JPH0535130B2 - - Google Patents

Description

請求の範囲 １ サクラルフエートを含有する懸濁液の形の医
薬製剤であつて、サクラルフエートにもとづき１
〜５重量％のキサンタンガムと１〜12.5重量％の
解膠剤少なくとも一種とを含有することを特徴と
する前記医薬製剤。

２ 前記の解膠剤がリン酸および（または）クエ
ン酸の塩の少なくとも一種であることを特徴とす
る請求の範囲１に記載の医薬製剤。

３ 総量にもとづき１〜40重量％のサクラルフエ
ートを含有することを特徴とする請求の範囲１ま
たは２に記載の医薬製剤。

明細書 本発明は医薬活性化合物としてサクラルフエー
ト（sucralfate）を含有する懸濁液の形の医薬製
剤に関する。

サクラルフエート（ウルコガント（Ulcogant
）〕は塩基性アルミニウムシユクロース硫酸塩
である。この化合物は西ドイツ国公開特許第
1568346号公報により既知のものであり、胃およ
び十二指腸潰瘍の症状の軽減並びに潰瘍の回復促
進に、人間用医療で使用されている。動物医療に
おける嘔吐および（または）下痢の処理に対する
サクラルフエートの有利な作用効果はまた西ドイ
ツ国特許出願P3322078に記載されている。

サクラルフエートの作用の特徴はペプシン結合
作用および制酸作用にある。非常に良好な耐容性
を有するサクラルフエートは消化器官の酸性媒質
中で、特に４以上のPH値でその作用を発揮し、そ
の作用は胃および十二指腸の粘膜に保護的被膜を
付与することにある。粘膜の侵害されている領域
に対するその好ましい結合親和性の結果として、
保護が増大され、潰瘍の回復が促進され、粘膜お
よびその機能の再生が生じる。

サクラルフエートを含有する製剤は従来、一般
に錠剤、顆粒または粉末のような固体投与形態の
形でのみ使用されていた。しかしながら、たとえ
ば懸濁液の形のような液体製剤は、サクラルフエ
ートの特別の作用様相、特に、消火器官の粘膜を
迅速で完全に被覆するという観点から有利なこと
となる。市販されている固体投与形の製剤を、た
とえば水中に、使用前に懸濁し、この形で摂取す
ることは確かに可能ではある。しかしながら、こ
の方法は不都合なものであることが証明されてお
り、多くの場合に、この製剤を摂取する患者に対
して味覚上で好ましくないことが判つているので
実用的なものとはいえない。サクラルフエートを
含有する最終医薬製品を懸濁液の形で製造する試
みは従来失敗に終つている。これは長期間にわた
り安定を保つ懸濁液が慣用の助剤では得ることが
できなかつたからである。このような懸濁液で
は、固形物が短時間後に沈降し、場合によつて
は、再び振りまぜることができない程度にまで塊
を形成してしまう。

従つて、本発明はサラクルフエートを含有する
懸濁液の形の医薬製剤を安定化する方法および最
終製剤としての相当する安定の製剤を見出すこと
を目的とするものである。

医薬懸濁液の処方に際して、適当な添加剤によ
り、懸濁した粒子の沈降を防止するか、あるいは
沈降をできるだけ低い程度に維持するための試み
がなされている。これは製剤を均質に保持し、長
期間の貯蔵後でさえも適当に使用できるものでな
ければならない。経過時間中に沈降の生起がさけ
られない場合には、固形物は容易に振りまぜるこ
とができるものでなければならない。さらにま
た、経口使用するための懸濁液はできるだけ好ま
しい味のものか、または少なくとも当りさわりの
ない味のものでなければならない。特に、懸濁液
を摂取した時に、この懸濁液またはその固体粒子
が具合の悪いことにならないように、その固形物
成分を混入しなければならない。水性懸濁液の場
合に、前記で挙げた性状は通常は、粘度を増加さ
せる液体、たとえばグリセロール、プロパンジオ
ール、ソルビトール溶液および（または）液体ポ
リエチレングリコールを添加することにより、並
びに懸濁化剤および増粘剤を配合することにより
達成できる。粘度を増大させ、固体粒子の沈降を
防止するこの種の試薬は通常、高分子量のセルロ
ース誘導体または多糖類ガム、たとえばカルボキ
シメチルセルロース、メチルセルロース、アルギ
ン酸塩またはトラガカント類である。

沈降を起さない安定なサラクルフエート懸濁液
を開発する目的を果たすために数多くの試みがな
されたが、いずれも全く、成功していないか、ま
たはほとんど成功したとはいえないものである。
この目的のために、医薬懸濁液技術で慣用されて
いる実質的に良く知られている懸濁化剤、増粘剤
および相応する助剤および添加剤が試験された。
水性媒質中でAl³⁺イオンを放出するサクラルフ
エートの性質により明らかなように、ほとんどす
べての増粘性物質との間に相互反応が誘発され、
これらが時には粘度の大巾な減少または増加を導
き、増粘剤の沈殿を生じさせることが見い出され
た。このことはこのような懸濁液製剤中のサクラ
ルフエート粒子は非常に急速に沈降し、収納容器
の壁面に沈着し、粘着する塊状の沈殿を形成し、
このような沈殿はもはや振りまぜることができな
いことを意味している。

ここに、驚くべきことに、サクラルフエートを
含有する懸濁液の形の製剤にサクラルフエートの
含有量にもとづき１〜５重量％のキサンタンガム
および１〜12.5重量％の解膠剤少なくとも一種を
添加すると、安定な製剤を得ることができること
が見い出された。

従つて、本発明はサクラルフエートにもとづ
き、１〜５重量％のキサンタンガムおよび１〜
12.5重量％の解膠剤少なくとも一種を含有する、
サクラルフエートを含む懸濁液の形の医薬製剤に
関する。

本発明は、特に、前記の解膠剤がリン酸および
（または）クエン酸の塩の少なくとも一種である
医薬製剤に関する。

本発明は、さらにまた、サクラルフエートを含
有する懸濁液の形の医薬製剤の安定化方法に関す
る。この方法は、サクラルフエートの含有量にも
とづき、１〜５重量％のキサンタンガムおよび１
〜12.5重量％の解膠剤少なくとも一種をこれらの
製剤に添加するというものである。

キサンタンガム（「ポリサツカライド1459」）は
炭水化物を、シユードモナス（Pseudomonus）
微生物により、特にキサントモナス カンペスト
リス（Xanthomonas campestris）を用いて醗酵
させることにより得ることができる高分子量多糖
類であり、通常、そのアルカリ金属塩および（ま
たは）アルカリ土類金属塩の形である。キサンタ
ンガムは中でも、医薬品および化粧品の懸濁化剤
および増粘剤として使用できることが知られてい
る〔エイチ．ピー．フイードラー：レキシコン
デル ヒルフシユトツフエ（レキシコン オブ
オウキシリアリイス）、1016頁、第２版（1981年）
あるいは米国薬局方、第20版（1980年）参照〕。
すなわち、キサンタンガムの塩基性アルミニウム
塩は制薬用賦形剤として、並びに放射線造影剤で
ある硫酸バリウム用の懸濁化剤としてのその使用
が知られている〔ケミカル アブストラクツ79
（1973年）23582mおよび81（1973年）96461x参
照〕。しかしながら、一方、キサンタンガムを金
属の酸化物、水酸化物、炭酸塩、特にアルミニウ
ムのそれらの懸濁液からの凝結に使用するという
研究も知られている〔ケミカル アブストラクツ
94（1981年）52786w、95（1981年）12692bおよび
96（1982年）24726z参照〕。従つて、従来技術から
は、キサンタンガムが一般的にサクラルフエート
を含有する医薬懸濁液の安定化に適していること
を予想することはできない。むしろ、実施されて
いる数多くの実験からは、問題の満足すべき解消
は、キサンタンガムにおいては、その他の慣用の
増粘剤におけるように、たとえ、医薬懸濁液の技
術で慣用の別種の助剤および添加剤と組合せて用
いたとしても、ほとんど達成されないことが見い
出されていたのである。

医療活性物質サクラルフエート、増粘剤キ・サ
ンタンガムおよび少なくとも一種の解膠剤の組合
せにより、組成物中の各成分の量を本発明に従い
選択した場合に、調剤上および医療上の要求を顕
著に充足する安定なサクラルフエート懸濁液が得
られるということは全く驚くべきことである。

本発明に従いサクラルフエート懸濁液の製造に
使用されるサクラルフエートはよく知られている
医療活性化合物であり、本発明では、好ましく
は、50μｍ以下の粒子サイズを有する細かく粉砕
された形で使用される。

本発明に従い、懸濁化剤および増粘剤として使
用されるキサタンンガムは醗酵法により工業的規
模で製造されることができ、各国の薬局方に定め
られた品質仕様に従い市販されているものであ
る。

本発明に従い懸濁液に添加されるべき解膠剤
は、無機酸または有機酸の塩であり、これらは高
分子量添加剤であるキサンタンガムが本発明の懸
濁剤のような分散系内でゾル状態で、すなわち均
質に分散されている状態で存在し、ゲル形成によ
る分離が生じないことを確保しようとするもので
ある。これらの解膠剤は、たとえばリン酸、クエ
ン酸またはその他の三塩基性酸の、生理学的に許
容されうる塩であることができる。本発明におい
ては、リン酸又はクエン酸の塩が特に適してい
る。リン酸二水素ナトリウムが特に好適である。

本発明に従い、サクラルフエート懸濁液に対
し、効果的な永続的安定化を得るためにサクラル
フエートの含有量にもとづき１〜５重量％のキサ
ンタンガムおよび１〜12.5重量％の解膠剤少なく
とも一種が加えられる。これらの製剤中のサクラ
ルフエートの量は広い範囲内で変えることができ
る。

一般に、これらの懸濁液は、総重量にもとづき
１〜40重量％のサクラルフエートを含有できる。
本発明による代表的なサクラルフエート懸濁液製
剤は、総量にもとづき、１〜40重量％、好ましく
は10〜25重量％のサクラルフエート、0.01〜２重
量％、好ましくは0.1〜１重量％のキサンタンガ
ムおよび0.01〜５重量％、好ましくは0.1〜３重
量％の解膠剤を含有する。本発明による懸濁液は
液体媒質としては水以外にも粘度を増加させる液
体、好ましくはグリセロールまたはプロパンジオ
ールを１〜50重量％、好ましくは10〜20重量％の
量で含有できる。さらにまた、医薬懸濁液の技術
で慣用のその他の助剤および添加剤を添加するこ
ともできる。これらには主として、たとえばナト
リウムメチル−４−ヒドロキシベンゾエートおよ
びナトリウムプロピル−４−ヒドロキシベンゾエ
ートのような保存剤が含まれ、これは一緒にまた
は単独で、たとえば約0.1重量％の慣用の濃度で
添加される。風味改善用の芳香剤、甘味剤および
矯味剤もまた添加できる。この種の添加剤の量は
一般に、総量にもとづき１重量％の濃度をほとん
ど超えない量である。本発明によるサクラルフエ
ート懸濁液には、たとえばサクラルフエートと組
合せることができることが知られている別の活性
化合物、たとえば制酸剤、鎮痙剤、抗肥満剤、
H₂−レセプター遮断剤、非ステロイド系抗リウ
マチ剤および一般的酸分泌抑制剤を添加すること
もできる。これらにはまた、ヨーロツパ特許A1
−0107209に記載されているようなサクラルフエ
ートの粘膜被覆作用を増強し、あるいは相当する
製品の悪貯蔵条件下におけるこの作用を保持する
アミノ酸化合物が含まれる。

本発明によるサクラルフエート懸濁液は、それ
自体既知の方法で、当該構成成分を混合し、均質
化することにより製造できる。これらは次いで医
薬懸濁液用に慣用の充填容器、たとえばビン、飲
料用アンプルまたは経口投与用あるいは直腸投与
用の分配パツクに充填できる。前記の活性化合物
は、所望の貯蔵期間にわたり、不可逆的沈降を生
じることなく、そして、塊の形成あるいは容器の
壁面上への沈殿を付随することなく、懸濁状態に
あることができる。

本発明によるサクラルフエート懸濁液の医療適
用分野は、活性化合物としてサクラルフエートを
含有する既知の投与形剤と全く同様であり、人間
の消火器系器官において侵されている粘膜の保護
と治療、特に胃潰瘍および十二指腸潰瘍の場合の
症状の軽減および治療にある。しかしながら、こ
の薬剤はまた動物医療において、嘔吐および（ま
たは）下痢の処理に有利に使用できる。相当する
処置に対して、本発明の懸濁液は、通常、既知の
投与剤形のサクラルフエート剤と同様の投与量で
経口的に投与される。しかしながら、場合によ
り、これらの懸濁液は、また、直腸投与とするこ
ともできる。これはこの種の使用が従来既知の投
与形では、実質的には、不可能であつたことか
ら、本発明によるサクラルフエート懸濁液剤の特
別の利点である。

例 １ 次の成分を含有するサクラルフエート20重量％
を含む経口用懸濁液（５ml） サクラルフエート 1.118ｇ NaH₂PO₄ 0.03ｇ キサンタンガム 0.02ｇ グリセロール 0.50ｇ ナトリウムメチル−４−ヒドロキシベンゾエート
0.0025ｇ ナトリウムプロピル−４−ヒドロキシベンゾエー
ト 0.0025ｇ 芳香物質 適量 水 全量を５mlにする量 例 ２ 次の成分を含有するサクラルフエート10重量％
を含む直腸用懸濁液（100ml） サクラルフエート 11.18ｇ NaH₂PO₄ 0.40ｇ キサンタンガム 0.19ｇ グリセロール 10.00ｇ ナトリウムメチル−４−ヒドロキシベンゾエート
0.05ｇ ナトリウムプロピル−４−ヒドロキシベンゾエー
ト 0.05ｇ 水 全量を100mlにする量