RU2605615C2 - Ректальный поликомплексный гель для лечения язвенного колита, болезни крона, свищей и осложнений, вызванных этими заболеваниями - Google Patents

Ректальный поликомплексный гель для лечения язвенного колита, болезни крона, свищей и осложнений, вызванных этими заболеваниями Download PDF

Info

Publication number
RU2605615C2
RU2605615C2 RU2014128856/15A RU2014128856A RU2605615C2 RU 2605615 C2 RU2605615 C2 RU 2605615C2 RU 2014128856/15 A RU2014128856/15 A RU 2014128856/15A RU 2014128856 A RU2014128856 A RU 2014128856A RU 2605615 C2 RU2605615 C2 RU 2605615C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
gel
treatment
rectal
ulcerative colitis
drug
Prior art date
Application number
RU2014128856/15A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2014128856A (ru
Inventor
Генрих Маркович ХОРОВЕЦ
Original Assignee
Общество с ограниченной ответственностью "Гелизовит"
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority to RU2014128856/15A priority Critical patent/RU2605615C2/ru
Application filed by Общество с ограниченной ответственностью "Гелизовит" filed Critical Общество с ограниченной ответственностью "Гелизовит"
Priority to BR112017000656-1A priority patent/BR112017000656A2/pt
Priority to EA201700041A priority patent/EA201700041A1/ru
Priority to EP14897556.8A priority patent/EP3170491A1/en
Priority to JP2016576029A priority patent/JP2017526637A/ja
Priority to US15/326,289 priority patent/US20170209417A1/en
Priority to CA2954980A priority patent/CA2954980A1/en
Priority to PCT/RU2014/000708 priority patent/WO2016010451A1/ru
Priority to AU2014400868A priority patent/AU2014400868A1/en
Priority to CN201480080577.6A priority patent/CN107072943A/zh
Publication of RU2014128856A publication Critical patent/RU2014128856A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2605615C2 publication Critical patent/RU2605615C2/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0002—Galenical forms characterised by the drug release technique; Application systems commanded by energy
    • A61K9/0007—Effervescent
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4174—Arylalkylimidazoles, e.g. oxymetazolin, naphazoline, miconazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • A61K38/05—Dipeptides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/02—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/14—Esters of carboxylic acids, e.g. fatty acid monoglycerides, medium-chain triglycerides, parabens or PEG fatty acid esters
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
    • A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
    • A61K47/183—Amino acids, e.g. glycine, EDTA or aspartame
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/32—Macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. carbomers, poly(meth)acrylates, or polyvinyl pyrrolidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0031—Rectum, anus
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/06—Ointments; Bases therefor; Other semi-solid forms, e.g. creams, sticks, gels
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Dispersion Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

Изобретение относится к фармацевтической промышленности и представляет собой ректальный поликомплексный гель для лечения язвенного колита, болезни Крона, свищей и осложнений, вызванных этими заболеваниями характеризующийся тем, что он содержит метронидазол, тимоген, карбопол, пропиленгликоль, динатриваевую соль ЭДТА, пропилпарагидроксибензоат, метилпарагидроксибензоат, натрия гидроксид и воду, причем компоненты в геле находятся в определенном соотношении в г/150 г. Изобретение обеспечивает повышение эффективности лечения неинфекционных воспалительных болезней кишечно-пищеварительного тракта, сокращение сроков лечения. 3 пр., 3 табл.

Description

Область техники
Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и представляет собой средство в форме геля ректального для лечения заболеваний кишечно-пищеварительного тракта, в том числе неспецифического язвенного колита, болезни Крона, свищей и т.д., а также осложнений в ходе течения вышеназванных заболеваний.
Изобретение обеспечивает противомикробное и противопротозойное действие, а также обладает хорошей проникающей способностью.
Предшествующий уровень техники
Неинфекционные воспалительные заболевания кишечно-пищеварительного тракта, к которым относятся язвенный колит и болезнь Крона, были и остаются одной из наиболее серьезных проблем современной гастроэнтерологии. Заболеваемость язвенным колитом и болезнью Крона во всем мире возрастает с каждым годом, причем преимущественно среди трудоспособного контингента населения, что делает их социально значимыми заболеваниями.
Сходство этих поражений кишечно-пищеварительного тракта заключается в том, что в их основе лежит хроническое разрушение слизистой оболочки; течение заболеваний носит фазный характер с периодами обострения и стадиями ремиссии. До настоящего времени истинная этиопатогенетическая причина возникновения обоих воспалительных процессов и их перехода в хроническую форму не выяснена. В то же время эти болезни существенно различаются по макроскопической, гистологической картине, а также по месту локализации в пищеварительном тракте.
При язвенном колите воспаление захватывает, исключительно слизистую оболочку толстой кишки, последовательно распространяясь от ее дистальной к проксимальной части, в тяжелых случаях охватывая весь толстый кишечник, включая прямую кишку.
При болезни Крона воспалительный процесс может поражать любые отделы, начиная от рта и кончая задним проходом. Наиболее часто при этом заболевании отмечается комбинированное поражение нижних отделов тонкого кишечника и толстой кишки с сегментированной локализацией поражений, когда рядом с пораженным участком обнаруживаются места с неизмененной слизистой.
Для лечения неинфекционных воспалительных болезней кишечника используют различные препараты, в частности известен препарат сульфасалазин (Энциклопедия лекарств. Регистр лекарственных средств России РЛС, Москва, ООО РЛС-2005, 2004, 12-й выпуск, с. 826-827), обладающий противобактериальным и противовоспалительным действием. В соединительной ткани кишки распадается на 5-аминосалициловую кислоту (5-АСК), обуславливающую противовоспалительные свойства сульфасалазина, и сульфапиридин - конкурентный антагонист парааминобензойной кислоты, прекращающий синтез фолатов в клетках микроорганизмов и обуславливающий антибактериальную активность. Недостатками препарата при лечении язвенного колита и болезни Крона являются сильная зависимость от состояния нормофлоры кишечника, которая участвует в биотрансформации сульфасалазина и высвобождении активного компонента - 5-АСК, при этом второй компонент препарата сульфапиридин угнетает бактерии, фактически тормозит и останавливает специфическую активность препарата. Возможно, в связи с этим резко усиливаются аллергические проявления, дискинетические расстройства и нарушается функция печени.
Кроме того, известен препарат салофальк - таблетки, покрытые оболочкой, растворимой в кишечнике, содержащие месалазин - 5-аминосалициловую кислоту. (Энциклопедия лекарств. Регистр лекарственных средств России РЛС, Москва, ООО РЛС-2005, 2004, 12-й выпуск, с.780-781). Препарат является противовоспалительным средством, ингибирует синтез метаболитов арахидоновой кислоты, активность нейтрофильной липооксигеназы, тормозит миграцию, дегрануляцию и фагоцитоз нейтрофилов, секрецию иммуноглобулинов лимфоцитами, связывает и разрушает свободные радикалы кислорода. Показан для лечения язвенного колита и болезни Крона. К недостаткам препарата можно отнести наряду с резко выраженными аллергическими проявлениями, расстройства функции кишечника, нервной, сердечно-сосудистой и мочевыделительной систем, заявленных в качестве побочных действий. Отсюда рекомендации применения препарата только под контролем врача и регулярных анализов крови и мочи.
Раскрытие изобретения
Задачей изобретения является создание препарата для лечения воспалительных заболеваний кишечно-пищеварительного тракта, а именно для лечения язвенного колита, болезни Крона, свищей нижнего отдела прямой кишки и осложнений, вызванных этими заболеваниями, не имеющего указанных недостатков, а также обладающего антимикробными, местноанестезирующими и противовоспалительными свойствами, не вызывающего реакцию активной кожной анафилаксии и не оказывающего раздражающего действия на слизистую прямой кишки.
Технический результат, достигаемый при реализации заявленного изобретения, заключается в повышении эффективности лечения неинфекционных воспалительных болезней кишечника: болезни Крона, свищей, а также осложнений, вызванных этими заболеваниями, и сокращении сроков лечения.
Указанный технический результат достигается за счет того, что ректальный поликомплексный гель для лечения язвенного колита, болезни Крона, свищей и осложнений, вызванных этими заболеваниями, содержит в качестве действующих веществ метронидазол и тимоген и вспомогательные вещества в следующем составе и соотношении компонентов при общей массе геля 150 г, в г:
метронидазол 0,1-2
тимоген 0,001-0,05
карбопол 0,2-1,0
пропиленгликоль 8,0-11,0
динатриваевая соль ЭДТА 0,001-0,08
пропилпарагидроксибензоат 0,015-0,04
метилпарагидроксибензоат 0,035-0,08
натрия гидроксид достаточное количество для получения необходимого рН
вода дистиллированная остальное
Фармакологическое действие активных компонентов:
Метронидазол - обладает противомикробным и противопротозойным действием. Механизм действия заключается в проникновении нитрогруппы препарата в дыхательную цепь простейших и анаэробов. Таким образом, нарушается процессы дыхания в микроорганизмах, что способствует гибели клеток. А у некоторых видов анаэробных микроорганизмов препарат нарушает синтез ДНК, что обуславливает ее деградацию. Метронидазол активен в отношении: простейших (Trichomonas vaginalis, Lamblia, Entamoeba histolytica, Leishmania), аэробных грамотрицательных микроорганизмов (бактероиды Bacteroides fragilis, В. caccae, В. uniformis, В. fragilis, В. ovatus, B.thetaiotaomicron, В. distasonis, В. Vulgatus, фузобактерии Prevotella P. buccae,P. bivia, P. Disiens), анаэробных грамотрицательных палочек (Clostridium, Eubacterium), анаэробных грамположительных кокков (Peptococcus spp., Peptostreptococcusspp).
Тимоген - обладает иммуномодулирующим действием и представляет собой дипептид - альфа-глутамил-триптофан, оказывающий влияние на реакции клеточного, гуморального иммунитета и неспецифическую резистентность организма. Стимулирует процессы регенерации в случае их угнетения, улучшает течение процессов клеточного метаболизма. Усиливает процессы дифференцировки лимфоидных клеток, обладает способностью стимулировать колониеобразующую активность клеток костного мозга, индуцирует экспрессию дифференцировочных рецепторов на лимфоцитах, нормализует количество Т-хелперов, Т-супрессоров и их соотношение у больных с различными иммунодефицитными состояниями.
Выбор вспомогательных веществ обусловлен требованиями к гелю в целом, в результате которых были выбраны:
1. Карбопол, который использован в качестве гелеобразователя, поскольку он обладает динамическим пределом текучести и пластической вязкостью.
2. Пропиленгликоль введен в состав геля для улучшения растворимости метилпарагидроксибензоата и пропилпарагидроксибензоата.
3. Динатриваевая соль ЭДТА (трилон Б) введена с состав геля в связи с тем, что в используемых составляющих возможны следы металлов переменной валентности, провоцирующие процессы окисления.
4. Для предупреждения образования нежелательной микрофлоры использованы консерванты: метилпарагидроксибензоат и пропилпарагидроксибензоат.
Поликомплексный гель для лечения неспецифического язвенного колита неспецифического язвенного колита, болезни Крона, свищей и т.д., а также осложнений, вызванных этими заболеваниями ,применяется ректально, ежедневно (вечером) 1 раз в день. Курс лечения определяется тяжестью заболевания.
Исследуемый препарат представлен в лекарственной форме «гель ректальный», т.е. разработан для ректального способа введения. Проведены доклинические исследования биодоступности геля ректального при его ректальном введении кроликам.
По параметрам высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ) тмогена при ректальном и внутривенном введении были рассчитаны показатели биодоступности препарата геля при ректальном применении: ƒабс=172,54%; MRT=0,49 ч; T1/2 внесосудистое=11,8 ч; Т1/2 внутрисосудистое=3,5 ч; Cmax внесосудистое=0,022645 мкг/мл; Cmax внутрисосудистое=0,021352 мкг/мл; tmax внесосудистое=2 часа; tmax внутрисосудистое=0,45 часа.
Показано, что биодоступность тимогена вдвое выше, чем при внутривенном введении субстанции тимогена. Однако на 45 минуте после внутривенного введения субстанции тимогена его концентрация в крови сопоставима с таковой после ректального введения геля. Параметры биодоступности тимогена в крови при ректальном введении геля демонстрируют его преимущество перед внутривенным введением субстанции тимогена.
По параметрам газовой хроматографии метронидазола при ректальном и внутривенном введении были рассчитаны показатели биодоступности геля: ƒабс=52,62%; MRT=0,17 ч; Т1/2 внесосудистое=6,2 ч; Т1/2 внутрисосудистое=9,1 ч; Cmax внесосудистое=0,713 мг/мл; Cmax внутрисосудистое=1,355 мг/мл; tmax внесосудистое=2 ч; tmax внутрисосудистое=2 ч.
Показано, что при ректальном введении геля биодоступность метронидазола вдвое ниже, чем при внутривенном введении. Показано, что концентрация метранидазола в крови при внутривенном введении вдвое выше по сравнению с таковой после ректального введения. Параметры биодоступности субстанции метронидазола в крови при внутривенном введении демонстрируют его преимущество перед ректальным введением геля.
Таким образом, уже через 15 мин после ректального введения геля регистрируется наличие его активных компонентов тимогена и метронидазола в крови. Максимальная концентрация активных веществ достигается через 2 ч после введения препарата. Тимоген не регистрируется в крови через 48 ч после ректального введения препарата. Концентрация метронидазола в крови через 48 часов после ректального введения геля составляет в среднем 0,124 мг/мл, что в три раза ниже концентрации через 15 минут после введения геля, и в 11 раз ниже максимальной зафиксированной концентрации метронидазола в крови после введения геля.
Оценку спектра действия и степени антибактериальной активности in vitro проводили в отношении набора штаммов в соответствии с «Руководство по проведению доклинических исследований лекарственных средств», часть I, глава 31 «Методические рекомендации по доклиническому изучению противомикробной активности лекарственных средств», пункт 1.2. «Порядок исследования при определении спектра антимикробного действия и активности нового соединения in vitro».
Исследуемый препарат в эксперименте in vitro проявил активность в отношении большинства анаэробных микроорганизмов и отсутствие антимикробного действия в отношении Staphylococcus aureus и Escherichia coli.
Допустимые значения минимальной подавляющей концентрации (МПК) при оценке чувствительности эталонных штаммов, согласно критериям CLSI, должна соответствовать следующим значениям: Clostridium perfringens АТСС 13124 - 0,25 мкг/мл, Bacteroides fragilis АТСС 25285 - 0,25 мкг/мл.
Изучение антимикробного действия и спектра активности геля, показало, что ряд штаммов проявляют устойчивость к препарату (Propionibacterium acnes №16, Peptococcus spp №5, Actinomyces ssp №4). Штаммы Bacteroides ssp и Clostridium ssp использованные в исследовании чувствительны к исследуемому образцу.
Исследование противовоспалительного действия препарата проводилось согласно «Методическим рекомендациям по доклиническому изучению нестероидных противовоспалительных лекарственных средств» (глава 48) с помощью модели острого экссудативного воспаления - формалиновый отек лапы у крыс (субплантарное введение 0,1 мл 2% раствора формалина). Выраженность воспалительной реакции оценивалась через 3 ч после индукции воспаления по изменению объема лапы, который определялся онкометрически - по количеству вытесненной воды. Противовоспалительный эффект, оцениваемый по уменьшению отека, выражают в процентах к контролю. Исследуемый гель вводили ректально за 1 ч до введения формалина в трех дозах: 8,3 мг/кг (терапевтическая доза для крыс), 50 мг/кг и 100 мг/кг - по содержанию метронидазола.
Животных разделили на 4 группы по 10 особей (5 жен. пола и 5 муж. пола) методом случайной выборки: 1 группа - контроль (введение плацебо геля); 2 группа - 8,3 мг/кг; 3 группа - 50 мг/кг; 4 группа - 100 мг/кг;
О степени противовоспалительного действия судили по величине прироста объема лапки в % к исходному в сравнении с данными для контрольных животных. Результаты оценки противовоспалительного действия исследуемого препарата представлены в таблице 1.
Влияние геля при ректальном введении на течение формалинового отека лапок крыс.
Figure 00000001
Анализируя результаты данного исследования, можно заключить, что препарат -ректальный гель обладает заметным противовоспалительным действием, снижая отек лапки у крыс, вызванный инъекцией формалина. Введение препарата в дозах 8,3, 50 и 100 мг/кг привело к снижению отека лапки у крыс на 20,9, 28,0 и 33,3% соответственно.
Кроме того, были проведены гистологические исследования. На срезах прямой кишки животных всех групп хорошо просматриваются слизистая, мышечная и серозная оболочки. Наблюдалась типичная картина инфильтрации слизистой лейкоцитами. Солитарные фолликулы без изменений. Мышечная и серозная оболочки прямой кишки имели нормальную структуру.
Поликомплексный гель для лечения неспецифического язвенного колита прошел оценку местнораздражающего действия, которую проводили в ходе изучения субхронической токсичности на кроликах.
Оценку местнораздражающего действия проводили по состоянию слизистой прямой кишки. Для этого после эвтаназии и некроскопии с помощью бинокулярной линзы проводили визуальный осмотр слизистой стенок прямой кишки с целью выявления петехий (мелкоочаговых кровоизлияний) и язвенных поражений слизистой. Показано, что как в контрольных группах (плацебо) животных, так и в группах животных, получавших исследуемый препарат, слизистая прямой кишки без отека, кровоизлияний и изъязвлений.
Результаты патологоанатомического вскрытия в балльной системе представлены в таблице 2.
Figure 00000002
После эвтаназии методом шейной дислокации проводили патологоанатомическое вскрытие опытных и контрольных животных. При вскрытии установлено, что расположение внутренних органов оставалось правильным. Свободной жидкости в плевральной и брюшной полостях не обнаружено.
При осмотре петель толстого и тонкого кишечника на 3-й день после формирования патологии у животных всех групп отмечали многочисленные спайки тонких кишок с толстым отделом кишечника и сальником. У отдельных животных отмечали участки непроходимости или вздутия, прободные язвы.
При вскрытии кишок регистрировали язвы с некротизированными тканями и налетом фибрина, который не отделялся от слизистой оболочки, которая, в свою очередь, была отечная, рыхлая и гиперемированная. Складки толстых кишок сглажены, отмечены точечные кровоизлияния. Данные патологические изменения чаще встречались в ободочной кишке.
При контрольных вскрытиях на 3-й день лечения в опытной группе без метронидазола картина оставалась схожей с описанной выше, в то время как ректальное введение геля с метронидазолом и в комбинации компонентов показало уменьшение площади участков некроза, сохранив отечность, гиперемию слизистой оболочки и спайки.
На 7-й день лечения в опытных группах геля с монокомпонентами и в комбинации у всех животных отмечали отделение некротизированных тканей от слизистой оболочки ободочной кишки, которая под струпом оставалась гиперемированной с точечными кровоизлияниями. У отдельных животных отмечали гиперемию слизистой оболочки прямой кишки и спайки. В экспериментальной группе поликомплексного геля участки некроза были минимальны. У животных контрольной группы процессы заживления шли медленнее.
На 14-й день ректального лечения геля с тимогеном у крыс отмечали участки некроза с легко отделяемым струпом и спайки. В группах лечения геля с метронидазолом и комбинацией компонентов спайки кишечника отсутствовали или встречались единичные, участков некроза не выявлено, складки слизистой оболочки выражены, отмечена слабая гиперемия.
Патологоанатомическое вскрытие опытных животных после 20-и дней лечения показало, что введение геля с тимогеном способствовало заживлению язвенных поражений слизистой оболочки толстого отдела кишечника при сохранении единичных спаек и участков гиперемии. При ректальном введении геля с метронидазолом и геля в комбинации на 21-й день лечения случаев спаек петель кишечника не выявлено, слизистая оболочка не отечная, умеренно плотная, в ободочной кишке - складчатая, без гиперемии и кровоизлияний. У животных контрольной группы спайки кишечника и некротизированные поражения сохранены.
Изучение местнораздражающего действия показало, что введение заявленного поликомплексного геля ректального в течение 30 дней не оказывает раздражающего действия на слизистую прямой кишки.
Предварительное исследование аллергизирующих свойств поликомплексного геля для лечения неспецифического язвенного колита показало, что изучаемый препарат не проявляет аллергизирующего действия.
Исследования аллергенности препарата поликомплексный гель для лечения неспецифического язвенного колита проводили в соответствии с методическими рекомендациями ФГУ НЦЭСМП («Руководство по проведению доклинических исследований лекарственных средств», часть 1, глава 2, Москва, 2012).
Активная кожная анафилаксия изучалась согласно «Методическим рекомендациям по оценке аллергизирующих свойств лекарственных средств. Полученные данные свидетельствуют о том, что исследуемый препарат не вызывает реакцию активной кожной анафилаксии.
Проведено изучение специфической активности лекарственного препарата на модели экспериментального язвенного колита у крыс с целью сравнительного исследования по преимуществу комбинации компонентов геля над монокомпонентами геля.
Модель экспериментального язвенного колита с поражением слизистой оболочки толстого отдела кишечника вызывали уксусной кислотой по методу Fitzpatrick L.R. в нашей модификации. Патологию воспроизводили путем введения в толстый отдел кишечника крыс 6% уксусной кислоты в объеме 0,5 мл однократно. Животных разделили на 4 группы: 1 группа - животные с модельной патологией, которым ректально вводили гель без метронидазола, 2 группа - животные с модельной патологией, которым ректально вводили гель без тимогена, 3 группа - животные с модельной патологией, которым ректально вводили гель во всей заявленной комбинации компонентов, 4 группа - контроль (животные с модельной патологией без лечения). В исследовании использовали животных по возможности одинаковой массы тела. Масса крыс - 180-220 г.
Для оценки процессов заживления слизистой оболочки толстого отдела кишечника, крыс выводили из эксперимента на 3-й, 7-й, 14-й и 21-й дни по 3 животных из каждой группы, проводя их патологоанатомическое вскрытие с визуальной оценкой состояния слизистой оболочки.
Лечение животных начинали через 3 дня после введения раздражающего агента.
В ходе исследования регистрировали динамику массы тела, ректальную температуру, общее состояние и поведение животных. При проведении патологоанатомического вскрытия экспериментальных животных макроскопически оценивали состояние слизистой оболочки толстого отдела кишечника.
Результаты показали, что в опытной группе животных, которым в качестве лечения применяли гель без метронидазола достоверное снижение массы тела от исходных значений регистрировали до 14 дня исследования. На 21-й день ректального введения геля с тимогеном прирост массы тела имел положительный характер и достоверно отличался от массы животных до формирования патологии. Динамика прироста веса в опытной группе введения геля с метронидазолом имела достоверное снижение массы тела только до 7 дня лечения, при этом на 14 день вес крыс был сопоставим с контролем, а на 21 день - достоверно увеличен (на 8%). В экспериментальной группе ректального геля в комбинации изучаемых компонентов на 7-й день исследования вес животных возвращался к исходному значению, продолжая достоверно увеличиваться до 21 дня, достигая 12,6% по сравнению с исходной массой.
Таким образом, заявляемая комбинация компонентов в геле имеет выраженное преимущество по сравнению с монокомпонентами по характеру прироста веса у экспериментальных животных на фоне моделированного язвенного колита.
Figure 00000003
Примечания: * Результаты измерения исследованных показателей были усреднены по экспериментальным группам и представлены в виде М±m, где М - среднее по группе, m - стандартное отклонение. Достоверность различий между группами определяли с помощью параметрического t-критерия Стьюдента при р≤0,05 при нормальном распределении выборки и непараметрического U-критерий Манна-Уитни при р≤0,05 при ненормальном распределении.
Значимых отличий в показателях ректальной температуры у всех экспериментальных животных отмечено не было.
Согласно результатам патологоанатомического вскрытия комбинация компонентов геля обладала заметным заживляющим и противовоспалительным эффектом по сравнению с контрольной группой и монокомпонентами (метронидазол и тимоген). К 21-му дню исследования функциональное состояние органов брюшной полости возвращалось в норму, восстанавливалась пищеварительная функция, которую оценивали по внешнему виду болюсов. Животные были упитаны и имели опрятный внешний вид.
На основании полученных данных по оценке специфической активности ректального геля установлено, что комбинация метронидазола и тимогена имеет преимущество в проявлении лечебного действия по сравнению с монокомпонентами.
Не наблюдалось достоверных изменений в относительной массе внутренних органов: печени, почек, надпочечников, селезенки, тимуса, желудка, поджелудочной железы, сердца, легких, головного мозга. Не было зафиксировано и каких-либо иных видимых признаков интоксикации. Прирост массы тела и температура животных, получавших препарат во всех трех дозах, не отличались от соответствующих показателей контрольных животных, которым вводили плацебо.
Показано, что ректальное введение исследуемого препарата в течение 30 суток во всех трех дозах не приводит к статистически значимым отличиям в таких биохимических и гематологических параметрах, как содержание общего белка, глюкозы, мочевины; креатинина, активность ферментов - АЛТ, ACT и щелочной фосфатазы, концентрация гемоглобина, гематокрит, содержание эритроцитов, лейкоцитов, ретикулоцитов и тромбоцитов и параметры лейкоцитарной формулы крови.
Изучение последействия исследуемого препарата, проведенное через две недели после окончания 30-дневного ректального введения, показало, что все исследованные показатели у животных, которым вводили исследуемый препарат в дозах 23, 115 и 230 мг/кг, через 2 недели после окончания курса введения не отличались от соответствующих показателей животных групп плацебо.
Предварительные результаты патологоанатомического вскрытия показали, что в экспериментах по определению субхронической токсичности не обнаруживается морфологических изменений в печени, почках, надпочечниках, селезенке, тимусе, желудке, поджелудочной железе, сердце, легких, яичниках, семенниках и в ткани головного мозга под действием исследуемого препарата.
Проведенный сравнительный гистологический анализ показал, что и цитоморфологические изменения под действием исследуемого препарата в исследованных внутренних органах и тканях не развиваются.
При изучении местноанестезирующей активности установлено, что исследуемый препарат не оказывает никакого местнораздражающего действия на роговицу глаза кролика.
При изучении мутагенных свойств препарата в тесте Эймса (Метод оценки обратных мутаций у бактерий Salmonella typhimurium) было показано, что гель приводит к мутациям, связанным с заменой пар оснований, что определяется динамикой увеличения ревертантов после воздействия препарата в дозах 1250-10000 мкг на штаммы ТА 100, ТА 102, и в дозе 10000 мкг на штамм ТА 1537. Согласно данным литературы мутагенное действие метронидазола на бактериальные штаммы известно в течение долгого времени, хотя в настоящее время не существует доказательств этого влияния на человека.
Показано, что гель обладает дерматотропным действием, вызывая более раннюю и интенсивную пролиферацию фибробластов по сравнению с интактными животными и с животными, получавшими плацебо гель, более раннее формирование грануляционной ткани, синтез и фибриллогенез коллагеновых волокон, ускорение созревания рубцовой ткани и эпителизации раневой поверхности.
Результаты исследования по оценке влияния препарата на клеточный иммунитет показали, что гель стимулировал реакции гиперчувствительности замедленного типа, усилив их в 4 раза. Зависимости эффекта от дозы не наблюдали. Таким образом, применение препарата повлияло на клеточное звено иммунной системы мышей, проявив иммуностимулирующие свойства.
Применение геля в 5- и 10-кратных дозах не оказывает токсического влияния на гуморальный иммунный ответ у мышей на Т-зависимый антиген - эритроциты барана, что оценивалось по титру антител после иммунизации мышей. Препарат в 5- и 10-кратной дозах не повлиял на поглотительную способность перитонеальных фагоцитов (макрофагов).
На основании результатов оценки острой и субхронической токсичности, последействия и местнораздражающего действия, оценки аллергизирующих свойств и специфической фармакологической активности (антимикробной, местноанестезирующей и противовоспалительной) исследуемого препарата «поликомплексный гель для лечения неспецифического язвенного колита», полученных в результате биохимических, гематологических и гистологических методов исследования, можно рекомендовать данный препарат для лечения неспецифического язвенного колита, болезни Крона и свищей, как осложнений в ходе течения вышеназванных заболеваний, а также других заболеваний кишечника.
Варианты осуществления изобретения
Пример 1.
Для лечения неспецифического язвенного колита может быть использован поликомплексный гель следующего состава, г:
метронидазол 1,0
тимоген 0,01
карбопол 1,0
пропиленгликоль 10,0
динатриваевая соль ЭДТА 0,05
пропилпарагидроксибензоат 0,02
метилпарагидроксибензоат 0,04
натрия гидроксид достаточное количество для получения необходимого рН
вода дистиллированная остальное
Пример 2.
Для лечения болезни Крона может быть использован поликомплексный гель следующего состава, г:
метронидазол 0,8
тимоген 0,002
карбопол 1,0
пропиленгликоль 10
динатриваевая соль ЭДТА 0,04
пропилпарагидроксибензоат 0,025
метилпарагидроксибензоат 0,04
натрия гидроксид достаточное количество для получения необходимого рН
вода дистиллированная остальное
Пример 3.
Для лечения свищей может быть использован поликомплексный гель следующего состава, г:
метронидазол 1,2
тимоген 0,015
карбопол 1,0
пропиленгликоль 10
динатриваевая соль ЭДТА 0,05
пропилпарагидроксибензоат 0,02
метилпарагидроксибензоат 0,04
натрия гидроксид достаточное количество для получения необходимого рН
вода дистиллированная остальное

Claims (1)

  1. Ректальный поликомплексный гель для лечения язвенного колита, болезни Крона, свищей и осложнений, вызванных этими заболеваниями, характеризующийся тем, что он содержит в качестве действующих веществ метронидазол и тимоген и вспомогательные вещества в следующем составе и соотношении компонентов при общей массе геля 150 г в г:
    метронидазол 0,1-2,0 тимоген 0,001-0,05 карбопол 0,2-1,0 пропиленгликоль 8,0-11,0 динатриваевая соль ЭДТА 0,001-0,08 пропилпарагидроксибензоат 0,015-0,04 метилпарагидроксибензоат 0,035-0,08 натрия гидроксид количество, достаточное для   получения необходимого рН вода дистиллированная остальное
RU2014128856/15A 2014-07-15 2014-07-15 Ректальный поликомплексный гель для лечения язвенного колита, болезни крона, свищей и осложнений, вызванных этими заболеваниями RU2605615C2 (ru)

Priority Applications (10)

Application Number Priority Date Filing Date Title
RU2014128856/15A RU2605615C2 (ru) 2014-07-15 2014-07-15 Ректальный поликомплексный гель для лечения язвенного колита, болезни крона, свищей и осложнений, вызванных этими заболеваниями
EA201700041A EA201700041A1 (ru) 2014-07-15 2014-09-23 Поликомплексный гель для лечения заболеваний кишечно-пищеварительного тракта
EP14897556.8A EP3170491A1 (en) 2014-07-15 2014-09-23 Polycomplex gel for treating diseases of intestinal/digestive tract
JP2016576029A JP2017526637A (ja) 2014-07-15 2014-09-23 腸／消化管疾患治療用のポリ複合ゲル
BR112017000656-1A BR112017000656A2 (pt) 2014-07-15 2014-09-23 gel policomplexo para o tratamento de doenças do trato intestinal/digestivo
US15/326,289 US20170209417A1 (en) 2014-07-15 2014-09-23 Polycomplex gel for treating diseases of intestinal/digestive tract
CA2954980A CA2954980A1 (en) 2014-07-15 2014-09-23 Polycomplex gel for treating diseases of intestinal/digestive tract
PCT/RU2014/000708 WO2016010451A1 (ru) 2014-07-15 2014-09-23 Поликомплексный гель для лечения заболеваний кишечно-пищеварительного тракта
AU2014400868A AU2014400868A1 (en) 2014-07-15 2014-09-23 Polycomplex gel for treating diseases of intestinal/digestive tract
CN201480080577.6A CN107072943A (zh) 2014-07-15 2014-09-23 用于治疗肠道/消化道疾病的多聚复合物凝胶

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
RU2014128856/15A RU2605615C2 (ru) 2014-07-15 2014-07-15 Ректальный поликомплексный гель для лечения язвенного колита, болезни крона, свищей и осложнений, вызванных этими заболеваниями

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2014128856A RU2014128856A (ru) 2016-02-10
RU2605615C2 true RU2605615C2 (ru) 2016-12-27

Family

ID=55078823

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2014128856/15A RU2605615C2 (ru) 2014-07-15 2014-07-15 Ректальный поликомплексный гель для лечения язвенного колита, болезни крона, свищей и осложнений, вызванных этими заболеваниями

Country Status (10)

Country Link
US (1) US20170209417A1 (ru)
EP (1) EP3170491A1 (ru)
JP (1) JP2017526637A (ru)
CN (1) CN107072943A (ru)
AU (1) AU2014400868A1 (ru)
BR (1) BR112017000656A2 (ru)
CA (1) CA2954980A1 (ru)
EA (1) EA201700041A1 (ru)
RU (1) RU2605615C2 (ru)
WO (1) WO2016010451A1 (ru)

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1987001035A1 (en) * 1985-08-13 1987-02-26 California Biotechnology Inc. Pharmaceutical microemulsions
US6689788B1 (en) * 2000-08-25 2004-02-10 University Of Florida Method and composition for treatment of inflammatory bowel disease
EA008150B1 (ru) * 2002-08-26 2007-04-27 С. Л. А. Фарма Аг Фармацевтическая композиция
US20130090368A1 (en) * 2004-12-02 2013-04-11 Atlantic Pharmaceuticals Limited Therapeutic antisense oligonucleotide compositions for the treatment of inflammatory bowel disease
RU2519649C2 (ru) * 2008-02-26 2014-06-20 Саликс Фармасьютикалз, Лтд. Способы лечения заболеваний кишечника

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DK0540613T3 (da) * 1990-07-20 1996-04-01 Tillotts Pharma Ag Produkter og fremgangsmåder til behandling af fordøjelseskanalen
RU2445965C2 (ru) * 2010-07-05 2012-03-27 Общество с ограниченной ответственностью "ЦитоНИР" (ООО "ЦитоНИР") Пероральная фармацевтическая композиция для лечения воспалительных заболеваний желудочно-кишечного тракта
WO2013012662A2 (en) * 2011-07-15 2013-01-24 S.L.A. Pharma Ag Pharmaceutical compositions for rectal administration

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1987001035A1 (en) * 1985-08-13 1987-02-26 California Biotechnology Inc. Pharmaceutical microemulsions
US6689788B1 (en) * 2000-08-25 2004-02-10 University Of Florida Method and composition for treatment of inflammatory bowel disease
EA008150B1 (ru) * 2002-08-26 2007-04-27 С. Л. А. Фарма Аг Фармацевтическая композиция
US20130090368A1 (en) * 2004-12-02 2013-04-11 Atlantic Pharmaceuticals Limited Therapeutic antisense oligonucleotide compositions for the treatment of inflammatory bowel disease
RU2519649C2 (ru) * 2008-02-26 2014-06-20 Саликс Фармасьютикалз, Лтд. Способы лечения заболеваний кишечника

Also Published As

Publication number Publication date
BR112017000656A2 (pt) 2018-01-09
EP3170491A1 (en) 2017-05-24
EA201700041A1 (ru) 2017-05-31
US20170209417A1 (en) 2017-07-27
WO2016010451A1 (ru) 2016-01-21
JP2017526637A (ja) 2017-09-14
AU2014400868A1 (en) 2017-03-02
CN107072943A (zh) 2017-08-18
RU2014128856A (ru) 2016-02-10
CA2954980A1 (en) 2016-01-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
Shi et al. Chitosan oligosaccharide-mediated attenuation of LPS-induced inflammation in IPEC-J2 cells is related to the TLR4/NF-κB signaling pathway
Alamili et al. Melatonin suppresses markers of inflammation and oxidative damage in a human daytime endotoxemia model
Singh et al. Comparison of electroencephalographic changes in response to acute electrical and thermal stimuli with the tail flick and hot plate test in rats administered with opiorphin
EP3886808A1 (en) Urolithin a and a composition containing same for external use in inflammations of various etiologies
Kim et al. Nicotinamide reduces amyloid precursor protein and presenilin 1 in brain tissues of amyloid beta-tail vein injected mice
Datta et al. Medical and surgical care of critical burn patients: a comprehensive review of current evidence and practice
RU2605615C2 (ru) Ректальный поликомплексный гель для лечения язвенного колита, болезни крона, свищей и осложнений, вызванных этими заболеваниями
TWI766931B (zh) 用於治療發炎性腸病的組合物
Wu et al. The probiotic Lactobacillus casei Zhang-mediated correction of gut dysbiosis ameliorates peritoneal fibrosis by suppressing macrophage-related inflammation via the butyrate/PPAR-γ/NF-κB pathway
Tikhonov et al. Studying “Propolis-Gel” pharmacological activity
JP2019076007A (ja) ペット用サプリメント、ペット用飲料水、ペットフード、ペット用食品添加物、ペット用血中尿素窒素上昇抑制剤およびペット用医薬組成物、ならびにペットの血中尿素窒素上昇を抑制する方法
Nagata et al. Regular exercise and branched‐chain amino acids prevent ischemic acute kidney injury‐related muscle wasting in mice
WO2020158890A1 (ja) 線維症治療薬
RU2654701C1 (ru) Способ лечения злокачественных новообразований
Dzyubanovsky et al. Endogenous intoxication in simulated experimental fecal peritonitis
IT201800006455A1 (it) Nuovo utilizzo degli inibitori della monoammino ossidasi B
RU2524623C1 (ru) Способ комплексного лечения хронического эндометрита у коров
RU2548761C1 (ru) Способ профилактики послеродовых воспалительных заболеваний матки и молочной железы у коров
Tang et al. Dl-3-n-butylphthalide improves intestinal microcirculation disorders in septic rats by regulating the PI3K/AKT signaling pathway and autophagy
RU2801614C1 (ru) Способ лечения маститов у лактирующих коров
Dotsenko et al. Determination of toxicological characteristics of a complex antiemeric drug based on maduramycin and nicarbazine.
UA120227C2 (uk) Спосіб комплексного лікування вугрової хвороби
Sandhiya et al. Dermonecrotic arachnidism: report of two patients.
Omelchenko et al. Some aspects of the diagnosis and treatment of eosinophilic granuloma in cats
Masri Hypertension: Is there always a cause?

Legal Events

Date Code Title Description
FA92 Acknowledgement of application withdrawn (lack of supplementary materials submitted)

Effective date: 20160608

FZ9A Application not withdrawn (correction of the notice of withdrawal)

Effective date: 20160728

HE9A Changing address for correspondence with an applicant
MM4A The patent is invalid due to non-payment of fees

Effective date: 20180716