JPS6156219B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は活性薬剤化合物の延長効果又は持続放
出性効果を有する医薬組成物及びその製法に関
し、更に詳しくはメタクリル酸−メタクリレート
コポリマーを用いることにより延長効果を有し、
無味の新規医薬組成物を製造することに関する。 周知のように、最近の15年間に、（通常の医薬
投与量の倍数に対応し得る）医薬製剤の活性薬剤
内容物を生体に投与後、時間的に均一に放出す
る、即ち、均一に延長させた吸収を確実に行う医
薬製剤の使用が高まつてきた。このような医薬製
剤は文献上「リタード（retard）」もしくは「デ
ポ（depot）」製剤又は「延長性（prolonged）」
もしくは「長びかせた（protracted）」作用をも
つ組成物もしくは製剤と呼ばれる（参照：W.A.
Ritschel：「Angewandte Biopharmazie」402
頁／Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft
GmbH、Stuttgart（1973））。 このような製剤を用いると、投与量の１単位だ
け、例えばたつた１錠の錠剤を服用した後に、こ
の１回の常用量の何倍をも含む薬用量単位が生体
内に何の悪影響も及ぼさないで均一な濃度の活性
成分を数時間の間血中に保持させ得る。 延長効果を有する医薬製剤の主な利益は、次の
通りである：１日にたつた１回の治療を必要とす
るだけである。 定期的な注射を必要とする病状の処置が簡単に
でき、そして（催眠薬のような）活性剤の効果を
一晩中好ましく監視できる。リタード製剤の製法
はいくつか知られている。これらの方法の最も重
要なものは次の通りである： (1) 活性薬剤の他に、アドレナリンのような生理
学的に吸収を低下させる成分も含む配合製剤の
製造。 (2) 溶けかたが不十分な塩、エステル、エーテ
ル、錯体もしくは付加化合物の製造のように、
医薬として活性な分子の化学的転換。 (3) 物理的手段によつて活性成分の溶解を止める
こと。この種の製剤には、色々なフイルム被覆
を有する固形薬剤、更には胃腸管内で溶け難い
もしくは不溶性の物質に混入させた薬剤を挙げ
ることができる。 方法(1)の不利な点は、経口投与した薬剤の吸収
状態がこの方法では影響され得ないことである。
この方法の適用性は非経口投与の場合ですら、か
なり制限される。 方法(2)の適用性は医薬活性分子の非常に変化す
る化学的性質によつて限定される。遅延成分は或
る種の限られた種類の分子及び官能基としか反応
できず、従つて、この方法は全く限られたグルー
プの活性薬剤と関係してのみ適用できる。 上に挙げた方法のうち、方法(3)は最も広い範囲
の適用性がある。しかし、製造条件及び技術的パ
ラメーターが活性薬剤の遊離速度をかなりの程度
影響するのでこのような製剤からの活性薬剤の遊
離速度は比較的大きな偏差を示す。更に、例えば
或る病状において平均からの生体の個々の特質が
活性薬剤の再吸収にも影響を及ぼす。 経口投与のデポ製剤、例えば、デポ錠剤、カプ
セル剤、散剤、乳剤及び懸濁剤の製造において、
特別な形態を考えるべきである。 経口投与用の組成物に関連して記載した要件の
一つはこれらの組成物が（特に小児用製剤につい
て）不快な味をもつてはならないことである。不
快な味をなくすことが小児もしくは敏感な大人の
治療における治療薬の適用性に影響を及ぼす。こ
の問題が、完全に満足できる治療薬の開発をねら
いとした研究課題の決定的ポイントである。 本発明は公知の方法の不利益を排除し、かつ延
長効果をもつた無味な医薬製剤を簡便かつ容易な
実施方法で製造できる新規な方法を提供すること
を目的とする。 本発明に従えば、第一級、第二級又は第三級ア
ミノ基を含む活性薬剤化合物の水溶性塩と、メタ
クリル酸／メタクリル酸メチルエステルコポリマ
ー、メタクリル酸／アクリル酸メチルエステルコ
ポリマー及びメタクリル酸／アクリル酸メチルエ
ステル／メタクリル酸メチルエステルコポリマー
の群から選ばれた少なくとも一種の酸基含有合成
共重合体のアルカリ金属又はアンモニウム塩と反
応生成物並びに場合によつて医薬上許容できる医
薬添加剤を含んで成る薬剤化合物の延長効果を有
する安定な医薬組成物が提供され、かかる医薬組
成物は前記第一級、第二級又は第三級アミノ基を
含む活性薬剤化合物の水溶性塩と前記酸基含有合
成共重合体のアルカリ又はアンモニウム塩とを水
性媒質中で反応せしめ、そして場合によつては上
記反応生成物を医薬上許容される医薬添加剤と混
合することによつて製造することができる。 医薬として活性な分子が第一級アミノ基を含む
とき、下記の反応が生ずる： Re−COOH＋MeOH→Re−COOMe＋H₂O Ｒ−NH₂＋HX→（Ｒ−NH₃）⁺X^- Re−COOMe＋（Ｒ−NH₃）⁺X^-→Re −COO^-（Ｒ−NH₃）⁺＋MeX 上記平衡式において、 Re−COOHは前記コポリマーであり、 Ｒ−NH₂は生物学的に活性な分子（遊離塩基）
であり、 Meは（ナトリウムもしくはカリウムのよう
な）アルカリ金属であり、そしてX^-は有機もし
くは無機のアニオン（例えばCl^-、CH₃COO^-
等）である。 得られた薬剤の塩は様々な水溶解度を有する。
実際の溶解度は主として遊離塩基の水溶性に依存
するが、塩基と反応する重合体におけるカルボキ
シ基の数は目的生成物の溶解性にも影響を及ぼ
す。 経験によれば、第一級、第二級もしくは第三級
の塩基性窒素原子を含有する、又は塩基性窒素原
子のある複素環を含有する薬剤が上記プロセスに
組込まれるとき、化学量論的反応が起きる。 従来技術に基づいて、ポリメタクリル酸−ポリ
メタクリレートコポリマーが或る種の薬剤と反応
し、そして遅延効果のある生成物を取得できるこ
とは予見されていなかつた。このようなコポリマ
ーはフイルム被覆薬剤として（米国特許明細書第
3520970号）、粉末もしくは顆粒剤用封埋剤（米国
特許明細書第3330729号、同第3689634号及び同第
3551556号）として、又は吸着剤（米国特許明細
書第3608063号及び同第369392号）として使用さ
れてきたもので、生物学的活性成分及び前記コポ
リマーの間の化学的反応の可能性は認められなか
つた。 上記に基づいて、本発明は塩基性窒素原子を含
む活性剤を含んでなる延長効果を有する医薬製剤
を、場合によつて不活性な、水不溶性医薬添加
剤、好ましくはデンプンもしくはセルロースの存
在下、メタクリル酸を含むコポリマーを用いて、
前記医薬製剤を製造する方法に関係する。本発明
による方法は塩基性窒素原子を含む前記活性薬剤
を無機もしくは有機酸と反応させて、得られた塩
をメタクリル酸−メタクリレート及び／もしくは
アクリレートコポリマーの水溶性塩、好ましくは
カリウムもしくはナトリウム塩と反応させ、そし
て得られた生成物を医薬製剤に転化することを特
徴とする。本発明はまた上記方法で製造された薬
剤−コポリマー塩及び医薬製剤にも関係する。 本発明の好ましい方法に従えば、前記コポリマ
ーとの反応は、前記コポリマーのナトリウムもし
くはカリウム塩のような水溶性塩を水に溶かし、
そして撹拌下で第一の水溶液に窒素含有の薬剤の
塩の水溶液を添加することによつて実施される。
この生成物は過によつて混合物から分離でき、
そして得られたヒドロゲルは45ないし50℃で乾燥
することによつてキセロゲルに転換できる。この
乾燥キセロゲルを細分して次の加工処理に適した
微細な粒子もしくは粉末物質を得ることができ
る。 前記酸基含有合成共重合体のアルカリ金属塩又
はアンモニウム塩の調製におていは、好ましくは
ロームフアルマ（Rohm Pharma）（Weiterstadt
ドイツ連邦共和国）から市販のオードラギツト
（Eudragit）Ｌとして登録されている製品オード
ラギツトＬ−100及びＬ−90のようなメタクリル
酸／メタクリル酸メチルエステル（モル比１：
１）共重合体もしくはオードラギツトＬ−30Dと
呼ばれる前記共重合体30％を含む水性分散液、好
ましくは田辺製薬（大阪、日本）から市販の
MPM−05のようなメタクリル酸／アクリル酸メ
チルエステル（モル比１：１）共重合体、又は好
ましくは田辺製薬（大阪、日本）から市販の
MPM−06のようなメタクリル酸／アクリル酸メ
チルエステル／メタクリル酸メチルエステル（モ
ル比１：１：１）を共重合体成分として使用する
のが有利である。遊離のカルボキシル基を含んで
なる同じ組成の他のコポリマーであつて、他の会
社で製造されているものも薬剤−ポリメタクリレ
ート塩の製造に使用できることは言うまでもな
い。任意の細分処理を促進するために、デンプン
もしくは微晶質のセルロースのような水不溶性の
さしさわりのない製薬上の添加剤10ないし15％
を、前記二種の反応物質をお互いに接触させる前
の混合物に混入することも好ましい。こうして、
前記固体粒子はゲル構造に均一に封埋させ、それ
によつて前記ゲルの構造を破壊し、かつその粉細
を大いに促進する。均一に分布した上記添加剤を
過したヒドロゲルに加入することによつても同
じ結果を得ることができる。 本発明による反応は極めて簡単な条件下、０℃
〜90℃、好ましくは室温において実施できる。前
記反応物質をお互に接触させた後、適当に撹拌す
るとこの反応は直ちに進行する。比較的大規模な
バツチ製造において、前記反応物質を接触させた
後、１ないし1.5時間、この混合物を撹拌し、そ
してこの撹拌期間の後だけ、生成物を分離するこ
とが好ましい。 一般的にはほとんど水に溶けない生物学的に活
性な遊離塩基が、（塩酸塩、硫酸塩、酢酸塩等の
ような）水溶性塩に容易に転換できるので、この
反応は広い種類の生物活性のある窒素含有分子、
例えばβ−フエニル−プロパノール−メチル−ア
ミン、（＋）−α−１・２−ジフエニル−２−プロ
ピオノキシ−３−メチル−４−ジメチルアミノ−
ブタン、11−（３−ジメチルアミノ−プロピリデ
ン）−６・11−ジヒドロ−ジベンゾ〔ｂ・ｅ〕−オ
キセピン、５−（メチルアミノ−プロピル−５Ｈ
−ジベンゾ〔ａ・ｄ〕シクロヘプタン、10−
（3′−メチルアミノ−プロピル）−２−クロロ−フ
エノチアジン、１・２・３・４−テトラヒドロ−
イソキノリン−２−カルボキシアミジン、６・７
−ジメトキシ−１−ベラトリル−イソキノリン、
１−ベンジル−１−（3′−ジメチル−アミノプロ
ポキシ）−シクロヘプタン、１−ベンジル−１−
（3′−ジメチルアミノ−プロポキシ）−シクロヘプ
タン、１−tert−ブチル−アミノ−３−（２・５
−ジクロロフエノキシ）−２−プロパノール及び
アポビンカミン酸エチルエステルなどに適用で
き、この結果コポリマー−薬剤の塩は大規模製造
のときでさえ経済的に調製できる。 本発明の方法は新規なコポリマー−明確にされ
た構造の薬剤化合物を提供する。これらの化合物
において、カルボキシレート−アンモニウム塩結
合は前記酸のカルボキシ基及び前記薬剤の塩基性
窒素原子の間に形成される。前記カルボキシレー
ト−アンモニウム構造の形成はIRスペクトルに
よつて明白に証明される。 IRスペクトル分析法はメタクリル酸−メタク
リレートコポリマー及び有機塩基の間の塩形成を
定性的に検知するのに適した方法である。これら
のスペクトルは固体の状態（KBrペレツト）で、
前記物質を溶解せずに記録することができ、こう
して溶解の結果として出現する解離効果が消失で
きる。 前記メタクリル酸−メタクリレートコポリマー
のIRスペクトルは第１図に示す。調査した遊離
塩基及び薬剤−それから調製されたコポリマー塩
のIRスペクトルも記録した。これらのスペクト
ル四種は第２ないし５図に示す。第２図はエフエ
ドリン（β−フエニル−プロパノール−メチルア
ミン）塩基のスペクトルで、第３図はメタクリル
酸−メタクリレートコポリマーのエフエドリン塩
のスペクトルであり、第４図はドキセピン（11−
（３−ジメチルアミノ−プロピリデン）−６・11−
ジヒドロジベンゾ〔ｂ・ｅ〕オキセピン）塩基の
スペクトルであり、そして第５図はメタクリル酸
−メタクリレートコポリマーのドキセピン塩のス
ペクトルである。 これらのスペクトルは主に下記の特徴を有す
る： (1) メタクリル酸−メタクリレートコポリマーの
スペクトルにおいて、前記エステル及び前記カ
ルボン酸のνCO吸収帯は融合する（1730−
1680cm^-1）。前記カルボン酸のカルボニル基が
消失し、かつ得られたカルボキシレートイオン
の吸収帯がスペクトルの別の区域に出現するの
でこのような吸収帯は、塩のスペクトルには現
われない。 (2) カルボキシレートイオンのνasCO^- ₂吸収帯
はコポリマー塩のスペクトルにおいて1500−
1600cm^-1に出現する。遊離コポリマーのスペク
トルにおいてこの区域に吸収はない。 (3) エフエドリンのスペクトルにおいて現われる
強く鋭いνNH吸収帯は低周波でN⁺H₂吸収帯に
置き換わるので塩形成によつて消失する。 本発明の方法の主な利点は次の通りである： (a) 薬剤−コポリマー塩は胃腸管内でその構成成
分に分解し、そこで遊離塩基もしくはその塩酸
塩として生物活性分子が遊離し、そして胃腸管
から容易に吸収される。 (b) 本発明の方法で得られた化合物の塩の特性は
本来の薬剤に関して適当な安定性を確保する。 (c) 用いたコポリマーは生理上、全くさしさわり
がない：経口投与できる医薬品への使用は数年
間の例がある。文献（H.P.Fiedler：
「Lexikonder Hilfstoffe fu¨r Pharmazie」
（Kosmetik und angrenzende Gebiete）第202
頁、Aulendorf、Wu¨rttenberg（1971））によれ
ば、前記コポリマーは胃腸管から吸収されな
い：これは未変化のまま糞と共に排泄される。 メタクリル酸−メタクリレート及び／もしく
はアクリレートコポリマーとして、ロームフア
ルマ社（Darmstadt.GFR）からオードラギツ
ト及び田辺製薬（大阪・日本）からMPMの商
品名で売られている物質は有利に使用できる。 本発明による方法を以下に記載の例を以つて詳
細に説明しよう。 例 １ プロポキシフエンを含むリタードカプセル剤の
調製 プロポキシフエン塩酸塩（（＋）−α−１・２−
ジフエニル−２−プロピオノキシ−３−メチル−
４−ジメチルアミノブタン塩酸塩）1000ｇを蒸留
水15に溶かし、そして結晶質セルロース240ｇ
を絶えずかきまぜながら前記溶液に添加した。 オードラギツトＬ−30−Ｄの６w/w%水性分
散液20500ｇを常に撹拌しながら、1Mの水酸化ナ
トリウム水溶液2250mlと混合し、そして得られた
ポリメタクリル酸−ポリメタクリレートコポリマ
ーナトリウム塩の水溶液を常に撹拌しつつ、前記
水溶液に添加した。 １時間後、反応液中に生成された沈澱物を真空
去し、そして蒸留水500mlで３回洗浄した。こ
の生成物を50℃において24時間（できれば真空中
で）乾燥し、そして次に60/120メツシユの細かさ
を有する粉末に粉砕した。 得られた物質は（遊離塩基として計算すると）
プロポキシフエン39.5％を含有していた。 得られた粉末を硬ゼラチンカプセル剤に直接充
填した。カプセル剤１個はプロポキシフエン塩基
135mgを含有し、そしてこれはポリメタクリル酸
−ポリメタクリレートコポリマーのプロポキシフ
エン約300mgに相当する。 例 ２ プロポキシフエンを含有するリタード懸濁剤の
調製 プロポキシフエン塩酸塩22.1ｇを蒸留水50mlに
溶かした。オードラギツトＬ−30−Ｄの６w/w
％水性分散液45.3ｇを1M水酸化カリウム水溶液
5.0mlと混合し、そして得られた水性混液を前記
水溶液に絶えず撹拌しながら添加した。析出した
沈殿物は例１に記載のように放置して１時間経た
後、過し、そして水30mlで３回洗浄した。得ら
れたヒドロゲルを家庭用ミキサーに入れ、ココア
シロツプ（Ph.Hg.）500ｇを添加し、そして前
記ヒドロゲルを激しく撹拌しながらこのシロツプ
に分散させた。保存溶液（Ph.Hg.）10ｇを前
記混合液に加え、そしてこの混合液を蒸留水で希
釈して100mlの容積にした。 得られた懸濁液５mlはプロポキシフエン塩基
100mgに対応するポリメタクリル酸−ポリメタク
リレートコポリマーのプロポキシフエン塩を含ん
でいた。 例 ３ ドキセピンを含むリタード錠剤の調製 ドキセピン塩酸塩（RPS−、1115頁）（11
−（３−ジメチルアミノ−プロピリデン）−６・11
−ジヒドロ−ジベンゾ〔ｂ・ｅ〕オキセピン塩酸
塩）1000ｇを蒸留水15に溶かした。小麦粉デン
プン285ｇを撹拌しながら、前記溶液に分散さ
せ、そして次にオードラギツトＬ−30−Ｄの６
w/w%水性分散液25700ｇを1M水酸化ナトリウム
水溶液2800mlと混合することによつて調製したメ
タクリル酸−メタクリレートコポリマーのナトリ
ウム塩水溶液を前記分散液に、絶えずかきまぜな
がら添加した。 得られた沈殿物は例１に記載のように分離し、
光線を防いだ真空オーブン中、45℃で24時間乾燥
し、そして60/120メツシユの細かい粉末に粉砕し
た。 得られた生成物は（遊離塩基に換算して）ドキ
セピン32％を含んでいた。 得られた粉末物質、即ち、ポリメタクリル酸−
ポリメタクリレートコポリマーのドキセピン塩を
直接圧縮して、前記コポリマー塩625mgを含む錠
剤を取得した。これはドキセピン塩基含量200ｇ
に対応する。得られたリタード錠剤の破壊強さは
（エルウエカ（Erweka）装置で計つたところ）
５ないし5.5Kgであつた。 例 ４ プロトリプチリンを含むリタード錠剤の調製 プロトリプチリン塩酸塩（５−（３−メチルア
ミノプロピル−5H−ジベンゾ〔ａ・ｄ〕シクロ
ヘプタン塩酸塩）（B.P.1973）1000ｇを蒸留水15
に溶かし、そしてバレイシヨデンプン285ｇを
水溶液中で撹拌しながら分散させた。 顆粒にしたオードラギツトＬ−901540ｇを1.85
％水酸化ナトリウム水溶液20にかきまぜながら
溶かした。完全に溶けた後、−COOH：COONaの
比を所望値に調節するために５％塩酸溶液4600ml
を得られた撹拌水溶液に少しずつ添加した。得ら
れた溶液を次に活性薬剤を含む水性分散液と混ぜ
た。その後に、例３に記載のように操作して、活
性薬剤含有率が33％の目的生成物を得た。 粉末にした目的生成物を直接圧縮してポリメタ
クリル酸−ポリメタクリレートコポリマーのプロ
トリプチリン塩300mgを含むリタード錠剤を得
た。得られた錠剤の破壊強さは（エルウエカ装置
で計つて）５ないし６Kgであつた。 例 ５ デブリソキンを含むリタード錠剤の調製 デブリソキン・1/2H₂SO₄（１・２・３・４−
テトラヒドロイソキノリン−２−カルボキサミジ
ン硫酸塩）1000ｇを蒸留水25に溶かし、そして
デンプン212ｇを得られた溶液に撹拌しながら分
散させた。オードラギツトＬ−30−Ｄの６w/w
％水性分散液32200ｇを1M水酸化ナトリウム水溶
液3500mlと混合し、そして得られたポリメタクリ
ル酸−ポリメタクリレートコポリマーのナトリウ
ム塩を含有する溶液を前記水性分散液と反応させ
た。析出した沈殿物は、（遊離塩基として表わす
と）活性薬剤25％を含みこれを例３に記載のよう
に処理し、そして得られた粉砕物質を直接圧縮さ
せてリタード錠剤を得た。 このリタード錠剤はポリメタクリル酸−ポリメ
タクリレートコポリマーのデブリソキン塩390mg
を含んでいた。これはデブリソキン塩基含量100
mgに対応するものであつた。この錠剤の破壊強さ
は（エルウエカ装置で測定して）５ないし６Kgで
あつた。 例 ６ パパベリンを含むリタード錠剤の調製 パパベリン塩酸塩（６・７−ジメチルオキシ−
１−ベラトリル−イソキノリン塩酸塩）（B.P）
100ｇを蒸留水15に溶かした。微晶質セルロー
ス220ｇをかきまぜながら、前記溶液に分散さ
せ、そして得られた分散液は、オードラギツトＬ
−30−Ｄの６w/w%水性分散液19500ｇを1M水酸
化ナトリウム水溶液2140mlと混合することによつ
て調製したポリメタクリル酸−ポリメタクリレー
トコポリマーのナトリウム塩を含む水溶液と混合
した。 析出した沈殿物を例３に記載のように処理し、
そして（遊離塩基として表わして）活性薬剤40％
を含む目的生成物を取得した。 得られたコポリマー塩を直接圧縮してポリメタ
クリル酸−ポリメタクリレートコポリマーのパパ
ベリン塩500mgを含む錠剤を得た。これは（遊離
パパベリン塩基として表わすと）活性薬剤含量
200mgに対応する。得られた錠剤の破壊強さは
（エルウエカ装置で計つて）5.0ないし5.5Kgであ
つた。 例１ないし６に従つて調製されたリタード製剤
の活性物質の溶解速度は試験管内の状況下で次の
ように測定した： 測定はエルウエカAT−３装置（温度：37℃、
角度：90°、速度：10r.p.m.）において変更半変
化法（modified Half−Change method）（K.
Mu¨nzel：「Arch、Pharm」293巻766頁
（1960））に従い実施された。 下記の組成を有する抽出溶液を用いた。 (a) 人工胃液 塩化ナトリウム ２ｇ 37％塩酸 ７ml 蒸留水 1000ml (b) 人工腸液 リン酸水素二ナトリウム（乾燥） 8.05ｇ リン酸二水素ナトリウム・2H₂O 1.56ｇ 蒸留水 1000 ml 測定する間に、媒体のPHは次のように変化し
た： 最初の１時間：1.3 １時間目−２時間目：2.4 ２時間目−３時間目：6.2 ３時間目−４時間目：6.8 ４時間目−５時間目：7.1 ５時間目−６時間目：7.2 ６時間目−７時間目：7.3 ７時間目−８時間目：7.3 試料は毎時間、試験混液から取出し、そして遊
離した活性剤の量をUVスペクトル分析法で測定
した。 得られた累積百分率の溶解値は第１表に要約す
る。 【表】 例 ７ クロルプロマジンを含むリタードカプセル剤の
調製 クロルプロマジン塩酸塩（10−（3′−メチルア
ミノ−プロピル）−２−クロロ−フエノチアジ
ン）1.00Kgを鉱物質を除去した水12.5に溶かし
た。 MPM−05（メタクリル酸−アクリレートコポ
リマー）1.35Kgを鉱物質を除去した水5.0に分
散させた。1Mの水酸化ナトリウム溶液2.8を前
記分散液に添加し、そして前記コポリマーの溶解
が完全になるまで前記混液を室温で撹拌した。そ
の後、ややオパル光を発するこの溶液に鉱物質を
除去した水15.0を添加し、そして微晶質セルロ
ース0.56Kgを絶えず撹拌した溶液に分散させた。
得られた分散液をクロルプロマジン塩酸塩水溶液
を混合した。 析出した沈殿物を例１に記載のように単離し、
そして洗浄し、次に完全に真空吸引した。この湿
つた塊は光を防いだチヤンバー中において18メツ
シユの篩で顆粒にし、そして同一チヤンバー中
で、５ないし６時間30ないし35℃で乾燥した。得
られた物質は25メツシユの篩で再顆粒し、そして
光を防いだチヤンバーにおいて40ないし42℃で24
時間乾燥させた。この乾燥顆粒物質を25メツシユ
の篩で再び再顆粒した。 得られた生成物は（遊離塩基に計算して）クロ
ルプロマジン32.0％含んでいた。 この顆粒物質を硬ゼラチンカプセルに充填し
た。 リタードカプセル剤１コはポリメタクリル酸−
ポリアクリレートコポリマーのクロルプロマジン
塩187mgを含有するが、これはクロルプロマジン
塩基含量75mgに相当する。 例 ８ トリミプラミンを含むリタードカプセル剤の調
製 トリミプラミン塩酸塩（DL−（3′−ジメチルア
ミノ−2′−メチル−プロビル）−10・11−ジヒド
ロ−5H−ジベンゾ〔ｂ・ｆ〕アゼピン）1.00Kg
を、鉱物質を除去した水10に溶かし、そして微
晶質セルロース0.42Kgをこの溶液に分散させた。
その後、1M塩酸溶液3.0を前記分散液に添加し
た。 MPM−06（メタクリル酸−アクリレート−メ
タクリレート コポリマー）1.46Kgを室温におい
て1M水酸化ナトリウム溶液6.0に溶かし、そし
て、この溶液を、鉱物質を除去した水で希釈して
最終容積26に希釈した。得られた溶液を上記の
ように調製した分散液と混合した。 析出した沈殿物は、例７に記載のように処理し
て目的生成物を得たが、これは（遊離塩基として
換算して）32.2％のトリミプラミンを含んでい
た。 この乾燥顆粒物質を硬ゼラチンカプセル剤に充
填した。リタードカプセル剤１コはポリメタクリ
ル酸−ポリアクリレート−ポリメタクリレートコ
ポリマーのトリミプラミン塩130mgを含み、そし
てこれは遊離のトリミプラミン塩基含量50mgに相
当した。 例 ９ ベンツサイクラン（BENZCYCLANE）を含む
リタードカプセル剤の調製 ベンツサイクラン水素フマレート〔１−ベンジ
ル−１−（3′−ジメチルアミノプロポキシ）シク
ロヘプタン−水素フマレート〕1000ｇを脱イオン
水10に溶解した。この活性剤溶液に、撹拌下に
１モル濃度NaOH2470mlを添加してフマル酸の遊
離カルボキシル基を中和せしめた。次いで微結晶
セルロース500ｇを分散せしめ、得られた分散液
を撹拌下にナトリウム−メタクリレート−メタク
リル酸メチルエステル水溶液と反応せしめた。 この共重合体水溶液は以下のようにして調製し
た。 オードラギツトL30D〔ポリ（メタクリル酸−メ
タクリル酸メチルエステル）〕の６％水分散液
………35700ｇ IM水酸化ナトリウム（水溶液） ………2470ml 反応の過程で生成したベンツサイクラン−ポリ
メタクリレート沈澱を例３に述べたようにして更
に処理した。ベンツサイクラン塩基（base）で
表示した最終製品中の活性剤含量は20％であつ
た。 最終製品は硬いゼラチンカプセル中に直接充填
した。１個のリタードカプセル剤は150mgのベン
ツサイクラン塩基と活性成分としてベンツサイク
ラン−ポリメタクリレート−ポリメタクリル酸メ
チルエステル630mgを含んでいた。 例 10 トバナム（tobanum）含有リタード錠剤の調製 トバナム塩酸塩〔化学名：１−tert−ブチルア
ミノ−３−（２・５−ジクロロフエノキシ）−２−
プロパノール・塩酸塩〕90ｇを蒸留水910ml中に
懸濁させた。次いで、これを以下のようにして調
製した混合物を反応せしめた。 オードラギツト230D水性分散液560ｇを蒸留水
1400mlで希釈し、次いで２％水酸化ナトリウム水
溶液550mlと混合し、蒸留水で2800ml容積とし
た。 分離した沈澱を例３で述べたようにして処理
し、塩基で表示して最終製品の活性剤含量は28.5
％であつた。このトバナム−ポリメタクリレート
−メタクリル酸エステルから公知の補助賦形剤を
用いて錠剤をプレス成形した。 得られたリタード錠剤は１個当り20mgのトバナ
ム塩基（トバナム ポリメタクリレート−メタク
リル酸エステル70mg）の活性剤を含んでいた。 例 11 ビンプロセチン（vinprocetine）含有リタード
カプセルの調製 ビンプロセチン塩基（化学名：アポビンカミン
酸エチルエステル）250ｇを１モル濃度の塩酸溶
液1425mlに溶解し、次いで脱イオン水4500mlを添
加した。二つの溶液との混合の過程で析出した沈
澱は例３で述べたようにして更に処理した。 最終製品は塩基基準で48％の活性剤を含んでい
た。乾燥した顆粒を硬ゼラチンカプセル中に充填
した。１個のリタードカプセル剤はビンプロセチ
ン塩基15mg（ビンプロセチン−ポリメタクリレー
ト−メタクリル酸メチルエステル活性剤31.3ｇを
含んでいた。

【図面の簡単な説明】

添付の図面は本発明に従つて用いたコポリマ
ー、医薬組成物及び医薬として活性な薬剤のIR
スペクトルを示すものである。第１図は、メタク
リル酸−メタクリレート コポリマーのIRスペ
クトルを示し、第２図はエフエドリン（β−フエ
ニル−プロパノール−メチルアミン）塩基のIR
スペクトルを示し、第３図はメタクリル酸−メタ
クリレート コポリマーのエフエドリン塩基の
IRスペクトルを示し、第４図はドキセピン（11
−（３−ジメチルアミノ−プロピリデン）−６・11
−ジヒドロジベンゾ〔ｂ・ｅ〕オキセピン）塩基
のIRスペクトルを示し、そして第５図はメタク
リル酸−メタクリレートコポリマーのドキセピン
塩のIRスペクトルを示す。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 第一級、第二級又は第三級アミノ基を含む活
   性薬剤化合物の水溶性塩と、メタクリル酸／メタ
   クリル酸メチルエステルコポリマー、メタクリル
   酸／アクリル酸メチルエステルコポリマー及びメ
   タクリル酸／アクリル酸メチルエステル／メタク
   リル酸メチルエステルコポリマーの群から選ばれ
   た少なくとも一種の酸基含有合成共重合体のアル
   カリ金属又はアンモニウム塩との反応生成物並び
   に場合によつて医薬上許容できる医薬添加剤を含
   んで成る薬剤化合物の延長効果を有する安定な医
   薬組成物。 ２ 第一級、第二級又は第三級アミノ基を含む活
   性薬剤化合物の水溶性塩と、メタクリル酸／メタ
   クリル酸メチルエステルコポリマー、メタクリル
   酸／アクリル酸メチルエステルコポリマー及びメ
   タクリル酸／アクリル酸メチルエステル／メタク
   リル酸メチルエステルコポリマーの群から選ばれ
   た少なくとも一種の酸基含有合成共重合体のアル
   カリ金属又はアンモニウム塩とを水性媒質中で反
   応せしめ、そして場合によつてこの反応生成物を
   医薬上許容される医薬添加剤と混合することを特
   徴とする薬剤化合物の延長効果を有する安定な医
   薬組成物の製法。