BG60754B2

BG60754B2 - матрица със забавено действие

Info

Publication number: BG60754B2
Application number: BG98575A
Authority: BG
Inventors: Peter Oren; Werner Seidler
Original assignee: Eli Lilly And Company
Priority date: 1989-01-19
Filing date: 1994-02-25
Publication date: 1996-02-29

Abstract

Матричният състав се състои от активен агент и хидрофилен и интестинален (чревен) полимер. Интестиналният полимер е непроницаем за стомашните течности, забавя освобождаването на лекарството в места сниско рн и създава възможност за използване на малки количества хидрофилен полимер, който при рн стойностите на чревните течности се разтваря и така увеличава възможността за проникване на лекарствената доза. Така се забавя освобождаването на много активни агенти, чиято разтворимост намалява с увеличаването на рн, което е характерно за слабо алкални лекарства. Поради това, че реагират на променитена физиологичното рн, тези форми забавящи освобождаването на дозата, са приемливи, независимо от променливото време за преминаване на лекарството през стомашно-чревния тракт.

Description

Матрица със забавено действие

Препратка към подобни описания

Това описание е продължение на описание No. 07/136628, регистрирано на 22 декември 1987, което е продължение отчасти иа описание No. 07/019,915, регистрирано на 27 февруари 1987, сега изоставено.

Ниво на изобретението

В идеалния случай, формата за забавено освобождаване на лекарството би трябвало да достави медикамента с постоянна скорост през стомашно-чревния тракт. При много от сега съществуващите системи за доставяне, тоВа очакване може да не се изпълни, тъй като много лекарства, които са слабо кисели или алкални, имат разтворимост, която се променя в зависимост от pH. Намаляването на разтворимостта в съответствие с различните стойности на pH 6 различни части на тялото може да доведе до намаляване скоростта на освобождаване на

лекарството, ако формулировката не промени по подходящ начин нейните характеристики на проницаемост.

Известно е използването на хидрофилни матрици за осигуряване на забавено освобождаване на лекарството. Christenson и др. в US Pat. No. 3 065 143 описват използването на определени хидрофилни смоли, включително хидроксипропил метилцелулози, при приготвянето на таблетки със забавено освобождаване на лекарството. Hill в US Pat. No. 3 458 622 описва получаването на таблетки със забавено освобождаване на лекарството, като се използва комбинация от повидон и карбопол. Weiss и др. В US Pat. No. 4 252 786 описват таблетка с контролирано освобождаване на лекарството, състояща се от сърцевина, идентична е таблетката, описана от Hill, която съдържа активен компонент, повидон и карбопол. Използва се и обвивка, състояща се от хидрофобен и хидрофилен полимер, за да се предотврати първоначалното бързо отделяне на лекарстВото, срещащо се при горната таблетка. Schor и др. в US Pat. No. 4 389 393 описват терапевтичен състаВ със забавено освобождаване на лекарството на основата на високо-молекулна хидроксипропилова метилцелулоза. Guley др. в US Pat. No. 4 309 405 описват фармацевтичен състав със забавено освобождаване на лекарството, състоящ се от пресувана сърцевина, изолираща обвивка и захарно покритие обграждащо изолираната, обвита сърцевина, където а) сърцевината се състои от актиВен инградиент, най-малко един фармацевтично приемлив водоразтворим полимер, избран от групата хидроксипропил метилцелулоза, хидроксипропил целулоза, ксантанова и кагауа смоли и най-малко една фармацевтично приемлива водонеразтворима полимерна смес, избрана от групата,състояща се от етилцелулоза и най-малко един компонент от карбоксиполиметилен, хидроксипропилметилцелулозен фталат и хидроксипропилова целулоза, като посочените полимери са в количество от около 30% до 72% тегловни спрямо сърцевината,

Ь) изолиращата обвивка се състои от филмово покритие, избрано от групата съдържаща ентерични и неентерични материали и техни смеси; с) захарното покритие включва захар и начална доза от посоченото лекарство, което се съдържа в сърцевината. Dunn в US Pat. No. 4 522 804, 4 521 402 и 4 521 401 описва твърда орална формулировка с равномерно освобождаване. на лекарството, състояща се от активен компонент^от около 0.5 до около 6.0% киселинен ретардант (подтискащ киселинността) или хидрофобно целулозно производно, от около 2.5 до 35%

J хидрогенирано растително масло, от около 1 до 20% карбопол, от около 0.5 до 4.0% пари ош силикоиов диоксид и от около 0.4 до 3.0% смазващо вещество.

Известио е, че конвенционални хидрогели, такива като тези на база високо вискозни хидроксипропилови метилцелулози, доставят лекарствата при постоянна скорост, независимо от връзката на pH с хидратирането, вискозитета на гела и относителната пронускливосш на лекарствената форма. Все пак това не дава сигурност, че лекарство, чиято разтворимост е 6 силна зависимост от pH, ще бъде доставено с постоянна скорост при всички pH на стомашмо-чревния тракт. При тези конвенционални хидрогелни формулировки, скоростта на

............—ί* освобождаване на лекарството е тясно свързана с разтворимостта на лекарството. Ако лекарството притежава по-висока разтворимост в стомашните течности в сравнение с чревните течности, което е характерно за множество слабо алкални активни компоненти, би следвало да се очаква, че скоростта на освобождаване на лекарството от матрицата ще бъде по-висока в стомашните течности, отколкото когато формулировката преминава през тънките черва, където се счита, че стойностите на pH са по-високи. При тези формулировки, ако лекарствената форма не се задържи за необходимия период от време в стомаха, намаляването на скоростта на освобождаване на лекарството 6 червата може да доведе до непълна биодостъпност и до по-големи различия при отделните пациенти.

Известно е, че филмовите покрития имат способността да променят начина на освобождаване на лекарството, когато са приложени в фармацевтични продукти. Един тип филмово покритие, известен като интестинално (чревно) ^{е се} използвала да предотврати освобождаването на лекарството в или да защити лекарството от ефектите на стомашната среда. Интестиналните покрития се използват , за да забавят освобождането на лекарства, които се дезактивират от стомашното съдържание или които предизВикВат гастритни дразнения.

Матричните състаВи от настоящето изобретение се различават от съществуващите формулировки ^П0 това, че настоящите състаВи са създадени да реагират на увеличаване на pH със съответно увеличаване на .пропускливостта им. Това позВоляВа на лекарствената форма да освобождава активния компонент с подходяща скорост през стомашно-чревния тракт.

СЪЩНОСТ НА ИЗОБРЕТЕНИЕТО

ТоВа изобретение осигурява матричен състав, състоящ се от активен агент, хидрофилен полимер и интестинален (чревен) полимер, който води до лекарствена форма, чувствителна на промените Във физиологичното pH. По-специално, настоящето изобретение се отнася до матричен състав, осигуряващ забавено освобождаване на лекарството, под формата на таблетка, състоящ се от около 0.1% тегловен до около 90% тегловни активен агент, от около 5% тегловни до около 29% тегловни хидрофилен полимер и от около 0.5% тегловни до около 25% тегловни интестинален полимер,

- . _____ при условие, че общото тегло на хидрофилния и интестиналния полимер е по-малко от 30% от теглото на формулировката. Тази формулировка реагира на увеличаване на pH със съответно увеличаване на нейната пропускливост и скорост на разпадане. Това довежда до подобрен механизъм за забавяне на доставянето на множество съединения, по-специално такива, чиято разтворимост намалява с увеличаване на pH.

ДЕТАЙЛНО ОПИСАНИЕ НА ИЗОБРЕТЕНИЕТО

Количествата и процентите са описани тук като тегловни, освен ако не е казано друго.

Настоящата формулировка, със нейните компоненти, е под формата на матрица. Дефинираното тук понятие матрица означава добре смесен състав от компоненти , фиксирани в таблетна форма. Тази интимна смес от компоненти осигурява забавено освобождаване на съдържащия се там активен агент, тъй като pH на средата се променя в съответствие с приложението спрямо пациент, нуждаещ се от такова продължително освобождаване.

Процентът на необходимите за формулировката, съгласно изобретението, компоненти, т.е. активния инградиент, хидрофилнияТ полимер и интестиналння полимер, се изчисляват на база сухо тегло, без да се взима предвид каквато и да е вода или други налични компоненти. Така, при изчисляване на индивидуалните проценти, тези три компонента заедно, образуват 100% от формулировката. Тогава, ако присъстват и други инградиенти, сумата от всички компоненти, с изключение на филмовото покритие, съставляват 100% от формулировката.

Активният инградиент е всяко съединение, което е подходящо за орално приложение, въпреки че това изобретение по-специално g предназначено за слабо алкални агенти. Активният агент присъства в състава от изобретението при концентрации в граници от около 0.1% тегловен до около 90% тегловни, за предпочитане при концентрации в граници от около 45% тегловни до около 85% тегловни. Типични лекарства, които могат да се възползват от този тип система за доставка са, но без да се ограничава до тях, следните групи агенти: бетаблокери, такива като пропранолол, метопролол, атенолол, лабстолол, тимолол и пиндолол; антимикробни агенти, такива като цефалексин, цефахлор, цефадроксил, цефуроксим, цефуроксим аксетил, еритромицин, пеницилин, 7-[D(аминофенилацетил)амино]-3-хлоро-8-оксо-1азабицикло[4.2.0]окт-2-ен-2- карбоксилна киселина, също известна като лоракарбиф, 7-[[амино[3-[(метилсулфонил-)амино]фенил]ацетил]амино]-3-хлоро-8-оксо-1-азабицикло[4.2.0]-окт-2-ен-

2- карбоксилна киселина, и 7-[D-пминоР- [(етилсулфонил)амино]фенил]ацетил]амино-3-хлоро-8-оксо-1азабицикло[4.2.0]окт-2-ен-2- карбоксилна киселина; анти хипертензивни агенти, такиВа като клонидин, метилдопа и нифедипин; антихистамини, като хлорфениламин дц u бромфениламин; атарактици (невроплегични лекарств, такива като диазепам, inaM, хлордиазепоксид и оксазепам; антиконвулсанти; средства против гадене; мускулни релаксанти; противовъзпалителни субстанции; психотропни средства; антиманиакални средства; стимуланти;

деконгестанти ; лекарства против ангина; съдоразширяващи средства; средства против аритмия; съдостесняващи средства; средства против мигрена; средства против повръщане; диуретици; антиспазмодитици; антиасматици; аптипаркинсонови агенти; отхранващи средства . средства протиВ кашляне; муколитици; витамини; минерални и хранителни добавки.

Това изобретение е по-специално подходящо за агентите цефалексин и цефаклор. И двете съединения са амфотерни, притежаващи както киселинна, така и алкална функционална група. И двете имат по-голяма разтворимост при ниските pH стоиностти на стомашните течности (pH 1-3), отколкото при нормалните стойности на чревните течностти (pH 5-7). Когато тези съединения са поставени в конвенционален хидрогел скоростта на освобождаване на лекарството, когато формулировката е в симулирани стомашни течностти, е повисока, отколкото когато е в симулирани чревни течности.

Съставите от настоящето изобретение съдържат също хидрофилен полимер. Хидрофилните полимери присъстват в съставите от изобретението при концентрации в граници от около 5% тегловни до около 29% тегловни, за предпочитане от около 5% тегловни до около 20% тегловни. Хидрофилните полимери, подходящи за използване в· настоящето изобретение,са или Водоразтворими или водонабъбващи и включват един или повече естествени или частично или изцяло синтетични анионни или не йонни хидрофилни смоли, модифицирани целулозни субстанции или протеинови субстанции, такива като акация, трагакантова смола, рожкова смола, §иаг*смола/кагауа^смола, агар, пектин, караген, разтворими и неразтворими алгинати, метилцелулоза, хидроксипропил метилцелулоза, хидроксипропил целулоза, хидроксиетилцелулоза, натриева карбоксиметилцелулоза, карбоксиполиметилен, желатин, казеин, бентонит, магнезиево-алуминиев силикат и др. подобни. Други хидрофилни полимери, които могат да се използват, са полизахариди и модифицирани нишестени производни, като Amazio 721А (American Maize Products) u Pullulan (Hayashibara Biochemical Laboratories, Inc.).

Предпочитани хидрофилни полимери са хидроксипропил метилцелулози произведени от Dow Chemical и известни като етери Methocel. Предпочитани етери Methocel са Methocel смоли серия Е (Е5, Е15, Е50, Е4М, Е10М и други). Скоростта на хидратиране на смолите Methocel от серия Е е обикновено пониска отколкото скоростта на хидратиране на смолите Methocel от серия К. Когато за получаване на хидрогелни таблетки се

използваш смоли Methocel от серия Е се получават по-тънки гелни слоеве. Като следствие, когато тези таблетки се поставят в среда с по-високо рН, таблетките реагират по-бързо отколкото, когато в същата среда се поставят полимери с дебели, вискозни, гелни слоеве. Друг предпочитан полимер е Pullulan, водоразтворим полизахарид, който е получен от нишесте. Pullulan прилича на смолите Methocel от серия Е по това, че хидрогелните таблетки .съдържащи Pullulan обикновено образуват тънки гелни слоеве., Когато се прилага в конвенционални хидрогелни таблетки, Pullulan има средни способности за забавяне на освобождаването на лекарството.

Формулировките от изобретението съдържат също интестинален полимер. Тези полимери присъстват в съставите от изобретението при концентрации в граници от около 0.5% тегловни до около 25% тегловни, за предпочитане при концентрации в граници от около 1.5% тегловни до около 15% тегловни. рН,при което тези полимери започват да се разтварят, е в граници от около 5.0 до около 7.4. Полимерите са неразтВорими при рН под 5.0. Тъй като тези полимери са неразтворими при ниските рН стойности, характерни за стомашните течности, те помагат за забавяне освобождаването на лекарството в тези места. Когато са подложени на въздействието на течности с високо рН, характерни за тънкото черво, тези полимери се разтварят и така увеличават пропускливостта и скоростта на разпадане на таблетките от настоящето изобретение. Примери за подходящи полимери са акрилови смоли, такива като Eudragit L, Eudragit 8, Eudragit L-100-55- Rohm Pharma, акрилови латексни дисперсии, например Eudragit L30D- Rohm Pharma, а така също и други полимери, такива като целулозно-ацетатен фталат, поливинил ацешатен фталат и хидроксипропил метилцелулозен фталат. Предпочитан интестинален полимер е Eudragit L-100-55. Тази смола с дотъпиа под формата фин прах, както и под формата иа Водна дисперсия Eudragit L30D. Тя започВа да се разтваря при pH над около 5.5 и затова помага за подобряване на освобождаването на лекарството в голяма част от областта на тънкото черво. Общата концентрация на хидрофилния и интестиналния полимер е по-малка от 30% от общото тегло на формулировката.

Настоящите формулировки могат да съдържат фармацевтично приемливо свързващо вещество при концентрации В граници от около 2.0% тегловни до около 10.0% тегловни, за предпочитане от около 2.0% тегловни до около 6.0% тегловни. Фармацевтично приемливи свързващи Вещества, подходящи за използване в настоящите състави, се избират от обикновено използваните от химиците-фармацевти и Включват сукроза, лактоза, желатин, нишестенова паста, акация, трагакантова и други смоли; целулозни производни, като метилцелулоза, натриева карбоксиметилцелулоза, хидроксипропилова целулоза, хидроксипропилова метилцелулоза и етилцелулоза; микрокристална целулоза; повидон; полиетилен гликоли; царевичен сироп, и други свързващи вещества, известни на запознатите с фармацевтичните състави. Предпочитани свързващи вещества са Pullulan и хидроксипропилова целулоза.

Настоящите състави могат. също да съдържат фармацевтично приемлив пълнител от около 2.0% до около 25.0% тегловни, за предпочитане от около 5% до около 20% тегловни. Тези пълнители могат да бъдат водоразтворими и трябва да бъдат химически инертни спрямо другите компоненти. Предпочитани пълнители са лактоза и манитол. Също така, могат да се използваш множество други известни пълнители, като глюкоза, фруктоза, ксилоза, галактоза, сукроза, малшоза, ксилитол, сорбитол, както и други фармацевтично приемливи монозахариди и дизахариди. Други подходящи пълнители са неорганични съединения, такива като хлоридни, сулфатни и фосфатни соли на калий, натрий и магнезий, както и калциеви и сукцинатни соли-цитрат, фосфат, лактат и глюконат.

Настоящите формулировки могат също да съдържат таблетни омаслители. Концентрацията на омаслителя в състава е в граници от около 0.5% до около 4.0% тегловни, за предпочитане от 1.0% до около 2.5% тегловни. Предпочитани омаслители са стеаринова киселина, под формата на прах, както и магнезиев стеарат. Други подходящи таблетни омаслители са калциев или цинков стеарат, хидрогенирани растителни масла, талк, полиетилен гликоли, минерални масла или други фармацевтично приемливи матрични омаслители.

Ако е необходимо, в настоящите формулировки могат да бъдат включени конвенционални таблетни инградиенти, такива като консервиращи, стабилизиращи, плъзгащи, фармацевтично приемливи повърхностно- активни агенти и FD&C оцветители. Общото тегло на тези инградиенти обикновено е в граници от около 0.1% до около 2.0% от теглото на състава. Подходящи плъзгащи вещества са колоиден силиконоВ диоксид и талк. Приемливи повърхностно-активни вещестВа са натриев лаурилоВ сулфат, диоктилоб натриев сулфокцинат (DSS), триетаноламин, полиоксиетиленоВ сорбитан и полоксалколоВи производни, кватернерни амониеви соли или други фармацеВтично-приемлиВи повърхиостно-актиВни ВещестВа. В допълнение, омаслителите и поВърхностно-актиВните ВещестВа могат да бъдат смесени и вкарани в състаВа, като един компонент.

Ако е необходимо, получените таблетки могат да бъдат обвити с едно от миогото налични покрития. Обвиването на таблетките служи за да маскира вкуса на лекарството, да направи таблетката по-лесна за преглъщане и в някои случаи да подобри външния Вид на лекарствената форма. Таблетките могат да бъдат покрити със захар по процедури добре известни от ннВото на техниката или с някой от множеството полимерни филм-образуващи агенти, често използвани от химицитефармацевти. Примери за такива филм-образуващи агенти са хидроксипропилова метилцелулоза, карбоксиметилоВа целулоза, хидрокдипропилоВа целулоза, метилцелулоза, етилцелулоза, акрилови смоли, повидон, поливинилов диетиламиноацетат, целулозен ацетатен фталат, поливинилацетатен фталат, хидроксипропил метилцелулозен фталат, акрилови латексни емулсии, етилцелулозни латексни емулсии или други търговскодостъпни препарати, такива като Pharmacoat, произведен от Shin-Etsu Chemical Co., Ltd. u Opadry, произведен от Colorcon, Inc.

Настоящите формулировки могат да бъдат получени по процедури добре известни на химиците-фармацеВти. Методът за произВодстВо може да повлияе на характеристиките на освобождаване на получените таблетки. Използваният в настоящите формулировки интестинален полимер може да бъде влаган 6 състава по различни начини. Полимерът може да прибави към активния агент, под формата на фин прах, заедно с целия или част от хидрофилния полимер. Тези компоненти се смесват напълно и се гранулират с вода или воден разтвор на хидрофилния полимер или друго свързващо Вещество. Гранулите се изсушават и се оразмеряват. Полученият гранулат може да се смеси с допълнителен хидрофилен полимер и таблетни ; Омаслители и след тоВа да се пресова ВъВ Вид па таблетки. Този се конкретен метод на производство изисква по-голям процент интестинален полимер, за да се получи желанияТбаланс на подходящо освобождаване на лекарството в симулирани стомашни течности и симулирани чревни течности, но се елиминира нуждата от органични разтворители по време на производството на таблетките.

Алтернативно, интестиналният полимер може да бъде прибавен като фин прах към активния агент, както и по желание целия или част от хидрофилния полимер. Тези компоненти се смесват ' напълно. След това вместо използването на водни разтвори на компонентите при - етапа гранулиране, могат да се използват органични разтворители, такива като изопропилов алкохол, етанол и други подобни, съсили без вода. Ако е необходимо, в разтворителя може да бъде разтворен подходящ хидрофилен полимер. Като се използва този тип гранулираща течност, фино раздробеният интестинален полимер може да се активира или частично да се разтвори по време на гранулирането. В този случай може да бъде по-ефективно забавено освобождаването на лекарството при ниско pH. След тоВа гранулирането продължава, както е описано по-горе. Този метод на влагане на компонентите може да доВеде до занижени изисквания спрямо интестиналния и хидрофилния полимер, което може да е значително предимство, когато активният агент е много разтворим или е предназначен за използване при високи дози.

Второстепенен вариант на горния метод е да се разтвори интестиналния (чревния) полимер в подходяща разтворителна система, такава като изопропилов алкохол, етанол и др. подобни със или без Вода. След това полученият разтвор на интестиналният полимер се използва при гранулирането на активния агент, който може по избор да съдържа част от хидрофилния полимер. Този метод на влагане позволява интестиналният полимер да забавя по-ефективно освобождаването на лекарството при ниско pH. След това полученият гранулат се обработва, както е описано по-горе. Този метод на обработване може също да доведе до занижени изисквания както за интестиналния.полимер, така и за хидрофилния полимер.

Трети метод за влагане на интестиналния полимер в състав от изобретението предполага използването на водна латексна дисперсия на полимера като гранулираща течност. В този момент, активният агент и целият или част от хидрофилния полимер се смесват напълно. След това се прибавя дисперсията на интестиналния полимер, за да се завърши гранулирането. Получените таблетки притежават много от свойствата на описаните по-горе гранулирани с разтворител таблетки, но този метод не изисква използването на тези разтворители. Все пак, водната дисперсия може да не притежава голяма лепливост и хидрофилният полимер, от когото се изисква да доведе до подходящ гранулат по този метод, може да доведе до таблетки които нямат нужната характеристика на освобождаване на лекарството при високо и ниско pH, която може да бъде достигната чрез други производствени процедури.

Методът за влагане на хидрофилния полимер също се отразява на скоростта на освобождаване на лекарството от получените таблетки. Тези ефекти са добре известни на запознатите с хидрогелната технблогия. Трябва да се отбележи, че когато повисоко вискозни хидрофилни полимери се прибавят към формулировката преди мокрия гранулат с водни разтвори, получените таблетки могат да имат компромисни характеристики на освобождаване на лекарството, в случаите когато се намират 6 среда с рН, достатъчно високо, за да разтвори интестиналния полимер.

Както е споменато по-горе, примери за агенти,за които това изобретение е особено подходящо, са цефалексин и цефаклор. Когато тези съединения се поставят в конвенционален хидрогелен състав, скоростта на освобождаване на лекарството е ио-висока в симулирани стомашни течности, отколкото когато формулировката се намира в симулирани чревни течностти. Тази характеристика се илюстрира от следния пример:

ПРИМЕР А

Следният пример е цефалексин монохидратна таблетка със забавено освобождаване на лекарството, получена при използването на конвенционална хидрогелна технология:

Състав на една таблетка	Тегло (мг)
цефалексин	1074.5 мг
повидон-90	24.0 мг
Methocel Е4М Premium	161.3 мг
стеаринова киселина на прах	15.1 мг
магнезиев стеарат	15.1 мг

Характеристиките на освобождаване на тези таблетки се оценяваш, като се използват две разтворителни процедури. Едната процедура е наречена гастритен метод’’, а другата симулиран GI метод. Според гастритния метод, таблетките се изследват в 0.1N солна киселина, която представлява симулирани стомашни течности. Симулираният стомашночревен (G1) метод е предназначен да симулира преминаването през стомашно-чревния тракт. Според симулирания G1 метод, таблетките се поставят за един час в 750 мл 0.1N солна киселина, през което време pH в съда за разтваряне се повишава go pH 6.8, чрез прибавяне на 250 мл 0.2М триосновен натриев фосфат. Резултатите от разтварянето на тези таблетки са показани по-долу:

Разтворен цефалексин (кумулативен процент)

Време (мин) Гастритен метод Симулиран GI метод

30	17	17
60	28	28
90	38	33
120	48	34
180	65	39
240	79	44
300	90	49
360	98	55
420	105	59

Таблетките се поставят в кош с отвори 10 меша и се въртят в горната среда при 100 оборота/мин.

Данните от разтварянето показват потенциален проблем при използването на конвенционална хидрогелна технология със съединение, чиято разтворимост намалява с увеличаването на pH. Когато таблетки с горния състав са поставени 6 среда с повисоко pH и при използване на симулирания GI метод, скоростта на освобожс|аване на цефалексина от формулировката намалява драматично. Когато се използва клинично, този състав може да не се прояви както се изисква, ако лекарствената доза не се задържи в стомаха. Предварителното разпадане на таблетката в тънкото черво и увеличаването на pH като резултат от това могат да доведат до намалена скорост на освобождаване на цефалексина и go лоша биодостъпносш. Тези условия довеждат до потенциални проблеми, ако те възникват многократно, както при несполучливо терапевтично лечение на някои видове инфекции.

Следните примери илюстрират състави от изобретението и методи за тяхното получаване. В никакъв случай примерите не са предназначени за ограничаване обхвата на изобретението и не би трябвало да се тълкуват по този начин.

(. ПРИМЕР 1

Смесител на Hobart се напълва с 2149 гр цефалексин монохидрат. Получената смес се гранулира с 1000 мл 15 %-ен разтво] ! (тегловни/обемни) на Eudragit L-100-55 в смес от изопропилов

V алкохол:вода (9:1, v:v). Общото време за гранулиране е между пет и седем минути. Мокрият гранулат се поставя върху сито No. 4 и попада на постлани с хартия табли и се изсушава при 35° С за 5.5 часа. Изсушаването продължава при стайна температура цяла нощ. Изсушеният гранулат се поставя върху сито No. 14 меша и попада в подходящ контейнер.

ς V-смесител се напълва с 575 гр от този гранулат и 62.5 гр хидроксипропил метилцелулоза Е-50, за да се приготвят 500 таблетки. Тази смес се размесва за около 30 мин. Към сместа се прибавя прахообразна стеаринова киселина (7.5 гр) и през сито No. 30 меша се прибавя магнезиев стеарат (3.25 гр). Този материал се размесва пет минути и се поставя в подходящ контейнер. Получената смес се пресува на Stokes F-npeca, за получаване на таблетки, като се използват конвенционални средства.

Състав на една таблетка

Тегло (мг) Тегло (процент)

цефалексин монохидрат	1074.5	82.91
Eudragit L-1OO-55	75.0	5.79
хидроксипропилова метилцелулоза Е-50	125.0	9.65
стеаринова киселина на прах	15.0	1.15
магнезиев стеарат	6.5	0.50

Разтварянето на тези таблетки се оценява по гореописаните методи със следните резултати;

Разтворен цефалексин (^У^мУ^ла™вен гцюцент)

Време (мин)	Г астритен метод	Симулиран GI метод
30	22	20
60	35	32
90	45	40
120	53	50
180	66	69
240	77	84
300	85	92
360	94	93
420	100	93

ПРИМЕР 2

Смесител на Hobart се напълва с 1612 гр цефалексин монохидрат, 300 гр Eudragit L-100-55 и 225 гр хидроксипропил метилцелулоза Е-5 през подходящо сито. Сместа се размесва напълно и се гранулира със 750 мл 8%-ен (тегловни/обемни) разтвор на хидроксипропил метилцелулоза Е5 В смес от изопропилоб алкохол:вода (3:7, v:v). Общото бреме за гранулиране е между пет и десет минути. Мокрият гранулат се поставя върху сито No. 4 и попада на постлани с хартия табли и се изсушава при 45° С за половин час. Изсушаването продължава при стайна температура 48 часа. Изсушеният гранулат се поставя върху сито No. 14 меша и попада в подходящ контейнер.

V-смесител се напълва с 372 гр от този гранулат и 11 гр прахообразна стеаринова киселина и се прибавят 7.77 гр магнезиев стеарат през сито No.30 меша. Този материал се размесва пеш минути и се поставя в подходящ контейнер. Получената смес се пресува на Stokes F-npeca, за получаване на таблетки, като се използват конвенционални средства.

Получените таблетки се покриват с филм-образуваща смес на база разтворител₅състояща се от хидроксипропилметилцелулоза Е-50 (1.581 тегловни процента) и глицерин (0.552 тегловни процента) в конвенционална тава. След това таблетките се изсушават върху табли, покрити с хартия, за да се получат приблизително 1000 таблетки.

Състав на еона таблетка Тегло (мг)	Тегло (процент)
цефалексин монохидрат	537.23	71.54
Eudragit L-100-55	100.00	13.32
хидроксипропилова метилцелулоза Е-5	95.00'	12.65
стеаринова киселина на прах	11.00	1.46
магнезиев стеарат	7.77	1.03
чисто филмово покритие (теоретично)	15.88

Разтварянето на тези таблетки се оценява по гореописаните методи със следните резултати :

Разтворен цефалексин (кумулативен процент)
Вре ме	(мин)	Гасшришен метод Симулиран	GI метод
30		28	27
60		48	46
90		65	60
120		82	73
180		100	93
240		100	99

(

ПРИМЕР 3

Малък смесител се напълва с 3224 гр цефалексин монохидрат, 300 гр Eudragit L-100-55 и 93 гр хидроксипропилова целулоза L.F. през подходящо сито. Сместа се размесва напълно и се гранулира с 1200 мл 6%-ен (тегл./об.) воден разтвор на хидроксипропилова целулоза L.F. Добавя се пречистена вода в количество, достатъчно за получаването на задоволителен гранулат. Общото време за гранулиране е между 5 и 10 мин. Мокрият гранулат се поставя върху сито No. 4 и попада на постлани с G хартия табли и се изсушава при 35° С за 20.5 часа. Изсушеният гранулат се поставя в подходящ контейнер през сито No. 12 меша.

За да се получат 1000 таблетки, v-смесител се напълва с 1230 гр от този гранулат и се прибавя 100 гр Methocel Е4М тип CR, през сито No.30 меша. Тази смес се размесва за около 20 мин. и след това през сито №30 меша _Се прибавят 15 гр прахообразна стеаринова киселина и 10.5 гр магнезиев стеарат. Този материал се смесва за 5 мин. и се поставя в подходягц контейнер. Получената смес се пресува на Stokes F-npeca. за получаване на таблетки, като се използват конвенционални средства.

Получените таблетки се покриват с филм-образуваща смес па база разтворител,състояща се от хидроксипропилметилцелулоза Е-50 (1.581 тегловни процента) и глицерин (0.552 тегловни процента) в конвенционална тава. След това таблетките се изсушават върху табли,покрити с хартия.

Състав на една таблетка Тегло (мг)	Тегло (процент)
цефалексин монохидрат	1 - 1074.50	79.30 ’
Eudranit L-100-55	100.00	7.38
хидроксипропилоВа метилцелулоза L.F.	55.00	4.06
Methocel Е4М тип CR	100.00	7.38
стеаринова киселина на прах	15.00	1.11
магнезиев стеарат	10.50	0.77
чисто филмово покритие (теоретично)	50.54

Разтварянето на тези таблетки се оценява по гореописаните методи със следните резултати :
Разтворен цефалексин	(кумулативен процент)
Време (мин)	Гастритен метод Симулиран GI метод
30	12	12
60	31	30
90	47	37
120	60	41
180	80	58
240	93	72
300	99	82
360	103	89
420	105	93

ПРИМЕР 4

Смесител на Hobart се напълва с 1612 гр цсфалексин монохидрат и 45 гр хидроксипропилова целулоза L.F. през подходящо сито. Тази смес се размесва напълно и се гранулира с 500 мл водиа дисперсия на Eudragit L30D (еквивалентни на 150 гр Eudragit L-100-55). Добавя се пречистена вода в количество, достатъчно за получаването на задоволителен гранулат. Общото време за гранулиране е между 5 и 10 мин. Мокрият гранулат се поставя върху сито No. 4 и попада на постлани с хартия табли н се изсушава при 35° С за 20 часа. Изсушеният гранулат се поставя в подходящ контейнер през сито No. 14 меша.

За да се получат 500 таблетки, v-смесител се напълва с 602 гр от този гранулат и се прибавя 50 гр Methocel Е4М тип CR, през сито No.30 меша. Тази смес се размесва за около 20 мин. и след това, през No.30 меша сито, се прибавят 7.5 гр прахообразна стеаринова киселина и 5.25 гр магнезиев стеарат. Този материал се смесва за 5 мин. и се поставя в подходящ контейнер. Получената смес се пресува на Stokes F-npeca за получаване на таблетки, като се използват конвенционални средства.

Състав на една таблетка Тегло (мг)	Тегло (процент)
цефалексии монохидрат	1074.50	80.79
Eudragit L30D (твърд)	100.00	7.52
хидроксипропилова метилцелулоза L.F.	30.00	2.26
Methocel Е4М тип CR	.100.00	7.52
стеаринова киселина на прах	15.00	1.13
магнезиев стеарат	10.50	0.78

Разтварянето на тези таблетки се оценява по гореописаните методи и се получават следните резултати :

Разтворен цефалексин Акумулиращ процент)

Време (мин)_________Гастритен метод Симулиран GI метод

30	22	21
60	33	32
90	42	37
120	50	39
180	63	49
240	75	67
300	85	‘ 79
360	93	85
420	97	88

ПРИМЕР 5

Смесител на Hobart се напълва с 2149 гр цефалексин MOHOXUgpam. ^Този материал се гранулира с 1000 мл 10 %-ен (тегл./об.) разтвор на Eudragit L-100-55 в смес от изопропилов алкохол и вода (9:1, v:v). Общото време за гранулиране е okolo 7 мин. Мокрият гранулаш се поставя върху сито No. 4 и попада върху постлани с хартия табли и се изсушава при 35° С за 2 часа. Изсушаването продължава при стайна температура цяла нощ. Изсушеният гранулаш се поставя в подходящ контейнер през сито No. 14 меша.

За да се получат 300 таблетки, v-смесител се напълва с 337 гр от гранулата и с 45 гр хидроксипропилова метилцелулоза Е-50. Тази смес се размесва за около 30 мин. През сито No.30 меша се прибавят прахообразна стеаринова киселина (4.5 гр) и магнезиев стеарат (1.95 гр). Този материал се смесва за около 5 мин. и се поставя в подходящ контейнер. Получената смес се тресува на Stokes F-npeca за получаване на таблетки, като се използват конвенционални средства.

Състав на една таблетка Тегло (мг)	Тегло (процент)
цефалексин монохидрат	1074.5	82.91
Eudragit L-100-55	50.0	3.86
хидроксипропилова метилцелулоза Е-50	¹ 150.0	11.57
стеаринова киселина на прах	15.0	1.16
магнезиев стеарат	6.5	0.50

Разтворен цефалексин (кумулативен процент)

Време (мин)	Гастритен метод	Симулиран GI метод
30	24	24
⁶⁰	38	37
90	47	46
120	54	55
180	73	76
240	94	⁸⁹
300	99	94

ПРИМЕР 6

Смесител 11а Hobart се напълва с 500 гр цефаклор монохидрат, 65 гр лактоза и 100 гр хидроксипропилова метилцелулоза Е-5 през подходящо сито. Сместа се размесва напълно и се гранулира с 350 мл 5%-ен (тегл./об.)· разтвор на Eudragit L-100-55 8 смес от изопропилов алкохол и вода (19:1, v:v). Общото време за гранулиране е между 5 и 10 мин. Мокрият гранулат се поставя върху сито No. 4 и попада върху постлани с хартия табли и се изсушава при 50° С за 1 час. Сушенето продължава при стайна температура 48 часа. Изсушеният гранулат се поставя в подходящ контейнер през сито No. 16 меша.

За да се получат 500 таблетки, v-смесител се напълва с 268 гр от гранулата и през сито No.30 -меша се прибавят 3.75 гр прахообразна стеаринова киселина и 2.5 гр магнезиев стеарат. Получената смес се размесва за 5 мин. и се поставя в подходящ контейнер. Получената смес се пресува, на Stokes Е-преса за таблетиране, като се използват конвенционални средства.

Състав на еана таблетка
	Тегло (мг)	Тегло (процент)
цефаклор монохидрат	392.30	71.60
лактоза	50.98	9.30
Eudragit L-100-55	13.71	2.50
хидроксипропилова метилцелулоза Е-5	78.45	14.32
стеаринова киселина на прах	7.50	1.37
магнезиев стеарат	5.00	0.91

Разтворен цефаклор (кумулативен процент).

90	41	54
120	47	97
180	61	112
240	75
300	85
360	92
420	97

ПРИМЕР 7

Смесител на Hobart се напълва с 500 ар цефаклор монохидрат, 40 гр Eudragit L-100-55, 50 гр лактоза и 75 гр Pullulan PI-20 през подходящо сито. Сместа се размесва напълно и се гранулира с 200 мл 5%-ен (тегл./об.) разтвор на хидроксипропилова целулоза L.F. в смес от изопропилов алкохол и вода (19:1, v:v). Общото време за гранулиране е между 5 и 10 мин. Мокрият гранулат се поставя върху сито No. 4 и попада върху постлани с хартия табли и се изсушава при 50° С за 2 часа. Сушенето продължава при стайна температура 24 часа. Изсушеният гранулат се поставя в подходящ контейнер през сито No. 14 меша.

V-смесител се напълва с 266 гр от гранулата и след това, през сито No.30 меша, се прибавят 3.75 гр прахообразна стеаринова киселина и 2.5 гр магнезиев стеарат. Този материал се размесва за 5 мин. и се поставя в подходящ контейнер. Получената смес се пресува на Stokes F-npeca за таблетиране, като се използват коивеиционални средства, за да се получат 500 таблетки.

Състав на една таблетка

Тегло (мг) Тегло (процент) цефаклор монохидрат лактоза

392.30

39.23

73.43

7.34

Eudragit L-100-55	31.36	5.87
Pullulan PI-20	58.85	11.02
стеаринова киселина на прах	7.50	1.40
магнезиев стеарат	5.00	0.94

Разтварянето на тези таблетки се оценява по гореописаните методи и се получават следните резултати :
Разтворен цефаклор	(кумулативен процент) ₍
Време (мин)	Гастритен метод
30	18
60	24
90	30
120	34
180	44
240	50
300	56
360	61
420	66

ПРИМЕР 8

Смесител на Hobart се напълва с 1177 гр цефаклор монохидрат, 212 гр манитол и 176 гр хидроксипронилоВа метилцелулоза Е-5 през подходящо сито. Сместа се размесВа напълно и се гранулира със 720 мл 5%-ен (тегл./об.) разтвор на Eudraglt L-100-55 В смес от изопропилоВ алкохол и Вода (9:1, v:v). Общото Време за гранулиране е 5 мин. Мокрият гранулат се постаВя Върху сито No. 4 и попада на постлани с хартия табли и се изсушава при 40° С за 3 часа. Сушенето продължава при стайна температура цяла нощ. Изсушеният гранулат се поставя в подходящ контейнер през сито No. 16 меша.

За да се получат 1500 таблетки, v-смесител се напълва с 800 ар от този гранулат и през сито No. 30 меша се прибавят прахообразна стеаринова киселина (11.25 гр) и магнезиев стеарат (7.5 гр). Полученият материал се размесва 5 мин. и се поставя в подходящ контейнер. Получената смес се пресува на Stokes Fпреса за таблеширане, като се използват конвенционални средства.

Състав на еона таблетка	% тегл./тегл.
	мг/таблетка
цефаклор монохидрат	392.30	71.83
манитол	70.70	12.95
хидроксипропилова метилцелулоза Е-5	58.50	10.71
Eudragit L-100-55	12.00	2.20
стеаринова киселина на прах	7.50	1.37
магнезнеВ стеарат	5.00	0.94

с

Разтворен цефаклор (кумулативен процент) _t

Време (мин)	Гастритен метод	Симулиран GI метод
30	20	21
60	31	30
90	38	61
120	46	Ш
180	63

240	79
300	91
360	98
420	103

ПРИМЕР 9

Смесител на Hobart се напълва с 1177 гр цефаклор монохидрат, 212 гр манитол и 176 гр хидроксипропилова метилцелулоза Е-5 през подходящо сито. Сместа се размесва напълно и се гранулира със 720 мл 5%-ен (гегл./об.) разтвор на Eudragit L-100-55 В смес от изопропилов алкохол и вода (9:1, v:v). Общото време за гранулиране е около 5 мин. Мокрият гранулат се поставя върху сито No. 4 и попада на постлани с хартия табли и се изсушава при 40° С за 3 часа. Сушенето продължава при стайна температура цяла нощ. Изсушеният гранулат се поставя в подходящ контейнер през сито No. 16 меша.

За да се получат 1100 таблетки, v-смесител се напълва с 587 гр от този гранулат и с 26.4 гр манитол. Тази смес се размесва за около 30 мин и през сито No. 30 меша се прибавят прахообразна стеаринова киселина (8.25 гр) и магнезиев стеарат (5.5 гр). Този материал се размесва 5 мин. и се поставя В подходящ контейнер. Получената смес се пресува на Stokes F-npeca за таблетиране, като се използват конвенционални средства. Получените таблетки се покриват с филм-образуваща смес на база разтворител,състояща се от хидроксипропил метилцелулоза Е50 (1.55 тегловни процента), глицерин (0.54 тегловни процента) и Opaspray Blue (твърдо вещество-0.75 тегл. процента) в конвенционална тава. След това таблетките се изсушават върху табли,покрити с хартия.

Състав на ерна таблетка	тегло (проценти)
	тегло (мг)
цефаклор монохидрат	392.30	68.82
манитол	94.70	16.61
хидроксипропилова метилцелулоза Е-5	58.50	10.26
Eudragit L-100-55	12.00	2.11
стеаринова киселина на прах	7.50	1.32
магнезиев стеарат	5.00	0.88
цветно филмово покритие (теоретично)	13.01

Разтворен цефаклор (кумулативен п^оцент)^

Време (мин)	Гастритен метод	Симулиран GI метод
30	18	18
60	28	28
90	36	53
120	46	95
180	66
240	83
300	93
360	97

ПРИМЕР 10

Смесител 11а Hobart се напълва с 1569 гр цефаклор монохидрат, 201 гр манитол и 264 гр хидроксипропилова метилцелулоза Е-5 през подходящо сито. Сместа се размесва напълно и се гранулира с 960 мл 5%-ен (тегл./об.) разтвор на Eudragit L-100-55 в смес от изопропилов алкохол и вода (9:1, v:v). Общото време за гранулиране е около 6 мин. Мокрият гранулат се поставя върху сито No. 4 и попада на постлани с хартия табли и се изсушава при 28° (. за 6 часа. Сушенето продължава при стайна температура цяла нощ. Изсушеният гранулат се поставя в подходящ контейнер през сито No. 16 меша.

За eja се получат 1500 таблетки, v-смесител се напълва <със 781 гр от гранулата, 11.25 гр прахообразна Стеаринова киселина и 7.5 гр (···· магнезиев стеарат. Омаслителите се прибавят през сито No.30 меша. Този материал се размесва 5 мин. и се поставя в подходящ контейнер. След това получената смес се пресува _на Stokes Fпреса за таблетиране, като се използват конвенционални средства. Получените таблетки се покриват с филм-образуваща смес на база разтворител, състояща се от хидроксипропил метилцелулоза Е-50 (1.55 тегловни процента), глицерин (0.54 тегловни процента) и Opaspray Blue (твърдо вещество-0.75 тегл. процента) в конвенционална тава. След тоВа таблетките се изсушават върху табли.покрити с хартия.

с _________________________________________ .

Състав на еана таблетка тегло (мг)	тегло (проценти)
цефаклор монохидрат	392.30	73.60
манитол	50.20	9.42
хидроксипропилова метилцелулоза Е-5	66.00	12.38
Eudragit L-100-55	12.00	2.25
стеаринова киселина на прах	7.50	1.41
магнезиев стеарат	5.00	0.94
цветно филмово покритие (теоретично)	12.87

Разтварянето на тези таблетки се оценява но гореописаните методи и се получаваш следните резултати :

Разтворен цефаклор (кумулативен процент) ц

30	17	17
60	26	26
90	33	45
120	38	42
180	49
240	58
300	67
360	76
420	83

ПРИМЕР 11

Смесител на Hobart се напълва с 1046 гр цефаклор монохидрат, гр манитол и 70 гр хидроксипропилоВа метилцелулоза Е-5 през подходящо сито. Сместа се размесва напълно и се гранулира с 500 мл 3%-ен (тегл./об.) разтвор на Eudragit L-100-55 и 2. 6 %-ен (тегл./об.) разтвор на хидроксипропилоВа целулоза EF в смес от изопропилов алкохол и вода (изопропилов алкохол 90 части : 10 части вода). Общото време за гранулиране е между 3 и 4 мин. Мокрият гранулат се поставя Върху сито No. 4 и попада на постлани с хартия табли и се. изсушава при 40° С за 5 часа. Сушенето продължава при стайна температура за 24 часа. Изсушеният гранулат се пресява през сито No. 16 меша и се връща върху покрити с хартия табли и се изсушава при 40° С за 2.5 часа, за да сс отстрани остатъчният разтворител.

За да се получат 900 таблетки, v-смссител се напълва с 550.8 гр от този гранулат. Към него, през сито No.30 меша се прибавят 61.2 гр хидроксипропилова метилцелулоза Е-50. Сместа се размесва 20 мин в v-смесител. Към тази смес, през сито No. 30 меша, се прибаВят омаслителите прахообразна стеаринова киселина (6.3 гр) и магпезиев стеарат (2.7 гр). Този материал се размесва 5 мин. и се поставя в подходящ контейнер. След това получената смес се пресува на Stokes F-npeca за таблетиране, к;ато се използват конвенционални средства.

Таблетките се покриват с филм-образуваща смес на база разтворител,състояща се от хидроксипропил метилцелулоза Е50 (1.581 тегловни процента), глицерин (0.552 тегловни троцента) и Opaspray Blue (1.961 тегловни процента) в конвенционална тава. След това таблетките се изсушават на Въздух върху табли покрити с хартия.

Състав на една таблетка
	тегло (мг)	тегло (проценти)
'цефаклор монохидрат	523.00	75.80
'манитол	40.20	5.80
^хидроксипропилова метилцелулоза Е-5	35.00	5.07
Eudragit L-100-55	7.50	1.09
хидроксипропилова целулоза EF	6.50	0.94
хидроксипропилова метилцелулоза Е-50	68.00	9.86
стеариноВа киселина на прах	7.00	1.01
магнезиев стеарат	3.00	0.43
синьо филмово покритие (теоретично)	12.50

РазтВарянегао на тези таблетки се оценява по гореописаните методи и се получават следните резултати :

Разтворен цефаклор /кумулативен процент)

Време (мин)	Гастритен метод	Симулиран GI метод
30	16	17
60	30	34
90	44	56
120	57	71
180	81	88
240	101	100

ПРИМЕР 12

За да се получат 40 таблетки, следните компоненти се нресяВат през сито No. 30 меша и се смесВат заедно В хаван с necm.uk: 8.44 гр 7-[0-(амипо-фенилаиетил)амино]-3-хлоро-8оксо-1-азабицикло[4.2.0]окт-2-ен-2- карбоксилна киселина монохидрат, 0.84 гр Eudragit L-100-55 и 2.56 гр хидроксипропилоВа метилцелулоза Е-50. Към тази смес се прибавят 0.104 гр магнезиев стеарат и 0.216 гр талк и се смесват напълно. След това получената смес се пресува ца Stokes-F преса за 0 таблетиране, като се използват конвенционални средства._____

СъстаВ на една таблетка тегло (мг) тегло (проценти)

7- [В-(амино-фенилацетил)амино]-3-хлоро·

8- оксо-1-азабицикло[4.2.0]окт-2-ен-2-

карбоксилна киселина монохидрат	211.00	69.41
Eudragit L-100-55	21.00	6.91
хидроксипропилова метилцелулоза Е-50	64.00	21.05
магнезиев стеарат	2.60	0.86
талк	5.40	1.78

Разтварянето на тези таблетки се оценява по гореописаните методи и сс получават следните резултати :

Разтворен активен агент (кумулативен процент)

Време (мин)	Гастритен метод	Симулиран GI метод
30	23	24
60	43	44
90	65	59
120	80	68
150	92	79
180	100	87
240	105	⁹⁹
300	104	105

ПРИМЕР 13

За да се получат 40 таблетки, следните компоненти се пресяват през сито No. 30 меша и се смесват заедно В хаван с пестик: 8.0 гр 7-[[амино[3[(метилсулфонил)амино]фенил]ацетил]амино]-3-хлоро-8-оксо-1азабицикло[4.2.0]окт-2-ен-2- карбоксилна киселина, 0.8 гр

Eudragit L-100-55, 1.6 гр хидроксипропилова метилцелулоза Е-50 и 0.96 гр Methocel Е4М шип CR. Към тази смес се прибавят 0.120 гр магнезиев стеарат и 0.200 гр талк и сс смесват напълно. След това получената смес се пресува на Stokes-F преса за таблетиране, като се използват конвенционални средства.

Състав на е qua	таблетка
тегло (мг)	тегло (проценти)
7-[[амино\|3-((мсгпилсулфонил)амино]фенил] аце тил] амино \|-3- хлоро-8-оксо-1- габицикло\|4.2.0]окгп-2-ен-2- карбоксилна киселина	200.00	68.4 9
Е и drag it L-100-55	20.00	6.85
хидроксипропилоВа метилцелулоза Е-50	40.00	13.70
Methocel Е4М тип CR	24.00	8.22
магнезиев стеарат	3.00	1.03
талк	5.00	1.71

	Разтворен активен агент .	(кумулативен процент)
Време	(мин)	Гастритен метод Симулиран GI метод
30		19	18
60		29	28
90		40	36
120		50	40
150		58	43
180		65	48
240		78	58
300		89	69
360		97	78
420		100	84

ПРИМЕР 14

За да се получат 40 таблетки, следните компоненти се пресяват през сито No. 30 меша и се смесват заедно в хаван с пестик: 8.0 гр 7-[D-[амино [3- ](етил-) сулфонил)амино]фенил]ацеп111л]амино]-3->лоро-8-оксо-1а>'абицикло(4.2.0]окт-2-ен-2<карбоксилна киселина, 0.8 гр

Eudragit L-100-55, 1.6 гр хидроксипропилова метилцелулоза Е-50 и 1.0 гр Methocel Е4М тин CR. Към тази смес се прибавят 0.20 гр магнезиев стеарат и 0.200 гр талк и се смесват напълно. След това получената смес се пресува, па Stokes-F преса за таблетиранс, като се използват конвенционални средства.

7-[П-[амино[3-{(етил-сулфоиил) амино]фе пил] ацетил] амино]-3-хлоро-8-оксо-1азабицикло[4.2.0]окт-2-ен-2-

карбоксилна киселина	200.00	67.80
Eudragit L-100-55	20.00	6.78
хидроксипропилова метилцелулоза Е-50	40.00	13.56
Methocel Е4М тип CR	25.00	8.47
магнезиев стеарат	5.00	1.69
талк	5.00	1.69

3Ί

Ρ a 3 m Ворен акп iuBeн агент (кумулативен процент)

Време (мин) l'acmpumeii метод Симулиран GI метод

30	18	17
60	27	28
90	34	35
120	43	39
150	50	42
180	56	47
240	67	56
300	76	65
360	86	75
420	92	84

Claims

ПАТЕНТНИ ПРЕТЕНЦИИ

1. Матричен състав със забавено действие, под формата на таблетка, характеризиращ се с това, че се състои от около 0,1 % тегл. до около 90 % тегл. цефаклор, от около 5 % тегл. до около 29 % тегл. хидрофилен полимер и от около 0.5 % тегл. до около 25 % тегл. акрилов полимер, която се разтваря при pH в граници от около 5.0 до около 7.4, при условие че общото тегло на хидрофилния и акриловия полимер е по-малко от 30 % от теглото на състава.
2. Състав съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че цефаклор е в концентрации в граници от около 45 % тегл. до около 85 % тегл.
3. Състав съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че хидрофилният полимер е в концентрации в граници от около 5 % тегл. до около 20 % тегл.
4. Състав съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че акриловия полимер е в концентрации в граници от около 1.5 % тегл. до около 15 % тегл.
5. Състав съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че съдържа предимно следните компоненти, в тегловни проценти:

Компонент Тегло (процент) Цефаклор 75.80 Маншпол 5.80 Хидроксипропилова метилцелулоза 14.93 Метакрилова киселина кополимер 1.09 Хидроксипропилова целулоза 0.94 Стеаринова киселина на прах 1.01 Магнезиев стеарат 0.43

Издание на Патентното ведомство на Република България София - 1113, бул. Г. М. Димитров” 52-Б