JP2688541B2 - 消化管治療のための製品及び方法 - Google Patents

消化管治療のための製品及び方法

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Description

【発明の詳細な説明】 本発明は消化管治療のための製品及び方法、消化管の
病気の治療のためのビスマス及びその新規な錯体の使用
に関する。
ビスマス化合物は150年にわたって医薬として使用さ
れており、もとはトレポネーマ感染例えば梅毒の治療
に、そして後には散布剤、制酸剤、収斂剤として及び旅
行者の下痢の治療／予防に使用されてきた。より最近に
おいてはビスマス塩は胃及び十二指腸潰瘍の治療に使用
されている。しかしながら、そのような塩は胃の低いpH
環境で沈殿するらしく、そのためさらに腸管において生
物学的に活性ではありそうにないことである。ビスマス
を含む坐剤と軟膏は痔の治療に使用されることも知られ
ている。
腸からのビスマスの吸収を最小にする一方でその薬理
学的有効性を改善することが求められている。望ましい
ビスマスの作用は局所的であり、そして吸収は望ましく
ない副作用を誘し、これが治療の持続期間、投薬量また
は集中度を制限することになる。
発明者等はビスマスがポリアクリレートと水溶性錯体
を形成し、そしてこの可溶性錯体が消化管の病気の治療
に特に有用であることを発見した。その上、それらは腸
からの吸収が極めてわずかであるという利点を持つ。
本発明の一つの態様はビスマスのポリアクリレートと
の水溶性錯体を提供する。
本発明は経験的証拠の上に見出されたのであって、作
用のいかなる理論に基づくものではないが、発明者等は
ビスマスがポリアクリレートのアニオンカルボキシル基
とは錯体を形成し、そして酸性pHで容易に沈殿しないも
のと推量するものである。
好ましくは、ポリアクリレートは英国薬局方に記載さ
れ、そしてCAS54182−57−９で定義されているようなカ
ルボマーであり、それは一般にアリルシュクロースで架
橋したアクリル酸のポリマーからなり、そして56〜68％
のカルボン酸基を含む。好ましいカルボマーはカルボポ
ール934Pと974P（Goodrich UKから入手できる）であ
る。
最近まで、カルボマーは医薬及び化粧品分野で安定
剤、結合剤、乳化剤及びゲル形成助剤として使用されて
きた。GB2,220,855（Reckitt ＆ Coleman）において、
カルボマー型のポリアクリレートは炎症性腸疾患の治療
に単独で使用することが提唱されている。
カルボマーが塩基性薬物例えばエフェドリンと反応す
ることは注目されているが、しかしながらポリアクリレ
ートがビスマスのような重金属イオンと可溶性錯体を形
成し、そのためそれらの薬理学的効果と代謝の最終結果
が変化することはこれまでに示唆されていなかった。
錯体を作るためにはビスマス塩を使用するのが好まし
く、そして弱い無機酸または有機カルボン酸の塩例えば
クエン酸ビスマス、炭酸ビスマス、次サリチル酸ビスマ
ス及び次没食子酸ビスマスから選ばれるそれが好まし
い。水酸化ビスマスも使用することができる。他の塩例
えば次硝酸ビスマス及びビスマス酸塩例えばジシトラト
ビスマス酸三カリウムを使用することができる。錯体は
好ましくはカルボポール934P及びクエン酸ビスマスから
誘導されるビスマスからなる。
リガンド例えば配位結合リガンド（coordinating lig
ands）と結合したビスマスを使用することも可能であ
り、そして上述の塩からのリガンド又はカチオンが錯体
に組み込まれうる。従って使用時、錯体からカチオン又
はリガンドが放出されることがあるので使用するカチオ
ン又はリガンドは注意深く選ばなければならないことは
明らかである。
錯体は適当なビスマス化合物、例えば弱酸好ましくは
脂肪族又は芳香族カルボン酸との塩をカルボマーの分散
体と反応させることにより製造することができる。所望
により酸受容体を存在させるか、又は好ましくはその後
に添加して前記塩から遊離する酸と結合させ、そして最
終pHを例えば５〜８の範囲にすることができる。例えば
クエン酸ビスマス及び次サリチル酸ビスマスを前記ビス
マス化合物として使用することができる。クエン酸ビス
マスの場合水酸化ナトリウム又は他の酸受容体を反応の
終わりに添加してカルボマー−ビスマス錯体の水溶性を
増し、遊離するクエン酸を中和し、そしてカルボマー溶
液を所望の粘度にするに必要なpHに維持するのが望まし
い。
反応は数日間例えば２〜12日間室温で静置することを
要するが、しかしながら絶えず攪拌しそして例えば40℃
又はそれ以上に加熱することにより速めることができ
る。40℃の温度で一晩攪拌することにより通常24時間以
内に錯体が生成する。水性反応媒質がしばしば使用され
るが、しかしながら非水性又は水性／有機媒質も反応体
の溶解性を適当に選択すれば使用することができる。も
う一つの別方法はカルボマーの製造の間その中にビスマ
スを混合することである。
可溶性錯体を形成させるためのビスマスのカルボマー
に対する比率は変動させることができ、ビスマスを可溶
性するに十分であるが、但し好ましくは過剰な粘性の溶
液が生ずるほど多過ぎないカルボマーを存在させる。カ
ルボキシル基のビスマスイオンに対する化学量論比は過
度に低粘度の錯体含有溶液を生ずる傾向がある。従って
過剰のカルボマーが好ましい。使用する反応体の重量比
は、もちろん使用するビスマス化合物及びカルボマー中
の遊離カルボキシル基の割合の如何による。例えば、Ca
rbopol 934Pとクエン酸ビスマスを使用する場合、比率
は重量で7:1から1:5までの範囲、好ましくは約2:1とす
ることができる。ビスマスのカルボマーに対する比率が
大き過ぎるとカルボマーは過飽和になる。このように形
成された錯体はそれが腸液と平衡に達すると腸内で極め
て容易にビスマスを放出する。
可溶性錯体は慣用的な方法例えば水混和性有機溶媒例
えばメタノールを用いる水性媒質からの沈殿により得る
ことができる。
発明者等は本発明の錯体が消化管の病気の治療に特に
有効であるが、他の病気も本発明の錯体を含む医薬組成
物を使用して有益に治療することができることを見出し
た。
この錯体は下に記述するように医薬組成物に組み入れ
て直腸経由で例えば浣腸剤として、又は経口的に例えば
コーティング錠又はカプセルとして投与することができ
る。又錯体は微小顆粒に成形し、そして例えばオイドラ
ギット−Ｌ又はＳを用いてコーティングし、そして同じ
ようにコーティングしたカプセルの中に含ませることが
できる。すべての固体組成物には崩壊剤を含ませるのが
好ましい。さらに、ビスマス／ポリアクリレート錯体は
いくつかの投薬形態、例えば非遅延放出性又は遅延放出
性経口投与のための未コーティング又はコーティング固
体投薬形態に処方することができる。
関心のある上部消化管の病気は、例えば食道、胃又は
十二指腸の消化性潰瘍及び粘膜炎症（食道炎、胃炎及び
十二指腸炎）を含む。一般に、消化管の粘膜炎症はしば
しばHelicobacter pylori（以前はCampylobacter pylor
iとして分類された）の有害な感染と関連し、そしてそ
のような感染はビスマス製剤を用いて首尾よく治療する
ことができる。これまでHelicobacter pylori感染の普
通の治療はビスマス錠剤、テトラサイクリン錠剤及びメ
トロニダゾール錠剤（メトロニダゾールは好ましい抗原
虫薬である）の１日４回の投与を必要としたが、これに
対してテトラサイクリン及びメトロニダゾール（２−メ
チル−５−ニトロイミダゾール−１−エタノール）と配
合又は錯体化することができる本発明のビスマス／ポリ
アクリレート錯体からなる医薬組成物は１日２回の投与
のみで足りる。従って本発明はビスマス錯体及び１つ又
は複数のさらに別の薬理学的に活性の化合物例えば抗生
物質又は抗原虫剤からなる医薬組成物を含む。
ある小腸及び結腸の病気には同定可能な感染性生物が
関与する。著名な２つの微生物はCryptococcusとMicros
poridiumである。これらの微生物は時々給水中に存在
し、そして重い下痢を、特にAIDS患者に引き起こす。本
発明の医薬組成物は好ましくは胃後遅延放出性投薬形態
でこのような感染症と戦うため患者に経口的に投与する
ことができる。本発明のビスマス／ポリアクリレート錯
体の利点を利用するような他の配合物もつくることがで
きる。
ビスマス／ポリアクリレート錯体が炎症性腸疾患例え
ば潰瘍性大腸炎及び結腸が関連するクローン病の治療の
も特に有用であることは本発明の著しい特徴である。
過去20年間に炎症性腸疾患の治療に対する有効な方法
を見出すため多数の化合物が試験された。そのような化
合物は直腸製剤として砒素剤、クロモグリク酸二ナトリ
ウム、フラジル（flagyl）、リグノカイン、４−及び５
−アミノサリチル酸並びに経口的に投与されるサリドマ
イド及びサイクロスポリンを含む。直腸投与砒素剤は潰
瘍性直腸炎に極めて有効であることが示されたが、もは
や広く使用されてはおらず、そしてさらに無機砒素製剤
の治療への使用はもはや推奨されてもいない。広く多様
な治療法の存在はこの病気の複雑さと非妥協性の表れで
ある。
これまで潰瘍性大腸炎の医学療法の唯一の有効な形態
はコルチコステロイドとアミノサリチレートであるが、
しかしながら患者のほぼ３分の１は慣用的な治療法にも
かかわらず完全な緩解に至ることに失敗している。
炎症性腸疾患の有効な治療法を産み出す多くの試みに
もかかわらず、この慢性的、悲惨であり、そして最後に
は生命をおびやかす病気は十分に抑制されなかった。
ビスマス／ポリアクリレート錯体は炎症性腸疾患の治
療に明らかな利点を持つように思われるが、本発明者等
はビスマスの他の化合物もこの目的に使用できることを
見出した。ビスマス化合物は直腸内に投与するか又は胃
後で有効であるように使用すべきであり、そして炎症性
腸疾患の新規且つ有効な治療法をもたらすため安定剤と
組み合わせて使用するのが好ましい。
従って、本発明のさらに別の態様はビスマス含有化合
物の炎症性腸疾患の治療のための直腸内投与用医薬組成
物又は遅延放出性経口用組成物の製造における使用を提
供する。
本発明の他の態様はビスマス含有化合物及び増粘／ゲ
ル化剤からなることを特徴とする炎症性腸疾患治療のた
めの直腸内投与用医薬組成物を提供することである。
この組成物は液体又は泡浣腸剤、又は浣腸剤の製造に
使用する濃縮物としての使用に適する形態、又は坐剤の
形態とすることができる。
ビスマス／ポリアクリレート錯体を使用するのが好ま
しいが、他の塩特に弱酸又は有機酸の塩、例えばクエン
酸ビスマス、炭酸ビスマス、次サリチル酸ビスマス、次
没食子酸ビスマスを使用することができ、又はこれらよ
り好ましくないが、次硝酸ビスマスを使用することがで
きる。又、ビスマス酸例えばジシトラトビスマス酸三カ
リウムも使用することができる。
増粘／ゲル化剤は製剤的に許容され、そして水性媒質
を増粘し又はそれとゲルを形成するいずれの物質から選
択することもできる。好ましくは前記薬品はポリアクリ
レート、例えばCarbopol 934Pのようなカルボマーから
選ばれるが、セルロース誘導体特にヒドロキシアルキル
エーテル例えばヒドロキシプロピル、ヒドロキシエチル
メチル、及びヒドロキシエチルセルロース、及び微生物
又は植物起原のガム例えばキサンタンガム例えばKeltro
lを使用することができる。もちろん増粘／ゲル化剤は
それが結腸又は直腸の諸条件下において所要の増粘／ゲ
ル化特性のみを示すように選択し得ることは当業者には
自明のことである。この点でカルボマー含有水性組成物
の粘度はpH及び／又はイオン強度の変化により変動させ
得ることに注意すべきである。従って本発明の医薬組成
物は投与が容易であり、さらに一旦投与すると所望の増
粘／ゲル化特性を示すように処方することができる。
投薬の割合は適用の形式、１日当たりの適量、患者の
大きさの如何により、そして当業者により容易に決定さ
れる。好ましい浣腸剤用配合物は、例えば水性担体好ま
しくは約100mlのそれに懸濁した300mg〜1,600mg好まし
くは400mg〜800mgの範囲の単位投薬量のビスマス化合物
例えばクエン酸ビスマスからなり、この配合物は好まし
くは0.1〜2.0％より好ましくは0.4〜1.0％のカルボマー
例えばCarbopol 934Pを含み、そして望ましくはビスマ
スとカルボポールは錯体として存在する。
増粘／ゲル化剤の性質の如何によっては、抗酸化剤及
び／又は保存剤例えばメタ重亜硫酸塩又はヒドロキシ安
息香酸メチル／プロピルを使用するのが好ましいことが
ある。そのような薬品の量は当業者には明らかなことで
あり、そして再び投与形態の如何による。
浣腸用フォームは発泡剤、界面活性剤及び泡安定化剤
を含む適当なフォーム基材からなる。
ビスマス血清中濃度により測定したビスマスの吸収は
長期間投与後においてさえ最小であったことは本発明の
驚くべき且つ価値ある特徴である。
又、直腸内でなく経口的に投与され、そして胃を通過
した後でのみ患者に利用可能になる組成物を提供するこ
とも可能である。
本発明のさらに別の態様は胃後に放出されるビスマス
を含む化合物からなることを特徴とする経口投与のため
の遅延放出性又は徐放性医薬組成物を提供する。
所望の遅延放出性又は徐放性を達成するためには、胃
液中で実質的に不溶性でありそしてアルカリ媒質中で限
られた溶解性を持つ酸性材料のコーティングを持つ錠剤
又はカプセル例えばゼラチンカプセルとして組成物を成
形するのが好ましい。
徐放性配合物はエチルセルロースのような半透膜でコ
ーティングしたビスマス化合物の微小顆粒配合物を使用
するか、又は予め決められたモル非で低含量の第四アン
モニウム基を含むアクリル酸又はメタクリル酸エステル
を基剤とするアクリル樹脂からなるラッカーで顆粒をコ
ーティングするいずれによっても達成することができ
る。適当な樹脂はオイドラギットRL及びRSを含む。コー
ティングした顆粒は次に経口投与に適した錠剤に圧縮す
るか又は硬ゼラチンカプセル中に詰め込むことができ
る。
遅延放出のための本発明の経口用組成物のコーティン
グ用酸性材料としては、アニオン重合体特にアニオンア
クリレート重合体そして特にメタクリル酸及びメタクリ
ル酸メチルから合成したアニオン重合体を使用すること
ができる。そのような重合体中のカルボキシル基は材料
がそれらが溶解性の乏しいアルカリ性環境下で塩を形成
することを可能にし、一方酸性ないし中性pH領域におい
てはコーティングは実質的に不溶性且つ実質的に不浸透
性であり、従ってその中に含まれる活性成分を胃酸から
保護することを可能にする。
コーティングは慣用的な方法で適用することができ、
代表的には酸性材料を含むラッカー又は溶液として塗布
し、次いでそれから溶媒又は担体を蒸発させる。
下部結腸治療のための本発明の組成物をコーティング
するために特に適する酸性材料はDarmstadt,West Germa
nyのＲhm Pharma GmbHから登録商標オイドラギットＳ
で販売されているアニオンメタクリレート重合体であ
る。初期の研究において、オイドラギットＳ−100でコ
ーティングしたカプセルは投与した患者の上行結腸で崩
壊することを明らかにした。一般にオイドラギットＳは
以前、放出を遅らせるためより可溶性の重合体と混合物
とすることのみ推奨され、単一のコーティング材料と考
えられていなかった。オイドラギットＳはメタクリル酸
とメタクリル酸メチルとの共重合体であり、その遊離カ
ルボキシル基のエステル基に対する比率は約1:2であ
り、そして135,000の平均分子量を持つ。酸性材料例え
ばオイドラギットＬ（1:1のカルボキシル／エステル比
を持つオイドラギットＳ組成物）として市販されている
それのコーティングは小腸内で活性剤を放出する錠剤又
はカプセルのコーティングに使用することができるが、
一方これまでの慣用的なそれよりずっと大きな厚さで適
用することにより錠剤又はカプセルが大腸に到達するま
で活性剤の放出を遅らせることができる。オイドラギッ
トＳ及びオイドラギットＬのような物質の混合物をコー
ティング材料として使用できることは当業者にとって明
白なことである。
一般に、約25〜200μｍ特に75〜150μｍのコーティン
グの厚さが好ましく、錠剤又はカプセルの表面のcm2当
たり約３〜25mg好ましくは８〜15mgのコーティング材料
を使用する。しかしながら、正確なコーティングの厚さ
は使用する酸性材料の溶解性特性及び治療する部位の如
何による。
酸性材料と一緒に、コーティング材料には着色剤、可
塑剤、不透明フィルムコーティング剤、光沢剤及び補助
材料（例えばタルク）のような添加剤を含有させること
ができる。
上文が参照されるように、本発明組成物のコーティン
グの製造は慣用的な方法例えばスプレー、流動層、浸漬
管及び浸漬ブレード法の使用により達成することができ
る（例えばD.Dreher「薬物徐放性を持つ投薬形態のため
のアクリル樹脂基材へのフィルムコーティング」Pharma
International 1/2（1975）３を参照）。
微小顆粒配合物においては、顆粒の直径は0.25〜4m
m、通常は0.25〜2.5mm、特に0.4〜1.5mmそして特に約0.
6mmが適当である。
コーティングは適当な公知のコーティング法のいずれ
によっても顆粒に適用することができる。特に、慣用的
なコーティング方法例えばスプレー又はパンコーティン
グ法を使用することができる（例えばD.Dreher、同上、
参照）。好ましくは、コーティングは水性懸濁液を用い
て塗布する。
顆粒コーティング材料は適切なコーティング材料例え
ばセルロースアセテートフタレート、ヒドロキシプロピ
ルメチルセルロースフタレート、エチルセルロース又は
ポリビニルアセテートフタレートのいずれであってもよ
いが、好ましいコーティング材料はアニオン重合体、特
にEP−Ａ−0097651に特定される溶解分布を持つそれで
ある。現在好ましい重合体はアニオンカルボキシル重合
体例えば上文のオイドラギットＬ又はＳである。
顆粒に要求されるコーティングの厚さは特定のコーテ
ィング材料の溶解分布の如何により、そして恐らくはカ
プセルの腸溶性コーティングの溶解分布の如何にもよる
ものである。しかしながら、本発明の特定の投薬形態に
要求される特定のコーティングの最適の厚さを試行錯誤
実験により決めるのは十分当業者の平均的能力の範囲内
のことである。オイドラギットＳ型の一部分メチルエス
テル化されたメタクリル酸重合体の水性懸濁液を使用す
る場合、コーティング材料の量は通常20〜25％好ましく
は21〜23％（乾燥重量ベース）である。
このコーティングは可塑剤を含ませることができ、そ
してコーティング技術でよく知られている他のコーティ
ング添加剤例えば着色剤、光沢剤、タルク及び／又はス
テアリン酸マグネシウムを含ませることも可能であり、
そして通常はそのようにする。特に、アニオンアクリル
カルボキシル重合体は通常10〜25重量％の可塑剤特にジ
エチルフタレートを含ませるが、このような可塑剤の存
在は水性懸濁液をコーティングに使用する場合必要がな
い。
コーティング顆粒を詰め込むカプセルは通常軟又は、
好ましくは硬ゼラチンカプセルであるが、小腸内で溶解
する他のカプセルも使用することができる。カプセルは
胃を通過する間それを保護する腸溶性コーティングで被
包する。小腸内で可溶性の慣用的な腸溶性材料はいずれ
も使用することができ、例えばセルロースアセテートフ
タレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレ
ート又は最初にエチルセルロース次いでポリビニルアセ
テートフタレートであるが、適当な溶解分布を持つアニ
オン重合体を使用するのが好ましい。現在好ましい重合
体はアニオンカルボキシル重合体例えばオイドラギット
Ｌである。
腸溶性コーティングは可塑剤を含ませることができ、
そしてコーティング技術でよく知られている他のコーテ
ィング添加剤例えば着色剤、光沢剤、タルク及び／又は
ステアリン酸マグネシウムを含ませることも可能であ
り、そして通常はそのようにする。特に、アニオンアク
リルカルボキシル重合体は通常10〜25重量％の可塑剤特
にジエチルフタレートを含ませる。
慣用的なコーティング技術例えばスプレーコーティン
グ又はパンコーティング法を用いて腸溶性コーティング
を適用するために使用される（例えばD.Dreher、同上、
参照）。活性のビスマス含有化合物の外に、本発明の組
成物のための錠剤又はカプセルのコアは添加剤例えば充
填剤（例えば乳糖又はリン酸二カルシウム）、結合剤
（例えば殿粉又はポリビニルピロリドン）、滑沢剤（例
えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸又はタル
ク）及び崩壊剤（例えばアルギン酸又はナトリウムスタ
ーチグリコレート）を含ませることもできる。錠剤又は
カプセルのコアは慣用的な方法でつくることができる。
ある遅延放出性適用のためにはビスマス錯体を疎水性ペ
ーストの母材に混合するのが好ましい。
本発明の経口投与用組成物においては、適当な崩壊剤
例えばExplotab（Ｋ＆K Greefが製造するナトリウムス
ターチグリコレートの銘柄）、又はPrimojel（AVEBE,Ne
therlandsが販売）を含ませるのが好ましい。
ここで本発明を次の非限定的実施例により例証する。
実施例１ 900mgのカルボマー（Carbopol 934P;BF Goodrich）を
100mlの水に激しく攪拌しながら均一に分散させ、次い
で450mgのクエン酸ビスマス（BPC1949）を攪拌しながら
添加する。攪拌を終始但し激しくなく継続し、そして既
知濃度好ましくは20％w/vの水酸化ナトリウム溶液を粘
稠溶液（ゲル）が形成されるまで徐々に添加し、そして
pHを６〜7.5に調節するが、より広いpH（例えば５〜
８）を使用することができる。次におだやかな攪拌を反
応が完了するまで継続し、そこでカルボマー／ビスマス
錯体を水溶液からメタノールを用いる沈殿により取り出
すことができる。取り出した後乾燥し、次いで乾燥配合
物として使用するか又は再溶解して浣腸剤として使用す
ることができる。
実施例２ クエン酸ビスマス浣腸剤の大量製剤は次の成分を含
む。
クエン酸ビスマス 225g Cabomer 934P 450g Keltrol 100g レシチン 100ml ヒドロキシ安息香酸メチル 75g ヒドロキシ安息香酸プロピル 7.5g 20％w/v水酸化ナトリウム 500ml* 濾過水 50lにする カルボマー及びKeltrolを攪拌している冷水に徐々に
ないし速やかに添加し、そしてそれぞれ粘稠な懸濁液及
び溶液が形成されるまで攪拌を継続した。予め沸騰水に
溶解したヒドロキシ安息香酸メチル及びプロピルを粘稠
なKeltrol溶液に添加した。クエン酸ビスマスをレシチ
ンと混合し、絶えず攪拌するKeltrol溶液にゆっくり添
加した。次にカルボマー溶液を攪拌しながらゆっくり添
加し、一旦混合が完了したら約500mlの水酸化ナトリウ
ム溶液を添加してpHを6.8〜7.4の範囲（最適7.0）にし
た。得られるチキソトロープ製剤の100mlアリコートを1
00mlの浣腸剤バッグに分注した。
実施例３ クエン酸ビスマス（225g）を実施例２でつくったカル
ボマー懸濁液に分散させた。所要量の水酸化ナトリウム
溶液（20％w/v）を添加してpHを約7.0にした。一晩攪拌
後、得られるゲルを等量のメタノールと混合するとカル
ボマー−クエン酸ビスマス錯体の沈殿が生じた。調製物
を遠心分離し、上澄液を棄却した。残るスラリーを凍結
乾燥して後に使用する乾燥粉末を得た。この乾燥粉末は
水と混合すると容易に粘稠ゲルに戻り、これは透明で製
剤的に許容できるものである。
実施例４ クエン酸ビスマス（430mg）＋カルボマー（900mg）＋
H2O（100ml）＋NaOHペレット（410mg）を用いて試料を
つくった。激しく攪拌した後これを一晩静置すると透明
になり、反応が起こったことを示した。ゲルをメタノー
ル（150ml〜200ml）を用いて沈殿させた。白色沈殿を遠
心分離（1500rpm、30分）によりペレット化し、上澄液
をデカントし、そして沈殿を凍結乾燥した。乾燥沈殿を
処理前に粉末にした。Bi含量は15.2重量％であった。
クエン酸ビスマス（430mg）＋カルボマー（1800mg）
＋H2O（150ml）＋NaOHペレット（900mg）を用いてさら
に別の試料をつくった。これを激しく攪拌し、そして一
晩静置すると透明になった。このゲルをメタノール（25
0ml）を用いて沈殿させた。白色沈殿をペレット化し乾
燥した。乾燥沈殿を処理前に粉末にした。Bi含量は8.74
重量％であった。
実施例５ 患者と方法 軽度又は中程度に活性の疾病状態にある直腸肛門炎又
は直腸Ｓ状結腸炎の放射線医学的又は内視鏡的証拠を持
つ30人の患者が研究に包含された。
実施例２により製造した浣腸剤（100ml）を患者に与
え、４〜８週間の間各々夜間に投与した。それらの大部
分に臨床的及びＳ状結腸鏡的な改善の証拠が認められ
た。
さらに対照臨床試験において、これらの浣腸剤を類似
の患者に４週間の間与えるメサラジン（mesalazine）の
浣腸剤（100ml中2g）と比較した。Ｓ状結腸鏡検査及び
直腸生検を最初及び４週間の治療の後に実行した。患者
は日記カードを持ち、そして腹痛の症状、一般的健康状
態（general well being）、及び腸運動の回数と定常性
（consistency）を毎日記録した。血液及び粘液の存在
も記録した。臨床的及びＳ状結腸鏡的所見を採点し、そ
して全生検の盲検組織学的採点を実行した。
実施例２の浣腸剤を用いた結果は直腸肛門炎の現在最
良の治療法の一つであるメサラジンで得られたそれと少
なくとも同じ程度に良好と思われた。
実施例６ 患者と方法 軽度又は中程度に活性の疾病状態にある直腸肛門炎又
は直腸Ｓ状結腸炎の放射線医学的又は内視鏡的証拠を持
つ11人の患者が研究に包含された。11人の患者は１週間
ないし３年間（中間値３箇月）の臨床的再発状態にあ
り、11人中９人は２箇月以上の再発状態にあった。11人
中８人は再発の時点でメサラジン治療を受け、この薬物
治療を継続した。経口のプレドニソロン又は他の直腸内
薬物による治療を受けた者はなかった。
浣腸剤をジシトラトビスマス酸三カリウムを含み、pH
9.8のDe No1から製造した。この物の300ml、及びpH4.6
のリン酸緩衝剤及び保存剤のヒドロキシベンゾエートと
一緒に1.2％Keltrol懸濁液（チキソトロピー性キサンタ
ンガム）を含む第二の容器を患者に与えた。患者は浣腸
剤として使用するpH7.2の480mgのビスマスを含む20mlの
De No1及び20mlのKeltrolからなる40mlの混合物を注入
した目盛り付き測定器具を使用し、これらを４週間の間
各々夜間に投与した。Ｓ状結腸鏡検査及び直腸生検を最
初及び４週間の治療の後に実行した。患者は日記カード
を持ち、そして腹痛の症状、一般的健康状態、及び腸運
動の回数と定常性を毎日記録した。血液及び粘液の存在
も記録した。臨床的及びＳ状結腸鏡的所見を採点し、そ
して全生検の盲検組織学的採点を実行した。
結果 11人（男子５人）の患者の内５人に症状の改善が認め
られ、一方６人は変化がないままであった。Ｓ状結腸鏡
的外観は９人において改善され、２人においては変化が
なく、そして組織学的採点は６人は改善され、２人は同
じままであり、３人は悪化した。４週間にわたるビスマ
ス浣腸剤を用いる直腸肛門炎及び直腸Ｓ状結腸炎の局所
治療により、研究した11人中９人において症状の総点
数、Ｓ状結腸鏡的及び組織学的外観が改善された。
実施例７ 大きさが0.5〜2.1mmの範囲の顆粒を乾燥圧縮法により
つくり、その後クエン酸ビスマスのカルボポール934Pと
の錯体を含む錠剤の集団を篩別した。次いでオイドラギ
ットＬ（Ｒhm Pharma GmbH,Darmstadt,Germany）を3:
7の比率で含む水性懸濁液を用いて顆粒をスプレーコー
ティングして25％乾燥ラッカー物質でコーティングした
バッチを製造した。得られた顆粒は次の配合であった。 材 料 Bi/カルボマー錯体 55.8g 乳糖 10.7g ポビドン（すなわちPVP） 1.2g Explotab（ナトリウムスターチグリコレート） 2.5g ステアリン酸マグネシウム 0.9g タルク 10.6g オイドラギットＬ 18.1g消泡エマルジョンSE2 0.1g 合 計 100.0g コーティング顆粒のバッチを硬ゼラチンカプセル（LO
K−CAP,Eli Lilly）にカプセル当たり800mgの量の顆粒
を詰め込んだ。

Claims (16)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】ビスマスとポリアクリレートとの水溶性錯
    体。
  2. 【請求項２】ポリアクリレートがカルボマーである請求
    項１記載の錯体。
  3. 【請求項３】ビスマス及びポリアクリレートが1:7から
    5:1までの重量比である請求項１又は２のいずれか一項
    記載の錯体。
  4. 【請求項４】ビスマスは弱い無機酸又はカルボン酸のビ
    スマス塩、又は水酸化ビスマスから得られる請求項１〜
    ３のいずれか一項記載の錯体。
  5. 【請求項５】クエン酸ビスマス、次サリチル酸ビスマス
    及び次没食子酸ビスマスから選ばれるビスマス塩を含む
    請求項４記載の錯体。
  6. 【請求項６】カルボポール934P及びクエン酸ビスマスか
    ら得られるビスマスからなる請求項１〜５のいずれか一
    項記載の錯体。
  7. 【請求項７】請求項１〜６のいずれか一項記載の錯体を
    含む消化管疾患治療用医薬組成物。
  8. 【請求項８】崩壊剤を含む請求項７記載の医薬組成物。
  9. 【請求項９】胃後にビスマスをデリバリーする経口投与
    のための遅延放出性又は徐放性投薬形態である請求項７
    または８のいずれか一項記載の医薬組成物。
  10. 【請求項１０】ビスマスの遅延放出性をつくるためメタ
    クリル酸メチル／メタクリル酸共重合体でコーティング
    した微小顆粒の形態である請求項９記載の医薬組成物。
  11. 【請求項１１】直腸内投与のための形態である請求項７
    記載の医薬組成物。
  12. 【請求項１２】１つ又は複数のさらに別の活性成分を含
    む請求項７〜11のいずれか一項記載の医薬組成物。
  13. 【請求項１３】抗生物質及び抗原虫剤から選ばれる１つ
    又は複数のさらに別の薬理学的に活性の化合物を含む請
    求項12記載の医薬組成物。
  14. 【請求項１４】抗生物質としてテトラサイクリン及び抗
    原虫剤としてメトロニダゾールを含む請求項13記載の医
    薬組成物。
  15. 【請求項１５】ポリアクリレートをセルロース誘導体及
    びガムから選ばれる増粘／ゲル化剤で置き換える請求項
    ７〜14のいずれか一項記載の医薬組成物。
  16. 【請求項１６】ビスマス含有化合物をポリアクリレート
    と液相中で反応させるビスマス及びポリアクリレートの
    水溶性錯体の製造方法。
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