CN107157936B - 一种阿莫西林可溶性粉及其制备方法 - Google Patents
一种阿莫西林可溶性粉及其制备方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明公开了一种阿莫西林可溶性粉及其制备方法。该方法以阿莫西林为主要原料,加入聚乙二醇6000和经加热溶解、喷雾干燥预处理的倍他环糊精,再经等量递加稀释法混合,得到中性、水溶性符合要求的阿莫西林可溶性粉。产品经25℃、相对湿度60%±10%条件下长期留样考察36个月,各项考察指标无明显变化。本发明采用的辅料简单易得,制备方法简单,产品可溶且稳定性好,适宜于工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及一种阿莫西林可溶性粉及其制备方法,属于兽药制剂技术领域。
背景技术
阿莫西林(Amoxicillin),是一种最常用的青霉素类广谱β-内酰胺类抗生素。阿莫西林杀菌作用强,其穿透细胞壁的能力也强。口服药物后,分子中的内酰胺基立即水解生成肽键,迅速与细菌体内的转肽酶结合使其失活,切断了菌体依靠转肽酶合成糖肽用来建造细胞壁的唯一途径,使细菌迅速成为球形体而破裂溶解,菌体最终因细胞壁破损,水分不断渗透而胀裂死亡。对大多数致病的G+和G-细菌(包括球菌和杆菌)均具有较大的杀菌作用。其中对肺炎链球菌、溶血性链球菌等链球菌属,不产青霉素酶葡萄球菌、粪肠球菌等需氧革兰阳性球菌,大肠埃希菌、奇异变形菌、沙门菌属、流感嗜血杆菌、淋病奈瑟菌等需氧革兰阴性菌的不产β内酰胺酶菌株及幽门螺杆菌具有良好的抗菌活性。
阿莫西林制剂有胶囊、片剂、颗粒剂、分散片等,在兽药中以可溶性粉为主,通过混饲或饮水的方式服用。由于阿莫西林微溶于水,传统阿莫西林可溶性粉制备过程中一般加入碳酸钠等助溶剂以增加其水溶性。但是阿莫西林是属于β-内酰胺结构的半合成青霉素类抗生素,容易受酸、碱、水及青霉素酶等的作用而导致水解破裂而失去活性。因此目前碱性的阿莫西林可溶性粉稳定性差,有效期只有1年,明显低于其他制剂2-3年的有效期(如阿莫西林胶囊有效期3年,阿莫西林片剂有效期2年),因此如何提高阿莫西林可溶性的稳定性是当前需解决的问题。
发明内容
针对上述问题,本发明提供了一种中性的阿莫西林可溶性粉及其制备方法。该方法以阿莫西林为主要原料,加入聚乙二醇6000和经加热溶解、喷雾干燥预处理的倍他环糊精,再经等量递加稀释法混合,得到中性、水溶性符合要求(可溶)的阿莫西林可溶性粉。产品经25℃、相对湿度60%±10%条件下长期留样考察36个月,各项考察指标无明显变化。本发明采用的辅料简单易得,制备方法简单,产品可溶且稳定性好,适宜于工业化生产。
本发明的技术方案是:一种阿莫西林可溶性粉,其组分及重量比为:阿莫西林三水合物78-82%、聚乙二醇6000(PEG6000)13.5-16.5%和倍他环糊精(β-环糊精)4.5-5.5%。
优选配比为(重量比):阿莫西林三水合物80%、聚乙二醇6000 15%、倍他环糊精5%。
制备方法:
1)倍他环糊精预处理
将倍他环糊精在热水中溶解,然后进行喷雾干燥,经过上述处理后倍他环糊精内部形成孔径达到了最大化;
2)粉碎
将阿莫西林三水合物、聚乙二醇6000和经步骤1)处理后的倍他环糊精分别粉碎,使其二号筛(24目)的通过率不低于99%;
3)混合
将倍他环糊精与聚乙二醇6000于混合机中混合至少10分钟,得到一混物;然后加入与一混物等体积的阿莫西林三水合物于混合机中混合至少10分钟,得到二混物;然后加入与二混物等体积的阿莫西林三水合物于混合机中混合至少10分钟;最后加剩余阿莫西林三水合物于混合机中混合至少20分钟;
4)将混合后的原料分装、包装、成品检验后入库。
本发明采用三维运动混合机进行混合,主轴转速≥10r/min。
使用方法:混饮,1g本品兑水7.5~15kg,或每kg体重使用本品10~20mg,连用3~5天。休药期:鸡7日,蛋鸡产蛋期禁用。
本发明采用的倍他环糊精为7-D葡萄糖环合而成,空腔大。作用:1)把底物包围在空腔中,使物质全部或部分包围在其中,增溶,防止物质被氧化,被降解,同时由于D-葡萄糖组成,无半缩醛羟基,结构稳定。2)本发明首先将倍他环糊精在热水中溶解,然后进行喷雾干燥,从而保证了倍他环糊精内部形成孔径的最大化,保证了包合作用。
本发明中聚乙二醇6000作为助溶剂;倍他环糊精作为包合剂,保护了β-内酰胺键,使阿莫西林稳定;本发明首先对倍他环糊精预先进行加热溶解、喷雾干燥预处理,保证了倍他环糊精内部形成孔径的最大化,保证了包合作用;然后在等量递加稀释、较长时间强力搅拌下,经固态包合起到包合作用;另外,在使用时加水溶解过程中,进一步起到包合作用,总体包合效果好。
本发明产品的优势:
1.水溶性好:阿莫西林溶解度可达3000ppm以上,是临床使用剂量的30~60倍。
2.产品稳定:不易结块,耐40℃高温,不变色;
3.溶液稳定:水溶液呈中性,pH6.5-7.5;浓度达到3000ppm时不降解。
4.符合国际标准。
各种水溶性阿莫西林产品比较表1。
表1本发明产品与其他产品比较
具体实施方式
以下结合实施例来说明本发明的效果。本实施例采用的阿莫西林三水合物由联邦制药(内蒙古)有限公司(国药准字H20113028)提供;聚乙二醇6000由西安惠安纤维素化工有限公司(陕食药准字(F)61160007)提供;倍他环糊精由济宁市六佳药用辅料有限公司提供(鲁药准字F2014023)。上述材料均符合《中华人民共和国药典》2015年版二部要求。
实施例1(80%阿莫西林可溶性粉制备)
配料:阿莫西林三水合物800g、聚乙二醇6000 150g、倍他环糊精50g。
制备方法:
1、倍他环糊精预处理
在500L水中,加入200kg倍他环糊精,加热到90℃澄清,进行喷雾干燥,进风温度220℃,出风温度90℃。这样的倍他环糊精与阿莫西林混合,能够使阿莫西林溶解度增加,水溶,没有漂浮物和沉淀。
2、粉碎:
将阿莫西林三水合物、聚乙二醇6000和经步骤1)处理后的倍他环糊精分别粉碎,使其二号筛(24目)的通过率不低于99%。
3、混合
1)将倍他环糊精与PEG6000于混合机中混合10分钟,得到一混物;
2)加入与一混物等体积的阿莫西林三水合物于混合机中混合10分钟,得到二混物;
3)二混物与等体积阿莫西林三水合物于混合机中混合10分钟;
4)加剩余阿莫西林三水合物于混合机中混合20分钟。
上述混合机,采用三维运动混合机(型号SYH-400,最大装料重量200kg,主轴转速≥10r/min)进行混合,三维运动混合机在运行中,由于混合桶体具有多方向运转动作,使各种物料在混合过程中,加速了流动和扩散作用,同时避免了一般混合机因离心力作用所产生的物料比重偏析和积累现象,混合无死角,能有效确保混合物料的最佳品质。
4、然后经分装、包装、成品检验后入库。
试验例1:产品的性能检验
1药品的性状
采用实施例1的方法自制3批药品,三批产品(20130302、20130303、20130304)中各取1g平摊在光华纸上,肉眼观察,皆为白色粉末。
2检查
2.1粒度
称取批号为20130302的样品50.00g,置于带接受容器的二号筛中,筛上加盖。水平旋转振摇,并不时在垂直方向上轻扣网筛3分钟。取筛上物称定重量并计算通过百分比。依照相同的方法测定20130303、20130304批样品的粒度。测定结果如下表2所示。
表2样品粒度分布
批号 | 过筛重量(g) | 过筛百分比(%) |
20130302 | 0.00 | 100.00 |
20130303 | 0.00 | 100.00 |
20130304 | 0.00 | 100.00 |
实验表明:样品二号筛的通过率在99%以上。
2.2溶解性
称取批号为20130302的样品0.3g,置于1000ml烧杯中,加水1000ml,用玻璃棒搅拌3分钟,静置30分钟。依照相同的方法测定20130303、20130304批样品。
实验结果为玻璃棒搅拌3分钟三组样品都能溶解,且在静置30分钟后没有沉淀生成。这表明可以把本品0.3g溶解到1000ml水中。
2.3酸碱度
称取批号为20130302的样品20mg,置于100ml烧杯中,加水100ml,用玻璃棒搅拌3分钟使其完全溶解,利用标定好的pH计测定供试品溶液的酸碱度。同法测定20130303、20130304批样品。试验结果如表3所示。
表3酸碱度实验结果
批号 | 20130302 | 20130303 | 20130304 |
pH | 6.73 | 6.65 | 6.68 |
所测pH值都在6.5-7.5之间。
2.4水分
本品所含水分是利用水分测定仪,通过费休氏法测定的。精密称取一定量的三个批号样品,溶解于无水甲醇中,用水分测定仪测定,结果如下表4。
表4水分测定结果
F为每1ml费休试液相当于水的重量(mg);W为称取蒸馏水的重量(mg);
A为滴定所消耗费休试液体积(ml);B为空白所消耗费休试液体积(ml)。
A供试品所消耗费休氏试液的量(ml);B空白实验消耗费休氏试液的量(ml);
W供试品的重量(mg)
由实验可知,三组样品的水分含量都在9-12%范围内。附和质量标准的要求。
3样品含量、相关物质及其鉴别
3.1测定方法
色谱条件与系统适用性试验用Lichrosorb RP18为填充剂;以磷酸溶液(PH6.2)(取磷酸氢二钠2.39g、磷酸二氢钾7.26g溶于1000ml水,即得)-甲醇(95:5)为流动相;检测波长为227nm;柱温35℃;流速为每分钟0.6ml。理论板数按阿莫西林峰计算不低于1700。
测定法:取本品约125mg,精密称定,置250ml量瓶中,加0.5mol/L磷酸盐缓冲液(PH6.0)12.5ml、乙腈10ml,超声处理2分钟,用水稀释至刻度,滤过,精密量取续滤5ul,注入液相色谱仪,记录色谱图。另取阿莫西林对照品约20mg,精密称定,置50ml量瓶中,加0.5mol/L缓冲液(PH6.0)2.5ml、乙腈2ml,同法测定。按外标法以峰面积计算,即得。
4.2测定结果
在两个检测方法中,供试品溶液主峰的保留时间与对照品溶液主峰的保留时间均一致。具体数据如下。
表5对照品的测试结果
表6各批次产品含量
注:对照品购买自中国兽医药品监察所,含量为86.4%。
结果表明:供试品溶液主峰的保留时间与对照品溶液主峰的保留时间一致;通过外标法计算三批产品含量都在标示量的95%以上;利用面积归一法计算杂峰面积占比,有关物质的量皆在0.5%以下。
试验例2:稳定性试验
根据进口标准兽药申报要求,按照农业部442号公告规定,对阿莫西林可溶性粉进行了稳定性加速试验及长期留样考察。
1试验所用仪器:调节式电热恒温干燥箱、费休氏滴定装置、pH计、高效液相色谱
2样品来源:阿莫西林可溶性粉,批号:20130302、20130303、20130304。
阿莫西林对照品购自中国兽药监察所。
3考察项目及方法
3.1外观:目测。
3.2溶解性:按质量标准溶解性测定方法。(0.2g溶于1000ml水中)
3.3酸碱度:按质量标准酸碱度测定方法。(pH值为5.5-7.5)
3.4含量测定:按质量标准含量测定方法。(应为标示量的90.0~105.0%)
3.5有关物质:按质量标准有关物质测定方法。(各杂质峰面积之和不得过7.5%)
3.6水分:按质量标准水分测定方法。(9%-15%)
4加速试验(产品批号:20130302/20130303/20130304)
取本品,模拟上市包装,置于盛有饱和氯化钠溶液(相对湿度75%±5%)的干燥器内,再放置于温度为40℃±2℃的恒温箱中,考察6个月,分别于0、1、2、3、6月取样,考察样品的外观、溶解性、水分、酸碱度、有关物质及含量变化。测定结果见表7。
表7加速试验测定结果
5长期留样考察(产品批号:20130302/20130303/20130304)
将模拟上市包装条件下的本品,在温度25℃±2℃,相对湿度60%±10%的条件下放置,分别于0、3、6、9、12、18、24、36月取样,考察样品的外观、溶解性、水分、酸碱度、有关物质及含量变化。结果见表7。
表7长期室温留样测定结果
6结论
6.1样品质量稳定性
6.1.1三批样品模拟上市包装,经RH 75%±5%、40℃±2℃条件下加速试验6个月,样品外观未发生明显变化,酸度略有变化,有关物质略有增加,含量略有下降,表明样品稍有降解,故本品在密封条件下对湿热敏感。经过6个月的观察,所有样品质量指标完全符合阿莫西林可溶性粉质量标准要求。
6.1.2三批样品在模拟上市包装条件下,经25℃、相对湿度60%±10%条件下长期留样考察36个月,各项考察指标无明显变化,均符合质量标准要求,表明模拟上市包装的样品经过36个月的观察质量稳定,各项指标完全符合阿莫西林可溶性粉质量标准要求。因此,可以认为本样品在质量标准规定的有效期内产品质量完全符合阿莫西林可溶性粉质量标准要求。
6.2包装材料/容器的确定
按照阿莫西林可溶性粉质量标准要求,阿莫西林可溶性粉需要遮光,密封,在阴凉干燥处保存。选用铝箔袋密封内包,外加纸箱包装后,存放于避光、阴凉干燥处,可以满足其理化性质的稳定性要求。
实施例2(80%阿莫西林可溶性粉制备)
配料:阿莫西林三水合物800g、聚乙二醇6000 145g、倍他环糊精55g。
制备方法:
1、倍他环糊精预处理
在500L水中,加入200kg倍他环糊精,加热到90℃澄清,进行喷雾干燥,进风温度220℃,出风温度90℃。这样的倍他环糊精与阿莫西林混合,能够使阿莫西林溶解度增加,水溶,没有漂浮物和沉淀。
2、粉碎:
将阿莫西林三水合物、聚乙二醇6000和经步骤1)处理后的倍他环糊精分别粉碎,使其二号筛(24目)的通过率不低于99%。
3、混合
1)将倍他环糊精与PEG6000于混合机中混合10分钟,得到一混物;
2)加入与一混物等体积的阿莫西林三水合物于混合机中混合12分钟,得到二混物;
3)二混物与等体积阿莫西林三水合物于混合机中混合15分钟;
4)加剩余阿莫西林三水合物于混合机中混合25分钟。
4、然后经分装、包装、成品检验后入库。
Claims (3)
1.一种阿莫西林可溶性粉,其特征是,其组分及重量比为:阿莫西林三水合物78-82%、聚乙二醇6000 13.5-16.5%和倍他环糊精4.5-5.5%;
它由下述方法制备而成:
1)倍他环糊精预处理:
将倍他环糊精在热水中溶解,然后进行喷雾干燥;
2)粉碎:
将阿莫西林三水合物、聚乙二醇6000和经步骤1)处理后的倍他环糊精分别粉碎,使其二号筛的通过率≥99%;
3)混合:
将倍他环糊精与聚乙二醇6000于三维运动混合机中混合至少10分钟,得到一混物;然后加入与一混物等体积的阿莫西林三水合物于三维运动混合机中混合至少10分钟,得到二混物;然后加入与二混物等体积的阿莫西林三水合物于三维运动混合机中混合至少10分钟;最后加剩余阿莫西林三水合物于三维运动混合机中混合至少20分钟;
4)将混合后的原料分装、包装、成品检验后入库。
2.如权利要求1所述的一种阿莫西林可溶性粉,其特征是,其组分及重量比为:阿莫西林三水合物80%、聚乙二醇6000 15%、倍他环糊精5%。
3.如权利要求1所述的一种阿莫西林可溶性粉,其特征是,所述步骤3)的三维运动混合机,主轴转速≥10r/min。
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PB01 | Publication | ||
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GR01 | Patent grant | ||
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