KR19980701891A - 수크랄페이트 제제 - Google Patents

Abstract

분자 중에 카르복실기를 두개 이상 갖거나 또는 수산기를 하나 이상 갖는 유기 카르복실산 및 수크랄페이트를 함유하여 이루어진 수크랄페이트 제제.

이 제제는 비산성하에서도, 점막 궤양 부분의 수크랄페이트의 부착성이 향상되고, 식도염, 십이지장궤양 등 상부 소화관 궤양 이외에도, 직장염, 궤양성 대장염 등 하부 소화관 궤양, 욕창 등 피부 궤양, 입안 염 등에도 널리 적용시킬 수 있다.

Description

수크랄페이트 제제

수크랄페이트는 위궤양 및 십이지장궤양 치료제로 일본 약국방에 수재(收載)되어 있으며, 널리 사용되어 온 의약품이다. 그 작용 기작으로 항펩신 작용, 제산 작용 등이 공지되어 있지만, 주요 작용으로는 산성하에서 점착성이 높은 겔 형이 되고 궤양면을 피복시키는 작용 및 산성하에서 혈장 단백질과 결합해서 위궤양을 피복시키는 점막 보호 작용이 생각된다. 그러나, 점막 웨양 부분으로의 선택적 결합을 위해서는 위 산성하에서의 겔 형성이 필수적이고, 산이 존재하지 않는 소장, 결장, 피부 등에서는 물리적인 흡착을 제거하고, 화학적인 궤양 부분으로의 결합, 부착은 일어나지 않는다.

지금까지 소장, 결장 등의 점막으로의 부착성을 높여 수크랄페이트를 적용시킨 예는 거의 발견되지 않고, 겨우 일본국 특개소 62-190127호 공보에 기재되어 있는 바와 같이 콜라겐을 첨가하여 손상 부위의 적용한 예가 보일 정도이다. 또한 궤양성 대장염에의 적용에 대해서는 메틸셀룰로스나 프로필셀룰로스 등을 중점제로 첨가시켜 조제한 수크랄페이트 현탁제를 경장 투여하는 예가 공지되어 있지만(Scand. J. Gastroenterol., vol. 24, pp. 1014, 1989 또는 Endoscopy, vol. 18, pp. 115, 1986 등 참조), 이 제제로는 궤양부의 부착은 기대할 수 없는 등 문제를 갖고 있다.

한편, 수크랄페이트에 유기산을 첨가시키는 예에 대해서는 일본국 특공평 5-35130호 공보에 수크랄페이트 현탁액 중에 인산염 또는 시트르산염을 첨가시키는 예가 기재되어 있다. 이것은 유기산 염을 사용하여 현탁제 분산성을 높이는 것이지만, 궤양부의 부착성을 높이는 것은 기대할 수 없다. 또한, 일본국 특표평 5-500052호 공보에는 수크랄페이트에 유기산과 탄산염을 첨가시켜 발포정을 만드는 기술이 개시되어 있지만, 이것은 발포정으로 써위의 적용을 목적으로 하는 것이고, 또한 탄산염을 사용하기 때문에 궤양부의 부착성을 높이는 것도 아니다.

본 발명은 비산성 상태의 점막 손상 등에 적응 가능한 수크랄페이트 함유 제제, 더욱 상세하게는 분자중에 카르복실기를 두개 이상 갖거나 또는 수산기를 하나 이상 갖는 카르복실산 및 수크랄페이트를 함유하여 이루어진 수크랄페이트 제제에 관한 것이다.

도 1은 각종 유기 카르복실산을 첨가한 경우, BSA 결합비와 수크랄페이트의 당량비를 나타낸 그래프이다.

본 발명에서 사용되는 유기 카르복실산은 분자중에 카르복실기를 두개 이상 갖거나 또는 수산기를 하나 이상 갖는 유기 카르복실산이다. 또한 이와 같은 유기 카르복실산 중, 물의 용해도가 5% 이상, 바람직하게는 10% 이상인 것은 적절하게 사용할 수 있다.

또한 본 발명의 유기 카르복실산의 산 해리정수(散解籬定數)(pK1)는 4 이하의 것이 바람직하게 사용될 수 있다. pK1이 4 이상이 되면, 수크랄페이트와 반응하기 어렵고, 본 발명이 목적으로 하는 높은 부착성도 좀처럼 기대할 수 없다.

이들 조건을 만족시키는 유기 카르복실산으로는 예컨대 시트르산, 말산, 말레산, 타르타르산, 젖산, 글루콘산, 글루쿠론산 등을 들 수 있으며, 바람직하게는 시트르산, 말산을 사용할 수 있다. 더욱 바람직하게는 말산 등을 들 수 있다.

본 발명의 수크랄페이트 제제중, 유기 카르복실산과 수크랄페이트의 조성비는 중량비로 1:1~1:20, 바람직하게는 1:3~1:10이 바람직하고, 하한으로 1:1~1:3 사이, 상한으로는 1:15~1:20 사이에서 사용할 수 있다. 유기 카르복실산의 조성비가 상기 범위보다 적으면, 수크랄페이트의 부착성이 보이지 않고, 또한 많은 경우에는 유기 카르복실산이 수크랄페이트를 용해시키거나 과잉량 유기 카르복실산에 의한 자극성을 야기시켜 실제적인 제제로는 적합하지 않다.

이들 유기 카르복실산은 제제중에서 분말 상태라도 좋고, 용액이라도 좋다. 또한 수크랄페이트와 유기 카르복실산은 제제중에 따로따로 존재해도 좋고, 미리 반응시킨 상태로 사용해도 좋다.

본 발명에서 사용되는 수크랄페이트는 알살민(등록 상표, 쥬가이세이야꾸 가부시끼가이샤제) 상품명으로 시판되고 있어, 또한 합성공정에서 수득된 것임에도 불구하고 사용할 수 있다. 수크랄페이트를 합성하는 경우는 예컨대 일본국 특공소 44-11673호, 동 44-16037호, 동 5-76927호, 국제 공개 WO 9204030호 공보에 기재된 제법에 의해 제조할 수 있다. 또, 각 합성공정에서 수득된 미건조 분말 또는 이것을 건조시켜 수득된 수크랄페이트도 사용할 수 있다.

본 발명의 수크랄페이트 제제는 저제, 과립제, 세립제, 캡슐제, 산제, 분말제, 트로케제, 좌제, 환제, 츄어블(chewable)제, 액제, 유제, 현탁제, 로션제, 연고제, 습포제, 엘릭시르제 등의 제형으로 사용할 수 있다.

이들 제형으로 제제화시키는 데에는 약학상 허용할 수 있는 액체 또는 고체형 적당한 담체, 부혈제, 분산제, 충전제, 증량제, 용제, 유화제, 첨가제, 윤택제, 방부제, 향료, 습윤제, 풍미(諷味) 보정제, 염료, 완충물질 등 보조제를 첨가하여 행할 수 있다.

정제, 과립제, 세립제, 캡슐제, 산제, 분말제, 트로케제, 환제, 츄어블제 등의 고형 제제를 조제하는 데에는, 예컨대 탄산수소 나트륨, 탄산 칼슘, 전분, 자당, 만니톨, 카르복시메틸셀룰로스 등의 담체, 스테아르산 칼슘, 스테아르산 마그네슘, 글리세린 등 첨가제를 첨가시켜 통상 방법에 의해 행할 수 있다. 이와 같은 제제는 경구로 투여하는 것이 바람직하고, 식도염, 십이지장궤양 등 상부 소화관 궤양에 적용시킬 수 있다.

또한, 셀룰로스아세테이트프탈레이트, 히드록시프로필메틸셀룰로스프탈레이트, 폴리비닐알콜프탈레이트, 스틸렌-무수말레산 공중합체, 메타크릴산-메타크릴산 메틸 공중합체 등의 양용성 피막을 실시하여 소장, 결장 등으로 붕괴시키는 장용성 제제로 제제화시킬 수 있다.

고형 제제를 조제하는 데에는, 예컨대 수크랄페이트와 유기 카르복실산을 각각 적당한 부형제 등을 첨가시켜 조립 등의 가공을 행하여, 분말 상태로 혼합하고, 분말대로 또는 캡슐, 정제 등으로 성형해서 제제로 할 수 있다. 또한 물에 분산시킨 수크랄페이트에 유기 카르복실산을 첨가시켜 반응시키고, 이것을 건조시켜 분말로 한 후, 동일하게 캡슐, 정제 등으로 성형해서 제제화할 수도 있다.

또한 액제를 조제하는 데에는 예컨대 정제수, 생리식염수, 에탄올, 프로필렌글리콜·글리세린·폴리에틸렌글리콜 등의 알콜류, 트리아세틴 등의 용매를 사용하여 행할 수 있다. 액제를 조제하는 데에는 수크랄페이트와 유기 카르복실산을 각각 현탁액, 용액 또는 분말의 상태로 해서 용기에 넣고, 필요하면 사용시에 물을 첨가시킨 후, 양자를 혼합하여 액제로 조제한다. 또한, 양 성분을 미리 반응시켜 액제로 해도 좋다.

또한 직장염, 궤양성 대장염 등 하부 소화관 질환에 대해서는 예컨대 현탁제, 용액제 등을 주장(主腸) 용기에 넣고 주장제로 하거나 좌제로 조제하여 경장 투여로 하는 것이 바람직하다. 또한 장용성 과립제, 장용성 정제, 장용성 캡슐제 등으로 조제하여 경구 투여할 수도 있다. 이밖에 수크랄페이트와 유기 카르복실산에 물을 첨가시켜 겔형으로 하고, 게다가 필요에 따라 적당한 기초제를 첨가시켜 연고, 크림의 외용제로 하고, 욕창 등 피부 궤양, 입안 염 등 구강내 점막의 궤양에 적용시킬 수도 있다. 욕창 등 피부 궤양에는 산제, 현탁제 등으로 조제할 수도 있으며, 입안 염 등 구강내 점막의 궤양에는 트로케제, 현탁제, 산제, 과립제, 정제 등으로 조제하여 사용할 수도 있다.

본 발명의 수크랄페이트 제제에 친수성 고분자를 첨가시킴으로써, 점성을 갖게하고, 궤양부분으로의 체류성 및 점막으로의 친화성을 증대시킬 수 있다. 이와 같은 친수성 고분자로는 예컨대 알긴산, 알긴산 나트륨, 히드록시프로필스타치, 알긴산 프로필렌글리콜에스테르, 메틸셀룰로스, 히드록시프로필셀룰로스, 히드록시프로필메틸셀룰로스, 카르복시메틸셀룰로스, 카르복시메틸셀룰로스나트륨, 카르복시메틸스타치, 카르복시비닐폴리머 등을 들 수 있다.

또한, 현탁제로 사용하는 경우에는, 전분 및/또는 전분 유도체를 분산제로 사용하는 것이 바람직하고, 이와 같은 전분 및/또는 전분 유도체로는 소맥 전분, 쌀 전분, 옥수수 전분, 감자 전분, 찰옥수수 전분, 찹쌀 전분, 전분 아세트산 에스테르, 전분 숙신산 에스테르, 전분 질산 에스테르, 전분 인산 에스테르, 전분 크산토겐산 에스테르, 전분 아릴에테르, 전분 메틸에테르, 전분 카르복시메틸에테르, 전분 히드록시에틸에테르, 전분 히드록시프로필에테르(히드록시프로필스타치) 등을 들 수 있으며, 바람직하게는 히드록시프로필스타치가 사용된다.

본 발명의 수크랄페이트 제제는 경구적 또는 비경구적, 예컨대 경장, 구강내, 극소적으로 투여할 수 있으며, 그 투여량은 투여제형, 환자 성별, 체형, 체질 및 연령 등에 따라 적절하게 선택할 수 있지만, 통상 1일 1~4회, 1회 5~200mg/kg, 바람직하게는 10~100mg/kg이다.

이하 본 발명에 대해 실시예를 기본으로 해서 더욱 상세하게 설명하지만, 본 발명은 이들 예에 의해 제한된 것이 아니다.

본 발명자들은 상술한 종래 과제를 감안하여, 비산성하의 점막 궤양 부분에 수크랄페이트를 유효적으로 부착시키는 제제에 대해 예의 연구를 거듭한 결과, 분자중에 카르복실기를 두개 이상 갖거나 또는 수산기를 하나 이상 갖는 유기 카르복실산 및 수크랄페이트를 함유해서 이루어진 수크랄페이트 제제가 비산성하의 점막 궤양 부분의 부착성을 높이는 것을 발견하여 본 발명에 이르렀다.

[실시예 1]

0.5% 소 혈청 알부민(BSA) 생리식염용액 15ml 중에, 수크랄페이트/BSA가 0.05, 0.1 및 0.15가 되도록 수크랄페이트 및 유기 카르복실산(시트르산, 말산, 말레산, 젖산, 글루콘산, 글루쿠론산)을 저울로 측정한다. 37℃에서 30분간 인큐베이션하고 100ml 로 메스업한 후, 0.22μm막 필터로 여과시키고 BSA와 결합시킨 콤플렉스를 제거하여 시료 용액으로 한다.

용액 중, BSA를 프로테인 어세이 시약으로 정량해서 결합률을 구하고, 결합률 50%가 되는 수크랄페이트 양을 구한다. 이것을 수크랄페이트만의 CLB 완충액 중에서 측정한 50% 수크랄페이트 양의 값과의 비를 취하여 BSA 결합비로 한다. 이 값은 단백질 결합이 쉬운 것을 나타내고, 궤양부 부착성의 지표가 된다. 각종 유기 카르복실산 및 컨트롤 염산을 첨가시킨 계(系)의 BSA 결합비를 도 1에 나타낸다.

시트르산, 말산, 말레산, 젖산, 글루콘산 및 글루쿠론산에 대해서는 염산 보다도 높은 값을 나타내고, 시트르산 및 말산 등은 특히 높은 값을 나타낸다.

[실시예 2]

일본 백색종 토끼에게 3% 아세트산 용액 0.2ml를 항문에서 케테테르로 주입하여 아세트산 궤양을 만들어 내, 1일 후, 수크랄페이트에 시트르산과 물을 첨가시켜 겔형으로 한 시료를 조제하여, 수크랄페이트 100mg/kg 상당을 카테테르로 경장 투여하였다. 투여후 3시간만에 토끼를 방혈 도살하여 대장을 끄집어 내, 궤양부 및 비궤양부를 폭 1cm로 채취하고, 부착되어 있는 알루미늄을 추출하여 원자 흡광법으로 정량하였다. 결과를 표 1에 나타낸다.

[표1]

표 1에 도시된 바와 같이 시트르산 배합에 의해 수크랄페이트는 궤양부에 선택적으로 부착되고, 또한 첨가되지 않은 수크랄페이트 보다도 최대 5배의 부착량을 나타낸다.

[실시예 3]

실시예 2와 동일하게 해서, 대장 아세트산 궤양을 만들어낸 일본 백색 종 토끼에게, 2.5% 히드록시프로필스타치 접착제를 첨가시킨 10% 수크랄페이트 현탁액에 말산을 첨가시킨 제제를 조제하여, 수크랄페이트 100mg/kg 상당을 카테테르로 경장 투여하였다. 투여 후, 3일간만에 토끼를 방혈 도살하여 대장을 끄집어 내, 궤양부 및 항문부를 채취하여 부착되어 있는 알루미늄을 추출 정량하였다. 결과를 표 2에 나타낸다.

[표2]

표 2에 도시된 바와 같이 장내에서 분산되기 쉬운 수크랄페이트 현탁제에 있어서도 궤양부로 선택적으로 부착시키고, 말산 첨가에 의해 부착량이 증가되는 것을 알 수 있다.

[실시예 4]

이하 처방에 따라 각 성분을 취하고, 혼합 타정(妥錠)을 행하여 1정 293mg의 정제를 제조하였다.

[실시예 5]

이하 처방에 따라 각 성분을 취하고, 혼합 캡슐 충전하였다. 게다가 하기 코팅 처방액을 캡슐 중량에 대해 고형분으로 10% 코팅하고, 장용성 캡슐제를 수득하였다.

(캡슐 처방)

(코팅 처방)

[실시예 6]

실시예 2와 동일하게 해서, 대장 아세트산 궤양을 만들어낸 일본 백색 토끼에게, 2.5% 히드록시프로필 접착제를 첨가시킨 10% 수크랄페이트 현탁액 10ml에 19.2% 말산 1ml를 첨가시킨 제제(A) 및 말산 수용액을 첨가시키지 않은 제제(B)를 각각 조제하여, 수크랄페이트 100mg/kg 상당량을 카테테르로 각각 경장 투여하였다. 투여후, 1시간, 3시간, 6시간 후에 각각 토끼를 방혈 도살하여 대장을 끄집어내 궤양부에 부착되어 있는 알루미늄을 추출 정량하였다. 부착량을 수크랄페이트 양으로 환산하였다.

결과를 표 3에 나타낸다.

[표3]

[실시예 7]

이하 처방에 따라 각 성분을 취하고, 충분히 혼합하여 산제를 수득하였다.

[실시예 8]

이하 처방에 따라 각 성분을 취하고, 혼합 후 타정을 행하여 1정 1600mg의 트로케제를 제조하였다.

[실시예 9]

이하 처방에 따라 각 성분을 취하고, 히드록시프로필스타치를 10배 양의 정제수로 접착제화시킨 후, 혼합하여 현탁제를 제조하였다.

[실시예 10]

이하 처방에 따라 각 성분을 취하고, 과립 1, 과립 2 각각 히드록시프로필셀룰로스의 5% 수용액을 결합제로 연합(練合), 압출 조립을 행하고 2종 과립을 혼합하여 과립제로 하였다.

과립 2

[실시예 11]

이하 처방에 따라 각 성분을 취하고, 혼합후 타정을 행하여 1정 2000mg의 츄어블정을 제조하였다.

[실시예 12]

이하 처방에 따라 각 성분을 취하고, 기초제를 용융한 후, 분산, 교반, 성형하여 230mg의 좌제를 제조하였다.

[실시예 13]

이하 처방에 따라 각 성분을 취하고, 잘 혼합하여 연고제를 제조하였다.

본 발명의 수크랄페이트 제제는 비산성하의 점막 궤양 부분의 수크랄페이트의 부착성을 높일 수 있으며, 식도염, 십이지장궤양 등 상부 소화관 궤양 이외에도 직장염, 궤양성 대장염 등 하부 소화관 궤양, 욕창 등 피부 궤양, 입안 염 등에도 적용시킬 수 있다.

Claims (32)

1. 분자 중에 카르복실기를 두개 이상 갖거나 또는 수산기를 하나 이상 갖는 유기 카르복실산 및 수크랄페이트를 함유하여 이루어진 수크랄페이트 제제.
2. 분자 중에 카르복실기를 두개 이상 갖거나 또는 수산기를 하나 이상 갖는 유기 카르복실산 및 수크랄페이트를 함유하여 이루어진, 비산성 영역의 점막 궤양 부위의 수크랄페이트의 부착성을 높인 수크랄페이트 함유 제제.
3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 유기 카르복실산과 수크랄페이트의 조성비가 1:1~1:20인 제제.
4. 제3항에 있어서, 유기 카르복실산과 수크랄페이트의 조성비가 1:3~1:10인 제제.
5. 제1항 또는 제2항에 있어서, 유기 카르복실산의 물에 대한 용해도가 5% 이상인 제제.
6. 제1항 또는 제2항에 있어서, 유기 카르복실산의 산 해리정수가 4 이하인 제제.
7. 제1항 또는 제2항에 있어서, 유기 카르복실산의 물에 대한 용해도가 5% 이상이며, 해리정수가 4 이하인 제제.
8. 제5항 또는 제7항에 있어서, 유기 카르복실산의 물에 대한 용해도가 10% 이상인 제제.
9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한항에 있어서, 유기 카르복실산이 시트르산, 말산, 말레산, 젖산, 타르타르산, 글루콘산 또는 글루쿠론산에서 선택된 1종 이상인 제제.
10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한항에 있어서, 유기 카르복실산이 시트르산 또는 말산 혹은 이들 혼합물인 제제.
11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한항에 있어서, 유기 카르복실산이 말산인 제제.
12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한항에 있어서, 친수성 고분자를 첨가시킨 제제.
13. 제12항에 있어서, 친수성 고분자가 알긴산, 알긴산 나트륨, 히드록시프로필스타치, 알긴산 프로필렌 글리콜 에스테르, 메틸셀룰로스, 히드록시프로필셀룰로스, 히드록시프로필 메틸셀룰로스, 카르복시메틸셀룰로스, 카르복시메틸셀룰로스 나트륨, 카르복시메틸 스타치 및 카르복시비닐 중합체로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상인 제제.
14. 제1항 내지 제13항 중 어느 한항에 있어서, 제제형이 현탁제, 산제, 정제, 캡슐제, 과립제, 좌제, 연고제, 츄어블제 및 트로케제로 이루어진 군에서 선택된 제형인 제제.
15. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 따른 제제로 이루어진 소화성 궤양 치료제.
16. 제15항에 있어서, 소화성 궤양이 직장염인 치료제.
17. 제15항에 있어서, 소화성 궤양이 궤양성 대장염인 치료제.
18. 제15항에 있어서, 소화성 궤양이 식도염인 치료제.
19. 제15항에 있어서, 소화성 궤양이 십이지장 궤양인 치료제.
20. 제1항 내지 제14항 중 어느 한항에 따른 제제로 이루어진 피부 궤양 치료제.
21. 제20항에 있어서, 피부 궤양이 욕창인 치료제.
22. 제1항 내지 제14항 중 어느 한항에 따른 제제로 이루어진 입안염 치료제.
23. 수크랄페이트의 비산성 영역에 있어서 점막 궤양 부위로의 부착성을 높이기 위한, 수크랄페이트 함유 제제에 있어서, 상기 제제에 유기 카르복실산을 사용하는 방법.
24. 제23항에 있어서, 유기 카르복실산과 수크랄페이트의 조성비가 1:1~1:20인 제제.
25. 제24항에 있어서, 유기 카르복실산과 수크랄페이트의 조성비가 1:3~1:10인 제제.
26. 제23항에 있어서, 유기 카르복실산의 물에 대한 용해도가 5% 이상인 제제.
27. 제23항에 있어서, 유기 카르복실산의 산 해리정수가 4 이하인 제제.
28. 제23항에 있어서, 유기 카르복실산의 물에 대한 용해도가 5% 이상이며, 해리정수가 4 이하인 제제.
29. 제26항 또는 제28항에 있어서, 유기 카르복실산의 물에 대한 용해도가 10% 이상인 제제.
30. 제23항 내지 제29항 중 어느 한항에 있어서, 유기 카르복실산이 시트르산, 말산, 말레산, 젖산, 타르타르산, 글루콘산 또는 글루쿠론산에서 선택된 1종 이상인 제제.
31. 제23항 내지 제30항 중 어느 한항에 있어서, 유기 카르복실산이 시트르산 또는 말산 혹은 이들 혼합물인 제제.
32. 제23항 내지 제31항 중 어느 한항에 있어서, 유기 카르복실산이 말산인 제제.