CN101496818B

CN101496818B - 肾骨咀嚼片及其制备方法

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Publication number: CN101496818B
Application number: CN200910300976XA
Authority: CN
Inventors: 李军; 刘艳; 张波
Original assignee: Individual
Current assignee: Individual
Priority date: 2009-03-20
Filing date: 2009-03-20
Publication date: 2012-02-29
Anticipated expiration: 2029-03-20
Also published as: CN101496818A

Abstract

本发明涉及肾骨咀嚼片及其制备方法，属于中药领域。本发明所要解决的技术问题是提供了一种口感好、易服用的肾骨咀嚼片。本发明肾骨咀嚼片，是由以下重量配比的原料制备而成：牡蛎醋酸提取物以牡蛎计1200～1700份、填充剂70～120份、矫味剂1～6份、矫臭剂1～3份和润滑剂1～3份；其中，所述的填充剂为乳糖、蔗糖、甘露醇、山梨醇、木糖醇、淀粉中至少一种；所述的矫味剂为阿司帕坦、甜菊素、蛋白糖中至少一种；所述的矫臭剂为薄荷油、柠檬香精中至少一种；所述的润滑剂为硬脂酸镁、滑石粉、微粉硅胶中至少一种。本发明肾骨咀嚼片嚼碎后可快速崩解溶化，药物起效快、生物利用度高，口感好，特别适用于服药困难的儿童、老人，具有广阔的应用前景。

Description

肾骨咀嚼片及其制备方法

技术领域

本发明涉及肾骨咀嚼片及其制备方法，属于中药领域。

背景技术

钙元素在人体内约占2％，成人体内含钙总量约为1200g。日常生活中，如果钙摄入不足，人体就会出现生理性钙透支，造成血钙水平下降。由于缺钙，可能导致骨质疏松、骨质增生、儿童佝偻病、手足抽搐症以及高血压、肾结石、结肠癌、老年痴呆等疾病的发生。因此，缺钙人群需要服用含钙制剂进行补钙。目前，补钙制剂的活性成分主要有碳酸钙、乳酸钙、葡萄糖酸钙、活性钙、氨基酸钙等，但大部分补钙制剂中的钙不溶于水，不能直接被肠道吸收，需经胃酸分解及维生素D的协助，生物利用度很低，对胃肠道也有一定刺激性。

牡蛎具有补肾壮骨、标本兼治的双重作用，能够预防和治疗因缺钙而引起的并发症。牡蛎的醋酸提取物含有大量的水溶性醋酸钙，醋酸钙溶解后产生的醋酸根离子能与草酰乙酸合成柠檬酸而参与三羧酸循环、促进新陈代谢、清除血液中废物，防治心脑血管疾病等，易被人体吸收，同时避免了对胃肠道的刺激作用及引起便秘的副作用，并且服用后不会引起高血钙以及体内钙磷失衡。

目前，以牡蛎醋酸提取物为主要活性成分的补钙制剂主要有肾骨散剂、肾骨胶囊、肾骨片等。肾骨散剂分剂量不准确，携带不方便，服药顺应性较差。肾骨胶囊、肾骨片的崩解时间长，起效慢，且对于吞服药困难的小儿、老人不适用。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是提供一种口感好、易服用的肾骨咀嚼片。

本发明肾骨咀嚼片，是由以下重量配比的原料制备而成：

牡蛎醋酸提取物以牡蛎计1200～1700份、填充剂70～120份、矫味剂1～6份、矫臭剂1～3份和润滑剂1～3份；

其中，所述的填充剂为乳糖、蔗糖、甘露醇、山梨醇、木糖醇、淀粉中至少一种；所述的矫味剂为阿司帕坦、甜菊素、蛋白糖中至少一种；所述的矫臭剂为薄荷油、柠檬香精中至少一种，所述的润滑剂为硬脂酸镁、滑石粉、微粉硅胶中至少一种。

进一步的，上述肾骨咀嚼片的填充剂优选木糖醇。因为木糖醇与牡蛎醋酸提取物配伍具有协同增效作用，补钙效果更好。

进一步的，上述肾骨咀嚼片，更优选由以下重量配比的原料制备而成：

牡蛎醋酸提取物以牡蛎计1300～1600份、木糖醇85～105份、甜菊素2～5份、柠檬香精1～2份和硬脂酸镁1～3份。

进一步的，上述肾骨咀嚼片，最优选由以下重量配比的原料制备而成：

牡蛎醋酸提取物以牡蛎计1500份、木糖醇95份、甜菊素3份、柠檬香精1.5份和硬脂酸镁2份。

进一步的，上述肾骨咀嚼片，其采用如下方法制备而得：

按重量份取牡蛎醋酸提取物、填充剂和矫味剂混匀，加入润湿量的润湿剂制成软材；软材过40目筛，制粒，干燥，加入润滑剂混匀，喷入矫臭剂，混匀，压片，即得。其中，所述的填充剂优选木糖醇，所述的矫味剂优选甜菊素，所述的润湿剂优选5～15wt％的糊精浆，最优选10wt％的糊精浆，所述的润滑剂优选为硬脂酸镁，所述的矫臭剂优选为柠檬香精。

本发明还提供了上述肾骨咀嚼片的制备方法，该方法包括如下步骤：

按重量份取牡蛎醋酸提取物、填充剂和矫味剂混匀，加入润湿量的润湿剂制成软材；软材过40目筛，制粒，干燥，加入润滑剂混匀，喷入矫臭剂，混匀，压片，即得。

进一步的，上述肾骨咀嚼片的制备方法，所述的填充剂优选木糖醇，所述的矫味剂优选甜菊素，所述的润湿剂优选5～15wt％的糊精浆，所述的润滑剂优选为硬脂酸镁，所述的矫臭剂优选为柠檬香精。为了减少制粒和压片时水分对药物性质及稳定性的影响，制粒、压片时的环境湿度优选为55～67％

其中，上述的牡蛎醋酸提取物可以直接采用市售产品(3g牡蛎一般可制得约1g牡蛎醋酸提取物，即1200～1700重量份的牡蛎可制得400～567重量份的牡蛎醋酸提取物)，也可以由牡蛎经醋酸提取而得。牡蛎醋酸提取物可采用如下方法制备而得：

取牡蛎，粉碎成粗粉，用食醋于70～80℃浸提三次，第一次加10倍重量食醋浸提24小时，第二次加8倍重量食醋浸提12小时、第三次加8倍重量食醋浸提12小时，合并浸提液，离心过滤，滤液浓缩、干燥、粉碎，得到牡蛎醋酸提取物。其中，离心过滤可将不溶于水的碳酸钙微粒除去，提高了牡蛎醋酸提取物中醋酸钙的含量。为了使离心过滤效果更好，a步骤离心过滤时离心机的速度优选为2000～4000转/min。

本发明具有如下有益效果：本发明肾骨咀嚼片嚼碎后可快速崩解溶化，药物起效快、生物利用度高，口感好，特别适用于服药困难的儿童、老人，为本领域提供了一种新的选择。本发明肾骨咀嚼片中，牡蛎醋酸提取物和木糖醇合用具有协同增效作用，提高了补钙效果，具有广阔的应用前景。

附图说明

图1是颗粒临界相对湿度测定结果图。

具体实施方式

下面结合实施例对本发明的具体实施方式做进一步的描述，并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。

试验例1牡蛎醋酸提取物的制备

取牡蛎1500g，粉碎成粗粉，用食醋于80℃浸提三次，第一次加10倍重量食醋浸提24小时，第二次加8倍重量食醋浸提12小时、第三次加8倍重量食醋浸提12小时，合并浸提液，采用高速离心机(3000转/min)离心滤过，滤液减压浓缩至相对密度1.25(60℃)稠浸膏，在80℃真空度(0.04-0.08mpa)下干燥，粉碎得牡蛎醋酸提取物500g。

试验例2咀嚼片最佳处方筛选

按试验例1的方法制备牡蛎醋酸提取物，与各辅料按表1的重量配比制粒、压片，以片剂有明显影响因素的指标(制粒的难易情况、片面光洁度、硬度、口感、臭味)作为判断指标，进行综合评价，结果见表1。

表1咀嚼片最佳处方筛选结果

从表1可以看出，处方4、5、6制粒过程中软材成型好，颗粒均匀，压片后片面光洁度好，硬度适中，口感好，臭味好，为较佳处方。因木糖醇味甜而清凉，易溶于水，不受酵母菌和细菌的作用，有防龋齿作用，同时，体内代谢与胰岛素无关，可适用于糖尿病人，因此处方4为最佳处方。

试验例3辅料加入顺序的选择

因本发明肾骨咀嚼片加入的辅料种类较多，而辅料的加入顺序不同可能影响产品质量，因此，对各辅料的加入顺序进行了考察，经过多次试验采用不同的加入顺序，对制备的颗粒进行考察，实验结果见表2。

表2辅料加入顺序实验结果

实验号	辅料加入顺序	颗粒情况
			1	牡蛎醋酸提取物和木糖醇混合均匀，用糊精浆制软材，40目筛湿法制粒，80℃烘干，然后加入硬脂酸镁、甜菊素混合均匀，喷入柠檬香精，混合均匀	颗粒甜味不均匀
2	牡蛎醋酸提取物和甜菊素混合均匀，用糊精浆制软材，40目筛湿法制粒，80℃烘干，然后加入木糖醇、硬脂酸镁混合均匀，喷入柠檬香精，混合均匀	颗粒中细粉较多，对压片有影响
			3	牡蛎醋酸提取物和木糖醇、甜菊素混合均匀，用糊精浆制软材，40目筛湿法制粒，80℃烘干，然后加入硬脂酸镁混合均匀，喷入柠檬香精，混合均匀	颗粒均匀，细粉适量，适合压片

从表2可以看出，最佳制备方法为：取牡蛎醋酸提取物和木糖醇、甜菊素混合均匀，用糊精浆制软材，40目筛湿法制粒，80℃烘干，然后加入硬脂酸镁混合均匀，喷入柠檬香精，混合均匀，即得。

试验例4制粒颗粒性状测定

为了保证压片的顺利进行以及产品质量的一致性及稳定性，在本发明肾骨咀嚼片的制备过程中，须对半成品的流动性和堆密度进行控制，测定颗粒的休止角和堆密度。

按照试验例3筛选的最佳方法制备颗粒三批，考察颗粒性状，观察颗粒的流动性和均匀性对压片过程的影响，并测定颗粒临界相对湿度，以便生产过程中控制环境湿度。

1、颗粒休止角的测定

按取牡蛎醋酸提取物50g、木糖醇9.5g和甜菊素0.3g混匀，加入润湿量的糊精浆制成软材，过40目筛，制粒，于70～80℃烘干。

按上述制粒方法制备颗粒3批，测定颗粒休止角，考察其流动性。

休止角的测定：采用固定漏斗法进行测定，将3只漏斗串联并固定于水平放置坐标纸的上1cm的高度，小心地将颗粒分别沿漏斗壁倒入最上漏斗中，一直到漏斗下形成的圆锥体的尖端接触至漏斗的下口为止，在坐标纸上测出圆锥体底的直径(反复测定5次)为2R，由tga＝H/R求得a。实验结果见表3。

表3颗粒休止角测定结果

批号	1	2	3	均值
					休止角	35.8°	36.3°	36.0°	36.0°

结果表明：三批颗粒流动性基本一致，平均休止角为36.0°，说明其流动性较好。

堆密度的测定

取颗粒充填于20ml量筒中，上下抖动，量取颗粒的体积，称定颗粒重量，由重量及容积求得堆密度，结果见表4。

表4堆密度的测定结果

结果表明：三批颗粒堆密度基本一致，平均为0.81g·ml^-1。说明采用本发明方法制备的颗粒较均匀，便于压片过程中对片重的控制，保证产品质量的一致性。

3、颗粒临界相对湿度(CRH)的测定

分别精密称取颗粒约0.2g，分别置于已称重并编号的称量瓶中，精密称定重量后，分别置于8个在25℃时相对湿度(RH)范围在10％100％间的盐饱和溶液的小型干燥器中(盐的饱和溶液的相对湿见表5)。于25℃恒温箱中放置8天，取出，精密称定重量，计算各相对湿度下的平衡吸湿量。以吸湿率(％)为纵坐标，相对湿度为横坐标作图，即得CRH曲线。作CRH曲线两段切线，其交点的横坐标值即为临界相对湿度(CRH)。结果见见图1。

由图1可知，相对湿度67％以下，颗粒重量基本无变化，因此，制粒、压片，应控制环境湿度在67％以下，以减少水分对药物性质及稳定性的影响。

表5盐的饱和溶液在25℃时的相对湿度

实施例1本发明肾骨咀嚼片的制备

按试验例1的方法制备牡蛎醋酸提取物。

取牡蛎醋酸提取物400g、木糖醇75g和阿司帕坦1.5g混匀，加入润湿量的糊精浆(浓度为5wt％)制成软材，然后过40目筛，制粒，于70～80℃烘干，加入1g滑石粉混匀，喷入柠檬香精1g，混匀，压片，即得。

制粒和压片过程中环境湿度为55～67％。

实施例2本发明肾骨咀嚼片的制备

按试验例1的方法制备牡蛎醋酸提取物。

取牡蛎醋酸提取物600g、木糖醇110g和甜菊素3.5g混匀，加入润湿量的糊精浆(浓度为15wt％)制成软材，然后过40目筛，制粒，于70～80℃烘干，加入2.3g硬脂酸镁混匀，喷入柠檬香精3g，混匀，压片，即得。

制粒和压片过程中环境湿度为60～67％。

实施例3本发明肾骨咀嚼片的制备

按试验例1的方法制备牡蛎醋酸提取物。

取牡蛎醋酸提取物500g、木糖醇95g和甜菊素3g混匀，加入润湿量的糊精浆(浓度为10wt％)制成软材，然后过40目筛，制粒，于70～80℃烘干，加入2g硬脂酸镁混匀，喷入柠檬香精1.5g，混匀，压片，即得。

制粒和压片过程中环境湿度为63～67％。

实施例1～3制备的肾骨咀嚼片进行检测，结果均符合《中华人民共和国药典》2005年版关于咀嚼片的相关规定。

药效试验本发明肾骨咀嚼片抗大鼠维甲酸所致实验性骨质疏松作用研究

1、受试药物

肾骨咀嚼片：按实施例3制备。用0.5wt％CMC-Na溶液配成混悬液，备用。

维甲酸：重庆华邦制药有限公司产品，批号040910，纯度99.8％，用0.5wt％CMC-Na溶液配成混悬液，避光保存备用。

木糖醇：开化县华康药业有限公司产品，批号20050321521，用0.5wt％CMC-Na溶液配成混悬液，备用。

2、实验动物

Witer大鼠，体重250-300g，雄性，由四川省实验动物养殖场提供，饲养条件一致，自由摄食、饮水。

3、试验方法

取♂Witer大鼠50只，按体重随机分成5组，分组及灌胃给药剂量如下：

第一组：正常对照组(每天灌胃给以生理盐水0.5ml/100g体重)，

第二组：病理模型组(每天灌胃给以维甲酸7mg/100g体重)，

第三组：木糖醇组(每天灌胃给以维甲酸7mg/100g体重+木糖醇119mg/100g体重)

第四组：牡蛎提取物组(每天灌胃给以维甲酸7mg/100g体重+牡蛎提取物119mg/100g体重)

第五组：牡蛎提取物+木糖醇组(每天灌胃给以维甲酸7mg/100g体重+牡蛎提取物100mg/100g体重+木糖醇19mg/100g体重)

动物分组后，正常对照组每天下午灌胃给以生理盐水一次，其余四组每天上午灌胃给以维甲酸一次，每天下午给药各按分组情况给药一次，病理模型组不给药，连续14天。14天后，各组均停止给以维甲酸，给药组继续每天下午给药一次，第29天动物称体重后处死，左侧股骨彻底剥离软组织后，于120℃干燥8h，用BS110S电子天平称重，根据阿基米德定律用排水法测体积，按重量/体积法计算出股骨的骨密度。将干燥股骨置茂福炉中，分别于250℃、400℃、600℃加热30min，再于800℃灰化2h，称灰分重量，计算灰分重量/体积。将灰分溶于

6mol·L-1盐酸溶液中，用CX7全自动化生化分析仪测定钙(Ca)和磷(P)的含量。

4、试验结果

试验结果见表6。

表6药效试验结果

组别

动物只数

干重(g)

体积(cm³)

灰分重(g)

骨密度(g/cm³)

灰分/体积(g/cm³)

骨钙(g/100g重量)

骨磷(g/100g重量)

10

0.612±0.085

0.534±0.048

0.393±0.033

1.146±0.089

0.736±0.047

40.532±5.538

19.374±1.995

10

0.445±0.042**

0.472±0.031**

0.275±0.023**

0.943±0.077**

0.583±0.055**

29.451±4.174**

17.524±1.911*

10

0.501±0.047#

0.491±0.025

0.298±0.023#

1.020±0.112#

0.627±0.045

34.431±4.155#

18.864±2.022

四

10

0.525±0.066##

0.498±0.032

0.334±0.029##

1.054±0.102#

0.671±0.059##

36.067±5.096##

19.057±1.937

五

10

0.554±0.045##

0.506±0.036#

0.359±0.034##

1.095±0.093##

0.709±0.047##

38.125±5.125##

19.344±1.787#

注：*、**与正常对照组比较P＜0.05、P＜0.001，#、##与病理模型组比较P＜0.05、P＜0.001。

从表6可以看出，给以维甲酸后，模型组大鼠的骨Ca和骨P含量下降，骨密度降低，表明已成功复制了大鼠骨质疏松症模型。各给药组动物给药后大鼠的骨质疏松症状都得到了不同程度的抑制，其中牡蛎醋酸提取物及牡蛎醋酸提取物加木糖醇组效果较好，与病理模型组比较骨Ca、骨P的含量、骨密度各指标均有显著性差异，牡蛎醋酸提取物加木糖醇组效果较单用牡蛎醋酸提取物和单用木糖醇的效果更好，表明牡蛎醋酸提取物和木糖醇合用具有协同增效作用，其中以按重量比牡蛎醋酸提取物∶木糖醇＝100∶19(即第五组)效果最好。

Claims

1.肾骨咀嚼片，其特征在于：是由以下重量配比的原料制备而成：

2.根据权利要求1所述的肾骨咀嚼片，其特征在于：所述的填充剂为木糖醇。

3.根据权利要求2所述的肾骨咀嚼片，其特征在于：是由以下重量配比的原料制备而成：

4.根据权利要求3所述的肾骨咀嚼片，其特征在于：是由以下重量配比的原料制备而成：

5.根据权利要求1所述的肾骨咀嚼片，其特征在于：其制备方法为：

6.根据权利要求5所述的肾骨咀嚼片，其特征在于：所述的填充剂为木糖醇，所述的矫味剂为甜菊素，所述的润湿剂为5～15wt％的糊精浆，所述的润滑剂为硬脂酸镁，所述的矫臭剂为柠檬香精。

7.权利要求1所述的肾骨咀嚼片的制备方法，其特征在于：包括如下步骤：

8.根据权利要求7所述的肾骨咀嚼片的制备方法，其特征在于：所述的填充剂为木糖醇，所述的矫味剂为甜菊素，所述的润湿剂为5～15wt％的糊精浆，所述的润滑剂为硬脂酸镁，所述的矫臭剂为柠檬香精，制粒、压片时的环境湿度为55～67％。

9.根据权利要求7所述的肾骨咀嚼片的制备方法，其特征在于：所述的牡蛎醋酸提取物采用如下方法制备而得：

取牡蛎，粉碎成粗粉，用食醋于70～80℃浸提三次，第一次加10倍重量食醋浸提24小时，第二次加8倍重量食醋浸提12小时、第三次加8倍重量食醋浸提12小时，合并浸提液，离心机离心过滤，滤液浓缩、干燥、粉碎，得到牡蛎醋酸提取物。

10.根据权利要求9所述的肾骨咀嚼片的制备方法，其特征在于：离心过滤时离心机的速度为2000～4000转/min。