FI80592C - Foerfarande foer stabilisering av farmaceutiska preparat, som aer i suspensinosform och innehaoller sukralfat. - Google Patents

Description

1 80592

Menetelmä sukralfaattisuspensiota sisältävien farmaseuttisten valmisteiden stabiloimiseksi

Keksintö koskee menetelmää sukralfaattia sisältä-5 vien suspensioiden muodossa olevien farmaseuttisten val misteiden stabiloimiseksi.

Sukralfaatti (Ulcogant®) on emäksinen alumiinisak-karoosisulfaatti. Sitä kuvataan DE-hakemusjulkaisussa 1 568 346, ja sitä käytetään humaanilääketieteessä maha-10 ja pohjukaissuolihaavavaivojen lievittämiseen ja haavan paranemisen nopeuttamiseen. Sen lisäksi DE-patenttihake-muksessa P 3 322 078 kuvataan sukralfaatin edullista vaikutusta oksentelun ja/tai ripulin hoidossa eläinlääketieteessä.

15 Sukralfaatin vaikutukselle on luonteenomaista pep- siiniä sitova ja antasidinen vaikutus. Sangen hyvin siedetyn sukralfaatin vaikutus ilmenee ruoansulatuskanavan happamassa väliaineessa, erityisesti pH-arvon ollessa alle 4, jolloin mahalaukun ja pohjukaissuolen limakalvo peittyy 20 suojäävällä kerroksella. Koska sillä on kyky sitoutua en sisijaisesti vaurioituneisiin limakalvon alueisiin, se muodostaa näissä kohdissa vahvan suojan ja nopeuttaa haavan parantumista samoin kuin limakalvon ja sen toimintojen palautumista.

25 Sukralfaattia sisältäviä valmisteita on tähän asti käytetty tavallisesti vain kiinteinä annosmuotoina, kuten tabletteina, rakeina tai jauheina. Sukralfaatin nimenomaisen vaikutustavan, erityisesti nopean ja täydellisen ruoansulatuskanavan limakalvon peittämisen takia olisivat 30 nestemäiset valmisteet, kuten suspensioiden muodossa ole vat, kuitenkin edullisia. Tosin on mahdollista liettää tavanomaiset kiinteät antomuodot ennen käyttöä esimerkiksi veteen ja nauttia ne tässä muodossa. Tämä on kuitenkin vaivalloista ja seos maistuu käyttäjän mielestä usein epä-35 miellyttävältä, joten tapa on käytännössä huonosti toteu tettavissa.

2 80592

Yritykset valmistaa suspensioiden muodossa olevia sukralfaattia sisältäviä lääkevalmisteita ovat tähän asti epäonnistuneet, koska tavanomaisten apuaineiden avulla ei ole pystytty saamaan pitkään stabiileina pysyviä suspen-5 sioita. Tällaisissa suspensioissa kiintoaine sedimentoitui nopeasti ja muodosti niin tiiviin kerroksen, että tuote menetti osittain ravisteltavuutensa.

Keksinnön päämääränä oli siten löytää menetelmä sukralfaattia sisältävien suspensioiden muodossa olevien 10 farmaseuttisten valmisteiden stabiloimiseksi.

Farmaseuttisten suspensioiden valmistuksessa yritetään soveltuvien lisäaineiden avulla estää tai ainakin pitää suspendoitujen hiukkasten sedimentoituminen niin vähäisenä kuin mahdollista. Tällä pitäisi saada aikaan se, 15 että aine on pitkähkönkin säilytyksen jälkeen homogeenista ja siten käyttökelpoista. Mikäli ajan kuluessa kuitenkin tapahtuu sedimentoitumista, tulisi kiinteiden hiukkasten olla edelleen hyvin ravisteltavissa suspensioksi. Lisäksi tulisi suun kautta käytettävien suspensioiden olla mahdol-20 lisimman hyvän, tai ainakin neutraalin makuisia. Erityi sesti tulisi kiinteän aineosan olla niin sekoitettu, ettei se, eli kiintoainehiukkaset tunnu ottamisen yhteydessä häiritseviltä. Vesisuspensioiden ollessa kyseessä voidaan mainitut ominaisuudet saavuttaa tavallisesti lisäämällä 25 viskositeettia lisääviä nesteitä, kuten glyseriiniä, pro-paanidiolia, sorbitoliliuosta ja/tai nestemäisiä polyety-leeniglykoleja, samoin kuin sekoittamalla joukkoon suspen-dointi- ja sakeuttamisaineita. Tällaiset viskositeettia suurentavat ja kiintoaineiden sedimentoitumista estävät 30 aineet ovat tavallisesti suurimolekyylisiä selluloosajohdannaisia tai polysakkaridikumeja, kuten esimerkiksi kar-boksimetyyliselluloosia, metyyliselluloosia, alginaatteja tai traganttia.

Stabiilin, sedimentoitumattoman sukralfaattisus-35 pension kehittämiseksi tehtiin lukuisia kokeita, jotka eivät tuottaneet lainkaan tai vain vähän tuloksia. Kokeil-

II

3 80592 tiin yleisimmin käytettyjä, farmaseuttisten suspensioiden valmistustekniikassa tavallisia suspendointi- ja sakeutus-aineita, samoin kuin vastaavia apu- ja lisäaineita. Osoittautui, että ilmeisesti sukralfaatin taipumus vapauttaa 5 vesiväliaineeseen Al3+-ioneja saa aikaan vuorovaikutuksia käytännöllisesti katsoen kaikkien sakeutusaineiden kanssa, jotka ilmiöt johtivat joskus dramaattisiin viskositeetin alenemisiin tai kohoamisiin, samoin kuin sakeutusaineen saostumiseen. Tämä johtaa siihen, että tällaisissa suspen-10 siovalmisteissa olevat sukralfaattihiukkaset sedimentoitu- vat hyvin nopeasti muodostaen möhkälemäisiä sakkoja, ja saostuvat tarttuen pakkausastian seiniin, eivätkä enää ole ravisteltavissa sekaisin.

Nyt on havaittu, että voidaan saada sukralfaattipi-15 toisten suspensioiden muodossa olevia yllättävän stabiile ja valmisteita, kun näihin valmisteisiin lisätään sukral-faattisisällöstä laskettuna 1-5 paino-% ksantaanikumia ja 1 - 12,5 paino-% vähintään yhtä peptisaattoria.

Keksinnön mukaiselle menetelmälle on tunnusomaista, 20 että lisätään näihin valmisteisiin sukralfaattisisällön määrästä laskettuna 1-5 paino-% ksantaanikumia ja 1 - 12,5 paino-% vähintään yhtä fosfori ja/tai sitruunahapon suolaa.

Ksantaanikumi ("polysakkaridi 1459") on suurimole-25 kyylinen polysakkaridi, jota saadaan fermentoimalla hiili hydraatteja Pseudomonas-mikrobien, erityisesti Xanthomonas campestris'in avulla, ja joka esiintyy yleensä alkali-ja/tai maa-alkalimetallisuoloina. On tunnettua, että ksantaanikumia voidaan käyttää ennenkaikkea farmaseuttisten ja 30 kosmeettisten valmisteiden suspendointi- ja sakeutusainee- na [kts. H. P. Fielder, Lexikon der Hilfstoffe, e.p., 1981, s. 1016, tai The United States Pharmacopeia, Twentieth Revision, 1980]. Niinpä ksantaanikumin emäksinen alumiinisuola on tunnettu farmaseuttisena täyteaineena, 35 samoin kuin sen käyttö bariumsulfaatin suspendointiaineena röntgenvarjoaineissa [vrt. Chemical Abstracts 79 (1973) 4 80592 23582m ja 81 (1973) 96461x]. Toisaalta tunnetaan myös menetelmiä, joissa käytetään ksantaanikumia metallioksidien, -hydroksidien tai -karbonaattien, erityisesti myös alumiinin yhdisteiden hiutaloimiseen suspensioista [Chemical 5 Abstracts 94 (1981) 52786w, 95 (1981) 12692b ja 96 (1982) 24726z]. Alalla vallitsevan tiedon perusteella ei siten voitu otaksua ksantaanikumin yleisesti soveltuvan sukral-faattipitoisten farmaseuttisten suspensioiden stabiloimi-seen. Ennemminkin näytti lukuisissa tehdyissä kokeissa 10 siltä, että ksantaanikumillakaan, sen enempää kuin kaikil la muillakaan tavanomaisilla sakeutusaineilla, myöskään yhdistelminä muiden farmaseuttisten suspensioiden valmistuksessa yleisesti käytettyjen apu- ja lisäaineiden kanssa, on tuskin saavutettavissa tyydyttävää ratkaisua ongel-15 maan.

Sitä yllättävämpi oli toteamus, että sukralfaatti-lääkeaineen, ksantaanikumi-sakeutusaineen ja vähintään yhden fosfori- ja/tai sitruunahapon suolan yhdistelmä johtaa galeniikan, samoin kuin lääketieteellisen käytön vaa-20 timukset erinomaisella tavalla täyttävään sukralfaattisus- pensioon, kun koostumus valitaan ainemäärien suhteen keksinnön mukaisesti.

Sukralfaattisuspensioiden valmistukseen käytettävä sukralfaatti on yleisesti käytetty farmaseuttinen vaikut-25 tava aine, ja sitä käytetään tässä yhteydessä edullisesti hienoksi jauhetussa muodossa, jonka hiukkaskoko on alle 50 pm.

Suspendointi- ja sakeutusaineena keksinnön mukaisesti käytettävää ksantaanikumia voidaan valmistaa fermen-30 tointimenetelmillä teollisessa mitassa, ja sitä on kaupal lisesti saatavissa eri maiden farmakopeoiden laatuvaatimukset täyttävänä.

Suspensioon keksinnön mukaisesti lisättävien suolojen tulee saada aikaan se, että suurimolekyylinen lisäaine 35 ksantaanikumi pysyy dispersiosysteemeissä, kuten kyseessä olevissa suspensioissa, soolina, so. homogeenisesti jakau-

II

5 80592 tuneena, eikä erotu geeliytymällä. Erityisen edullinen suola on natriumdivetyfosfaatti.

Tehokkaan, kestävän stabiloinnin saavuttamiseksi lisätään sukralfaattisuspensioihin keksinnön mukaisesti 5 sukralfaattisisällöstä laskettuna 1-5 paino-% ksantaani- kumia ja 1 - 12,5 paino-% vähintään yhtä fosfori- ja/tai sitruunahapon suolaa. Sukralfaattipitoisuus voi näissä valmisteissa vaihdella laajalla alueella.

Tällaiset suspensiot voivat yleensä sisältää 1-40 10 paino-% sukralfaattia kokonaismäärästä laskettuna. Tyypil liset keksinnön mukaisesti valmistetut sukralfaattisuspen-siovalmisteet sisältävät kokonaismäärästä laskettuna 1 -40 paino-%, edullisesti 10 - 25 paino-% sukralfaattia, 0,01 - 2 paino-%, edullisesti 0,1-1 paino-% ksantaaniku-15 mia ja 0,01 - 5 paino-%, edullisesti 0,1-3 paino-% suo laa. Nesteväliaineena olevan veden lisäksi voivat suspensiot sisältää viskositeettia suurentavia nesteitä, edullisesti glyseriiniä tai propaanidiolia pitoisuutena 1-50 paino-%, edullisesti 10 - 20 paino-%. Lisäksi on mahdol-20 lista lisätä muita farmaseuttisten suspensioiden yhteydes sä tavanomaisia apu- ja lisäaineita. Näihin kuuluvat ensisijaisesti säilöntäaineet, kuten esimerkiksi natriummetyy-li-4-hydroksibentsoaatti ja natriumpropyyli-4-hydroksi-bentsoaatti, joita yhdessä tai yksinään lisätään tavan-25 omaisina pitoisuuksina noin 0,1 paino-%. Lisäksi voidaan lisätä makua parantavia aromiaineita, makeutusaineita, ja maunkorjausaineita. Tällaisten lisäaineiden pitoisuus ei yleensä ylitä määrää 1 paino-% kokonaismäärästä laskettu na. Sukralfaattisuspensioihin voidaan lisätä myös muita 30 vaikuttavia aineita, esimerkiksi sellaisia, joiden kanssa sukralfaatti voidaan tunnetusti yhdistää, kuten esimerkiksi antasideja, spasmolyyttejä, kaasunmuodostusta vähentäviä aineita, H2-reseptorien salpaajia, ei-steroidisia reu-malääkkeitä ja yleisesti haponeritystä estäviä lääkeainei-35 ta. Näihin kuuluvat myös EP-hakemusjulkaisussa 0 107 209 kuvatut aminohapot, joiden pitäisi voimistaa sukralfaatin 6 80S92 limakalvoja peittävää vaikutusta tai pitää se yllä valmisteiden säilytysolosuhteiden ollessa epäsuotuisat.

Sukralfaattisuspensiot valmistetaan sinänsä tunnetulla tavalla sekoittamalla aineosat ja homogenisoimalla.

5 Nämä voidaan sitten pakata farmaseuttisille suspensioille tarkoitettuihin tavanomaisiin pakkauksiin, kuten pulloihin, juoma-ampulleihin tai annospakkauksiin oraalista tai rektaalista antoa varten. Vaikuttava aine pysyy rajoittamattoman pitkään suspendoituneena, sedimentoitumatta irre-10 versiibelisti, kokkaroittumatta ja saostumatta astian sei nille.

Keksinnön mukaisesti valmistettujen sukralfaatti-suspensioiden lääketieteellinen käyttöalue on täysin samanlainen kuin sukralfaattia vaikuttavana aineena sisältä-15 vien tunnettujen antomuotojen, nimittäin ruoansulatuskana van vaurioituneiden limakalvojen suojaus ja parantaminen ihmisellä; erityisesti vaivojen lievittäminen ja parantaminen maha- ja pohjukaissuolihaavojen yhteydessä. Ainetta voidaan kuitenkin käyttää myös eläinlääketieteessä oksen-20 telun ja/tai ripulin hoidossa. Tavallisesti suspensiota annetaan vastaavan hoidon aikaansaamiseksi samanlaista annostelua noudattaen kuin tunnettuja sukralfaattiantomuo-toja käytettäessä. Tällaisia suspensioita voidaan tarvittaessa antaa myös rektaalisesti. Tämä on keksinnön mukai-25 sesti valmistettujen sukralfaattisuspensioiden erityisetu, sillä tällainen käyttö on ollut käytännöllisesti katsoen mahdotonta tähän asti tunnettujen antomuotojen yhteydessä.

Il 7 80592

Esimerkki 1 5 ml suun kautta annettavaa suspensiota, jonka sukralfaattipitoisuus on 20 paino-%, sisältää: sukralfaattia 1,118 g 5 NaH2P04 0,03 g ksantaanikumia 0,02 g glyseriiniä 5,00 g natriummetyyli-4-hydroksibentsoaattia 0,0025 g natriumpropyyli-4-hydroksibentsoaattia 0,0025 g 10 aromiaineita q.s.

vettä täytetään 5 ml:ksi

Esimerkki 2 100 ml rektaalisesti annettavaa suspensiota, jonka 15 sukralfaattipitoisuus on 10 paino-%, sisältää: sukralfaattia 11,18 g

NaH2P04 0,40 g ksantaanikumia 0,19 g glyseriiniä 10,00 g 20 natriummetyyli-4-hydroksibentsoaattia 0,05 g natriumpropyyli-4-hydroksibentsoaattia 0,05 g vettä täytetään 100 ml:ksi

Esimerkki 3 25 100 ml suun kautta annettavaa suspensiota sisältää: sukralfaattia 20,00 g natriumsitraattia 0,50 g ksantaanikumia 0,50 g vettä täytetään 100,00 ml:ksi e 80592

Vertailukoe

Verrataan seuraavien suspensioiden sedimentoitumis-pitoisuuksia: I esillä olevan hakemuksen esimerkin 1 mukainen 5 II esillä olevan hakemuksen esimerkin 2 mukainen III esillä olevan hakemuksen esimerkin 3 mukainen IV EP-hakemusjulkaisun n:o 0 107 209 esimerkin 1 mukainen (tunnettu suspensio) 4 mittalieriötä täytetään 100 ml:11a kutakin neljää 10 suspensiota. Sedimentoitumispitoisuuksia tutkitaan huoneen lämpötilassa (20°C).

24 tunnin kuluttua on tunnetun suspension IV vaikuttava aine täysin sedimentoitunut; sen päälle on muodostunut kirkas liuos. Sitävastoin keksinnön mukaisissa sus-15 pensioissa I, II ja III ei ole havaittavissa mitään sedi mentoitumista; suspensiot pysyvät muuttumattomina. (Eräässä aikaisemmassa kokeessa suspensiolla I ei havaittu 6 kuukaudenkaan jälkeen sedimentoitumista).

Keksinnön mukaisesti valmistetut suspensiot I, II 20 ja III ovat siis galeenisesti stabiilimpia kuin tunnettu suspensio IV.

Il

Claims (2)

9 80592 1. Menetelmä sukralfaattia sisältävien suspensioiden muodossa olevien farmaseuttisten valmisteiden stabi- 5 loimiseksi, tunnettu siitä, että lisätään näihin valmisteisiin sukralfaattisisällön määrästä laskettuna 1 -5 paino-% ksantaanikumia ja 1 - 12,5 paino-% vähintään yhtä fosfori- ja/tai sitruunahapon suolaa. 2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, 10 tunnettu siitä, että suspensiot sisältävät 1-40 paino-% sukralfaattia laskettuna kokonaismäärästä. 15

1. Förfarande för stabilisering av farmaceutiska 20 preparat, som är i suspensionsform och som innehäller sukralfat, kännetecknat därav, att man till-för dessa preparat 1-5 vikt-% xantangummi och 1 - 12,5 vikt-% av ätminstone ett fosfor- och/eller citronsyrasalt, räknat pä sukralfatinnehällets mägd. 25

2. Förfarande enligt patentkravet 1, känne tecknat därav, att suspensionerna innehäller 1-40 vikt-% sukralfat, räknat pä totalmängden.