JPS5821606B2 - リン酸塩結合剤の製造方法 - Google Patents

リン酸塩結合剤の製造方法

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JPS5821606B2
JPS5821606B2 JP49015526A JP1552674A JPS5821606B2 JP S5821606 B2 JPS5821606 B2 JP S5821606B2 JP 49015526 A JP49015526 A JP 49015526A JP 1552674 A JP1552674 A JP 1552674A JP S5821606 B2 JPS5821606 B2 JP S5821606B2
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    • C01F7/00Compounds of aluminium
    • C01F7/02Aluminium oxide; Aluminium hydroxide; Aluminates
    • C01F7/34Preparation of aluminium hydroxide by precipitation from solutions containing aluminium salts
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Description

【発明の詳細な説明】 本発明は水酸化アルミニウムゲルに関する。
更に詳細には本発明は水和剤と共ゲル化した水酸化アル
ミニウムゲル及びリン酸塩結合剤、特に過リン酸塩血症
を処理する際のリン酸塩結合剤としてのその用法に関す
る。
過リン酸塩血症は腸管内にてリン酸塩を結合せしめて患
者からリンを除去することによって処置され得る。
従来のリン酸塩結合剤は制酸剤の水和したヒドロゲル例
えば炭酸アルミニウムゲルであり、このものは水または
酸に不溶性であり、陰イオン交換によってリン酸塩を除
去した。
薬剤上利用し得る形態においては、このヒドロゲルは部
分的に脱水され、初期のリン酸塩結合容量の損失をもた
らす。
この脱水は非可逆的であるために、この物質を再水和し
てその結合容量を回復させることができない。
このことは従来のゲルを錠剤の形態で用いた場合に特に
問題であり、その際にリン酸塩結合容量は6の因数によ
って非可逆的に減少し得る。
また従来のゲルは非常に味がよくないために、リン均衡
を保縛するために必要な量のゲルを摂取することが患者
にとって困難である。
従って本発明の目的は、脱水され得るが、しかしその初
期高速のリン酸塩結合容量の実質的な部分を回復するた
めに再水相制御される高度のリン酸塩結合容量を有し、
且つ基本的に味の悪くない水酸化アルミニウムゲルを製
造することである。
本発明の新規なリン酸結合剤は水和剤と共ゲル化した陰
イオン交換水酸化アルミニウムゲルである。
おおまかには、本ゲルは水和剤、例えば親水性重合体、
特に高分子量の親水性重合体をアルミニウム塩に、該ア
ルミニウム塩の中和前または中和後に添加することによ
って製造することができる。
本発明の水酸化アルミニウムゲルは次の方法で製造する
ことができる。
方法A、B及びCはアルミニウム塩における陰イオン、
例えば5O4−2が薬剤上望ましくなく且つ薬剤上許容
し得る陰イオン例えばアセテートイオンと交換される場
合に用いることができる。
(A アルミニウム塩例えばAl2(SO4) 3を水
性媒質中で中和し、次いで洗浄し、生じたゲルを普通の
方法例えば遠心分離によって分離する。
次に陰イオン例えば5o4−2を水性酸溶液例えば酢酸
中にて対応する酸イオン例えばアセテートイオンと交換
する。
イオン交換後、普通の洗浄及び分離法を用いてゲルを分
離する。
水和剤例えばアラビアゴムを水酸化アルミニウムゲルと
共ゲル化させて本発明の水酸化アルミニウムゲル−水和
剤共ゲルを生成させる。
次にこのゲルを普通の方法によって溶液から分離する。
(B) アルミニウム塩の中和前に水和剤を加えるこ
とを除いて、方法Aの工程に従い、次に方法Aに述べた
如く生じた水酸化アルミニウムゲル−水和剤共ゲルをイ
オン交換し、そしてこれを回収する。
(C) イオン交換前に水和剤を加えることを除いて
、方法Aの工程に従い、生じた共ゲルを方法Aに述べた
如くして回収する。
方法り及びEは出発物質が薬剤上許容し得る陰イオン例
えばタータレ−トイオンを含み、従ってイオン交換工程
が不必要な場合に用いることができる。
(D+ イオン交換工程を省略することを除いて、方
法Aの工程に従い、そしてこのゲルを方法Aに述べた如
くして回収する。
(ト) イオン交換工程を省略することを除いて、方法
Bの工程に従い、そしてこのゲルを方法Bに述べた如く
して回収する。
水酸化アルミニウムゲルを製造する際に、アルミニウム
の無機及び有機塩の双方、例えばNaAlO2、Al2
(SO4)3、AI (NO3)3、AlCl3、乳酸
アルミニウム、酒石酸アルミニウム等を用いることがで
きる。
好適の塩はA12(A12(SO4)3、NaAlO2
及びAlCl3である。
Al2(SO4)3が特に好ましい。
中和はpH値3.5〜8.0、好ましくはpH4,0〜
7.0で行なうことができる。
酸性アルミニウム塩例えばA12(5O4) 3を用い
る際にゲルを生成させるために利用し得る中和剤の中に
はアルカリ金属塩基例えばNH4OH,NaOH,Na
2co 等があり、N)I40Hが好ましい。
塩基性アルミニウム塩例えばNaAlO2を用いる場合
、酸性中和剤例えば硫酸、塩化水素酸、酢酸、L−アス
コルビン酸、プロピオン酸、マロン酸、エチレン−無水
マレイン酸共重合、CO2、メチルビニルエーテル−無
水マレイン酸共重合体等を用いることができ、硫酸、酢
酸、L−アスコルビン酸及びエチレン−無水マレイン酸
共重合が好ましい。
薬剤上許容し得るゲルにおいて望ましくない陰イオン例
えば504−2を含むアルミニウム塩例えばAl2(S
O4)3を用いる場合、このイオンを交換することがで
ある。
この望ましくないイオンはアセテートイオン、タータレ
−トイオン、シトレートイオン、サクシネートイオン、
フマレートイオン、グルタレートイオン、グルタメート
イオンまたはアスパルテートイオンと交換することがで
きる。
このイオン交換は酢酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸、
フマル酸、グルタル酸、グルタミン酸もしくはアスパラ
ギン酸またはpH値4.5〜6の酸性にすることにより
上記対応する酸となる上記酸の塩の0,1モル溶液ない
し飽和溶液、好ましくは0.5モル溶液ないし1モル溶
液中にて、行ない対応するアルミニウム塩を生成させる
ことができる。
好適の交換物質は酢酸または酢酸ナトリウム−酢酸であ
る。
イオン交換はpH値4〜85、好ましくはpH4〜7、
そして特にpH5,5〜6.0で行なうことができる。
共ゲル生成に際し水和剤として用いる親水性重合体の中
にはカルボキシメチルセルロース、アラビアゴム、ゼラ
チン、可溶性殿粉、エチレン無水マレイン酸共重合体等
がある。
アラビアゴム及びカルボキシメチルセルロースが好適の
親水性重合体である。
本発明の共ゲルは共ゲルの重量を基準にして水和剤約1
〜88%を含むことができる。
方法A、 B、 C,DまたはEによつで製造したリン
酸塩結合剤は、普通の方法例えば真空乾燥または凍結乾
燥によって、固体の薬剤形態例えば錠剤またはカプセル
剤に用いるために適当に乾燥することができる。
本発明のリン酸塩結合剤は過リン酸塩血症を処置する際
に経口用液体懸濁液の形態でまたは錠剤として用いるこ
とができる。
過リン酸塩血症を処置する際に適する投薬量は処置する
症状の激しさに依存して変わるであろう。
しかしながら、指示された1日当りの投薬量は約6.5
2〜約262である。
以下の実施例は本発明を説明するものである。
実施例 l 空気駆動タービン攪拌機を備えた容量41のビーカーに
、Al2(SO4)3・1818H2O165及び脱イ
オン水3000mlを加えた。
この混合物を攪拌してアルミニウム塩を溶解した。
pHメーター電極を溶液中こ挿入し、連続的にpH値を
監視した。
溶液のpH値を濃水酸化アンモニウムにより速かにpH
値4.5に降下させ、更に1.ON水酸化アンモニウム
により徐々にpH値5.5に中和した。
かくして中和したゲルをビーカーから取り出し、実験用
バッチ遠心分離機中にて2000 g’sで5分間遠心
分離した。
透明な上澄液をすて、そしてゲルを脱イオン水3000
mlに再分散させた。
次に分散体を重力(g/s )の2000倍で10分間
遠心分離し、透明な上澄液を再びすて、このゲルを再び
脱イオン水3000mlに再分させた。
得られた分散体を再び2000g’sで10分間遠心分
離し、そして上澄液をすてた。
このゲルをpH値566の0.5M酢酸ナトリウム−酢
酸溶液1500mlに再分散させた。
1時間後、脱イオン水100m1に溶解したアラビアゴ
ム7.8gmを攪拌しながら上記の分散液に加えた。
得られた懸濁液を2000 g’sで45分間遠心分離
した。
透明な上澄液をすて、得られたゲルを脱イオン水51に
分散させた。
次に得られた懸濁液を2000g’sで15分間遠心分
離した。
透明な上澄液を再びすて、ゲルを脱イオン水51に分散
させ、この懸濁液2000 g’sで15分間遠心分離
した。
得られた上澄液をそのリン酸結合容量に対して試験した
上澄液のスルフェートイオン(S04−2)含量+L上
澄液51711にBaCl2結晶を加え、得られた濁度
を5O4−225ppm 及び100 ppmを含む
硫酸ナトリウム溶液と比較して決定した。
この上澄液は5o4−2を25 ppmよりも少なく含
有していた。
湿ったゲルの収量は400gm(固体分8.8%)であ
った。
実施例 2 実施例1の水酸化アルミニウムゲルのリン酸塩結合容量
を、pH値7に緩衝したリン酸塩200m1の溶液40
m1を含む遠沈管に第1表に示した量の湿ったゲルを加
えて測定した。
ゲルの添加後、管にふたをし、水溶中にて38℃で24
時間振盪し、次に15分間遠心分離した。
上澄液及び最初の溶液を公知の方法、例えばG、Gom
oroの方法、「AModification of
ColorimetricPhosphorous
Determinationfor UreWit
h the Photoelectric Col
orimeter J、J、Lab、Cl1n、Med
、27,955 (1942)に従って、リン酸塩につ
いて分析した。
実施例 3 実施例1の水酸化アルミニウムゲルを冷蔵庫の立方体製
氷皿中で凍結させ、次に粉砕し、凍結乾燥器に入れ、凍
結乾燥させた。
このゲルを固体分70%に乾燥した(真空炉で乾燥した
ものと比較測定した際の値)。
生じたゲルは細かい白色粉末であり、このものは水及び
0.1N HClに不溶性であった。
この凍結乾燥したゲルのリン酸塩イオン結合容量を実施
例2に述べた如くして測定した。
その結果を第■表に示した。
実施例 4 水酸化アルミニウムゲルを実施例1に述べた如くして、
アラビアゴムを加えずに製造した。
A 12 (804) s酢酸ナトリウム−酢酸溶液を
1時間2000g’sで遠心分離し、透明な上澄液を生
じなかった。
固代分を脱イオン水51に分散させ。これを1時間20
00 g’sで遠心分離し、濁った上澄液を生じた。
固体分を再び脱イオン水51に分散させ、1時間200
0g’sで遠心分離した。
最初の洗液からの上澄液は固体分0.7%を含有してい
た。
この固体は1力月後にも沈降せず、安定なゾルを生じた
ことを示した。
液体は504−2を100 ppm よりも犬(含ん
でいた。
第二の上澄液は濁り、5o4−2を25 ppm 含ん
でいた。
BaSO4は含水酸化アルミニウムゾル濁度から識別す
ることができ、後者は青味をおび懸濁したままであるが
、前者は白色で且つ速かに沈降することに注目すべきで
ある。
実施例 5 空気駆動タービン攪拌機を備えた容量41のビーカーに
0.IN硫酸アルミニウム溶液3000mlを加えた。
2.2%カルボキシメチルセルロース溶液100m1を
攪拌しながら加えた。
pHメーターの電極を溶液中に挿入し、連続的にpH値
を監視した。
溶液のpH値を濃水酸化アンモニウムでpH値4.5に
高め、次いで1.ONアンモニアでpH値55に高めた
得られたゲルをカルボキシメチルセルロース2.22を
含有する脱イオン水で洗浄し次いで実験用バッチ遠心分
離機中にて5分間2000 g’sで遠心分離した。
透明な上澄液をすて、残ったゲルをカルボキシメチルセ
ルロース2.2%を含む脱イオン水3000mlに再分
散させた。
次にこの分散体を2000 g’sで10分間遠心分離
し、透明な上澄液を再びすて、生じたゲルをカルボキシ
メチルセルロース2.2%を含む脱イオン3000ml
に再分散させた。
得られた分散体を2000g’sで10分間遠心分離し
、上澄液を再びすてた。
生じたゲルをカルボキシメチルセルロース2.2%を含
有スるpH値5.6の0,5M酢酸ナトリウム−酢酸溶
液1500mlに再分散させた。
1時間後、脱イオン水100m1に溶解したアラビアゴ
ム7.8gmを攪拌しながらこの分散体に加えた。
得られた懸濁液を2000 g’sで45分間遠心分離
した。
透明な上澄液をすて、得られたゲルを脱イオン水51に
分散させた。
次に得られた懸濁液を2000g′sで15分間遠心分
離した。
再び透明な上澄液をすて、ゲルを脱イオン水51に分散
させ、この懸濁液を2000 g’sで15分間遠心分
離した。
得られた湿ったゲルは実施例2の方法によって試験した
場合、乾いたゲル1gm当り402〜PO4のリン酸塩
結合容量を有し、上澄液は240〜PO4/ 100
ml の最終濃度をもっていた。
実施例 6 2.2%ゼラチン溶液1mlを加えたO、1NAIC1
3溶液40m1から出発し、実施例5の中和及び洗浄方
法を行なった。
得られた湿ったゲルを炉乾燥し、PO444,7ml
を含む残渣178.3gmにした。
上記方法に従うが、但しゼラチンを用いぬ場合、乾燥ゲ
ル31.11rLlのみが得られた。
このことは水和剤が関与しそしてゲル生成を助成してい
ることを示している。
実施例 7 攪拌機を備えたポリエチレン被覆したドラム中の脱イオ
ン水35ガロンに A12(SO4)3 ・18H20・2750gm
を加え、この混合物を攪拌してアルミニウム塩を溶解さ
せた。
pHメーターの電極を溶液内に挿入し、連続的にpH値
を監視した。
この溶液を1.ON水酸化アンモニウムでpH値5.5
に中和した。
得られたゲルを直径12インチの丈夫なボールのトール
バースト(Tollhurst )中にて210 Or
pmで連続遠心分離して分離した。
このゲルを次いで2回洗浄し、再び250 Orpm
でトールバースト遠心分離機中にて遠心分離した。
このゲルを酢酸でpH値5,7にした0、 5 M酢酸
ナトリウムと共に1時間混合した。
得られたゲルは添加の滴下速度を変えて遠心分離しても
分離することはできなかった。
次に脱イオン水1ガロンに溶解したアラビアゴム60
gmをこの酢酸ナトリウム−ゲル懸濁液に加え、そして
15分間攪拌した。
得られたゲルは遠心分離によって容易に分離された。
アラビアゴムの添加前にゲルを分離することが困難なこ
とは、水和剤がゲル生成に関与していることを示し、ゲ
ルを生成させた溶液からゲルを容易に分離されるゲルを
生じる。
実施例 8 空気駆動タービン攪拌機を備えた容量11のビーカーに
A12 (804)3 ・18H20165gm及び脱
イオン水30007711を加えた。
この混合物を攪拌してアルミニウム塩を溶解させた。
pHメーターの電極を溶液中に挿入し、pH値を連続的
に監視した。
溶液OpH値を濃水酸化アンモニウムで4.5に速かに
高め、更に1.ON水酸化アンモニウムでpH値5.5
に徐々に中和した。
こうして中和したゲルをビーカーから取り出し、実験用
バッチ遠心分離機中にて2000 g’sで5分間遠心
分離した。
透明な上澄液をすて、ゲルを脱イオン水3000mlに
再分散させた。
次にこの分散体を2000倍の重力(g’s)で10分
間遠心分離し。
透明な上澄液をすて、このゲルを再び脱イオン水300
07721に分散させた。
得られた分散体を再び2000 g’sで10分間遠心
分離し、また上澄液をすてた。
脱イオン水100m1に溶解したアラビアゴム7.8g
mを攪拌しながらゲルの分散体3000mlに加えた。
1時間後、このゲルをpH値5,6の0.5M酢酸ナト
リウム−酢酸溶液1500mlに再分散させた。
次に得られた懸濁液を2000 g’sで45分間遠心
分離した。
透明な上澄液をすて、得られたゲルを脱イオン水51に
分散させた。
得られた懸濁液を2000 g’sで15分間遠心分離
した。
再び透明な上澄液をすて、このゲルを脱イオン水51に
分散させ、この懸濁液を2000 g’sで15分間遠
心分離してゲルを回収した。
実施例 9 実施例1の方法に従い、酒石酸アルミニウム165gm
を脱イオン水3000rrLlに溶解した。
この溶液を1.ONアンモニアでpH値5,5に中和し
た。
こうして中和したゲルを実施例1に述べた如(2回洗浄
し、遠心分離し、得られたゲルを脱イオン水3000m
lに分散させた。
脱イオン水100rILlに溶解したアラビアゴム7.
8gmを攪拌しながらこの分散体に加えた。
2回洗浄しそして2回遠心分離した後、ゲルを回収した
実施例 10 実施例5の方法に従い、酒石酸アルミニウム165 g
mを脱イオン水3000mA’に溶解した。
得られた溶液に脱イオン水1007711に溶解したア
ラビアゴム7.8gmを加えた。
得られた混合物を攪拌し、次に1.ONアンモニアでp
H値5.5に中和した。
実施例5に述べた如くして2回洗浄し、そして遠心分離
した後、生じたゲルを捕集した。
実施例 11 活性化合物の有効量を含有する液体経口用懸濁液に対す
る下記の組成物を普通の方法を用いて組成物化した。
水酸化アルミニウムゲルーア 100 gmラビ
アゴム共ゲル(実施例1) ハツカ油 0.01 gm
安息香酸ナトリウム 0.1 gm水
十分な量実施例 1
2 下記の成分を含有する投与に適した錠剤を普通の錠剤製
法によって製造することができた。
成 分 重量(〜) 水酸化アルミニウムゲルーアラビ 500アゴム共ゲ
ル(実施例1) トラガカント 10ラクト
ース Zo。
トウモロコシ殿粉 25タルク
lOステアリン酸マ
グネシウム 2.5実施例 13 下記の成分を含有する経口投与に適したカプセル剤を普
通の方法で製造した。
成 分 重量 水酸化アルミニウムゲル−アラビア 500〜ゴム共
ゲル(実施例1) 不活性固体希釈剤(殿粉、ラクト−200rn9ス、カ
オリン) 実施例 14 本発明の新規な水酸化アルミニウム共ゲルの効果を6匹
の犬について試験した。
動物に3週間1200■のリン(無機リン酸塩)食餌を
与えた。
この期間の終了時に、犬を18時間絶食させ、尿及び血
清中のリン量を測定した。
次に各動物に胃管を通して体重1ポンド当り15r11
gのリン(無機リン酸塩として)を与え、尿及び血清の
リン酸塩を5時間測定した。
血漿中のリン量は、尿中に回収された初期リン吸収70
%に伴ない、9.6my/1007711の最高値に増
加した。
1週間の間隔後、再び動物に3週間1200〜のリン食
餌を与えた。
この期間の終了時に、犬を18時間絶食させ、尿及び血
清中のリン量を測定した。
各動物に胃管を通して体重1ポンド当り15■のリンを
与えた。
5分後、動物の半数に炭酸アルミニウムゲル(BASA
LJEI、−WyethLaboratories )
25 rulを与え、残すノ半数に実施例1の水酸化
アルミニウム共ゲルの相当重量の乾物を与えた。
BASALJEL を与えた場合、血清リンは5.5
〜/1007711に増加し、経口投薬量の43%が尿
中に現われた。
しかしながら実施例1の水酸化アルミニウム共ゲルを与
えた場合、血清リンは4,5η/ 100mlにのみ増
加し、経口投薬量の25%のみが尿中に現われた。
上記のことは本発明の水酸化アルミニウム共ゲルがリン
酸塩を結合する際に市販のゲルの効果のほぼ倍であるこ
とを示している。
なお本発明の主な実施態様を示せば次のとおりである。
■、水和剤と共ゲル化した陰イオン交換水酸化アルミニ
ウムゲルからなることを特徴とするリン酸塩結合剤。
2、水和剤が高分子量の親水性重合体である際の上記1
のリン酸塩結合剤。
3、アセテートイオンが水酸化アルミニウムゲルにおけ
る交換可能なイオンである際の上記1または2のリン酸
塩結合剤。
4、水和剤がアラビアゴムまたはカルボキシメチルセル
ロースである際の上記1〜3のいずれかのリン酸塩結合
剤。
5、アルミニウム塩をpH値3.5〜8.0に中和して
水酸化アルミニウムゲルを生成させ、必要に応じて該水
酸化アルミニウムゲルの陰イオンを薬剤上許容し得る陰
イオンと交換し、得られた水酸化アルミニウムゲルを水
和剤と共ゲル化することからなる上記1のリン酸塩結合
剤の製造方法。
6、アルミニウム塩の中和がpH値範囲4.θ〜7.0
である際の上記5の方法。
7、アルミニウム塩及び水和剤の混合物をpH値3.5
〜8,0に中和して水和剤と共ゲル化した水酸化アルミ
ニウムゲルを生成させ、次いで必要に応じて水酸化アル
ミニウムゲル共ゲルの陰イオンを薬剤上許容し得る陰イ
オンと交換することからなる上記1のリン酸塩結合剤の
製造方法。
8、アルミニウム塩の中和がpH値範囲4,0〜7.0
である際の上記7の方法。
9、アルミニウム塩をpH値3,5〜8.0に中和して
水酸化アルミニウムゲルを生成させ、該水酸化アルミニ
ウムゲルを水和剤と共ゲル化し、次に必要に応じて水酸
化アルミニウムゲル共ゲルの陰イオンを薬剤上許容し得
る陰イオンと交換することからなる上記1のリン酸塩結
合剤の製造方法。
10、アルミニウム塩の中和がpH値範囲4.0〜7.
0である際の上記9の方法。
11、実質的に本明細書の実施例1.5及び6〜10の
いずれかに述べた如き水和剤と共ゲル化した陰イオン交
換水酸化アルミニウムゲルからなるリン酸塩結合剤。
12、実質的に本明細書の実施例1.5及び6〜10の
いずれかに述べた如き水和剤と共ゲル化した陰イオン交
換水酸化アルミニウムゲルからなるリン酸塩結合剤の製
造方法。
13、水和剤と共ゲル化した陰イオン交換水酸化アルミ
ニウムゲルからなるリン酸塩結合剤を含んでなる薬剤組
成物。
14、実質的に本明細書の実施例11.12または13
のいずれかに述べた如き水和剤と共ゲル化した陰イオン
交換水酸化アルミニウムゲルからなるリン酸塩結合剤を
含んでなる薬剤組成物。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 1 アルミニウム塩をpH値3.5〜8.0に中和して
    水酸化アルミニウムゲルを生成させ、必要に応じて該水
    酸化アルミニウムゲルの陰イオンを薬剤上許容し得る陰
    イオンと交換し、得られた水酸化アルミニウムゲルを水
    和剤と共ゲル化することを特徴とするリン酸塩結合剤の
    製造方法。 2 アルミニウム塩及び水相剤の混合物をpH値3.5
    〜8.0に中和して水和剤と共ゲル化した水酸化アルミ
    ニウムゲルを生成させ、次いで必要に応じて水酸化アル
    ミニウムゲル共ゲルの陰イオンを薬剤上許容し得る陰イ
    オンと交換することを特徴とするリン酸塩結合剤の製造
    方法。
JP49015526A 1973-02-09 1974-02-08 リン酸塩結合剤の製造方法 Expired JPS5821606B2 (ja)

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