BG62037B1 - Продукти и методи за лечение на храносмилателния тракт - Google Patents

Продукти и методи за лечение на храносмилателния тракт Download PDF

Info

Publication number
BG62037B1
BG62037B1 BG97458A BG9745893A BG62037B1 BG 62037 B1 BG62037 B1 BG 62037B1 BG 97458 A BG97458 A BG 97458A BG 9745893 A BG9745893 A BG 9745893A BG 62037 B1 BG62037 B1 BG 62037B1
Authority
BG
Bulgaria
Prior art keywords
bismuth
pharmaceutical composition
treatment
polyacrylate
composition according
Prior art date
Application number
BG97458A
Other languages
English (en)
Other versions
BG97458A (bg
Inventor
John Rhodes
Brian K. Evans
Original Assignee
Tillotts Pharma Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GB909015988A external-priority patent/GB9015988D0/en
Priority claimed from GB919101675A external-priority patent/GB9101675D0/en
Priority claimed from GB9103795A external-priority patent/GB2253346A/en
Application filed by Tillotts Pharma Ag filed Critical Tillotts Pharma Ag
Publication of BG97458A publication Critical patent/BG97458A/bg
Publication of BG62037B1 publication Critical patent/BG62037B1/bg

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4891—Coated capsules; Multilayered drug free capsule shells
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/65—Tetracyclines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
    • A61K33/24—Heavy metals; Compounds thereof
    • A61K33/245—Bismuth; Compounds thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/52—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an inorganic compound, e.g. an inorganic ion that is complexed with the active ingredient
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/56—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule
    • A61K47/58—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. poly[meth]acrylate, polyacrylamide, polystyrene, polyvinylpyrrolidone, polyvinylalcohol or polystyrene sulfonic acid resin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5005—Wall or coating material
    • A61K9/5021—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/5026—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
  • Dental Tools And Instruments Or Auxiliary Dental Instruments (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Inorganic Compounds Of Heavy Metals (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Addition Polymer Or Copolymer, Post-Treatments, Or Chemical Modifications (AREA)

Description

Изобретението се отнася до продукти и методи за лечение на храносмилателния тракт, до използване на бисмут и нови негови комплекси за лечение на заболявания на храносмилателния тракт.
Бисмутовите съединения са използвани за медицински цели повече от 150 г., като първоначално са прилагани за лечение на спирохетни инфекции, например сифилис, а по-късно като антисептични прахове, противокиселинни лекарствени препарати, адстрингентни средства и при лечение и профилактика на остър гастроентерит. Напоследък бисмутови соли се използват при лечение на язви на стомаха и дванадесетопръстника. Но по всяка вероятност тези соли се утаяват в стомашна среда с ниско pH и следователно е малко вероятно те да са биологично активни по-нататък в чревния тракт.
Известно е също използването на свещички и мехлеми, съдържащи бисмут за лечение на хемороиди.
Съществува необходимост от подобряване на фармакологичната ефективност на бисмута, като същевременно се сведе до минимум поемането му в чревния тракт. Желателно е въздействието на бисмута да бъде локално, докато неговото абсорбиране води до нежелани странични въздействия, които могат да ограничат продължителността, дозата или интензивността на лечението.
Сега е установено, че бисмутът образува водоразтворими комплекси с полиакрилати и те са особено полезни за лечение на заболявания на храносмилателния тракт. Още повече те имат предимството, че много слабо се абсорбират от чревния тракт.
Един обект на изобретението е осигуряването на водоразтворим комплекс на бисмута с полиакрилати.
Предполага се, че бисмутовите комплекси с анионните карбоксилни групи на полиакрилата не могат лесно да се утаяват при кисело pH, въпреки че изобретението се основава на емпирични доказателства, а не на теоретични съображения.
За предпочитане полиакрилатът е карбо мер, като този, описан в Британската фармакопея и дефиниран в CAS 54182-57-9, който обикновено се състои от полимер на акрилова киселина, омрежен с алилсукроза и съдържащ 56 до 68 % карбоксилни групи. Предпочитани карбомери са карбопол 934Р и 974Р, достъпни от фирмата Goodrich, Великобритания.
Доскоро карбомерът е използван във фармацевтиката и козметиката като стабилизатор, свързващо средство, емулгатор и гелобразуваща добавка. В GB 2 220 855 (на името на Reckitt и Coleman) се предлага полиакрилати от типа на карбомерите да се използват само при лечение на възпаление на червата.
Отбелязано е, че карбомерът реагира с алкални лекарства, като ефедрин, но по-рано не се е предполагало, че полиакрилатите могат да образуват разтворими комплекси с йони на тежки метали, като бисмут, при което да се модифицира техният фармакологичен ефект и метаболично предназначение.
Съгласно изобретението се предпочита използването на бисмутова сол за получаване на комплекса и на слаби неорганични киселини или органични карбоксилни киселини, например избрани от бисмутов цитрат, бисмутов карбонат, основна бисмутова сол на салицилова киселина и основна бисмутова сол на галова киселина. Може да се използва и бисмутов хидроксид. Също така могат да се използват и други соли, като основна бисмутова сол на азотната киселина и бисмутати, като трикалиев дицитрат-бисмутат. Комплексът включва за предпочитане карбопол 934Р и бисмут, извлечен от бисмутов цитрат.
Възможно е също да се използва бисмут, свързан с лиганди, като например координационни лиганди. Те или катиони от горепосочените соли могат да се включат в състава. Затова е очевидно, че използваният катион или лиганда трябва внимателно да се подбере, тъй като може да се отдели от състава при употреба.
Съединението може да се приготви при реагиране на подходящо бисмутово съединение, например сол на слаба киселина, за предпочитане с алифатна или ароматна карбонова киселина с дисперсия на карбомер. При желание това може да се осъществи в присъствието на акцептор на киселината или за предпочитане той може да се добави след това, за да се свърже с киселината, отделяна от солта, и да се получи окончателният pH в границите например от 5 до 8. В качеството на споменатото бисмутово съединение могат да се използват бисмутов цитрат и основна бисмутова сол на салициловата киселина. В случай, че се използва бисмутов цитрат, желателно е да се добави натриев хидроокис или друг акцептор на киселината в края на реакцията, за да се увеличи водоразтворимостта на състава карбомербисмут, да се неутрализира отделената лимонена киселина и да се поддържа необходимият pH, така че да се получи желаният вискозитет на карбомерния разтвор.
Реакцията може да продължи няколко дни, например от 2 до 12 дни при стайна температура, но може да се ускори чрез постоянно разбъркване и нагряване, например до 40°С или повече. Обикновено съставът е готов за 24 h при температура 40°С с непрекъснато разбъркване. Често се използва водна реакционна среда, но може да се използва и неволна или водна/органична среда, ако разтворимостите на реагентите са подходящо подбрани. Друга възможност е да се включи бисмутът в карбомера при приготвянето му.
Отношението бисмут/карбомер за образуване на разтворими състави може да се променя при условие, че има достатъчно карбомер за разтваряне на бисмута, но за предпочитане не толкова много, че да се получат свръхгъсти разтвори. Стехиометричното отношение карбоксилни групи/бисмутови йони води до прекадено нисък вискозитет на разтворите, съдържащи състава. Затова за предпочитане е излишък на карбомер. Тегловното отношение на използваните реагенти зависи от вида на бисмутовото съединение и от дела на свободните карбоксилни групи в карбомера. Например при използване на Карбопол 934Р и бисмутов цитрат отношението може да бъде от порядъка на 7:1 до 1:5, за предпочитане около 2:1 /тегловно отношение/. Ако отношението на бисмута към карбомера е твърде голямо, тогава карбомерът става преситен. Така образуваният състав много лесно отделя бисмут в червата, тъй като постига равновесие с течната среда в тях.
Разтворимият състав може да се извлече чрез традиционни методи като утаяване от водна среда чрез водосмесваем органичен разтворител, например метанол.
Установено е, че съставът съгласно изобретението с особено ефикасен при лечение нг храносмилателния канал, въпреки че и други заболявания могат успешно да се лекуват чрез фармацевтични продукти, съдържащи състав съгласно изобретението.
Съставът може да се включи във фармацевтичен продукт, който да се приема или ректално, например като клизма, или през устата под формата на дражета или капсули, както е описано по-долу. Освен това съставът може да бъде под формата на микрогранули с покритие например от EUDRAGIT-L или S, вместени в капсула със същото покритие. За предпочитане във всички твърди състави трябва да се включи разтварящ агент. Освен това съставите бисмут/полиакрилат могат да се изработят в няколко дозировки, например твърди дозировки с покритие или без покритие за приемане през устата с непосредствено или забавено въздействие.
Интересуващите ни заболявания на горната част на храносмилателния канал включват например пептична язва на хранопровода, стомаха или дванадесетопръстника и възпаления на лигавицата /езофагит, гастрит и дуоденит/. Като цяло възпалението на лигавиците на храносмилателния канал е свързано със злокачествена инфекция от Helicobacter pylori , по-рано класифицирани като Campilobacter pylori/, а такава инфекция може успешно до се лекува с бисмутови препарати. Досега известният начин на лечение на инфекция с Helicobacter pylori изисква ежедневно четири дози бисмутови таблетки, тетрациклинови таблетки и една таблетка метронидазол /като метронидазолът е предпочитан препарат срешу едноклетъчни паразити/, докато фармацевтичните препарати, съдържащи състава бисмут/ полиакрилат съгласно изобретението могат да бъдат изработени или съчетани с тетрациклин и метронидазол /2-метил-5-нитроимидазол-1 етанол/, така че да се приемат само два пъти дневно. Следователно изобретението включва и фармацевтични препарати, съдържащи бисмутов състав и едно или повече фармакологично активни съединения, например антибиотици или препарати против едноклетъчни пара зити.
Някои малки неразположения на чревния тракт и дебелото черво са свързани с инфекциозни микроорганизми, които могат да бъдат разпознати. Два такива микроорганизма са Cryptococcus и Microsporidium. Понякога тези организми се срещат в питейната вода и предизвикват остра диария, особено при пациенти, болни от СПИН. Фармацевтичните препарати съгласно изобретението, особено във формата на дозировки със забавено въздействие след гастритна атака, могат да се приемат от пациенти през устата за лекуване на инфекции като споменатите. Могат да се приготвят и други препарати, така че да се извлече полза от предимствата на състава бисмут/полиакрилат съгласно изобретението.
Друга важна характеристика на изобретението е факта, че съставът бисмут/полиакрилат е особено полезен при лечението на чревни възпаления като язвен колит и болестта на Крон, засягащи дебелото черво.
Множество съединения са изследвани през последните двадесет години за установяване на ефективни мерки при лечение на чревни възпаления. Тези съединения включват арсенсъдържащи вещества, двунатриев хромгликат, флажил /FLAGYL/, лигнокаин, 4- и 5-аминосалицилова киселина като препарати за ректално прилагане и талидомид /THALIDOMIDE/ и циклоспорин /CYCLOSPORIN/, приемани през устата. Установено е, че арсенсъдържащите вещества за ректална употреба са с много добро действие при язвен проктит, но вече не се използват широко и терапевтичното прилагане на неорганични арсенови съединения вече не е препоръчително. Голямото разнообразие на лечения е едно указание за сложността и упоритостта на тези заболявания.
Досега единствените ефикасни форми на медицинско лечение на язвен колит са кортикостероидите и аминосалицилатите, но приблизително една трета от пациентите не успяват да достигнат до пълна ремисия въпреки традиционното лечение.
Независимо от множеството опити за създаване на ефикасно лечение на чревните възпаления, това хронично, мъчително и в крайна сметка животозастрашаващо заболяване не е добре регулирано.
Въпреки че бисмут/полиакрилатните съединения имат ясно изразени предимства при лечението на чревните възпаления, установено е. че други бисмутови съединения могат също да се използват за тази цел. Бисмутовото съединение може да се прилага ректално или внасяно в чревния тракт и за предпочитане се използва в съчетание със стабилизиращо вещество за осигуряване на ново и ефикасно лечение на чревните възпаления.
Съгласно една следваща характеристика на изобретението се предлага употребата на бисмутсъдържащо съединение при приготвянето на ректално приложим фармацевтичен състав или състав със забавено действие за прием през устата при лекуване на чревните възпаления.
Друга характеристика на изобретението предполага използването на фармацевтичен препарат за ректална употреба при лечение на чревно възпаление, характеризиран с това, че включва бисмутсъдържащо вещество и съсирващ/желиращ агент.
Съставът може да е с форма, подходяща за използване като разтвор или пяна за клизма или като концентрат за използване при приготвяне на клизма или във формата на свещичка.
Въпреки че е за предпочитане да се използва бисмут/полиакрилатно съединение, могат да се използват и други соли, по-специално на слаби или органични киселини, например бисмутов цитрат, бисмутов карбонат, основна бисмутова сол на салициловата киселина. основна бисмутова сол на галовата киселина или по-малко предпочитаната основна сол на азотната киселина. Също така могат да се използват бисмутати, такива като трикалиев дицитрат-бисмутат.
Съсирващият желиращ агент може да се избере измежду всякакви вещества, които са фармацевтично приемливи и които се сгъстяват или образуват гелове във водна среда. За предпочитане агентът се подбира между полиакрилатите, например карбомери, такива като Карбопол 934Р, макар че могат да се използват производни на целулозата, по-специално хидроксиалкилии етери, такива като хидроксипропил, хидроксиетилметил и хидроксиетил целулоза, както и смоли от микробен или растителен прсизход. например ксантанови смоли като нщример келтрол /KELTROL/. За специалиста в областта е ясно, че желиращият/съсирвашият агент може да се подбере така, че да проявява само необходимите желиращи/съсирвсши свойства в условията на средата в дебелото и правото черво. В този смисъл трябва да се отбележи, че вискозитетът на карбомерсъдържаЕсите водни съединения може да се изменя чрез промяна на pH и/или йонната сила. По такъв начин фармацевтичният състав съгласно изобретението може да се изработи както за лесна употреба и да показва желаните свойства на съсирване/ желиране, след като се приложи.
Дозировката зависи от начина на приложение, дневната доза, едрината на пациента и т.н. и се определя лесно от специалистите. Един предпочитан състаз за клизма включва например бисмутово съединение, например бисмутов цитрат, в единична доза от 300 до 1600 mg, за предпочитане от 400 до 800 mg, суспендирано във воден носител, за предпочитане около 1000 ml; съставът за предпочитане съдържа 0,1 - 2,0 % карбомер. например Карбопол 934Р, повече се предпочита 0,4 - 1,0 % и желателно е бисмутът и карбополът да присъстват като комплекс.
В зависимост от естеството на съсирващия/желирашия агент може да се предпочита използването на протизоокислител и/или стабилизатор, такъв кат ? метабисулфит или метил/пропил хидрокси'ензоат. Количеството на такъв агент се определя лесно от специалиста и пак е в зависимост от формата на приложение.
Пените за клизма съдържат подходящи разпенени вещества, включващи набъбващи или разпенващи вещества, повърхностно активни вещества и стабилизатори на пяната.
Важна характеристика на изобретението е факта, че абсорбираното на бисмут, измервано така, както е измервано съдържанието на бисмут в серума, е минимално дори след продължително приемане.
Възможен е също състав, който не е приеман ректално, а през устата и започва да се усвоява от пациента само след преминаването през стомаха.
Съгласно една друга характеристика на изобретението се предоставя фармацевтичен препарат със забавено или непрекъснато въздействие за приемане през устата, който представлява вещество, съдържащо бисмут, чието действие се проявява в чревния тракт.
За да се постигне желаното забавено или непрекъснато въздействие, за предпочитане е съставът да бъде под формата на таблетка или капсула, например желатинова капсула с покритие от кисел материал, по същество неразтворим в стомашния сок и с ограничена разтворимост в алкални среди.
Непрекъснато въздействие на препарата може да се постигне или чрез използване на бисмутовото съединение под формата на микрогранулати, покрити с полупропусклива мембрана, като например етилцелулоза, или чрез покритие на гранулите с глазура, представляваща акрилна смола на основата на естери на акриловата и метакриловата киселини, съдържаща малко количество четвъртични амониеви групи с предварително определено моларно отношение. Подходящи смоли са EUDRAGIT RL и PS. След това гранулите могат да се оформят като таблетки или да се опаковат в твърди желатинови капсули, подходящи за приемане през устата.
В качеството на кисел материал за покриване на препарата за прием през устата при желано забавено въздействие на препарата съгласно изобретението могат да се използват анионни полимери, по-специално анионни акрилатни полимери и особено анионни полимери, синтезирани от метакрилова киселина и метилметакрилат. Карбоксилните групи в тези полимери правят материала годен да образува соли в алкални среди, в които те са умерено разтворими, докато в среди с киселинен до неутрален pH покритията са по същество неразтворими и непропускливи, като по този начин защитават активните съставки в капсулата от въздействието на стомашните киселини. Покритията могат да се нанасят по традиционен начин, обикновено под формата на глазура или разтвор, съдържащ киселия материал, разтвор, от който след това се изпарява разтворителят или носителят.
Особено подходящ кисел материал за покритие на съставите на изобретението за лечение на долната част на чревния тракт е ани онния метакрилатен полимер, предлаган под регистрирана търговска марка EUDRAGIT S, на фирмата Rhijm Pharma GmbH, Дармщат, Германия. Предварителните изследвания показват, че капсулите, покрити с EUDRAGIT S100, се разтварят във възходящата част на дебелото черво на пациентите, които са приели капсулите. Досега EUDRAGIT S е препоръчван само за смесване с по-разтворими полимери за забавяне на усвояването /въздействието/ и не е предвиждан като материал за покритие. EUDRAGIT S е съполимер на метакриловата киселина и метилметакрилата, в който отношението свободни карбоксилни групи/естерни групи е приблизително 1:2, а средното молекулно тегло е 135000. Покрития от кисели материали като например EUDRAGIT L /състав, подобен на EUDRAGIT S, но отношението на карбоксилните и естерните групи е 1:1/ могат да се използват за покриване на таблетки или капсули за отделяне на активните вещества в тънките черва, въпреки че те могат да се нанасят на много по-дебел пласт, отколкото посочения тук, като по този начин забавят отделянето на активното вещество, докато таблетката или капсулата достигне дебелите черва. За специалистите в тази област е ясно, че в качеството на покриващи материали могат да се използват смеси от вещества, като например EUDRAGIT S и EUDRAGIT L.
Предпочитаните дебелини на покритието са от около 25 до 200 цт, и по-специално между 75 и 150 цт при използване на около 3 до 25 mg, за предпочитане от 8 до 15 mg кисел покриващ материал на cm2 от повърхността на таблетката или капсулата. Точната дебелина на покритието зависи от разтворимостта на използвания кисел материал и болното място.
Заедно с киселия материал покритието може да съдържа добавки като оцветители, пластификатори, непрозрачни тънкослойни покрития, вещества за придаване на блясък и допълнителни материали, например талк.
Както е посочено по-горе, нанасянето на покритие на препаратите съгласно изобретението може да се осъществи по традиционен начин, например чрез използване на методите на разпрашаване, “кипящ слой”, потопяема тръба и потопяема лента. /Виж например статията на Д. Дреер “Филмови покрития на ос новата на акрилова смола за дозировки с управляемо разтваряне на лекарства, сп. ΦΑΡΜΑ ИНТЕРНЕШЪНЪЛ, 1/2, 1975, 3/.
При препарати под формата на микрогранули диаметърът на гранулите за удобство е от 0,25 до 4 тт, обикновено от 0,25 до 2,5 тт, поспециално 0,4 - 1,5 тт и най-вече около 0,6 тт.
Покритието върху гранулите може да се нанесе с всеки подходящ известен метод. По-специално могат да се използват традиционните методи за нанасяне на покрития като разпрашаване или потопяване. /Виж например споменатата статия на Д. Дреер/. За предпочитане покритието се нанася с водна суспензия.
Покриващият материал за гранулите може да бъде какъвто и да е подходящ материал като например ацетилцелулозен фталат, хидроксипропилметил целулозен фталат, етилцелулозен или поливинилацетат фталат, но предпочитан покриващ материал е анионен полимер, по-специално такъв, който има профил на разтворимост, описан в ЕР-А-0097 651. Предпочитаните засега полимери са анионните карбоксилни полимери, например посочените EUDRAGIT L или S.
Необходимата дебелина на покритието върху гранулите зависи от профила на разтворимост на отделните покриващи материали и по всяка вероятност от профила на разтворимост на ентеритното покритие върху капсулата. Дори и човек със средна квалификация в тази област, използвайки метода на опита и грешките, е в състояние да определи оптималната дебелина на дадено покритие, необходимо за определена дозировка съгласно изобретението. При прилагане на водна дисперсия на частично естерифициран с метил полимер на метакриловата киселина от типа EUDRAGIT S, количеството на покриващия материал обикновено е от 20 до 25 % /на основата на маса в сухо състояние/, за предпочитане от 21 до 23 %. Покритието може и обикновено съдържа пластификатор и по възможност други добавки като оцветители, вещества за придаване на блясък, талк и/или магнезиев стеарат, както е добре известно на специалистите в тази област. По-специално анионните карбоксилни акрилови полимери обикновено съдържат от 10 до 25 °0 тегл. плас тификатор и по-точно диетилфталат, въпреки че наличието на такъв омекчител може да не е наложително при използване на водна суспензия за покритието.
Обикновено капсулата, в която се поставят покритите гранули, е мека или за предпочитане твърда желатинова капсула, въпреки че могат да се използват и други капсули, които се разтварят в тънките черва. Капсулата е покрита с ентеритно покритие, което я предпазва при преминаването ъ през стомаха. Може да се използва всякакъв традиционен ентеритен покриващ материал, който е разтворим в тънките черва, например ацетилцелулозен фталат, хидроксипропилметил целулозен фталат или първоначално полагане на етилцелулоза, последвано от нанасяне на поливинил ацетатфталат, но за предпочитане се използва анионен полимер с подходящ профил на разтваряне. Сега предпочитаните полимери са анионни карбоксилни полимери, например EUDRAGIT L.
Ентеритното покритие може и обикновено съдържа пластификатор и по възможност други добавки като оцветители, вещества за придаване на блясък, талк и/или магнезиев стеарат, както това е известно на специалистите в областта. По-специално анионните карбоксилни акрилни полимери обикновено съдържат от 10 до 25 % тегл. пластификатор, поточно диетилфталат.
За нанасяне на ентеритното покритие могат да се използват традиционни методи като разпрашаване или потопяване /виж например по-горе посочената статия от Д. Дреер/.
Освен активното бисмутсъдържащо вещество, сърцевината на таблетката или капсулата за препаратите на изобретението може също така да включва добавки като пълнители, например лактоза или двукалциев фосфат, свързващи вещества, например скорбяла или поливинилпиролидон, смазващи вещества, например магнезиев стеарат, стеаринова киселина или талк и агенти за разпадане, например алгинова киселина или натриево-нишестен гликолат. Сърцевината на таблетката или капсулата може да се приготви по традиционен начин. При някои приложения със забавено въздействие на препарата за предпочитане тя трябва да съчетава бисмутовото съединение в матрица от хидрофобна паста.
В препаратите, приемани през устата, съгласно изобретението е за предпочитане да се включи подходящо разграждащо вещество /агент на разпадане/ като например EXPLOТАВ /търговска марка на натриев-нишестен гликолат, производство на фирмата К&К GPEEF/ или PRIMOJEL /на фирмата AVEBE. Холандия/.
Изобретението се илюстрира със следните неограничаващи примери.
Пример 1.
900 mg карбомер /Карбопол 934Р, производство на британската фирма GOODRICH/ равномерно се диспергират чрез енергично разбъркване в 100 ml вода, след което се добавят чрез разбъркване 450 mg бисмутов цитрат / ВРС 1949/. Разбъркването продължава през цялото време, но не енергично, като постепенно се добавя разтвор на натриева основа с известна концентрация, за предпочитане 20 °0. до образуването на гъст разтвор /гел/ и pH е в границите от 6 до 7,5, въпреки че може да бъде и в по-широки граници /например от 5 до 8/. След това продължава внимателното разбъркване до приключване на реакцията, като в този момент съставът карбомер/бисмут може да се извлече от водния разтвор чрез утаяване с метанол. След извличането той може да се изсуши и последователно да се използва както за състави в сухо състояние, така и за повторно разтваряне за използване за клизми.
Пример 2.
Приготвяне на клизми с бисмутов цитрат, които включват следните съставки:
Бисмутов цитрат 225 g
Карбомер 934Р 450 g
KELTROL /Келтрол/ 100 g
Лецитин 100 ml
Метилхидроксибензоат 75 g
Пропилхидроксибензоат 7,5 g
Натриев хидроокис, 20 % 500 ml
Филтрирана вода до 50 1
Карбомерът и келтролът се добавят пое-
тепенно към енергично разбърквани обеми студена вода и разбъркването продължава, докато се образуват съответно гъста суспензия и разтвор. Метил и пропилхидроксибензоатът. предварително разтворени в кипяща вода, се добавят към гъстия разтвор на келтро.т. Бис мутовият цитрат се смесва с лецитин и се добавя бавно към келтроловия разтвор при постоянно разбъркване. След това се добавя бавно карбомерният разтвор с разбъркване. След като разбъркването завърши, се добавят приблизително 500 ml разтвор на натриев хидроокис за получаване на pH в диапазона 6,8 - 7,4/оптимално 7,0/. Полученият тиксотропен препарат се разпределя на 100 ml опаковки за клизма на равни части от по 100 ml.
Пример 3.
Бисмутов цитрат /225 g/ се диспергира в карбомерна дисперсия, както е посочено в пример 2. За постигане на pH от около 7,0 се добавя необходимото количество разтвор на натриев хидроокис /20 %-ен/. След разбъркване през цялата нощ полученият гел се смесва с равен обем метанол, което причинява утаяването на съединението карбомер-бисмутов цитрат. Препаратът се центрофугира и отделеното по повърхността вещество се отстранява. Оставащата суспензия се изсушава сублимационно за получаване на сух прах за по-нататъшна употреба. Този сух прах при смесване с вода лесно се превръща отново в гъст гел, който е чист и приемлив от фармацевтична гледна точка.
Пример 4.
Образците са съставени от бисмутов цитрат /430 mg/ + кароомер /900 mg/ +Н2О /100 ml/ + гранули NaOH /410 mg/. След енергично разбъркване сместа се оставя да престои през нощта до избистрянето ъ, което показва, че е осъществена реакцията. Теловете се утаяват с метанол /150 до 200 ml/. Бялата утайка се гранулира чрез центрофугиране /1500 об/min, 30 min/, изплавалите на повърхността вещества се отстраняват /отливат/ и утайката сублимационно се изсушава. Изсушената утайка се превръща на прах преди следващата обработка. Съдържанието на бисмут е 15,2 % тегл..
След това се изработват образци от бисмутов цитрат /430 mg/ + карбомер /1800 mg/ + Н2О /150 ml/ + гранули NaOH /900 mg/. Сместа се разбърква енергично и се оставя през нощта до избистряне. Тези гелове се утаяват с метанол /250 ml/. Бялата утайка се гранулира и изсушава. След това изсушената утайка се превръща на прах преди последващата обработка. Съдържанието на бисмут е 8,74 % тегл..
Пример 5. Пациенти и методи
В изследването са включени тридесет пациенти с доказани по радиологичен или ендоскопичен път проктит или прокто-сигмоидит при средна или умерена степен на заболяването.
Приготвени съгласно пример 2 клизми /100 ml/ са предписани на пациентите и всяка нощ са им правени в продължение на 4 до 8 седмици. При повечето от тях се установяват клинични и сигмоидоскопични факти за подобряване на състоянието.
Освен това при контролирано клинично изследване тези клизми се сравняват с клизмите с мезалазин /MESALAZINE/ /2 g на 100 ml/, правени на пациенти с подобни заболявания в продължение на 4 седмици.
Преди и след 4-седмичното лечение се правят сигмоидоскопични и ректално биопсични изследвания. Пациентите имат медицински картон, в който ежедневно се отбелязват симптомите на коремни колики, общото физическо състояние и количеството и естеството на екскрементите, отчита се също наличието на кръв и слуз. Клиничните и сигмоидоскопски резултати се преглеждат и оценяват и се изработва хистологична класификация на всички биопсии.
Резултатите от клизмите, изработени съгласно пример 2, се оказват най-малкото равностойни на резултатите, наблюдавани при лечението с мезалазин, което сега е между най-добрите лечения на проктит.
Пример 6.
В изследването са включени 11 пациенти с доказани по радиологичен или ендоскопичен път проктит или прокто-сигмоидит при средна или умерена степен на заболяването. Единадесетте пациенти са в клиничен релапс между 1 седмица и 3 години /средно 3 месеца/, като 9 от 11 са в релапс за повече от 2 месеца. Осем от единадесетте пациенти са взимали мезалазин по време на релапса и продължават да вземат това лекарство. Нито един не е приемал преднизолон /PREDNISOLONE/ през устата или друго лекарство, прилагано ректално.
Подготвят се клизми от DE Nol, който съдържа дикалиев дицитрат-бисмутат и има pH 9.8. На пациентите се дават 300 ml от то зи препарат и една втора бутилка, съдържаща
1,2 %-на суспензия на келтрол /тиксотропна ксантанова смола ' с фосфатен буфер с pH = 4,6 и хироксибензоати в качеството на консерванти.
Пациентите използват мензурка, в която се на ливат 20 ml DE No! и 20 ml Келтрол - тази смес от 40 ml, съдържаща 400 mg бисмут с pH = 7,2 се използва за клизми, като клизмите се правят всяка нощ в продължение на 4 седмици. Преди и след изтичане на 4-седмичния период на лечение са направени сигмоидоскопия и ректална биопсия. Пациентите имат медицински картон, в който ежедневно се отбелязват симптомите на коремни колики, общото физическо състояние и количеството и естеството на екскрементите. също се отчита наличието на кръв и слуз. Клиничните и сигмоидоскопски резултати се преглеждат и оценяват и се изработва хистолопгчна класификация на всич- 20 ки биопсии.
Резултати
От 11 пациенти /5 мъже/ при пет се наблюдава симптоматично подобряване, докато при останалите шест състоянието остава 25 непроменено. Сигмоидоскопичните резултати са по-добри при девет от пациентите, а при останалите двама не се наблюдава изменение. Хистологичната класификация е по-добра при шест от тях, остава непроменена при двама и е влошена при останалите трима. Местното лечение на проктит и прокто-сигмоидит с бисмутови клизми в продължение на 4 седмици подобрява като цяло симптоматичните, сигмоидоскопичните и хистологичните резултати при 9 от 11-те изследвани пациенти.
Пример 7.
Гранули с размер 0,5 - 2,1 тт чрез гра нулиране в сухо състояние и последващо пресяване на таблетирана маса, съдържаща сложно съединение на бисмутов цитрат и Карбопол 934Р. След това гранулите се покриват чрез разпрашаване на водна суспензия, съдържаща EUDRAG1T L /фирма R1JHM PHARMA 45 MB, Дармщат, Германия/ в съотношение 3:7 за получаване на препарат, покрит с 25 %-на суха глазура. Получените гранули имат след ния състав в g:
Материал
Съединение бисмут/карбомер 55,8
Лактоза 10,7
Повидон, т.е. поливинилпи-
ролидон L2
Експлотаб /EXPLOTAB/
/натриево-нишестен гликолат/ 2,5
Магнезиев стеарат 0,9
Талк 10,6
EUDRAG1T L 18,1
Емулсия против
разпенване SE 2 0,1
Общо 100,0
Гранулираната маса с покритие се опакова в твърди желатинови капсули /капсули LOK-CAP, фирма ELI LILLY/ в количество 800 mg гранули в капсула.

Claims (18)

  1. Патентни претенции
    1. Водоразтворим комплекс на бисмут с полиакрилат.
  2. 2. Комплекс съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че полиакрилатът е карбомер.
  3. 3. Комплекс съгласно претенция 1 или 2, характеризиращ се с това, че бисмутът е извлечен от бисмутова сол на слаба неорганична или карбоксилна киселина или от бисмутов хидроксид.
  4. 4. Комплекс съгласно претенция 3. характеризиращ се с това, че бисмутовата сол е избрана от бисмутов цитрат, основна бисмутова сол на салициловата киселина и основна бисмутова сол на галовата киселина.
  5. 5. Комплекс съгласно претенции от 1 до 4, характеризиращ се с това, че съдържа карбопол 934Р и бисмут, извлечен от бисмутов цитрат.
  6. 6. Фармацевтичен състав, характеризиращ се с това, че съдържа комплекс съгласно претенции от 1 до 5.
  7. 7. Фармацевтичен състав съгласно претенция 6, характеризиращ се с това, че съдържа разделящо вещество.
  8. 8. Фармацевтичен състав съгласно претенция 6 или 7, характеризиращ се с това, че е под формата на дозировка за орално приложение със забавено или поддържащо освобождаване на бисмута след стомашната област.
  9. 9. Фармацевтичен състав съгласно претенция 8, характеризиращ се с това, че е под формата на микрогранули с покритие от съпо лимер на метилметакрилат/метакрилова киселина, за осигуряване на забавено освобождаване на бисмута.
  10. 10. Фармацевтичен състав съгласно претенция 6, характеризиращ се с това, че е под 5 формата на дозировка за ректално приложение.
  11. 11. Фармацевтичен състав съгласно претенции от 6 до 10, характеризиращ се с това, че съдържа една или повече други активни съставки.
  12. 12. Фармацевтичен състав съгласно претенция 11, характеризиращ се с това, че съдържа едно или повече други фармакологичноактивни вещества, избрани от антибиотици и средства срещу едноклетъчни паразити.
  13. 13. Фармацевтичен състав съгласно претенция 12, характеризиращ се с това, че съдържа тетрациклин като антибиотик и метронидазол като средство срещу едноклетъчни па- 20 разити.
  14. 14. Използване на съединение, съдържащо бисмут във фармацевтични състави под фор мата на дозировки за ректално приложение или за орално приложение със забавено или поддържащо освобождаване за лечение на възпалителни заболявания на червата.
  15. 15. Използване на водоразтворим комплекс съгласно претенции от 1 до 5 за получаване на фармацевтични състави за лечение на предстомашни и стомашни заболявания.
  16. 16. Използване на водоразтворим комплекс съгласно претенции 1 до 5 за получаване на фармацевтичен състав за лечение на инфекции, причинени от Helicobacter pylori.
  17. 17. Метод за получаване на водоразтворим комплекс на бисмут и полиакрилат, характеризиращ се с това, че съединение, съдържащо бисмут, взаимодейства с полиакрилат във водна фаза.
  18. 18. Метод съгласно претенция 17, характеризиращ се с това, че съединението, съдържащо бисмут, е бисмутов цитрат и бисмутовият цитрат и полиакрилатьт са в тегловно съотношение от 1:7 до 5:1.
    Издание на Патентното ведомство на Република България
    1113 София, бул. Д-р Г. М. Димитров 52-Б
    Експерт: П.Димитров
    Редактор: А.Се.мерджиева
    Пор. № 39340
    Тираж: 40 MB
BG97458A 1990-07-20 1993-02-17 Продукти и методи за лечение на храносмилателния тракт BG62037B1 (bg)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB909015988A GB9015988D0 (en) 1990-07-20 1990-07-20 Pharmaceutical composition
GB919101675A GB9101675D0 (en) 1991-01-25 1991-01-25 Pharmaceutical composition
GB9103795A GB2253346A (en) 1991-02-22 1991-02-22 Delayed release oral dosage forms for treatment of intestinal disorders
PCT/GB1991/001209 WO1992001457A1 (en) 1990-07-20 1991-07-19 Products and processes for the treatment of the alimentary canal

Publications (2)

Publication Number Publication Date
BG97458A BG97458A (bg) 1994-03-31
BG62037B1 true BG62037B1 (bg) 1999-01-29

Family

ID=27265192

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BG97458A BG62037B1 (bg) 1990-07-20 1993-02-17 Продукти и методи за лечение на храносмилателния тракт

Country Status (19)

Country Link
US (1) US5843482A (bg)
EP (1) EP0540613B1 (bg)
JP (1) JP2688541B2 (bg)
KR (1) KR100193933B1 (bg)
AT (1) ATE135227T1 (bg)
AU (1) AU648574B2 (bg)
BG (1) BG62037B1 (bg)
CA (1) CA2087596A1 (bg)
CZ (1) CZ386292A3 (bg)
DE (1) DE69117955T2 (bg)
DK (1) DK0540613T3 (bg)
ES (1) ES2084174T3 (bg)
FI (1) FI97952C (bg)
GB (1) GB2262286B (bg)
GR (1) GR3019790T3 (bg)
HU (1) HUT64080A (bg)
IE (1) IE65964B1 (bg)
NO (2) NO302684B1 (bg)
WO (1) WO1992001457A1 (bg)

Families Citing this family (40)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ATE192932T1 (de) * 1993-09-09 2000-06-15 Takeda Chemical Industries Ltd Formulierung enthaltend einen antibakteriellen und einen antiulcus wirkstoff
US5549911A (en) * 1994-01-14 1996-08-27 Laboratoires Des Produits Ethiques Ethypharm Galenic form of 5-nitromidazole derivatives which is effective for the treatment of parasitoses and infections of the entire gastrointestinal tract
SE502628C2 (sv) * 1994-02-04 1995-11-27 Nobel Chemicals Ab Förfarande för framställning av ett vattenlösligt komplex av vismut och en polyakrylsyra
US5834002A (en) 1994-05-02 1998-11-10 Josman Laboratories, Inc. Chewing gum containing colloidal bismuth subcitrate
US6902738B2 (en) 1994-05-02 2005-06-07 Josman Laboratories, Inc. Topical oral dosage forms containing bismuth compounds
US6426085B1 (en) 1994-05-02 2002-07-30 Josman Laboratories Inc. Use of bismuth-containing compounds in topical oral dosage forms for the treatment of halitosis
GB9414699D0 (en) * 1994-07-21 1994-09-07 Slagel David Aqueous foamable composition
GB9501560D0 (en) 1995-01-26 1995-03-15 Nycomed Imaging As Contrast agents
AU4493796A (en) * 1995-01-26 1996-08-14 Nycomed Imaging As Bismuth compounds
US6372784B1 (en) 1995-02-07 2002-04-16 Josman Laboratories, Inc. Bismuth-containing compounds in topical dosage forms for treatment of corneal and dermal wounds
US6379651B1 (en) 1995-02-07 2002-04-30 Josman Laboratories Oral-topical dosage forms for delivering antibacterials/antibiotics to oral cavity to eradicate H. pylori as a concomitant treatment for peptic ulcers and other gastro-intestinal diseases
US7048906B2 (en) * 1995-05-17 2006-05-23 Cedars-Sinai Medical Center Methods of diagnosing and treating small intestinal bacterial overgrowth (SIBO) and SIBO-related conditions
ES2192219T3 (es) * 1995-12-07 2003-10-01 Procter & Gamble Composiciones para la prevencion y tratamiento de trastornos urogenitales, que contienen bismuto.
US5702729A (en) * 1995-12-07 1997-12-30 The Procter & Gamble Company Methods for the prevention and treatment of gastrointestinal disorders caused or mediated by algae or cyanobacteria
US5827543A (en) * 1995-12-07 1998-10-27 The Procter & Gamble Company Methods and compositions for the prevention and treatment of urogenital disorders
US6051604A (en) * 1995-12-07 2000-04-18 The Proctor & Gamble Company Methods and compositions for the prevention and treatment of gastrointestinal disorders
EP0865285B1 (en) * 1995-12-07 2002-01-16 The Procter & Gamble Company Compositions, containing bismuth, for the prevention and treatment of gastrointestinal disorders
US5744168A (en) * 1995-12-07 1998-04-28 The Procter & Gamble Company Methods and compositions for the prevention and treatment of gastrointestinal disorders
US5889028A (en) * 1996-02-09 1999-03-30 Mayo Foundation For Medical Education And Research Colonic delivery of nicotine to treat inflammatory bowel disease
US5846983A (en) * 1996-02-09 1998-12-08 Mayo Foundation For Medical Education And Research Colonic delivery of nicotine to treat inflammatory bowel disease
GB9607955D0 (en) * 1996-04-17 1996-06-19 Tillotts Pharma Ag Hydrophobic carbomer salt compositions
GB9620709D0 (en) * 1996-10-04 1996-11-20 Danbiosyst Uk Colonic delivery of weak acid drugs
GB9623962D0 (en) * 1996-11-15 1997-01-08 Tillotts Pharma Ag Pharmaceutical composition
US6114382A (en) * 1998-11-11 2000-09-05 Moretti; Itagiba G. Methods for treating inflammatory bowel disease
IN191482B (bg) * 1999-03-19 2003-12-06 Ranbaxy Lab Ltd
US8980290B2 (en) 2000-08-03 2015-03-17 Antares Pharma Ipl Ag Transdermal compositions for anticholinergic agents
AU2001282064B2 (en) * 2000-08-03 2007-02-01 Antares Pharma Ipl Ag Novel composition for transdermal and/or transmucosal administration of active compounds that ensures adequate therapeutic levels
US7198801B2 (en) 2000-08-03 2007-04-03 Antares Pharma Ipl Ag Formulations for transdermal or transmucosal application
JP4947851B2 (ja) * 2001-06-07 2012-06-06 信紘 佐藤 潰瘍性大腸炎治療薬
AU2004283431B2 (en) 2003-10-10 2009-09-10 Antares Pharma Ipl Ag Transdermal pharmaceutical formulation for minimizing skin residues
GB0403247D0 (en) 2004-02-13 2004-03-17 Tillotts Pharma Ag A pharmaceutical composition
WO2007124250A2 (en) 2006-04-21 2007-11-01 Antares Pharma Ipl Ag Methods of treating hot flashes with formulations for transdermal or transmucosal application
US8067399B2 (en) 2005-05-27 2011-11-29 Antares Pharma Ipl Ag Method and apparatus for transdermal or transmucosal application of testosterone
WO2008052294A1 (en) * 2006-10-30 2008-05-08 Universidade Federal De Minas Gerais Preparation of compounds of cyclodextrins and derivatives thereof with bismuth compounds
WO2008073517A1 (en) * 2006-12-07 2008-06-19 Ehrenpreis Eli D Treatment for intestinal gas, bloating, microscopic colitis and traveler's diarrhea using colloidal bismuth subcitrate
US7645801B2 (en) * 2007-01-29 2010-01-12 Alaven Pharmaceutical Llc Reduced irritant enema for treatment of inflammatory bowel disease (IBD)
WO2008097850A1 (en) * 2007-02-02 2008-08-14 Warner Chilcott Company, Inc. Tretracycline compositions for topical administration
US20080188446A1 (en) * 2007-02-02 2008-08-07 Warner Chilcott Company Inc. Tetracycline compositions for topical administration
RU2605615C2 (ru) * 2014-07-15 2016-12-27 Общество с ограниченной ответственностью "Гелизовит" Ректальный поликомплексный гель для лечения язвенного колита, болезни крона, свищей и осложнений, вызванных этими заболеваниями
WO2024022447A1 (zh) * 2022-07-29 2024-02-01 上海交通大学 铋-高分子复合物在消化道可视化中的用途

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2218934C2 (de) * 1972-04-19 1974-04-18 Norddeutsche Affinerie Verfahren zur Vermeidung von Übersättigung der Elektrolytlösungen an einer oder mehreren der Verunreinigungen Arsen, Antimon, Wismut bei der elektrolytischen Raffination von Nichteisenmetallen, insb. Kupfer
ZA74385B (en) * 1974-01-18 1975-08-27 Gist Brocades Nv Pharmaceutical compositions
HU179474B (en) * 1978-02-24 1982-10-28 Laszlo Gyarmati Process for preparing solid oral pharmaceutical compositons with increased length of activity and with a regulated release of the active material
EP0217440A1 (en) * 1985-09-27 1987-04-08 The Procter & Gamble Company Stable aqueous pharmaceutical suspensions
US4837378A (en) * 1986-01-15 1989-06-06 Curatek Pharmaceuticals, Inc. Topical metronidazole formulations and therapeutic uses thereof
IL85472A (en) * 1987-03-09 1991-06-30 Procter & Gamble Pharmaceutical compositions for treating gastrointestinal disorders
ATE81011T1 (de) * 1987-03-09 1992-10-15 Procter & Gamble Zusammensetzungen und ihre verwendung zur behandlung von magen-darmstoerungen.
US5196205A (en) * 1987-10-12 1993-03-23 Borody Thomas J Method for treatment of gastro intestinal disorders
US4940695A (en) * 1987-12-10 1990-07-10 The Procter & Gamble Company Bismuth-containing pharmaceutical compositions
GB8817015D0 (en) * 1988-07-16 1988-08-17 Reckitt & Colmann Prod Ltd Method of treatment
CH679582A5 (bg) * 1988-07-18 1992-03-13 Glaxo Group Ltd
AU641903B2 (en) * 1988-10-26 1993-10-07 Glaxo Group Limited Carboxylic acid derivatives
US5128140A (en) * 1991-01-14 1992-07-07 The Procter & Gamble Company Swallowable pharmaceutical compositions

Also Published As

Publication number Publication date
AU648574B2 (en) 1994-04-28
FI925893A0 (fi) 1992-12-28
US5843482A (en) 1998-12-01
EP0540613A1 (en) 1993-05-12
NO306046B1 (no) 1999-09-13
GB2262286A (en) 1993-06-16
KR100193933B1 (ko) 1999-06-15
AU8234891A (en) 1992-02-18
DE69117955T2 (de) 1996-09-19
FI925893A (fi) 1992-12-28
GB9300652D0 (en) 1993-03-10
BG97458A (bg) 1994-03-31
DK0540613T3 (da) 1996-04-01
NO930176D0 (no) 1993-01-19
GB2262286B (en) 1994-10-12
IE65964B1 (en) 1996-01-24
NO975779L (no) 1997-12-08
EP0540613B1 (en) 1996-03-13
HUT64080A (en) 1993-11-29
JP2688541B2 (ja) 1997-12-10
CZ386292A3 (en) 1993-12-15
DE69117955D1 (de) 1996-04-18
ES2084174T3 (es) 1996-05-01
FI97952B (fi) 1996-12-13
GR3019790T3 (en) 1996-07-31
FI97952C (fi) 1997-03-25
NO302684B1 (no) 1998-04-14
ATE135227T1 (de) 1996-03-15
JPH06502431A (ja) 1994-03-17
HU9300133D0 (en) 1993-04-28
IE912546A1 (en) 1992-01-29
CA2087596A1 (en) 1992-01-21
NO975779D0 (no) 1997-12-08
WO1992001457A1 (en) 1992-02-06
NO930176L (no) 1993-01-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
BG62037B1 (bg) Продукти и методи за лечение на храносмилателния тракт
US8956647B2 (en) Pellet formulation for the treatment of the intestinal tract
JP3292732B2 (ja) 溶解度が低い塩基性薬物のための徐放性組成物
JP3194974B2 (ja) 標的制御釈放薬剤
US4505890A (en) Controlled release formulation and method
JP3725542B2 (ja) ピコサルフェート剤形
JP2001519782A (ja) 新規製剤
CA2516327C (en) Therapeutic system comprising amoxicillin and clavulanic acid
US6004546A (en) Pharmaceutical composition containing bismuth-polyacrylic acid compounds
JPH0873345A (ja) 医薬製剤
RU2790691C1 (ru) Способ получения фармацевтической композиции, содержащей нестероидный противовоспалительный препарат, ингибитор протонной помпы и антацид, фармацевтическая композиция, содержащая нестероидный противовоспалительный препарат, ингибитор протонной помпы и антацид, применение фармацевтической композиции