SE502628C2 - Förfarande för framställning av ett vattenlösligt komplex av vismut och en polyakrylsyra - Google Patents

Description

5Û2 628 2 av reaktionen för att kombineras med. den från 'vismutsaltet frisatta syran. När vismutsaltet är vismutcitrat anges att syra- acceptorn företrädesvis tillsättes vid slutet av reaktionen.

Syftet är att neutralisera den frisatta citronsyran, öka lösligheten av karbomer-vismutkomplexet och upprätthålla det pH som är nödvändigt för att den önskade viskositeten ska erhållas i karbomerlösningen.

Reaktionstiden uppges vara flera dagar men säges genom värmning och kontinuerlig omrörning kunna nedbringas till under 24 timmar.

Den resulterande viskösa lösningen kan användas som sådan i vissa farmaceutiska preparationer. Alternativt kan dess koncentration av karbomer-vismutkomplex isoleras i. fast fornl medelst kon- ventionella metoder, såsom t.ex. utfällning med ett med vatten blandbart lösningsmedel såsom metanol.

Förfarandet enligt Rhodes et al. är behäftat med ett flertal olägenheter, varav en har anknytning till karbomerens beskaffen- het. Denna löser sig inte i vatten utan bildar en uppslamning.

För att reaktion ska ske med vismutföreningen måste dock karbomerpartiklarna först fås att svälla. Rhodes et al. föreslår att detta àstadkommes genom att man sätter alkali till suspensio- nen. Partiklarna sväller inom ett mycket litet intervall av alkalikoncentrationen. Vid en högre alkalikoncentration, dvs. när detta intervall passerats, löser sig karbomeren och' en gel bildas. För att denna gel ska bli hanterlig måste dess viskositet sänkas; Rhodes et al. åstadkommer detta genom att man späder med en stor volym vatten varvid således reaktionsmediets volym därigenom blir mycket stor. Denna mycket stora volym av reak- tionsmediet resulterar vidare i att volymen av det lösningsmedel som erfordras för isolering av produkten blir mycket betydelse- full. Som en följd är produktiviteten, uttryckt som mängden produkt per reaktorvolymenhet, extremt och ovanligt låg.

Då dessutom reaktionstiden är tämligen lång och omrörning såväl som uppvärmning erfordras är energiförbrukningen onödigt stor, och detta, kombinerat med den låga produktiviteten och den höga (H tD PJ Ch PJ CD 3 lösningsmedelsförbrukningen, gör förfarandetzenligt Rhodes et al. ekonomiskt ogynnsamt.

Med beaktande av det som sagts ovan tillhandahåller således föreliggande uppfinning ett förfarande för framställning av ett vattenlösigt komplex av vismut och polyakrylsyra, vilket förfarande har en avsevärt förbättrad produktivitet, med en lägre lösningsmedelsförbrukning, en kortare reaktionstid och en lägre energiförbrukning.

Sammanfattning av uppfinningen Ändamålet enligt uppfinningen uppnås medelst ett förfarande för framställning av ett vattenlösligt komplex av vismut och en poly- akrylsyra, vilket utmärkes av att a) polyakrylsyran dispergeras i en lösning av alkali eller ammoniak i ett med vatten blandbart organiskt lösningsmedel; b) en vismuthaltig förening sättes till den enligt a) erhållna dispersionen, och c) vatten och ett med vatten blandbart organiskt lösningsmedel sättes gradvis till den enligt b) erhållna dispersionen.

Detalíerad beskrivning av uppfinningen Den çmüyakrylsyra som användes enligt uppfinningen är före- trädesvis en karbomer, mest föredraget Carbopol 974 P av farmakopékvalitet. Detta är en polymer av akrylsyra som är något tvärbunden med polyoler, med den kemiska formeln ca (C3H4O2)n.

Den löser sig i vatten och bildar en viskös lösning eller en gel.

Ett alternativ till Carbopol 974 P är Carbopol 934 P.

Den vismuthaltiga föreningen är lämpligen ett vismutsalt av en svag Oorganisk syra eller karboxylsyra, eller vismuthydroxid.

Exempel på sådana vismutsalter är vismutcitrat, vismutsalicylat och vismutsubgallat. Ett föredraget salt är vismutcitrat, t ex vismutcitrat av farmakopékvalitet från HEK GmbH i Lübeck.

Det med vatten blandbara organiska lösningsmedlet är en lägre alkanol, såsom metanol eller etanol, eller en lägre keton såsom 502 628 aceton. Etanol föredrages.

Exempel pà alkalier är kaliumhydroxid och natriumhydroxid och blandningar därav.

Den satsningsföljd som anges ovan, dvs. först a), sedan b) och sedan c) och att utföra c) på ett gradvist sätt, är väsentliga särdrag hos uppfinningen. Till skillnad mot polyakrylsyran själv sväller eller löser sig nämligen inte dess alkali- eller ammoniumsaltzi det med vatten.blandbara organiska lösningsmedlet.

När således polyakrylsyrapartiklarna dispergeras i det alkali- eller ammoniumhaltiga med vatten blandbara organiska lösningsmed- let omvandlas partikelytornas molekyler till deras olösliga saltform och agerar således som en skyddande hud för de inre polyakrylsyramolekylerna. Först när vatten tillsättes sker upp- lösningen av denna hud och svällning börjar ske, och denna kan enkelt begränsas och styras genom ett omdömesgillt val av den mängd vatten som tillsättes och satsningshastigheten. Den ovan angivna satsningsfölj den och -hastigheten undanröj er följaktligen risken för gelbildning med den orimligt höga viskositet som följer därav, samtidigt som polyakrylsyran, i form av ett salt, ändå tillåts svälla i tillräcklig grad för att kunna reagera med vismutcitratet.

Eftersom det inte finns någon tendens till gelbildning erfordras inga stora volymer vatten och lösningsmedel för utspädning.

Uppfinningen kommer nu att àskådliggöras medelst ett utfö- ringsexempel.

Exempel 2,25 g NaOH (54,9 mmol) och 0,42 g KOH (6,4 mmol) samt 33,7 g etanol satsades i en trehalsad rundbottnad kolv. Hydroxiderna upplöstes genom omrörning. citrat. partikeldisper- 9 g (51 ml) 65%- tighet under en I kolven fanns nu en finkornig och lätt omrörbar sion. Till denna omrörda dispersion satsades 44, ig vattenhaltig etanol med någorlunda jämn has tidsperiod av 1,8 timmar. Under denna tid svällde partiklarna lätt samtidigt som reaktionen mellan Carbopol och vismutcitrat startade.

Därefter satsas 49,9 g vatten med jämn hastighet under en tidrymd av två timmar och omröringen fortsattes ienxtimma för fullbordan av reaktionen. och tvättades med filtrerades 15 ml 65%-ig Produkten torkades Uppslamningen vattenhaltig etanol följt av 15 ml etanol. över natten i en vakuumugn vid 70-80°C.

Den torkade produkten vägde 9,1 g. Detta motsvarar en pro- duktivicet, av 47 kg/m3 Produkten var obehindrat löslig i vatten. såsom definierats ovan, reaktorvolym. f

Claims (10)

592 628 6 PATENTKRAV

1. Förfarande för framställning av ett vattenlösligt komplex av vismut och en polyakrylssyra, k ä n n e t e c k n a t av att a) polyakrylsyran dispergeras i. en lösning av alkali eller ammoniak i ett med vatten blandbart organiskt lösningsmedel; b) en vismuthaltig förening sättes till den enligt a) erhållna dispersionen, och c) vatten och ett med vatten blandbart organiskt lösningsmedel sättes gradvis till den enligt b) erhållna dispersionen,

2. Förfarande enligt patentkravet 1, k ä n n e t e c k n a t av att polyakrylsyran är en karbomer.

3. Förfarande enligt patentkravet 2, k ä n n e t e c k n a t av att karbomeren är Carbopol.

4. Förfarande enligt patentkravet 1, k ä n n e t e c k n a t av att den vismuthaltiga föreningen är ett vismutsalt av en svag oorganisk syra, en karboxylsyra eller vismuthydroxid.

5. Förfarande enligt patentkravet 4, k ä n n e t e c k n a t av att vismutsaltet väljes från vismutcitrat, vismutsalicylat eller vismutsubgallat.

6. Förfarande enligt något av patentkraven l-3, k ä n n e - t e c k n a t av att karbomeren är Carbopol 974 P och vismut- saltet är vismutcitrat.

7. Förfarande enligt något av föregående patentkrav, k ä n - n e t e c k n a't av att det med vatten blandbara organiska lösningsmedlet är en lägre alkanol eller en lägre keton.

8. Förfarande enligt patentkravet 7, k ä n n e t e c k n a t av att den lägre alkanolen är etanol.

9. Förfarande enligt patentkravet 7, k ä n n e t e c k n a t C11 C) N) 7 av att den lägre ketonen är aceton.

10. Förfarande enligt patentkravet 1, k ä n n e t e c k n a t av att alkalimetallen är NaOH, KOH eller en blandning därav. Ol)