CN105943554A - 含有镧化合物的胶囊和粉末制剂 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及含有镧化合物的胶囊和粉末制剂。本发明包括含有外壳、碳酸镧或碳酸镧水合物和润滑剂(例如滑石粉)的口服药物胶囊，其中外壳包封碳酸镧或其水合物和润滑剂。胶囊外壳包含例如明胶。本发明还包括含有碳酸镧或碳酸镧水合物和可药用赋形剂的口服药物粉末。可以施用本发明的口服药物胶囊和粉末以治疗处于高磷酸盐血症风险之中或患有高磷酸盐血症、处于慢性肾病(CKD)风险之中或患有慢性肾病(CKD)、处于与CKD相关的软组织钙化风险之中或患有与CKD相关的软组织钙化，或者处于继发性甲状旁腺功能亢进症风险之中或患有继发性甲状旁腺功能亢进症的患者。

Description

含有镧化合物的胶囊和粉末制剂
本申请为2011年11月30日提交的、发明名称为“含有镧化合物的胶囊和粉末制剂”的PCT申请PCT/US2011/062716的分案申请，所述PCT申请进入中国国家阶段的日期为2013年5月31日，申请号为201180057849.7。
本申请要求2010年12月1日提交的美国申请序列号12/958,380的优先权，将其内容整体并入本文作为参考。
发明领域
本发明包括含有明胶外壳的口服药物胶囊，所述的明胶外壳包封碳酸镧或碳酸镧水合物和润滑剂例如滑石粉。本发明的胶囊储存前后以相似的速率溶出。本发明还包括含有碳酸镧或碳酸镧水合物和可药用赋形剂的口服药物粉末。本发明的粉末具有与碳酸镧咀嚼片相似的药物代谢动力学性质。可以施用本发明的口服药物胶囊和粉末以治疗处于高磷酸盐血症风险之中或患有高磷酸盐血症、处于慢性肾病(CKD)风险之中或患有慢性肾病(CKD)、处于与CKD相关的软组织钙化风险之中或患有与CKD相关的软组织钙化，或者处于继发性甲状旁腺功能亢进症风险之中或患有继发性甲状旁腺功能亢进症的患者。
发明背景
高磷酸盐血症是患有慢性肾功能不全或慢性肾病(CKD)患者的一个特有问题。约70％患有晚期肾病(ESRD)进行肾透析疗法的患者需要治疗高磷酸盐血症。这种病症可以导致严重的骨问题以及皮肤和主要器官的转移性钙化，并且与显著的发病率和死亡率相关。常规透析无法降低血中磷酸盐水平，从而水平随时间升高。升高的磷酸盐水平是应用饮食限制和磷酸盐结合试剂的组合治疗的。慢性肾功能不全患者还患有继发性甲状旁腺功能亢进症。
某些形式的碳酸镧已经用于治疗患有肾衰竭患者的高磷酸盐血症(参见例如JP1876384)。本发明受让人拥有的美国专利号5,968,976描述了碳酸镧某些水合物的药物组合物的制备以及在治疗高磷酸盐血症中的用途。均为本发明受让人所拥有的美国专利号7,381,428和7,465,465公开了含有碳酸镧和碳酸镧水合物的制剂。
作为咀嚼片的非钙非树脂磷酸盐粘合剂碳酸镧(ShirePharmaceuticals,Basingstoke,UK)通常在临床实践中使用，用于降低患有CKD 5期正进行透析的患者中的血清磷。对于咀嚼碳酸镧片剂困难的患者，发现咀嚼片不适口的患者或发现每天咀嚼片剂数次而令人厌倦的患者，本领域需要含有碳酸镧或碳酸镧水合物的替代制剂。
发明概述
本发明包括含有外壳的口服药物胶囊，所述的外壳包封碳酸镧或碳酸镧水合物和润滑剂例如滑石粉。胶囊的外壳包含例如明胶。本发明的胶囊储存前后以相似的速率溶出。胶囊可以包含其它胶囊用赋形剂，例如稀释剂、崩解剂和助流剂。
本发明还包括含有碳酸镧或碳酸镧水合物和可药用赋形剂的口服药物粉末。本发明的粉末具有与那些碳酸镧咀嚼片相似的药物代谢动力学性质。粉末可以包含胶囊用赋形剂，例如稀释剂、崩解剂和助流剂。
可以施用本发明的口服药物胶囊和粉末以治疗处于高磷酸盐血症风险中或患有高磷酸盐血症的患者。药物胶囊和粉末的进一步的用途包括通过给患者施用本发明的胶囊和粉末治疗(1)处于慢性肾病(CKD)风险之中或患有慢性肾病(CKD)，(2)处于与慢性肾病(CKD)相关的软组织钙化风险之中或患有与慢性肾病(CKD)相关的软组织钙化，或者(3)处于继发性甲状旁腺功能亢进症风险之中或患有继发性甲状旁腺功能亢进症的患者。
附图简述
图1是3种碳酸镧胶囊(E341x008、E341XO10和910011)在60℃下储存2周前后的溶出速率比较图。
图2是(1)储存前击块(slugged)并且包封的制剂，(2)储存前没有击块但包封的制剂，和(3)储存前击块并且储存后包封的制剂在60℃下储存1周前后的溶出速率比较图。
图3是以下制剂在60℃下储存1周前后的溶出特性比较图：(1)不含硬脂酸镁的制剂，(2)不含胶体二氧化硅的制剂，(3)仅含碳酸镧的制剂，(4)不含交联聚维酮的制剂，和(5)不含葡萄糖结合剂(dextrates)的制剂。
图4是以下制剂在60℃下储存1周前后的溶出特性比较图：(1)含有硬脂酸镁的制剂，(2)不含润滑剂的制剂，(3)含有替代硬脂酸镁的甘油二十二烷酸酯的制剂，和(4)含有替代硬脂酸镁的硬脂酰醇富马酸钠的制剂。
图5是以下制剂在60℃下储存1周前后的溶出特性比较图：(1)含有PEG 6000的制剂，(2)含有L-亮氨酸的制剂，(3)含有L-亮氨酸/PEG 6000的制剂，和(4)含有滑石粉的制剂。
图6是以下制剂在60℃下储存1周前后的溶出特性比较图：(1)含有的制剂，和(2)含有HR的制剂。
图7是以下制剂在60℃下储存1周前后的溶出特性比较图：(1)仅含有L-亮氨酸的碳酸镧制剂，和(2)含有葡萄糖结合剂、胶体二氧化硅、交联聚维酮和L-亮氨酸的碳酸镧制剂。
图8是含有PEG 6000的碳酸镧胶囊在60℃下储存1周或在50℃下储存1周前后的溶出特性比较图。
图9是含有葡萄糖结合剂、胶体二氧化硅、交联聚维酮和滑石粉的碳酸镧胶囊在60℃下储存1或2周前后以及仅含有滑石粉的碳酸镧胶囊在60℃下储存1周前后的溶出特性比较图。
图10是含有葡萄糖结合剂、胶体二氧化硅、交联聚维酮和滑石粉的碳酸镧胶囊在60℃下储存1周前后的溶出特性比较图。
图11是最终剂量(1000mg)的碳酸镧以方案A(2×500mg胶囊)、方案B(2×500mg打开的胶囊)或方案C(2×500mg咀嚼片)后镧的算术平均值(±SD)血浆浓度-时间分布图。
图12是在最终剂量(1000mg)的碳酸镧以方案A(1000mg胶囊)或方案B(1000mg咀嚼片)后的药物代谢动力学设定中所有个体血浆镧的算术平均值(±SD)浓度-时间分布图。
发明详述
胶囊和粉末制剂提供了咀嚼片的适口替代物。如同咀嚼片，可以施用胶囊和粉末不含液体，这对于必须调整他们的液体摄入的肾病患者是有益的。胶囊可以如同片剂一样咀嚼，或者对于咀嚼困难的患者，可以打开胶囊并且可以将内容物撒在舌头上或食物上。或者，胶囊可以整体吞咽。粉末也可以撒在舌头上或食物上；它们无需咀嚼并且易于吞咽。
本发明是基于意料不到的发现，口服药物胶囊(其中外壳包封碳酸镧水合物和滑石粉)中碳酸镧的溶出速率不受储存影响，而其它包封的润滑剂导致胶囊中碳酸镧溶出速率的降低，如实施例中所示。储存前后一致的溶出速率对于监管机构批准是必需的，提供了一致的速率和磷酸盐结合度，并且提供更长的贮存期限。
本发明还基于意料不到的发现，含有葡萄糖结合剂、胶体二氧化硅、交联聚维酮和滑石粉的碳酸镧粉末制剂在药效和药物代谢动力学上等价于碳酸镧片剂制剂。无需结合任何特别的理论，该结果与这样一种假说相矛盾，所述的假说是相比碳酸镧咀嚼片，粉末制剂可以导致血浆中更多的镧，因为粉末可以包含研磨更细的颗粒，该颗粒具有更大的表面积，有效地导致更快的溶出和吸收。
不同于上述碳酸镧粉末制剂并且与上述假说一致，含有葡萄糖结合剂、胶体二氧化硅和硬脂酸镁的碳酸镧粉末制剂在药效上等价于碳酸镧片剂制剂，但相比片剂，表现出在血浆中多出30％的镧。然而这种升高引起技术问题，其使得监管机构批准更困难，血浆中增加量的镧仍在咀嚼片的研究变化内，并且不认为具有临床意义。
口服药物粉末
口服药物粉末包含活性成分，例如碳酸镧或碳酸镧水合物，以及一种或多种可药用赋形剂，例如崩解剂、润滑剂、稀释剂、助流剂或其组合。
制备口服粉末的方法通常包括任选筛分成分、混合成分，任选击块或滚压，随后研磨，以制备粗粉，并且可选地筛分粗粉。
例如，将碳酸镧水合物、葡萄糖结合剂和胶体二氧化硅筛分进入翻滚混合机中并且混合。将交联聚维酮和滑石粉筛分进入翻滚混合机中并且与其它成分混合。然后将混合的粉末经过滚压机，并且将压制的物质通过筛，将物质研磨成自由流动的粉末。
然后将粉末填充入小药囊、棒状包装或硬容器中，例如玻璃或塑料瓶或小药瓶，作为单位剂量或作为大批量，可以使用本领域技术人员已知的方法用适合的测量装置从大批量中测量单个剂量。每个小药囊或棒状包装可以包含约200mg至约2000mg的元素镧(以碳酸镧形式)。例如，每个小药囊可以包含250mg、500mg、750mg或1000mg元素镧(以碳酸镧形式)。
口服药物胶囊
口服药物胶囊包括外壳，其包封活性成分，例如碳酸镧或碳酸镧水合物，以及其它任选成分，例如润滑剂。包封的物质可以是上述粉末。
胶囊外壳可以是硬胶。硬胶胶囊外壳通常具有囊体和囊帽。囊体和囊帽材料可以包括胶凝剂和水。胶凝剂可以是但不限于明胶、改性淀粉、角叉菜胶、结冷胶、甘露聚糖胶(mannan gum)、直链淀粉、黄原胶、藻酸盐、琼脂、瓜尔胶、阿拉伯胶、果胶、环糊精或其组合。外壳可以任选包含胶凝盐、增塑剂、乳化剂、增稠剂、防腐剂、矫味剂、甜味剂、色素、辐射封阻剂、遮光剂、抗氧化剂、咀嚼物质等。
明胶可以通过部分水解来自动物副产物(例如骨、皮肤和结缔组织)的胶原制备。牛和猪动物是明胶的主要来源。
改性淀粉包括例如由化学修饰来自任何植物来源(例如玉米、糯玉米(waxymaize)、马铃薯、小麦、稻、木薯淀粉、高粱等)的淀粉衍生的非退减(non-retrograding)淀粉。可用的改性淀粉是淀粉的醚和酯衍生物，包括例如羟丙基、羟乙基、琥珀酸酯和辛烯基琥珀酸酯淀粉衍生物。其它可用的改性淀粉包括由上面化学改性淀粉衍生的热转化的、流质或稀薄煮沸型产物。这些物质可以是低分子量的，通过加热改性淀粉，将淀粉进行酸水解和/或加热处理等制备。
角叉菜胶是由海藻衍生的天然硫酸化的多糖水胶体，并且是半乳糖和3-6-脱水半乳糖共聚物的混合物。存在很多不同的角叉菜胶类型(例如κ、ι、λ等)，并且预计任何这些类型可以用于本发明。
结冷胶是通过需氧发酵微生物(伊乐假单胞杆菌(Pseudomonas elodea))获得的细胞外多糖。多种类型的结冷胶包括但不限于天然的、去乙酰化的、去酰基化澄清的、部分去乙酰化的、部分去酰基化澄清的可用于本发明。
甘露聚糖胶包括半乳甘露聚糖胶、葡甘露聚糖胶及其混合物。因此，甘露聚糖胶包括但不限于豆角胶、魔芋胶、他拉胶和肉桂胶。
胶凝盐可以用于本发明。因此，适合的无机或有机酸的钙盐、镁盐、钡盐、钠盐或钾盐可以用于形成本发明的胶囊的外壳。
还可以向胶囊制剂的外壳中添加增塑剂。增塑剂可以是多元醇，例如甘油、山梨醇、烷撑二醇、麦芽糖醇、拉克替醇、木糖醇、玉米糖浆固体等或其组合。
色素可以包括靛蓝(即FD&C Blue 2)、赤藓红(即FD&C Red 3)和二氧化钛，其也作为遮光剂。
胶囊外壳的囊体和囊帽可以包含占外壳重量的约10wt％至95wt％的胶凝剂(例如明胶)、约75wt％至约95wt％的胶凝剂或约80wt％至90wt％的胶凝剂。胶囊外壳的囊体和囊帽可以包含占外壳总重量的约5wt％至40wt％的水、约5wt％至约25wt％的水或约10wt％至约20wt％的水。胶囊外壳的囊体和囊帽可以包含占外壳重量的至多约10wt％的色素、约0.1wt％至约2.5wt％的色素或约1.5wt％至约2.5wt％的色素。
胶囊外壳可以例如从(Peapack,NJ)和Shionogi(Whitsett,NC)购买。可以用于包封碳酸镧制剂的外壳可以是例如用于500mg胶囊的Coni-size 00，和用于375mg胶囊的Coni-0el(0长形)，其中质量是基于碳酸镧中元素镧的质量。胶囊可以是管形的，并且闭合长度为约0.4英寸至约1.1英寸，并且直径为约0.18至约0.4英寸，体积为约0.1至约1.4mL。简而言之，胶囊外壳是通过以下方法制备的：将具有胶囊囊帽和囊体尺寸的杆浸入熔化的着色明胶溶液中，将囊帽和囊体固化，同时旋转杆以均匀分布明胶，从杆上移走囊帽和囊体，并且互相装配囊帽和囊体。
制备含有粉末的胶囊的数种方法是本领域已知的。粉末可以如描述上面口服药物粉末部分所讨论的那样制备。然后将粉末置于胶囊的一半，另一半胶囊外壳压在第一半上。参见Stegemann and Bomem,“Hard gelatin capsules today-and tomorrow,”第2版，2002年，Library and Tousey,“The Granulation Process 101:BasicTechnologies for Tablet Making,”Pharmaceutical Technology:Tableting&Granulation 2002,第8-13页。
可以通过将胶囊在加速老化条件下储存来试验胶囊在储存期的稳定性，并且试验胶囊在储存前后的溶出能力。加速老化条件包括25℃、30℃、40℃、50℃、60℃、70℃或80℃储存1、2、3或4周或一个月，任选在55％、60％、65％、70％、75％或80％相对湿度(RH)。使用Arrhenius方程可以将这些条件与室温条件关联，所述的方程将反应速率(在这种情况中，降解/不稳定)与温度关联。条件还可以是国际公认的标准条件，例如25℃/60％RH、25℃/65％RH、30℃/60％RH、30℃/65％RH、30℃/75％RH或40℃/75％RH、45℃/75％RH下储存1、2、3或4周或一个月。可以通过试验它们在溶液中随时间的溶出能力来比较储存前后的胶囊。例如如实施例中所讨论的，胶囊可以暴露于0.25M HCl溶液中，并且可以通过用EDTA滴定溶液中的镧来测量随时间溶出的碳酸镧或碳酸镧水合物的量。胶囊暴露于加速老化条件后，本发明的胶囊在溶液(例如0.25M HCl)中10、20、30、45或60分钟后至少60％、70％、80％、90％或100％溶出(基于例如溶出的镧的量)。例如，在50℃或60℃下储存1或2周后，本发明的胶囊在0.25M HCl中30分钟后至少80％溶出(基于溶出的镧的量)。
碳酸镧和碳酸镧水合物
本文所用的“碳酸镧”包括所有水合形式的碳酸镧以及无水碳酸镧。
本发明的胶囊和粉末制剂可以包含通式La2(CO3)3·xH2O的碳酸镧，其中x的值从1至10。优选地，x的值从3至8，希望是3至6。更优选x的平均值可以是约4至5之间。镧化合物的水合水平可以通过本领域熟知的方法测量，例如x-射线粉末衍射(XRPD)。
粉末中或胶囊外壳包封的碳酸镧的量范围为占粉末或胶囊内容物总重量的约50wt％至约95wt％，优选约75wt％至约90wt％，并且最优选约85wt％至约90wt％。在一个实施方案中，粉末中或胶囊外壳包封的碳酸镧的量为占粉末或胶囊内容物总重量的约87wt％。
粉末中或胶囊外壳包封的碳酸镧的元素镧的量范围为占粉末或胶囊内容物总重量的约26wt％至约50wt％，优选约35wt％至约50wt％，并且最优选约40wt％至约50wt％。在一个实施方案中，粉末中或胶囊外壳包封的碳酸镧的元素镧的量为占粉末或胶囊内容物总重量的约45wt％。
在含有碳酸镧粉末的小药囊中或在碳酸镧胶囊中的元素镧的量可以是250mg、350mg、500mg、750mg或1000mg，并且优选250mg、350mg或500mg。
用于包封或用于口服药物粉末的其它成分
可用于口服粉末或通过胶囊外壳包封的其它成分(即可药用赋形剂)包括稀释剂、润滑剂、助流剂、粘合剂、崩解剂、着色剂、矫味剂、抗氧化剂和甜味剂。其它成分应当适合于口服施用于肾损伤的个体。
稀释剂可以以占粉末或胶囊内容物总重量的约5wt％至约50wt％的量添加到制剂中。总的稀释剂量可以占制剂的粉末或胶囊内容物总重量的约5wt％至约30wt％，优选约5wt％至约20wt％，并且最希望约5wt％至约10wt％。
稀释剂包括单糖、二糖、硫酸钙二水合物、寡糖、低聚异麦芽糖、赤藓醇、聚右旋糖、糊精、淀粉、麦芽糖糊精、乳酸钙三水合物、微晶纤维素(例如可由GFS Chemicals(Powell,Ohio)获得的AvicelTM)、水解的谷物固体(例如Maltrons或Mor-RexTM)、直链淀粉或甘油。制剂中可以存在一种或多种稀释剂。
本发明制剂中所用的适合的单糖包括但不限于D-或L-构型的甘油醛、赤藓糖、苏糖、核糖、来苏糖、木糖、阿拉伯糖、阿罗糖、talsoe、古洛糖、甘露糖、葡萄糖(例如玉米糖浆形式)、艾杜糖、半乳糖、阿卓糖、二羟基丙酮、赤藓酮糖、核酮糖、木酮糖、阿洛酮糖、塔格糖、山梨糖、果糖、山梨醇、木糖醇、肌醇、赤藓醇和甘露醇，包括其衍生物和类似物。本发明所用的单糖可以是环状(α-或β-型)或非环状的，并且可以以混合物用于本发明。其它适合的单糖包括右旋糖(D-葡萄糖，例如由Fisher Scientific(Hampton,N.H.)可获得的CereloseTM)。
本发明所用的适合的二糖包括但不限于蔗糖(例如由Domino Foods inBaltimore,Md.可获得的Di-PacTM，由JRS Pharma(Patterson,N.Y.)可获得的SugartabTM，糖果店的糖或Nutab)、乳糖(包括无水乳糖和乳糖一水合物)、麦芽糖、异麦芽糖、纤维二糖、海藻糖、麦芽糖醇(由Roquette(Lestrem,France)可获得的LycasinTM形式)、异麦芽糖(isomalt)、拉克替醇，其混合物、衍生物和类似物。本发明的二糖还包括两种单糖通过糖苷键连接的任何组合。二糖可以是均二糖(即由2个相同的单糖组成)或异二糖(即由2个不同的单糖组成)。此外，单糖和二糖可以用于相同的制剂。
其它适合的单糖和二糖可以在以下文献中查找：Remington:The Science andPractice of Pharmacy(第20版,A.R.Gennaro editor,Lippincott Baltimore,Md.:Williams and Wilkins,2000)，第409-413页；和Biochemistry(第2版,Voet and Voet,NewYork:John Wiley&Sons,Inc.,1995)第251-276页。含有单糖和/或二糖的水解的淀粉也可以用于本发明的制剂。
葡萄糖结合剂也可以用作单体/二糖稀释剂。本文所用的术语“葡萄糖结合剂”意指纯化的糖混合物，其大都是右旋糖(例如以干燥的计算，不少于约93.0％并且不多于约99.0％)，并且所述的混合物由受控的淀粉酶水解获得。葡萄糖结合剂可以是无水的或水合的。“葡萄糖结合剂”可以意指National Formulary 21(由Webcom Limited in Toronoto出版,Canada；2003)中正式专著所定义的葡萄糖结合剂。葡萄糖结合剂是由JRS Pharma(Patterson,N.Y.)以EmdexTM可获得的。
可用的润滑剂可以选自例如硬脂酸镁、滑石粉、矿物油(液体石蜡)、聚乙二醇、二氧化硅、胶体无水二氧化硅、胶体二氧化硅、氢化植物油、甘油二十二烷酸酯、L-亮氨酸、L-亮氨酸/聚乙二醇6000、聚乙二醇6000或单硬脂酸甘油酯。可用的助流剂可以选自例如二氧化硅、胶体无水二氧化硅或胶体二氧化硅。通常，润滑剂防止制剂粘附在加工装置上，而助流剂能使制剂在加工过程中自由流动。一种成分可以同时是润滑剂和助流剂。制剂中可以存在一种或多种润滑剂。制剂中可以存在一种或多种助流剂。在一个实施方案中，润滑剂可以是滑石粉，并且助流剂可以是胶体二氧化硅。
润滑剂的量可以是占制剂中粉末或胶囊内容物重量的约0.01％至约0.05％，优选约0.01％至约0.04％，并且最希望约0.01％至约0.03％。助流剂的量可以是占制剂中粉末或胶囊内容物重量的约0.1％至约4％，优选约0.1％至约3％，并且最希望约0.1％至约2％。
崩解剂可以选自交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、淀粉例如淀粉羟乙酸钠和预胶化的玉米淀粉、粘土、纤维素例如纯化的纤维素、微晶纤维素、甲基纤维素、羧甲基纤维素和羧甲基纤维素钠、藻酸盐和树胶例如琼脂、瓜尔胶、豆角、卡拉牙胶、果胶和黄蓍胶。制剂中可以存在一种或多种崩解剂。总的崩解剂的量可以占制剂中粉末或胶囊内容物重量的约1.0wt％至约15wt％，优选约3wt％至约10wt％，并且最希望约3wt％至约5wt％。
组合治疗
碳酸镧粉末和胶囊可以与维生素D、钙来源、维生素K或其组合一起施用。这些另外的成分可以与碳酸镧混合或分开施用。
通常，患有高磷酸盐血症或CKD症状的个体缺乏维生素D。25-羟基维生素D2水平值低至小于约16ng/mL，并且置换治疗旨在高于或等于约16ng/mL水平。1,25-二羟基维生素D2水平值低至小于约22pg/mL，并且置换治疗旨在高于或等于约22pg/mL水平。因此，需要制备并且施用于患者包含碳酸镧和维生素D或维生素D类似物的制剂，或者施用于患者包含碳酸镧的单独制剂和包含维生素D或维生素D类似物的单独制剂。
可用的维生素D来源的实例包括1,25-二羟基-维生素D、维生素D的活性代谢物(骨化三醇、rocalcitrol)。适合的维生素D类似物的实例包括度骨化醇(由Genzyme,Cambridge,MA可获得的HectorolTM)和帕立骨化醇(由Abbott Laboratories,Abbott Park,Ill.可获得的ZemplarTM)。制剂中可以存在一种或多种维生素D来源或维生素D类似物。
当维生素D以单独剂型施用时，维生素D可以每天一次施用于需要治疗的患者。
高磷酸盐血症个体或具有CKD症状的个体通常患有低钙血症(即血钙浓度低于约8.5mg/dL)。因此，本发明制剂可以包含碳酸镧和钙来源。
钙形式的实例包括碳酸钙(例如由GlaxoSmithKline,Uxbridge,UK可获得的TumsTM)、乙酸钙(例如由Fresenius,Waltham,MA可获得的PhosLoTM)和CaCl2。制剂中可以存在一种或多种钙来源。
钙来源也可以以单独剂型施用，在某些情况下，与本发明剂型并存。在特别的实施方案中，每天1-3次给需要治疗的患者提供1-2片含钙的片剂。
患有高磷酸盐血症或CKD症状的个体可能缺乏维生素K。在本发明的另一个实施方案中，本发明制剂组合维生素K施用于患有高磷酸盐血症或CKD症状的患者，以缓解维生素K缺乏。维生素K来源的实例包括维生素K1(叶绿醌)、维生素K2(甲基萘醌)和维生素K3(甲萘醌)。
维生素K可以在与镧制剂相同的制剂中混合，或者可以以不同的制剂提供。在特别的实施方案中，每天一次给需要治疗的个体施用2.5至25mg维生素K1。
治疗方法
易患或患有高磷酸盐血症、处于慢性肾病(CKD)风险之中、CKD 1期至5期、易患或患有与CKD相关的软组织钙化、易患或患有继发性甲状旁腺功能亢进症或者易患或患有其它需要控制磷酸盐吸收的仍未发现的病症的个体可以通过施用治疗有效量的本发明的碳酸镧粉末或胶囊制剂来治疗。
本文所用的术语“治疗”或“疗法”意指预防、减轻、改善、部分或完全缓解或者治愈高磷酸盐血症、慢性肾病(CKD)、严重骨问题、软组织钙化、继发性甲状旁腺功能亢进症或其它需要控制磷酸盐吸收的仍未发现的病症。
此外，本文所用的术语“个体”意指哺乳动物(例如任何兽医患者例如家养动物，例如狗或猫)或人患者。
本文所用的“药物有效量”或“治疗有效量”是足以(i)可检测地降低个体血清磷酸盐水平或(ii)以最小量将个体血清磷酸盐水平保持基本不变的碳酸镧的量或剂量。
处于高磷酸盐血症、CKD、与CKD相关的软组织钙化或继发性甲状旁腺功能亢进症或者患有高磷酸盐血症、CKD、与CKD相关的软组织钙化或继发性甲状旁腺功能亢进症的那些个体的术语“症状”可以是个体经历的任何功能或结构异常，并且表现出肾功能障碍。在其它异常中，例如一种或多种以下症状可以表明处于CKD风险之中或存在CKD：血清肌酸酐浓度高于体重和肌肉质量的正常范围，血磷酸盐水平高于约4.5mg/dL，尿中任何可检测量的来自肾的血，蛋白质与肌酸酐比例大于0.3mg/mg，白蛋白与肌酸酐比例大于30mg/g，血中完整甲状旁腺素(PTH)浓度高于约150pg/mL(第二代甲状旁腺激素分析)，或肾小球滤过率(GFR)低于约90mL/min/1.73m2。
易患或患有高磷酸盐血症的患者可以通过施用治疗有效量的本发明的碳酸镧制剂治疗。本文所用的高磷酸盐血症意指血磷酸盐水平高于约4.5mg/dL的患者的病症。
美国肾脏基金会-肾病生存质量指导(The National Kidney Foundation-KidneyDisease Outcomes Quality Initiative(“NKFK/DOQI”或本文称为“K/DOQI”))将慢性肾病(CKD)定义为(1)具有肾结构或功能异常3个月或更长并且具有或不具有降低的肾小球滤过率(GFR)所定义的肾损伤或(2)具有GFR小于60mL/min/1.73m2达3个月或更长并且具有或不具有肾损伤。结构或功能异常是由症状例如病理学异常或肾损伤标志物所指示的，包括成像研究或者血或尿组成鉴定的异常。
肾损伤标志物的实例包括血浆肌酸酐浓度高于体重和肌肉质量的正常范围，肾损伤的其它标志物可以包括血尿(即尿中任何可检测量的来自肾的血)、蛋白尿(即蛋白质与肌酸酐比例大于0.3mg/mg)、白蛋白尿(即白蛋白与肌酸酐比例大于30mg/g)、血中完整甲状旁腺素(PTH)浓度高于约150pg/mL(第二代甲状旁腺激素分析)或血磷酸盐水平高于约4.5mg/dL。肾病的一个特别标志物是GFR率低于正常(即GFR低于约90mL/min/1.73m2)。
K/DOQI已经发布了定义CKD五个不同期的指导方针(Am J Kidney Dis.2001,37(suppl 1):SI-S238)。下表提供了CKD五期的每期描述和每期的GFR范围。
表1：慢性肾病(CKD)的五期
期 描述 GFR(mL/min/1.73m2)
处于风险之中 90-120(具有CKD症状)
1 具有正常或升高的GFR的肾损伤 ≥90
2 具有轻度降低的GFR的肾损伤 60-89
3 中度降低的GFR 30-59
4 严重降低的GFR 15-29
5 肾衰竭(ESRD) ＜15(或透析)
CKD个体中高磷酸盐血症具有严重的继发效应。当个体患有高磷酸盐血症时，过量的血清磷酸盐可以沉淀出血清钙，导致广泛的异位骨骼外钙化。不需要的钙沉积可以发生在心血管组织中，导致心血管并发症风险升高，其常常导致死亡。此外，升高的血清磷酸盐间接地降低肠钙吸收。这两种机制同时工作，从而降低血清钙水平。
降低血清钙水平能促进产生的甲状旁腺素(PTH)增加，从而发展成继发性甲状旁腺功能亢进症。此外，最近研究显示高磷酸盐水平能直接刺激PTH产生，并且导致继发性甲状旁腺功能亢进症。连续刺激PTH分泌诱导甲状旁腺增生，最终能够导致必需切除甲状旁腺。
可以认为涉及施用碳酸镧粉末或胶囊制剂的本发明方法不仅降低血浆磷酸盐水平，而且改善易患或患有CKD 1期至5期任何一期的个体中CKD效应，所述的CKD包括高磷酸盐血症、异位骨骼外钙化、血清低钙血症和继发性甲状旁腺功能亢进症。然而，应当理解的是本发明不限于任何特别的生物化学或生理学机制。
具有一种或多种慢性肾病(CKD)症状的个体可以通过给个体施用治疗有效量的本申请的碳酸镧粉末或胶囊制剂来治疗。所治疗的个体可能处于CKD风险之中或具有CKD 1期至5期任何一期。处于CKD风险之中或具有CKD 1期至5期任何一期的可以治疗的患者可以具有一种或多种以下症状：血磷酸盐水平高于约4.5mg/dL，血浆肌酸酐浓度高于体重和肌肉质量的正常范围，尿中任何可检测量的来自肾的血，蛋白质与肌酸酐比例大于0.3mg/mg，白蛋白与肌酸酐比例大于30mg/g，血中完整甲状旁腺素浓度高于约150pg/mL(第二代甲状旁腺激素分析)，异常的GFR或其组合。
具有一种或多种CKD症状的个体可以通过给个体施用治疗有效量的本发明碳酸镧粉末或胶囊制剂来治疗与CKD相关的软组织钙化。钙化可以发生在任何软组织中。软组织可以包括动脉组织、心肌、心脏瓣膜、关节、皮肤和乳腺组织。
患有继发性甲状旁腺功能亢进症或具有一种或多种继发性甲状旁腺功能亢进症症状的个体可以部分通过给个体施用治疗有效量的本申请的碳酸镧粉末或胶囊制剂来治疗。甲状旁腺功能亢进症被定义为具有完整PTH水平为约150pg/mL或更大(第二代甲状旁腺素分析)的个体中的疾病。晚期甲状旁腺功能亢进症的症状包括低钙血症(即血钙水平低于约8.5mg/dL)、高磷酸盐血症(即血磷酸盐水平高于约4.5mg/dL)和骨障碍(例如骨折或骨痛)。
药物粉末和胶囊的施用
碳酸镧粉末和胶囊制剂可以根据本发明以约125至约2000mg元素镧(以碳酸镧形式)的不同剂型与膳食同时或在膳食之后口服施用于个体。对于成年人典型的剂量可以是每日例如375mg-6000mg元素镧(以碳酸镧形式)。更优选地，剂量是375-3750mg/天。剂量可以是分开的并且与每顿膳食一起服用，例如250、500、750或1000mg小药囊，或250、375或500mg胶囊，例如每日三次。血清磷酸盐水平可以每周监测，并且可以修改剂量直至达到最佳血清磷酸盐水平。施用可以以连续方案进行；这种方案可以是长期方案，例如持久方案，用于治疗慢性病症。胶囊可以如片剂咀嚼，或者对于存在咀嚼困难的患者，可以打开胶囊，并且可以将内容物撒在舌头上或食物上。或者，胶囊可以整个吞咽。粉末也可以撒在舌头上或食物上或与少量水或软饮料混合。
制剂施用后镧的生物利用度(没有变化吸收进入血浆的剂量的百分数)是非常低的(即约0.001％)，相应于每日三次施用1000mg典型剂量的碳酸镧咀嚼片后处于稳态的健康志愿者中至多约0.7ng/mL的平均最大血浆浓度(Cmax)和至多约24ng·h/mL的平均AUC(血浆浓度-时间曲线下面积)，而透析患者中相应值分别是约1.1ng/mL和约31ng·h/mL。通常，Tmax(第一次达到Cmax的时间)值基本上不受剂量的影响，并且对于口服剂量至多约1500mg/天，Cmax和AUC值与剂量成线性变化。通常，对于高于约1500mg/天的剂量，Cmax和AUC值处于平台。由于镧的血浆浓度是替代的安全标志物，替代的制剂应当递送的血浆镧浓度基本上或在临床显著程度上不能高于可比剂量的咀嚼片制剂获得的浓度。
应当理解的是碳酸镧制剂类型和治疗持续时间将取决于单个个体的治疗需求而不同。准确的剂量方案是通过医师或兽医确定的，特别是他们将考虑因素，例如体重、年龄和具体症状。医师或兽医可以逐步增加施用于个体的碳酸镧剂量，以确定治疗的正确剂量。例如，医师可以测量患者中磷酸盐水平，给患者开出一周具体碳酸镧剂量，并且一周后通过再次测量患者磷酸盐水平评估剂量是否适合。
实施例
实施例1-12：500mg碳酸镧水合物速释胶囊的相容性研究
研究碳酸镧水合物速释胶囊，以测定它们的溶出性质，并且确定溶出在储存后不受影响。
实施例1-3考察了碳酸镧胶囊储存后观察到的溶出降低的原因。基于这些试验，假设胶囊外壳的明胶和包封的硬脂酸镁导致溶出降低。评估替换硬脂酸镁的备选润滑剂。实施例4-9、11和12考察了包含替换硬脂酸镁的备选润滑剂的胶囊的溶出性质。实施例10公开了制备实施例11和12中试验的胶囊的方法。
以下实施例1-9、11和12各自使用了下列溶出方法，用于测量500mg碳酸镧水合物速释胶囊中包含的碳酸镧的溶出速率。
溶液的制备
溶出介质的制备(0.25M HCl)
为了制备10升0.25M HCl，将232.5mL HCl 37％(由Merck,Darmstadt,Germany可获得)转移至10L容量瓶中，并且用去离子水填充至刻度。体积是根据需求量取。
乌洛托品溶剂(1mo/L)(六胺)
将35.0g乌洛托品(六亚甲基四胺)(由VWR,West Chester,PA可获得)溶于250mL容量瓶中，用纯化水填充至刻度。
乙酸钠缓冲液pH 6.2(0.2mol/L)
将16.4g乙酸钠(由Merck,Darmstadt,Germany可获得)溶于1000mL容量瓶中，用纯化水填充至刻度，并且用乙酸(由Merck,Darmstadt,Germany可获得)调至pH 6.2。
二甲酚橙指示剂溶液
将10mg二甲酚橙四钠盐(由Merck,Darmstadt,Germany可获得)溶于在10mL容量瓶中的5mL乙醇(由Merck,Darmstadt,Germany可获得)中并且用纯化水稀释至刻度。溶液1周后过期。
EDTA二钠(0.001mol/L)体积标准溶液
该体积标准溶液是用1/10体积稀释商购可获得的标准化的0.01mol/L EDTA(由Fluka/Sigma Aldrich,St.Louis,MO可获得)制备的。
测量胶囊随时间的溶出
配有6×900mL溶出容器、6个相应的桨(USP Type II，50rpm)和Whatman GF/D(2.7μm玻璃纤维)过滤器的Sotax AT7Smart(由Sotax,Hopkinton,MA可获得)用于进行溶出，其符合USP装置2和JP方法2要求。将900mL溶出介质在37℃±0.5℃的溶出浴中平衡至少30分钟。然后将一粒胶囊放入溶出介质中。使用自动级分收集器在5、10、15、30和45分钟后移取15mL介质。15mL 0.025M HCl替换每个时间点移取的介质。
为了测量样品中镧离子的量，向2.5mL移取的介质中加入40mL 0.2mol/L乙酸钠溶液pH 6.2。然后加入0.25mL二甲酚橙指示剂溶液，并且用1mol/L六胺或0.25mol/L HCl将pH调至5.5±0.1。然后用0.001mol/L EDTA二钠滴定样品，开始颜色为粉红色/淡紫色，终点为淡黄色。EDTA溶液的量与介质中镧离子的量相关。氧化镧(III)(La2O3)(Fluka 04052，由Sigma Aldrich,St.Louis,MO可获得)用作滴定分析中溶液镧离子量的参考标准。每种制剂和条件通常试验2或3粒胶囊。早期研究清楚表明，如果溶出速率在试验下受试验变量的影响，如此少量的胶囊能可信地显示。
制备实施例1-9中试验的胶囊制剂
混合前，将成分用1.00mm筛筛分。将碳酸镧、葡萄糖结合剂(存在时)和崩解剂(存在时)混合10分钟。然后加入胶体二氧化硅(存在时)并且混合2分钟。加入润滑剂(存在时)并且进一步混合2分钟。击块以获得大片剂或滚压后，将混合物研磨成比进行击块的原始粉末具有更好流动性的粗粉。(除非另外说明，否则混合物在研磨前击块)。然后将混合物再用1.00mm筛筛分。
然后将硬明胶胶囊以每个胶囊等于500mg元素镧的量填充入碳酸镧粉末。(Peapack,NJ)提供含有下列组分的尺寸00的Coni-硬明胶胶囊(0.95mL体积；密闭长度0.917英寸)，用于包封碳酸镧粉末。胶囊外壳的囊体包含2wt％二氧化钛、13-16wt％水和82-85wt％明胶。胶囊外壳的囊帽包含0.1779wt％靛蓝(即FD&C Blue2)、0.171wt％赤藓红(即FD&C Red 3)、1.4779wt％二氧化钛、13-16wt％水，并且剩余物是明胶。
实施例1：碳酸镧胶囊在60℃下储存2周的溶出特性
制备三批碳酸镧胶囊：(1)通过滚压制备的900911，(2)E341X010，用与900911相同制剂但通过击块制备的批次，和(3)E341X008，用交联羧甲击纤维素钠作为崩解剂替换交联聚维酮通过击块制备的批次。
测定3种胶囊(E341X008、E341X010和910011，样品数n＝2)在60℃干燥箱中储存2周前后的溶出特性，如图1所示。表2中显示了3种胶囊各自的制剂。
表2：试验在60℃下储存2周前后溶出特性的制剂
制剂E341X008 制剂E341X010 制剂910011
如图1所示，在60℃下储存2周后所有胶囊的溶出特性显示出10分钟时滞的延迟释放，并且45分钟后碳酸镧溶出35-55％。未应激(unstressed)的样品显示出30分钟后大于90％碳酸镧溶出。
批号900911的胶囊还在25℃/60％RH、30℃/60％RH和45℃/75％RH下储存一个月。相比储存前，在所有储存条件下储存的胶囊的溶出速率降低了。储存后的胶囊30分钟后溶出小于80％。
实施例2：压制(即击块)和包封的碳酸镧的溶出特性
表3：用于试验制备方法的制剂
为了确定击块或包封是否影响溶出速率，制备了基于制剂批次E341X018(表3)的三种不同制剂：(1)储存前击块并且包封的制剂，(2)没有击块但在储存前包封的制剂，和(3)储存前击块并且在储存后包封的制剂。试验三种制剂在60℃干燥箱中储存1周前后的溶出特性(样品数n＝3)。图2显示了储存前后制剂的溶出特性。
尽管相比储存前，储存延缓了每种制剂的溶出，但是击块、储存前未包封的制剂比击块、包封的制剂和未击块、包封的制剂受储存影响更小。这些结果表明明胶胶囊外壳可能引起溶出速率降低。
实施例3：单个成分对碳酸镧胶囊溶出特性的影响
为了确定胶囊制剂中单个成分是否影响溶出速率，测定不含单个成分的制剂在60℃干燥箱中储存1周前后的溶出特性。表4显示了除去成分之前的基本制剂。
表4：除去成分之前的基本制剂
图3提供了以下制剂储存前后的溶出特性：(1)不含硬脂酸镁的制剂，(2)不含胶体二氧化硅的制剂，(3)仅含碳酸镧的制剂，(4)不含交联聚维酮的制剂，和(5)不含葡萄糖结合剂的制剂。
不含硬脂酸镁的制剂储存前后均显示出相对较快的溶出。仅含碳酸镧的制剂储存前后的溶出曲线重叠。不含葡萄糖结合剂的制剂显示出延迟的释放特性，储存前后均有5分钟延迟。不含胶体二氧化硅的制剂和不含交联聚维酮的制剂均显示出储存前有5分钟延迟的延迟释放溶出特性，和储存后有10分钟延迟的延迟释放溶出特性。含有硬脂酸镁的所有制剂在储存后具有降低的溶出速率，并且推测硬脂酸镁和明胶胶囊外壳的存在一起引起储存期间溶出速率的降低。
实施例4：含有硬脂酸镁、甘油二十二烷酸酯或硬脂酰醇富马酸钠的碳酸镧胶囊的溶出特性
试验备选润滑剂，以确定它们对碳酸镧胶囊储存前后的影响。如表5所示，试验4种制剂：(1)含有硬脂酸镁的制剂，(2)不含润滑剂的制剂，(3)含有替换硬脂酸镁的甘油二十二烷酸酯的制剂，和(4)含有替换硬脂酸镁的硬脂酰醇富马酸钠的制剂。
表5：试验在60℃干燥箱中储存1周前后它们溶出特性的制剂
图4公开了含有不同润滑剂的制剂在60℃干燥箱储存1周前后的溶出曲线。含有硬脂酸镁的制剂和含有甘油二十二烷酸酯的制剂在储存前具有相对较快的溶出特性，并且在储存后具有5分钟延迟的延迟释放溶出特性。不含润滑剂的制剂储存前后均溶出相对较快。含有硬脂酰醇富马酸钠的制剂储存前具有5分钟延迟的延迟释放溶出特性，并且在储存后具有10分钟延迟的延迟释放溶出特性。
实施例5：含有PEG 6000、L-亮氨酸、L-亮氨酸/PEG 6000或滑石粉的碳酸镧胶囊的溶出特性
试验备选润滑剂，以确定它们对碳酸镧胶囊在60℃干燥箱中储存1周前后溶出的影响。如表6所示，试验4种制剂，每种含有不同润滑剂：聚乙二醇、L-亮氨酸、L-亮氨酸/PEG6000或滑石粉。L-亮氨酸/PEG 6000润滑剂是60wt％L-亮氨酸(由Sigma-Aldrich,St.Louis,MO可获得)和40wt％PEG 6000(由Croda,East Yorkshire,UK可获得)的混合物。
表6：试验在60℃下储存1周前后它们溶出特性的制剂
图5公开了含有不同润滑剂的制剂在60℃干燥箱中储存1周前后的溶出曲线。含有PEG 6000的制剂在储存前具有相对较快的溶出特性，并且储存后没有显示出显著释放。含有L-亮氨酸的制剂和含有L-亮氨酸和PEG 6000的混合物的制剂在储存前具有相对较快的溶出特性，并且储存后显示出5分钟延迟的延迟释放。含有滑石粉的制剂在储存前后均具有相对较快的溶出特性。
实施例6：含有或HR的碳酸镧胶囊的溶出特性
试验备选润滑剂，以确定它们对碳酸镧胶囊在60℃干燥箱中储存1周前后溶出的影响。如表7所示，试验2种制剂，每种含有不同的润滑剂：(氢化植物油或氢化油，由J.Rettenmaier&GMBH+CO.KG,Rosenberg,Germany可获得)或HR(氢化蓖麻油；由Cognis,Cincinnati,OH可获得)。
表7：试验在60℃下储存1周前后它们溶出特性的制剂
图6公开了含有不同润滑剂的制剂在60℃下储存1周前后的溶出曲线。含有的制剂储存前后具有5分钟延迟的延迟释放特性，尽管储存导致随时间更延迟的释放。试验的含有HR的制剂储存前后具有10分钟延迟的类似的延迟释放特性。
实施例7：含有葡萄糖结合剂、胶体二氧化硅、交联聚维酮和L-亮氨酸或仅含L-亮氨酸的碳酸镧胶囊的溶出特性
试验含有葡萄糖结合剂、胶体二氧化硅、交联聚维酮和L-亮氨酸或仅含L-亮氨酸的碳酸镧胶囊，以确定它们对碳酸镧胶囊在60℃干燥箱中储存1周前后溶出的影响。如表8所示，试验2种制剂。
表8：试验在60℃下储存1周前后它们溶出特性的制剂
图7公开了2种制剂在60℃下储存1周前后的溶出曲线。仅含L-亮氨酸的碳酸镧制剂在储存前具有相对较快的释放特性，并且储存后具有5分钟延迟的延迟释放特性。相比储存前，含有葡萄糖结合剂、胶体二氧化硅、交联聚维酮和L-亮氨酸的碳酸镧制剂储存后以更慢速率释放。
实施例8：含有PEG 6000的碳酸镧胶囊在60℃下储存1周或在50℃下储存1周前后的溶出特性
试验含有PEG 6000的碳酸镧胶囊，以确定在60℃下储存1周或在50℃下储存1周前后它们溶出。如表9所示，试验以下制剂。
表9：试验在60℃下储存1周或在50℃下储存1周前后它们溶出特性的制剂
图8公开了制剂在60℃下储存1周或在50℃下储存1周前后的溶出曲线。试验是在50℃下进行的，因为PEG 6000的熔点为55℃。制剂在储存前显示出相对较快的溶出特性。制剂在50℃下储存1周后显示出5分钟延迟的延迟释放，而制剂在60℃下储存1周后没有显示出显著释放。
实施例9：含有葡萄糖结合剂、胶体二氧化硅、交联聚维酮和滑石粉或仅含有滑石粉的碳酸镧胶囊的溶出特性
试验含有葡萄糖结合剂、胶体二氧化硅、交联聚维酮和滑石粉的碳酸镧胶囊，以确定在60℃干燥箱中储存1或2周前后它们的溶出。试验仅含有滑石粉的碳酸镧胶囊，以确定在60℃下储存1周前后它们的溶出。如表10所示，试验以下制剂。
表10：试验在60℃下储存1或2周前后它们溶出特性的制剂
图9公开了制剂在60℃下储存1或2周前后的溶出曲线。所有制剂在储存前后提供了相对较快的溶出特性。对于碳酸镧胶囊，滑石粉是一种温度稳定的润滑剂。
实施例10：制备含有滑石粉的碳酸镧胶囊
表11：碳酸镧胶囊的成分
称重表11中成分，批次大小为104.5kg，并且用1mm手工筛筛分。然后将碳酸镧、葡萄糖结合剂和交联聚维酮在翻滚混合机中混合10分钟。然后加入胶体二氧化硅，并且以6rpm进一步混合2分钟，最后加入滑石粉，并且以6rpm进一步混合2分钟。
然后将混合物在压制机(Bepex Pharmapaktor L 200/50P,Hosokawa MicronLtd.,UK)中压制。压制是在以2个亚批进行的，亚批1(批号：E341X043)约41kg，并且亚批2(批号：E341X044)约56kg，对于滚压力，使用两种不同设置，以优化处理参数。两种压制设置适当地制备压制的物质。表12列出了不同设置。
表12：压制机设置
设置1 设置2
螺杆尺寸 3 3
螺杆旋转(rpm) 48 77
滚压力(kN) 29 35
滚筒类型(波状的) 4.1 4.1
滚筒旋转(rpm) 7.7 12.2
筛大小(mm) 1.25 1.25
筛旋转(rpm) 56 77
测定了表13中所示的混合物的物理特征。
表13：最终混合物的物理特征
设置2中处理的物质显示出更少量的细颗粒，其有利于胶囊填充。堆积密度和振实密度之间没有显著差异。
使用胶囊填充器(GKF 1500或KKE 1500，由Bosch,Brooklyn Park,MN可获得)将量等于500mg元素镧的两种最终混合物填充入尺寸00的硬明胶胶囊(由Peapack,NJ可获得)。对于评估处理稳固性的目的，使用两种不同速度的充填器(90循环/分钟和100循环/分钟)。机器在两种速度下稳定运行，但相比压制设置1，使用压制设置2时胶囊填充运行更流畅。
实施例11：含有滑石粉的碳酸镧胶囊的溶出试验
将胶囊(E341X043和E341X044)在室温下和60℃干燥箱的应激条件下储存1周，并且试验它们的溶出特性。结果呈现在表14和图10中。
表14：在室温下和60℃下储存一周的片剂的片剂溶出结果
所有溶出特性满足规定，30分钟后大于80％碳酸镧溶出。相比室温，在60℃下储存1周后溶出速率没有明显下降。该结果显示两批之间没有显著差异。该结果显示滑石粉可用作制备碳酸镧胶囊的润滑剂，相比储存条件，所述的润滑剂对溶出速率没有显著影响。
实施例12：碳酸镧500mg胶囊的长期稳定性试验
根据实施例10制备胶囊，并且进行长期稳定性试验。表15提供了4周后的稳定性数据。
数据显示在25℃/60％RH、30℃/75％RH或40℃/75％RH下储存4周后在0.25M HCl中30分钟后百分溶出没有变化或基本上没有变化。该批次的胶囊用于临床研究，以评估相比片剂中的碳酸镧，胶囊中碳酸镧的生物利用度。
实施例13和14：碳酸镧制剂的药物等效性研究
这些实施例描述了药物等效性研究的结果，以比较咀嚼片和胶囊或口服粉末制剂在胃肠道中镧的释放和镧的利用度以及吸收进入体循环(血浆)。这些研究是在血清磷酸盐浓度不升高的健康志愿者中进行的。因此，碳酸镧降低血清磷酸盐浓度的功效不能在健康志愿者研究中使用，血清磷酸盐浓度是进行透析的ESRD患者临床研究中常用的主要终点。尿磷酸盐排泄是一种替代测量，其可以在健康志愿者中使用，用于评估磷酸盐结合剂对来自标准膳食的磷酸盐吸收的影响，并且这是药物等效性研究中的主要终点：尿磷酸盐排泄越高，磷酸盐吸收程度越高。因此比较制剂对尿磷酸盐排泄的影响程度，根据等效性接受准则对其评估。此外，比较血浆镧浓度，作为次要目标，因此镧全身暴露是一个替代安全标志物。
实施例13：1期药物等效性研究，比较碳酸镧胶囊制剂、碳酸镧打开的胶囊制剂和可咀嚼的碳酸镧片剂施用于健康成年个体后尿磷酸盐排泄和血浆镧药物代谢动力学
目标：首要的
比较平均每日尿磷酸盐排泄，历经3天按照以下给药：碳酸镧胶囊制剂(制剂A)和碳酸镧咀嚼片制剂(制剂C)，施用1000mg，每天三次，与苹果酱一起，餐后立即施用。
目标：次要的
(1)比较平均每日尿磷酸盐排泄，历经3天按照以下给药：碳酸镧打开的胶囊(制剂B)和碳酸镧咀嚼片制剂(制剂C)。施用每个剂量，1000mg，每天三次，与苹果酱一起，餐后立即施用。
(2)比较第4天的尿磷酸盐排泄，给药3天，碳酸镧胶囊制剂(制剂A)、打开的胶囊制剂(制剂B)和咀嚼片制剂(制剂C)。
(3)评估碳酸镧胶囊制剂(制剂A)、打开的胶囊制剂(制剂B)和咀嚼片制剂(制剂C)的安全性和耐受性。
(4)比较碳酸镧胶囊制剂(制剂A)和打开的胶囊制剂(制剂B)与碳酸镧咀嚼片制剂(制剂C)的镧药物代谢动力学(PK)特性。
研究设计
随机、开放、3周期交叉研究是在健康男性和女性志愿者(在同意时间时年龄为18-55岁)中在单个研究中心实施。对于每个个体，3个给药期前有一个筛查期。给药期之间有至少14天的清除期。个体随机化给药顺序，其中他们以随机顺序接受3种制剂中的一种：
(1)制剂A，胶囊制剂(2×500mg/胶囊；填充有表11制剂的尺寸00的硬明胶胶囊，所述的制剂是使用类似于设置2的压制设置根据实施例10制备的)，其中个体在服用每粒胶囊后立即摄入1汤匙苹果酱(每剂量2汤匙苹果酱)。
(2)制剂B，打开的胶囊制剂(2×500mg/胶囊；表11的制剂，使用类似于设置2的压制设置根据实施例10制备的，没有胶囊)，施用打开的胶囊制剂，每粒胶囊的内容物放在1汤匙苹果酱上，苹果酱和内容物施用于个体，并且弃去空明胶胶囊，和
(3)制剂C，咀嚼片制剂(2×500mg/片，购自Shire,Wayne,PA的500mg包含(1)954mg碳酸镧(45.78％wt/wt)，(2)1066.4mg葡萄糖结合剂(51.17％wt/wt)，(3)42.4mg胶体二氧化硅(2.03％wt/wt)，和(4)21.2mg硬脂酸镁(1.02％wt/wt))，其中个体也是在服用每个片剂后立即摄入1汤匙苹果酱(每剂量2汤匙苹果酱)。
每个周期内，每种制剂施用3天，餐后每日施用3次，并且在第4天早餐后施用。有三个处理周期，根据随机代码将个体随机编成6个处理顺序，周期之间有至少14天的清除期。
随机化足够的个体，以确保最少72个个体完成研究。
评估标准
历经24小时收集尿：第-2天至第-1天；第-1天至第1天；第1天至第2天；第2天至第3天和第3天至第4天。每次收集从早餐前30分钟内开始并且在24小时后结束。尿磷酸盐排泄分析是测定本研究药物等效性的首要评估。
作为次要评估，药物代谢动力学评价是通过电感耦合等离子体质谱法测定以下时间的血浆镧浓度来进行的：第1、2、3和4天的给药前(开始早餐前30分钟内)和第4天最后早晨给药后3、4、5、6、8、12、18、24、36和48小时。
统计方法：药效学
安全人群所包括的个体服用至少一个剂量的碳酸镧，并且进行至少一次用药后安全评价。药效学人群包括没有较大方案偏差来自安全人群的所有可评价的个体，包括完成所有尿收集并且在所有处理周期中食用至少95％食物的安全人群中的所有个体。排除给药周期中第-2至4天之间呕吐的个体。
首要药效学变量是每个给药周期中历经3天的平均每日尿磷酸盐排泄。评价没有转换的变量，使用混合效应线性模型，处理顺序的固定效应、给药周期和制剂、顺序内个体的随机效应和周期基线作为共变量。基线测量是每个周期的第-1天和第1天总尿磷酸盐排泄的平均。基于混合效应线性模型，标准的90％置信区间(CI)构成试验制剂A(胶囊)和参考制剂C(咀嚼片)之间以及试验制剂B(打开的胶囊)和参考制剂C(咀嚼片)之间首要药效学变量的最小二乘法(LS)均值的差异。此外，建立代表参考制剂C的±20％LS均值(即±LS最小二乘法均值*20％)的参考区间。如果差异(A-C或B-C)的90％CI完全包括在参考区间内，认为药物等效。
通过设定不可计量值为1.5(分析检测下限的一半)，将提供不可计量尿浓度的个体包括在药效学组中。
次要药效学变量是第4天(即第3天至第4天)的尿磷酸盐排泄，并且用与首要变量相同的模型评价。
尿磷酸盐排泄和自基线的变化是通过描述统计学形式概述的(观察数[n]、均值、标准误差[SE]、变异系数[CV％]、中位值、最小值和最大值)。
统计方法：药物代谢动力学
药物代谢动力学人群包括来自摄入碳酸镧后没有较大偏差的安全人群的个体，包括在所有处理周期中获得足够给药后血样的安全人群中的所有个体，所述的血样用于评价第4天给药后Cmax和AUC0-48。将给药期间和给药周期第4天给药后10小时呕吐的个体排除在药物代谢动力学人群外。
PK分析包括Cmax、tmax、AUC0-t、AUC0-48、λz和t1/2，其中
·Cmax：最大血浆浓度
·tmax：达到Cmax的时间
·AUC0-48：第4天给药后时间0点至48小时血浆浓度-时间曲线下面
积
·AUC0-t：最后可计量血浆浓度(Ct)的时间0点至时间(t)血浆浓度-时间
曲线下面积
·λz：表观末期速率常数
·t1/2：表观终末半衰期。
描述统计学(个体数量、均值、标准差(SD)、CV％、几何均值、中位值、最大值和最小值)用于测定镧的药物代谢动力学参数。使用标准的混合效应线性模型在对数转换后分析镧的药物代谢动力学参数Cmax、AUC0-48和AUC0-t。从LS均值和差异(A-C)的SE，90％CI构成A和B对数的差异。还原至原始量度，指数转换应用于CI的下限和上限。这建立了制剂A与制剂C的LS均值比的点估计和90％CI。此外，使用Wilcoxon符号秩检验比较制剂之间的tmax。使用相同的模型比较制剂B和制剂C。
结果
个体安排
表16中呈现了个体安排。
表16：个体数量(计划的和分析的)
药效学结果
表17呈现了比较胶囊和咀嚼片以及打开的胶囊和咀嚼片3天平均的尿磷酸盐排泄的药效学分析结果。为了确定药物等效性，90％CI必须包括在关键的参考区间内。
表17：比较胶囊和咀嚼片以及打开的胶囊和咀嚼片3天平均的尿磷酸盐排泄
*±20％参考制剂C(咀嚼片)的LS均值
对于胶囊处理，平均尿磷酸盐排泄均值由26.10mmol的基线降至19.18mmol，并且对于咀嚼片处理，由26.37mmol的基线降至16.39mmol。差异的90％CI没有完全包含在关键的参考范围内，因此不能认为碳酸镧胶囊和咀嚼片之间药物等效。
相反，碳酸镧打开的胶囊显示出与咀嚼片药物等效。对于打开的胶囊处理，平均尿磷酸盐排泄均值由26.22mmol的基线降至15.34mmol，并且对于咀嚼片处理，由26.37mmol的基线降至16.39mmol。差异的90％CI完全包含在关键的参考区间内。
表18是比较胶囊和咀嚼片以及打开的胶囊和咀嚼片第4天尿磷酸盐排泄的药效分析。此外，建立了代表±20％参考制剂C LS均值的参考区间。
表18：比较胶囊和咀嚼片以及打开的胶囊和咀嚼片第4天尿磷酸盐排泄
*±20％参考制剂C(咀嚼片)的LS均值
第4天尿磷酸盐排泄的结果与3天平均尿磷酸盐排泄一致，对于胶囊，差异的90％置信区间没有完全包含在关键的参考区间内，而对于打开的胶囊，差异的90％置信区间完全包含在关键的参考区间内。
药物代谢动力学结果
图11呈现了显示口服施用多个每日三次碳酸镧剂量(方案A(2×500mg胶囊)、方案B(2×500mg打开的胶囊)或方案C(2×500mg咀嚼片))后第4天镧的平均血浆浓度的图。表19是这些镧的血浆浓度的PK参数概要。表20是比较碳酸镧胶囊(制剂A)和碳酸镧咀嚼片(制剂C)的血浆镧生物利用度参数的分析。表21是比较碳酸镧打开的胶囊(制剂B)和碳酸镧咀嚼片(制剂C)的血浆镧生物利用度参数的分析。
表19：衍生自镧的血浆浓度的PK参数概要
胶囊 打开的胶囊 咀嚼片
AUC0-48 a 10.7±6.13 14.2±7.24 14.0±6.44
Cmax a 0.450±0.288 0.609±0.355 0.573±0.292
tmax b 3.00(0.00-12.0) 3.00(0.00-8.00) 3.00(0.00-12.0)
a均值±SD；b中位值(范围)
没有报告AUC0-t，因为其与AUC0-48(所有制剂给药后至多48小时所有个体可计量的血浆镧)相同。
表20：比较制剂A(碳酸镧胶囊)和制剂C(碳酸镧咀嚼片)的血浆镧生物利用度参数的分析
a中位值、中位值差异(中位值差异的90％CI)
没有报告AUC0-t，因为其与AUC0-48(所有制剂给药后至多48小时所有个体可计量的血浆镧)相同。
表21：比较制剂B(碳酸镧打开的胶囊)和制剂C(碳酸镧咀嚼片)的血浆镧生物利用度参数的分析
a中位值、中位值差异(中位值差异的90％CI)
没有报告AUC0-t，因为其与AUC0-48(所有制剂给药后至多48小时所有个体可计量的血浆镧)相同。
基于AUC0-48和Cmax的均值比(A:C)，胶囊的全身镧暴露平均比咀嚼片的全身镧暴露低约25％。然而，根据相同的基础，发现打开的胶囊递送与咀嚼片相似的镧全身暴露。
安全性结果
没有死亡或其它严重不良事件(SAEs)。由于AEs，两名个体终止研究，其中一名(变应性皮炎)被紧急处理。相比胶囊(6名个体，6.5％)和打开的胶囊(8名个体，8.5％)制剂，施用碳酸镧咀嚼片(13名个体，13.8％)后，TEAEs的发病率轻微更高。最常见的TEAEs是恶心和头痛(7名个体均出现这两种不良事件，占所有的7.3％)和便秘(6名个体，占所有的6.3％)。
表22是胃肠道(GI)紧急处理不良事件安全性组的概要。
表22：GI紧急处理不良事件(安全性组)的概要
概要和结论
发现碳酸镧胶囊与碳酸镧咀嚼片不是药物等效的。然而，发现碳酸镧打开的胶囊与碳酸镧咀嚼片药物等效。
基于AUC0-48和Cmax统计学分析，胶囊的血浆镧浓度比咀嚼片低约25％，而打开的胶囊的血浆镧浓度类似于咀嚼片。基于在咀嚼片相同的中位值tmax下胶囊获得更低的Cmax值，胶囊的镧吸收速率也低于咀嚼片制剂。总之，碳酸镧胶囊(完整的和打开的)和碳酸镧咀嚼片被很好地耐受。在所评价的任何安全性参数中组间没有临床相关差异。
实施例14：碳酸镧颗粒*制剂和碳酸镧咀嚼片施用于健康成年个体后比较尿磷酸盐排泄和血浆镧药物代谢动力学的1期药物等效性研究
*其后称之为口服粉末
目标：首要的
比较碳酸镧颗粒制剂(制剂A)和碳酸镧咀嚼片(制剂B)之间在给药后历经3天的平均每日尿磷酸盐排泄，以1000mg，每日施用3次，与苹果酱一起，餐后立即施用。
目标：次要的
(1)比较给药碳酸镧颗粒制剂(制剂A)和碳酸镧咀嚼片(制剂B)3天后第4天的尿磷酸盐排泄
(2)评价碳酸镧颗粒制剂(制剂A)和碳酸镧咀嚼片(制剂B)的安全性和耐受性
(3)比较碳酸镧颗粒制剂(制剂A)和碳酸镧咀嚼片(制剂B)的镧药物代谢动力学特性。
研究设计
随机、开放、2周期交叉研究是在健康男性和女性志愿者(在同意时间时年龄为18-55岁)中在单个研究中心进行。对于每个个体2个给药期前有一个筛查期。在每个研究周期中，根据他们的随机化，给个体服用颗粒制剂A或参考咀嚼片制剂B。在给药期之间有至少14天的清除期。
对于制剂A(包含68.14wt％碳酸镧四水合物，30.56wt％葡萄糖结合剂(水合的)，1.0wt％胶体二氧化硅和0.3wt％硬脂酸镁，批号：807012)，个体餐后服用1粒碳酸镧颗粒小药囊(1000mg/剂量)，每日3次，达3天，第4天早餐后立即施用单个颗粒小药囊(1000mg)。每个剂量是撒在1汤匙苹果酱上施用的。
对于制剂B(由Shire,Wayne,PA的可获得的碳酸镧，包含与实施例13的制剂C相同百分数的成分，批号：A38683B)，个体餐后服用1片咀嚼片(1×1000mg/片)，每日3次，达3天，第4天早餐后立即服用单剂量。个体服用1片咀嚼片，然后在服药后立即摄入1汤匙苹果酱。
随机化足够个体，以确保最少46名个体完成本研究。
评估标准
历经24小时收集尿如下：第-2天至第-1天；第-1天至第1天；第1天至第2天；第2天至第3天和第3天至第4天。每次收集从早餐前30分钟开始并且在24小时后结束。尿磷酸盐排泄分析是测定本研究药物等效性的首要评估。
作为次要评估，药物代谢动力学评价是通过电感耦合等离子体质谱法测定以下时间的血浆镧浓度来进行的：第1、2、3和4天的给药前(开始早餐前30分钟内)和第4天最后早晨给药后3、4、5、6、8、12、18、24、36和48小时。
统计方法：药效学
安全人群所包括的个体服用至少一剂碳酸镧，并且进行至少一次给药后安全评价。药效学人群包括没有较大方案偏差来自安全人群的所有可评价的个体，包括完成所有尿收集并且在所有处理周期中食用至少95％食物的安全人群中的所有个体。排除给药周期中第-2天至第4天之间呕吐的个体。
首要药效学变量是每个给药周期中历经3天的平均每日尿磷酸盐排泄。评价没有转换的变量，使用混合效应线性模型，处理顺序的固定效应、给药周期和制剂、顺序内个体组的随机效应和周期基线作为共变量。基线测量是每个周期的第-1天和第1天总尿磷酸盐排泄的平均。基于混合效应线性模型，标准的90％置信区间(CI)构成试验制剂A(胶囊)和参考制剂B(咀嚼片)之间首要药效学变量的最小二乘法(LS)均值的差异。此外，建立代表±20％的参考制剂B LS均值(即±LS最小二乘法均值*20％)的参考区间。如果差异(A-B)的90％CI完全包含在参考区间内，认为药物等效。
通过设定不可计量值为1.5(分析检测下限的一半)，将提供不可计量尿浓度的个体包括在药效学组中。
次要药效学变量是通过使用混合效应线性模式评估的，顺序组的固定效应、周期和制剂、顺序组内个体的随机效应和周期基线作为共变量。基于混合效应线性模型，标准的90％CI构成试验制剂A和参考制剂B之间次要药效学变量的LS均值的差异。此外，建立代表±20％的参考制剂B LS均值的参考区间。
尿磷酸盐排泄和自基线的变化是通过描述统计学形式概述的(观察数[n]、均值、标准误差[SE]、变异系数[CV％]、中位值、最小值和最大值)。
统计方法：药物代谢动力学
药物代谢动力学人群包括来自服用碳酸镧后没有较大偏差的安全人群的个体，包括在所有处理周期中获得足够给药后血样的安全人群的所有个体，所述的血样用于评价第4天给药后Cmax和AUC0-48。将给药期间和给药周期第4天给药后10小时之间呕吐的个体排除在药物代谢动力学人群外。
PK分析包括Cmax、tmax、AUC0-t、AUC0-48、λz和t1/2，其中这些术语的含义与实施例13相同。描述统计学(个体数量、均值、标准差(SD)、CV％、几何均值、中位值、最大值和最小值)用于测定镧的药物代谢动力学参数。使用标准的混合效应线性模型在对数转换后分析镧的药物代谢动力学参数Cmax、AUC0-48和AUC0-t。从LS均值和差异(A-B)的SE，90％CI构成A和B对数的差异。还原至原始量度，将指数转换应用于CI的下限和上限。这建立了制剂A与制剂B的LS均值比的点估计和90％CI。此外，使用Wilcoxon符号秩检验比较制剂之间的tmax。
结果
个体安排
表23中呈现了个体安排。
表23：个体数量(计划的和分析的)
药效学结果
表24呈现了比较颗粒和咀嚼片的3天平均的尿磷酸盐排泄的药效学分析结果
*±20％参考制剂B的LS均值
3天平均尿磷酸盐排泄的首要分析表明碳酸镧颗粒与咀嚼片药物等效。对于颗粒处理，平均尿磷酸盐排泄由30.63mmol的基线降至15.28mmol，而对于咀嚼片处理，由29.43mmol的基线降至16.57mmol。差异的90％CI完全包括在关键的参考范围内。
表25是比较颗粒和咀嚼片第4天尿磷酸盐排泄的药效学分析。
*±20％参考制剂B的LS均值
第4天尿磷酸盐排泄的次要分析支持首要分析的发现。对于颗粒处理，平均尿磷酸盐排泄由30.63mmol的基线降至14.49mmol，并且对于咀嚼片处理，由29.43mmol的基线降至15.86mmol。差异的90％CI再次完全包括在关键的参考范围内。
药物代谢动力学结果
图12呈现了显示口服施用多种每日三次碳酸镧剂量(方案A(1000mg颗粒)或方案B(1000mg咀嚼片))后第4天镧的平均血浆浓度的图。表26是这些镧的血浆浓度的PK参数概要。表27是比较碳酸镧颗粒(制剂A)和碳酸镧咀嚼片(制剂B)的血浆镧生物利用度参数的分析。
表26和27分别呈现了施用最后剂量碳酸镧颗粒和碳酸镧咀嚼片后镧的药物代谢动力学参数和相关的统计学分析。
表26：施用最后剂量的碳酸镧颗粒和碳酸镧咀嚼片后血浆中镧的药物代谢动力学参数
呈现了算术均值(SD)数据
N＝个体数量
a中位值(最小值-最大值)
bN＝62，cN＝28，dN＝23
表27：施用最后剂量的碳酸镧颗粒和碳酸镧咀嚼片后血浆中镧的药物代谢动力学参数和统计学分析
a中位值，基于未转换的数据的中位值差异(90％CI)(A-B)。
基于AUC0-48和Cmax的比值(A:B)，颗粒的镧全身暴露比咀嚼片高约30％，并且更加可变。
安全性结果
没有死亡或其它严重不良事件(SAEs)。一名个体发生紧急处理不良事件(TEAEs)，导致终止(胀和呕吐)。不良事件是通过与研究药物不相关的研究者判断的。
施用颗粒制剂(23名个体，32.4％)后比施用咀嚼片(14名个体，23.0％)后，TEAEs发病率更高。TEAEs发病率在组间的差异主要归因于胃肠道障碍(对于颗粒制剂，13名个体，18.3％，并且对于咀嚼片，4名个体，6.6％咀嚼片)，其包括与TEAEs最普遍相关的系统器官类。表28是胃肠道(GI)紧急处理不良事件安全性组的概要。
注：使用MedDRA 12.0AE字典编码AEs。
注：百分数是基于安全性组中个体的数量。
注：对于每个周期，如果它们在研究药物的第一剂量时或之后出现；或在第一剂量之前出现但严重程度恶化；并且至多并且包括第6天或出院日，AEs被认为是紧急处理。
最常见的TEAEs是恶心(对于颗粒制剂，6名个体，8.5％，并且对于咀嚼片，3名个体，4.9％)和头疼(对于颗粒制剂，4名个体，5.6％，对于咀嚼片，3名个体，4.9％)。相比咀嚼片(8名个体，13.1％)，在颗粒组中通过处理相关的研究者判断的TEAEs发病率略微更高(14名个体，19.7％)。大多数TEAEs是轻度且短暂的，并且没有个体经历严重的TEAE。
在临床实验室试验、体格检查、生命特征或12导联ECG结果中没有临床相关发现。
概要和结论
发现碳酸镧颗粒与咀嚼片药物等效。
相比施用碳酸镧咀嚼片后，施用碳酸镧颗粒后镧全身暴露(基于AUC0-48和Cmax)高约30％并且更可变。基于在与片剂相同的中位值tmax下，颗粒获得更高的Cmax值，颗粒制剂的镧吸收速率也高于咀嚼片。
基于已知的镧的药物代谢动力学变异性、毒性、蓄积和排泄，相比咀嚼片，没有预期颗粒施用后AUC0-48和Cmax增加约30％具有任何临床相关性或改变碳酸镧颗粒制剂的所有风险特性。
总之，两种碳酸镧制剂都被较好地耐受。对于胃肠道事件发病率，处理组间的适度差异在1期方案中看到的变异内，并且不可能具有临床相关性。
实施例15：制备含有500mg或1000mg元素镧(以碳酸镧形式粉末)的棒状包装
该实施例表明胶囊内容物被填充至替换胶囊的棒状包装的填充能力。粉末胶囊内容物是以对应于500mg和1000mg元素镧(以碳酸镧形式)的两种填充重量包装的。
制备最终颗粒
粉末的制备处理是以110kg批容量实施的。表29显示了制剂和成分的批号。
表29：粉末制剂成分
成分 批次 量(kg) ％(wt/wt)
碳酸镧 3011914 95.400 86.7
葡萄糖结合剂 3301606 9.0725 8.2
胶体二氧化硅 3314396 1.100 1.0
交联聚维酮 2607320 4.400 4.0
滑石粉 2248128 0.0275 0.025
称重各成分并且用1mm手工筛筛分。将碳酸镧、葡萄糖结合剂和交联聚维酮在翻滚混合机(由Wharton,NJ可获得)以6rpm混合40分钟。随后，加入胶体二氧化硅和滑石粉并且以6rpm进一步混合5分钟。将最终混合物在滚压机中压制，并且将颗粒用1.25mm筛破碎。将粉末在翻滚混合机中以6rpm混合5分钟。
表30中列出了处理参数。
表30：最终粉末的处理参数
取粉末样品用于测量粒度分布和密度。表31中列出了结果。
表31：最终混合物的物理特征
棒状包装填充试验
将粉末填充入棒状包装中，两种填充重量对应于500mg和1000mg镧(以碳酸镧形式)。如表32所示，每剂量强度填充10,000个棒状包装。
表32：棒状包装填充
强度 填充重量 棒状包装尺寸
500mg 1,100mg 70×23mm
1000mg 2,200mg 70×23mm
对于棒状包装填充，使用未印刷的层压薄片(laminate foil)。
包装处理是在棒状包装线Merz SB51-1(由Merz,Lich,Germany可获得)上使用表33所列的设置参数进行的。
表33：棒状包装的包装参数
在包装过程中进行100％检查称重和过程质量控制，以监控棒状包装填充过程。表34和35中列出了过程质量控制试验的结果。
表34：1000mg剂量强度的过程质量控制结果
表35：500mg剂量强度的过程质量控制结果
棒状包装填充处理运行非常一致，没有任何问题。在包装500mg剂量强度过程中废料和重量差异稍高，这是由1,100mg更低填充重量引起的。对于批次大小大于10,000个棒状包装，主要在装配包装线过程中产生的废料的百分数显著更低。对于1000mg剂量强度，2,200mg填充重量没有显示出填充或密封问题，因此尺寸为70×23mm的棒状包装可以被认为适合于两种剂量强度。
最终棒状包装的分析试验
棒状包装的最终试验是根据表36中所列的试验和规定进行的。表36和37中列出了分析结果。所有结果符合目前的规定。
表36：1000mg棒状包装的分析试验
表37：500mg棒状包装的分析试验
总结
碳酸镧粉末制剂的棒状包装填充是成功的。尺寸为70×23mm的棒状包装适合于填充1,100-2,200mg范围的粉末，对应于500mg-1000mg元素镧(以碳酸镧形式)。
本发明不限于本文描述的具体实施方案的范围内。事实上，除了本文描述的那些，对于本领域技术人员，根据上面的描述本发明的多种修饰将变得显而易见。这些修饰旨在落在附属权利要求的范围内。
本文所引用的所有参考，包括所有专利、公布的专利申请以及出版的科学文献和书籍的整体内容引入本文作为参考，用于所有目的。

Claims (13)

1.口服药物粉末，其包含
(1)碳酸镧、碳酸镧水合物或其组合，其中碳酸镧或碳酸镧水合物包含元素镧，并且元素镧的量为约26％重量至约50％重量；
(2)量为约5％重量至约50％重量的葡萄糖结合剂；
(3)一种或多种助流剂；和
(4)一种或多种润滑剂；
其中元素镧的重量％大于葡萄糖结合剂的重量％。
2.权利要求1的粉末，其中碳酸镧或碳酸镧水合物具有下式
La2(CO3)3·nH2O
其中n值为0至10。
3.权利要求2的粉末，其中n值为3至6。
4.权利要求1的粉末，其中一种或多种助流剂的量为约0.1％重量至约4％重量。
5.权利要求1的粉末，其中一种或多种助流剂选自二氧化硅、胶体无水二氧化硅、胶体二氧化硅及其组合。
6.权利要求5的粉末，其中一种或多种助流剂是胶体二氧化硅。
7.权利要求1的粉末，其中一种或多种润滑剂选自硬脂酸镁、滑石粉、矿物油、聚乙二醇、二氧化硅、胶体无水二氧化硅、胶体二氧化硅、氢化植物油、甘油二十二烷酸酯、L-亮氨酸、L-亮氨酸/聚乙二醇6000、聚乙二醇6000、单硬脂酸甘油酯及其组合。
8.权利要求7的粉末，其中一种或多种润滑剂是硬脂酸镁。
9.权利要求1的口服药物粉末，其中粉末中元素镧的量为约750mg或约1000mg。
10.权利要求1的口服药物粉末，其中将粉末填充入一种或多种小药囊、棒状包装或硬容器中。
11.权利要求1的口服药物粉末，其中碳酸镧或碳酸镧水合物的量为68.14％重量；葡萄糖结合剂的量为30.56％重量；胶体二氧化硅的量为1.0％重量；并且硬脂酸镁的量为0.3％重量。
12.权利要求11的口服药物粉末，其中粉末中元素镧的量为约750mg或约1000mg。
13.权利要求11的口服药物粉末，其中将粉末填充入一种或多种小药囊、棒状包装或硬容器中。
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