BG60754B2 - Delayed action matrix - Google Patents
Delayed action matrix Download PDFInfo
- Publication number
- BG60754B2 BG60754B2 BG98575A BG9857594A BG60754B2 BG 60754 B2 BG60754 B2 BG 60754B2 BG 98575 A BG98575 A BG 98575A BG 9857594 A BG9857594 A BG 9857594A BG 60754 B2 BG60754 B2 BG 60754B2
- Authority
- BG
- Bulgaria
- Prior art keywords
- weight
- tablets
- polymer
- sieve
- intestinal
- Prior art date
Links
Landscapes
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
Матричният състав се състои от активен агент и хидрофилен и интестинален (чревен) полимер. Интестиналният полимер е непроницаем за стомашните течности, забавя освобождаването на лекарството в места сниско рн и създава възможност за използване на малки количества хидрофилен полимер, който при рн стойностите на чревните течности се разтваря и така увеличава възможността за проникване на лекарствената доза. Така се забавя освобождаването на много активни агенти, чиято разтворимост намалява с увеличаването на рн, което е характерно за слабо алкални лекарства. Поради това, че реагират на променитена физиологичното рн, тези форми забавящи освобождаването на дозата, са приемливи, независимо от променливото време за преминаване на лекарството през стомашно-чревния тракт.The matrix composition consists of an active agent and a hydrophilic and intestinal polymer. The intestinal polymer is impervious to gastric fluids, slows release of the drug to sites of low pH, and enables the use of small amounts of hydrophilic polymer that dissolves at pH values of the intestinal fluid and thus increases the penetration of the drug dose. Thus, the release of many active agents, whose solubility decreases with the increase in pH, is typical of low alkaline drugs. Because they respond to the change in physiological pH, these dosage-retarding formulations are acceptable regardless of the varying time for the drug to pass through the gastrointestinal tract.
Description
Матрица със забавено действиеDelayed action matrix
Препратка към подобни описанияReference to such descriptions
Това описание е продължение на описание No. 07/136628, регистрирано на 22 декември 1987, което е продължение отчасти иа описание No. 07/019,915, регистрирано на 27 февруари 1987, сега изоставено.This description is a continuation of description No. No. 07/136628, registered December 22, 1987, which is a continuation in part of description No. No. 07 / 019,915, registered February 27, 1987, now abandoned.
Ниво на изобретениетоBackground of the Invention
В идеалния случай, формата за забавено освобождаване на лекарството би трябвало да достави медикамента с постоянна скорост през стомашно-чревния тракт. При много от сега съществуващите системи за доставяне, тоВа очакване може да не се изпълни, тъй като много лекарства, които са слабо кисели или алкални, имат разтворимост, която се променя в зависимост от pH. Намаляването на разтворимостта в съответствие с различните стойности на pH 6 различни части на тялото може да доведе до намаляване скоростта на освобождаване наIdeally, the sustained release formulation should deliver the drug at a constant rate through the gastrointestinal tract. With many of the delivery systems currently in place, this expectation may not be fulfilled, since many drugs that are slightly acidic or alkaline have a solubility that varies with pH. Decreasing solubility according to different pH values of 6 different parts of the body can lead to a decrease in the rate of release of
лекарството, ако формулировката не промени по подходящ начин нейните характеристики на проницаемост.the drug if the formulation does not appropriately alter its permeability characteristics.
Известно е използването на хидрофилни матрици за осигуряване на забавено освобождаване на лекарството. Christenson и др. в US Pat. No. 3 065 143 описват използването на определени хидрофилни смоли, включително хидроксипропил метилцелулози, при приготвянето на таблетки със забавено освобождаване на лекарството. Hill в US Pat. No. 3 458 622 описва получаването на таблетки със забавено освобождаване на лекарството, като се използва комбинация от повидон и карбопол. Weiss и др. В US Pat. No. 4 252 786 описват таблетка с контролирано освобождаване на лекарството, състояща се от сърцевина, идентична е таблетката, описана от Hill, която съдържа активен компонент, повидон и карбопол. Използва се и обвивка, състояща се от хидрофобен и хидрофилен полимер, за да се предотврати първоначалното бързо отделяне на лекарстВото, срещащо се при горната таблетка. Schor и др. в US Pat. No. 4 389 393 описват терапевтичен състаВ със забавено освобождаване на лекарството на основата на високо-молекулна хидроксипропилова метилцелулоза. Guley др. в US Pat. No. 4 309 405 описват фармацевтичен състав със забавено освобождаване на лекарството, състоящ се от пресувана сърцевина, изолираща обвивка и захарно покритие обграждащо изолираната, обвита сърцевина, където а) сърцевината се състои от актиВен инградиент, най-малко един фармацевтично приемлив водоразтворим полимер, избран от групата хидроксипропил метилцелулоза, хидроксипропил целулоза, ксантанова и кагауа смоли и най-малко една фармацевтично приемлива водонеразтворима полимерна смес, избрана от групата,състояща се от етилцелулоза и най-малко един компонент от карбоксиполиметилен, хидроксипропилметилцелулозен фталат и хидроксипропилова целулоза, като посочените полимери са в количество от около 30% до 72% тегловни спрямо сърцевината,Hydrophilic matrices are known to provide sustained release of the drug. Christenson et al. in US Pat. No. No. 3 065 143 describes the use of certain hydrophilic resins, including hydroxypropyl methylcelluloses, in the preparation of sustained release tablets. Hill in US Pat. No. 3 458 622 describes the preparation of sustained release tablets using a combination of povidone and carbopol. Weiss et al. In US Pat. No. No. 4,252,786 describe a core-release controlled release tablet identical to the tablet described by Hill containing the active ingredient, povidone and carbopol. A coating consisting of a hydrophobic and hydrophilic polymer is also used to prevent the initial rapid release of the drug present in the above tablet. Schor et al. in US Pat. No. 4 389 393 describe a sustained release therapeutic composition of a high molecular weight hydroxypropyl methylcellulose drug. Guley et al. in US Pat. No. No. 4,309,405 describes a sustained release pharmaceutical composition comprising a pressed core, an insulating sheath, and a sugar coating surrounding the isolated, enveloped core, wherein a) the core consists of an active ingredient, at least one pharmaceutically acceptable water-soluble polymer selected from the hydroxypropyl methylcellulose group, hydroxypropyl cellulose, xanthan and kagawa resins and at least one pharmaceutically acceptable water-insoluble polymer mixture selected from the group consisting of ethylcellulose and at least one component of carboxypolymethylene, hydroxypropylmethylcellulose phthalate and hydroxypropyl cellulose, said polymers being in an amount of about 30% to 72% by weight relative to the core,
Ь) изолиращата обвивка се състои от филмово покритие, избрано от групата съдържаща ентерични и неентерични материали и техни смеси; с) захарното покритие включва захар и начална доза от посоченото лекарство, което се съдържа в сърцевината. Dunn в US Pat. No. 4 522 804, 4 521 402 и 4 521 401 описва твърда орална формулировка с равномерно освобождаване. на лекарството, състояща се от активен компонент^от около 0.5 до около 6.0% киселинен ретардант (подтискащ киселинността) или хидрофобно целулозно производно, от около 2.5 до 35%B) the insulating jacket consists of a film coating selected from the group consisting of enteric and non-enteric materials and mixtures thereof; (c) the sugar coating includes sugar and an initial dose of said drug contained in the core. Dunn in US Pat. No. 4 522 804, 4 521 402 and 4 521 401 describe a solid oral formulation with uniform release. of the active ingredient drug from about 0.5 to about 6.0% acid retardant (acid suppressant) or hydrophobic cellulose derivative from about 2.5 to 35%
J хидрогенирано растително масло, от около 1 до 20% карбопол, от около 0.5 до 4.0% пари ош силикоиов диоксид и от около 0.4 до 3.0% смазващо вещество.J hydrogenated vegetable oil, about 1 to 20% carbopol, about 0.5 to 4.0% vapor silica, and about 0.4 to 3.0% lubricant.
Известио е, че конвенционални хидрогели, такива като тези на база високо вискозни хидроксипропилови метилцелулози, доставят лекарствата при постоянна скорост, независимо от връзката на pH с хидратирането, вискозитета на гела и относителната пронускливосш на лекарствената форма. Все пак това не дава сигурност, че лекарство, чиято разтворимост е 6 силна зависимост от pH, ще бъде доставено с постоянна скорост при всички pH на стомашмо-чревния тракт. При тези конвенционални хидрогелни формулировки, скоростта наConventional hydrogels, such as those based on highly viscous hydroxypropyl methylcelluloses, have been reported to deliver drugs at a constant rate, regardless of the pH relationship with hydration, gel viscosity, and relative permeability of the dosage form. However, this does not provide assurance that a drug whose solubility is 6 strongly pH dependent will be delivered at a constant rate at all pH of the gastrointestinal tract. With these conventional hydrogel formulations, the velocity of
............—ί* освобождаване на лекарството е тясно свързана с разтворимостта на лекарството. Ако лекарството притежава по-висока разтворимост в стомашните течности в сравнение с чревните течности, което е характерно за множество слабо алкални активни компоненти, би следвало да се очаква, че скоростта на освобождаване на лекарството от матрицата ще бъде по-висока в стомашните течности, отколкото когато формулировката преминава през тънките черва, където се счита, че стойностите на pH са по-високи. При тези формулировки, ако лекарствената форма не се задържи за необходимия период от време в стомаха, намаляването на скоростта на освобождаване на лекарството 6 червата може да доведе до непълна биодостъпност и до по-големи различия при отделните пациенти.............— ί * drug release is closely related to the solubility of the drug. If the drug has a higher solubility in gastric fluids than intestinal fluids, which is characteristic of many slightly alkaline active components, it would be expected that the rate of drug release from the matrix would be higher in gastric fluids than when the formulation passes through the small intestine, where pH values are considered to be higher. In these formulations, if the dosage form is not retained for the required period of time in the stomach, a decrease in the rate of drug release 6 to the intestine may lead to incomplete bioavailability and greater differences in individual patients.
Известно е, че филмовите покрития имат способността да променят начина на освобождаване на лекарството, когато са приложени в фармацевтични продукти. Един тип филмово покритие, известен като интестинално (чревно) е се използвала да предотврати освобождаването на лекарството в или да защити лекарството от ефектите на стомашната среда. Интестиналните покрития се използват , за да забавят освобождането на лекарства, които се дезактивират от стомашното съдържание или които предизВикВат гастритни дразнения.Film coatings are known to have the ability to change the way a drug is released when applied to pharmaceuticals. A type of film coating known as intestinal (intestinal) has been used to prevent the drug from being released into or to protect the drug from the effects of the gastric environment. Intestinal coatings are used to delay the release of medicines that are deactivated by the gastric contents or that cause gastric irritation.
Матричните състаВи от настоящето изобретение се различават от съществуващите формулировки П0 това, че настоящите състаВи са създадени да реагират на увеличаване на pH със съответно увеличаване на .пропускливостта им. Това позВоляВа на лекарствената форма да освобождава активния компонент с подходяща скорост през стомашно-чревния тракт.The matrix compositions of the present invention differ from existing formulations P0 that the present compositions are designed to respond to the increase in pH with a corresponding increase in .propusklivostta them. This allows the dosage form to release the active ingredient at an appropriate rate through the gastrointestinal tract.
СЪЩНОСТ НА ИЗОБРЕТЕНИЕТОSUMMARY OF THE INVENTION
ТоВа изобретение осигурява матричен състав, състоящ се от активен агент, хидрофилен полимер и интестинален (чревен) полимер, който води до лекарствена форма, чувствителна на промените Във физиологичното pH. По-специално, настоящето изобретение се отнася до матричен състав, осигуряващ забавено освобождаване на лекарството, под формата на таблетка, състоящ се от около 0.1% тегловен до около 90% тегловни активен агент, от около 5% тегловни до около 29% тегловни хидрофилен полимер и от около 0.5% тегловни до около 25% тегловни интестинален полимер,This invention provides a matrix composition consisting of an active agent, a hydrophilic polymer and an intestinal (intestinal) polymer, which results in a dosage form sensitive to changes in physiological pH. In particular, the present invention relates to a matrix composition providing a sustained release drug, in the form of a tablet, comprising from about 0.1% by weight to about 90% by weight of the active agent, from about 5% by weight to about 29% by weight of the hydrophilic polymer and from about 0.5% by weight to about 25% by weight of the intestinal polymer,
- . _____ при условие, че общото тегло на хидрофилния и интестиналния полимер е по-малко от 30% от теглото на формулировката. Тази формулировка реагира на увеличаване на pH със съответно увеличаване на нейната пропускливост и скорост на разпадане. Това довежда до подобрен механизъм за забавяне на доставянето на множество съединения, по-специално такива, чиято разтворимост намалява с увеличаване на pH.-. _____ provided that the total weight of the hydrophilic and intestinal polymer is less than 30% by weight of the formulation. This formulation responds to an increase in pH with a corresponding increase in its permeability and decay rate. This results in an improved mechanism for delaying the delivery of many compounds, in particular those whose solubility decreases with increasing pH.
ДЕТАЙЛНО ОПИСАНИЕ НА ИЗОБРЕТЕНИЕТОDETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION
Количествата и процентите са описани тук като тегловни, освен ако не е казано друго.Quantities and percentages are described herein by weight, unless otherwise stated.
Настоящата формулировка, със нейните компоненти, е под формата на матрица. Дефинираното тук понятие матрица означава добре смесен състав от компоненти , фиксирани в таблетна форма. Тази интимна смес от компоненти осигурява забавено освобождаване на съдържащия се там активен агент, тъй като pH на средата се променя в съответствие с приложението спрямо пациент, нуждаещ се от такова продължително освобождаване.The present formulation, with its components, is in the form of a matrix. The term matrix, as defined herein, means a well-mixed composition of components fixed in tablet form. This intimate mixture of components provides a delayed release of the active agent contained therein as the pH of the medium changes in accordance with the administration to a patient in need of such sustained release.
Процентът на необходимите за формулировката, съгласно изобретението, компоненти, т.е. активния инградиент, хидрофилнияТ полимер и интестиналння полимер, се изчисляват на база сухо тегло, без да се взима предвид каквато и да е вода или други налични компоненти. Така, при изчисляване на индивидуалните проценти, тези три компонента заедно, образуват 100% от формулировката. Тогава, ако присъстват и други инградиенти, сумата от всички компоненти, с изключение на филмовото покритие, съставляват 100% от формулировката.The percentage of components required for the formulation according to the invention, i. the active ingredient, the hydrophilicT polymer and the intestinal polymer, are calculated on a dry weight basis without taking into account any water or other available components. Thus, when calculating the individual percentages, these three components together form 100% of the formulation. Then, if other ingredients are present, the sum of all the components except the film coating make up 100% of the formulation.
Активният инградиент е всяко съединение, което е подходящо за орално приложение, въпреки че това изобретение по-специално g предназначено за слабо алкални агенти. Активният агент присъства в състава от изобретението при концентрации в граници от около 0.1% тегловен до около 90% тегловни, за предпочитане при концентрации в граници от около 45% тегловни до около 85% тегловни. Типични лекарства, които могат да се възползват от този тип система за доставка са, но без да се ограничава до тях, следните групи агенти: бетаблокери, такива като пропранолол, метопролол, атенолол, лабстолол, тимолол и пиндолол; антимикробни агенти, такива като цефалексин, цефахлор, цефадроксил, цефуроксим, цефуроксим аксетил, еритромицин, пеницилин, 7-[D(аминофенилацетил)амино]-3-хлоро-8-оксо-1азабицикло[4.2.0]окт-2-ен-2- карбоксилна киселина, също известна като лоракарбиф, 7-[[амино[3-[(метилсулфонил-)амино]фенил]ацетил]амино]-3-хлоро-8-оксо-1-азабицикло[4.2.0]-окт-2-ен-The active ingredient is any compound that is suitable for oral administration, although this invention in particular is intended for slightly alkaline agents. The active agent is present in the composition of the invention at concentrations ranging from about 0.1% by weight to about 90% by weight, preferably at concentrations ranging from about 45% by weight to about 85% by weight. Typical drugs that can benefit from this type of delivery system are, but are not limited to, the following groups of agents: betblockers such as propranolol, metoprolol, atenolol, labstolol, timolol and pindolol; antimicrobial agents such as cephalexin, cefachlor, cefadroxil, cefuroxime, cefuroxime axetil, erythromycin, penicillin, 7- [D (aminophenylacetyl) amino] -3-chloro-8-oxo-1azabicyclo [4.2.0] oct-2-en- 2-carboxylic acid, also known as loracarbif, 7 - [[amino [3 - [(methylsulfonyl-) amino] phenyl] acetyl] amino] -3-chloro-8-oxo-1-azabicyclo [4.2.0] oct -2-en-
2- карбоксилна киселина, и 7-[D-пминоР- [(етилсулфонил)амино]фенил]ацетил]амино-3-хлоро-8-оксо-1азабицикло[4.2.0]окт-2-ен-2- карбоксилна киселина; анти хипертензивни агенти, такиВа като клонидин, метилдопа и нифедипин; антихистамини, като хлорфениламин дц u бромфениламин; атарактици (невроплегични лекарств, такива като диазепам, inaM, хлордиазепоксид и оксазепам; антиконвулсанти; средства против гадене; мускулни релаксанти; противовъзпалителни субстанции; психотропни средства; антиманиакални средства; стимуланти;2-carboxylic acid, and 7- [D-pino-N- ((ethylsulfonyl) amino] phenyl] acetyl] amino-3-chloro-8-oxo-1-azabicyclo [4.2.0] oct-2-ene-2-carboxylic acid; anti-hypertensive agents such as clonidine, methyldopa and nifedipine; antihistamines such as chlorophenylamine dc and bromophenylamine; ataractics (neuroplegic drugs such as diazepam, inaM, chlordiazepoxide and oxazepam; anticonvulsants; nausea; muscle relaxants; anti-inflammatory substances; psychotropic agents; antimaniacal agents; stimulants;
деконгестанти ; лекарства против ангина; съдоразширяващи средства; средства против аритмия; съдостесняващи средства; средства против мигрена; средства против повръщане; диуретици; антиспазмодитици; антиасматици; аптипаркинсонови агенти; отхранващи средства . средства протиВ кашляне; муколитици; витамини; минерални и хранителни добавки.decongestants; medicines for angina; vasodilators; anti-arrhythmias; counterfactuals; migraine remedies; vomiting agents; diuretics; antispasmodics; anti-asthmatics; antiparkinsonian agents; nutritional means. cough suppressants; mucolytics; vitamins; mineral and nutritional supplements.
Това изобретение е по-специално подходящо за агентите цефалексин и цефаклор. И двете съединения са амфотерни, притежаващи както киселинна, така и алкална функционална група. И двете имат по-голяма разтворимост при ниските pH стоиностти на стомашните течности (pH 1-3), отколкото при нормалните стойности на чревните течностти (pH 5-7). Когато тези съединения са поставени в конвенционален хидрогел скоростта на освобождаване на лекарството, когато формулировката е в симулирани стомашни течностти, е повисока, отколкото когато е в симулирани чревни течности.This invention is particularly suitable for the agents cephalexin and cefaclor. Both compounds are amphoteric, having both an acidic and an alkaline functional group. Both have greater solubility at low pH values of gastric fluids (pH 1-3) than at normal intestinal fluid values (pH 5-7). When these compounds are placed in conventional hydrogel, the rate of drug release when the formulation is in simulated gastric fluids is higher than when it is in simulated intestinal fluids.
Съставите от настоящето изобретение съдържат също хидрофилен полимер. Хидрофилните полимери присъстват в съставите от изобретението при концентрации в граници от около 5% тегловни до около 29% тегловни, за предпочитане от около 5% тегловни до около 20% тегловни. Хидрофилните полимери, подходящи за използване в· настоящето изобретение,са или Водоразтворими или водонабъбващи и включват един или повече естествени или частично или изцяло синтетични анионни или не йонни хидрофилни смоли, модифицирани целулозни субстанции или протеинови субстанции, такива като акация, трагакантова смола, рожкова смола, §иаг*смола/кагауа^смола, агар, пектин, караген, разтворими и неразтворими алгинати, метилцелулоза, хидроксипропил метилцелулоза, хидроксипропил целулоза, хидроксиетилцелулоза, натриева карбоксиметилцелулоза, карбоксиполиметилен, желатин, казеин, бентонит, магнезиево-алуминиев силикат и др. подобни. Други хидрофилни полимери, които могат да се използват, са полизахариди и модифицирани нишестени производни, като Amazio 721А (American Maize Products) u Pullulan (Hayashibara Biochemical Laboratories, Inc.).The compositions of the present invention also contain a hydrophilic polymer. Hydrophilic polymers are present in the compositions of the invention at concentrations ranging from about 5% by weight to about 29% by weight, preferably from about 5% by weight to about 20% by weight. Hydrophilic polymers suitable for use in the present invention are either water-soluble or water-swellable and include one or more natural or partially or wholly synthetic anionic or non-ionic hydrophilic resins, modified cellulosic substances or protein substances such as acacia, tragacanth resin, horn tar , §Iag * resin / kagawa ^ resin, agar, pectin, carrageen, soluble and insoluble alginates, methylcellulose, hydroxypropyl methylcellulose, hydroxypropyl cellulose, hydroxyethylcellulose, sodium carboxymethyl cellulose, carboxypolymethylene, gelatin, casein, bentonite, magnesium-aluminum silicate and others. similar. Other hydrophilic polymers that may be used are polysaccharides and modified starch derivatives, such as Amazio 721A (American Maize Products) and Pullulan (Hayashibara Biochemical Laboratories, Inc.).
Предпочитани хидрофилни полимери са хидроксипропил метилцелулози произведени от Dow Chemical и известни като етери Methocel. Предпочитани етери Methocel са Methocel смоли серия Е (Е5, Е15, Е50, Е4М, Е10М и други). Скоростта на хидратиране на смолите Methocel от серия Е е обикновено пониска отколкото скоростта на хидратиране на смолите Methocel от серия К. Когато за получаване на хидрогелни таблетки сеPreferred hydrophilic polymers are hydroxypropyl methylcelluloses manufactured by Dow Chemical and known as Methocel ethers. Preferred Methocel ethers are Methocel E Series resins (E5, E15, E50, E4M, E10M and others). The hydration rate of Methocel resins of Series E is generally lower than the rate of hydration of Methocel resins of Series K. When producing hydrogel tablets,
използваш смоли Methocel от серия Е се получават по-тънки гелни слоеве. Като следствие, когато тези таблетки се поставят в среда с по-високо рН, таблетките реагират по-бързо отколкото, когато в същата среда се поставят полимери с дебели, вискозни, гелни слоеве. Друг предпочитан полимер е Pullulan, водоразтворим полизахарид, който е получен от нишесте. Pullulan прилича на смолите Methocel от серия Е по това, че хидрогелните таблетки .съдържащи Pullulan обикновено образуват тънки гелни слоеве., Когато се прилага в конвенционални хидрогелни таблетки, Pullulan има средни способности за забавяне на освобождаването на лекарството.using Methocel E Series resins, thinner gel layers are obtained. As a consequence, when these tablets are placed in a medium with a higher pH, the tablets react faster than when polymers with thick, viscous, gel layers are placed in the same medium. Another preferred polymer is Pullulan, a water-soluble polysaccharide derived from starch. Pullulan is similar to the E Series Methocel resins in that hydrogel tablets containing Pullulan typically form thin gel layers. When used in conventional hydrogel tablets, Pullulan has a medium capacity to delay drug release.
Формулировките от изобретението съдържат също интестинален полимер. Тези полимери присъстват в съставите от изобретението при концентрации в граници от около 0.5% тегловни до около 25% тегловни, за предпочитане при концентрации в граници от около 1.5% тегловни до около 15% тегловни. рН,при което тези полимери започват да се разтварят, е в граници от около 5.0 до около 7.4. Полимерите са неразтВорими при рН под 5.0. Тъй като тези полимери са неразтворими при ниските рН стойности, характерни за стомашните течности, те помагат за забавяне освобождаването на лекарството в тези места. Когато са подложени на въздействието на течности с високо рН, характерни за тънкото черво, тези полимери се разтварят и така увеличават пропускливостта и скоростта на разпадане на таблетките от настоящето изобретение. Примери за подходящи полимери са акрилови смоли, такива като Eudragit L, Eudragit 8, Eudragit L-100-55- Rohm Pharma, акрилови латексни дисперсии, например Eudragit L30D- Rohm Pharma, а така също и други полимери, такива като целулозно-ацетатен фталат, поливинил ацешатен фталат и хидроксипропил метилцелулозен фталат. Предпочитан интестинален полимер е Eudragit L-100-55. Тази смола с дотъпиа под формата фин прах, както и под формата иа Водна дисперсия Eudragit L30D. Тя започВа да се разтваря при pH над около 5.5 и затова помага за подобряване на освобождаването на лекарството в голяма част от областта на тънкото черво. Общата концентрация на хидрофилния и интестиналния полимер е по-малка от 30% от общото тегло на формулировката.The formulations of the invention also contain an intestinal polymer. These polymers are present in the compositions of the invention at concentrations in the range of about 0.5% by weight to about 25% by weight, preferably at concentrations in the range of about 1.5% by weight to about 15% by weight. The pH at which these polymers begin to dissolve is in the range of about 5.0 to about 7.4. The polymers are insoluble at pH below 5.0. Because these polymers are insoluble at the low pH values characteristic of gastric fluids, they help delay drug release at these sites. When exposed to the high pH liquids characteristic of the small intestine, these polymers dissolve, thus increasing the permeability and disintegration rate of the tablets of the present invention. Examples of suitable polymers are acrylic resins such as Eudragit L, Eudragit 8, Eudragit L-100-55-Rohm Pharma, acrylic latex dispersions, for example Eudragit L30D-Rohm Pharma, and also other polymers such as cellulose acetate phthalate , polyvinyl acetate phthalate and hydroxypropyl methylcellulose phthalate. A preferred intestinal polymer is Eudragit L-100-55. This resin has a fine powder form as well as the Eudragit L30D Water Dispersion form. It begins to dissolve at pH above about 5.5 and therefore helps to improve drug release in much of the small intestine. The total concentration of the hydrophilic and intestinal polymer is less than 30% of the total weight of the formulation.
Настоящите формулировки могат да съдържат фармацевтично приемливо свързващо вещество при концентрации В граници от около 2.0% тегловни до около 10.0% тегловни, за предпочитане от около 2.0% тегловни до около 6.0% тегловни. Фармацевтично приемливи свързващи Вещества, подходящи за използване в настоящите състави, се избират от обикновено използваните от химиците-фармацевти и Включват сукроза, лактоза, желатин, нишестенова паста, акация, трагакантова и други смоли; целулозни производни, като метилцелулоза, натриева карбоксиметилцелулоза, хидроксипропилова целулоза, хидроксипропилова метилцелулоза и етилцелулоза; микрокристална целулоза; повидон; полиетилен гликоли; царевичен сироп, и други свързващи вещества, известни на запознатите с фармацевтичните състави. Предпочитани свързващи вещества са Pullulan и хидроксипропилова целулоза.The present formulations may comprise a pharmaceutically acceptable binder at concentrations ranging from about 2.0% by weight to about 10.0% by weight, preferably from about 2.0% by weight to about 6.0% by weight. Pharmaceutically acceptable binders suitable for use in the present compositions are selected from those commonly used by chemist-pharmacists and include sucrose, lactose, gelatin, starch paste, acacia, tragacanth and other resins; cellulose derivatives such as methylcellulose, sodium carboxymethylcellulose, hydroxypropyl cellulose, hydroxypropyl methylcellulose and ethylcellulose; microcrystalline cellulose; povidone; polyethylene glycols; corn syrup, and other binders known in the art. Preferred binders are Pullulan and hydroxypropyl cellulose.
Настоящите състави могат. също да съдържат фармацевтично приемлив пълнител от около 2.0% до около 25.0% тегловни, за предпочитане от около 5% до около 20% тегловни. Тези пълнители могат да бъдат водоразтворими и трябва да бъдат химически инертни спрямо другите компоненти. Предпочитани пълнители са лактоза и манитол. Също така, могат да се използваш множество други известни пълнители, като глюкоза, фруктоза, ксилоза, галактоза, сукроза, малшоза, ксилитол, сорбитол, както и други фармацевтично приемливи монозахариди и дизахариди. Други подходящи пълнители са неорганични съединения, такива като хлоридни, сулфатни и фосфатни соли на калий, натрий и магнезий, както и калциеви и сукцинатни соли-цитрат, фосфат, лактат и глюконат.The present compositions may. also contain a pharmaceutically acceptable excipient of from about 2.0% to about 25.0% by weight, preferably from about 5% to about 20% by weight. These fillers can be water-soluble and must be chemically inert to the other components. Preferred fillers are lactose and mannitol. You can also use a variety of other known excipients, such as glucose, fructose, xylose, galactose, sucrose, maltose, xylitol, sorbitol, and other pharmaceutically acceptable monosaccharides and disaccharides. Other suitable excipients are inorganic compounds such as chloride, sulphate and phosphate salts of potassium, sodium and magnesium, as well as calcium and succinate salts of citrate, phosphate, lactate and gluconate.
Настоящите формулировки могат също да съдържат таблетни омаслители. Концентрацията на омаслителя в състава е в граници от около 0.5% до около 4.0% тегловни, за предпочитане от 1.0% до около 2.5% тегловни. Предпочитани омаслители са стеаринова киселина, под формата на прах, както и магнезиев стеарат. Други подходящи таблетни омаслители са калциев или цинков стеарат, хидрогенирани растителни масла, талк, полиетилен гликоли, минерални масла или други фармацевтично приемливи матрични омаслители.The present formulations may also contain tablet lubricants. The concentration of the lubricant in the composition ranges from about 0.5% to about 4.0% by weight, preferably from 1.0% to about 2.5% by weight. Preferred lubricants are stearic acid in powder form as well as magnesium stearate. Other suitable tablet lubricants are calcium or zinc stearate, hydrogenated vegetable oils, talc, polyethylene glycols, mineral oils, or other pharmaceutically acceptable matrix lubricants.
Ако е необходимо, в настоящите формулировки могат да бъдат включени конвенционални таблетни инградиенти, такива като консервиращи, стабилизиращи, плъзгащи, фармацевтично приемливи повърхностно- активни агенти и FD&C оцветители. Общото тегло на тези инградиенти обикновено е в граници от около 0.1% до около 2.0% от теглото на състава. Подходящи плъзгащи вещества са колоиден силиконоВ диоксид и талк. Приемливи повърхностно-активни вещестВа са натриев лаурилоВ сулфат, диоктилоб натриев сулфокцинат (DSS), триетаноламин, полиоксиетиленоВ сорбитан и полоксалколоВи производни, кватернерни амониеви соли или други фармацеВтично-приемлиВи повърхиостно-актиВни ВещестВа. В допълнение, омаслителите и поВърхностно-актиВните ВещестВа могат да бъдат смесени и вкарани в състаВа, като един компонент.If desired, conventional tablet ingredients such as preservative, stabilizing, gliding, pharmaceutically acceptable surfactants and FD&C coloring agents may be included in the present formulations. The total weight of these ingredients is generally in the range of about 0.1% to about 2.0% by weight of the composition. Suitable glidants are colloidal silicon dioxide and talc. Acceptable surfactants are sodium lauryl sulfate, dioctilob sodium sulfoxine (DSS), triethanolamine, polyoxyethylene sorbitan, and poloxalcohol derivatives, quaternary ammonium salts, or other pharmaceutically acceptable agents. In addition, lubricants and surfactants can be mixed and incorporated into the composition as one component.
Ако е необходимо, получените таблетки могат да бъдат обвити с едно от миогото налични покрития. Обвиването на таблетките служи за да маскира вкуса на лекарството, да направи таблетката по-лесна за преглъщане и в някои случаи да подобри външния Вид на лекарствената форма. Таблетките могат да бъдат покрити със захар по процедури добре известни от ннВото на техниката или с някой от множеството полимерни филм-образуващи агенти, често използвани от химицитефармацевти. Примери за такива филм-образуващи агенти са хидроксипропилова метилцелулоза, карбоксиметилоВа целулоза, хидрокдипропилоВа целулоза, метилцелулоза, етилцелулоза, акрилови смоли, повидон, поливинилов диетиламиноацетат, целулозен ацетатен фталат, поливинилацетатен фталат, хидроксипропил метилцелулозен фталат, акрилови латексни емулсии, етилцелулозни латексни емулсии или други търговскодостъпни препарати, такива като Pharmacoat, произведен от Shin-Etsu Chemical Co., Ltd. u Opadry, произведен от Colorcon, Inc.If necessary, the resulting tablets can be coated with one of the many coatings available. The wrapping of the tablets serves to mask the taste of the drug, make the tablet easier to swallow and in some cases improve the appearance of the dosage form. The tablets may be sugar coated according to procedures well known in the art or any of the many polymeric film-forming agents commonly used by pharmaceutical chemists. Examples of such film-forming agents are hydroxypropyl methyl cellulose, carboxymethyl cellulose, hidrokdipropiloVa cellulose, methylcellulose, ethylcellulose, acrylic resins, povidone, polyvinyl diethylaminoacetate, cellulose acetate phthalate, polyvinylacetate phthalate, hydroxypropyl methylcellulose phthalate, acrylic latex emulsions, ethylcellulose latex emulsions or other Commercially preparations such as Pharmacoat manufactured by Shin-Etsu Chemical Co., Ltd. u Opadry, manufactured by Colorcon, Inc.
Настоящите формулировки могат да бъдат получени по процедури добре известни на химиците-фармацеВти. Методът за произВодстВо може да повлияе на характеристиките на освобождаване на получените таблетки. Използваният в настоящите формулировки интестинален полимер може да бъде влаган 6 състава по различни начини. Полимерът може да прибави към активния агент, под формата на фин прах, заедно с целия или част от хидрофилния полимер. Тези компоненти се смесват напълно и се гранулират с вода или воден разтвор на хидрофилния полимер или друго свързващо Вещество. Гранулите се изсушават и се оразмеряват. Полученият гранулат може да се смеси с допълнителен хидрофилен полимер и таблетни ; Омаслители и след тоВа да се пресова ВъВ Вид па таблетки. Този се конкретен метод на производство изисква по-голям процент интестинален полимер, за да се получи желанияТбаланс на подходящо освобождаване на лекарството в симулирани стомашни течности и симулирани чревни течности, но се елиминира нуждата от органични разтворители по време на производството на таблетките.The present formulations can be prepared by procedures well known to pharmacist chemists. The manufacturing method may affect the release characteristics of the tablets obtained. The intestinal polymer used in the present formulations can be applied 6 formulations in various ways. The polymer may be added to the active agent in the form of a fine powder together with all or part of the hydrophilic polymer. These components are thoroughly mixed and granulated with water or an aqueous solution of the hydrophilic polymer or other binder. The granules are dried and sized. The resulting granulate can be mixed with additional hydrophilic polymer and tablets; Lubricants and then compressed into tablets. This particular production method requires a greater percentage of intestinal polymer to obtain the desired balance of appropriate drug release in simulated gastric fluids and simulated intestinal fluids, but eliminates the need for organic solvents during tablet production.
Алтернативно, интестиналният полимер може да бъде прибавен като фин прах към активния агент, както и по желание целия или част от хидрофилния полимер. Тези компоненти се смесват ' напълно. След това вместо използването на водни разтвори на компонентите при - етапа гранулиране, могат да се използват органични разтворители, такива като изопропилов алкохол, етанол и други подобни, съсили без вода. Ако е необходимо, в разтворителя може да бъде разтворен подходящ хидрофилен полимер. Като се използва този тип гранулираща течност, фино раздробеният интестинален полимер може да се активира или частично да се разтвори по време на гранулирането. В този случай може да бъде по-ефективно забавено освобождаването на лекарството при ниско pH. След тоВа гранулирането продължава, както е описано по-горе. Този метод на влагане на компонентите може да доВеде до занижени изисквания спрямо интестиналния и хидрофилния полимер, което може да е значително предимство, когато активният агент е много разтворим или е предназначен за използване при високи дози.Alternatively, the intestinal polymer may be added as a fine powder to the active agent, and optionally all or part of the hydrophilic polymer. These components are completely mixed. Subsequently, instead of using aqueous solutions of the constituents in the granulation step, organic solvents such as isopropyl alcohol, ethanol, and the like, water-free condensers may be used. If necessary, a suitable hydrophilic polymer may be dissolved in the solvent. Using this type of granulating fluid, the finely divided intestinal polymer can be activated or partially dissolved during granulation. In this case, the release of the drug at low pH may be more effectively delayed. The granulation is then continued as described above. This method of component incorporation can lead to low requirements for the intestinal and hydrophilic polymer, which can be a significant advantage when the active agent is very soluble or intended for use at high doses.
Второстепенен вариант на горния метод е да се разтвори интестиналния (чревния) полимер в подходяща разтворителна система, такава като изопропилов алкохол, етанол и др. подобни със или без Вода. След това полученият разтвор на интестиналният полимер се използва при гранулирането на активния агент, който може по избор да съдържа част от хидрофилния полимер. Този метод на влагане позволява интестиналният полимер да забавя по-ефективно освобождаването на лекарството при ниско pH. След това полученият гранулат се обработва, както е описано по-горе. Този метод на обработване може също да доведе до занижени изисквания както за интестиналния.полимер, така и за хидрофилния полимер.A secondary variant of the above method is to dissolve the intestinal (intestinal) polymer in a suitable solvent system such as isopropyl alcohol, ethanol and the like. similar with or without Water. The resulting intestinal polymer solution is then used to granulate the active agent, which may optionally contain part of the hydrophilic polymer. This method of incorporation allows the intestinal polymer to delay the drug release more effectively at low pH. The granulate obtained is then treated as described above. This treatment method can also lead to reduced requirements for both the intestinal polymer and the hydrophilic polymer.
Трети метод за влагане на интестиналния полимер в състав от изобретението предполага използването на водна латексна дисперсия на полимера като гранулираща течност. В този момент, активният агент и целият или част от хидрофилния полимер се смесват напълно. След това се прибавя дисперсията на интестиналния полимер, за да се завърши гранулирането. Получените таблетки притежават много от свойствата на описаните по-горе гранулирани с разтворител таблетки, но този метод не изисква използването на тези разтворители. Все пак, водната дисперсия може да не притежава голяма лепливост и хидрофилният полимер, от когото се изисква да доведе до подходящ гранулат по този метод, може да доведе до таблетки които нямат нужната характеристика на освобождаване на лекарството при високо и ниско pH, която може да бъде достигната чрез други производствени процедури.A third method of incorporating the intestinal polymer into a composition of the invention involves the use of an aqueous latex dispersion of the polymer as a granulating liquid. At this point, the active agent and all or part of the hydrophilic polymer are completely mixed. The intestinal polymer dispersion is then added to complete the granulation. The tablets produced have many of the properties of the solvent-granulated tablets described above, but this method does not require the use of these solvents. However, the aqueous dispersion may not be very sticky and the hydrophilic polymer, which is required to produce a suitable granulate by this method, may lead to tablets that do not have the required drug release properties at high and low pH, which can is achieved through other manufacturing procedures.
Методът за влагане на хидрофилния полимер също се отразява на скоростта на освобождаване на лекарството от получените таблетки. Тези ефекти са добре известни на запознатите с хидрогелната технблогия. Трябва да се отбележи, че когато повисоко вискозни хидрофилни полимери се прибавят към формулировката преди мокрия гранулат с водни разтвори, получените таблетки могат да имат компромисни характеристики на освобождаване на лекарството, в случаите когато се намират 6 среда с рН, достатъчно високо, за да разтвори интестиналния полимер.The method of incorporation of the hydrophilic polymer also affects the rate of drug release from the tablets obtained. These effects are well known to those familiar with hydrogel technology. It should be noted that when highly viscous hydrophilic polymers are added to the formulation prior to wet granulate with aqueous solutions, the resulting tablets may have compromising drug release characteristics when there are 6 media with a pH high enough to dissolve the intestinal polymer.
Както е споменато по-горе, примери за агенти,за които това изобретение е особено подходящо, са цефалексин и цефаклор. Когато тези съединения се поставят в конвенционален хидрогелен състав, скоростта на освобождаване на лекарството е ио-висока в симулирани стомашни течности, отколкото когато формулировката се намира в симулирани чревни течностти. Тази характеристика се илюстрира от следния пример:As mentioned above, examples of agents for which this invention is particularly suitable are cephalexin and cefaclor. When these compounds are incorporated into a conventional hydrogel composition, the drug release rate is higher in simulated gastric fluids than when the formulation is in simulated intestinal fluids. This feature is illustrated by the following example:
ПРИМЕР АEXAMPLE A
Следният пример е цефалексин монохидратна таблетка със забавено освобождаване на лекарството, получена при използването на конвенционална хидрогелна технология:The following example is a cephalexin monohydrate delayed-release tablet obtained using conventional hydrogel technology:
Характеристиките на освобождаване на тези таблетки се оценяваш, като се използват две разтворителни процедури. Едната процедура е наречена гастритен метод’’, а другата симулиран GI метод. Според гастритния метод, таблетките се изследват в 0.1N солна киселина, която представлява симулирани стомашни течности. Симулираният стомашночревен (G1) метод е предназначен да симулира преминаването през стомашно-чревния тракт. Според симулирания G1 метод, таблетките се поставят за един час в 750 мл 0.1N солна киселина, през което време pH в съда за разтваряне се повишава go pH 6.8, чрез прибавяне на 250 мл 0.2М триосновен натриев фосфат. Резултатите от разтварянето на тези таблетки са показани по-долу:The release characteristics of these tablets are evaluated using two solvent procedures. One procedure is called the gastric method '' and the other is a simulated GI method. According to the gastric method, the tablets are tested in 0.1N hydrochloric acid, which is simulated stomach fluids. The simulated gastrointestinal (G1) method is intended to simulate passage through the gastrointestinal tract. According to the simulated G1 method, the tablets were placed for one hour in 750 ml of 0.1N hydrochloric acid, during which time the pH in the dissolution vessel was increased to pH 6.8 by the addition of 250 ml of 0.2M tri-basic sodium phosphate. The results of the reconstitution of these tablets are shown below:
Разтворен цефалексин (кумулативен процент)Dissolved cephalexin (cumulative percentage)
Време (мин) Гастритен метод Симулиран GI методTime (min) Gastric method Simulated GI method
Таблетките се поставят в кош с отвори 10 меша и се въртят в горната среда при 100 оборота/мин.The tablets were placed in a 10 mesh basket and rotated in the upper medium at 100 rpm.
Данните от разтварянето показват потенциален проблем при използването на конвенционална хидрогелна технология със съединение, чиято разтворимост намалява с увеличаването на pH. Когато таблетки с горния състав са поставени 6 среда с повисоко pH и при използване на симулирания GI метод, скоростта на освобожс|аване на цефалексина от формулировката намалява драматично. Когато се използва клинично, този състав може да не се прояви както се изисква, ако лекарствената доза не се задържи в стомаха. Предварителното разпадане на таблетката в тънкото черво и увеличаването на pH като резултат от това могат да доведат до намалена скорост на освобождаване на цефалексина и go лоша биодостъпносш. Тези условия довеждат до потенциални проблеми, ако те възникват многократно, както при несполучливо терапевтично лечение на някои видове инфекции.The dissolution data indicate a potential problem with the use of conventional hydrogel technology with a compound whose solubility decreases with increasing pH. When the tablets of the above composition were administered 6 high pH media and using the simulated GI method, the rate of release of cephalexin from the formulation decreased dramatically. When used clinically, this composition may not develop as required if the drug dose is not retained in the stomach. Premature disintegration of the tablet into the small intestine and an increase in pH as a result may result in a reduced rate of cephalexin release and poor bioavailability. These conditions lead to potential problems if they occur repeatedly, as with the unsuccessful therapeutic treatment of certain types of infections.
Следните примери илюстрират състави от изобретението и методи за тяхното получаване. В никакъв случай примерите не са предназначени за ограничаване обхвата на изобретението и не би трябвало да се тълкуват по този начин.The following examples illustrate compositions of the invention and methods for their preparation. In no case will the examples be intended to limit the scope of the invention and should not be construed as such.
(. ПРИМЕР 1(EXAMPLE 1
Смесител на Hobart се напълва с 2149 гр цефалексин монохидрат. Получената смес се гранулира с 1000 мл 15 %-ен разтво] ! (тегловни/обемни) на Eudragit L-100-55 в смес от изопропиловA Hobart mixer is filled with 2149 g of cephalexin monohydrate. The resulting mixture was granulated with 1000 ml of a 15% solution]! (weight / volume) of Eudragit L-100-55 in a mixture of isopropyl
V алкохол:вода (9:1, v:v). Общото време за гранулиране е между пет и седем минути. Мокрият гранулат се поставя върху сито No. 4 и попада на постлани с хартия табли и се изсушава при 35° С за 5.5 часа. Изсушаването продължава при стайна температура цяла нощ. Изсушеният гранулат се поставя върху сито No. 14 меша и попада в подходящ контейнер.V alcohol: water (9: 1, v: v). The total granulation time is between five and seven minutes. The wet granulate is placed on a No. 4 sieve. 4 and falls on paper trays and dried at 35 ° C for 5.5 hours. Drying was continued at room temperature overnight. Place the dried granulate on a No. 4 sieve. 14 mesh and falls into a suitable container.
ς V-смесител се напълва с 575 гр от този гранулат и 62.5 гр хидроксипропил метилцелулоза Е-50, за да се приготвят 500 таблетки. Тази смес се размесва за около 30 мин. Към сместа се прибавя прахообразна стеаринова киселина (7.5 гр) и през сито No. 30 меша се прибавя магнезиев стеарат (3.25 гр). Този материал се размесва пет минути и се поставя в подходящ контейнер. Получената смес се пресува на Stokes F-npeca, за получаване на таблетки, като се използват конвенционални средства.The ς V-mixer is filled with 575 g of this granulate and 62.5 g of hydroxypropyl methylcellulose E-50 to prepare 500 tablets. This mixture was stirred for about 30 minutes. To the mixture was added powdered stearic acid (7.5 g) and through a No. 4 sieve. Magnesium stearate (3.25 g) was added to 30 mesh. This material is mixed for five minutes and placed in a suitable container. The resulting mixture was compressed on Stokes F-npeca to obtain tablets using conventional means.
Състав на една таблеткаComposition of one tablet
Тегло (мг) Тегло (процент)Weight (mg) Weight (percent)
Разтварянето на тези таблетки се оценява по гореописаните методи със следните резултати;The dissolution of these tablets was evaluated by the methods described above with the following results;
Разтворен цефалексин (^УмУла™вен гцюцент)Dissolved cephalexin (^ U m U la ™ veins hytsent)
ПРИМЕР 2EXAMPLE 2
Смесител на Hobart се напълва с 1612 гр цефалексин монохидрат, 300 гр Eudragit L-100-55 и 225 гр хидроксипропил метилцелулоза Е-5 през подходящо сито. Сместа се размесва напълно и се гранулира със 750 мл 8%-ен (тегловни/обемни) разтвор на хидроксипропил метилцелулоза Е5 В смес от изопропилоб алкохол:вода (3:7, v:v). Общото бреме за гранулиране е между пет и десет минути. Мокрият гранулат се поставя върху сито No. 4 и попада на постлани с хартия табли и се изсушава при 45° С за половин час. Изсушаването продължава при стайна температура 48 часа. Изсушеният гранулат се поставя върху сито No. 14 меша и попада в подходящ контейнер.A Hobart mixer is filled with 1612 g of cephalexin monohydrate, 300 g of Eudragit L-100-55 and 225 g of hydroxypropyl methylcellulose E-5 through a suitable sieve. The mixture was thoroughly mixed and granulated with 750 ml of 8% (w / v) hydroxypropyl methylcellulose E5 solution in a mixture of isopropyl alcohol: water (3: 7, v: v). The total granulation load is between five and ten minutes. The wet granulate is placed on a No. 4 sieve. 4 and falls on paper trays and dried at 45 ° C for half an hour. Drying was continued at room temperature for 48 hours. Place the dried granulate on a No. 4 sieve. 14 mesh and falls into a suitable container.
V-смесител се напълва с 372 гр от този гранулат и 11 гр прахообразна стеаринова киселина и се прибавят 7.77 гр магнезиев стеарат през сито No.30 меша. Този материал се размесва пеш минути и се поставя в подходящ контейнер. Получената смес се пресува на Stokes F-npeca, за получаване на таблетки, като се използват конвенционални средства.The V-mixer is filled with 372 g of this granulate and 11 g of powdered stearic acid and 7.77 g of magnesium stearate are added through a No. 30 mesh sieve. This material is mixed on foot and placed in a suitable container. The resulting mixture was compressed on Stokes F-npeca to obtain tablets using conventional means.
Получените таблетки се покриват с филм-образуваща смес на база разтворител5състояща се от хидроксипропилметилцелулоза Е-50 (1.581 тегловни процента) и глицерин (0.552 тегловни процента) в конвенционална тава. След това таблетките се изсушават върху табли, покрити с хартия, за да се получат приблизително 1000 таблетки.The resulting tablets were coated with a solvent-based film-forming mixture 5 consisting of hydroxypropyl methylcellulose E-50 (1.581 percent by weight) and glycerol (0.552 percent by weight) in a conventional tray. The tablets were then dried on paper-coated boards to obtain approximately 1000 tablets.
Разтварянето на тези таблетки се оценява по гореописаните методи със следните резултати :The dissolution of these tablets is evaluated by the methods described above with the following results:
((
ПРИМЕР 3EXAMPLE 3
Малък смесител се напълва с 3224 гр цефалексин монохидрат, 300 гр Eudragit L-100-55 и 93 гр хидроксипропилова целулоза L.F. през подходящо сито. Сместа се размесва напълно и се гранулира с 1200 мл 6%-ен (тегл./об.) воден разтвор на хидроксипропилова целулоза L.F. Добавя се пречистена вода в количество, достатъчно за получаването на задоволителен гранулат. Общото време за гранулиране е между 5 и 10 мин. Мокрият гранулат се поставя върху сито No. 4 и попада на постлани с G хартия табли и се изсушава при 35° С за 20.5 часа. Изсушеният гранулат се поставя в подходящ контейнер през сито No. 12 меша.Fill a small mixer with 3224 g of cephalexin monohydrate, 300 g of Eudragit L-100-55 and 93 g of hydroxypropyl cellulose L.F. through a suitable sieve. The mixture was mixed thoroughly and granulated with 1200 ml of a 6% (w / v) aqueous solution of hydroxypropyl cellulose L.F. Purified water is added in an amount sufficient to obtain a satisfactory granulate. The total granulation time is between 5 and 10 minutes. 4 and falls on G-padded paper trays and dried at 35 ° C for 20.5 hours. Place the dried granulate in a suitable container through sieve No. 2. 12 mesh.
За да се получат 1000 таблетки, v-смесител се напълва с 1230 гр от този гранулат и се прибавя 100 гр Methocel Е4М тип CR, през сито No.30 меша. Тази смес се размесва за около 20 мин. и след това през сито №30 меша Се прибавят 15 гр прахообразна стеаринова киселина и 10.5 гр магнезиев стеарат. Този материал се смесва за 5 мин. и се поставя в подходягц контейнер. Получената смес се пресува на Stokes F-npeca. за получаване на таблетки, като се използват конвенционални средства.To obtain 1000 tablets, the v-mixer was filled with 1230 g of this granulate and 100 g Methocel E4M type CR was added through a No.30 mesh sieve. This mixture was stirred for about 20 minutes and then 15 g of powdered stearic acid and 10.5 g of magnesium stearate were added through a No. 30 mesh C sieve. This material was mixed for 5 minutes and placed in a suitable container. The resulting mixture was compressed on Stokes F-npeca. for the preparation of tablets using conventional means.
Получените таблетки се покриват с филм-образуваща смес па база разтворител,състояща се от хидроксипропилметилцелулоза Е-50 (1.581 тегловни процента) и глицерин (0.552 тегловни процента) в конвенционална тава. След това таблетките се изсушават върху табли,покрити с хартия.The resulting tablets are coated with a solvent-based film-forming mixture consisting of hydroxypropyl methylcellulose E-50 (1.581 percent by weight) and glycerol (0.552 percent by weight) in a conventional tray. The tablets are then dried on paper-coated boards.
ПРИМЕР 4EXAMPLE 4
Смесител на Hobart се напълва с 1612 гр цсфалексин монохидрат и 45 гр хидроксипропилова целулоза L.F. през подходящо сито. Тази смес се размесва напълно и се гранулира с 500 мл водиа дисперсия на Eudragit L30D (еквивалентни на 150 гр Eudragit L-100-55). Добавя се пречистена вода в количество, достатъчно за получаването на задоволителен гранулат. Общото време за гранулиране е между 5 и 10 мин. Мокрият гранулат се поставя върху сито No. 4 и попада на постлани с хартия табли н се изсушава при 35° С за 20 часа. Изсушеният гранулат се поставя в подходящ контейнер през сито No. 14 меша.A Hobart mixer is filled with 1612 g cfalexin monohydrate and 45 g hydroxypropyl cellulose L.F. through a suitable sieve. This mixture was thoroughly mixed and granulated with 500 ml of water dispersion of Eudragit L30D (equivalent to 150 g of Eudragit L-100-55). Purified water is added in an amount sufficient to obtain a satisfactory granulate. The total granulation time is between 5 and 10 minutes. The wet granulate is placed on sieve No. 2. 4 and the paper trays were dried at 35 ° C for 20 hours. Place the dried granulate in a suitable container through sieve No. 2. 14 mesh.
За да се получат 500 таблетки, v-смесител се напълва с 602 гр от този гранулат и се прибавя 50 гр Methocel Е4М тип CR, през сито No.30 меша. Тази смес се размесва за около 20 мин. и след това, през No.30 меша сито, се прибавят 7.5 гр прахообразна стеаринова киселина и 5.25 гр магнезиев стеарат. Този материал се смесва за 5 мин. и се поставя в подходящ контейнер. Получената смес се пресува на Stokes F-npeca за получаване на таблетки, като се използват конвенционални средства.To obtain 500 tablets, the v-mixer was filled with 602 g of this granulate and 50 g of Methocel E4M type CR was added through a No. 30 mesh sieve. This mixture was stirred for about 20 minutes and then 7.5 g of powdered stearic acid and 5.25 g of magnesium stearate were added through a No. 30 mesh sieve. This material is mixed for 5 minutes and placed in a suitable container. The resulting mixture was compressed on Stokes F-npeca to obtain tablets using conventional means.
Разтварянето на тези таблетки се оценява по гореописаните методи и се получават следните резултати :The dissolution of these tablets is evaluated by the methods described above and the following results are obtained:
Разтворен цефалексин Акумулиращ процент)Dissolved cephalexin Accumulation percentage)
Време (мин)_________Гастритен метод Симулиран GI методTime (min) _________ Gastric method Simulated GI method
ПРИМЕР 5EXAMPLE 5
Смесител на Hobart се напълва с 2149 гр цефалексин MOHOXUgpam. Този материал се гранулира с 1000 мл 10 %-ен (тегл./об.) разтвор на Eudragit L-100-55 в смес от изопропилов алкохол и вода (9:1, v:v). Общото време за гранулиране е okolo 7 мин. Мокрият гранулаш се поставя върху сито No. 4 и попада върху постлани с хартия табли и се изсушава при 35° С за 2 часа. Изсушаването продължава при стайна температура цяла нощ. Изсушеният гранулаш се поставя в подходящ контейнер през сито No. 14 меша.A Hobart mixer is filled with 2149 g of cephalexin MOHOXUgpam. This material was granulated with 1000 ml of a 10% (w / v) solution of Eudragit L-100-55 in a mixture of isopropyl alcohol and water (9: 1, v: v). The total granulation time is about 7 minutes. The wet granule is placed on a No. 4 sieve. 4 and fall on paper trays and dry at 35 ° C for 2 hours. Drying was continued at room temperature overnight. Place the dried granules in a suitable container through sieve No. 2. 14 mesh.
За да се получат 300 таблетки, v-смесител се напълва с 337 гр от гранулата и с 45 гр хидроксипропилова метилцелулоза Е-50. Тази смес се размесва за около 30 мин. През сито No.30 меша се прибавят прахообразна стеаринова киселина (4.5 гр) и магнезиев стеарат (1.95 гр). Този материал се смесва за около 5 мин. и се поставя в подходящ контейнер. Получената смес се тресува на Stokes F-npeca за получаване на таблетки, като се използват конвенционални средства.To obtain 300 tablets, the v-mixer was filled with 337 g of granule and 45 g of hydroxypropyl methylcellulose E-50. This mixture was stirred for about 30 minutes. Powder stearic acid (4.5 g) and magnesium stearate (1.95 g) were added through a No. 30 mesh sieve. This material is mixed for about 5 minutes and placed in a suitable container. The resulting mixture was triturated on Stokes F-npeca to obtain tablets using conventional means.
Разтварянето на тези таблетки се оценява по гореописаните методи и се получават следните резултати :The dissolution of these tablets is evaluated by the methods described above and the following results are obtained:
Разтворен цефалексин (кумулативен процент)Dissolved cephalexin (cumulative percentage)
ПРИМЕР 6EXAMPLE 6
Смесител 11а Hobart се напълва с 500 гр цефаклор монохидрат, 65 гр лактоза и 100 гр хидроксипропилова метилцелулоза Е-5 през подходящо сито. Сместа се размесва напълно и се гранулира с 350 мл 5%-ен (тегл./об.)· разтвор на Eudragit L-100-55 8 смес от изопропилов алкохол и вода (19:1, v:v). Общото време за гранулиране е между 5 и 10 мин. Мокрият гранулат се поставя върху сито No. 4 и попада върху постлани с хартия табли и се изсушава при 50° С за 1 час. Сушенето продължава при стайна температура 48 часа. Изсушеният гранулат се поставя в подходящ контейнер през сито No. 16 меша.The Hobart mixer 11a is filled with 500 g of cefaclor monohydrate, 65 g of lactose and 100 g of hydroxypropyl methylcellulose E-5 through a suitable sieve. The mixture was completely mixed and granulated with 350 ml 5% (w / v) solution of Eudragit L-100-55 8 mixture of isopropyl alcohol and water (19: 1, v: v). The total granulation time is between 5 and 10 minutes. 4 and fall on paper trays and dry at 50 ° C for 1 hour. Drying was continued at room temperature for 48 hours. Place the dried granulate in a suitable container through sieve No. 2. 16 mesh.
За да се получат 500 таблетки, v-смесител се напълва с 268 гр от гранулата и през сито No.30 -меша се прибавят 3.75 гр прахообразна стеаринова киселина и 2.5 гр магнезиев стеарат. Получената смес се размесва за 5 мин. и се поставя в подходящ контейнер. Получената смес се пресува, на Stokes Е-преса за таблетиране, като се използват конвенционални средства.To obtain 500 tablets, the v-mixer was filled with 268 g of the granule and 3.75 g of powdered stearic acid and 2.5 g of magnesium stearate were added through a No.30 sieve. The resulting mixture was stirred for 5 min and placed in a suitable container. The resulting mixture was pressed onto a Stokes E-tablet for tabletting using conventional means.
Разтварянето на тези таблетки се оценяВа по гореописаните методи и се получаВат следните резултати :The dissolution of these tablets was evaluated by the methods described above and the following results were obtained:
Разтворен цефаклор (кумулативен процент).Dissolved cefaclor (cumulative percentage).
Време (мин) Гастритен метод Симулиран GI методTime (min) Gastric method Simulated GI method
ПРИМЕР 7EXAMPLE 7
Смесител на Hobart се напълва с 500 ар цефаклор монохидрат, 40 гр Eudragit L-100-55, 50 гр лактоза и 75 гр Pullulan PI-20 през подходящо сито. Сместа се размесва напълно и се гранулира с 200 мл 5%-ен (тегл./об.) разтвор на хидроксипропилова целулоза L.F. в смес от изопропилов алкохол и вода (19:1, v:v). Общото време за гранулиране е между 5 и 10 мин. Мокрият гранулат се поставя върху сито No. 4 и попада върху постлани с хартия табли и се изсушава при 50° С за 2 часа. Сушенето продължава при стайна температура 24 часа. Изсушеният гранулат се поставя в подходящ контейнер през сито No. 14 меша.The Hobart mixer is filled with 500 µf cefaclor monohydrate, 40 g Eudragit L-100-55, 50 g lactose and 75 g Pullulan PI-20 through a suitable sieve. The mixture was thoroughly mixed and granulated with 200 ml of a 5% (w / v) solution of hydroxypropyl cellulose L.F. in a mixture of isopropyl alcohol and water (19: 1, v: v). The total granulation time is between 5 and 10 minutes. 4 and fall on paper trays and dry at 50 ° C for 2 hours. Drying was continued at room temperature for 24 hours. Place the dried granulate in a suitable container through sieve No. 2. 14 mesh.
V-смесител се напълва с 266 гр от гранулата и след това, през сито No.30 меша, се прибавят 3.75 гр прахообразна стеаринова киселина и 2.5 гр магнезиев стеарат. Този материал се размесва за 5 мин. и се поставя в подходящ контейнер. Получената смес се пресува на Stokes F-npeca за таблетиране, като се използват коивеиционални средства, за да се получат 500 таблетки.Fill the V-mixer with 266 g of the granule and then, through a No.30 mesh sieve, 3.75 g of powdered stearic acid and 2.5 g of magnesium stearate are added. Stir this material for 5 minutes and place in a suitable container. The resulting mixture was compressed on Stokes F-npeca for tabletting using co-conventional means to obtain 500 tablets.
Състав на една таблеткаComposition of one tablet
Тегло (мг) Тегло (процент) цефаклор монохидрат лактозаWeight (mg) Weight (percent) of cefaclor lactose monohydrate
392.30392.30
39.2339.23
73.4373.43
7.347.34
ПРИМЕР 8EXAMPLE 8
Смесител на Hobart се напълва с 1177 гр цефаклор монохидрат, 212 гр манитол и 176 гр хидроксипронилоВа метилцелулоза Е-5 през подходящо сито. Сместа се размесВа напълно и се гранулира със 720 мл 5%-ен (тегл./об.) разтвор на Eudraglt L-100-55 В смес от изопропилоВ алкохол и Вода (9:1, v:v). Общото Време за гранулиране е 5 мин. Мокрият гранулат се постаВя Върху сито No. 4 и попада на постлани с хартия табли и се изсушава при 40° С за 3 часа. Сушенето продължава при стайна температура цяла нощ. Изсушеният гранулат се поставя в подходящ контейнер през сито No. 16 меша.The Hobart mixer is filled with 1177 g of cefaclor monohydrate, 212 g of mannitol and 176 g of hydroxypropyl methylcellulose E-5 through a suitable sieve. The mixture was thoroughly mixed and granulated with 720 ml of a 5% (w / v) solution of Eudraglt L-100-55 in a mixture of isopropyl alcohol and water (9: 1, v: v). The total granulation time is 5 minutes. The wet granulate is placed on a No. 4 sieve. 4 and falls on paper trays and dried at 40 ° C for 3 hours. Drying was continued at room temperature overnight. Place the dried granulate in a suitable container through sieve No. 2. 16 mesh.
За да се получат 1500 таблетки, v-смесител се напълва с 800 ар от този гранулат и през сито No. 30 меша се прибавят прахообразна стеаринова киселина (11.25 гр) и магнезиев стеарат (7.5 гр). Полученият материал се размесва 5 мин. и се поставя в подходящ контейнер. Получената смес се пресува на Stokes Fпреса за таблеширане, като се използват конвенционални средства.To obtain 1500 tablets, the v-mixer was filled with 800 µm of this granulate and through a No. 4 sieve. Powdered stearic acid (11.25 g) and magnesium stearate (7.5 g) were added to 30 mesh. The resulting material was stirred for 5 min and placed in a suitable container. The resulting mixture was compressed on a Stokes F tablet press using conventional means.
сp
Разтварянето на тези таблетки се оценяВа по гореописаните методи и се получават следните резултати :The dissolution of these tablets was evaluated by the methods described above and obtained the following results:
Разтворен цефаклор (кумулативен процент) t Dissolved cefaclor (cumulative percentage) t
ПРИМЕР 9EXAMPLE 9
Смесител на Hobart се напълва с 1177 гр цефаклор монохидрат, 212 гр манитол и 176 гр хидроксипропилова метилцелулоза Е-5 през подходящо сито. Сместа се размесва напълно и се гранулира със 720 мл 5%-ен (гегл./об.) разтвор на Eudragit L-100-55 В смес от изопропилов алкохол и вода (9:1, v:v). Общото време за гранулиране е около 5 мин. Мокрият гранулат се поставя върху сито No. 4 и попада на постлани с хартия табли и се изсушава при 40° С за 3 часа. Сушенето продължава при стайна температура цяла нощ. Изсушеният гранулат се поставя в подходящ контейнер през сито No. 16 меша.A Hobart mixer is filled with 1177 grams of cefaclor monohydrate, 212 grams of mannitol and 176 grams of hydroxypropyl methylcellulose E-5 through a suitable sieve. The mixture was thoroughly mixed and granulated with 720 ml of a 5% (w / v) solution of Eudragit L-100-55 in a mixture of isopropyl alcohol and water (9: 1, v: v). The total granulation time is about 5 minutes. The wet granulate is placed on sieve No. 2. 4 and falls on paper trays and dried at 40 ° C for 3 hours. Drying was continued at room temperature overnight. Place the dried granulate in a suitable container through sieve No. 2. 16 mesh.
За да се получат 1100 таблетки, v-смесител се напълва с 587 гр от този гранулат и с 26.4 гр манитол. Тази смес се размесва за около 30 мин и през сито No. 30 меша се прибавят прахообразна стеаринова киселина (8.25 гр) и магнезиев стеарат (5.5 гр). Този материал се размесва 5 мин. и се поставя В подходящ контейнер. Получената смес се пресува на Stokes F-npeca за таблетиране, като се използват конвенционални средства. Получените таблетки се покриват с филм-образуваща смес на база разтворител,състояща се от хидроксипропил метилцелулоза Е50 (1.55 тегловни процента), глицерин (0.54 тегловни процента) и Opaspray Blue (твърдо вещество-0.75 тегл. процента) в конвенционална тава. След това таблетките се изсушават върху табли,покрити с хартия.To obtain 1100 tablets, the v-mixer was filled with 587 g of this granulate and 26.4 g of mannitol. This mixture was stirred for about 30 min and through sieve No. 2. Powdered stearic acid (8.25 g) and magnesium stearate (5.5 g) were added to 30 mesh. This material was stirred for 5 min and placed in a suitable container. The resulting mixture was compressed on Stokes F-npeca for tabletting using conventional means. The resulting tablets were coated with a solvent-based film-forming mixture consisting of hydroxypropyl methylcellulose E50 (1.55 weight percent), glycerol (0.54 weight percent) and Opaspray Blue (solid 0.75 weight percent) in a conventional tray. The tablets are then dried on paper-coated boards.
Разтварянето на тези таблетки се оценява по гореописаните методи и се получават следните резултати :The dissolution of these tablets is evaluated by the methods described above and the following results are obtained:
Разтворен цефаклор (кумулативен п^оцент)^Dissolved cefaclor (cumulative n%)
ПРИМЕР 10EXAMPLE 10
Смесител 11а Hobart се напълва с 1569 гр цефаклор монохидрат, 201 гр манитол и 264 гр хидроксипропилова метилцелулоза Е-5 през подходящо сито. Сместа се размесва напълно и се гранулира с 960 мл 5%-ен (тегл./об.) разтвор на Eudragit L-100-55 в смес от изопропилов алкохол и вода (9:1, v:v). Общото време за гранулиране е около 6 мин. Мокрият гранулат се поставя върху сито No. 4 и попада на постлани с хартия табли и се изсушава при 28° (. за 6 часа. Сушенето продължава при стайна температура цяла нощ. Изсушеният гранулат се поставя в подходящ контейнер през сито No. 16 меша.The Hobart mixer 11a is filled with 1569 g of cefaclor monohydrate, 201 g of mannitol and 264 g of hydroxypropyl methylcellulose E-5 through a suitable sieve. The mixture was thoroughly mixed and granulated with 960 ml of a 5% (w / v) solution of Eudragit L-100-55 in a mixture of isopropyl alcohol and water (9: 1, v: v). The total granulation time is about 6 minutes. The wet granulate is placed on sieve No. 2. 4 and falls on paper trays and dried at 28 ° (6 hours. Drying is continued at room temperature overnight. The dried granulate is placed in a suitable container through a No. 16 mesh sieve.
За eja се получат 1500 таблетки, v-смесител се напълва <със 781 гр от гранулата, 11.25 гр прахообразна Стеаринова киселина и 7.5 гр (···· магнезиев стеарат. Омаслителите се прибавят през сито No.30 меша. Този материал се размесва 5 мин. и се поставя в подходящ контейнер. След това получената смес се пресува на Stokes Fпреса за таблетиране, като се използват конвенционални средства. Получените таблетки се покриват с филм-образуваща смес на база разтворител, състояща се от хидроксипропил метилцелулоза Е-50 (1.55 тегловни процента), глицерин (0.54 тегловни процента) и Opaspray Blue (твърдо вещество-0.75 тегл. процента) в конвенционална тава. След тоВа таблетките се изсушават върху табли.покрити с хартия.1500 tablets were obtained for the eja, the v-mixer was filled with 781 g of the granule, 11.25 g of powdered stearic acid and 7.5 g (···· of magnesium stearate. Oils were added through a No. 30 mesh sieve. This material was mixed 5 The resulting mixture was then compressed onto a Stokes F tablet press using conventional means The resulting tablets were coated with a solvent-based film-forming mixture consisting of hydroxypropyl methylcellulose E-50 (1.55 weight percent), glycerol (0.54 weight percent) and O paspray Blue (solid 0.75% by weight) in a conventional tray, then the tablets were dried on a paper-coated tablet.
с _________________________________________ .with _________________________________________.
Разтварянето на тези таблетки се оценява но гореописаните методи и се получаваш следните резултати :The dissolution of these tablets is evaluated but the methods described above and the following results are obtained:
Разтворен цефаклор (кумулативен процент) цDissolved cefaclor (cumulative percentage) µ
Време (мин) Гастритен метод Симулиран GI методTime (min) Gastric method Simulated GI method
ПРИМЕР 11EXAMPLE 11
Смесител на Hobart се напълва с 1046 гр цефаклор монохидрат, гр манитол и 70 гр хидроксипропилоВа метилцелулоза Е-5 през подходящо сито. Сместа се размесва напълно и се гранулира с 500 мл 3%-ен (тегл./об.) разтвор на Eudragit L-100-55 и 2. 6 %-ен (тегл./об.) разтвор на хидроксипропилоВа целулоза EF в смес от изопропилов алкохол и вода (изопропилов алкохол 90 части : 10 части вода). Общото време за гранулиране е между 3 и 4 мин. Мокрият гранулат се поставя Върху сито No. 4 и попада на постлани с хартия табли и се. изсушава при 40° С за 5 часа. Сушенето продължава при стайна температура за 24 часа. Изсушеният гранулат се пресява през сито No. 16 меша и се връща върху покрити с хартия табли и се изсушава при 40° С за 2.5 часа, за да сс отстрани остатъчният разтворител.The Hobart mixer is filled with 1046 g of cefaclor monohydrate, g of mannitol and 70 g of hydroxypropyl methylcellulose E-5 through a suitable sieve. The mixture was thoroughly mixed and granulated with 500 ml of a 3% (w / v) solution of Eudragit L-100-55 and 2. 6% (w / v) of a solution of hydroxypropyl cellulose EF in a mixture of isopropyl alcohol and water (isopropyl alcohol 90 parts: 10 parts water). The total granulation time is between 3 and 4 minutes. The wet granulate is placed on a No. 4 sieve. 4 and comes up with paper trays and boards. dried at 40 ° C for 5 hours. Drying was continued at room temperature for 24 hours. The dried granulate is sieved through a No. 4 sieve. 16 mesh and return to paper-coated boards and dry at 40 ° C for 2.5 hours to remove residual solvent.
За да се получат 900 таблетки, v-смссител се напълва с 550.8 гр от този гранулат. Към него, през сито No.30 меша се прибавят 61.2 гр хидроксипропилова метилцелулоза Е-50. Сместа се размесва 20 мин в v-смесител. Към тази смес, през сито No. 30 меша, се прибаВят омаслителите прахообразна стеаринова киселина (6.3 гр) и магпезиев стеарат (2.7 гр). Този материал се размесва 5 мин. и се поставя в подходящ контейнер. След това получената смес се пресува на Stokes F-npeca за таблетиране, к;ато се използват конвенционални средства.To obtain 900 tablets, the v-mixer is filled with 550.8 g of this granulate. To this, 61.2 g of hydroxypropyl methylcellulose E-50 was added through a No. 30 mesh sieve. The mixture was stirred for 20 min in a v-mixer. To this mixture, through sieve No. 30 mesh, the oil was added with powdered stearic acid (6.3 g) and magnesium stearate (2.7 g). This material was stirred for 5 minutes and placed in a suitable container. The resulting mixture was then compressed onto Stokes F-peca for tabletting, using conventional means.
Таблетките се покриват с филм-образуваща смес на база разтворител,състояща се от хидроксипропил метилцелулоза Е50 (1.581 тегловни процента), глицерин (0.552 тегловни троцента) и Opaspray Blue (1.961 тегловни процента) в конвенционална тава. След това таблетките се изсушават на Въздух върху табли покрити с хартия.The tablets were coated with a solvent-based film-forming mixture consisting of hydroxypropyl methylcellulose E50 (1.581 percent by weight), glycerol (0.552 percent by weight) and Opaspray Blue (1.961 percent by weight) in a conventional tray. The tablets were then air-dried on paper-coated boards.
РазтВарянегао на тези таблетки се оценява по гореописаните методи и се получават следните резултати :The dissolution of these tablets was evaluated by the methods described above and the following results were obtained:
Разтворен цефаклор /кумулативен процент)Dissolved cefaclor / cumulative percentage)
ПРИМЕР 12EXAMPLE 12
За да се получат 40 таблетки, следните компоненти се нресяВат през сито No. 30 меша и се смесВат заедно В хаван с necm.uk: 8.44 гр 7-[0-(амипо-фенилаиетил)амино]-3-хлоро-8оксо-1-азабицикло[4.2.0]окт-2-ен-2- карбоксилна киселина монохидрат, 0.84 гр Eudragit L-100-55 и 2.56 гр хидроксипропилоВа метилцелулоза Е-50. Към тази смес се прибавят 0.104 гр магнезиев стеарат и 0.216 гр талк и се смесват напълно. След това получената смес се пресува ца Stokes-F преса за 0 таблетиране, като се използват конвенционални средства._____To obtain 40 tablets, the following components were loaded through a No. 1 sieve. 30 mesh and mixed together in a mortar with nec.uk: 8.44 g 7- [0- (amipo-phenylethyl) amino] -3-chloro-8-oxo-1-azabicyclo [4.2.0] oct-2-ene-2- carboxylic acid monohydrate, 0.84 g Eudragit L-100-55 and 2.56 g hydroxypropyl methylcellulose E-50. 0.104 g of magnesium stearate and 0.216 g of talc are added to this mixture and mixed thoroughly. The resulting mixture was then pressed with a Stokes-F press for 0 tableting using conventional means ._____
СъстаВ на една таблетка тегло (мг) тегло (проценти)Composition of one tablet weight (mg) weight (percent)
7- [В-(амино-фенилацетил)амино]-3-хлоро·7- [B- (amino-phenylacetyl) amino] -3-chloro
8- оксо-1-азабицикло[4.2.0]окт-2-ен-2-8- oxo-1-azabicyclo [4.2.0] oct-2-en-2-
Разтварянето на тези таблетки се оценява по гореописаните методи и сс получават следните резултати :The dissolution of these tablets was evaluated by the methods described above and obtained with the following results:
Разтворен активен агент (кумулативен процент)Dissolved active agent (cumulative percentage)
ПРИМЕР 13EXAMPLE 13
За да се получат 40 таблетки, следните компоненти се пресяват през сито No. 30 меша и се смесват заедно В хаван с пестик: 8.0 гр 7-[[амино[3[(метилсулфонил)амино]фенил]ацетил]амино]-3-хлоро-8-оксо-1азабицикло[4.2.0]окт-2-ен-2- карбоксилна киселина, 0.8 грTo obtain 40 tablets, the following components were sieved through a No. 1 sieve. 30 mesh and mixed together In pestle mortar: 8.0 g 7 - [[amino [3 [(methylsulfonyl) amino] phenyl] acetyl] amino] -3-chloro-8-oxo-1-azabicyclo [4.2.0] oct-2 -en-2-carboxylic acid, 0.8 g
Eudragit L-100-55, 1.6 гр хидроксипропилова метилцелулоза Е-50 и 0.96 гр Methocel Е4М шип CR. Към тази смес се прибавят 0.120 гр магнезиев стеарат и 0.200 гр талк и сс смесват напълно. След това получената смес се пресува на Stokes-F преса за таблетиране, като се използват конвенционални средства.Eudragit L-100-55, 1.6 g hydroxypropyl methylcellulose E-50 and 0.96 g Methocel E4M spike CR. 0.120 g of magnesium stearate and 0.200 g of talc are added to this mixture and mixed thoroughly. The resulting mixture was then compressed on a Stokes-F tablet press using conventional means.
Разтварянето на тези таблетки се оценява по гореописаните методи и се получават следните резултати :The dissolution of these tablets is evaluated by the methods described above and the following results are obtained:
ПРИМЕР 14EXAMPLE 14
За да се получат 40 таблетки, следните компоненти се пресяват през сито No. 30 меша и се смесват заедно в хаван с пестик: 8.0 гр 7-[D-[амино [3- ](етил-) сулфонил)амино]фенил]ацеп111л]амино]-3->лоро-8-оксо-1а>'абицикло(4.2.0]окт-2-ен-2<карбоксилна киселина, 0.8 грTo obtain 40 tablets, the following components were sieved through a No. 1 sieve. 30 mesh and mixed together in a pestle mortar: 8.0 g 7- [D- [amino [3-] (ethyl-) sulfonyl) amino] phenyl] acetyl] amino] -3-> loro-8-oxo-1a> 'abicyclo (4.2.0] oct-2-ene-2 <carboxylic acid, 0.8 g
Eudragit L-100-55, 1.6 гр хидроксипропилова метилцелулоза Е-50 и 1.0 гр Methocel Е4М тин CR. Към тази смес се прибавят 0.20 гр магнезиев стеарат и 0.200 гр талк и се смесват напълно. След това получената смес се пресува, па Stokes-F преса за таблетиранс, като се използват конвенционални средства.Eudragit L-100-55, 1.6 g hydroxypropyl methylcellulose E-50 and 1.0 g Methocel E4M tin CR. 0.20 g of magnesium stearate and 0.200 g of talc are added to this mixture and mixed thoroughly. The resulting mixture was then compressed, using a Stokes-F tabletting press, using conventional means.
Състав на една таблетка тегло (мг) тегло (проценти)Composition of one tablet weight (mg) weight (percent)
7-[П-[амино[3-{(етил-сулфоиил) амино]фе пил] ацетил] амино]-3-хлоро-8-оксо-1азабицикло[4.2.0]окт-2-ен-2-7- [N- [amino [3 - {(ethylsulfoyl) amino] phenyl] acetyl] amino] -3-chloro-8-oxo-1-azabicyclo [4.2.0] oct-2-en-2-
Разтварянето на тези таблетки се оценява по гореописаните методи и се получават следните резултати :The dissolution of these tablets is evaluated by the methods described above and the following results are obtained:
3Ί3Ί
Ρ a 3 m Ворен акп iuBeн агент (кумулативен процент)3 a 3 m Boiling acup iuBen agent (cumulative percentage)
Време (мин) l'acmpumeii метод Симулиран GI методTime (min) l'acmpumeii method Simulated GI method
Claims (5)
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US07/300,457 US4968508A (en) | 1987-02-27 | 1989-01-19 | Sustained release matrix |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
BG60754B2 true BG60754B2 (en) | 1996-02-29 |
Family
ID=23159178
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
BG98575A BG60754B2 (en) | 1989-01-19 | 1994-02-25 | Delayed action matrix |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
BG (1) | BG60754B2 (en) |
-
1994
- 1994-02-25 BG BG98575A patent/BG60754B2/en unknown
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US4968508A (en) | Sustained release matrix | |
EP0280571B1 (en) | Sustained release matrix formulations | |
KR100535954B1 (en) | Enteric coated pharmaceutical tablet and method of manufacturing | |
US5158777A (en) | Captopril formulation providing increased duration of activity | |
JP2519296B2 (en) | Ibuprofen sustained-release tablet and method for producing the same | |
AU2002314515B2 (en) | Oral controlled release pharmaceutical composition for one-a-day therapy for the treatment and prophylaxis of cardiac and circulatory diseases | |
AU741361B2 (en) | Modified release matrix formulation of cefaclor and cephalexin | |
US20060088594A1 (en) | Highly compressible controlled delivery compositions of metformin | |
KR20040044992A (en) | Dosage form for treatment of diabetes mellitus | |
CA2470636A1 (en) | Zero-order sustained released dosage forms and method of making the same | |
WO2010057036A2 (en) | Solid composition for controlled release of ionizable active agents with poor aqueous solubility at low ph and methods of use thereof | |
JPH0122245B2 (en) | ||
WO1998047491A2 (en) | Controlled release formulations using intelligent polymers | |
NO175405B (en) | Process for the preparation of a slow release pharmaceutical composition which is not an injection fluid | |
US20110195120A2 (en) | Sustained Release Pharmaceutical Composition Containing Metformin Hydrochloride | |
JP4457003B2 (en) | Controlled release pharmaceutical composition | |
EP0425298B1 (en) | Sustained-release preparation of basic medical agent hydrochloride | |
WO2004096182A1 (en) | Extended release matrix tablets of carvedilol | |
KR20210054137A (en) | Sustained-release pharmaceutical compositions for oral administration comprising rebamipide or pharmaceutically acceptable salt thereof | |
JP5826456B2 (en) | Controlled release formulation comprising an uncoated discrete unit and an extended release matrix | |
JP2006507298A (en) | Oral sustained-release tablets and methods for making and using the same | |
TW202143959A (en) | A febuxostat tablet | |
BG60754B2 (en) | Delayed action matrix | |
JPH0130A (en) | sustained release formulation | |
WO2024024865A1 (en) | Levodopa sustained release formulation |