DK164479B - Sucralfatsuspension og fremgangsmaade til fremstilling af denne - Google Patents
Sucralfatsuspension og fremgangsmaade til fremstilling af denne Download PDFInfo
- Publication number
- DK164479B DK164479B DK183386A DK183386A DK164479B DK 164479 B DK164479 B DK 164479B DK 183386 A DK183386 A DK 183386A DK 183386 A DK183386 A DK 183386A DK 164479 B DK164479 B DK 164479B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- sucralfate
- weight
- suspensions
- xanthan gum
- hydroxybenzoate
- Prior art date
Links
- 239000000725 suspension Substances 0.000 title claims abstract description 31
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 4
- MNQYNQBOVCBZIQ-JQOFMKNESA-A sucralfate Chemical compound O[Al](O)OS(=O)(=O)O[C@@H]1[C@@H](OS(=O)(=O)O[Al](O)O)[C@H](OS(=O)(=O)O[Al](O)O)[C@@H](COS(=O)(=O)O[Al](O)O)O[C@H]1O[C@@]1(COS(=O)(=O)O[Al](O)O)[C@@H](OS(=O)(=O)O[Al](O)O)[C@H](OS(=O)(=O)O[Al](O)O)[C@@H](OS(=O)(=O)O[Al](O)O)O1 MNQYNQBOVCBZIQ-JQOFMKNESA-A 0.000 claims abstract description 35
- 229960004291 sucralfate Drugs 0.000 claims abstract description 35
- 239000000230 xanthan gum Substances 0.000 claims abstract description 18
- 229920001285 xanthan gum Polymers 0.000 claims abstract description 18
- 235000010493 xanthan gum Nutrition 0.000 claims abstract description 18
- 229940082509 xanthan gum Drugs 0.000 claims abstract description 18
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 8
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical class OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical class OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 8
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 6
- 239000004135 Bone phosphate Chemical class 0.000 claims description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 5
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims description 5
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 claims description 4
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 claims description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims description 3
- IXMINYBUNCWGER-UHFFFAOYSA-M sodium;4-propoxycarbonylphenolate Chemical compound [Na+].CCCOC(=O)C1=CC=C([O-])C=C1 IXMINYBUNCWGER-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- PESXGULMKCKJCC-UHFFFAOYSA-M sodium;4-methoxycarbonylphenolate Chemical compound [Na+].COC(=O)C1=CC=C([O-])C=C1 PESXGULMKCKJCC-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 229910021204 NaH2 PO4 Inorganic materials 0.000 claims 2
- KRCMKUNIILUXPF-UHFFFAOYSA-N methyl 4-hydroxybenzoate;sodium Chemical compound [Na].COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 KRCMKUNIILUXPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 abstract description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 8
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 7
- 239000007971 pharmaceutical suspension Substances 0.000 description 6
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 5
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 5
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 4
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- 230000035876 healing Effects 0.000 description 4
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 3
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 description 3
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 3
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 3
- 238000004062 sedimentation Methods 0.000 description 3
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 2
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 2
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940069428 antacid Drugs 0.000 description 2
- 239000003159 antacid agent Substances 0.000 description 2
- TZCXTZWJZNENPQ-UHFFFAOYSA-L barium sulfate Chemical compound [Ba+2].[O-]S([O-])(=O)=O TZCXTZWJZNENPQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000000855 fermentation Methods 0.000 description 2
- 230000004151 fermentation Effects 0.000 description 2
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 2
- 210000004877 mucosa Anatomy 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- ULWHHBHJGPPBCO-UHFFFAOYSA-N propane-1,1-diol Chemical compound CCC(O)O ULWHHBHJGPPBCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical class [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 229940123907 Disease modifying antirheumatic drug Drugs 0.000 description 1
- 239000004097 EU approved flavor enhancer Substances 0.000 description 1
- 101150056637 Hrh2 gene Proteins 0.000 description 1
- 102000057297 Pepsin A Human genes 0.000 description 1
- 108090000284 Pepsin A Proteins 0.000 description 1
- 241000589516 Pseudomonas Species 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 241000589634 Xanthomonas Species 0.000 description 1
- 230000001133 acceleration Effects 0.000 description 1
- 230000009858 acid secretion Effects 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- -1 alkaline earth metal salts Chemical class 0.000 description 1
- AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N alumane Chemical class [AlH3] AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000001458 anti-acid effect Effects 0.000 description 1
- 230000003356 anti-rheumatic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003435 antirheumatic agent Substances 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 239000012752 auxiliary agent Substances 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 235000013361 beverage Nutrition 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000002872 contrast media Substances 0.000 description 1
- 239000002537 cosmetic Substances 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 210000001198 duodenum Anatomy 0.000 description 1
- 229920001971 elastomer Polymers 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 235000019264 food flavour enhancer Nutrition 0.000 description 1
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 238000000265 homogenisation Methods 0.000 description 1
- 150000004679 hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 230000002045 lasting effect Effects 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 229910044991 metal oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004706 metal oxides Chemical class 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 229910000403 monosodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019799 monosodium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 229940111202 pepsin Drugs 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 239000011241 protective layer Substances 0.000 description 1
- 230000008929 regeneration Effects 0.000 description 1
- 238000011069 regeneration method Methods 0.000 description 1
- 239000005060 rubber Substances 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M sodium dihydrogen phosphate Chemical compound [Na+].OP(O)([O-])=O AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000011343 solid material Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 230000002048 spasmolytic effect Effects 0.000 description 1
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 1
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 1
- 230000003637 steroidlike Effects 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 229910021653 sulphate ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 230000008719 thickening Effects 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0087—Galenical forms not covered by A61K9/02 - A61K9/7023
- A61K9/0095—Drinks; Beverages; Syrups; Compositions for reconstitution thereof, e.g. powders or tablets to be dispersed in a glass of water; Veterinary drenches
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/02—Inorganic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Graft Or Block Polymers (AREA)
- Cosmetics (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Medicines Containing Plant Substances (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Glass Compositions (AREA)
- Photoreceptors In Electrophotography (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Description
i
DK 164479 B
Den foreliggende opfindelse angår farmaceutiske præparater i form af suspensioner, der som farmaceutisk aktiv bestanddel indeholder sucralfat.
Sucralfat (Ulcogant1*1) er et basisk aluminiumsaccharosesul-5 fat. Det er kendt fra DE-OS 15 68 346 og anvendes inden for humanmedicinen til lindring af lidelser i forbindelse med ulcus ventriculi et duodeni og til fremskyndelse af ulcus-heling. Derudover er der i tysk patentansøgning P 33 22 078 beskrevet en fordelagtig virkning hos sucralfat ved be-10 kæmpelse af emesis og/eller diarré inden for veterinærmedicinen.
Sucralfats virkning er karakteriseret ved pepsinbindende og antacide effekter. Det særdeles godt tolerable sucralfat udfolder sin virkning i fordøjelseskanalens sure medium, 15 især ved pH-værdier under 4, idet det beklæder mavens og tolvfingertarmens slimhinder med et beskyttende lag. På grund af en foretrukken bindingsevne på angrebne slimhindeområder fremkommer der derved en forstærket beskyttelse og en fremskyndet ulcusheling såvel som en regenerering af 20 slimhinden og dennes funktioner.
Sucralfatholdige præparater har hidtil sædvanligvis kun eksisteret i form af faste administrationsformer såsom tabletter, granulater eller pulvere. På grund af sucralfats specielle virkningsmåde, især med henblik på en hurtig og 25 fuldstændig beklædning af fordøjelseskanalens slimhinder, ville flydende præparater, såsom i form af suspensioner, imidlertid være fordelagtige. Det er ganske vist muligt før anvendelse at opslæmme kommercielt tilgængelige faste administrationsformer fx i vand og indtage dem i denne 30 form. Dette er imidlertid omstændeligt og bliver ofte af den person, der indtager det, fundet at være smagsmæssigt ubehageligt, og er derfor kun lidet praktisk. Forsøg på at fremstille færdige sucralfatholdige lægemidler i form af suspensioner har hidtil slået fejl, eftersom der med de 35 sædvanlige hjælpestoffer ikke kunne opnås langtidsstabile
UIY I 0*+H- / Zf D
2 suspensioner. I sådanne suspensioner sedimenterede det faste stof efter kort tid og klumpede på en sådan måde, at der til dels ikke mere var mulighed for at ryste det op igen.
5 Opfindelsen har således haft til formål at finde en fremgangsmåde til stabilisering af farmaceutiske præparater i form af sucralfatholdige suspensioner og et tilsvarende stabilt præparat som færdigt lægemiddel.
Til formulering af farmaceutiske suspensioner forsøges det 10 ved egnede tilsætninger at forhindre eller i det mindste formindske så meget som muligt sedimentation af de suspenderede partikler. Det skal herigennem sikres, at midlet også efter længere lagring forbliver homogent og således anvendeligt. Hvis der dog med tiden finder en sedimentation 15 sted, skal der sikres en god evne til oprystning af det faste materiale. Herudover bør suspensioner til oral anvendelse give en om muligt behagelig eller i det mindste neutral smagsfornemmelse. Især bør faststofdelen være sådan indarbejdet, at denne eller de faste partikler ved ind-20 tagelsen ikke findes at være forstyrrende. Ved vandige suspensioner kan de nævnte egenskaber sædvanligvis opnås ved tilsætning af viskositetsøgende væsker såsom glycerin, propandiol, sorbitopløsning og/eller flydende polyethylen-glykoler samt ved indarbejdning af suspenderings- og for-25 tykkelsesmidler. Sådanne midler, der forhøjer viskositeten og forhindrer sedimentation af faststofpartiklerne, er sædvanligvis højmolekylære cellulosederivater eller poly-saccharidgummier, fx carboxymethylcelluloser, methylcellu-loser, alginater eller traganth.
30 Til løsning af den opgave at udvikle en stabil, ikke-sedi-menterende sucralfatsuspension, blev der foretaget talrige forsøg, der ingen eller kun ringe succes gav. Hertil blev de væsentligste gængse og indenfor den farmaceutiske suspensionsteknologi sædvanlige suspenderings- og fortykkel-35 sesmidler samt tilsvarende hjælpe- og tilsætningsstoffer 3
DK 164479 B
afprøvet. Det viser sig, at der, åbenbart på grund af sucralfats evne til i vandigt medium at frigøre Al3+-ioner, blev induceret vekselvirkninger med praktisk talt alle fortykkende substanser, der af og til førte til drastiske 5 viskositetsfald eller -stigninger såvel som udfældning af fortykkelsesmidlet. Dette fører til, at sucralfatpartiklen i sådanne suspensionspræparater sedimenterer meget hurtigt under dannelse af sammenklumpet bundfald, bundfælder sig hæftet fast på pakningens vægge og ikke mere lader sig 10 opslæmme.
Det har nu vist sig, at der kan fås overraskende stabile præparater i form af sucralfatholdige suspensioner, når der til disse præparater, regnet ud fra indholdet af sucralfat, sættes 1-5 vægtprocent xanthangummi og mindst 1-12 vægtpro-15 cent af mindst én peptisator.
De farmaceutiske præparater ifølge opfindelsen i form af sucralfatholdige suspensioner er ejendommelige ved, at de indeholder 1-5 vægtprocent xanthangummi og 1-12,5 vægtprocent af mindst én peptisator valgt blandt salte af phos-20 phorsyre, citronsyre og andre tribasiske syrer, og beregnet på basis af sucralfatet.
Opfindelsens genstand er især et sådant farmaceutisk præparat, i hvilket peptisatoren er mindst et salt af phosphor- og/eller citronsyre.
25 Opfindelsen angår endvidere en fremgangsmåde til stabilisering af farmaceutiske præparater i form af sucralfatholdige suspensioner, hvilken fremgangsmåde er ejendommelig ved, at der til sådanne præparater, regnet ud fra indholdet af sucralfat, sættes 1-5 vægtprocent xanthangummi og 1-12,5 30 vægtprocent af mindst én peptisator valgt blandt salte af phosphorsyre, citronsyre og andre tribasiske syrer.
Xanthangummi ("Polysaccharid 1459") er et højmolekylært polysaccharid, der fås ved fermentering af kulhydrater med 4 pseudomonas-mikroorganismer, især med Xanthomonas camoe-stris og, som sædvanligvis foreligger i form af dets alkali- og/eller jordalkalimetalsalte. Det er kendt at xanthangummi bl.a. også kan anvendes som suspenderings- og 5 fortykkelsesmiddel for farmaceutiske og kosmetiske præparater (jfr. H.P. Fiedler, Lexikon der Hilfsstoffe. s. 1016, 2. oplag. (1981) eller The United States Pharmacopeia. Twentieth Revision (1980)). Således er et basisk aluminiumsalt af xanthangummi som farmaceutisk excipiens 10 såvel som anvendelse deraf som suspenderingsmiddel for bariumsulfat i radiografiske kontrastmidler kendt (jfr. Chemical Abstracts 79 (1973) 23582m og 81 (1973) 96461x).
På den anden side kendes der imidlertid også arbejder, i hvilke xanthangummi anvendes til udflokkulering af metal-15 oxider, -hydroxider, -carbonater, især også af aluminium, af suspensioner (Chemical Abstracts 94 (1981) 52786w, 95 (1981) 126926b og 96 (1982) (24726z). Ud fra den kendte teknik kunne det således ikke udledes, at xanthangummi generelt var egnet til stabilisering af sucralfatholdige 20 farmaceutiske suspensioner. Ydermere viste det sig ved de talrige gennemførte forsøg, at der heller ikke med xanthangummi, ligesom med alle andre sædvanlige fortykkelsesmidler, også i kombination med yderligere og inden for den farmaceutiske suspensionsteknologi sædvanlige hjælpemidler 25 og tilsætningsstoffer, næppe kunne erkendes nogen tilfredsstillende løsning på problemet.
Det resultat, at en kombination af lægemidlet sucralfat, fortykkelsesmidlet xanthangummi og mindst én peptisator fører til en stabil sucralfatsuspension, der opfylder de 30 galeniske krav samt på fremragende måde er anvendelige inden for medicinen, er overraskende, når den mængdemæssige sammensætning vælges i overensstemmelse med opfindelsen.
Det til fremstilling af sucralfatsuspensionerne ifølge opfindelsen anvendte sucralfat er et gængs farmaceutisk 35 aktivt middel og anvendes fortrinsvis i fint malet form med en partikelstørrelse på under 50 jum.
5
Det ifølge opfindelsen som suspenderings- og fortykkelsesmiddel anvendte xanthangummi kan fremstilles ved fermenteringsprocesser i teknisk målestok og er i handelen i overensstemmelse med kvalitetsforskrifterne i forskellige 5 landes farmakopéer.
De peptisatorer, der ifølge opfindelsen skal sættes til suspensionen, er salte af phosphorsyre, citronsyre eller andre tribasiske syrer. Salte af phosphor- og citronsyre er særligt egnede til dette formål. Natriumdihydrogenphosphat 10 er specielt foretrukken.
Til en virksom, varig stabilisering sættes der ifølge opfindelsen til sucralfatsuspensionerne 1-5 vægtprocent xanthangummi og 1-12,5 vægtprocent af mindst én peptisator, beregnet ud fra indholdet af sucralfat. Indholdet af su-15 cralfat i disse præparater kan variere inden for et bredt område.
I reglen kan sådanne suspensioner indeholde 1-40 vægtprocent sucralfat beregnet ud fra totalmængden. Typiske formuleringer af sucralfatsuspensioner ifølge opfindelsen 20 indeholder, beregnet ud fra totalmængden, 1-40 vægtprocent, fortrinsvis 10-25 vægtprocent sucralfat, 0,01-2 vægtprocent, fortrinsvis 0,1-1 vægtprocent xanthangummi og 0,01-5 vægtprocent, fortrinsvis 0,1-3 vægtprocent peptisator. Udover vandet som flydende medium kan suspensionerne ifølge 25 opfindelsen indeholde yderligere viskositetsforøgende væsker, fortrinsvis glycerin eller propandiol, i en andel på 1-50 vægtprocent, fortrinsvis 10-20 vægtprocent. Endvidere er tilsætning af yderligere, inden for den farmaceutiske suspensionsteknologi sædvanlige hjælpe- og tilsætnings-30 stoffer mulig. Hertil regnes først og fremmest konserveringsmidler såsom natrium-methyl-4-hydroxybenzoat og natri-um-propyl-4-hydroxybenzoat, der kan anvendes sammen eller enkeltvis i sædvanlige koncentrationer på ca. 0,1 vægtprocent. Endvidere kan der tilføjes smagsforbedrende aromaer, 35 sødemidler og smagskorrigerende stoffer. Sådanne tilsæt- 6
DK 164479 B
ninger overstiger i reglen ikke et indhold på l vægtprocent beregnet ud fra totalmængden. Sucralfatsuspensionerne ifølge opfindelsen kan også tilsættes yderligere aktivstoffer, fx sådanne stoffer, med hvilke sucralfat på kendt måde 5 kan kombineres såsom antacida, spasmolytika, antiflatulen-tia, H2-receptorbiokkere, ikke-steroidiske antirheumatika og generelt syresekretionshæmmende farmaka. Hertil regnes også aminosyrer, der er beskrevet i EP-A1-0107209, og som forstærker den slimhindebeklædende virkning hos sucralfat, 10 henholdsvis skal opretholde denne hos tilsvarende præparater ved ugunstige lagringsbetingelser.
Fremstilling af sucralfatsuspensionerne ifølge opfindelsen sker på i og for sig kendt måde ved blanding af komponenter og homogenisering. Præparaterne kan derefter fyldes på for 15 farmaceutiske suspensioner sædvanlige pakninger såsom flasker, drikkeampuller eller portionspakninger til oral eller rektal applikation. Den aktive forbindelse forbliver i hensigtsmæssig lang lagringstid suspenderet uden at sedimentere irreversibelt og uden at klumpe eller fælde sig 20 ud på beholdervæggene.
Det medicinske anvendelsesområde for sucralfatsuspensionerne ifølge opfindelsen er helt analogt med de kendte administrationsformer, der indeholder sucralfat som aktiv bestanddel, nemlig beskyttelse og heling af angrebne slim-25 hinder i fordøjelseskanalen hos mennesker, især lindring af lidelser og heling i forbindelse med ulcus ventriculi et duodeni. Midlet kan imidlertid også med fordel anvendes indenfor veterinærmedicinen ved bekæmpelse af emesis og/el-ler diarré. Sædvanligvis indgives suspensionen med en 30 dosering, der er analog med tilsvarende behandlinger med de kendte administrationsformer af sucralfat. Såfremt det er tilrådeligt, kan sådanne suspensioner imidlertid også appliceres rektalt. Dette er en særlig fordel hos sucralfatsuspensionerne ifølge opfindelsen, eftersom en sådan 35 anvendelse med de hidtil kendte administrationsformer i praksis ikke var mulig.
Claims (4)
1. Farmaceutiske præparater i form af sucralfatholdige suspensioner, DK 164479 B kendetegnet ved, at de indeholder 1-5 vægtprocent xanthangummi og 1-12,5 vægtprocent af mindst én pepti-sator, valgt blandt salte af phosphorsyre, citronsyre, og andre tribasiske syrer, og beregnet på basis af sucral-5 fatet.
2. Farmaceutiske præparater ifølge krav 1, kendetegnet ved, at peptisatoren er mindst et salt af phosphor- og/eller citronsyre.
3. Farmaceutiske præparater ifølge krav 1 eller 2, 10 kendetegnet ved, at det beregnet ud fra totalmængden indeholder 1-40 vægtprocent sucralfat.
4. Fremgangsmåde til stabilisering af farmaceutiske præparater i form af sucralfatholdige suspensioner, kendetegnet ved, at der til præparaterne, be- 15 regnet på basis af sucralfatet, sættes 1-5 vægtprocent xanthangummi og 1-12 vægtprocent af mindst en peptisator, valgt blandt salte af phosphorsyre, citronsyre, og andre tribasiske syrer.
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19843430809 DE3430809A1 (de) | 1984-08-22 | 1984-08-22 | Sucralfat-suspension |
| DE3430809 | 1984-08-22 | ||
| EP8400294 | 1984-09-22 | ||
| PCT/EP1984/000294 WO1986001406A1 (fr) | 1984-08-22 | 1984-09-22 | Suspension de sucralfate |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK183386D0 DK183386D0 (da) | 1986-04-21 |
| DK183386A DK183386A (da) | 1986-04-21 |
| DK164479B true DK164479B (da) | 1992-07-06 |
| DK164479C DK164479C (da) | 1992-11-16 |
Family
ID=6243590
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK183386A DK164479C (da) | 1984-08-22 | 1986-04-21 | Sucralfatsuspension og fremgangsmaade til fremstilling af denne |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4885281A (da) |
| EP (1) | EP0192640B1 (da) |
| JP (1) | JPS61503031A (da) |
| CN (1) | CN85109551A (da) |
| AT (1) | ATE41308T1 (da) |
| AU (1) | AU567257B2 (da) |
| CA (1) | CA1236773A (da) |
| DE (2) | DE3430809A1 (da) |
| DK (1) | DK164479C (da) |
| ES (1) | ES8607727A1 (da) |
| FI (1) | FI80592C (da) |
| GR (1) | GR852023B (da) |
| HK (1) | HK62889A (da) |
| IE (1) | IE58201B1 (da) |
| IL (1) | IL76138A (da) |
| IN (1) | IN164763B (da) |
| IT (1) | IT1178235B (da) |
| NO (1) | NO170126C (da) |
| NZ (1) | NZ213185A (da) |
| PH (1) | PH21250A (da) |
| PT (1) | PT79610A (da) |
| SG (1) | SG35889G (da) |
| SU (1) | SU1544173A3 (da) |
| WO (1) | WO1986001406A1 (da) |
| ZA (1) | ZA848884B (da) |
Families Citing this family (52)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3714159C2 (de) * | 1986-04-30 | 1996-09-19 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | Sucralfat-Zubereitung |
| DK164199C (da) * | 1986-05-16 | 1992-10-19 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | Sucralfatpraeparat til anvendelse paa oesophagus mucosa |
| IT1203901B (it) * | 1987-04-15 | 1989-02-23 | Lisapharma Spa | Composizioni farmaceutiche sotto forma di sospensioni stabili di sucralfato esenti da agenti sospendenti |
| US5456932A (en) * | 1987-04-20 | 1995-10-10 | Fuisz Technologies Ltd. | Method of converting a feedstock to a shearform product and product thereof |
| US5516537A (en) * | 1987-04-20 | 1996-05-14 | Fuisz Technologies Ltd. | Frozen comestibles |
| US5422136A (en) * | 1987-04-20 | 1995-06-06 | Fuisz Technologies Ltd. | Starch-based food enhancing ingredient |
| US5387431A (en) * | 1991-10-25 | 1995-02-07 | Fuisz Technologies Ltd. | Saccharide-based matrix |
| US5916880A (en) * | 1987-12-21 | 1999-06-29 | Bukh Meditec A/S | Reduction of skin wrinkling using sulphated sugars |
| DK505588D0 (da) * | 1988-02-26 | 1988-09-09 | Jesper Hamburger | Middel og anvendelse af samme |
| US5709873A (en) * | 1988-02-26 | 1998-01-20 | Niels Bukh A/S | Method of treating conditions of teeth and their supporting tissue |
| US5464828A (en) * | 1988-03-02 | 1995-11-07 | Chugai Pharmaceutical Co., Ltd. | Aqueous suspension of sucralfate |
| JP2735559B2 (ja) * | 1988-03-02 | 1998-04-02 | 中外製薬株式会社 | 懸濁液 |
| FR2657010B1 (fr) * | 1990-01-12 | 1992-05-15 | Pf Medicament | Composition pharmaceutique sous forme de suspension aqueuse stable a base de sucrafalte et d'une substance anti-acide ainsi que son procede de preparation. |
| DE4022944A1 (de) * | 1990-07-19 | 1992-01-23 | Merck Patent Gmbh | Sucralfat-kautablette |
| DK0549794T3 (da) * | 1990-08-31 | 2002-02-11 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | Stamopløsning af i vand suspenderet sucralfat og fremstilling deraf |
| US5196199A (en) * | 1990-12-14 | 1993-03-23 | Fuisz Technologies Ltd. | Hydrophilic form of perfluoro compounds and method of manufacture |
| US5268110A (en) * | 1991-05-17 | 1993-12-07 | Fuisz Technologies Ltd. | Oil removing method |
| EP0584228B1 (en) * | 1991-05-17 | 2000-07-12 | Biovail Technologies Ltd. | A method of producing thermoplastic polymeric material |
| US5164379A (en) * | 1991-07-15 | 1992-11-17 | Bristol-Myers Company | Sucralfate/cyclodextrin complexes |
| US5576042A (en) | 1991-10-25 | 1996-11-19 | Fuisz Technologies Ltd. | High intensity particulate polysaccharide based liquids |
| EP0661966B1 (en) * | 1991-12-17 | 2000-07-19 | Biovail Technologies Ltd. | Ulcer prevention and treatment composition and method |
| US5654003A (en) * | 1992-03-05 | 1997-08-05 | Fuisz Technologies Ltd. | Process and apparatus for making tablets and tablets made therefrom |
| US5427804A (en) * | 1992-03-05 | 1995-06-27 | Fuisz Technologies Ltd. | Low-fat edible proteins with maltodextrins and low-saturate oils |
| US5288508A (en) * | 1992-03-20 | 1994-02-22 | Fuisz Technologies, Ltd. | Delivery systems containing elastomer solvents subjected to flash flow |
| US5728397A (en) * | 1992-05-12 | 1998-03-17 | Fuisz Technologies Ltd. | Polydextrose product and process |
| CA2095776C (en) * | 1992-05-12 | 2007-07-10 | Richard C. Fuisz | Rapidly dispersable compositions containing polydextrose |
| US5279849A (en) * | 1992-05-12 | 1994-01-18 | Fuisz Technologies Ltd. | Dispersible polydextrose, compositions containing same and method for the preparation thereof |
| US5348758A (en) * | 1992-10-20 | 1994-09-20 | Fuisz Technologies Ltd. | Controlled melting point matrix formed with admixtures of a shearform matrix material and an oleaginous material |
| US5380473A (en) * | 1992-10-23 | 1995-01-10 | Fuisz Technologies Ltd. | Process for making shearform matrix |
| US5597416A (en) * | 1993-10-07 | 1997-01-28 | Fuisz Technologies Ltd. | Method of making crystalline sugar and products resulting therefrom |
| US5851553A (en) * | 1993-09-10 | 1998-12-22 | Fuisz Technologies, Ltd. | Process and apparatus for making rapidly dissolving dosage units and product therefrom |
| US5895664A (en) * | 1993-09-10 | 1999-04-20 | Fuisz Technologies Ltd. | Process for forming quickly dispersing comestible unit and product therefrom |
| US5518551A (en) * | 1993-09-10 | 1996-05-21 | Fuisz Technologies Ltd. | Spheroidal crystal sugar and method of making |
| US5622719A (en) * | 1993-09-10 | 1997-04-22 | Fuisz Technologies Ltd. | Process and apparatus for making rapidly dissolving dosage units and product therefrom |
| US5346377A (en) * | 1993-10-07 | 1994-09-13 | Fuisz Technologies Ltd. | Apparatus for flash flow processing having feed rate control |
| US5567439A (en) * | 1994-06-14 | 1996-10-22 | Fuisz Technologies Ltd. | Delivery of controlled-release systems(s) |
| US6020002A (en) * | 1994-06-14 | 2000-02-01 | Fuisz Technologies Ltd. | Delivery of controlled-release system(s) |
| US5445769A (en) * | 1994-06-27 | 1995-08-29 | Fuisz Technologies Ltd. | Spinner head for flash flow processing |
| US5582855A (en) | 1994-07-01 | 1996-12-10 | Fuisz Technologies Ltd. | Flash flow formed solloid delivery systems |
| US5843922A (en) * | 1994-07-29 | 1998-12-01 | Fuisz Technologies Ltd. | Preparation of oligosaccharides and products therefrom |
| US5556652A (en) | 1994-08-05 | 1996-09-17 | Fuisz Technologies Ltd. | Comestibles containing stabilized highly odorous flavor component delivery systems |
| KR19980701891A (ko) * | 1995-02-02 | 1998-06-25 | 나가야마 나오루 | 수크랄페이트 제제 |
| US5587198A (en) | 1995-05-31 | 1996-12-24 | Fuisz Technologies Ltd. | Positive hydration method of preparing confectionery and product therefrom |
| AU1619597A (en) * | 1996-02-08 | 1997-08-28 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Method of using antacid agent and pharmaceutical preparation containing antacid agent |
| WO2010048981A1 (en) * | 2008-10-27 | 2010-05-06 | Laboratorio Italiano Biochimico Farmaceutico Lisapharma S.P.A. | Sprayable pharmaceutical compositions comprising sucralfate gel for treating skin or mucosa lesions |
| ITMI20102366A1 (it) * | 2010-12-22 | 2012-06-23 | Italiano Biochimico Far Maceutico Lisa Lab | Composizioni farmaceutiche spruzzabili per applicazione topica comprendenti gel di sucralfato |
| US10716802B2 (en) | 2013-03-15 | 2020-07-21 | The Brigham And Women's Hospital, Inc. | Compounds to modulate intestinal absorption of nutrients |
| GR1008308B (el) | 2013-05-31 | 2014-10-02 | UNI-PHARMA ΚΛΕΩΝ ΤΣΕΤΗΣ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΑ ΕΡΓΑΣΤΗΡΙΑ ΑΒΕΕ με δ.τ. "UNI-PHARMA ABEE", | Τοπικες φαρμακευτικες και ιατροτεχνολογικες συνθεσεις που περιεχουν συνδυασμους σουκραλφατης, υαλουρονικου οξεος, αργινινης και ενος φυσικου ενυδατικου παραγοντα |
| JP6365236B2 (ja) * | 2014-10-28 | 2018-08-01 | ライオン株式会社 | ミクロゲル製剤及びその製造方法 |
| JP6365325B2 (ja) * | 2015-01-28 | 2018-08-01 | ライオン株式会社 | 製剤及びその製造方法 |
| WO2017053970A1 (en) | 2015-09-24 | 2017-03-30 | The Brigham And Women's Hospital, Inc. | Water-activated mucoadhesive compositions to reduce intestinal absorption of nutrients |
| CN116763728A (zh) * | 2022-03-11 | 2023-09-19 | 北京阳光诺和药物研究股份有限公司 | 一种中和胃酸药物及其制备方法 |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3692898A (en) * | 1970-11-05 | 1972-09-19 | Sterling Drug Inc | Aqueous magnesium hydroxide suspensions |
| US4136173A (en) * | 1977-01-31 | 1979-01-23 | American Home Products Corp. | Mixed xanthan gum and locust beam gum therapeutic compositions |
| GB2090134A (en) * | 1980-12-30 | 1982-07-07 | Geistlich Soehne Ed Ag | Pharmaceutical Compositions Containing Guaiacol or Derivatives Thereof |
| GB2120942B (en) * | 1982-05-27 | 1985-10-30 | Glaxo Group Ltd | Salbutamol compositions |
| JPS5978116A (ja) * | 1982-10-27 | 1984-05-04 | Chugai Pharmaceut Co Ltd | スクラルフェ−ト製剤 |
| CA1218601A (en) * | 1983-09-02 | 1987-03-03 | Angel B. Casillan | Sucralfate suspension |
-
1984
- 1984-08-22 DE DE19843430809 patent/DE3430809A1/de not_active Withdrawn
- 1984-09-22 AU AU34382/84A patent/AU567257B2/en not_active Expired
- 1984-09-22 JP JP59503613A patent/JPS61503031A/ja active Granted
- 1984-09-22 DE DE8484903631T patent/DE3477138D1/de not_active Expired
- 1984-09-22 EP EP84903631A patent/EP0192640B1/de not_active Expired
- 1984-09-22 AT AT84903631T patent/ATE41308T1/de not_active IP Right Cessation
- 1984-09-22 WO PCT/EP1984/000294 patent/WO1986001406A1/de not_active Ceased
- 1984-11-12 ES ES537578A patent/ES8607727A1/es not_active Expired
- 1984-11-13 CA CA000467594A patent/CA1236773A/en not_active Expired
- 1984-11-14 ZA ZA848884A patent/ZA848884B/xx unknown
- 1984-11-14 IT IT49164/84A patent/IT1178235B/it active
- 1984-12-04 PT PT79610A patent/PT79610A/pt unknown
-
1985
- 1985-08-19 IL IL76138A patent/IL76138A/xx not_active IP Right Cessation
- 1985-08-21 NZ NZ213185A patent/NZ213185A/en unknown
- 1985-08-21 IE IE205885A patent/IE58201B1/en not_active IP Right Cessation
- 1985-08-21 SU SU853946153A patent/SU1544173A3/ru active
- 1985-08-21 GR GR852023A patent/GR852023B/el unknown
- 1985-08-21 PH PH32675A patent/PH21250A/en unknown
- 1985-10-31 IN IN768/CAL/85A patent/IN164763B/en unknown
- 1985-11-15 CN CN198585109551A patent/CN85109551A/zh active Pending
-
1986
- 1986-04-18 NO NO86861545A patent/NO170126C/no not_active IP Right Cessation
- 1986-04-21 FI FI861674A patent/FI80592C/fi not_active IP Right Cessation
- 1986-04-21 DK DK183386A patent/DK164479C/da not_active IP Right Cessation
-
1988
- 1988-03-21 US US07/171,347 patent/US4885281A/en not_active Expired - Lifetime
-
1989
- 1989-06-07 SG SG358/89A patent/SG35889G/en unknown
- 1989-08-03 HK HK628/89A patent/HK62889A/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DK164479B (da) | Sucralfatsuspension og fremgangsmaade til fremstilling af denne | |
| US4690823A (en) | Ibuprofen-containing soft gelatin capsules and process for preparing same | |
| US4690952A (en) | Pharmaceutical compositions for nasal administration comprising calcitonin and an absorption-promoting substance | |
| US3980766A (en) | Orally administered drug composition for therapy in the treatment of narcotic drug addiction | |
| CA2071141A1 (en) | Megestrol acetate formulation | |
| US6121250A (en) | Lavage solution for intestinal tract | |
| US3621094A (en) | Concentrated aqueous liquid antacid compositions containing certain phosphate and gluconate salts | |
| FI85809B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av genom lyofilisering erhaollbara torrsubstanser. | |
| FI71058B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av en magsyraneutraliserande suspension | |
| US5310727A (en) | Pharmaceutical compositions for parenteral use containing a calcitonin as the active ingredient | |
| JP2724943B2 (ja) | 水性溶液製剤 | |
| DK159376B (da) | Fremgangsmaade til fremstilling af et stabilt, fast, vandoploeseligt praeparat til rekonstituering med vand eller en vandig baerer som en stabil oploesning af 4'-(9-acridinylamino)methan-sulfon-m-anisid | |
| FI90824C (fi) | Menetelmä kylmäkuivattujen farmaseuttisten fenyylikinoliinikarboksyylihappokoostumusten valmistamiseksi | |
| JPH0296526A (ja) | 粉粒状医薬製剤 | |
| EP0159735A1 (en) | Pharmaceutical composition containing tetracyclin or doxycyclin salts and a process of preparing such a composition | |
| KR930001802B1 (ko) | 슈크랄페이트 현탁액의 안정화방법 | |
| KR920006911B1 (ko) | 안정한 피록시캄 주사액 조성물 및 그의 제조방법 | |
| JPH0219804B2 (da) | ||
| NL193607C (nl) | Farmaceutisch preparaat dat N-acetylcysteïne bevat. | |
| JPH0118051B2 (da) | ||
| US4988722A (en) | Parenteral compositions | |
| JPS6330290B2 (da) | ||
| RU1837878C (ru) | Способ получени противоопухолевого средства на основе производного хинолинкарбоновой кислоты | |
| JPS63174928A (ja) | 注射用製剤 | |
| PL73159B2 (da) |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PUP | Patent expired |