JP3542190B2 - カルシウム−カゼインホスホペプチド調製物の製造方法、骨塩減少抑制食品及び骨塩減少抑制剤 - Google Patents
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Description
【産業上の利用分野】
本発明は、カルシウム及びリンの利用性が改善されたカルシウム−カゼインホスホペプチドの製造方法、骨塩減少抑制食品、及び骨塩減少抑制剤に関する。
【0002】
【従来の技術】
カゼインホスホペプチド(以下、CPPという。)は、乳蛋白カゼインをトリプシンで分解したペプチドであり、カルシウム吸収促進作用を示すCPPの製造方法については、特開昭58−170440 号公報、特開昭59−159793 号公報等に開示されている。また、同様の効果を示すその他のカゼインペプチドが特開平4−264100号公報、特開平6−70726 号公報等に開示されている。
【0003】
ところが、CPPがin vitro又はin situ の実験においてカルシウム吸収促進作用を示すことは証明されているが、in vivo においての効果については未だ議論のあるところである。食餌中のカルシウムはその起源や共存する食餌成分の影響により多様な吸収性を示すことは数多く報告されている。また、カルシウム塩単独としてみた場合でもその吸収性は様々であり、in vivo においてCPPによるカルシウム吸収促進作用を証明することは難しい面がある。
【0004】
ところで、現代の高齢化社会においては、特に、成長期以降の加齢に伴う原因不明の骨塩減少と、それによる易骨折性や腰背痛等の臨床像を呈する症候群として、退行期骨粗鬆症が注目されてきている。しかしながら、これら骨粗鬆症の患者への対症療法に使用可能な十分に効果のあるカルシウム含有食品や医薬品は未だ提供されていない。
【0005】
【発明が解決しようとする課題】
従って、本発明の課題は、生体内における骨塩減少抑制作用がより発現し易いカルシウム−CPPの製造方法、骨塩減少抑制食品及び骨塩減少抑制剤を提供することにある。
【0006】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、上記課題を解決するために鋭意検討した結果、CPP製造時に結合したカルシウムなどの金属イオンを一旦除去した後、再度カルシウムと反応させると、溶解性に優れ、かつ安定性の高いカルシウム−カゼインホスホペプチド調製物を得ることができるという知見を得た。さらに、このようにして得られたカルシウム−カゼインホスホペプチド調製物は、カルシウム及びCPP由来のリンの利用性が高く、骨塩形成に有効に作用するという知見を得て本発明を完成した。
【0007】
本発明は、カゼインを分解することにより得られるCPPと陽イオン交換樹脂を接触させて前記CPPから金属イオンを分離する工程、及び該工程により得られた脱金属イオンカゼインホスホペプチドとカルシウム塩とを反応させて、脱金属イオンカゼインホスホペプチドにカルシウムイオンを導入する工程を含む、カルシウム及びリンの利用性が改善されたカルシウム−カゼインホスホペプチド調製物の製造方法を提供する。
【0008】
また、本発明は、上記製造方法により得られるカルシウム−カゼインホスホペプチド調製物を提供する。
更に、本発明は、上記製造方法により得られるカルシウム−カゼインホスホペプチド調製物を含む骨塩減少抑制食品を提供する。
更に、本発明は、上記製造方法により得られるカルシウム−カゼインホスホペプチド調製物を含む骨塩減少抑制剤を提供する。
【0009】
以下、本発明のカルシウム−カゼインホスホペプチド調製物(以下、カルシウム−CPP調製物という。)の製造方法を具体的に説明する。
原料のカゼインとしては、全カゼイン、分画カゼインのいずれも使用することができる。ここで、全カゼインとは、全乳や脱脂乳から調製した酸カゼイン、ナトリウムカゼイン、カルシウムカゼイン及びレンネットカゼインをいう。また、分画カゼインは、上記全カゼインから分離されたαカゼイン(αs、κ及びλカゼインに分別される。)、βカゼイン及びγカゼインをいい、これらは1種単独でも2種以上の組み合わせでも使用可能である。分画カゼインの調製法としては、例えば、全カゼインから尿素分画法によりαカゼインとβカゼインを分離する方法(J.Dairy Sci., 35, 272(1952))、カルシウム塩添加により全カゼインからκカゼインを得る方法(J.Food Sci., 43, 397 (1978))、全カゼインから得られたκカゼインを加水分解してβカゼインを得る方法 (特表平6−501455号公報) 等が知られている。分離カゼインの中で、本発明においては、αs、κ及びβカゼインからなる群から選ばれる少なくとも1種を使用するのが好ましい。
【0010】
カゼインを分解することによるCPPの製造は、従来公知の方法により行うことができる。例えば、以下の方法が挙げられるが、この方法に限定されるものではない。まず、カゼイン溶液をトリプシンを用いてpH8.0、37℃で20時間加水分解する。次いで得られた反応混合液のpHを4.6に調節し、遠心分離により沈殿を除去する。得られた上澄み液に塩化カルシウム溶液を、カルシウムイオンが20mMとなるように添加し、さらに、等量のエタノールを添加する。生成した沈殿を遠心分離により回収し、乾燥することによりCPPが得られる。
【0011】
本発明においては、上記のようにして得られたCPPと、陽イオン交換樹脂とを接触させて、該CPPから、例えば、カルシウム、マグネシウム、鉄等の金属イオンを分離除去する。CPPと陽イオン交換樹脂との接触方法としては、CPPの水溶液と陽イオン交換樹脂を容器内で混合後(この場合、pHは通常2.0〜7.0になる。)、陽イオン交換樹脂を除去する方法や、陽イオン交換樹脂を充填したカラムにCPPの水溶液を通液する方法が挙げられる。
【0012】
次に、上記の陽イオン交換樹脂との接触により金属イオンが分離除去されたCPP(以下、脱金属イオンCPPという。)と、カルシウム塩とを反応させることにより、脱金属イオンCPPにカルシウムイオンを導入する。脱金属イオンCPPとカルシウム塩との反応は、例えば、イオン交換水に脱金属イオンCPPを懸濁した液に、カルシウム塩を添加・混合することにより行う。また、その際、反応液のpHは4.0以上であるのが好ましく、更に4.0〜8.0の範囲であるのが好ましい。pHが低すぎると、脱金属イオンCPPの溶解性が低いために反応性が低下する。従って、添加するカルシウム塩の種類、量により、必要に応じて、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、塩酸等を用いて反応液のpHを4.0以上に調整するのが好ましい。また、カルシウム塩としては、例えば、水酸化カルシウム、炭酸カルシウム、塩化カルシウム等の食品添加物として通常使用されているカルシウム塩が挙げられるが、上記反応を好ましくはpH4.0以上で行うという点を考慮すれば、水酸化カルシウム及び炭酸カルシウムを用いるのが好ましい。このようにしてカルシウムイオンを導入した後、例えば、凍結乾燥することによりカルシウム−CPP調製物が得られる。
【0013】
上記のようにして得られたカルシウム−CPP調製物のカルシウム含量は、通常、該調製物10g当たり、500〜800mgと高い。また、該調製物は、安定性が高く、溶解性に優れる。そして、かかる調製物は、カルシウム及びリンの利用性が高く、骨塩形成に有効に作用する。特に、かかる調製物のN/Ca比が重量基準で1〜3であり、Ca/P比が重量基準で1〜3である場合、カルシウム及びリンの利用性が高く、骨塩形成に有効に作用する。
従って、上記カルシウム−CPP調製物は、機能性食品又は健康食品として利用することにより、成人、老人などの骨粗鬆症に罹患した人や、罹患しやすい人をはじめとして、乳幼児や成長期の子供、青年に対しても骨塩減少抑制作用、骨塩形成促進作用を示す。また、動物の飼料の添加物としても有用である。
【0014】
更に、上記カルシウム−CPP調製物は、骨粗鬆症やカルシウム吸収不全、その他代謝性骨疾患の患者用の骨塩減少を抑制し、骨塩形成を促進するための医薬品としても有用である。その場合、上記カルシウム−CPP調製物を製剤化して経口的に投与する。剤形の例としては、溶液、懸濁液、カプセル剤、粉末、顆粒、細粒、錠剤等が挙げられる。また、製剤化する場合には、溶剤、分散剤、乳化剤、緩衝剤、安定剤、賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤等の添加剤を使用することができる。製剤の投与量は、通常、成人1日当たり、調製物重量にして、50〜400mg /kg(体重)の範囲(Caが3〜30mg/kg(体重))が適当である。
【0015】
【実施例】
(実施例1)
カルシウム−CPP調製物の製造例1
乳酸カゼイン(New Zealand Dairy Board 製)5.0kgを55℃の水95.0kgに分散させた後、水酸化カルシウムを徐々に添加してpH7.8とした。次に、トリプシン(Novo社製)50.0gを添加した後、水酸化カルシウムを用いてpHを7.8に維持しながら50℃で4時間加水分解を行った。その後、得られた反応混合液を30℃まで冷却して、50%乳酸溶液を添加してpH4.6とした。生成した沈殿をセパレーター(α・ラバル社製)にて除去した。得られた上澄み液91.2kgを陰イオン交換体(富士紡績社製、Chitopearl) 6Lと混合し、10℃で20分間保持した。濾過により陰イオン交換体を回収し、該陰イオン交換体を洗浄した後、水酸化カルシウム水溶液を添加してpH8.0で45分間保持し、吸着していたCPPを溶出させた。溶出液を減圧濃縮した後電気透析処理により脱塩し、次いで噴霧乾燥することによりCPP粉末830gを得た。
【0016】
上記のようにして得られたCPPを5.0%(w/w) の濃度で水に溶解して水溶液10.0kgとし、その水溶液に、活性化した陽イオン交換樹脂(ダイアイオン、三菱化成社製)2.3kgを添加・混合した。次いで、溶液のpHが2.0になったところで陽イオン交換樹脂を濾過により除去し、濾液を凍結乾燥した。このようにして得られた脱金属イオンCPPをイオン交換水に5.0%(w/w) の濃度で懸濁した懸濁液2.0kgに、室温に保持しながら、攪拌下に水酸化カルシウム11.5gを添加・混合し(pH6.8)、続いてこれを凍結乾燥してカルシウム−CPP調製物108gを得た。得られた調製物の組成を表1に示す。
【0017】
【表1】
【0018】
(実施例2)
カルシウム−CPP調製物の製造例2
乳酸カゼイン(New Zealand Daily Board 製)4.0kgを6.6M尿素溶液41kgに混合し、室温で溶解させた。得られた溶液に水16.5kgを添加して尿素の濃度を4.6Mとし、遠心分離(3000rpm、20分間)により上澄み52kgを得た。この上澄み52kgに水20kgを添加して尿素の濃度を3.3Mとし、前記と同様の遠心分離により上澄み69kgを得た。この上澄み69kgに水65kgを添加して尿素濃度1.7Mの溶液とした後、0.1N塩酸溶液を用いてpH4.7に調整した。この溶液を遠心分離して得られた沈殿を、4.6M尿素溶液20kgに再度溶解させた。以下、前記と同様に加水することにより尿素の濃度を3.3Mとし、遠心分離により上澄み45kgを得た。この上澄み45kgに加水して尿素の濃度を1.7Mとした後、0.1N塩酸溶液にてpHを4.7に調整した。この溶液を遠心分離することにより得られた沈殿を、水、メタノール、アセトンの順で洗浄した後、自然乾燥した。こうして、βカゼイン 500gが得られた。
【0019】
得られたβカゼイン400gを蒸留水3800gに溶解し、溶液のpHを1N水酸化ナトリウム溶液を用いて8.0に調整した。次いでトリプシン(Novo社製)400mgを添加した後、1N水酸化ナトリウム溶液を用いてpH8.0に維持しながら、37℃で24時間加水分解を行った。その後、得られた反応混合液を1N塩酸溶液にてpH4.6とし、次いで遠心分離により沈殿を除去した。得られた上澄み液8200mlに対し、1M塩化カルシウム溶液170mlを混合し、さらにエタノール8370mlを添加混合した。生成した沈殿を遠心分離によって分離し、該沈殿を50%エタノール及び97%エタノールで順次洗浄した後、凍結乾燥することにより、βCPP28gを得た。
【0020】
上記のようにして得られたβCPPを5.0%(w/w) の濃度で水に溶解して水溶液500gとし、その水溶液に、活性化した陽イオン交換樹脂(ダイアイオン、三菱化成株式会社製)115.0gを添加・混合した。次いで、溶液のpHが2.05になったところで陽イオン交換樹脂を濾過により除去した後、凍結乾燥し、脱金属イオンCPP21.5gを得た。このようにして得られた脱金属イオンβCPPの20.0gをイオン交換水に5.0%(w/w) の濃度で懸濁した懸濁液400gに、室温に保持しながら、攪拌下に水酸化カルシウム3.0gを添加・混合し(pH6.8)、続いてこれを凍結乾燥してカルシウム−CPP調製物21.0gを得た。得られた調製物の組成を表2に示す。
【0021】
【表2】
【0022】
(実施例3)
製剤例
錠剤の製造
実施例2で調製したカルシウム−βCPP調製物800重量部と、乳糖170重量部とを混合した後、50%エタノール100mlを添加して、混練した。得られた混練物を押出式造粒機を用いて顆粒化し、熱風乾燥機にて70℃で2時間乾燥した。次いで、得られた乾燥顆粒にショ糖脂肪酸エステル(DKエステルF20W、第一工業製薬社製)30重量部を混合し、打錠機にて直径5mm、1個当たり100mgの錠剤を作製した。得られた錠剤10錠中のカルシウム含量は58mg、リン含量は29mgであった。
【0023】
(実施例4)
骨密度低下抑制試験
閉経後骨粗鬆症のモデル動物として、卵巣摘除術を施した58週齢Wister系雌ラットを用いて本発明のカルシウム−CPP調製物の骨密度低下抑制効果を調べた。
実施例1で調製したカルシウム−CPP調製物を8.3重量%の割合で配合したラット用粉末飼料を調製した。該飼料中のカルシウム含量は0.5重量%であり、カルシウムはすべて上記カルシウム−CPP調製物に由来するものである。また、該飼料中のリン含量は0.4重量%であり、その62.5%が上記カルシウム−CPP調製物に由来するものである。更に、ミネラル以外の成分は、AIN−76(Journalof Nutrition, 107, 1340−1348 (1977)) に準じて調製した。
【0024】
上記飼料を卵巣摘除術(OVX) を施した58週齢Wister系雌ラット(7匹)に与えて16週間飼育し、この間、大腿骨の骨塩量を、二重エネルギーX線吸収法による骨密度測定装置(アロカ社製、DCS−600)にて経時的に測定した。その結果を図1に示す。尚、図1は、試験開始前の各ラットの大腿骨の骨密度を100%とした場合の、各週における各ラットの大腿骨の骨密度の相対値の平均値±標準誤差をプロットしたものである。
また、対照として、炭酸カルシウムをカルシウム源とし、卵アルブミンを蛋白源とする飼料を与えた卵巣摘除術(OVX) を施した58週齢Wister系雌ラット(7匹)についても上記と同様に大腿骨の骨密度を経時的に測定した。その結果を図1に示す。
【0025】
更に、上記対照飼料を与えた偽手術(SHAM)ラット(7匹)についても上記と同様に大腿骨の骨密度を経時的に測定した。その結果を図1に示す。
上記の結果から、対照飼料を与えたOVXラット群の骨密度は、試験期間中低下し続けたのに対し、カルシウム−CPP調製物を含む飼料を与えたOVXラットでは骨密度低下抑制効果が認められ、これは、対照飼料を与えたSHAMラットとほぼ同等であった。特に、飼育4、12、16週では対照飼料を与えたOVXラットとの間に統計学的に有意な差が認められた。
【0026】
また、各ラットの飼育16週間後の大腿骨のカルシウム含量及びリン含量を測定したところ、カルシウム−CPP調製物を含む飼料を与えたOVXラットのカルシウム含量及びリン含量は、対照飼料を与えたSHAMラットと比較して低値であったが、対照飼料を与えたOVXラットとの間に統計学的に有意な差が認められた(図2参照)。
【0027】
(実施例5)
急性毒性試験
7週齢の雌雄SDラット6匹を用いて、実施例1で調製したカルシウム−CPP調製物の30%蒸留水懸濁液の経口投与1回による急性毒性試験を実施した。かかる懸濁液を20g/kg(体重)の用量で強制投与して14日間観察したが、すべて正常な成長を示し、死亡例はなかった。また、異常所見も認められなかった。
【0028】
【発明の効果】
本発明の製造方法によれば、カルシウム含量が高く、しかもカルシウム及びリンの利用性が高く、骨塩形成に有効に作用するカルシウム−CPP調製物が得られる。この調製物は、機能性食品又は健康食品として利用することにより、成人、老人をはじめ乳幼児や成長期の子供、青年の骨塩減少抑制作用や骨塩形成促進作用を示す。また、動物の飼料の添加物としても有用である。更に、かかる調製物は、骨粗鬆症やカルシウム吸収不全その他代謝性骨疾患の患者用の骨塩減少抑制、骨塩形成促進のための医薬品としても有用である。
【図面の簡単な説明】
【図1】実施例4における、ラットの大腿骨の骨密度の経時変化を示す図である。
【図2】実施例4における、ラットの大腿骨のカルシウム含量及びリン含量を示す図である。
Claims (9)
- カゼインを分解することにより得られるカゼインホスホペプチドと陽イオン交換樹脂を接触させて前記カゼインホスホペプチドから金属イオンを分離する工程、及び該工程により得られた脱金属イオンカゼインホスホペプチドとカルシウム塩とを反応させて、脱金属イオンカゼインホスホペプチドにカルシウムイオンを導入する工程を含む、カルシウム及びリンの利用性が改善されたカルシウム含量が 50 〜 80mg / g であるカルシウム−カゼインホスホペプチド調製物の製造方法。
- 脱金属イオンカゼインホスホペプチドとカルシウム塩との反応をpH4.0〜8.0で行う、請求項1に記載の製造方法。
- カルシウム−カゼインホスホペプチド調製物が、N/Ca比が重量基準で1〜3であり、Ca/P比が重量基準で1〜3である、請求項1又は2に記載の製造方法。
- カゼインが全カゼインである、請求項1〜3のいずれか一つに記載の製造方法。
- カゼインが分画カゼインの少なくとも1種である、請求項1〜3のいずれか一つに記載の製造方法。
- カルシウム塩が、水酸化カルシウム又は炭酸カルシウムである、請求項1〜5のいずれか一つに記載の製造方法。
- 請求項1〜6のいずれか一つに記載の方法により得られるカルシウム含量が 50 〜 80mg / g であるカルシウム−カゼインホスホペプチド調製物。
- 請求項1〜6のいずれか一つに記載の方法により得られるカルシウム含量が 50 〜 80mg / g であるカルシウムカゼインホスホペプチド調製物を含む骨塩減少抑制食品。
- 請求項1〜6のいずれか一つに記載の方法により得られるカルシウム含量が 50 〜 80mg / g であるカルシウム−カゼインホスホペプチド調製物を含む骨塩減少抑制剤。
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