CN1839832A - 一种含阿莫西林的药物组合物及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种提高阿莫西林固体口服制剂的稳定性、减少高聚合物杂质含量的药物组合物，以及这种药物组合物的制备方法。一种含有阿莫西林的药物组合物，其主要由阿莫西林、抗坏血酸、乙二胺四乙酸二钠盐组成。上述各组分的重量比为：阿莫西林∶抗坏血酸∶乙二胺四乙酸二钠盐＝1∶0.002∶0.001～1∶0.1∶0.05。一种制备上述含阿莫西林药物组合物的方法，包括以下步骤：称取一定量的阿莫西林，加入重量为1/500－1/10的抗坏血酸，1/1000－1/20的乙二胺四乙酸二钠盐和1/4－3/2的辅料；采用等量递增稀释法将上述组分混合均匀，过80目筛；在15℃－30℃的温度下干法制粒；粉碎过100目筛。

Description

一种含阿莫西林的药物组合物及其制备方法

                        技术领域

本发明涉及医药制品领域，特别涉及一种提高阿莫西林固体口服制剂的稳定性、减少高聚合物杂质含量的药物组合物，以及这种药物组合物的制备方法。

                        背景技术

阿莫西林为广谱半合成青霉素，属于β-内酰胺类抗生素中的重要品种，常用于敏感菌所致的呼吸道、尿路和胆道感染以及伤寒等的治疗。由于阿莫西林口服吸收良好，因此在全球的产销量稳步增长，成为处方药中的大众品种，在城市及社区医院发挥了重要的作用。单方阿莫西林制剂曾在世界医药市场创下7亿美元的辉煌业绩，是目前β-内酰胺类抗生素中使用广泛、业绩较好的品种之一。

然而使用青霉素所引发的不良反应始终是广大医护人员和患者关注的焦点。青霉素类药物发生的不良反应主要有出现溶血性贫血、白细胞减少等症状，造成血清综合征、过敏性脉管炎等，出现过敏性皮炎、全身大面积皮疹，甚至表现为比较严重的过敏性休克、过敏性死亡等后果。虽然口服青霉素比青霉素注射液的过敏反应轻得多，但由于个体差异等原因，出现因口服青霉素发生过敏而引起生命危险甚至死亡也是可能的。青霉素乃是由β-内酰胺和噻唑二个环组成的小分子药物，它本身没有抗原性，不能直接引发过敏反应。目前的研究认为青霉素过敏反应的过敏原是制剂中高分子杂质。通过波谱和理化分析，证明这些高分子杂质是β内酰胺类抗生素降解开环后形成的高分子聚合物。目前减少阿莫西林高聚合物杂质含量的方法一般主要从原料来源、制剂处方、生产环境、生产设备、制备过程、质量控制等方面努力来控制高聚物杂质的含量。同时，由于阿莫西林分子不稳定的内酰胺环，易受亲核、亲电试剂进攻而发生降解，制剂在保质期会出现易变色、含量下降快等问题；为解决稳定性问题，目前制剂产品主要采取紧密压片、包衣处理及隔绝空气密封包装等方法。

                        发明内容

本发明的目的在于提供一种含有阿莫西林的药物组合物，以便提高阿莫西林固体口服制剂的稳定性、减少高聚合物杂质含量。

本发明的另一个目的在于提供一种制备上述药物组合物的方法。

本发明的目的是通过如下的技术方案实现的：

一种含有阿莫西林的药物组合物，其主要由阿莫西林、抗坏血酸、乙二胺四乙酸二钠盐组成。

上述各组分的重量比为：阿莫西林∶抗坏血酸∶乙二胺四乙酸二钠盐＝1∶0.002∶0.001～1∶0.1∶0.05。

所述药物组合物还包括辅料，所述辅料从微晶纤维素、粉状纤维素、预胶化淀粉、玉米淀粉、柠檬酸、滑石粉、硬脂酸、硬脂酸钙、硬脂酸镁、羧甲淀粉钠、羧甲基纤维素钠、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素钙、聚维酮、交联聚维酮、羟丙基纤维素、低取代羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、乳糖、甘露醇、聚乙二醇4000中选择多种联合使用。

一种制备上述含阿莫西林药物组合物的方法，包括以下步骤：

称取一定量的阿莫西林，加入重量为1/500-1/10的抗坏血酸，1/1000-1/20的乙二胺四乙酸二钠盐和1/4-3/2的辅料；

采用等量递增稀释法将上述组分混合均匀，过80目筛；

在15℃-30℃的温度下干法制粒；

粉碎过100目筛。

上述过程中，优选加入重量为1/50的抗坏血酸，1/200的乙二胺四乙酸二钠盐和4/5的辅料。

抗坏血酸即维生素C在医药领域有广泛的用途，如治疗出血，预防滤过性病毒和细菌的感染，并有增强免疫系统功能，具有抗癌作用，有助防止亚硝基胺(致癌物质)的形成，治疗和预防感冒。感冒期间服用维生素C有助于排除人体血液中的毒素，使感冒的病程缩短，病症减轻。其预防滤过性病毒的功能，在防止SARS传染的过程中，被推荐为主要的保健药品。维生素C在物质代谢中起着重要作用，同时还有促进细胞间质形成的作用，对维持骨、齿、血液、肌肉等组织的正常机能有很重要的作用。它的主要功能包括：帮助叶酸和矿物质代谢，摄取葡萄糖和氨基酸；提高白血球机能，提高免疫力，预防感冒；帮助肌肤和骨骼胶原蛋白生成，维持骨质密度；避免动脉硬化、心脏病和癌症，让酸化脂肪复原；帮助副肾皮质分泌激素，以对抗压力；降低不好的胆固醇(LDL)，提高好胆固醇(HDL)；产生避免血液凝固的成份，以避免脑中风和心脏病；代谢肝脏中的药物，和食物残留药物，具解毒功能；增加身体对温度变化的适应能力，避免中暑等。抗坏血酸作为治疗和辅助治疗疾病的药物，被长期广泛用于临床，并经常与其它药物联合应用。

乙二胺四乙酸二钠盐在药物制剂中被用作螯合剂，它们与碱土金属和重金属离子形成稳定的水溶性络合物(螯合剂)。螯合物中的离子几乎无游离离子的特性。乙二胺四乙酸二钠盐也被用作抗氧剂增效剂，螯合能催化自氧化反应的如铜、铁和锰等微量金属离子。它既可单独使用也可以和抗氧剂联合用，常用于稳定维生素C、皮质甾醇、肾上腺素、叶酸、甲醛、树胶和树脂、透明质酸酶、过氧化氢、土霉素、青霉素、水杨酸和不饱和脂肪酸。由于螯合作用，乙二胺四乙酸二钠盐具有一定的抗菌活性，同时，因为它能防止体外血液的凝结，也被作为抗凝血剂使用。

由于本发明所述的含有阿莫西林的药物组合物包含抗坏血酸和乙二胺四乙酸二钠盐使阿莫西林制剂的稳定性得到显著增强提高；高聚合物杂质含量明显减少。另外本发明所述制备工艺简单，阿莫西林药物组合物与其它药用辅料具有良好的相容性，易制备成为各种固体口服制剂，为阿莫西林制剂生产工艺、包装和贮存条件提供优选。

下面本发明以现有的阿莫西林胶囊制剂为对照，以本发明所述的含阿莫西林的药物组合物为供试品，进行一系列稳定性试验，按照分子排阻色谱法(中国药典2005版二部附录VH)测定高分子杂质的含量，将结果进行对比、分析来证明本发明所述技术方案的可行性。

加速试验：此项试验是在加速条件下进行，通过加速药物的化学或物理变化，探讨其稳定性。准备数量性能相同的供试品(白色固体)三批，在温度40℃±2℃、相对湿度75％±5％的条件下放置6个月。所用设备控制温度±2℃、相对湿度±5％。在试验期间第1个月、2个月、3个月和6个月末分别取样一次，检测其高分子聚合物的含量。记录色谱图谱，其中6个月的色谱图见附图1和2。

检测方法：

1.色谱条件与系统适用性试验：用葡聚糖凝胶G-10(40～120μm)为填充剂，玻璃柱内径1.3～1.6cm，柱高度30～40cm。以pH8.0磷酸盐缓冲液〔0.05mol/L磷酸氢二钠-0.05mol/L磷酸二氢钠(95∶5)〕为流动相A，以水为流动相B，流速为每分钟1.5ml，检测波长为254nm。分别以流动相A、B为流动相，取0.1mg/ml蓝色葡聚糖2000溶液200μl注入液相色谱仪，理论板数按蓝色葡聚糖2000峰计算均不低于700。拖尾因子均应小于2.0。在两种流动相系统中蓝色葡聚糖2000峰保留时间的比值应在0.93～1.07之间，对照溶液主峰和供试品溶液中聚合物峰与相应色谱系统中蓝色葡聚糖2000峰的保留时间的比值均应在0.93～1.07之间。另以流动相B为流动相，精密量取对照溶液200μl，连续进样5次，峰面积的相对标准偏差不大于5.0％。

2.对照溶液的制备：取青霉素对照品适量，精密称定，加水溶解并定量稀释制成每1ml中约含0.2mg的溶液。

3.测定法：取两种样品各约0.2g，精密称定，置10ml量瓶中，加2％碳酸钠溶液4ml使溶解，用水稀释至刻度，摇匀，立即精密量取200μl注入色谱仪，以流动相B为流动相，同法测定。按外标法以峰面积计算，含阿莫西林聚合物以阿莫西林计。

高聚物含量测定结果如图3、4、5所示，数据表明，新型阿莫西林药物组合物的药物稳定性显著优越于一般阿莫西林制剂，高分子杂质含量大幅减少，且重复性好。

试验结论：抗坏血酸和乙二胺四乙酸二钠盐显著增强阿莫西林制剂的药物稳定性，制备出的阿莫西林外观为白色固体，加速6个月试验固体外观无变化，高分子聚合物含量在有效期内可稳定在0.05％以下。

                        附图说明

图1为本发明所述的药物组合物加速实验6个月后高分子聚合物的测定的色谱图；

图2为现有的阿莫西林胶囊制剂加速实验6个月后高分子聚合物的测定的色谱图；

图3-5为加速试验过程本发明所述的药物组合物的三批供试品与对照品高聚物含量测定结果曲线图。

                      具体实施方式

实施例一

称取100g阿莫西林，2.0g抗坏血酸，0.5g乙二胺四乙酸二钠盐，80g辅料；将上述组分采用等量递增稀释法混合均匀，并过80目筛；在15℃-30℃的温度下干法制粒；然后粉碎过100目筛制得药物组合物。取药物组合物100g，加入1％-20％的常用辅料(稀释剂、润滑剂等，如预交化淀粉、硬脂酸盐)混合均匀、灌装胶囊即得胶囊剂。

实施例二

称取100g阿莫西林，0.2g抗坏血酸，0.1g 乙二胺四乙酸二钠盐，25g辅料。将上述组分采用等量递增稀释法混合均匀，并过80目筛；在15℃-30℃的温度下干法制粒；然后粉碎过100目筛制得药物组合物。取药物组合物100g，加入10％-50％的常用辅料(崩解剂、黏合剂、稀释剂、矫味剂、润滑剂等。如：羧甲基淀粉素钠、聚维酮、可压性淀粉、阿斯巴甜、硬脂酸盐)，采用一步制粒法制粒。将制得的颗粒先过16目筛再过60目筛整粒，16目筛以下60目筛以上的部分即所制得的颗粒。

实施例三

称取100g阿莫西林，10g抗坏血酸，5g乙二胺四乙酸二钠盐，150g辅料。将上述组分采用等量递增稀释法混合均匀，并过80目筛；在15℃-30℃的温度下干法制粒；然后粉碎过100目筛制得药物组合物。取药物组合物100g，加入10％-50％的常用辅料(崩解剂、黏合剂、稀释剂、矫味剂、润滑剂等。如：羧甲基淀粉素钠、聚维酮、可压性淀粉、阿斯巴甜、硬脂酸盐)，采用一步制粒法制粒。将制得的颗粒过20目筛整粒。压片即得片剂。

在上述制备过程中，在称取阿莫西林、抗坏血酸、乙二胺四乙酸二钠盐前均需过100目筛；称取辅料前需过80目筛。

Claims (8)

1、一种含有阿莫西林的药物组合物，其主要由阿莫西林、抗坏血酸、乙二胺四乙酸二钠盐组成。

2、根据权利要求1所述的一种含有阿莫西林的药物组合物，其特征在于，所述各组分的重量比为，阿莫西林∶抗坏血酸∶乙二胺四乙酸二钠盐＝1∶0.002∶0.001～1∶0.1∶0.05。

3、根据权利要求1或2所述的一种含有阿莫西林的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物还包括辅料，所述辅料从微晶纤维素、粉状纤维素、预胶化淀粉、玉米淀粉、柠檬酸、滑石粉、硬脂酸、硬脂酸钙、硬脂酸镁、羧甲淀粉钠、羧甲基纤维素钠、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素钙、聚维酮、交联聚维酮、羟丙基纤维素、低取代羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、乳糖、甘露醇、聚乙二醇4000中选择多种联合使用。

4、根据权利要求3所述的一种含有阿莫西林的药物组合物，其特征在于，所述辅料的含量为所述阿莫西林含量的1/4-3/2。

5、根据权利要求1或2所述的一种含有阿莫西林的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物可制成药物学上的任何一种固体口服制剂。

6、一种制备权利要求1-5任意一个所述的含阿莫西林药物组合物的方法，包括以下过程：

称取一定量的阿莫西林，加入重量为1/500-1/10的抗坏血酸，1/1000-1/20的乙二胺四乙酸二钠盐和1/4-3/2的辅料；

采用等量递增稀释法将上述组分混合均匀，过80目筛；

在15℃-30℃的温度下干法制粒；

粉碎过100目筛。

7、根据权利要求6所述的制备含阿莫西林药物组合物的方法，其特征在于，上述过程中，优选加入重量为1/50的抗坏血酸，1/200的乙二胺四乙酸二钠盐和4/5的辅料。

8、根据权利要求6所述的制备含阿莫西林药物组合物的方法，其特征在于，在上述制备过程中，在称取阿莫西林、抗坏血酸、乙二胺四乙酸二钠盐时均需过100目筛；称取辅料时需过80目筛。

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