JPS61503031A - サクラルフエ−ト懸濁液 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 サクラル７エート懸濁液 本発明は医薬活性化合物としてサクラルフエート（５ｕｃｒａｌｆａｔθ）を含 有する懸濁液の形の医薬製剤に関する。

サクラルフエート〔ウルコガント（Ｕｌｃｏｇａｎｔ　＠　）　〕は〕塩基性ア ルミニウムシュクａ−ス硫酸である。この化合物は西Ｐイツ国公開特許第１．５ ６８．３４６号公報により既知のものであり、胃および十二指ＭｌＩ潰瘍の症状 の軽減並びに潰瘍の回復促進に、人間用医療で使用されている。

動物医療における嘔吐および（ｔたは）下痢の処置に対するサクラル７エートの 有利な作用効果はまた西ｒイツ国特許出Ｍ　Ｐ　３，３２２．０７８に記載され ている。

サクラルフエートの作用の特徴は滅プシン結合作用および制酸作用にある。非常 に良好な耐容性を有するサクラルフエートは消化器官の酸性媒質中で、特に４以 上の一値でその作用を発揮し、その作用は青および十二指腸の粘膜に保護的被膜 を付与することにある。粘膜の侵害されている領域に対するその好ましい結合親 和性の結果として、保護が増大され、潰瘍の回復が促進され、粘膜およびその機 能の再生が生じる。

サクラルフエートを含有する製剤は従来、一般に錠剤、顆粒または粉末のような 固体投与形態の形でのみ使用されていた。しかしながら、たとえば懸濁液の形の ような液体製剤は、サクラルフエートの特別の作用様相、符に、消化器官の粘膜 を迅速で完全に被覆するという観点から有利なこととなる。市販されている固体 投与形の製剤を、たとえば水中に、使用前に懸濁し、この形で摂取することは確 かに可能ではある。しかしながら、こ、の方法は不都合なものであることが証明 されており、多くの場合に、この製剤を摂取する患者に対して味覚上で好ましく ないことが判っているので実用的なものとはいえない。ザクラルフエートを含有 する最終医薬製品を懸濁液の形で製造する試みは従来失敗に終っている。これは 長期間にわたり安定を保つ懸濁液が慣用の助剤では得ることができなかったから である。このような懸濁液では、固形物が短時間後に沈降し、場合によりては、 再び振りまぜることができない程度にまで塊を形成してしまう。

従って、本発明はサクラルフエートを含有する懸濁液の形の医薬製剤全安定化す る方法および最終製剤としての相当する安定な製剤を見出すことを目的とするも のである。

医薬懸濁液の処方に際して、適当な添加剤により、懸濁し、７た粒子の沈降を防 止するか、あるいは沈降をできるだけ低い程度に維持するための試みがなされて いる。これは製剤を均質に保持し、長期間の貯蔵後でさえも適当に使用できるも のでなければならない。経過時間中に沈降の生起がさけられない場合には、固形 物は容易に振り１ぜることかできるものでなければならない。さらにまた、経口 使用するための懸濁液はできるだけ好ましい味のものか、または少なくとも当り されりのない味のものでなければならない。特に、懸濁液を摂取した時に、この 懸濁ｔｉ、またはその固体粒子が具合の悪いことにならないように、その固形物 成分を混入しなければならない。

水性懸濁液の場合に、前記で挙げた性状は通常は、粘度を増加させる液体、たと えばグリセロール、プロ・？ンジオール、ンルビトール溶液および（または）液 体ポリ１チレングリコールを添加することにより、並びに懸濁化剤および増粘剤 を配合することにより達成できる。粘度を増大させ、固体粒子の沈降を防止する この種の試薬は通常、高分子量のセルロース誘導体または多糖類ガム、＊と、ｔ はカルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、アルギン酸塩またはトラガ カント類である。

沈降を起さない安定なサクラルフエート懸濁液を開発する目的を果たすために数 多くの試みがなされたが、いずれも全く、成功していないか、またはほとんど成 功したとはいえないものである。この目的のために、医薬懸濁液技術で慣用され ている実質的に良く知られている懸濁化剤、増粘剤および相応する助剤および添 加剤が試験された。水性媒質中でＡｔ３＋イオン全放出するサクラルフエートの 性質により明らかなように、はとんどすべての増粘性物質との間に相互反応が誘 発され、これらが時には粘度の大巾な減少または増加を導き、増粘剤の沈殿を生 じさせることが見い出された。このことはこのような懸濁液製剤中のサクラルフ エート粒子は非常に急速に沈降し、収納容器の壁面に沈着し、粘着する塊状の沈 殿を形成し、このような沈殿はもはや掘りまぜることができないことを意味して いる。

ここに、驚くべきことに、サクラルフエートを含有する懸濁液の形の製剤にサク ラルフエートの含有量にもとづき１〜５重量％のキサンタンガムおよび１〜１２ ．５重量％の解膠剤少なくとも一種を添加すると、安定な製剤を得ることができ ることが見い出された。

従って、本発明はサクラルフエートにもとづき、１〜５重量％のキサンタンガム および１〜１２．５重量％の解膠剤少なくとも一種を含有する、サクラルフエー トを含む懸濁液の形の医薬製剤に関する。

本発明は、特に、前記の解膠剤がリン酸および（または）クエン酸の塩の少なく とも一種である医薬製剤に関する。

本発明は、さらにまた、ザクラルフエートヲ含有する懸濁液の形の医薬製剤の安 定化方法に関する。この方法は、サクラルフエートの含有量にもとづき、１〜５ Ｎ量チのキサ／タンガムおよび１〜１２．５重量％の解膠剤少なくとも−ａをこ れらの製剤に添加するというものである。

キサ／タンガム（「ポリサツカライド１４５９Ｊ　）は炭水化物を、シュードモ ナス（Ｐθｅｕｄｏｍｏｎｕｓ　）微生物により、特にキサントモナス　カン波 ストリス（Ｘａｎｔｈｏｍｏｎａｓ　ｃａｎ−ｐｅｅｔｒｉθ）を用いて醗酵さ せることにより得ることができる高分子量多糖類であり、通常、そのアルカリ金 属塩および（または）アルカリ土類金属塩の形である。キサンタンガムは中でも 、医薬品および化粧品用の懸濁化剤および増粘剤として使用できることが知られ ている〔エイチ、ヒー、フィーＰラー：レキ７コン　デル　ヒルフシュトツフエ （レキシコンオプオウキシリアリイス）、１０１６頁、第２版（１！１１１１１ 年）あるいは米国薬局方、第加版（１９８０年）参照〕。すなわち、キサンタン ガムの塩基性アルミニウム塩は製薬用賦形剤として、並びに放射線造影剤である 硫酸バリウム用の懸濁化剤としてのその使用が知られている〔ケミカルアプスト ラクツ７９　（１９７３年）２３５８２　ｍおよび８１　（１９７３年）　９６ ４ｆ’＋Ｉ　Ｘ参照〕。しかしながら、一方、キサンタンガムを金属の酸化物、 水酸化物、炭酸塩、特にアルミニウムのそれらの懸濁液からの凝結に使用すると いう研究も知られている〔ケミカルアブストラクツ９４　（１９８１年）　５２ ７８６　Ｗ　、　９５　（１９８１年）　１２６９２１）および９６　（１９８ ２年）　２４７２６　Ｚ参照〕。従って、従来技術からは、キサ／タンガムが一 般的にサクラルフエートを含有する医薬懸濁液の安定化に適していることを予想 することはできない。むしろ、実施されている数多くの実験からは、問題の満足 すべき解消は、キサンタンガムにおいては、その他の慣用の増粘剤におけるよう に、たとえ、医薬懸濁液の技術で慣用の別棟の助剤および添加剤と組合せて用い たとしても、はとんど達成されないことが見い出されていたのである。

医療活性物質サクラルフエート、増粘剤キサンタ／ガムおよび少なくとも一種の 解１膠剤の組合せにより、組成物中の各成分の量を本発明に従い選択した場合に 、調剤上および医療上の要求を顕著に充填する安定なサクラルフエート懸濁液が 得られるということは全く驚くべきことである。

本究明に従いサクラルフエート懸濁液の製造に使用されるサクラルフエー　１・ はよく知られている医薬活性化合物であり、本発明でｉｒｉ、好まｊ７．＜ば、 ツ）μｍ　８Ｂ１、下の粒子サイズを有する細かく粉砕された形で使用される。

本発明に従い、懸濁化剤および増粘剤として使用されるキサンタンガムは醗酵法 により工業的規模で製造されることができ、各国の薬局方に定められた品質仕様 に従い市販さねでいるものでちる。

本発明に従い懸濁液に添加されるべき解ざ剤は、無機酸または有機酸の塩であり 、これらは高分７−量添加剤であるキサンタンガムが本発明の懸濁液のような分 散系内でゾル状態で、すなわち均質に分散されている状態で存在し、ゲル形成に よる分離が生じないことを確保しようとするものである。これらの解ｉす剤は、 たとえばリン酸、クエン酸またはその他の三塩基性酸の、生理学的に許容されう る塩であることができるう本発明においては、リン酸又はクエン酸の塩が特に適 している。リン酸二水素ナトリウムが特に好適である。

本発明に従い、ザクラルフエート懸濁液に対し、効果的な永続的安定化を得るた めにサクラルフエートの含有量にもとづき１〜５重量係のキサンタンガムおよび １〜Ｉ２，５重量％の解膠剤少なくとも一種が加えられる。これらの製剤中のサ クラルフエートの量は広い範囲内で変えることができる。

一般に、これらの懸濁液は、総重量にもとづき１〜４０重量％のザクラルフエー トを含有できる。本発明による代表的なザクラルフエート懸濁０．製剤１は、総 計にもとづき、１〜・４０重量％、好ましくはｌＯ〜２！５重量係のサクラルフ エー）　、０．０１〜２重量壬、好ましくは０６１〜１重量％のキサンタンガム および帆０１−５重量％、好ましくは０、］−３３重量の解膠剤を含有する。本 発明による懸濁液は液体媒質としては水以外にも粘度を増加させる液体、好まし くはグリセロールまたはプロパンジオールを１〜印重量係、好丼しくけｌＯ〜加 重量％の量で含有できる。

さらにまた、医薬懸濁液の技術で慣用のその他の助剤および添加剤を添加すると ともできる。これらには主として、たとえばナトリウムメチル−４−ヒドロキシ ベンゾエートおよびナトリウムプロピル−４−ヒドロキシベンゾエートのような 保存剤が含まれ、これは−緒にまたは単独で、たとえば約０．１重量％の慣用の 浸度で添加される。風味改善用の芳香剤、甘味剤および矯味剤もまた添加できる 。この種の添加剤の量は一般に、総量にもとづき１重量％の濃度をほとんど超え ない量である。本発明によるザクラルフエート懸濁液には、たとえばサクラルフ エートと組合せることができることが知られている別の活性化合物、たとえば制 酸剤、鎮痙剤、抗肥満剤、Ｈ２−レセプター遮断剤、非ステロイＰ系抗リウマチ 剤および一般的酸分泌抑制剤を添加することもできる。これらにはまた、ヨーロ ッパ特許Ａ　Ｉ−０，１０７，２０９に記載されているようなサクラルフエート の粘膜被覆作用を増強し、あるいは相当する製品の悪貯蔵条件下におけるこの作 用を保持するアミノ酸化合物が含まれる。

本発明によるサクラルフエート懸濁液は、それ自体既知の方法で、当該構成成分 を混合し、均質化することにより製造できる。これらは次いで医薬懸濁液用に慣 用の充填容器、たとえばビン、飲料用アンプルまたは経口投与用あるいは直腸投 与用の分配・Ｑツクに充填できる。前記の活性化合物は、所望の貯蔵期間にわた り、不可逆的沈降を生じることなく、そして、塊の形成あるいは容器の壁面上へ の沈殿を付随することなく、懸濁状態にあることができる。

本発明によるサクラルフエート懸濁液の医療適用分野は、活性化合物としてサク ラルフエートを含有する既知の投与膨剤と全く同様であり、人間の消化器系器官 において侵されている粘膜の保護と治療、特に胃潰瘍および十二指腸潰瘍の場合 の症状の軽減および治療にある。しかしながら、この薬剤はまた動物回速におい て、嘔吐および（または）下痢の処置に有利に使用できる。相当する処置に対し て、本発明の懸濁液は、通常、既知の投与剤形のサクラルフエート剤と同様の投 与量で蛇口的に投与される。しかしながら、場合により、これらの懸濁液は、ま た、直腸投与とすることもできる。これはこの種の使用が従来既知の投与形では 、実質的には、不可能であったことから、本発明によるサクラルフエート懸濁液 剤の特別の利点である。

例　１ 次の成分を含有するサクラルフエー）２０重量％を含む経口用琶濁液（５ｍｌ　 ） サクラル７エート　１．１１８　？ ＮａＨ２ＰＯ４０，０３Ｓ’ キサンタンガム　０．０２　Ｓ’ グリセロール　ｓ、ｏｏ　ｒ ナトリウムメチル−４−ヒドロキシベンゾエート　０．００２５　９ナトリウム プロピル−４−ヒドロキシベンゾエート　０．００２５　１芳香物質　適量 水　全量を５ｍｌにする量 例　２ 次の成分を含有するサクラルフエート１０重量％を含む直腸用懸濁ｆＬ（１００ ｍｌ） サクラルフエー１−　１．１．１８ｆ ＮａＨ２ＰＯ４０，４０？ キサンタンガム　０１９２ グリセロール　１０．００　？ ナトリウムメチルー４−ヒドロキシベンゾニー）　０．０５Ｆナトリウムプロピ ル−４−ヒドロキシベンゾエート　０．０５　Ｆ水　全量を１００ｍＪにする量 国際調査報告 ＡＮＮＥＸ　Ｔｏ　ＴＨＥ　ＩＮＴＥＲＮＡＴＩＯＮＡＬ　５ＥＡＲＣＨＲＥＰ ＯＲＴ　０ＮＩＮＴＥＲＮＡＴＩＯＮＡＬ　ＡＰＰＬＩＣＡＴ工ＯＮ　Ｎｏ、　 ＰＣＴ／ＥＰ　８４００２９４　（ＳＡ　７９４７）ＥＰ−Ａ−０１０７２０９ ０２１０５／８４　ＪＰ−Ａ−５９０７８１１６０４１０５／Ｂ４ＥＰ−Ａ−０ ０５５３１３０７１０７／８２　ＮｏｎｅＵＳ−Ａ−３６９２８９８１９１０９ ／７２　Ｎｏｎｅ

Claims (4)

【特許請求の範囲】
1. １．サクラルフエートを含有する懸濁液の形の医薬製剤であつて、サクラルフエ ートにもとづき１〜５重量％のキサンタンガムおよび１〜１２．５重量％の解膠 剤少なくとも一種を含有することを特徴とする前記医薬製剤。
2. ２．前記の解膠剤がリン酸および（または）クエン酸の塩の少なくとも一種であ ることを特徴とする請求の範囲１に記載の医薬製剤。
3. ３．総量にもとづき１〜４０重量％のサクラルフエートを含有することを特徴と する請求の範囲１または２に記載の医薬製剤。
4. ４．サクラルフエートを含有する懸濁液の形の医薬製剤の安定化方法であつて、 これらの製剤に対し、サクラルフエート含有最にもとづき１〜５重量％のキサン タンガムおよび１〜１２．５重量％の解膠剤少なくとも一種を添加することを特 徴とする前記安定化方法。