CN101128186B - 制备含钙组合物的快速湿聚结方法 - Google Patents

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Abstract

本发明是关于制备包含含钙化合物为活性成分的颗粒的新的方法。本方法包括包含含钙化合物为活性成分的颗粒的制备方法，本方法包括，i)向制粒箱内给料包含含钙化合物的组合物，ii)用制粒液湿聚结组合物最多30秒的时间段以获得湿颗粒，其中制粒液任选包含药学上可接受的粘合剂，iii)干燥如此获得的湿颗粒。应用本方法获得的颗粒尤其适用于固体剂型的制备，特别是片剂的制备。

Description

制备含钙组合物的快速湿聚结方法
技术领域
本发明是关于制备包含含钙化合物为活性成分的颗粒的新的方法。应用本方法获得的颗粒尤其适用于固体剂型的制备，特别是片剂的制备。
技术背景
钙无论是作为钙离子，还是作为钙复合物，都是人体许多关键功能所必需的元素。许多疾病，尤其是骨骼相关的疾病都通过摄入足量的含钙化合物来进行治疗或预防性的治疗。通常钙必须口服相对较高的量，这就使得特殊剂型例如象咀嚼片或吮吸片适于应用。但是，在这方面的主要问题是得到能够获得消费者足够依从性的组合物，以取得恰当且有效的治疗。这个问题与含钙化合物不良的味道和/或口感有关，其味道和/或口感很难遮掩。因此，关于含钙产品在制药学上或营养学上应用的发展主要集中在其掩味的方面。最后，涌现出了许多不同的方法以获得适当的掩味的含钙化合物，包括不同的生产工艺，各种掩味剂的采用及其联合应用等。
关于含钙化合物固体剂型配方的另一主要问题是剂型的大小。通常单剂量的钙是500mg（12.5mmol），这就意味着以碳酸钙作为钙源时，单剂量就包含1250mg的碳酸钙（碳酸钙的分子量MW是100）。并且，为了将含钙化合物压成片剂，通常需要添加药学上可接受的赋形剂。这就意味着所得到包含单剂量钙的片剂的重量相对较大，并且因此片剂的体积也相对较大。因此，如何尽可能地减少剂型（例如，通常是片剂形式）的大小以消除患者服药的不快感，成为重中之重。如果片剂是设计用于口服（吞咽），那么片剂的大小理所当然成为最重要的因素。而另一方面，如果采用传统的压片设备能够制作出包含相应单剂量的片剂，那么咀嚼片的大小就不那么重要了。然而，如果需要进行剂量调配，大小就是关键。并且，咀嚼片不应太硬不易咀嚼，例如，片剂应当具有抗压强度，其平衡了片剂咀嚼的脆性和强度的重要性，从而使其耐受片剂的正常操作。并且，为了保证患者的依从性，口感和味道也是至关重要的。
目前已发现制备包含含钙化合物的颗粒材料的特殊方法影响了终产物的味觉和口感。因此，还发现例如象流化床方法制备含钙颗粒材料能够使得其在压制成片剂服用时具有合意的味道和口感。在这种情况下，为了获得可咀嚼片剂的合意的味道和口感，含钙化合物的性状和制备包含含钙化合物的药物组合物的方法都是非常重要的（WO00/28973）。应用本方法获得的颗粒制作成片剂后，其具有恰当的感官特性，如合意的口感和味道。然而，类似片剂必须具有适当的较小的尺寸，适当的机械稳定性以及适当的机械强度以耐受装填中的暴露，如通过剂量调配机（dose-dispensing machine）。并且，流化床的方法通常会制备出较多孔的颗粒，从而制备出多孔片剂，即，此类片剂可能会太大以至于不能够装入剂量调配机的小盒内。
并且，流化床的方法通常不能够应用于诸如象用于吮吸或用于吞咽的片剂的制备。原因是钙的服用需要相对较高的剂量，并且为了使单剂型（片剂）包含此剂量，片剂的大小就会太大而不易于被患者所吞咽。因此，流化床的方法特别适用于咀嚼片剂的制备。
适于吞咽的含钙片剂（即制备时勿需考虑含钙化合物白垩质的味道和口感）可以采用包括如高剪切式混合机的方法来制备（WO96/09036，授权给Innothera）。通过采用本方法可以获得相对致密的颗粒，从而使得片剂的大小相对于采用流化床方法时所获得的片剂有所减小。
本发明所提出的问题是提供另外一种方法同样适用于制备含钙化合物的任一种剂型，无论是可咀嚼的片剂形式，还是可吞咽的片剂形式。换句话说，当前现有的方法要么适用于制备咀嚼片剂，要么适用于制备可吞咽的片剂。而与此相反，按照本发明的方法则既适用于制备咀嚼片剂，也适用于制备可吞咽的片剂。
类似的方法具有很高的经济效益，因为其可以使用同一设备进行片剂的生产，而勿需考虑片剂是用于咀嚼还是用于吞咽。因此，同一生产线可以很容易的在两种方法之间进行切换，而勿需投资买进两种独立不同的生产设备。
因此，需要开发新的方法来促使剂型如片剂的制备能够具有减小且适宜的尺寸，以便于患者的吞咽，并且也可适用于咀嚼片剂的制备。
发明内容
本发明提供了制备包含含钙化合物为活性成分的颗粒的方法，该颗粒适用于制备可咀嚼片剂型和可吞咽片剂型，方法包括：
i）向制粒箱内给料包含含钙化合物的组合物，
ii）用制粒液湿聚结组合物最多30秒的时间段以获得湿颗粒，其中制粒液任选包含药学上可接受的粘合剂，
iii）干燥所得到的湿颗粒。
现已发现应用制粒液和湿聚结包含含钙化合物的组合物的非常短暂且集中的步骤能够制备出适用于制备可咀嚼的，可吮吸的或可吞咽的片剂。尤其是对于咀嚼片剂，现已确信上述步骤非常短暂的加工时间能够制备出类似的或更高的多孔性的片剂（与现有方法如流化床和剪切式混合机相比），从而使得所制备的片剂在暴露到口腔唾液中时具有更好的可湿性。片剂的这种更好的可湿性带来感官上改善的味道（即钙的白垩质感觉和味道变得不明显）和口感。
应用制粒液和湿聚结步骤中的处理时间根据所使用的设备不同而各不相同。在具体的实施方案中，步骤ii）中湿聚结进行最多约20秒，例如最多约15秒，最多10秒，或者最多5秒的时间段。
尤其适用于本方法的设备是由Hosokawa Micron制造的。此处以Schiugi Flexomix FX-160模式作为示例，但本发明不仅仅限于这一特定模式，其他模式和设备也具有类似的结构以实现前述的湿聚结的非常快速的步骤，也包含在本发明的范围内。例如在Schugi Flexomix中，步骤ii）中湿聚结进行最多约1秒，优选地最多约0.5秒，最多约0.4秒。最多约0.3秒或者最多约0.2秒的时间段。
根据所使用的设备的大小不同，向制粒箱内给料含钙化合物的速度以及制粒液的流动速度也各不相同。
通常地，本文实施例中所使用的设备中制粒箱的给料速度约为自200到1000kg/h，如自300到约850kg/h，自约300到约750kg/h，自300到约700kg/h，自约350到约650kg/h，自约400到约600kg/h，自约450到约550kg/h如约500kg/h。
在为快速生产所设计的设备中，制粒箱的给料速度为自约1000到1500kg/h，例如约1100到约1300kg/h。
制粒液的液体流动也是获得快速而有效地应用制粒液和湿聚结化合物的重要参数。通常地，制粒液是以喷洒速度在约15到100kg/h的速度范围内喷洒到组合物上。并且，流动速度也是由设备的大小决定的，较大型的设备比较小型的设备能够产生更高的流动速度。并且，流动速度的选择是分别制备可咀嚼片剂和可吞咽片剂的重要参数。根据本文的实施例该领域熟练的技术人员能够得到关于如何根据所需剂型选择适当流动速度的指导。在实施例所使用的设备中，制粒液是以喷洒速度范围在约15到约80kg/h喷洒到组合物上，例如，自约20到约60kg/h，自约20到约50kg/h，自约20到约40kg/h或者自约25到约35kg/h。本领域熟练的技术人员将会知道如何根据所使用的设备调整液体的流动。根据比实施例中所使用的设备更大型的设备的指导，制粒液可以以约50到约300kg/h的喷洒速度喷洒到组合物上，例如自约60到约200kg/h，自约65到约150kg/h，自约70到约125kg/h或者自约75到约105kg/h。
持续不断地输送粉末组合物以及制粒液使得整个方法得以持续，也就是说，该方法可持续不断地进行长达1天或更久的时间段，如2天或更久，3天或更久，4天或更久，5天或更久或7天更久。原则上，所持续的时间段是由待生产的颗粒的量所决定的，但是其可能会被需要冲洗的设备部件的堵塞所中止。
在使用Schugi Flexomix设备（或类似设备）的特定实施方案中，包含含钙化合物的组合物通过制粒箱的顶部输送进来并通过重力作用穿过制粒箱。箱子内包括许多刀片以实现组合物彻底地湿聚结。与高剪切式混合机相比，根据本方法实现应用制粒液和湿聚结的工序要快得多。
包含含钙化合物的组合物可能包含上述含钙化合物，或者其也可能包含一种或多种本文所述的药学上可接受的赋形剂。如果需要制备组合性产品，如包含多于一种的治疗性的、预防性的和/或诊断性的活性物质的产品，那么组合物就可能包含一种或多种所述成分。最后应该提到的是钙和营养物质如维生素D的组合性产品早已投入市场并已经证实了其在治疗中的疗效。然而，由于维生素D对于潮湿和氧化的敏感性，维生素D通常在如将颗粒压制成片剂之前添加到颗粒中，即维生素D不参与本发明中的制粒工序。
含钙化合物
根据本发明生产的包含在颗粒内的含钙化合物是生理相容性的含钙化合物，具有治疗性的和/或预防性的活性。
如上文所述，钙是人体许多关键功能所必需的元素，无论是作为钙离子还是钙的复合物（Campell AK.Clin Sci1987；72：1-10）。细胞的行为和生长是由钙进行调节的。与肌钙蛋白结合后，钙就控制了肌肉的收缩和舒张（Ebashi S.Proc R Soc Lond1980；207：259-86）。
钙选择通道是细胞膜和神经组织电活动的通用结构，而神经分泌颗粒的释放的功能是平衡细胞内和细胞外钙水平（Burgoyne RD.Biochim Biophys Acta1984；779：201-16）。激素的分泌以及关键酶和蛋白质的活性都依赖于钙。最后钙作为磷酸钙复合物时赋予了骨骼以硬度和强度（Boskey AL.Springer；1988：171-26）。由于骨骼包含了超过99%的人体钙，所以骨骼钙也是最主要的钙的长期储存池。
钙盐如碳酸钙或磷酸钙都可以用作特别是具有罹患骨质疏松症或处在骨质疏松症风险下的患者的钙源。并且，碳酸钙还可用作抗酸剂中的酸中和剂。
如上所述，钙在哺乳动物体内尤其是人体内具有许多重要功能。并且，在许多动物模型中，长期低量的钙摄入导致了骨质稀少症。骨质稀少症对松质骨的影响大于其对皮质骨的影响，并且通过钙的补充可能不能够完全逆转。如果生长中的动物减少了钙的摄入就会导致其生长迟缓。早产新生儿摄入的钙越高，其骨骼内钙增长的增加就越多，并且，如果摄入的足够高，其骨骼内钙增长的增加就会等于妊娠的钙存留。生长中的长期钙缺乏会导致佝偻病。青春前期和青春后期健康儿童对钙的补充可以导致骨量的增加。青少年摄入越高的钙，其钙存留得就越多，并且在初潮后刚好达到钙存留的高峰。综上所述，这些资料表明儿童和青少年如果摄入充分的钙，就可以通过补充含钙饮食使骨量峰值达到最优化。生长中钙在骨骼中得到最优化沉积的机制目前尚不明确。在钙供给较高情况下保证骨样最佳钙化可能是矿化过程的先天特性。在钙缺乏情况下导致生长迟缓的因素目前也尚不明确，但调节骨骼大小的生长因子无疑是其影响因素之一。
成人钙的补充降低了年龄相关的骨量丧失速度（Dawson-Hughes B.Am J Clin Nut1991；54：S274-80）。钙的补充对于那些不能够或者不会从食物中达到最理想的钙摄取的人很重要。并且，钙的补充对于预防和治疗骨质疏松等也很重要。
此外，钙在结肠内还具有抗癌作用。几项初步研究表明高钙饮食或钙补充剂的摄入与结肠直肠癌的减少有关。越来越多的证据表明钙与乙酰水杨酸（ASA）或其他非甾体类抗炎药（NSAIDS）联合应用降低了结肠直肠癌的风险。
最近的调查研究表明钙可能会减轻经前综合症（PMS）。一些研究者相信钙调控的紊乱是发生PMS症状的潜在因素。在一项研究中，在U.S各地选取的466名绝经前妇女群组中的半数妇女接受了三个月经周期的追踪，并且在整个月经周期过程中每天都服用1200mg的钙补充剂。最终结果表明48%服用安慰剂的妇女患有PMS相关的症状。而仅有30%服用钙剂的妇女患有PMS相关的症状。
类似如碳酸钙这样的钙盐被用于片剂，并且由于所需钙的高剂量，类似片剂通常是咀嚼片剂的剂型。很难制作出含钙盐的咀嚼片剂具有令人愉悦的味道及合意的口感，而不具有典型的强烈的白垩质的味道或口感。
根据本发明可使用的含钙化合物可以是诸如二甘氨酸钙，醋酸钙，碳酸钙，氯化钙，柠檬酸钙，柠檬酸苹果酸钙钙，calcium cornate，氟化钙，葡乳醛酸钙(calcium glubionate)，葡萄糖酸钙，甘油磷酸钙，磷酸氢钙，羟磷灰石(calcium hydroxyapatite)，乳酸钙，乳糖醛酸钙，乳糖葡萄糖酸钙(calcium lactogluconate)，磷酸钙，pidolate钙，硬脂酸钙以及磷酸三钙。其他的钙源可以是水溶性钙盐，或者诸如藻酸钙，EDTA-钙及类似的化合物或者含钙的有机化合物如有机磷酸钙。不推荐使用骨粉，白云石以及其他未精练的钙源，因为这些来源内可能会包含铅和其他毒性污染物。但是，此类钙源如果精炼到所需程度也可以是适宜的钙源。
含钙化合物可以单独使用或者与其他含钙化合物联合使用。
特别值得关注的是二甘氨酸钙，醋酸钙，碳酸钙，氯化钙，柠檬酸钙，柠檬酸苹果酸钙，calcium cornate，氟化钙，葡乳醛酸钙，葡萄糖酸钙，甘油磷酸钙，磷酸氢钙，羟磷灰石，乳酸钙，乳糖醛酸钙，乳糖葡萄糖酸钙，磷酸钙，pidolate钙，硬脂酸钙以及磷酸三钙。也可使用不同含钙化合物的混合物。根据本文的实施例可见，碳酸钙和磷酸钙是尤其适合使用的含钙化合物，并且碳酸钙，磷酸三钙（Ca5（PO4）OH）和β磷酸三钙（Ca3（PO4）都具有较高的含钙量，而磷酸二钙的含钙量则相对较低，但是可利用其较高的密度质量。
特别值得关注的是碳酸钙和磷酸钙。
通常地，根据本发明生产的片剂包含一定量的含钙化合物，它们对应于约含100到约1000mg的Ca如自约150到约800mg，自约200到约700mg，自约200到约600mg或自约200到约500mg的Ca。
碳酸钙
碳酸钙可以以三种结晶结构存在：方解石，文石和球文石。在矿物学上，这些结构是特异的矿物相，其与钙，碳和氧原子在晶体结构的特异排列有关。这些独特的相影响着晶体形式的形状和对称性。例如，方解石具有四种不同形状：偏三角面体形，棱镜形，球形，斜方六面体形，而球文石晶体则可以得到如离散的或成簇的针样形状。也可找到其他形状的，如立方体形（Scoralite1A+B，得自Scora）。
如本文中实施例所述，碳酸钙特别适用的性质就是碳酸钙的平均粒度是60μm或更小，如50μm或更小或40μm或更小。
此外，碳酸钙的一个有意义的性质是其松密度低于2g/mL。
碳酸钙2064Merck（由Merck，Darmstadt，Germany提供）的平均粒度是10-30μm，表观松密度是0.4到0.7g/mL，比表面积是0.3m2/g；
碳酸钙2069Merck（由Merch，Darmstadt，Germany提供）的平均粒度是大概3.9μm，其表观松密度是0.4到0.7g/mL；
Scoralite1A（由Scora Watrigant SA，France提供）的平均粒度是5到20μm，表观松密度是0.7到1.0g/mL，比表面积是0.6m2/g；
Scoralite1B（由Scora Watrigant SA，France提供）的平均粒度是10-25μm，表观松密度是0.9到1.2g/mL，比表面积是0.4到0.6m2/g；
Scoralte1A+B（由Scora Watrigant SA，France提供）的平均粒度是7-25μm，表观松密度是0.7到1.2g/mL，比表面积是0.35到0.8m2/g；
Pharmacarb LL（由Chr.Hansen，Mahawah New Jersie提供）的平均粒度是12到16μm，表观松密度是1.0到1.5g/mL，比表面积是0.7m2/g；
Sturcal H（由Specialty minerals，Bethlehem，Pensylvania提供）的平均粒度是大概4μm，表观松密度是0.48到0.61g/mL；
Sturcal F（由Specialty Minerals，Bethlehem，Pensylvania提供）的平均粒度是大概2.5μm，表观松密度是0.32到0.43g/mL；
Sturcal M（由Specialty Minerals，Bethlehem，Pensylvania提供）的平均粒度是7μm，表观松密度是0.7到1.0g/mL，比表面积是1.5m2/g；
Sturcal L（由Specialty Minerals，Bethlehem，Pensylvania提供）的平均粒度是大概7μm，表观松密度是0.78到0.96g/mL，Sturcal L由偏三角面体形状的结晶组成；
Socal P2PHV（由Solvay,Brussels，Belgium提供）的平均粒度是1.5μm，表观松密度是0.28g/mL，比表面积是7.0m2/g，Socal P2PH由偏三角面体形状的结晶组成；
Mikhart10，SPL，15，40和65（由Provencale，Provencale，France提供）；
Mikhart10的平均粒度是10μm，
Mikhart SPL的平均粒度是20μm，
Mikhart15的平均粒度是17μm，
Mikhart40的平均粒度是30μm，表观松密度是1.1到1.5g/mL；
Mikhart65的平均粒度是60μm，表观松密度是1.25到1.7g/mL；
Hubercal Elite500（由J.M.Huber Corp.，USA提供）的平均粒度是5.8μm，其比表面积是1.8m2/g；
Hubercal Elite500（由J.M.Huber Corp.，USA提供）的平均粒度是8.2μm，其比表面积是1.3m2/g。
Omyapure35（由Omya S.A.S，Paris，France提供）的平均粒度是5到30μm，其比表面积是2.9m2/g；
Calci Pure250Heavy，Calci Pure250Extra Heavy以及Calci PureGCC HD212的平均粒度是10到30μm，表观松密度是0.9到1.2g/mL，其比表面积是0.7m2/g（由Particle Dynamic Inc.，St.Louis Montana提供）。
磷酸钙
DI-CAFOS A（CaHPO4）（由Chemische Fabrik Buddenheim KG，Buddenheim，Germany提供）的平均粒度大约是70μm，其松密度大约是1.3g/mL，并且具有多晶体和多孔特性；
DI-CAFOS PA（CaHPO4）（由Chemische Fabrik Buddenheim KG，Buddenheim，Germany提供）的平均粒度<7μm，其松密度大约是0.9g/mL；
TRI-CAFOS P（Ca5（PO4）3OH（由Chemische Fabrik BuddenheimKG，Buddenheim，Germany提供）的平均粒度<6μm，其松密度大约是0.25g/mL，并且具有多晶体和多孔特性；
TRI-CAFOS S（Ca5（PO4）3OH（由Chemische Fabrik BuddenheimKG，Buddenheim，Germany提供）的平均粒度大约是70μm，其松密度大约是0.5g/mL；
CAFOS DB（Ca3（PO4）2（由Chemische Fabrik Buddenheim KG，Buddenheim，Germany）的平均粒度<5μm，其松密度大约是0.6g/mL；
其他性质也适用于本发明的应用。
根据本发明生产的片剂中含钙化合物的含量范围是自约40%到约100%w/w，如自约45%到约98%w/w，自约50%到约95%w/w，自约55%到约90%w/w或至少约60%w/w，至少约65%w/w，至少约70%w/w或至少约75%w/w。
通常地，以治疗性或预防性为目的的钙的剂量为每天自约350mg（如新生儿）到约1200mg（哺乳期妇女）。对片剂中含钙化合物的量可以进行调节，使片剂适于服用每天1-4次，最好是每天一次到两次。
制粒液
为了获得包含含钙化合物的组合物的聚结物，粘合剂尤其是水溶性的粘合剂是相当有效的。粘合剂可以加入到包含含钙化合物的组合物中，或者也可以以制粒液的形式添加。在特定的实施方案中，粘合剂是包含在包含含钙化合物的组合物中的。制粒液通常是水溶液，虽然可能会添加一些有机溶剂如醇（如乙醇，异丙醇）。
在特定的实施方案中，粘合剂选自水溶性粘合剂。
适宜的粘合剂的实施例包括如糊精，麦芽糊精（如
Figure GDA00002856085600111
和
Figure GDA00002856085600112
），右旋糖，果糖，葡萄糖，肌醇，赤藓醇，异麦芽酮糖醇（isomalt），乳糖醇，乳糖（如喷雾干燥乳糖，α-乳糖，β-乳糖，Tabletose
Figure GDA00002856085600113
各种等级的
Figure GDA00002856085600114
Microtose或
Figure GDA00002856085600115
），麦芽糖醇，麦芽糖，甘露醇，山梨醇，蔗糖，塔格糖，海藻糖，木糖醇，低取代羟丙基纤维素（如由Shin-Estu Chemical Co.提供的LH11，LH20，LH21，LH22，LH30，LH31，LH32），微晶纤维素（如各种等级的
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例如
Figure GDA00002856085600121
Figure GDA00002856085600122
或
Figure GDA00002856085600123
Figure GDA00002856085600124
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以及
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），淀粉或者变性淀粉（如马铃薯淀粉，玉米淀粉，米淀粉，预胶化淀粉），聚乙烯吡咯烷酮，聚乙烯吡咯烷酮/乙酸乙烯酯共聚物，琼脂（如藻酸钠），羧烷基纤维素，葡萄糖结合剂(dextrate)，明胶，阿拉伯树胶，羟丙基纤维素，羟丙基甲基纤维素，甲基纤维素，聚乙二醇，聚氧化乙烯，多糖如葡聚糖，大豆多糖。
在特别感兴趣的涉及湿聚结的实施方案中，粘合剂是PVP30，PVP90或其混合物。一般来说，浓度为自约0.1到约10%w/w，如自约0.2到约8%w/w，自约0.3到约7%w/w，自约0.4到6%w/w或自约0.4到5%w/w。
其他类型的粘合剂可能是如本文所提到的糖醇。因此，在感兴趣的实施方案中，应用具有粘合剂特性的糖醇是很便利的，即在某种程度上，其能够建立组合物中单独颗粒之间的粘结，以及在压缩成粘着片剂过程中颗粒的粘结。因此，类似的具有粘结特性的糖醇有助于聚结过程和压片过程。
根据本发明的方法适合应用的糖醇选自如下包括异麦芽酮糖醇，甘露醇，山梨醇，木糖醇，肌醇，赤藓醇，乳糖醇，麦芽糖醇等及其混合物。通常地，包含含钙化合物的组合物中糖醇的浓度为自约5%到约40%w/w，如自约5%到约35%w/w，自约10%到约30%w/w，自约10%到约30%w/w，自约10%到25%w/w.一般来说，所提及的糖醇都可以作为粘合剂。然而，要获得所需恰当粘结性质的糖醇的量是由相应糖醇的粘结特性决定的。本文中的图表9给出了不同糖醇的抗压强度作为压力函数的图形描述，并且根据该图表，可以看出具有较低斜率的糖醇比具有较陡峭斜率的糖醇所需要的量更大。
包含含钙化合物的组合物中粘结剂的浓度根据所使用的特定粘结剂不同而在很大范围内变化，但是一般来讲，其浓度在自约0.1%到约40%w/w之间，如自约0.2到约35%w/w，自约0.3到约30%w/w或自约0.4到约25%w/w或自约0.4到约24.2%w/w之间。尤其是使用PVP作为粘结剂，其浓度通常在较低的范围如自约0.1到1%w/w，而当使用山梨醇时，其浓度通常是约20-30%w/w，而如果使用的是山梨醇以外的糖醇，其浓度通常是在较高的范围内如自约30-40%。
不管是否使用糖醇作为粘结剂，在特定实施方案中至少包含一种或多种的糖醇（例如如前文所述的糖醇）。糖醇自身具有使味道变甜和遮味特性，这就使得其特别适用于本文的用途。包含含钙化合物的组合物中（或者，换句话说所获得的颗粒中）糖醇的浓度范围是自约5%到约40%w/w，如自约5%到约35%w/w，自约10%到约30%w/w，自约10%到约30%w/w，自约10%到约25%w/w。但是，在糖醇或者糖醇混合物被用作唯一的粘结剂时，糖醇的总浓度通常是至少10%w/w，如至少15%w/w或者至少20%w/w。通常地，浓度不超过40%w/w。
最优选地，制粒液是水介质。在粘结剂包含在制粒液中时，制粒液是通过将粘结剂溶解在水中而制备的。或者粘结剂可以以干粉的形态混合到粉末中。
湿颗粒在适当的干燥箱内接受干燥。干燥箱可以联结到制粒设备上，如垂直的或水平放置的流化床，可以是间歇性的或连续性的干燥箱。
如上所述，根据本发明的方法所获得的颗粒可以同样地投入使用，但是其还非常适用于进一步制造固态剂型如片剂，胶囊或者袋剂（sachet）。
本文实施例分别给出了需要着重考虑的参数以及如何选择恰当设置的指导，以制备可咀嚼片剂或可吞咽片剂。根据该指导，本领域熟练的技术人员就会清楚如何调整其成分和不同的方法参数，以获得所需的含钙产品。
在本发明的一项实施方案中，由本方法所获得的颗粒是用于生产片剂的。为了避免所获得颗粒的粘着和/或增加其流动性，通常必须添加一种或多种药学上可接受的赋形剂（如润滑剂）。因此，本方法可能也会包括将所获得的颗粒与一种或多种药学上可接受的赋形剂混合的步骤。
在想获得包括含钙化合物之外其他活性物质的情况下，本方法可能还会包括向所获得颗粒中添加一种或多种治疗性的、预防性的和/或诊断性的活性物质的步骤。
这些物质包括一种或多种的营养物质例如一种或多种的维生素或矿物质。在特定的实施方案中，添加的活性物质是维生素D如维生素D3，维生素D2或者其衍生物。
维生素D或其他活性物质
根据本发明生产的颗粒或片剂可能包含更多的治疗性的和/或预防性的活性物质，或者其可能包含一种或多种的营养物质如一种或多种的维生素或矿物质。特别值得关注的是维生素B，维生素C，维生素D和/或维生素K以及诸如锌，镁，硒等的矿物质。
特别值得关组的是一种或多种的维生素D化合物，如维生素D2（钙化醇）和维生素D3（胆钙化醇），包括由Roche提供的干燥维生素D3100CWS，以及由BASF提供的干燥维生素D3100GFP。
除了其对钙和骨代谢的作用外，维生素D还参与了人体多种主要系统的调控。维生素D的活性是通过由主要肾脏生成的1，25-（OH）2维生素D和维生素D受体（VDR）组成的复合物作用于基因组而调控的。维生素D受体广泛存在于各种类型的细胞内。1，25（OH）2维生素D/VDR复合物对于细胞分化和免疫系统具有重要的调控作用。其中的一些作用是由除了肾脏以外的其他组织局部生成1，25（OH）2维生素D的能力以及其作为旁分泌的能力所决定的（Adams JS等。Endocrinology1996；137：4514-7）。
人类儿童时期维生素D的缺乏可以导致佝偻病，而成人时期维生素D的缺乏则可导致骨软化症。其基本异常是骨样组织矿化速度的延迟，就如同其被成骨细胞放弃了一样（Peacock M.London Livingstone，1993：83-118）。这种延迟是由成骨细胞的1，25（OH）2维生素D依赖机制的缺陷所导致的，还是由继发于吸收障碍的钙和磷的供给减少所导致的，或者是由两者共同导致的尚不清楚。伴随矿化延迟同时出现的还有钙和磷供给的减少，严重的继发性甲状旁腺功能亢进伴低钙血症和低磷血症，以及增加的骨改建。
维生素D不足，维生素D缺乏的潜伏期也会导致钙供给的减少以及继发性的甲状旁腺功能亢进，尽管其程度要比发现缺乏时轻微。如果这种状态持续为慢性过程，那么就会导致骨质减少症。这种钙不足状态潜在的生化过程可能是由1，25（OH）2维生素D底物25-OHD的减少导致了不适宜的1，25（OH）2维生素D水平（Francis RM等.EurJ Clin Invest1983；13：391-6）。维生素D不足的状态在老年人及其常见。随着年龄增长，会出现由于接受日照的减少以及可能由于皮肤合成作用的降低所导致的血清25-OH维生素D的降低。此外，老年人的这种状态会由于钙摄入的减少和可能是钙吸收的减少而恶化。随着年龄增长肾脏功能的降低所引发的肾脏1，25（OH）2维生素D生成的减少也可能是其影响因素。目前已有许多关于补充维生素D对于老年人骨质丧失的作用效果的研究。其中一些研究没有同时补充钙剂，而另外一些则同时补充了钙剂。根据这些研究似乎可以看出尽管维生素D的补充是扭转其缺乏和不足所必需的，但是既然主要骨骼的缺陷就是钙的缺乏，那么关于骨骼提供了钙的补充就显得更加重要了。基于临床试验的文献中，近来的发现提示了老年患者需要更高剂量维生素D的趋势（Compston JE.BMJ1998；317：1466-67）。一项开放的类似的随机研究，每年给患者注射一次150.000-300.000IU的维生素D（相当于大概400-800IU/每天），表明接受治疗的患者总的骨折率显著降低，但是不包括肋骨骨折率（Heikinheimo RJ等.Calcif Tissue Int1992；51：105-110）。
根据上文所述，钙和维生素D的联合应用很重要。钙和维生素D3的每日推荐用量（RDA）如下（European Commisssion.Report onosteoporosis in the European community.Action for prevention.Officerfor official Publications of the European Communities,Luxembourg1998）：
*钙的RDA在各个国家中各不相同，并且许多国家都在对其进行再评价。
维生素D对于潮湿非常敏感，并易于降解。因此，维生素D通常在服用时包被在保护性基质内。因此，在制备包含维生素D的片剂时，压片步骤中所使用的压力不能降低基质的保护作用从而损害维生素D的稳定性是至关重要的。最后，将各种成分结合到根据本发明生产的颗粒或片剂中已得到证实非常适用于以下情况，即在组合物中也加入维生素D的情况下，因为目前已有可能在压片时使用相对较低的压力，而获得具有适当机械强度（抗压强度，脆性等）的片剂成。
因此，压缩步骤中所使用的压力是根据所需片剂的直径和厚度进行调节的，所以所使用的压力最大约为50kN，最大约为40kN，最大约为30kN或最大约为25kN例如最大约20kN。
在特定的实施方案中，本发明提供了片剂，其包括：
i）作为活性物质的含钙化合物，
ii）维生素D，以及
iii）任选的一种或多种药学上可接受的赋形剂。
更具体地是，片剂可包括：
i）至少200mg含钙化合物（正常范围是200-1500mg），
ii）至少5μg维生素D（正常范围是5-100μg-1μg=40IU），以及
iii）任选的一种或多种药学上可接受的赋形剂。
在特定的实施方案中，本发明提供了片剂，其包括：
i）约50%到约90%w/w的含钙化合物，
ii）约0.00029%到0.0122w/w的维生素D，以及
iii）任选的一种或多种的药学上可接受的赋形剂，并且其附加条件是所有成分的总量相当于约100%w/w。
具体地讲，片剂可包括：
i）约50%到约90%w/w的含钙化合物，
ii）约5到30%w/w的甜味剂，
iii）约0.12%到4.9%w/w的包含保护性基质的维生素D，由供应商提供的，
iv）任选的一种或多种的药学上可接受的赋形剂，并且其附加条件是所有成分的总量相当于约100%w/w。
本发明的片剂的制备
根据本发明的方法也可包括对如本文所述所获得的颗粒与任选的一种或多种药学上可接受的赋形剂的混合物的压缩。
一般而言，本领域熟练的技术人员可以利用任何适宜的方法来制备片剂。本领域熟练的技术人员参照Remington的《药学的理论和实践（The Science and Practice of Pharmacy）》（2003）的指导将会清楚如何随意地使用各种不同的技术。
通常地，片剂中含钙化合物的量相当于约100到约1000mg的钙，例如约150到约800mg，约200到约700mg，约200到约600mg或者约200到约500mg的钙。
药学上可接受的赋形剂
在本文中，术语“药学上可接受的赋形剂”意谓着任何一种惰性材料，即其本身不具有任何治疗性的和/或预防性的作用。药学上可接受的赋形剂可以添加到活性的药物成分中，从而达到可能获得具有适宜品质特性的药物组合物的目的。
含钙化合物通常在压缩成片剂之前加入一种或多种的药学上可接受的赋形剂。类似赋形剂包括通常用于形成固体剂型的赋形剂例如填充剂，粘结剂，崩解剂，润滑剂，调味剂，着色剂，包括甜味剂，稳定剂等。
以下列出了适用于根据本发明所制备的片剂的赋形剂的示例。
赋形剂 浓度（组成的百分比）
甜味剂 5-30，如果存在
人造甜味剂 0.05-0.3，如果存在
调味剂 0.1-3，如果存在
崩解剂 0.5-5，如果存在
助流剂和润滑剂 0.1-5，如果存在
填充剂/稀释剂/粘结剂 0.1-40，如果存在
成膜剂 0.1-5，如果存在
膜添加剂 0.05-5，如果存在
甜味剂
适宜的甜味剂的示例包括右旋糖，赤藓醇，果糖，葡萄糖，肌醇，异麦芽酮糖醇，乳糖醇，乳糖，麦芽糖醇，麦芽糖，甘露醇，山梨醇，蔗糖，塔格糖，海藻糖，木糖醇等等。山梨醇如Neosorb P100T，SorbidexP166B0以及Sorbogem Fines Crystalline Sorbitol分别由Roquette Freres，Cerestar以及SPI Polyols Inc.提供。Maltisorb P90（麦芽糖醇）由RoquetteFreres提供，木糖醇CM50，Fructofin CM（果糖）以及乳糖醇CM50由Danisco Sweetners提供，异麦芽酮糖醇ST-PF，Gaio塔格糖以及甘露醇分别由Palatinit，ArIa Foods以及Roquette Freres提供。山梨醇的甜化效应（与蔗糖相比）是0.55；麦芽糖醇的甜化效应<1；木糖醇的甜化效应是1，异麦芽酮糖醇的甜化效应<0.5等等。甜化效应的意义可能体现在选择不同的甜味剂时。因此，如果想要得到较小重量和体积的片剂，就适合选择具有较高甜化效应的甜味剂。
人造甜味剂
乙酰磺胺酸钾，阿力糖，阿斯巴甜，环拉酸，环氨酸盐（如环氨酸钙，环氨酸钠），新桔皮苷二氢查尔酮，盐酸新桔皮苷，糖精，糖精盐（如糖精铵，糖精钙，糖精钾，糖精钠），三氯蔗糖，taumatin及其混合物。
调味剂
杏桃，柠檬，柠檬/酸橙，酸橙，橙子，柑桔，例如杏桃501.110AP0551，柠檬501.051TP0551，柠檬501.162AP0511，柠檬/酸橙501.053TP0551，酸橙501.054TP0551，柠檬多勒龙501.282TDM091可由Fimenich，Kerpen，Germany或Juicy Lemon Flavouring（多汁的柠檬香油）T3602可由TasteTech，Bristol，England提供或者Lemon LimeFlavour Permseal11029-31，Lemon Flavour Permseal12028-31，LemonFlavour Ultradseal96918-71可由Givaudan Schweiz AG，Kemptthal，Shweiz提供或者柠檬调味粉605786，柠檬调味粉605897可由Frey+LauGmbh，Henstedt-Ulzburg，Germany提供。
糖醇
根据本发明的方法适于应用的糖醇选自如下各类糖醇包括异麦芽酮糖醇，甘露醇，山梨醇，木糖醇，肌醇，赤藓醇，乳糖醇，麦芽糖醇及其类似物和其混合物。通常地，如果包含含钙化合物的组合物中含有糖醇，其浓度最高约为40%w/w，例如如前文所述的约为5%到约40%w/w，约为5%到约35%w/w，约为10%到约30%w/w，约为10%到约30%w/w，约为10%到25%w/w。
崩解剂
海藻酸-藻酸盐，羧甲纤维素钙，羧甲纤维素钠，交聚维酮，羟丙基纤维素，羟丙基甲基纤维素（HPMC），纤维素衍生物例如低取代的羟丙基纤维素（如LH11，LH20，LH21，LH22，LH30，KH31，LH32可由Shin-Estu Chemical Co.提供）以及微晶纤维素，波拉克林钾或波拉克林钠，聚丙烯酸，polycarbofil，聚氧乙烯，聚乙酸乙烯酯酯，聚乙烯吡咯酮（如
Figure GDA00002856085600201
Figure GDA00002856085600202
Figure GDA00002856085600203
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）；羧甲基淀粉钠（如和），交联聚合羧甲基纤维素钠（如交联羧甲基纤维素钠盐；如），羧基乙酸淀粉钠，淀粉（如马铃薯淀粉，玉米淀粉，米淀粉），预胶化淀粉。
那些本领域熟练的技术人员将会意识到可压缩的片剂能在30分钟内崩解是很理想的，更为理想的是在15分钟内，最理想的是在5分钟内；因此，使用优选的崩解剂能够在30分钟崩解片剂，更优选的是15分钟内，最优选的是在5分钟内。然而，对于单纯用于咀嚼的片剂，也允许稍微长的崩解时间。
发泡剂（如碳酸氢钠（碳酸盐，碱，碱土金属）和柠檬酸（酒石酸，富马酸等）的混合物）。
助流剂和润滑剂
助流剂和润滑剂可以与类似高熔点的硬脂酸，硬脂酸金属盐，滑石，石蜡和甘油酯，氢化的植物油，硅胶，硬脂富马酸钠，聚乙二醇和烷基硫酸盐结合。
适合的润滑剂包括滑石，硬脂酸镁，硬脂酸钙，硬脂酸，氢化植物油及其类似物。优选地使用就是使用硬脂酸镁。
填充剂/稀释剂/粘结剂
糊精，麦芽糊精（如
Figure GDA00002856085600216
和
Figure GDA00002856085600217
），右旋糖，果糖，葡萄糖，肌醇，赤藓醇，异麦芽酮糖醇，乳糖醇，乳糖（如喷雾干燥的乳糖，α-乳糖，β-乳糖，
Figure GDA00002856085600218
各种等级的
Figure GDA00002856085600219
Microtose或者
Figure GDA000028560856002110
），麦芽糖醇，麦芽糖，甘露醇，山梨醇，蔗糖，塔格糖，海藻糖，木糖醇，低取代的羟丙基纤维素（如LH11，LH20，LH21，LH22，LH30，LH31，LH32可由Shin-Estu Chemical Co.提供），微晶纤维素（例如各种等级的
Figure GDA000028560856002111
如
Figure GDA000028560856002112
Figure GDA00002856085600221
或者
Figure GDA00002856085600222
Figure GDA00002856085600224
Figure GDA00002856085600225
Figure GDA00002856085600226
以及
Figure GDA00002856085600227
），淀粉或者变性淀粉（如马铃薯淀粉，玉米淀粉，米淀粉，预胶化淀粉），聚乙烯吡咯酮，聚乙烯吡咯酮/乙酸乙烯酯共聚物，琼脂（如藻酸钠），磷酸氢钙，磷酸钙（如碱性磷酸钙，磷酸氢钙），硫酸钙，羧甲基纤维素，葡萄糖结合剂，磷酸二钙，明胶，阿拉伯树胶，羟丙基纤维素，羟丙基甲基纤维素，碳酸镁，氯化镁，甲基纤维素，聚氧乙烯，聚环氧乙烷多糖如右旋糖酐，大豆多糖，碳酸钠，氯化钠，磷酸钠。
表面活性剂/增强剂
可以使用如下表面活性剂：
非离子的（如聚山梨醇酯20，聚山梨醇酯21，聚山梨醇酯40，聚山梨醇酯60，聚山梨醇酯61，聚山梨醇酯65，聚山梨醇酯80，聚山梨醇酯81，聚山梨醇酯85，聚山梨醇酯120，脱水聚糖单异硬脂酸酯，脱水山梨糖醇月桂酸酯，脱水山梨醇单棕酸酯，脱水山梨醇单硬脂酸酯，脱水山梨糖醇单油酸酯，脱水山梨醇倍半油酸酯，脱水山梨醇三油酸酸酯，单油酸甘油酯以及聚乙烯醇），
阴离子的（如琥珀辛酯钠，十二烷基硫酸钠）
阳离子的（如苯扎氯铵，苄索氯铵和西曲溴铵）。
脂肪酸，脂肪醇，脂肪酯，例如：
油酸乙酯，油酸钠，月桂酸，月桂酸甲酯，油酸，癸酸钠，磺琥辛酯钙，磺琥辛酯钾，十二烷基三甲基溴化铵，十六烷基三甲基溴化铵，溴化十六烷基三甲铵，聚乙烯醚（聚氧乙烯-9-十二烷基醚），十二烷基硫酸钠，磺琥辛酯钠，月桂酸钠，5-甲氧基水杨酸钠，水杨酸钠；
胆汁盐，例如：脱氧胆酸钠，脱氧胆酸，胆酸钠，胆酸，甘胆酸钠，脱氧甘胆酸钠，牛磺胆酸钠，脱氧牛磺胆酸钠；
细胞粘附剂，例如：外源凝集素（如番茄凝集素，麦芽凝集素，大荨麻凝集素）。
N-酰基氨基酸（尤其是N-[8-(2-羟基-4-甲氧基)苯甲酰]氨基辛酸（4-MOAC），4-[4-(2-羟基甲酰基)氨基]丁酸，N-[8-(2-羟基苯甲酰基)氨基]辛酸钠；
磷脂，例如：十六烷基磷酸胆碱，二肉豆蔻酰磷脂甘油，溶血磷脂酰甘油，磷脂酰肌醇，1，2-二（2，4-十八碳二烯酸）-sn-甘油-3-磷酸胆碱以及卵磷脂（如双癸酰基-L-磷酸胆碱，二月桂酰磷脂胆碱，二棕榈酰磷脂酰胆碱，二硬脂酰磷脂酯胆碱），溶血卵磷脂尤其值得关注；
环糊精，例如：β-环糊精，二甲基-β-环糊精，γ-环糊精，羟丙基β-环糊精，甲基环糊精；尤其是二甲基-β-环糊精尤其值得关注；
夫西地酸衍生物，例如：
牛磺双氢褐霉素钠，甘油二氢夫西地酸钠，磷酸二氢夫西地酸钠；尤其是牛磺双氢褐霉素钠尤其值得关注；
其他：
钠盐如甘草酸钠盐，正癸酸钠盐，烷烃（如氮杂环烷），胺和氨基化合物（如，N-甲基吡咯烷酮，月桂氮酮），氨基酸和改质氨基酸组合物（如乙酰-L-半胱氨酸），多羟基化合物（如双缩水甘油醚，水凝胶），亚砜（如二甲亚砜），萜烯（如香芹酮），甘草酸铵，透明质酸，肉豆蔻酸异丙酯，N-月桂醇-β-D-麦芽吡喃糖醇，皂苷，DL-庚酰肉碱盐酸盐，棕榈酰-DL-肉碱盐酸盐，DL-硬脂酰肉碱盐酸盐，酰基肉碱，乙二胺二盐酸盐，二氢梭链孢酸磷酸盐，sodium CAP）；尤其是n-月桂醇-β-D-麦芽吡喃糖醇特别值得关注，α1000缩氨酸，MW<1000的缩氨酸，其包含至少6mol%的天门冬氨酸和谷氨酸，降解的蜂王浆，益菌素，丁酸盐，丁酸，维生素D2，维生素D3，羟基维生素D3，1，25-二羟基维生素D3，螺旋藻，蛋白多糖，大豆水解蛋白，细胞溶解酶，乳酸，二果糖酸酐，vylitol Ca-（乳酸），酪蛋白水解物特别是乳酪蛋白糖聚大肽，CaCO3的阴离子，乙酰水杨酸，维生素K，肌氨酸。
成膜剂
剂型可能会具有包衣。Hydrofilic成膜剂如羟丙基甲基纤维素（HPMC）（如HPMC E5，HPMC E15），羟乙基纤维素，羟丙基纤维素，聚葡萄糖，麦芽糊精，SepifilmTM和SepifilmTMLP可由Seppic S.S.提供，可由Shin-Estu Chemical Co提供，
Figure GDA00002856085600242
和
Figure GDA00002856085600243
可由Colorcon提供，
Figure GDA00002856085600244
可由BASF AG提供。
膜添加剂
乙酰单酸甘油乙酯，乙酰丁三酯，乙酰枸橼酸丁三酯，乙酰枸橼酸三乙酯，苯酸苄酯，硬脂酸钙，蓖麻油，十六醇，chlorebutanol，二氧化硅胶，邻苯甲二酸二丁酯，癸二酸二丁酯，草酸二乙酯，苹果酸二乙酯，马来酸二乙酯，丙二酸二乙酯，富马酸二乙酯，邻苯甲二酸二乙酯，癸二酸二乙酯，琥珀酸二乙酯，邻苯甲二酸二甲酯，邻苯甲二酸二辛酯，甘油，三丁酸甘油酯，甘油三乙酸酯，山嵛酸甘油酯，单硬脂酸甘油酯，氢化植物油，卵磷脂，亮氨酸，硅酸镁，硬脂酸镁，聚氧乙烯，丙二醇，聚山梨醇酯，硅树脂，硬脂酸，滑石，二氧化钛，醋精，柠檬酸三丁酯，柠檬酸三乙酯，硬脂酸锌，石蜡。
本发明的其他方面
本发明还涉及到根据本发明的方法获得的颗粒和固体剂型。
更特别的是，本发明还提供了包含含钙化合物的颗粒，特别是碳酸钙或磷酸钙或其混合物，其浓度是至少60%w/w，例如至少70%w/w，至少75%w/w，或者至少80%w/w，并且其中的颗粒是利用根据本发明的方法获得的；
包含维生素D与包含含钙化合物的颗粒的混合物，特别是碳酸钙或磷酸钙或其混合物的组合物，其浓度是至少60%w/w，例如至少70%w/w，至少75%w/w，或者至少80%w/w，并且其中的颗粒是利用根据本发明的方法获得的；
包含维生素D2和/或D3与包含含钙化合物的颗粒的混合物，特别是碳酸钙或磷酸钙或其混合物的组合物，其浓度是至少60%w/w，例如至少70%w/w，至少75%w/w，或者至少80%w/w，并且其中的颗粒是利用根据本发明的方法获得的；
包含维生素D和含钙化合物的颗粒，特别是碳酸钙或磷酸钙或其混合物，其浓度是至少60%w/w，例如至少70%w/w，至少75%w/w，或者至少80%w/w，并且其中的颗粒是利用根据本发明的方法获得的；
包含含钙化合物的颗粒，特别是碳酸钙或磷酸钙或其混合物，其浓度是至少60%w/w，例如至少70%w/w，至少75%w/w，或者至少80%w/w，以及糖醇，其浓度为至少5%w/w，并且其中的颗粒是利用根据本发明的方法获得的；
包含含钙化合物的颗粒，特别是碳酸钙或磷酸钙或其混合物，其浓度是至少60%w/w，例如至少70%w/w，至少75%w/w，或者至少80%w/w，以及糖醇，其浓度为至少10%w/w，并且其中的颗粒是利用根据本发明的方法获得的；
包含含钙化合物的颗粒，特别是碳酸钙或磷酸钙或其混合物，其浓度是至少60%w/w，例如至少70%w/w，至少75%w/w，或者至少80%w/w，以及糖醇，其浓度为至少15%w/w，并且其中的颗粒是利用根据本发明的方法获得的；
包含含钙化合物的颗粒，特别是碳酸钙或磷酸钙或其混合物，其浓度是至少60%w/w，例如至少70%w/w，至少75%w/w，或者至少80%w/w，以及糖醇，其浓度为至少20%w/w，并且其中的颗粒是利用根据本发明的方法获得的；
包含含钙化合物的颗粒，特别是碳酸钙或磷酸钙或其混合物，其浓度是至少60%w/w，例如至少70%w/w，至少75%w/w，或者至少80%w/w，以及糖醇，其浓度为至少25%w/w，并且其中的颗粒是利用根据本发明的方法获得的；
包含维生素D的组合物与包含含钙化合物的颗粒的混合物，特别是碳酸钙或磷酸钙或其混合物，其浓度是至少60%w/w，例如至少70%w/w，至少75%w/w，或者至少80%w/w，以及糖醇，其浓度为至少5%w/w，并且其中的含钙颗粒是利用根据本发明的方法获得的；
包含维生素D的组合物与包含含钙化合物的颗粒的混合物，特别是碳酸钙或磷酸钙或其混合物，其浓度是至少60%w/w，例如至少70%w/w，至少75%w/w，或者至少80%w/w，以及糖醇，其浓度为至少10%w/w，并且其中的含钙颗粒是利用根据本发明的方法获得的；
包含维生素D的组合物与包含含钙化合物的颗粒的混合物，特别是碳酸钙或磷酸钙或其混合物，其浓度是至少60%w/w，例如至少70%w/w，至少75%w/w，或者至少80%w/w，以及糖醇，其浓度为至少15%w/w，并且其中的含钙颗粒是利用根据本发明的方法获得的；
包含维生素D的组合物与包含含钙化合物的颗粒的混合物，特别是碳酸钙或磷酸钙或其混合物，其浓度是至少60%w/w，例如至少70%w/w，至少75%w/w，或者至少80%w/w，以及糖醇，其浓度为至少20%w/w，并且其中的含钙颗粒是利用根据本发明的方法获得的；
包含维生素D与包含含钙化合物的颗粒的混合物，特别是碳酸钙或磷酸钙或其混合物的组合物，其浓度是至少60%w/w，例如至少70%w/w，至少75%w/w，或者至少80%w/w，以及糖醇，其浓度为至少25%w/w，并且其中的含钙颗粒是利用根据本发明的方法获得的；
包含维生素D2和/或D3与包含含钙化合物的颗粒的混合物，特别是碳酸钙或磷酸钙或其混合物的组合物，其浓度是至少60%w/w，例如至少70%w/w，至少75%w/w，或者至少80%w/w，以及糖醇，其浓度为至少5%w/w，并且其中的含钙颗粒是利用根据本发明的方法获得的；
包含维生素D2和/或D3与包含含钙化合物的颗粒的混合物，特别是碳酸钙或磷酸钙或其混合物的组合物，其浓度是至少60%w/w，例如至少70%w/w，至少75%w/w，或者至少80%w/w，以及糖醇，其浓度为至少10%w/w，并且其中的含钙颗粒是利用根据本发明的方法获得的；
包含维生素D2和/或D3与包含含钙化合物的颗粒的混合物，特别是碳酸钙或磷酸钙或其混合物的组合物，其浓度是至少60%w/w，例如至少70%w/w，至少75%w/w，或者至少80%w/w，以及糖醇，其浓度为至少15%w/w，并且其中的含钙颗粒是利用根据本发明的方法获得的；
包含维生素D2和/或D3与包含含钙化合物的颗粒的混合物，特别是碳酸钙或磷酸钙或其混合物的组合物，其浓度是至少60%w/w，例如至少70%w/w，至少75%w/w，或者至少80%w/w，以及糖醇，其浓度为至少20%w/w，并且其中的含钙颗粒是利用根据本发明的方法获得的；
包含维生素D2和/或D3与包含含钙化合物的颗粒的混合物，特别是碳酸钙或磷酸钙或其混合物的组合物，其浓度是至少60%w/w，例如至少70%w/w，至少75%w/w，或者至少80%w/w，以及糖醇，其浓度为至少25%w/w，并且其中的含钙颗粒是利用根据本发明的方法获得的；
包含维生素D和含钙化合物的颗粒，特别是碳酸钙或磷酸钙或其混合物，其浓度是至少60%w/w，例如至少70%w/w，至少75%w/w，或者至少80%w/w，以及糖醇，其浓度为至少5%w/w，并且其中的含钙颗粒是利用根据本发明的方法获得的；
包含维生素D和含钙化合物的颗粒，特别是碳酸钙或磷酸钙或其混合物，其浓度是至少60%w/w，例如至少70%w/w，至少75%w/w，或者至少80%w/w，以及糖醇，其浓度为至少10%w/w，并且其中的含钙颗粒是利用根据本发明的方法获得的；
包含维生素D和含钙化合物的颗粒，特别是碳酸钙或磷酸钙或其混合物，其浓度是至少60%w/w，例如至少70%w/w，至少75%w/w，或者至少80%w/w，以及糖醇，其浓度为至少15%w/w，并且其中的含钙颗粒是利用根据本发明的方法获得的；
包含维生素D和含钙化合物的颗粒，特别是碳酸钙或磷酸钙或其混合物，其浓度是至少60%w/w，例如至少70%w/w，至少75%w/w，或者至少80%w/w，以及糖醇，其浓度为至少20%w/w，并且其中的含钙颗粒是利用根据本发明的方法获得的；
包含维生素D和含钙化合物的颗粒，特别是碳酸钙或磷酸钙或其混合物，其浓度是至少60%w/w，例如至少70%w/w，至少75%w/w，或者至少80%w/w，以及糖醇，其浓度为至少25%w/w，并且其中的含钙颗粒是利用根据本发明的方法获得的。
此外，本发明还提供片剂，特别是可咀嚼片剂，包括一种或者一种上述的颗粒或组合物。
本发明在下述非限定性的实施例中还有更深入的说明
材料和方法
方法
抗压强度：参照Ph.Eur.2.9.8
片剂厚度：使用Micro2000（由Moore&Wright（Sheffield）Ltd制造）
在下述实施例中，使用了以下材料：
Figure GDA00002856085600281
下文非限定性的实施例是用以说明本发明的。为了给本领域熟练的技术人员提供关于如何选择方法参数以及如何选择适当的成分及其适当的特性的指导，本文中的实施例主要集中在相对固定的成分组成上。然而，本领域熟练的技术人员根据本文内容将会清楚如何调节方法参数和成分及其特性。因此，本发明并不局限于下述实施例中所提及的特定组合物。
实施例
实施例1
湿颗粒，实验的设计和颗粒的生产
本实施例的目的是研究包含快速而有效地向含钙化合物中添加制粒液，并联合快速而有效的湿聚结过程能否生产出具有适宜压实性和可压缩性的特性的颗粒，以及所获得的片剂是否适用于需要补充钙剂的状况的治疗。如前文所述，含钙片剂的多孔性已成为公认的重要参数，例如判断片剂是否适于作为可咀嚼片剂（尤其是考虑到其合意的味道和口感）。
在诺塔混合器中，将111.8kg的碳酸钙（平均粒度为大概5-25μm）与35.0kg的山梨醇混合，之后将其转移到漏斗中。在一些实验中，下述的实验6和7中，仅单独使用碳酸钙。使用两种性质的山梨醇，一种的平均粒度为大概110μm（粗颗粒的），而另一种平均粒度为大概40μm（细颗粒的）。
以下是粘结剂溶液的制造：
1）将3kg的聚维酮30（PVP30）溶解到27kg的纯水中。
2）将9kg的PVP30溶解到21kg的纯水中。
制粒过程在Schugi Flexomix FX-160中进行，其批量大小大约为50kg，刀片的位置为+2。搅拌棒的转速在2500rpm和4000rpm之间变动。碳酸钙/山梨醇混合物的添加是使用带有搅拌器的K-tron T65定量给料机和K-tron恒量加料机WF300。粉末混合物的流动速度维持在500kg/h。
粘结剂溶液是以雾化的形式进行添加的，液体流动的速度在21kg/h到68kg/h之间变动以获得湿颗粒。
将湿颗粒转移到流化床干燥器内，入口的空气温度在50℃到110℃之间变动，而颗粒干燥后的产物温度为大概45℃。对于无山梨醇的方法而言，干燥过程在产物温度为55℃时终止。干燥后的颗粒之后要通过1500μm的筛。
实验的设计
Figure GDA00002856085600301
液体流动速度和PVP30的浓度影响着所添加的PVP30的总量。这就意味着低液体流动速度和低PVP30浓度导致了颗粒中的低PVP总量。
使用高剪切混合机和流化床技术的生产的相应颗粒（实验14和15）。
高剪切混合机颗粒（实验14）
使用30g聚乙烯吡咯烷酮30和250g纯化水制成溶液。将4534.2g碳酸钙和1414.8g山梨醇在Fielder PMA24高剪切混合机内以110rpm（叶轮速度）和1500rpm（切割速度）的转速混合1分钟。向粉末混合物中以140g/min的给料速度和110rpm（叶轮速度），1500rpm（切割速度）的混合速度添加聚乙烯吡咯烷酮30溶液以制成颗粒，溶液以雾化形式添加。将潮湿的粉末团块以110rpm（叶轮速度）和1500rpm（切割速度）的混合速度湿聚结2分钟。将湿颗粒置于托盘上于40℃干燥8个小时。之后将干燥的颗粒通过筛1000。
流化床颗粒（实验15）
该方法使用了如前所述同样数量的成分，以WO00/28973中实施例1所述的方法实现的。聚乙烯吡咯烷酮溶液是以40g/min的速度喷洒到流化床上（碳酸钙和山梨醇的流态混合物）。喷洒是在入口45℃的空气温度和充足的压力作用下产生的。然后使70℃的空气通过所喷洒过的颗粒直至其干燥。
颗粒通过使用以下筛1000μm，500μm，300μm，250μm，180μm，125μm和0μm（低于125μm）的过滤分析来进行分类。
将颗粒与0.75%w/w的硬脂酸镁在Erweka转筒混合机中以27rpm的转速混合5分钟，批量为大概6kg。片剂是由配置了轮转机和16mm的圆冲头的Korsch PH106生产的。
片剂的目标质量：1600mg
目标压力：10kN，17kN和24kN。
压片机模的转速（rpm）：20
片剂按照生产2天后的抗压强度（最大可测强度为200N）和片剂厚度来分类。
以下实施例是关于实验的讨论。
实施例2
方法参数，山梨醇颗粒大小，PVP30浓度以及所获得颗粒的粒度分布（psd）对于片剂厚度和片剂抗压强度的影响
颗粒组分固定时，片剂的重量，片剂的直径以及片剂的压缩力和多孔性与片剂的厚度成正比，即，通过比较使用不同方法参数制备的片剂，片剂厚度越小，其多孔性越低。
在片剂形成过程中，片剂的多孔性很重要，尤其是片剂的机械强度。并且，例如可咀嚼片剂必须不能太“硬”，即其必须易于咀嚼，因此尤其是可咀嚼片剂的多孔性很重要。最后，应当注意的是本发明已发现片剂的可湿性的重要意义，以避免片剂中所包含的含钙化合物的不良味道和口感。片剂越多孔，就越易湿。因此，制备具有一定多孔性的片剂很重要。然而，与此同时，片剂的大小也应当保持在适宜的尺寸。此外，片剂必须具有足够的强度以抵抗片剂的制备，包装，分装和储存过程中的正常操作。
根据实验1-5，8-13和14-15，应用UnscramblerTM（7.8版本）进行了主成分聚类分析（Principal Component Analysis,PCA）的分析。结果在图1和2A中以两轴的二维图来表示。此类图可用来说明样品的特性。远离中心的变量具有最显著的影响。位于假设变量同一方位尽头位置的样品受到该变量的显著影响。变量的方位可以通过穿过中心的直线来表示。然而，当以中心作为固定点时，位于假定变量正相反方位的样品也受到该变量显著的影响，但是其影响是负面的影响。为了便于说明图1，图2A，2B，2C给出了关于如何比较二维图中基本构成的基本描述。距离，此处称为t，是二维图中变量应答与原点之间的距离，其体现了所讨论的变量的影响。距原点的距离越长，影响越大。比较自变量1和因变量2时，应答与所比较变量之间单位向量的角度θ越小，自变量对于因变量的影响越大。当两个向量之间的角度接近90°时，变量之间是不相关的。当其角度接近180°时，变量之间成负相关。
在PCA分析中使用了以下变量
·片剂厚度（称为
Figure GDA00002856085600332
）
·以使用各自筛得到颗粒的数量的形式表示的粒度分布（psd）
·压缩力
·液体流动速度（称为
Figure GDA00002856085600333
）
·片剂的抗压强度（称为brudstyrke dag）
·山梨醇（粗颗粒的）
·山梨醇（细颗粒的）
根据PCA分析得到的最重要的结果是：
Figure GDA00002856085600331
筛125μm和180μm所得到的颗粒数量对于用于咀嚼的片剂的影响，即125μm和250μm之间筛所得到的颗粒数量，通过两种筛得到的数量总和除以二进行了充分的说明。这符合假定的颗粒粒度区间范围，自150μm（（180-125）/2+125）到215μm（（250-180）/2+180）。本文中，该区间表示为筛“150”μm。
粒度分布可以通过以下参数进行控制：
○粗颗粒的山梨醇颗粒有助于增加位于区间125μm到250μm的颗粒数量
○细颗粒的山梨醇颗粒有助于增加位于区间500μm到1000μm的颗粒数量
○高的液体流动速度有助于增加位于区间250μm到300μm以及一些更大颗粒1000μm以上的颗粒数量
根据以上分析可以得出这样的结论
i）生产用于咀嚼的片剂的最佳状况是使用粗颗粒的山梨醇颗粒，并适当控制液体流动速度在25-35kg/h
ii）对于较高片剂厚度和因此易于咀嚼的片剂来说，理想颗粒的psd是150μm和215μm的粒度占有较高比例。
iii）生产用于吞咽的片剂的最佳状况是使用细颗粒的山梨醇颗粒和较高数量的PVP30（见实施例3）。
实施例3
比较流化床和高剪切混合机以及Schugiflex技术生产的片剂厚度和抗压强度
实验1-5，8-13和14-15中的片剂厚度和抗压强度在图3-6中列出。
以流化床或高剪切混合机制粒的片剂作为参照的实验分析表明：
流化床参照：
根据实验4，8和9表明，可以通过适当控制方法参数来获得与流化床生产的片剂近似厚度和抗压强度的片剂。
Figure GDA00002856085600352
实验1，3和5偏离参照。这可能是因为缺少少量的粘结剂（PVP30）。
高剪切混合机参照：
Figure GDA00002856085600353
实验10，11和12具有较高的抗压强度和相对较低的片剂厚度
Figure GDA00002856085600354
实验2和13具有较低的抗压强度和近似厚度。较低的抗压强度可能是因为缺乏少量的粘结剂（PVP30）。
对实验8和实验11的比较说明了山梨醇粒度分布的重要性。实验8中的片剂比实验11中的片剂具有较高的片剂厚度和较低的抗压强度。两种实验的不同之处仅在于其中山梨醇的颗粒大小不同。
根据上述分析可以得出这样的结论，通过使用快速而有效的湿聚结过程的技术，能够获得类似流化床和高剪切混合机所生产的颗粒。此外，更加重要的是，所获得的颗粒通过流化床或高剪切混合机却不能够获得，即所产生的颗粒的多孔性介于使用流化床和高剪切混合机所产生的颗粒之间。这就意味着使用该技术可以生产出既可作为可咀嚼片剂，也可作为可吞咽片剂的理想片剂。
实施例4
添加超小微粒山梨醇（细颗粒的）对片剂厚度和抗压强度的影响
实验6中的颗粒混合到山梨醇（细颗粒的）或木糖醇中。实验7中的颗粒混合到山梨醇中。山梨醇和木糖醇相应的数量如实施例1所述。
实验6和7中片剂的厚度和抗压强度在图7-8中列出。
根据图7和8的分析表明：
Figure GDA00002856085600361
添加超小微粒的山梨醇显著提高了抗压强度，并且导致了其抗压强度在实验1-15所有实验中成为最高抗压强度。
Figure GDA00002856085600362
添加超小微粒的木糖醇对抗压强度的影响显著低于添加山梨醇。
Figure GDA00002856085600363
添加超小微粒的山梨醇或木糖醇导致片剂厚度在流化床和高剪切混合机所产生的片剂厚度范围之间。
Figure GDA00002856085600364
可以通过降低压力的方法来获得与流化床和高剪切混合机所制备片剂相当的抗压强度，并且所获得的较厚片剂提示其具有较高的多孔性。甚至可能比流化床所生产的片剂多孔性更高。
结论：
使用超小颗粒的山梨醇显著增加了片剂的抗压强度，这就使得降低压缩力成为可能。其会提高片剂的厚度并因此提高片剂的多孔性。这对于用于生产咀嚼片剂尤其有益。

Claims (22)

1.制备包含含钙化合物作为活性成分的颗粒的方法，该方法包括以下步骤：
i）向制粒箱内给料包含含钙化合物的组合物，其中向制粒箱内给料的给料速度为200～1500kg/h，
ii）用制粒液湿聚结组合物最多30秒的时间段以获得湿颗粒，所述制粒液包含药学上可接受的粘合剂，其中制粒液以15～300kg/h的喷洒速度喷洒到组合物上；和
iii）干燥如此获得的湿颗粒。
2.权利要求1所述的方法，其中步骤ii）中的湿聚结步骤进行最多1秒的时间段。
3.权利要求1所述的方法，其中向制粒箱内给料的给料速度为300到850kg/h。
4.权利要求1所述的方法，其中向制粒箱内给料的给料速度为1000到1500kg/h。
5.权利要求1所述方法，其中制粒液以15到80kg/h的喷洒速度喷洒到组合物上。
6.权利要求1所述的方法，其中制粒液以75到300kg/h的喷洒速度喷洒到组合物上。
7.权利要求1所述的方法，其中制粒液以50到300kg/h的喷洒速度喷洒到组合物上。
8.权利要求1的方法，其中给料持续进行1天或以上的时间段。
9.权利要求1所述的方法，其中包含含钙化合物的组合物被给料通过制粒箱的顶部并通过重力作用穿过制粒箱。
10.权利要求1所述的方法，其中药学上可接受的粘结剂选自水溶性粘结剂。
11.权利要求1所述的方法，其中粘结剂选自：糊精，果糖，葡萄糖，肌醇，赤藓醇，异麦芽酮糖醇，乳糖醇，乳糖，麦芽糖醇，麦芽糖，甘露醇，山梨醇，蔗糖，塔格糖，海藻糖，木糖醇，低取代羟丙基纤维素，微晶纤维素，淀粉或者变性淀粉，聚乙烯吡咯烷酮，聚乙烯吡咯烷酮/乙酸乙烯酯共聚物，琼脂，羧烷基纤维素，葡萄糖结合剂，明胶，阿拉伯树胶，羟丙基纤维素，羟丙基甲基纤维素，甲基纤维素，聚乙二醇，聚氧化乙烯，多糖。
12.权利要求1所述的方法，其中粘结剂选自麦芽糊精和大豆多糖。
13.权利要求1所述的方法，其中制粒液是水介质。
14.权利要求1所述的方法，还包括将获得的颗粒与一种或多种药学上可接受的赋形剂混合的步骤。
15.权利要求1所述的方法，还包括向获得的颗粒中添加一种或多种治疗性的、预防性的和/或诊断性的活性物质。
16.权利要求15所述的方法，其中添加的活性物质是一种或多种营养物质。
17.权利要求15所述的方法，其中活性物质是维生素D。
18.制备片剂的方法，该方法包括将任选与一种或多种药学上可接受的赋形剂混合的、根据权利要求1所述获得的颗粒进行压缩。
19.权利要求18所述的方法，其中根据权利要求1所述获得的颗粒与一种或多种另外的活性物质混合。
20.权利要求18所述的方法，其中片剂中含钙化合物的量相当于100到1000mg的Ca。
21.权利要求1所述方法，其通过Schugi Flexomix设备完成。
22.权利要求1所述的方法，其中粘结剂存在于含钙组合物和/或制粒液中并且其浓度为0.1到30%w/w。
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