CN101011521A - 一种滋补肝肾和宁神益智的中成药及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明在于克服现有技术的不足，避免已知药物的局限性，提供一种滋补肝肾和宁神益智的中成药及其制备方法，该中成药可用于小儿多动症的治疗，本发明属于药物技术的领域。本发明中成药采用下述原料成分及重量配比制成：熟地黄100－200、枸杞子80－160、龙骨(煅)80－160、牡蛎(煅)80－160、女贞子(酒制)60－120、山茱萸(酒制)40－80、五味子(酒制)30－50、山药60－120、知母70－130、玄参40－80、炙甘草30－50。本发明相比西药，副作用大大减小、治愈率高、不易复发、效果更持久；相比现有中药方药而言，服用更方便，质量更稳定、疗效更确切、口感更好，而且有利于工业化大规模生产。相比其他滋补肝肾和宁神益智的中成药，本发明所述中成药还具有非常好的治疗小儿多动症的效果。
Description
技术领域：
本发明涉及一种滋补肝肾和宁神益智的中成药及其制备方法，该中成药可用于小儿多动症的治疗，本发明属于药物技术的领域。
背景技术：
肝、肾是人体的基本脏腑，中医理论认为：肾藏精，为先天之本，生命之根；肝藏魂，与人的情志活动有关，并促进人体的消化和气、血、水的正常运行，因此，肝肾功能的正常和强盛是人体健康和宁神益智的根本。
现代社会，肝肾亏损已经成为一种常见病症：肾精不足，则骨软无力、神智不聪、体弱多病；肝体不足，则情绪急躁、多动执拗。中医称肝肾亏损之症为“虚劳”，临床可表现为气短乏力、早衰、失眠健忘、智窍不通、小儿多动症等多种疾病。
小儿多动症是一种常见的儿童行为障碍疾病，其主要临床特征是神思涣散、冲动任性、情绪多变、多动急燥、多语高昂、学习困难、夜寐不安等，目前在临床上一般采用利他林、苯丙胺、匹莫林等中枢神经兴奋剂类的西药来治疗，然而服用这些药物会伴有大量不可避免的诸如食欲减退、失眠、头痛、抽搐、焦虑、欣快感、恶梦、恶心、呕吐、感觉异常、出汗、咳嗽、呼吸困难、心动过速、心律不齐、瞳孔缩小、对光反应迟钝、精神错乱、惊厥、昏迷、血压和体温降低、腹泻等副作用，长期服用还可能出现小儿身高、体重停止增长的现象，并且病情的复发率很高。
中医理论认为，小儿“肝常有余”、“肾常虚”、“脾常不足”，由小儿心脾肝肾的阴阳失调所导致的心脾两虚和肝肾阴亏是儿童多动症发病的主要原因，因此，临床治疗小儿多动症，可采取滋补肝肾、育阴潜阳、养心健脾等手段，通过阴阳平衡的调节来恢复脏腑的正常功能，从根本入手达到治疗目的。而中药在滋补肝肾、养心健脾、调节阴阳方面具有众所周知的显著优势，因此近年来，我国愈来愈重视中药治疗小儿多动症的研究和开发。
对于具有滋补肝肾和宁神益智功效的中药，祖国历代医学家在长期的实践中积累了丰富的理论和宝贵的临床经验，并留有不少的专著和经典有效的方药，如六味地黄汤、不忘方等。根据广大中医药工作者大量的临床研究和治疗经验，根据儿童多动症发病的机理和特点，将这些经典方药经过加减化裁后，用于小儿多动症的治疗具有显著的效果，其起效虽然较慢，但毒副作用相比服用西药大大降低，并且能通过调整脏腑功能，对多动症的常见伴随症状如遗尿、易感冒、厌食、眼眶黝黑等均有改善作用。
然而，小儿多动症病程时间长，滋补肝肾和宁神益智也绝非一朝一夕之功效，因此，使用方药治疗小儿多动症，需要长期坚持每天煎熬和服用中药汤剂。这一方面费时费力；另一方面，治疗效果会受到药材质量、数量、煎熬工艺等各方面因素影响；再加上中药汤剂让儿童难以接受的苦苦的味道，使得大多数患儿及家长都难于长期坚持下来。因此，寻求一种适合大多数患儿长期服用的滋补肝肾和宁神益智中成药，已经成为临床的迫切需要。
为此，本发明基于历代医学之认识和小儿生理(病理)特点以及临床表现特征，通过充分发掘和吸收中医传统的方药精华，结合大量的现代实验进行科学研究，研制出一种具有显著的滋补肝肾和宁神益智的功效，可用于小儿多动症治疗的中成药。
发明内容：
本发明的目的在于克服现有技术的不足，避免已知药物的局限性，提供一种具有滋补肝肾和宁神益智功效，可用于小儿多动症治疗的中成药。
本发明的另一目的是提供所述的这种滋补肝肾和宁神益智的中成药的制备方法。
为实现上述目的，本发明中成药采用下述原料成分及重量配比制成：熟地黄100-200、枸杞子80-160、龙骨(煅)80-160、牡蛎(煅)80-160、女贞子(酒制)60-120、山茱萸(酒制)40-80、五味子(酒制)30-50、山药60-120、知母70-130、玄参40-80、炙甘草30-50；该配比进一步优选为熟地黄150、枸杞子120、龙骨(煅)120、牡蛎(煅)120、女贞子(酒制)90、山茱萸(酒制)60、五味子(酒制)40、山药90、知母100、玄参60、炙甘草40。
本发明还提供了将上述各组分制成所述的滋补肝肾和宁神益智的中成药方法，该方法包括下列步骤和技术特征：
1、根据药材有效成分的性质将上述药材采用水提、醇提、半仿生提取、超临界提取、超声波提取等方法提取有效成分；
2、需要时可采用沉降分离、离心分离、滤过分离等分离方法分离得到提取液；
3、需要时可采用水提醇沉淀法、醇提水沉淀法、盐析法、酸碱法等方法将得到的提取液精制。
4、将提取精制的有效成分加入药学上可接受的辅料和/或添加剂后制成各种临床上可接受的药物剂型。
通过对药材有效成分理化性质的研究和方便生产、经济节约的角度考虑，本发明针对所涉及的滋补肝肾和宁神益智的中成药的制备方法优选为以下步骤和技术特征：
1、选择龙骨、牡蛎两味药材采用水提工艺提取有效成分；该工艺可优选为将龙骨、牡蛎两味用水煎煮，然后将水煮液过滤，合并滤液并浓缩；该工艺可进一步优选为龙骨、牡蛎两味加水5倍量煎煮二次，每次2小时，滤过，合并滤液并浓缩。
2、选择熟地黄、枸杞子、女贞子(酒制)、山茱萸(酒制)、五味子(酒制)、山药、知母、玄参、炙甘草九味药材采用水提醇沉淀工艺提取有效成分；该工艺可优选为熟地黄、枸杞子、女贞子(酒制)、山茱萸(酒制)、五味子(酒制)、山药、知母、玄参、炙甘草九味用水煎煮，然后将水煮液过滤，合并滤液并浓缩，浓缩液加乙醇沉淀，滤过，滤液回收乙醇并浓缩；该工艺可进一步优选为熟地黄、枸杞子、女贞子(酒制)、山茱萸(酒制)、五味子(酒制)、山药、知母、玄参、炙甘草九味加水煎煮二次，第一次8倍量，第二次5倍量，每次1.5小时，滤过，合并滤液，浓缩至约300ml，加乙醇使含醇量达65％，冷藏8小时，滤过，滤液回收乙醇并浓缩。
3、将上述步骤1～2所得到的药物有效成分与相应药学上可接受的敷料和/或添加剂一起，通过常规的方法制成各种剂型的口服中成药，该中成药可为口服液、糖浆剂等常用口服液体制剂；也可为蜜丸、水丸、浓缩丸、普通片、薄膜衣片、泡腾片、咀嚼片、分散片、口含片、口崩片、缓释片、肠溶片、硬胶囊、软胶囊、散剂、颗粒剂、冲剂、茶剂、滴丸剂、微丸剂、滴心丸剂等常用口服固体制剂。
4、该中成药可以制备成口服液体制剂和口服固体制剂两类剂型。
对于口服液体制剂，怎样解决药品的稳定性，有效避免浑浊和沉淀的产生是一个难题。本发明通过实验摸索，创造性地通过控制浸膏的温度和相对密度有效解决了这一难题。实验表明，熟地黄等九味药材浓缩所得清膏的相对密度为1.10～1.15(90～95℃)时，所得口服液体制剂的稳定性最高。
相对于口服液体制剂，口服固体制剂具有体积小、服用方便、贮存运输方便、稳定性高等诸多优点，然而本发明所述处方要制成口服固体制剂，特别是不添加蔗糖的口服固体制剂(因小孩儿不易过多服用蔗糖)时，由于上述中药材提取物的特别性质，制剂的成型、克服吸湿、以及溶解性是一个很大的难题(特别是颗粒剂作为小孩儿最适合服用的剂型，通常情况下需要添加大量的蔗糖成型)，本发明创造性地通过控制浸膏的温度和相对密度有效解决了这一难题。实验表明，熟地黄等九味药材浓缩成相对密度为1.30～1.35(80℃)的稠膏后再进行后续制备，对于各种类型口服固体制剂的成型率和合格品收率都有很大程度的提高。特别是对于不添加蔗糖条件下制备颗粒剂，发明人进一步在1.30～1.35(80℃)的稠膏的基础上，通过加入固定比例的糊精和阿斯巴甜，很好解决了颗粒成型率、流动性、颗粒硬度、吸湿性、溶解性、颗粒收率以及口味等一系列难题。
按照中医辩证施治的理论，儿童多动症多为肝肾阴虚，心窍痹阻所致，易采用育阴潜阳、开窍益智为治疗大法。本发明所涉及的滋补肝肾和宁神益智的中成药以熟地为主药，以滋肾水，益真阴；辅以山萸肉、枸杞子以固精强阴；佐以玄参、知母，滋阴降火；以龙骨、牡蛎平肝潜阳，镇心安神。诸药巧妙合用，共同起到滋肾阴、潜肝阳、宁神益智的作用，适合绝大多数患有多动症的儿童使用。
本发明所涉及的滋补肝肾和宁神益智的中成药与现有的治疗小儿多动症的药物和方药相比，具有以下显著的有益效果：
1、本发明所述中成药从根本入手，通过滋补肝肾和宁神益智来治疗小儿多动症，相比利他林、苯丙胺、匹莫林等中枢神经兴奋剂类西药，副作用大大减小，同时治愈率高、不易复发、效果更持久。
2、本发明所述中成药相比现有中药方药而言，服用更方便，质量更稳定、疗效更确切、口感更好，而且有利于工业化大规模生产。
3、相比其他滋补肝肾和宁神益智的中成药，本发明所述中成药还具有非常好的治疗小儿多动症的效果：近年来有研究表明，儿童多动症与微量元素铁、锌、铜的缺乏有关。本发明所涉及中成药中所精心选用的熟地黄、枸杞子、女贞子、山茱萸、五味子、山药、知母、玄参、炙甘草、龙骨、牡蛎等药材都含有丰富的相关微量元素，从补充微量元素的方面针对小儿多动症进行治疗。关于熟地黄、枸杞子、女贞子、山茱萸、五味子、山药、知母、玄参、炙甘草、龙骨、牡蛎等药材中所含有的具体的微量元素种类和含量，国内外大量的科技文献都有记载；另外，城市污染、临床上不显症状的轻度铅中毒也是儿童多动症常见的病因之一。本发明所精心选用的上述药材原料中，还含有经过自然生物络合的有机硒，有机硒具有排铅抗污的功效，从另一个方面针对小儿多动症进行治疗。
具体实施方式
现以几组具体实施例，就本发明所述滋补肝肾和宁神益智的中成药的制备方法作进一步说明。下述各实施例仅用于说明本发明，而并非对本发明的限制。
实施例一：
准确称取熟地黄100g、枸杞子80g、龙骨(煅)80g、牡蛎(煅)80g、女贞子(酒制)60g、山茱萸(酒制)40g、五味子(酒制)30g、山药60g、知母70g、玄参40g、炙甘草30g，将药材粉碎后混合，加5倍量水煎煮两次，每次1.5小时，滤过、合并滤液，浓缩至相对密度为1.3～1.4(50-70℃)的浸膏，放冷，加入淀粉敷料140g，制粒，干燥，灭菌，装入胶囊，制成胶囊1000粒，即得。
实施例二：
准确称取熟地黄150g、枸杞子120g、龙骨(煅)120g、牡蛎(煅)120g、女贞子(酒制)90g、山茱萸(酒制)60g、五味子(酒制)40g、山药90g、知母100g、玄参60g、炙甘草40g，将药材粉碎，龙骨、牡蛎加水5倍量煎煮二次，每次2小时，滤过，合并滤液，浓缩至约300ml；另取熟地黄、枸杞子、女贞子、山茱萸、五味子、山药、知母、玄参、炙甘草等九味，加水煎煮二次，第一次8倍量，第二次5倍量，每次1.5小时，滤过，合并滤液，浓缩至约300ml，加乙醇使含醇量达65％，冷藏8小时，滤过，滤液回收乙醇，浓缩至相对密度为1.10～1.15(90-95℃)的清膏；加入龙骨、牡蛎浓缩液，加水至800ml，搅匀，静止4小时，滤过，滤液加炼蜜180g及苯甲酸钠3g，加水调至1000ml，煮沸0.5小时，放冷，滤过，分装，灭菌，即得本中成药口服液制剂。
实施例三：
准确称取熟地黄150g、枸杞子120g、龙骨(煅)120g、牡蛎(煅)120g、女贞子(酒制)90g、山茱萸(酒制)60g、五味子(酒制)40g、山药90g、知母100g、玄参60g、炙甘草40g，龙骨、牡蛎加水5倍量煎煮二次，每次2小时，滤过，合并滤液，浓缩至约300ml；另取熟地黄等九味，加水煎煮二次，第一次8倍量，第二次5倍量，每次1.5小时，滤过，合并滤液，浓缩至约300ml，加乙醇使含醇量达65％，冷藏8小时，滤过，滤液回收乙醇，浓缩至相对密度为1.10～1.15(90～95℃)的清膏；加入龙骨、牡蛎浓缩液，继续浓缩成相对密度为1.30～1.35(80℃)的稠膏，加入糊精420g，加入阿斯巴甜6g，混匀，干燥，制粒，干燥，制成600g，即得本中成药颗粒制剂。
实施例四：
准确称取熟地黄150g、枸杞子120g、龙骨(煅)120g、牡蛎(煅)120g、女贞子(酒制)90g、山茱萸(酒制)60g、五味子(酒制)40g、山药90g、知母100g、玄参60g、炙甘草40g，龙骨、牡蛎加水5倍量煎煮二次，每次2小时，滤过，合并滤液，浓缩至约300ml；另取熟地黄等九味，加水煎煮二次，第一次8倍量，第二次5倍量，每次1.5小时，滤过，合并滤液，浓缩至约300ml，加乙醇使含醇量达65％，冷藏8小时，滤过，滤液回收乙醇，浓缩至相对密度为1.10～1.15(90～95℃)的清膏；加入龙骨、牡蛎浓缩液，继续浓缩成相对密度为1.30～1.35(80℃)的稠膏，喷雾干燥成细粉；取60g聚乙二醇6000加热到90℃使得其熔融，在搅拌下加入上述细粉90℃保温下搅拌15分钟使分散均匀，90℃保温等待气泡排净，药液转移至滴丸机90℃恒温储料罐中，用滴头口径为2.5/3.5mm、滴头温度为90℃的滴丸机进行滴制，滴距调整为6cm，冷凝剂为5℃的甲基硅油，调节丸速为60滴/分钟，收集成型的滴丸、脱油、喷雾干燥，即得本中成药滴丸制剂。
实施例五：
准确称取熟地黄200g、枸杞子160g、龙骨(煅)160g、牡蛎(煅)160g、女贞子(酒制)120g、山茱萸(酒制)80g、五味子(酒制)50g、山药120g、知母130g、玄参80g、炙甘草50g，将药材粉碎到直径约0.5cm的颗粒后混合均匀，使用6倍量60％的乙醇渗漉，渗漉速度每3～4ml/min，回收乙醇浓缩至稠膏，真空干燥成细粉；将细粉混入至60g淀粉、20g糊精、适量硬脂酸镁混匀后，制成颗粒，干燥，压制成片，包薄膜衣，即得本中成药片剂。
实施例六：
准确称取熟地黄150g、枸杞子120g、龙骨(煅)120g、牡蛎(煅)120g、女贞子(酒制)90g、山茱萸(酒制)60g、五味子(酒制)40g、山药90g、知母100g、玄参60g、炙甘草40g，龙骨、牡蛎加水5倍量煎煮二次，每次2小时，滤过，合并滤液，浓缩至约300ml；另取熟地黄等九味，加水煎煮二次，第一次8倍量，第二次5倍量，每次1.5小时，滤过，合并滤液，浓缩至约300ml，加乙醇使含醇量达65％，冷藏8小时，滤过，滤液回收乙醇，浓缩至相对密度为1.10～1.15(90～95℃)的清膏；加入龙骨、牡蛎浓缩液，继续浓缩成相对密度为1.30～1.35(80℃)的稠膏，减压干燥，粉碎，取柠檬酸200g，碳酸氢钠420g，60～80℃干燥2～4小时，粉碎，过100～120目筛。取乳糖80g，甜叶菊素8g，干燥，粉碎过100～120目筛，备用。取40g聚乙二醇6000，加热熔融后，加入上述碳酸氢钠细粉，搅拌均匀，冷却，粉碎，过100～120目筛；另取10g聚乙二醇，粉碎过200目筛，与上述细粉混合均匀，压片，每片重1g，压片时填料处用红外灯照射防潮，即得本中成药泡腾片剂。
本发明实验例：
本申请人通过大量的实验，摸索和筛选出制备本发明所述中成药的合理工艺。
根据本发明所述中成药的功能主治认为水提取有效成分是最经济、合理的提取方法。本申请人分别以加水量、提取时间、提取次数为影响因素采用L9(34)正交实验优化提取条件。
实验例1 龙骨、牡蛎等矿石加水量的考查
因为龙骨、牡蛎等矿石中含有较多的CaCO3，故我们以提取液中Ca2+含量为指标，加水量选取2倍、5倍、8倍三个水平，提取时间选取1h、2h、3h三个水平、提取次数为1次、2次、3次三个水平，见表1。
表1 龙骨、牡蛎提取因素水平表
| 水平 | 因 素 | ||
| 加水量(A) | 提取时间(B) | 提取次数(C) | |
| 123 | 2倍5倍8倍 | 1h2h3h | 1次2次3次 |
实验方法：称取龙骨、牡蛎各60g，按L9(34)试验号各条件加水提取，滤液浓缩并定容至200ml，作为样品溶液。
含量测定：精密移取各样品溶液20ml，置50ml锥形瓶中，加铬黑T指示剂少许，加5ml氨-氯化铵缓冲液(pH＝10.0)，摇匀，用0.05mol/L的EDTA滴定各样品溶液，计算各样品中Ca2+含量。结果见表2、表3。
表2 龙骨、牡蛎提取正交实验结果
| 实验号 | 列 号 | 评价指标Ca2+含量(mg/ml) | |||
| 1 | 2 | 3 | 4 | ||
| 因 素 | |||||
| A | B | C | D | ||
| 123456789IIIIIIiiiiiiR | 1112223331.661.731.950.5530.5770.6500.097 | 1231231231.382.011.950.4600.6700.6500.210 | 1232313121.591.781.970.5300.5930.6570.127 | 1233122311.791.811.740.5970.6030.5800.023 | 0.360.640.660.430.720.590.590.650.71 |
表3 Ca2+含量方差分析表
| 来源 | 离均差平方和 | 自由度 | 方差 | F值 | P |
| ABC误差 | 0.0150.0810.0240.001 | 2222 | 0.00750.04050.0120.0005 | 158120.4 | ＞0.05＜0.05＜0.05 |
注：F0.05(2，2)＝19.0，F0.01(2，2)＝99.0
结果分析：根据正交试验结果及方差分析可知，最佳提取条件为A3B2C3，提取时间、次数对Ca2+提取率影响较大，加水量虽对Ca2+提取有一定影响，但影响不大。表2中数据表明，提取3小时与2小时，Ca2+提取率比提取1小时显著增高，但提取3小时与提取2小时Ca2+含量无显著性变化，故为减少能源消耗，将提取时间定为每次2小时。由表2我们可以看出加水5倍量、8倍量提取的Ca2+含量较高，Ca2+含量无显著性差异；提取2次、3次含量相差不大，为节约能源，方便工业大生产，将提取条件定为加水5倍量，提取2次，每次2小时。
实验例2 熟地黄等九味药材提取工艺的考察
熟地黄等九味药材大多是种子和根类药材，我们以浸膏得率和马钱苷的含量为考察指标，加水量选取5倍、8倍、10倍三个水平，煎煮次数选取1次、2次、3次三个水平，煎煮时间选取1h、1.5h、2h三个水平进行试验，见因素水平表4。
表4 熟地等九味药材煎煮因素水平表
| 水平 | 因 素 | ||
| 提取次数(A) | 提取时间(B) | 加水量(C) | |
| 123 | 1次2次3次 | 1h1.5h2h | 5倍8倍10倍 |
实验方法：取处方量1/5的药材(150g/份)，置圆底烧瓶中，按L9(34)试验号各条件加水提取，滤液浓缩并定容至200ml，作为样品溶液。
浸膏得率的测定 精密量取各样品溶液50ml，置已干燥至恒重的蒸发皿中，于水浴上蒸干后，在105℃干燥5小时至恒重，移置干燥器中冷却30分钟，迅速称定重量，计算浸膏得率。
含量测定精密称取干浸膏0.6g，置于具塞锥形瓶中，精密加入50％甲醇25ml，密塞，称定重量，超声15min，再加热回流1小时，放冷，再称定重量，用50％甲醇补足减失的重量，摇匀，滤过。精密移取续滤液10ml，置中性氧化铝柱(100～200目，4g，内径1cm，干法装柱)上，用40％甲醇50ml洗脱，收集流出液和洗脱液，蒸干，残渣加50％甲醇适量使溶解，并转移至10ml量瓶中，加50％甲醇稀释至刻度，摇匀，滤过，即得。另精确称取马钱苷对照品适量，用50％甲醇溶解并稀释配制成30μg/ml的对照品溶液。精密吸取各样品溶液20μl，注入高效液相色谱仪，以甲醇-水-甲酸(30∶69∶1)为流动相，流速1.0ml/min，检测波长为240nm进行测定，记录峰面积，计算各成分含量，结果见表5。
表5 熟地黄等九味药材提取实验结果
| 实验号 | 列 号 | 评价指标 | ||||
| 1 | 2 | 3 | 4 | 马钱苷含量(mg/g)X | 浸膏得率(％)Y | |
| 因 素 | ||||||
| A | B | C | D | |||
| 12345 | 11122 | 12312 | 12323 | 12331 | 0.891.061.131.171.27 | 19.1020.5721.6921.1721.92 |
| 6789ixiixiiixRxiyiiyiiiyRy | 23331.0271.2101.2530.22620.45321.70722.4271.974 | 31231.0971.1901.2030.10620.74721.53022.3101.563 | 13121.1071.1731.2100.10321.07721.65021.8600.783 | 22311.1501.1601.1800.03021.41021.52321.6530.243 | 1.191.231.241.29 | 22.0321.9722.1023.21 |
表6 浸膏得率方差分析表
| 来源 | 离均差平方和 | 自由度 | 方差 | F值 | P |
| ABC误差 | 5.9833.6660.9860.089 | 2222 | 2.9921.8330.4930.0445 | 67.22541.19111.079 | ＜0.05＜0.05＞0.05 |
注：F0.05(2，2)＝19.0，F0.01(2，2)＝99.0
表7 马钱苷含量方差分析表
| 来源 | 离均差平方和 | 自由度 | 方差 | F值 | P |
| ABC误差 | 0.0870.0200.0160.001 | 2222 | 0.04350.0100.0080.0005 | 87.00020.00016.000 | ＜0.05＜0.05＞0.05 |
注：F0.05(2，2)＝19.0，F0.01(2，2)＝99.0
结果分析：由表5可知，提取次数和提取时间对马钱苷的提取有显著影响，提取次数越多，马钱苷的提取越完全，另从直观分析可以看出，提取2次与3次的差异及提取1.5小时与2小时差异不大；加水量对马钱苷的提取以及浸膏得率无显著影响，通过直观分析，加水量大，提取越完全。但加水量大给生产带来不便，从在有效成分提取完全的前提下尽量减少杂质的浸出，节约成本，选择加水提取2次，第一次8倍量，第二次5倍量，每次为1.5小时。
实验例3 熟地黄等药材浓缩液的醇沉工艺研究
实验方法与结果：称取熟地黄等九味药材一个处方量(750g/份)，平行三份，加水煎煮二次，第一次8倍量，第二次5倍量，每次1.5小时，滤过，合并滤液，浓缩至约300ml，按表10设计进行醇沉实验。药液回收乙醇并浓缩至相同体积200ml，得到供试液，精密移取50ml置于已干燥至恒重的蒸发皿中浓缩至近于，于80℃真空干燥得干浸膏。按2.3项下方法测定浸膏得率和含量。试验设计与结果见表8。
表8 醇沉试验表
| 加醇使含醇量为(％) | 醇沉后浸膏中马钱苷含量(mg/g) | 浸膏得率(％) |
| 806550 | 1.081.171.07 | 18.3219.5821.40 |
结论 从上表中可以看出：加乙醇使含醇量达80％与65％相比较，浸膏得率相差不大，马钱苷含量下降相对较多；加乙醇使含醇量达50％与65％相比较，浸膏得率增加较多，马钱苷含量下降了很多。在尽量减少杂质、保留有效成分、降低成本的综合情况下，使用65％的乙醇进行沉淀比较合理。
实验例4 制备本发明所述颗粒制剂所使用辅料的筛选
辅料选择依据：根据辅料与浸膏粉混匀后制成颗粒的吸湿性、成型性、溶化性、堆密度以及休止角来选择恰当辅料。
实验方法：取处方量药材按优选出的最佳提取工艺提取、除杂、浓缩后，干燥得干浸膏粉，按表1取规定量浸膏粉与辅料(1∶1)混匀，测定成型性、堆密度、休止角、溶化性以及吸湿性。并以成型性、堆密度、休止角、溶化性以及吸湿性为指标综合评价，优选最佳辅料。
综合指标＝(15/最大成型性值)×成型性值+(15/最大堆密度值)×堆密度值+(最小休止角值×15)/休止角值+(20/最大溶化性值)×溶化性值+(最小吸湿率值×35)/吸湿率值
表9 不同辅料与浸膏粉的配伍处方
| 处方 | 辅料 | 处 方 号 | |||||
| 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | ||
| 0123456 | 纯浸膏粉糖粉糊精淀粉微晶纤维素木糖醇甘露醇 | 1010 | 1010 | 1010 | 1010 | 1010 | 1010 |
4.1成型性的测定
4.1.1实验方法 将制备好的颗粒称重，先过一号筛，再过四号筛，收集能通过一号筛但不能通过四号筛的颗粒，称重。
成型率＝过筛后颗粒质量/过筛前颗粒质量*100％
成型性分值计算运用公式：(15/最大成型性值)×成型性值，结果见表10。
表10 成型性的测定
| 辅料 | 过筛前质量(g) | 过筛后质量(g) | 成型率(％) | 分值(15分) |
| 糖粉糊精淀粉微晶纤维素木糖醇甘露醇 | 6.02827.43158.16036.73419.35447.7011 | 3.42263.97684.63274.74585.69512.5013 | 56.7853.5156.7770.4760.8832.48 | 12111215137 |
4.2堆密度的测定
堆密度又称表观密度或松密度，系指单位体积颗粒的质量。堆密度所用的体积是指颗粒及其本身空隙以及颗粒与颗粒之间空隙在内的总体积。颗粒的堆密度大即堆体积小，可表示颗粒机密的程度以及决定体积分剂量的多少。
4.2.1实验步骤 将过筛后的颗粒放入干燥的量筒中，轻轻振动，读出其近刻度处的ml数(V)；将过筛后的质量作为M(g)，两者的比值即为堆密度(堆密度＝M/V)
堆密度分值计算运用公式：(15/最大堆密度值)×堆密度值，结果见表11。
表11 堆密度的测定
| 辅料 | M(g) | V(ml) | 堆密度(g/ml) | 分值(15分) |
| 糖粉糊精淀粉微晶纤维素木糖醇甘露醇 | 3.51743.90614.69854.78635.80162.6324 | 8.29.316.117.011.911.5 | 0.42900.42000.29180.28150.48750.2289 | 131399157 |
4.3休止角的测定
流动性是颗粒剂的重要性质之一，流动性的好坏与颗粒的质量、分剂量的准确度有关，药剂学上常用流动率和休止角表示。休止角愈小，流动性愈好。通常粒径越小或粒度分布宽的颗粒，其休止角愈大；而粒径圆、大且均匀的颗粒易流动，休止角小。
4.3.1实验步骤
采用固定漏斗法，将3只漏斗串联并固定于水平放置的坐标纸上1cm的高度处，小心地将颗粒沿漏斗壁倒入最上的漏斗中直到坐标纸上形成的颗粒圆锥体尖端接触到漏斗口为止，由坐标纸测出圆锥底部的直径(2R)，计算出休止角tga＝H/R.做5次，计算平均值。
休止角分值计算运用公式：(最小休止角值×15)/休止角值，结果见表12。
表12 休止角的测定
| 项目 | 辅料 | 糖粉 | 糊精 | 淀粉 | 微晶纤维素 | 木糖醇 | 甘露醇 |
| 第一次第二次第三次第四次第五次 | h(cm)r(cm)h(cm)r(cm)h(cm)r(cm)h(cm)r(cm)h(cm)r(cm) | 2.052.802.052.752.052.652.052.752.052.75 | 1.652.401.552.401.552.401.652.801.651.79 | 1.652.801.552.401.652.701.552.401.652.40 | 1.552.201.452.501.552.201.452.551.452.35 | 1.762.801.752.701.852.751.752.651.752.85 | 2.052.551.952.901.952.752.052.651.952.85 |
| a平均值 | 36.80 | 32.4 | 32.4 | 32.5 | 32.7 | 36.00 | |
| 分值(15分) | 13 | 15 | 15 | 15 | 15 | 13 | |
4.4溶化率的测定
4.4.1实验步骤 在干燥恒重的5ml离心管(最小刻度0.1ml)中加入精密称定的颗粒，精密加入沸水5ml，搅拌振荡5min，3000r/min离心15min，弃去上清液，在80℃将残渣烘干至恒重，精密称定，计算溶化率(溶化率＝溶化颗粒质量/颗粒质量*100％)。
溶化率分值计算运用公式：(20/最大溶化性值)×溶化性值，结果见表13。
表13 溶化率测定
| 辅料 | 颗粒质量(g) | 溶化颗粒质量(g) | 溶化率(％) | 分值(20分) |
| 糖粉糊精淀粉微晶纤维素木糖醇甘露醇 | 0.26010.26030.26040.26000.26040.2602 | 0.24840.24690.11560.11540.20720.2478 | 95.5094.4944.3944.3879.6095.23 | 2019991720 |
4.5吸湿性的测定
4.5.1实验步骤 取一定量的浸膏粉，置30℃烘箱中恒重48h。将底部放有NaCl饱和溶液的玻璃干燥器中定时放入NaCl直到形成NaCl过饱和溶液，此时干燥器内的相对湿度为75％。在已恒重的扁称量瓶底部放入厚约2mm的药粉，准确称重后置于上述干燥器内(扁称量瓶打开)。48h后称量，计算吸湿百分率。共做两组，计算平均值。
吸湿率分值计算运用公式：(最小吸湿率值×35)/吸湿率值，结果见表14。
表14 吸湿性的测定
| 辅料 | 吸湿前颗粒重(g) | 吸湿后颗粒重(g) | 吸湿百分率(％) | 平均值(％) | 分值(35分) |
| 糖粉糊精淀粉微晶纤维素木糖醇甘露醇 | 1.00171.00011.00001.00050.99791.00051.00181.00021.00011.00070.97221.0005 | 0.27680.35810.16440.20230.23720.25550.19310.23260.20980.22710.28930.3413 | 27.6335.8116.4420.2223.7725.5419.2822.2620.9822.6929.7634.11 | 31.7218.3324.6620.7721.8431.94 | 203526312920 |
4.6性状描述
表15 性状描述
| 颗粒 | 硬度 | 结块 | 颜色 | |
| 糖粉糊精淀粉微晶纤维素木糖醇甘露醇 | 均匀均匀不均匀，粗颗粒较多均匀稍均匀不均匀 | 适中适中手捏即碎大手捏即碎手捏即碎 | 无无极少无无较少 | 灰棕色灰棕色棕黄色灰棕色深棕色棕黄色 |
4.7综合评分 对上述5项测试结果进行综合评价，结果见表16。
表16 综合评分
| 辅料 | 成型率(15) | 堆密度(15) | 休止角(15) | 溶化性(20) | 吸湿性(35) | 总分 |
| 糖粉糊精淀粉微晶纤维素木糖醇甘露醇 | 12111215127 | 131399157 | 131515151513 | 2020991720 | 203526311720 | 789471797667 |
根据表中数据综合评分可看出，糊精的分值最高，为94，故筛选出来的最优辅料为糊精。
实验例5 颗粒剂制粒工艺条件的考察
按糊精添加量、浸膏相对密度、浸膏温度、抖袋周期四个条件考察优选制粒工艺，以合格颗粒(用20目和40目筛筛选)收率为指标，见表17、表18、表19。
表17 考察因素和水平
| 水平 | 糊精添加量A | 相对密度B | 浸膏温度C | 抖袋周期(次/批料)D |
| 1 | 105g | 1.10～1.15 | 70 ℃ | 35 |
| 2 | 210g | 1.20～1.25 | 80℃ | 65 |
| 3 | 420g | 1.30～1.35 | 90℃ | 85 |
表18 制粒正交设计试验(水分＜3％)
表19 方差分析
| 方差业源 | 偏差平方和 | 自由度 | F比 | P |
| A | 1850.646 | 2 | 2.551 | ＜0.005 |
| B | 134.752 | 2 | 0.186 | ＞0.05 |
| C | 292.362 | 2 | 0.403 | ＜0.01 |
| D | 624.201 | 2 | 0.860 | ＜0.005 |
| 误差 | 2901.96 | 8 |
影响制粒因素由大到小顺序排列：A＞B＞C＞B。直观分析可知，最佳工艺为A3B3C2D2。验证实验按A3B3C2D2安排制粒，合格颗粒收率(73.58±1.442)％(n＝3)，表明该制粒工艺可行，即添加糊精420g，稠浸膏相对密度为1.30～1.35，浸膏温度为80℃，每批料抖袋65个周期。
本申请人还作了一系列相关实验，以证实本发明所述的滋补肝肾和宁神益智的中成药的疗效。
实验例4 小鼠学习记忆实验
实验方法与结果：取小白鼠20只，随机分成2组，每组10只，雌雄各半。上述小鼠其中一组以本发明所述中成药的颗粒剂型(自制，批号：050706)以5倍蒸馏水溶解后灌服，另外一组灌服等容量的蒸馏水作为对照。每日给药1次，连续3日。在最后一次灌胃后30min，用跳台法训练小鼠5min，训练后，对小鼠皮下注射亚硝酸钠120mg/kg，于次日相应时间用跳台法测定小鼠的错误次数，结果如表20。
表20 小鼠学习记忆功能实验结果
注：与对照组比，*P＜0.05
实验例5 小鼠自发活动实验
小鼠多动模型的建立：取小白鼠20只，腹腔注射3mg/L的东莨菪碱，然后将所有小鼠随机分成2组，每组10只，雌雄各半。
实验方法与结果：上述小鼠其中一组以本发明所述中成药的颗粒剂型(自制，批号：050706)以5倍蒸馏水溶解后灌服，另外一组灌服等容量的蒸馏水作为对照。每日给药1次，连续3日后将小鼠放入活动计数器中，稳定3min后记录小鼠3min内的自发活动次数，结果如表21
表21 小鼠自发活动实验结果
注：与对照组比，*P＜0.05，**P＜0.01
Claims (10)
1、一种滋补肝肾和宁神益智的中成药，其特征在于它是由下述重量比的药材原料制成的：熟地黄100-200、枸杞子80-160、龙骨(煅)80-160、牡蛎(煅)80-160、女贞子(酒制)60-120、山茱萸(酒制)40-80、五味子(酒制)30-50、山药60-120、知母70-130、玄参40-80、炙甘草30-50。
2、根据权利要求1所述的中成药，其特征在于它是由下述重量比的药材原料制成的：熟地黄150、枸杞子120、龙骨(煅)120、牡蛎(煅)120、女贞子(酒制)90、山茱萸(酒制)60、五味子(酒制)40、山药90、知母100、玄参60、炙甘草40。
3、根据权利要求1或2所述的中成药，其特征在于该药还含有药学上可接受的辅料和/或添加剂，其剂型为糖浆剂、口服液等任何一种临床上可接受的口服剂型。
4、根据权利要求3所述的中成药，其特征在于该药的剂型为蜜丸、水丸、浓缩丸、普通片、薄膜衣片、泡腾片、咀嚼片、分散片、口含片、口崩片、缓释片、肠溶片、硬胶囊、软胶囊、散剂、颗粒剂、茶剂、滴丸剂、微丸剂、滴心丸剂等常用口服固体制剂。
5、根据权利要求4所述的中成药，其特征在于该药的剂型为颗粒剂。
6、一种制备权利要求1～5所述的中成药的方法，其特征在于龙骨、牡蛎两味药材采用水提工艺提取有效成分；熟地黄、枸杞子、女贞子(酒制)、山茱萸(酒制)、五味子(酒制)、山药、知母、玄参、炙甘草九味药材采用水提醇沉淀工艺提取有效成分。
7、根据权利要求6所述的这种中成药的制备方法，其特征在于：龙骨、牡蛎两味加水5倍量煎煮二次，每次2小时，滤过，合并滤液并浓缩；熟地黄、枸杞子、女贞子(酒制)、山茱萸(酒制)、五味子(酒制)、山药、知母、玄参、炙甘草九味加水煎煮二次，第一次8倍量，第二次5倍量，每次1.5小时，滤过，合并滤液，浓缩至约300ml，加乙醇使含醇量达65％，冷藏8小时，滤过，滤液回收乙醇，浓缩至相对密度为1.10～1.15(90～95℃)的清膏。
8、一种制备权利要求4～5所述的中成药的方法，其特征在于：龙骨、牡蛎加水5倍量煎煮二次，每次2小时，滤过，合并滤液，浓缩至约300ml；另取熟地黄等九味，加水煎煮二次，第一次8倍量，第二次5倍量，每次1.5小时，滤过，合并滤液，浓缩至约300ml，加乙醇使含醇量达65％，冷藏8小时，滤过，滤液回收乙醇，浓缩至相对密度为1.10～1.15(90～95℃)的清膏；加入龙骨、牡蛎浓缩液，继续浓缩成相对密度为1.30～1.35(80℃)的稠膏。
9、一种制备权利要求5所述中成药颗粒剂的方法，其特征在于：龙骨、牡蛎加水5倍量煎煮二次，每次2小时，滤过，合并滤液，浓缩至约300ml；另取熟地黄等九味，加水煎煮二次，第一次8倍量，第二次5倍量，每次1.5小时，滤过，合并滤液，浓缩至约300ml，加乙醇使含醇量达65％，冷藏8小时，滤过，滤液回收乙醇，浓缩至相对密度为1.10～1.15(90～95℃)的清膏；加入龙骨、牡蛎浓缩液，继续浓缩成相对密度为1.30～1.35(80℃)的稠膏，加入糊精420g，加入阿斯巴甜6g，混匀，干燥，制粒，干燥，制成600g即得。
10、根据权利要求1～2所述的中成药在制备治疗神思涣散、多动急燥、多语高昂、夜寐不安、舌红少苔、弦脉细数等小儿多动症的药物中的应用。
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| ASS | Succession or assignment of patent right |
Owner name: YANTAI JUXIAN PHARMACEUTICAL CO., LTD. Free format text: FORMER OWNER: YANTAI DAYANG PHARMACEUTICAL GROUP Effective date: 20120222 |
|
| C41 | Transfer of patent application or patent right or utility model | ||
| TR01 | Transfer of patent right |
Effective date of registration: 20120222 Address after: 265500 Chaoyang Road, Fushan Industrial Zone, Fushan District, Shandong, Yantai 92 Patentee after: Yantai Juxian Pharmaceutical Co., Ltd. Address before: 265500 Telecom road 530, Fushan hi tech Industrial Zone, Shandong, Yantai Patentee before: Yantai Dayang Pharmaceutical Co., Ltd. |
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| C53 | Correction of patent for invention or patent application | ||
| CB03 | Change of inventor or designer information |
Inventor after: Wang Juxian Inventor before: Kuang Daiwu |
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| COR | Change of bibliographic data |
Free format text: CORRECT: INVENTOR; FROM: KUANG DAIWU TO: WANG JUXIAN |