JPH06502431A - 消化管治療のための製品及び方法 - Google Patents

Abstract

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Description

【発明の詳細な説明】 消化管治療のための製品及び方法 本発明は消化管治療のための製品及び方法、消化管の病気の治療のためのビスマ ス及びその新規な錯体の使用に関する。

ビスマス化合物は１５０年にわたって医薬として使用されており、もとはトレポ ネーマ感染例えば梅毒の治療に、そして後には散布剤、制酸剤、収斂剤として及 び旅行者の下痢の治療／予防に使用されてきた。より最近においてはビスマス塩 は冑及び十二指腸潰瘍の治療に使用されている。しかしながら、そのような塩は 胃の低いｐｆｌ環境で沈殿するらしく、そのためさらに腸管において生物学的に 活性ではありそうにないことである。ビスマスを含む坐剤と軟膏は痔の治療に使 用されることも知られている。

腸からのビスマスの吸収を最小にする一方でその薬理学的有効性を改善すること がめられている。望ましいビスマスの作用は局所的であり、そして吸収は望まし くない副作用を誘し、これが治療の持続期間、投薬量または集中度を制限するこ とになる。

発明者等はビスマスがポリアクリレートと水溶性錯体を形成し、そしてこの可溶 性錯体が消化管の病気の治療に特に有用であることを発見した。その上、それら は騙からの吸収が極めてわずかであるという利点を持つ。

本発明の一つの聾様はビスマスのポリアクリレートとの錯体を提供する。

本発明は経験的証拠の上に見出されたのであって、作用のいかなる理論に基づく ものではないが、発明者等はビスマスがポリアクリレートのアニオンヵルボキン ル基とは錯体を形成し、そして酸性ｐｎで容易に沈殿しないものと推量するもの である。

好ましくは、ポリアクリレートは英国薬局方に記載され、そしてＣＡＳ　５４１ ８２−５７−９で定義されているようなカルボマーであり、それは一般にアリル シュクロースで架橋したアクリル酸のポリマーがらなり、そして５６〜６８％の カルボン酸基を含む。好ましいカルボマーはカルボボール９３４Ｐと９７４Ｐ　 （Ｇｏｏｄｒｉｃｈ　ＵＫから入手できる）テアル。

最近まで、カルボマーは医薬及び化粧品分野で安定剤、結合剤、乳化剤及びゲル 形成助剤として使用されてきた。

ＧＢ　２，２２０．８５５　（Ｒｅｃｋｉｔｔ　＆　Ｃｏｌｅｍａｎ）において 、カルボマー型のポリアクリレートは炎症性腸疾患の治療に単独で使用すること が提唱されている。

カルボマーが塩基性薬物例えばエフェドリンと反応することは注目されているが 、しかしながらポリアクリレートがビスマスのような重金属イオンと可溶性錯体 を形成し、そのためそれらの薬理学的効果と代謝の最終結果が変化することはこ れまでに示唆されてぃなかった。

錯体を作るためにはビスマス塩を使用するのが好ましく、そして弱い無機酸また は有機カルボン酸の塩例えばクエン酸ビスマス、炭酸ビスマス、次サリチル酸ビ スマス及び次没食子酸ビスマスから選ばれるそれが好ましい。

水酸化ヒスマスも使用することができる。他の塩例えば次硝酸ビスマス及びビス マス酸塩例えばジシトラトビスマス酸三カリウムを使用することができる。錯体 は好ましくはカルボボール９３４Ｐ及びクエン酸ビスマスから誘導されるビスマ スからなる。

リガンド例えば配位結合リガンド（ｃｏｏｒｄｆｎａｔｉｎｇｔｉｇａｎｄｓ） と結合したビスマスを使用することも可能であり、そして上述の塩からのリガン ド又はカチオンが錯体に組み込まれつる。従って使用時、錯体からカチオン又は リガンドが放出されることがあるので使用するカチオン又はリガンドは注意深く 選ばなければならないことは明らかである。

錯体は適当なビスマス化合物、例えば弱酸好ましくは脂肪族又は芳香族カルボン 酸との塩をカルボマーの分散体と反応させることにより製造することができる。

所望により酸受容体を存在させるか、又は好ましくはその後に添加して前記塩か ら遊離する酸と結合させ、そして最終ｐＨを例えば５〜８の範囲にすることがで きる。例えばクエン酸ビスマス及び次サリチル酸ビスマスを前記ビスマス化合物 として使用することができる。クエン酸ビスマスの場合水酸化ナトリウム又は他 の酸受容体を反応の終わりに添加してカルボマー−ビスマス錯体の水溶性を増し 、遊離するクエン酸を中和し、そしてカルボマー溶液を所望の粘度にするに必要 なＩ）Ｆｌに維持するのが望ましい。

反応は数日間例えば２〜Ｉ２日間室温で静置することを要するが、しかしながら 絶えず撹拌しそして例えば４０℃又はそれ以上に加熱することにより速めること ができる。

４０℃の温度で一晩撹拌することにより通常２４時間以内に錯体が生成する。水 性反応媒質がしばしば使用されるが、しかしながら非水性又は水性／有機媒質も 反応体の溶解性を適当に選択すれば使用することができる。もう一つの別方法は カルボマーの製造の間その中にビスマスを混合することである。

可溶性錯体を形成させるためのビスマスのカルボマーに対する比率は変動させる ことができ、ビスマスを可溶化するに十分であるが、但し好ましくは過剰な粘性 の溶液が生ずるほど多過ぎないカルボマーを存在させる。カルボキシル基のビス マスイオンに対する化学量論比は過変に低粘度の錯体含有溶液を生ずる傾向があ る。従って過剰のカルボマーが好ましい。使用する反応体の貢量比は、もちろん 使用するビスマス化合物及びカルボマー中の遊離カルボキシル基の割合の如何に よる。例えば、Ｃａｒｂｏｐｏｌ　９３４Ｐとクエン酸ビスマスを使用する場合 、比率は重量で７＝１から１：５までの範囲、好ましくは約２＝１とすることが できる。ビスマスのカルボマーに対する比率が大き過ぎるとカルボマーは過飽和 になる。このように形成された錯体はそれが腸液と平衡に達すると腸内で極めて 容易にビスマスを放出する。

可溶性錯体は慣用的な方法例えば水混和性有機溶媒例えばメタノールを用いる水 性媒質からの沈殿により得ることができる。

発明者等は本発明の錯体が消化管の病気の治療に特に有効であるが、他の病気も 本発明の錯体を含む医薬組成物を使用して有益に治療することができることを見 出した。

この錯体は下に記述するように医薬組成物に組み入れて直腸経由で例えば浣腸剤 として、又は経口的に例えばコーティング錠又はカプセルとして投与することが できる。又錯体は微小顆粒に成形し、そして例えばオイドラギットーし又はＳを 用いてコーティングし、そして同じようにコーティングしたカプセルの中に含ま せることができる。すべての固体組成物には崩壊剤を含ませるのが好ましい。さ らに、ビスマス／ポリアクリレート錯体はいくつかの投薬形態、例えば非遅延放 出性又は遅延放出性経口投与のための未コーティング又はコーティング固体投薬 形態に処方することができる。

関心のある上部消化管の病気は、例えば食道、胃又は、十二指腸の消化性潰瘍及 び粘膜炎症（食道炎、胃炎及び十二指腸炎）を含む。一般に、消化管の粘膜炎症 はしばしばＨｅ１ｉｃｏｂａｃｔｅｒ　ｐｙｌｏｒｉ（以前はＣａｍｐｙｌｏｂ ａｃｔｅｒ　ｐｙｌｏｒｉとして分類された）の有害な感染と関連し、そしてそ のような感染はビスマス製剤を用いて首尾よく治療することができる。これまで Ｈｅ１ｉｃｏｂａｃｔｅｒ　ｐｙＬｏｒｉ感染の普通の治療はビスマス錠剤、テ トラサイクリン錠剤及びメトロニダゾール錠剤（メトロニダゾールは好ましい抗 原虫薬である）の１日４回の投与を必要としたが、これに対してテトラサイクリ ン及びメトロニダゾール（２−メチル−５−二トロイミダゾール−１−エタノー ル）と配合又は錯体化することができる本発明のビスマス／ポリアクリレート錯 体からなる医薬組成物は１日２回の投与のみで足りる。従って本発明はビスマス 錯体及び１つ又は複数のさらに別の薬理学的に活性の化合物例えば抗生物質又は 抗原虫剤からなる医薬組成物を含む。

ある小腸及び結腸の病気には同定可能な感染性生物が関与する。著名な２つの微 生物はＣｒｙｐｔｏｃｏｃｃｕｓと１１ｉｃｒｏｓｐｏｒｉｄｉｕｍである。こ れらの微生物は時々給水中に存在し、そして重い下痢を、特にＡＩＤＳ患者に引 き起こす。

態でこのような感染症と戦うため患者に経口的に投与することができる。本発明 のビスマス／ポリアクリレート錯体の利点を利用するような他の配合物もつくる ことができる。

ビスマス／ポリアクリレート錯体が炎症性腸疾患例えば潰瘍性大腸炎及び結腸が 関連するクローン病の治療のも特に有用であることは本発明の著しい特徴である 。

過去２０年間に炎症性腸疾患の治療に対する有効な方法を見出すため多数の化合 物が試験された。そのような化合物は直腸製剤として砒素剤、クロモグリク酸二 ナトリウム、フラジル（ｆｌａｇｙｌ）　、リグノカイン、４−及び５−アミノ サリチル酸並びに経口的に投与されるサリドマイド及びサイクロスポリンを含む 。直腸投与砒素剤は潰瘍性直腸炎に極めて有効であることが示されたが、もはや 広く使用されてはおらず、そしてさらに無機砒素製剤の治療への使用はもはや推 奨されてもいない。広（多様な治療法の存在はこの病気の複雑さと非妥協性の表 れである。

これまで潰瘍性大腸炎の医学療法の唯一の有効な形態はコルチコステロイドとア ミノサリチレートであるが、しかしながら患者のほぼ３分の１は慣用的な治療法 にもかかわらず完全な緩解に至ることに失敗している。

炎症性腸疾患の有効な治療法を産み出す多（の試みにもかかわらず、この慢性的 、悲惨であり、そして最後には生命をおびやかす病気は十分に抑制されなかった 。

ビスマス／ポリアクリレート錯体は炎症性腸疾患の治療に明らかな利点を持つよ うに思われるが、本発明者等はビスマスの他の化合物もこの目的に使用できるこ とを見出した。ビスマス化合物は直腸内に投与するか又は背後で有効であるよう に使用すべきであり、そして炎症性腸疾患の新規且つ有効な治療法をもたらすた め安定剤と組み合わせて使用するのが好ましい。

従って、本発明のさらに別の態様はビスマス含有化合物の炎症性腸疾患の治療の ための直腸内投与用医薬組成物又は遅延放出性経口用組成物の製造における使用 を提供する。

本発明の池の態様はビスマス含有化合物及び増粘／ゲル化剤からなることを特徴 とする炎症性腸疾患治療のための直腸内投与用医薬組成物を提供することである 。

この組成物は液体又は泡浣腸剤、又は浣腸剤の製造に使用する濃縮物としての使 用に適する形態、又は坐剤の形態とすることができる。

ビスマス／ポリアクリレート錯体を使用するのが好ましいが、他の塩特に弱酸又 は有機酸の塩、例えばクエン酸ビスマス、炭酸ビスマス、次サリチル酸ビスマス 、次没食子酸ビスマスを使用することができ、又はこれらより好ましくないが、 次硝酸ビスマスを使用することができる。又、ビスマス酸例えばジシトラトビス マス酸三カリウムも使用することができる。

増粘／ゲル化剤は製剤的に許容され、そして水性媒質を増粘し又はそれとゲルを 形成するいずれの物質から選択することもできる。好ましくは前記薬品はポリア クリレート、例えばＣａｒｂｏｐｏｌ　９３４Ｐのようなカルボマーから選ばれ るが、セルロース誘導体特にヒドロキシアルキルエーテル例えばヒドロキシプロ ピル、ヒドロキシエチルメチル、及びヒドロキシエチルセルロース、及び微生物 又は植物超厚のガム例えばキサンタンガム例えばＫｅｌｔｒｏｌを使用すること ができる。もちろん増粘／ゲル化剤はそれが結腸又は直腸の諸条件下において所 要の増粘／ゲル化特性のみを示すように選択し得ることは当業者には自明の二と である。この点でカルボマー含有水性組成物の粘度はｐＨ及び／又はイオン強度 の変化により変動させ得ることに注意すべきである。従って本発明の医薬組成物 は投与が容易であり、さらに一旦投与すると所望の増粘／ゲル化特性を示すよう に処方することができる。

投薬の割合は適用の形式、１日当たりの適量、患者の大きさの如何により、そし て当業者により容易に決定される。好ましい浣腸側用配合物は、例えば水性担体 好ましくは約１００ｍ／のそれに瞥濁した３００１９〜１．６００１９好ましく は４００ｍｑ〜８００すの範囲の単位投薬量のビスマス化合物例えばクエン酸ビ スマスからなり、この配合物は好ましくは０１〜２０％より好ましくは０，４〜 １０％のカルボマー例えばＣａｒｂｏｐｏｌ　９３４Ｐを含み、そして望ましく はビスマスとカルボポールは錯体として存在する。

増粘／ゲル化剤の性質の如何によっては、抗酸化剤及び／又は保存剤例えばメタ 重亜硫酸塩又はヒドロキシ安息香酸メチル／プロピルを使用するのが好ましいこ とがある。そのような薬品の量は当業者には明らかなことであり、そして再び投 与形態の如何による。

浣腸用フオームは発泡剤、界面活性剤及び泡安定化剤を含む適当なフオーム基材 からなる。

ビスマス血清中濃度により測定したビスマスの吸収は長期間投与後においてさえ 最小であったことは本発明の驚（べき且つ価値ある特徴である。

又、直腸内でなく経口的に投与され、そして胃を通過した後でのみｗ者に利用可 能になる組成物を提供することも可能である。

本発明のさらに別の態様は背後に放出されるビスマスを含む化合物からなること を特徴とする経口投与のための遅延放出性又は徐放性医薬組成物を提供する。

所望の遅延放出性又は徐放性を達成するためには、胃液中で実質的に不溶性であ りそしてアルカリ媒質中で限られた溶解性を持つ酸性材料のコーティングを持つ 錠剤又はカプセル例えばゼラチンカプセルとして組成物を成形するのが好ましい 。

徐放性配合物はエチルセルロースのような半透膜でコーティングしたビスマス化 合物の微小顆粒配合物を使用するか、又は予め決められたモル非で低含量の第四 アンモニウム基を含むアクリル酸又はメタクリル酸エステルを基剤とするアクリ ル樹脂からなるラッカーで顆粒をコーティングするいずれによっても達成するこ とができる。

適当な樹脂はオイドラギットＲＬ及びＲ３を含む。コーティングした顆粒は次に 経口投与に適した錠剤に圧縮するか又は硬ゼラチンカプセル中に詰め込むことが できる。

遅延放出のための本発明の経口用組成物のコーティング用酸性材料としては、ア ニオン重合体特にアニオンアクリレート重合体そして特にメタクリル酸及びメタ クリル酸メチルから合成したアニオン重合体を使用することができる。そのよう な重合体中のカルボキシル基は材料がそれらが溶解性の乏しいアルカリ住環境ド で塩を形成することを可能にし、一方酸性ないし中性ｐｎ領域においてはコーテ ィ〉・グは実質的に不溶性且つ実質的に不浸透性であり、従ってその中に含まれ る活性成分を胃酸から保護することを可能にする。

コーティングは慣用的な方法で適用することができ、代表的には酸性材料を含む ラッカー又は溶液として塗布し、次いでそれから溶媒又は担体を蒸発させる。

下部結腸治療のための本発明の組成物をコーティングするために特に適する酸性 材料はＤａｒｉｓｔａｄｔ、ｔｅｓｔＧｅｒｍａｎｙのＲＱｈｌＩＩＰｈａｒｍ ａ　Ｇｉｂｌｌから登録商標オイドラギ’７トＳで販売されているアニオンメタ クリレート重合体である。初期の研究において、オイドラギソト５−ｉｏｏでコ ーティングしたカプセルは投与した患者の上行結腸で崩壊することを明らかにし た。一般にオイドラギ・ソトＳは以前、放出を遅らせるためより可溶性の重合体 と混合物とすることのみ推奨され、単一のコーティング材料と考えられていなか った。オイドラギットＳはメタクリル酸とメタクリル酸メチルとの共重合体であ り、その遊離カルボキシル基のエステル基に対する比率は約１＝２であり、そし て１．３５，０００の平均分子量を持つ。酸性材料例えばオイドラギノトＬ（１ ：１のカルボキシル／エステル比を持つオイドラギットＳ組成物）として市販さ れているそれのコーティングは小腸内で活性剤を放出する錠剤又はカプセルのコ ーティングに使用することができるが、一方これまでの慣用的なそれよりずっと 大きな厚さで適用することにより錠剤又はカプセルが大腸に到達するまで活性剤 の放出を遅らせることができる。オイドラギットＳ及びオイドラギットＬのよう な物質の混合物をコーティング材料として使用できることは当業者にとって明白 なことである。

一般に、約２５〜２０ｈａ特に７５〜１５ｈａのコーティングの厚さが好ましく 、錠剤又はカプセルの表面のＣ１当たり約３〜２５り好ましくは８〜１５ｍ９の コーティング材料を使用する。しかしながら、正確なコーティングの厚さは使用 する酸性材料の溶解性特性及び治療する部位の如何による。

酸性材料と一緒に、コーティング材料には着色剤、可塑剤、不透明フィルムコー ティング剤、光沢剤及び補助材料（例えばタルク）のような添加剤を含有させる ことができる。

上文が参照されるように、本発明組成物のコーティングの製造は慣用的な方法例 えばスプレー、流動層、浸漬管及び浸漬ブレード法の使用により達成することが できる（例えばり、　Ｄｒｅｈｅｒ　ｒ薬物徐放性を持つ投薬形態のためのアク リル樹脂基材へのフィルムコーティングＪＰｈａｒｍａＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎ ａｌ　１／２（１９７５）３を参照）。

微小顆粒配合物においては、顆粒の直径は０．２５〜４ｇ富、通常は０．２５〜 ２．５属菌、特に０．４〜ｌ、　５ｍｍそして特に約０．６貫麿が適当である。

コーティングは適当な公知のコーティング法のいずれによっても顆粒に適用する ことができる。特に、慣用的なコーティング方法例えばスプレー又はパンコーテ ィング法を使用することができる（例えばり、　Ｄｒｅｈｅｒ、同上、参照）。

好ましくは、コーティングは水性懸濁液を用いて塗布する。

顆粒コーティング材料は適切なコーティング材料例えばセルロースアセテートフ タレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、エチルセルロース 又はポリビニルアセテートフタレートのいずれであってもよいが、好ましいコー ティング材料はアニオン重合体、特にＥＰ−Ａ−００９７６５１に特定される溶 解分布を持つそれである。

現在好ましい重合体はアニオンカルボキシル重合体例えば上文のオイドラギット し又はＳである。

顆粒に要求されるコーティングの厚さは特定のコーティング材料の溶解分布の如 何により、そして恐らくはカプセルの腸溶性コーティングの溶解分布の如何にも よるものである。しかしながら、本発明の特定の投薬形態に要求される特定のコ ーティングの最適の厚さを試行錯誤実験により決めるのは十分当業者の平均的能 力の範囲内のことである。オイドラギットＳ型の一部分メチルエステル化された メタクリル酸重合体の水性懸濁液を使用する場合、コーティング材料の量は通ｔ ２０〜２５％好ましくは２１〜２３％（乾燥重量ベース）である。

このコーティングは可塑剤を含ませることができ、そしてコーティング技術でよ く知られている池のコーティング添加剤例えば着色剤、光沢剤、タルク及び／又 はステアリン酸マグネシウムを含ませることも可能であり、そして通常はそのよ うにする。特に、アニオンアクリルカルボキシル重合体は通常１０〜２５重量％ の可塑剤特にジエチルフタレートを含ませるが、このような可塑剤の存在は水性 懸濁液をコーティングに使用する場合必要がない。

コーティング顆粒を詰め込むカプセルは通常軟又は、好ましくは硬ゼラチンカプ セルであるが、小腸内で溶解する他のカプセルも使用することができる。カプセ ルは胃を通過する間それを保護する腸溶性コーティングで被包する。小腸内で可 溶性の慣用的な腸溶性材料はいずれも使用することができ、例えばセルロースア セテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート又は最初 にエチルセルロース次いでポリビニルアセテートフタレートであるが、適当な溶 解分布を持つアニオン重合体を使用するのが好ましい。現在好ましい重合体はア ニオンカルボキシル重合体例えばオイドラギットしである。

腸溶性コーティングは可塑剤を含ませることができ、そしてコーティング技術で よ（知られている他のコーティング添加剤例えば着色剤、光沢剤、タルク及び／ 又はステアリン酸マグネシウムを含ませることも可能であり、そして通常はその ようにする。特に、アニオンアクリルカルボキシル重合体は通常１０〜２５重量 ％の可塑剤特にジエチルフタレートを含ませる。

慣用的なコーティング技術例えばスプレーコーティング又はパンコーティング法 を用いて腸溶性コーティングを適用するために使用される（ＰＩえばり、　Ｄｒ ｅｈｅｒ、同上、参照）。活性のビスマス含有化合物の外に、本発明の組成物の ための錠剤又はカプセルのコアは添加剤例えば充填剤（例えば乳糖又はリン酸二 カルシウム）、結合剤（例えば殿粉又はポリビニルピロリドン）、滑沢剤（例え ばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸又はタルク）及び崩壊剤（例えばア ルギン酸又はナトリウムスターチグリコレート）を含ませることもできる。錠剤 又はカプセルのコアは慣用的な方法でっ（ることかできる。

ある遅延放出性適用のためにはビスマス錯体を疎水性ペーストの母材に混合する のが好ましい。

本発明の経口投与用組成物においては、適当な崩壊剤例えばＥｘｐｌｏｔａｂ（ Ｋ　＆　Ｋ　Ｇｒｅｅｆが製造するナトリウムスターチグリコレートの銘柄）、 又はＰｒｉｍａｊｅｌ（ＡＹＥＢＥ。

Ｎｅｔｈｅｒｌａｎｄｓが販売）を含ませるのが好ましい。

ここで本発明を次の非限定的実施例により例証する。

実施例　１ ９００ｍｇのカルボ？−（Ｃａｒｂｏｐｏｌ　９３４Ｐ　；　ＢＦ　Ｇｏｏｄｒ ｉｃｈ）をＬｏｏｍ／の水に激しく撹拌しながら均一に分散させ、次いで４５０ ｇｇのクエン酸ビスマス（ＢＰＣ１９４９）を撹拌しながら添加する。撹拌を終 始但し激しくなく継続し、そして既知濃度好ましくは２０％ｗ／ｖの水酸化ナト リウム溶液を粘稠溶液（ゲル）が形成されるまで徐々に添加し、そしてｐＨを６ 〜７，５に調節するが、より広いｐＨ（例えば５〜８）を使用することができる 。次におだやかな撹拌を反応が完了するまで継続し、そこでカルボマー／ビスマ ス錯体を水溶液からメタノールを用いる沈殿により取り出すことができる。取り 出した後乾燥し、次いで乾燥配合物として使用するか又は再溶解して浣腸剤とし て使用することができる。

実施例　２ クエン酸ビスマス浣腸剤の大量製剤は次の成分を含む。

クエン酸ビスマス　２２５ｇ Ｃａｒｂｏａ＋ｅｒ　９３４Ｐ　４５０ｇＫｅｌｔｒｏｌ　１００　ｑ レシチン　ｌｏＯ＊ｌ ヒドロキシ安思香酸メチル　７５９ ヒドロキシ安息香酸プロピル　７．５ｇ２０％ｗ／ｖ水酸化六トリウム　５００ 腐ｌ零濾過水　５０ｆにする カルボマー及びＫａｌｔｒｏｌを撹拌している冷水に徐々にないし速やかに添加 し、そしてそれぞれ粘稠な懸濁液及び溶液が形成されるまで撹拌を継続した。予 め沸騰水に溶解したヒドロキシ安息香酸メチル及びプロピルを粘稠なＩ［ｅｌｔ ｒｏｌ溶液に添加した。クエン酸ビスマスをレンチノと混合し、絶えず撹拌する Ｋｅｌｔｒｏｌ溶液にゆっくり添加しｔ：９次にカルボマー溶液を撹拌しながら ゆっくり添加し、一旦混合が完了したら約５００ｍ７！の水酸化ナトリウム溶液 を添加してｐＨを６．８〜７．４の範囲（最適７０）にした。

得られるチキソトロープ製剤の１０１’ｂ／アリコートを１００ｔｊ！の浣腸剤 バッグに分注した。

実施例　３ クエン酸ビスマス（２２５９）を実施例２でつくったカルボマー懸濁液に分散さ せた。所要量の水酸化ナトリウム溶液（２０％ｖ／ｖ）を添加してｐＨを約７． ０にした。−晩撹拌後、得られるゲルを等量のメタノールと混合するとカルボマ ー−クエン酸ビスマス錯体の沈殿が生じた。調製物を遠心分離し、上澄液を棄却 した。残るスラリーを凍結乾燥して後に使用する乾燥粉末を得た。この乾燥粉末 は水と混合すると容易に粘稠ゲルに戻り、これは透明で製剤的に許容できるもの である。

実施例　４ クエン酸ビスマス（４３０１ｇ）十カルボマー（９００１９）　＋Ｈ２０（１０ ０＠７り　＋　Ｎａ０ｒ（ベレット（４１０１９）を用いて試料をつくった。激 しく撹拌した後これを一晩静置すると透明になり、反応が起こったことを示した 。ゲルをメタノール（１５（ｂｌ〜２０（ｂｌ）を用いて沈殿させた。白色沈殿 を遠心分離（１５００ｒｐｍ、３０分）によりベレット化し、上澄液をデカント し、そして沈殿を凍結乾燥した。乾燥沈殿を処理前に粉末にした。Ｂｉ含量は１ ５．２重量％であった。

クエン酸ビスマス（４３０ｍｑ）十カルボマー（１８００す）＋ＬＯ（１５０ｉ ｆり→−Ｎ　ａ　ＯＩＩベレット（９０（ｂｅ）を用いてさらに別の試料をつく った。これを激しく撹拌し、そして−晩装置すると透明になった。このゲルをメ タノール（２５ｆｂｌ）を用いて沈殿させた。白色沈殿をベレット化し乾燥した 。

乾燥沈殿を処理前に粉末にした。Ｂｉ含量は８，７４重量％であった。

実施例　５ 患者と方法 軽度又は中程度に活性の疾病状態にある直腸肛門炎又は直腸Ｓ状結腸炎の放射線 医学的又は内視鏡的証拠を持つ３０人の患者が研究に包含された。

実施例２により製造した浣腸剤（１００ｓ＋１’）を患者に与え、４〜８週間の 間各々夜間に投与した。それらの大部分に臨床的及びＳ状結腸鏡的な改善の証拠 が認められた。

さらに対照臨床試験において、これらの浣腸剤を類似の患者に４週間の間与える メサラジン（＊ｅｓａｌａｚｉｎｅ）の浣腸剤（１００ｘｌ中２ｇ）と比較した 。Ｓ状結腸鏡検査及び直腸生検を最初及び４週間の治療の後に実行した。患者は 日記カードを持ち、そして腹痛の症状、一般的健康状態（ｇｅｎｅｒａｌ　ｗｅ ｌｌ　ｂｅｉｎｇ）　、及び腸運動の回数と定常性（ｃｏｎｓｉｓｔｅｎｃｙ） を毎日記録した。血液及び粘液の存在も記録した。臨床的及びＳ状結脇鏡的所見 を採点し、そして全生検の盲検組織学的採点を実行した。

実施例２の浣腸剤を用いた結果は直腸肛門炎の現在最良の治療法の一つであるメ サラジンで得られたそれと少なくとも同じ程度に良好と思われた。

実施例　６ 患者と方法 軽度又は中程度に活性の疾病状態にある直腸肛門炎又はｌｌ！腸Ｓ状結腸炎の放 射線医学的又は内視鏡的証拠を持つ１１人の患者が研究に包含された。１１人の 患者は１週間ないし３年間（中間値３箇月）の臨床的再発状態にあり、１１人中 ９人は２箇月以上の再発状態にあった。１１人中８人は再発の時点でメサラジン 治療を受け、この薬物治療を継続した。経口のプレドニソロン又は他の直腸内薬 物による治療を受けた者はなかった。

浣腸剤をジントラトビスマス酸三カリウムを含み、ｐＨ９，８のＤｅ　Ｎｏｔか ら製造した。この物の３００ｗｔ１、及びｐＦＩ４．６のリン酸緩衝剤及び保存 剤のヒドロキシベンゾエートと一緒に１．２％Ｋｅｌｔｒｏｌ懸濁液（チキソト ロピー性キザンタンガム）を含む第二の容器を患者に与えた。患者は浣腸剤とし て使用するｐＨ７、２の４８０１９のビスマスを含む２０１７’のＤｅ　Ｎｏｌ 及び２Ｑ厘１のＫｅｌｔｒｏｌからなる４　０　ｍ　ｌ　（’）　ｉｌｃ　合物 ヲ注入した目盛り付き測定器具を使用し、これらを４週間の間各々夜間に投与し た。Ｓ状結腸鏡検査及び直腸生検を最初及び４週間の治療の後に実行した。患者 は日記カードを持ち、そして腹痛の症状、一般的健康状態、及び腸運動の回数と 定常性を毎日記録した。血液及び粘液の存在も記録した。臨床的及びＳ状結腸鏡 的所見を採点し、そして全生検の盲検組織学的採点を実行した。

結果 １１人（男子５人）の患者の内５人に症状の改善が認められ、一方６人は変化が ないままであった。Ｓ状結腸鏡的外観は９人において改善され、２人においては 変化がなく、そして組織学的採点は６人は改善され、２人は同じままであり、３ 人は悪化した。４週間にわたるビスマス浣腸剤を用いる直腸肛門炎及び直腸Ｓ状 結腸炎の局所治療により、研究した１１人中９人において症状の総点数、Ｓ状結 腸鏡的及び組織学的外観が改善された。

実施例　７ 大きさが０．５〜２．１４ｍの範囲の顆粒を乾燥圧縮法によりつくり、その後ク エン酸ビスマスのカルボポール９３４Ｐとの錯体を含む錠剤の集団を篩別した。

次いでオイドラギットＬ　（ＲＱｈｍ　Ｐｈａｒｍａ　Ｇｉｂｅ、Ｄａｒｍｓｔ ａｄｔ、　Ｇｅｒｍａｎｙ）を３＝７の比率で含む水性懸濁液を用いて顆粒をス プレーコーティングして２５％乾燥ラッカー物質でコーティングしたバッチを製 造した。得られた顆粒は次の配合であった。

材　料 Ｂｉ／カルボマー錯体　５５．８　ｙ 乳糖　１０．７９ ポビドン（すなわちＰＶＰ）　１．２　ｆＥｘｐｌｏｔａｂ（ナトリウムスター チグリコレート）　２．５９ステアリン酸マグネシウム　０．９９ タルク　１０．６９ コ一テイング顆粒のバッチを硬ゼラチンカプセル（ＬＯＫ−ＣＡＰ、　Ｅｌｉ　 ＬｉＬｌｙ）にカプセル当たり８００りの量の顆粒を詰め込んだ。

補正書の翻訳文提出書 （特許法第１８４条の８） 平成５年１月１９日

Claims (28)

【特許請求の範囲】
1. １．ビスマスとポリアクリレートとの錯体。
2. ２．ポリアクリレートがカルボマーである請求項１記載の錯体。
3. ３．ビスマス及びポリアクリレートが１：７から５：１までの重量比である請求 項１又は２のいずれか一項記載の錯体。
4. ４．弱い無機酸又はカルボン酸のビスマス塩を用いるか、又は水酸化ビスマスを 用いる請求項１〜３のいずれか一項記載の錯体。
5. ５．クエン酸ビスマス、次サリチル酸ビスマス及び次没食子酸ビスマスから選ば れるビスマス塩を含む請求項４記載の錯体。
6. ６．カルボポール９３４Ｐ及びクエン酸ビスマスから得られるビスマスからなる 請求項１〜５のいずれか一項記載の錯体。
7. ７．請求項１〜６のいずれか一項記載の錯体を含む医薬組成物。
8. ８．崩壊剤を含む請求項７記載の医薬組成物。
9. ９．胃後にビスマスをデリバリーする経口投与のための遅延放出性又は徐放性投 薬形態である請求項７または８のいずれか一項記載の医薬組成物。
10. １０．ビスマスの遅延放出性をつくるためメタクリル酸メチル／メタクリル酸共 重合体でコーティングした微小顆粒の形態である請求項９記載の医薬組成物。
11. １１．直腸内投与のための形態である請求項７記載の医薬組成物。
12. １２．１つ又は複数のさらに別の活性成分を含む請求項７〜１１のいずれか一項 記載の医薬組成物。
13. １３．抗生物質及び抗原虫剤から選ばれる１つ又は複数のさらに別の薬理学的に 活性の化合物を含む請求項１２記載の医薬組成物。
14. １４．抗生物質としてテトラサイクリン及び抗原虫剤としてメトロニダゾールを 含む請求項１３記載の医薬組成物。
15. １５．ポリアクリレートをセルロース誘導体及びガムから選ばれる増粘／ゲル化 剤で置き換える請求項７〜１４のいずれか一項記載の医薬組成物。
16. １６．炎症性腸疾患の治療のための直腸内投与用医薬組成物又は遅延放出性又は 徐放性経口用組成物の製造におけるビスマス含有化合物の使用。
17. １７．胃前及び胃疾病の治療のための医薬組成物の製造における請求項１〜６の いずれか一項記載の錯体の使用。
18. １８．Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒ　ｐｙｌｏｒｉ感染の治療のための医薬組成物 の製造における請求項１〜６のいずれか一項記載の錯体の使用。
19. １９．ビスマス含有化合物をポリアクリレートと液相中で反応させるビスマス及 びポリアクリレートの水溶性錯体の製造方法。
20. ２０．ビスマス及びポリアクリレートを含有する化合物の医薬的に有効な量を遅 延放出性又は徐放性投薬形態で経口的に、又は直腸内に投与する段階からなる炎 症性腸疾患の治療方法。
21. ２１．ビスマス含有化合物がクエン酸ビスマスであり、ポリアクリレートがカル ボマーであり、そして投与が遅延放出性又は徐放性投薬形態である請求項２０記 載の方法。
22. ２２．カルボマーがカルボポール９３４Ｐであり、そして重量比が約１：２であ る請求項２１記載の方法。
23. ２３．クエン酸ビスマス及びカルボポール９３４Ｐが水溶性錯体の形態である請 求項２２記載の方法。
24. ２４．水溶性錯体を微小カプセルに入れる請求項２３記載の方法。
25. ２５．請求項１〜６のいずれか一項記載のビスマス／ポリアクリレート錯体の医 薬的に有効な量を投与する段階からなる消化管のＨｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒ　ｐ ｙｌｏｒｉ感染の治療方法。
26. ２６．錯体がテトラサイクリン及びメトロニダゾールも含む請求項２５記載の方 法。
27. ２７．実質的にここに記述し、そして実施例１、３又は４のいずれか一つに関連 して例証したようなビスマスのポリアクリレートとの錯体。
28. ２８．実質的にここに記述し、そして実施例２又は７のいずれか一つに関連して 例証したような請求項７記載の医薬組成物。