CZ386292A3 - Bismuth complex with polyacrylate and pharmaceutical preparations containing thereof - Google Patents

Bismuth complex with polyacrylate and pharmaceutical preparations containing thereof Download PDF

Info

Publication number
CZ386292A3
CZ386292A3 CS923862A CS386292A CZ386292A3 CZ 386292 A3 CZ386292 A3 CZ 386292A3 CS 923862 A CS923862 A CS 923862A CS 386292 A CS386292 A CS 386292A CZ 386292 A3 CZ386292 A3 CZ 386292A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
bismuth
treatment
complex
polyacrylate
pharmaceutical composition
Prior art date
Application number
CS923862A
Other languages
English (en)
Inventor
John Rhodes
Brian Kenneth Evans
Original Assignee
Rhodes Johnd
Brian Kenneth Evans
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GB909015988A external-priority patent/GB9015988D0/en
Priority claimed from GB919101675A external-priority patent/GB9101675D0/en
Priority claimed from GB9103795A external-priority patent/GB2253346A/en
Application filed by Rhodes Johnd, Brian Kenneth Evans filed Critical Rhodes Johnd
Publication of CZ386292A3 publication Critical patent/CZ386292A3/cs

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4891—Coated capsules; Multilayered drug free capsule shells
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/65—Tetracyclines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
    • A61K33/24—Heavy metals; Compounds thereof
    • A61K33/245—Bismuth; Compounds thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/52—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an inorganic compound, e.g. an inorganic ion that is complexed with the active ingredient
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/56—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule
    • A61K47/58—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. poly[meth]acrylate, polyacrylamide, polystyrene, polyvinylpyrrolidone, polyvinylalcohol or polystyrene sulfonic acid resin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5005—Wall or coating material
    • A61K9/5021—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/5026—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
  • Dental Tools And Instruments Or Auxiliary Dental Instruments (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Inorganic Compounds Of Heavy Metals (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Addition Polymer Or Copolymer, Post-Treatments, Or Chemical Modifications (AREA)

Description

Oblast techniky
Tento vynález woovídá o výrobcích š postupech určených k léčbě zažívacího traktu, o použití vizmu a z něj vytvořených zvláštních komplexů určených .oecce zazivacm
Dosavadní stav techniky
Sloučeniny vizmutu byly používány v medicíně více než 150 let, původně byly používány v léčbě infecí způsobených treponemouV: například syfylis a nedávno jako pudry, antscids, adstringencia a v léčbě/profylaxi cestovních průjmů. Nejnověji byly soli vizmutu používány v léčbě žaludečních a duodenálních vředů. Nicméně je pravděpodobné, že takové soli precipitují v prostředí nízkého pK žaludku a takto jé menší pravděpodobnost biologického účinku dále ve střevě. Bylo také známé použití čípků a mastí obsahujících vizmut k léčbě hemeroidů.
Vznikla potřeba zlepšit farmakologickou efektivitu vizmutu při minimelisování absorpce ze střeva. Požadovaný účinek vizmutu je místní a absorpce vede k nežádoucím vedlejším efektům, které mohou omezit trvání, dávkování nebo intenzitu léčby.
Podstata wnálezu v
Bylo zjištěno, že vizmut tvoří ve vodě rozpustné komolexy s polyakryláty a že rozpustné komplexy jsou zvláště užitečné oři léčbě onemocnění zažívacího traktu. Mimo to mají výhodu velmi malé absorpce ze střeva.
Tento vynález poskytuje z jednoho pohledu komplex vizrnutu s polyakryláty.
Je pravděpodobné, že se vizmut pojí s anionty karboxylových skupin polyskrylátů a jcepr.ec.ipi-íu-jf tsk~ snadno při_.kysel-é$-pH,ténťó. vynález je však založen na empirickém poznání a ne na teorii účinku.
Ne jvhc<
o o ί va x r v i a t ex 'er, >xovy jake jsou popsány v Sritish Pharmacopoeis a definovány v CAS 5-4-152-57-9, které všeobecni—o-b-s-ahu-jí-poTymer skryl: __kys.e-liny— zkříženě spojený s ellylsacharozou a obsahují 56 až 66% skupin karboxylových kyselin. Preferované karbomery jsou karbopol 934P a 974? /dosažitelné z Goodrich UL·/.
Az ao neaavr.s oyly karbomery používaný v oblasti farmakologie s kosmetiky jako činidla, emulsifikátory a gel 2,22C,S55 /Reckitt SrColemsr./, véno typu navrhovány k použit: zánětlivých onemocnění střev.
stabilisátory, vázající tvořící excipienty. V G3 jsou polyakryláty karbomerossmostatně v léčbě
Je zaznamenáno, že karbomery reagovaly se základními drogami, jako je efedrin,. ale nebylo dříve navrhováno, že by polyakryláty mohly tvořit rozoustné komplexy s ionty těžkých kovů jako je vizmut a tímto modifikovat jejich farmakologický efekt a metabolický osud.
Je vhodné použití solí vizrnutu k přípravě komplexu a jsou vhodné soli . se slabými anorganickými kyselinami neb organickými kerboxylovými kyselinami, například vybrané z vizmut citrátu, vizmut karbonátu, vizmut sub.sslicylátu a vizmut subgalleátu. Může být použitý také hydroxid vizmutu./.Ostatní, soli, jako je vizmut subnitrát a bismutháty, jako je tripotasium dicitrato bismuthát, mohou být použity. Nejvhodněji komplex obsahuje karbopol 934P s vizmut získaný z vizmut citrátu.
Je také nožné použití vizmutu sloučeného s ligandy,· .jako jsou ligandy téhož rádu a ligandy nebo katicnty ze soli zmíněných výše. nohou být zabudovány do komplexů.
oužité katior.tv nebo ligandy musí být péči i v ě výb rány” poněvadž' noho u b'ý t~z-± omp ie-xu -př i uvolněny.
>USU.tU-.
Komplex může být ořioravený reakcí vhodné sloučeniny vižnutu, například soli se slabou kyselinou, nejvhodnějx s alifatickou nebo aromatickou karboxylovou kyselinou, s disperzí karbomeru. Pokud je to žádáno, nuže být přítomen kysslý receptor nebo vhodněji může být postupně přidáván, aby se smísil s kyselinou uvolněnou ze soli již řečené a vytvořil finální pH, například v rozmézí od p do 8. Například vizmut citrát a vizmut subsalicylét mohou být použity jako řečené sloučeniny vizmutu, v případě vizmut citrátu je žádoucí podání hydroxidu sodného nebo jiného kyselého receptoru na konci reakce ke zvýšení rozpustnosti ve vodě karbcmer-vizrnutového komplexu, neutrslisece kyseliny citrónové a udržení pH nezbytného k získání požadované viskozity karbomerového roztoku.
Peakce může trvat několik dní., například 2 až 12 dní při teplotě místnosti, ale může být také urychlena stálým promícháváním a zahříváním, například na teplotu 40 C nebo výše. Komplex se vyrobí obvykle při teplotě 40° C a při promíchávání přes noc během 24 hodin.
Často jsou užívána vodná reagující media, ale mohou být použita i bezvodá nebo vodná/organická media, pokud jsou rozpustnosti reagujících látek příslušně odděleny.
Jiná alternativa je, zabudovat vizmut do karbomeru během jeho přípravy.
Poměr vizmutu a karbomeru pro přípravu rozpustných komplexů může být různý, je dostatečný karbomer, který
- 4 rozpustí vizmut, ale nejvhodnější je tvorba viskozního rozteku. Stechiometričky poměr karboxylových skupin a iontů vizmutu mé tendenci končit v přílišné nízké viskozitě roztoků obsahujících komplex. Proto je vhodný nadbytek karboméru. .Váhový poměr reagujících látek coužitý pochopitelně závisí na použité sloučenině vizmutu a na proporcích volných karboxylových skupin v karboméru. Například při použití Carbcpolu 934? a vizmut citrátu, poměr může být v rozsahu 7:1 až 1:5, nejlépe 2 : 1 váhy. Pokud je poměr vizrnutu a karboméru příliš vysoký, pak je karbomer supersaturovaný. Takto vytvořený komplex velmi snadno uvolňuje vizmut ve střevě , jakmile dosáhne rovnováhy s intestinélním prostřením.
Rozpustný komplex může být extrahován běžnými technikami jako je precipitace z vodního prostředí vodou saíchatelnými organickými rozpouštědly jako je např. methanol.
3ylo zjištěno·, že komplex s ohledem na vynález je zvláště efektivní v léčbě obtíží zažívacího traktu , ačkoliv ostatní obtíže mohou být úspěšně léčeny při použití farmaceutických prostředků obsahujících komplex s ohledem ne vynález.
Komplex může být vestavěný do farmaceutických prostředků, které se podávejí jak rektálně, například klystýry, nebo orálně, například potahované tablety nebo kapsle jak je to popsáno níže. Komplex může být také formován do mikrogranulí a může'být potažen, například Sudragitem-L nebo S. Ve všech pevných přípravcích je vhodná přítomnost rozkládající látky. Ještě dále, vizmut/ polyakrylátový komplex může být vytvořen v řadě dávkových forem, např. nepotažené nebo potažené pevné dávkové tvary pro orální podání, s··okamžitým účinkem, nebo s pozdějším zvolněním účinné látky.
Výše uvedené,.zažívací, potíže zahrnují například peptický nebo esofageální vřed, záněty žaludku r.ebo duodena a mukosy /oesopnagitis, gastritis a duoder.itis/. Všeobecně, mukosr.í záněty zažívacího traktu jsou často spojovány s perniciosní infekcí Heliccbacterem pviori /dříve klasifikovaným jako Campy! ebenter pylori/ a takové infekce mohou být úspěšně léčeny vizmutovými preparáty. Dříve populární léčba infekcí způsobených Heliccbacterem pylori vyžadovala čtyři denní dávky vizmutových tablet, tablet tetracyklinu a metrcnidazolu /metronitíazol je preferovaná antiprotozoální látka/, kdežto farmaceutické prs-s-tředk-y—sb-s-a-hu-j-í-c-í—v-i-z-mu-t-/-p3-l-y-ak-ryiá-t-svý_k-0Ep-le-x----s ohledem na vynález mohou být tvořeny nebo smíchány s tetracyklinem a metronidazolem /2-methyl-5-nitroimidazoi-1-ethanol/ a mohou být podány pouze ve dvou. denních dávkách. Vynález proto také obsahuje farmaceutické prostředky, které obsahují komplex vizrnutu a jednu nebo více farmakologicky aktivních sloučenin, například antibiotika nebo antiprotozoální činidla.
Některé menší obtíže tenkého nebo tlustého střeva jsou spojovány s identifikovatelnými infekčními organismy. Dva významné organismy jsou Cryptococcus a Microsporidium. Tyto organismy se někdy vyskytují ve vodních zásobách a způsobují různé projmy, zvláště u pacientů s AIDS. Farmaceutické prostředky s ohledem na vynález , zvláště v takových dávkových formách, které se uvolňují v zažívacím traktu za žaludkem, mohou být orálně podány těm pacientům, kteří zápasí s takovou infekcí. I takové další, prostředky mohou být připraveny, aby využily výhody vizmut/polyakrylátového komolexu s ohledem na vynález.
Za zmínku stojí jeden aspekt tohoto vynálezu, a to, že vizmut/polyakryíátový komplex... je také zvláště užitečný v léčbě zánětlivých onemocnění střeva jako·, je ulcero sní kolitida a Crohr.ova nemoc napadající tlusté střevo.
Za posledních dvacet let sloučenin k objevení efektivní onemocnění. Takové sloučeniny byla vyzkoušena celá řada léčby zánětlivých střevních zahrnují látky obsahující arsen, disodium c aminesálicylovou a orálně podávaný romoglykát, flagyi, lignocein, l — kyselinu jako rektální přípravky thalidomid a eyelosperin. nektál pccavany arsen se oyt vysoce exektivnx oř:
-SCO:
uleerosní kolitidy ale již není dále široce používán a terapeutické ooužití přípravků s anorganickým, arsenem již není dále doporučováno. Široká rozmanitost léčby je ukázkou komplexnosti s radikálncsti těchto podmínek.
Potud jedinou účinnou formou medicínské terapie uleerosní kolitidy jsou kortikosteroidy a aminosalicyléty ale přibližně jedna třetina pacientů vykazuje kompletní remisi navzdory konvenční terapii.
Přes mnoho pokusů poskytnout efektivní léčbu zánětlivých střevních onemocnění, toto chronické, bolestivé á konečně i život ohrožující onemocnění nebylo dosuddobře zvládnuto.
Ačkoliv se ukázalo, že vizmut/polyakrylátové komplexy mají-jasné výhody v léčbě zánětlivých střevních onemocnění, bylo zjištěno, že také ostatní sloučeniny vizmutu mohou být použity k tomuto účelu. Sloučeniny vizmutu by se měly podávat rektálně, nebe by se. měly uvolnit za žaludkem, je vhodné použít je v kombinaci se stabilizující látkou, aby se poskytla zvláštní a efektivní léčba.zánětlivých střevních onemocnění.
Tak další pohled tohoto vynálezu poskytuje užití sloučenin obsahujících vizmut pro přípravu rektálně podávených.farmaceutických přípravků nebo orálních přípravků š prodlouženým účinkem pro léčbu zánětlivých střevních onemocnění.
Jiný pohled tohoto vynálezu poskytuje farmaceutické přípravky pro rektální podání pro léčbu zánětlivých střevních onemocnění, které se vyznačují tím, že se skládají se sloučenin obsahujících vizmut a látku zahušťující-nebo želírující jako tekuté použití v pí dky mohou být také ve formě vhodné pro použit nebo pěnové klysma nebo jakc koncentrát pro íprsvcích oro klysma nebo ve formě čípků.
Zatímco je vhodnější použití vismut/pclyakrylátového .k.omp.le.xu.v_mo.hO-U_b.ýt-..uži-t.3n_i.„o.s.t.a._tníi„so_l.i_,__zv_láš_tě.„-S_e___ slabými kyselinami nebo s organickými kyselinami, např. vizmut citrát, vizmut karbonát, vizmut subsslicylát, vizmut subgalát, nebo méně vhodné je použití vizmut subnitrátu. Také mohou.být použity vizmutáty jakc je tripotassium dicitrato vizmutát.
Zahušťujíci/želírovací činidla mohou být vybrány z jakýchkoliv, která jsou farmakclogicky přijatelná a zahušťují nebo tvoří gely s vodnými prostředky. Nejvhodnější činidla jsou vybrána z polyakrylátů, např. karbomery, jako je Carbopol 934?, ačkoliv deriváty celulosy, zvláště nydroxyalkyl ethery jako je hydroxypropyl, hydroxyethylmethyl a hydroxyethyl celulosa a gumy mikrobiálního a rostlinného oúvodu, například xanthincvé gumy jako je Keltrol mohou být také použity. Pochopitelně je odborníkovi zřejmé, že zahušťující/želíru jící látka může být vybrána tak, že projevuje požadované zabuštující/želírující vlastnosti v prostředí tlustého střeva a rekta. Z tohoto pohledu by mělo být zaznamenáno, že viskozita vodných sloučenin obsahujících karbomer může kolísat změnami pH a/nebo iontovou pevností.Tak mohou být farmaceutické prostředky s ohledem na vynález tvořeny pro' pohodlnější - podání j.eš tě s projevenými požadovanými zabušťujícími/želírujíčími vlastnostmi.
Dávkové množství bude záviset ns způsobu podání, dávce za den, hmotnosti paciente atd. a buče odborníkem snadno určeno. Vhodná formulace pro klysma by se měla skládat například ze sloučeniny vizmutu, např. vizmut citrát, v jednotlivé dávce v rozmezí ICC mg až i.SCO mg, nejlépe 400 až SCO. mg, suspendované ve vodném nosiči, nejlépe v množství kolem ICO ml, formulace nejvhodněji obsahuje 0.1' až 2.0 % karbomeru, např. Cárbcpol 934?, nejlépe 0.4 sž 1-.0% , podle požadavku je vizmuz a karbcpcl přítomen jako komplex.
Záleží na povaze zahuštujícího/želírujícího činidla, může být vhodné použití anticxidantu a/nebo látky ochranné jako je metabisulfit nebo methyl/propyl hydroxy benzoát. Množství takové látky bude záviset ns odborníkovi a , opět, závisí na způsobu podání.
Pěny pro klysma se budou skládat ze vhodné pěnové base obsahující rozpínací činidlo, surfaktant a pěnový stabilisátor. ~ ’
Je překvapující a cenná vlastnost tohoto vynálezu, že absorpce vizmutu, jak byla sledována hladina vizmutu v séru, je minimální dokonce i po prodlouženém podání.
Je také možné poskytnout sloučeniny, které nejsou podávány rektálně ale per os a působí až po průchodu . žaludkem pacienta.
Další pohled tohoto vynálezu poskytuje zpožděný nebo prodloužený účinek farmaceutických přípravků pro orální podání charakterizované tím, že se skládají ze sloučenin obsahujících vizmut, který je uvolňovaný po průchodu žaludkem. ..
Podle poradí požadovaného dosažení zpožděného nebo prodlouženého účinku, je vhodné tvořit sloučeniny jako jsou tablety nebo kapsle,· například želstinové kapsle, které mají povrc nerozpustným v ž v alkalickém nro n tvořený kyselým materiálem skutečně aludečních tekutinách a omezené rozpouštění středí.
_ _ Sloučenin- -s—prodl-cuže-nýmHič-inkam—múž-e-být-d-osaženo—j sic OCUZ2. t-izi vi žnul to vvcíi sloučenin, ictené jsou potažené semipermeebilní membránou jako·je ethylcelulosa nebe potažené srsnule s lakem skládajícím se z akrylových pryskyřic, založených na esterech akrylových nebo methákrylových kyselin, které obsahují malé množství ”kvát,ernářnícn amcnibvýčh skupin v předurčeném noTarním'” mnežství. Vhodné pryskyřice zahrnují SULRAGIT HL a RS. Rckryté granule mohou být potom ztlačeny do tablet nebo mohou být baleny do tvrdých želatinových kapslí, které ;jsou vhodné pro orální podávání.
Jako kyselé materiály pro povrchovou úpravu orálních sloučenin vynálezu mohou být použit pro látky se zpožděným uvolňováním anionevé polymery, zvláště anionové akrylétové polymery a specielně anionové polymery syntetizované z me thákrylových kyselin a me thylových methakrylátů. Karboxylové skupiny v takových polymerech prokazují látkám schopnost tvořit soli v alkalickém prostředí, ve kterém jsou šetřně rozpustné, zatímco v prostředí s pH kolísajícím, cd kyselého do neutrálního jsou nerozpustné a skutečně neprostupné a. t»k chrání.obsaženou aktivní složku před žaludečními kyselinami.
. Povrchová úprava může být orováděna běžnými technikami typicky jako lakování n°bo pomocí sloučenin, které obsahují kyselé složky, ze kterých je rozDOUštědlo nebo nosič potom odpařen. .
Zvláště vhodný kyselý materiál pro povrchovou úpravu sloučenin vynálezu pro jednodušší léčbu zažívacích obtíží je aniont methakrylátový polymer prodávaný pod názvem
- 10 EUDRAGIT S, registrovahá Ochranná značka, firma Rohm phsrma GmbH Darmstadt, West Hermany, Dřívější výzkumy odhalily, že kapsle pokryté materiálem EUDRAGIT S ICC se rozkládají v kolon ascendens pacientů, kterým byly podány. Všeobecně byl EUDRAGIT S dříve doporučován' 'jenom pro tvorbu směsí · s více rozpustnými polymery, aby došlo 'ke zpoždění uvolňování, sle nebyl zkoušen jako samostatný povrchový.materiál. EUDRAGIT S je kopolymer kyseliny methekrylové a methyl methnkrylstu, ve kterém je poměr volných karboxylových skupin ke skupinám esterovým ______ ořibližns· I s má orůměrns_U-mol-2-k-utov'bu' váhu
135.,_QOG-.-~Povrchová úprava z kyselých materiálů, jako je prodávaný EUDRAGIT L / sloučenina jako EUDRAGIT S,ale poměr karboxylu k esteru je 1 : 1/, může být použita k pokrývání kapslí nebo tablet, u kterých se uvolňuje aktivní složka v tenkém střevě, třebaže může být použita mnohem větší tloušlka materiálu než byla dosud obvyklá a tímto docílit odkladu uvolnění aktivní složky, až se tableta nebo kapsle dostane do tlustého střeva. Odborníkovi je zřejmé, že směs látek, jako je EUDRAGIT S a EUDRAGIT L, může být použita jako povrchový materiál.
Všeobecně je tlouštka povrchu okolo 25 až 200 um, zvláště 5 až 150 um, doporučovaná je 3 až 25 mg, nejlépe 8 až 15 mg' kyselého povrchového materiálu na cm povrchu tablety nebo kapsle. Nicméně přesná tloušlka povrchu bude záviset na rozpustnosti použitého kyselého materiálu a na místě, kde má působit.
Dohromady s kyselými látkami, mohou povrchové materiály obsahovat aditiva, jako jsou barviva, látky plastické, matné povrchové filmy, látky dodávající lesk a podobné materiály /např. mastek/.
Jak bylo řečeno , již výše,, povrchové úpravy látek vynálezu může být.dosaženo obvyklými způsoby, např. stříkáním, fluidizací, imerzí nebo technikou imerzních plátků.
/Viz například D.Dreher Film coatings on acryllic resin basis for dosage forms with controlled drug releese
Pharma International 1/2 /1975/ 3/.
U mikrogranulárních forem .ie rozměr oo 0.25 do zzm;··· obvj^kle'Ό.25”'sž‘--2.5'mmj· -specielně-G.-4 sz -I·.-5 -ma·· -......
a zvláště kolem 0.6 mm.
Povrchová úprava granulí může být prováděna jakoukoliv vhodnou povrchovou technikou . Zváště může být použita běžná ocvrchová úorava jako je stříkání nebo povrchová úprava ve formě. /Viz například D.Dreher, výše/. Nejvhodnější je povrchová úprava aplikovaná vodními susDenzemi.
Látky používané k povrchové úpravě granulí mohou byt jakékoliv vhodné povrchové materiály, například, celulos acetát ftalát, hydroxyprópy1 methyl celulosa ftalát, ethyl celulosa nebo polyvinyl acetát ftalát ale nejvhodnější povrchový materiál je anionový polymer, zvláště ten , který má rozkladový profil specifikovaný v SP-A-CC97651. Zde doporučované polymery jsou anionové karboxylové polymery, například EUDRAGIT L nebo S, jak byly popsány výše.
Tlouštka požadovaného povrchového materiálu granulí bude záviset na rozpustnosti tohoto materiálu a pravděpodobně také na rozpustnosti střevního povrchového materiálu kapslí. Nicméně, bude záviset na schopnosti odhadnout pomocí zkoušek a omylů požadovanou tloušíku povrchového materiálu požadovanou pro zvláštní formu vynálezu. Pokud se použije vodní disperze částečně methylovaného esterifikovaného polymeru kyseliny methakrylové typu FUDRAGITu S, množství povrchového materiálu obvykle bude v rozmezí 20 sž 25% /suché váhy base/ nejlépe 21 až 23%.
Povrchový materiál může, a obvykle také bude, obsahovat
- 12 látky plastické a pravděpodobně ostatní povrchová aditiva jako jsou barviva, látky dodávající lesk, mastek a/r.ebo magnesium stearát, která jsou známá v povrchové úpravě. Zvláště aniontové polymery karboxylových ekrylátů obvykle obsahují 10 až 25% váhy plastických látek, zvláště diethyl ftalátu, ačkoliv přítomnost takových plastických látek nemusí být hutná, pokud se použije vodní suspenze pro., povrchovou úpravu.
Obvykle jsou kapsle, do kterých jsou granule s povrchovou úpravou vloženy, jemné nebo, vhodněji, tvrdé želatinové kapsle, ačkoliv mohou být použity i jiné kapsle, které se rozpouštějí v tenkém střevě. Kapsle jsou pokryty střevní povrchovou úpravou, která je chrání při pasáži žaludkem.Může být použitý jakýkoliv střevní povrchový materiál, který je rozpustný v tenkém střevě, např. celulos acetát ftalát, hydroxy propylmethyl celulose ftalát nebo nejprve ethyl celulesa následovaná polyvinyl ace tát .f talátem., ale -je -vhodně jší'-použít” aniontový polymer mající .mající příslušné rozpustné vlastnosti. Zde preferované polymery, jsou aniontové karboxylové polymery, např. EUDRAC-ÍT L.
Střevní povrchové úpravy mohou... a obvykle budou obsahovat látky plastické a pravděpodobně ostatní povrchová aditiva, jako.jsou barviva, látky dodávající lesk, mastek a/nebo magnesium stearát, dobře, známé ve tvorbě povrchů. Zvláště aniontové karboxylové akrylově polymery obvykle obsahují 10 až 25% váhy plastických látek, zvláště diethyl ftalátu.
Tvorba střevních povrchů zahrnuje běžné techniky jako js stříkání nebo povrchová úprava ve formě /Viz například D.Treher, výše/.
V dodatku ke sloučeninám, obsahujících aktivní vizmut, tablety nabo kapsle tvořené sloučeninami přítomného vynálezu, mohou obsahovat také aditiva, jako jsou plnidla /např. laktosa nebo dikalcium fosfát/, pojidla /např. magnesium stearát, kyselina stearová nebo mastek/, látky rozkládající /např. kyselina alginová nebo sodium starch glykolát/,Tableta nebo kapsle může být připravena běžnými’ způsoby. Pře ným uvolněním bude vhodnější smíchá v základě hydrofobní pasty.
'' aolikanir^s -pro dlouže— t komplex vizmutu
Je vhodné zahrnout přiměřenou rozkládající laiku,
J-Sko je Pxolotab /druh sodium starch glykolátu vyrobeného
KjrK Greef/, nebo Promojel /z AVE3E, Holandsko/ při výrobě sloučenin s ohledem na vynález určených k orálnímu podání.
Vynález bude nyní ilustrován následujícími nelimitujícími Příklady.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1 : 90C mg ksrbcmeru /Carbopol 934?» 3F Goodrich/ je stejně rozptýleno,při.silném promíchávání ve 100 ml vody a pak je při. míchání přidáno 450 mg vizmut citrátu /3FC 1949/. Míchání dále .pokračuje, ale ne tak silně, a postupně je přidáván roztok hydroxidu sodného známé síly, nejlépe váhs/objem, až se vytvoří viskozní roztok /gel/ a pH je upraveno na 6 a.7.5» .ačkoliv širší pH může být použito / například, od 5 do 3/. '°otQm pokračuje jemné promíchávání až je reakce kompletní a vizmut/karbomerový komplex může být'extrahován·z vodného roztoku precipitací methanolem. Po extrakci může být vysušen a později použit jak v suchém.-stavu, tak znovu'rozpuštěn pro použití v klysmatu. ·.' .
Příklsd 2
Převážná část přípravků vizmut citřátových klysmst
obsahují následující ingredience ζ
Vizmut Citrát
Carbcmer 934? 4ou g
Keltrol 100 g
Lecitin τ r\r\
Me thylhydroxybenzoát 75 g
Propyl' hydroxybenzoát / » 2 g
Sodium Hjrdroxid
20 % véhs/objem 500 ml'
Filtrovaná veda do 50 1
Karboaer . s. Keltrol. byly postupně přidávány k rychle promíchávanému objemu chladné vody a míchání pokračovalo, až se vytvořila viskosní suspenze a roztok. Methyl a propyl .hydroxyb.enz.oat, -předtím rozpuštěné ve vařící vodě, byly přidány k viskožnímu’ roztoku Keltrolu. Vizmut citrát byl smíchán s lecithinem a byl pomalu přidáván k roztoku Keltrolu za stálého míchání. Potom byl pomalu přidáván při míchání roztok ksrbomeru, jednou byla směs doplněna přidáním přibližně 5C0-ml rozteku hydroxidu sodného., který upravil pH na rozmezí 6.8- 7.4 /optimálně 7.0/. Výsledný thixotropní příprsvek-byl distribuován ve ICC ml sáčcích pro klysma ve 100 ml dávkách.
Příklad 3
Vizmut citrát /225 g/ byl rozptýlen v suspenzi karbomeru. připravené podle Příkladu 2. Požadované množství rozjtoků hydroxidu sodného /20% váhy/objem/ bylo přidáno k dosažení pH kolem 7.0 . Po promíchávání přes noc, byl výsledný gel smíchán se stejným množstvím methanolu, který způsobil precipitaci karbomer-vizmut nitrátového komplexu.- Přípravek byl zcentrifugován a supernatant byl odložen. Zbylý kal byl vysušen zmražením a vytvořil se suchý prášek pro pozdější použití. Tento suchý prášek ve směsi s vodou snadno vytvořil viskczní gel, který je čistý a farmaceuticky vhodný.
-říklad
Vzorky byly vytvořeny s vizmut citrátem /430 mg/ karbomer /900 mg/ + H^O /100 ml/ + kuličky NaOH /410 mg/. Následuje silné míchání, která pokračuje přes noc, až se vv-tvoří průsvitný vzorek, který ukazuje, ze reakce proběhla, gely precioitovsly s methanolem /150 ml až 20C ml/. Bílý precipitát byl csntriíugsoí ·speisti scván /1500 rpm, 30 min/, supernatant byl slit a precipitát vysušen zmražením. Vysušený precipitát byl před odesláním zpracován na^prásek. Obsah vizmutu byl
15.2 % váhy.
Další vzorky byly vyrobeny z vizmut citrátu /430 mg/ + karbomeru /1800 mg/ + b^O /150 mi/ + NaOH kuličky /900 mg/. Tato bylo prudce promícháváno a pak přes noc ponecháno do zprůsvitnění. Tyto gely precioitovaly s methanolem /250 ml/. Bílý precipitát, byl zoeletovár. e vysušen. Vysušený precipitát byl před odesláním zpracován na prášek. Obsah vizmutu byl 8.74 % váhy.
-Příklad 5
Pacienti a metody
Do studie bylo zahrnuto 30 pacientů s lehkou nebo průměrnou aktivitou proktitidy, nebo proktosigmoiditidy rentgenologicky nebo er.doskopicky prokázanou.
Klysmata /100 ml/ připravená podle Příkladu 2 byla pacientům podávána každou noc po dobu čtyř až osmi týdnů. Klinický nebo sigmoideoskopický průkaz zlepšení byl pozorován u většiny z nich.
Kromě toho byla v klinické kontrolní studii.tato klysmata porovnávána s klyzmaty obsahujícími mesalazin /2g ve ICO ml/, byla podávána podobným pacientům pc dobu x týdnů. Sigmoiaeoskopie a rektální biopsie byla provedena před zahájením léčby a po čtyřech týdnech léčby. Pacienti denně zaznamenávali symptomy : bolesti břicha, celkově dobrý stav, počet a konzistenci stolice :
přítomnost krve a hlenu byla raké sledována. Klinické » sigmoideoskopické nálezy byly hodnoceny a byla srovedena slepá histologická hodnocení všech biopsií.
Výsledky s klyzrnaty z Příkladu 2 se ukázaly být lespoň stejně dobrými jako ty, které byly získány ri léčbě mesalazinem, který je v současné době mezi ejlepšími prostředky určenými pro léčbu prcktitidy.
ríklad '6 šcienti a metody
Do studie bylo zahrnuto 11 pacientů s rentgenologicky. fco endoskopičky prokázanou.· přítomností proktitidy bo proktosigmoiditidy s lehkým nebo průměrným průhem. Jedenáct pacientů bylo v klinickém relapsu po bu 1 týdne až 3 roky /průměr 3 měsíce/, 9 z 11 bylo relapsu déle než 2 měsíce. 8 z 11 pacientů bylo léčeno době relapsu mesalazinem a pokračovalo v této léčbě, dný z nich neužíval orální prednisolon nebo některá iá rektální léčiva.
*
Klysmata-byla připravena, z De Molu, který obsahuje .potassium'dicitrato vizmutát a má pH 9.8. Tohoto o pacientům podáno 3CO ml a druhá láhev obsahovala % suspenze Keltrolu /thixotropní xanthinová guma/ s fosfátovým' nárazníkem, pH 4.δ a hydroxybenzoáty jako s chránícími látkami. Pacienti používali graduované množství, do kterého bylo nalito 20 ml De Nolu a 20 ml Keltrolu - 4-0 ml směsi obsahující 450 mg Vizmutu s pH
7.2 bylo užito .jako klysma, toto bylo podáváno každou noc pc dobu- čtyř- týdnů-;· -Sigmo-idecskopie a rektální biopsie - byly provedeny před zahájením léčby a po 4 týdnech léčby. Pacienti denně zaznamenávali symptomy : bolesti břicha, celkově dobrý stav, a počet a konzistenci stolic, byla sledována také přítomnost krve a hlenu ve stolici. Klinické a sigmoideoskopické nálezy byly hodnoceny a byla provedena slepá histologické hodnocení všech biopsií.
Výsledky
Z 11 pacientů bylo možné pozorovat symptometické zlepšení u 5» zatímco. 6 pacientu zůstalo beze změny. Sigmoideoskopické nálezy byly zlepšeny u 9 pacientů, žádná změna nebyla pozorována u 2 pacientů , histologické zlepšení bylo pozorováno u Spacientů, beze změny 2 pacienti a u 3 bylo pozorováno zhoršení. Místní léčba proktitidy a proktosigmoiditidy klysmaty obsahujícími vizmut po dobu 4 týdnů zlepšila množství symptomů,.sigmoiděoskopiokých a histologických nálezů u 9 z 11 oacientů. . .
Příklad 7
Granule o velikosti v rozmezí 0.5 - 2.1 mm byly připraveny suchým skládáním a postupným prosíváním tabletové masy, která obsahovala komplex vizmut citrátu s karbopolem '934?. Granule byly potom povrchově upraveny stříkáním s vodní suspenzí obsahující EUDRAGIT L /Rohm Pharma GmbH, Darmstadt, Geřmány/ v poměru 3:7, byla získána dávka s povrchovou 'úpravou s 25& suché lakové substance. Výsledné granule měly následující recepturu :
- 18 Materiál
Vicmut/karbomercvý komolex Laktosa 55.S g 10.7 g
Povidcn /napr.PV?/ — X * X.
Zxplotab /Na škrob
glykolát/ 2.5 g
Mg stearát O.Q ~
Mastek J-L· «0 g
SUDRAGIT L 18.1 g
Protipěnové emulse SZ 2 0.1 g
Celkem 100.0 g
Celkové množství povrchově upravených granulí bylo ypáno do tvrdých želatinových kapslí /LCK-CAP,.,. .
Lilly/ v množství SCO mg granulí na jednu ali.
Zsstupuje /A/Á- , ' b— / - í - j/ýj '
Dr. ZDENKA KOtóJZOVÁ

Claims (18)

  1. Patentové nároky
    1. Komplex vizmutu s polyakrylátem.
  2. 2. Komplex podle nároku 1, v němž polyakrylát je karbomer.
  3. 3. Komplex podle nároku 1 nebo 2, v němž je vizmut a polyakrylát v poměru vány od 1 : 7 do 5 :
    A. Komplex podle kteréhokoliv z předchozích nároků,
    -v—němž—je—v-i-zmu-t—sol-í--slabá—snor-gani.cké...kyššJliny_ nebo___ kyselin;/ karboxylové, nebo hydroxid vizmutu.
    p. Komplex podle nároku A obsahující sůl vizmutu ’ vybranou z vizmut citrátu, vizmut subsalicylátu ř' ř1 á vizmut subgalátu.
    ř ’·
  4. 6. Komplex podle kteréhokoliv z nároků obsahujícího karbopol 93A? a vizmut odvozený z vizmut citrátu. * 1 '
    l.' ( 7. Farmaceutický prostředek pro léčbu intertinálních
  5. 7 potíží v y z n ač u j í c í s e t í m, že jako svou > účinnou', složku obsahuje komplex podle nároků 1 až. 6 .
  6. 8* Farmaceutický prostředek pro léčbu intestinálních potíží podle nároku 7. vyznačující s e tím, že obsahuje látky rozkládající.
  7. 9. Farmaceutický.prostředek pro léčbu intestinálních potíží podle nároku 7 nebo 8. vyznačující se t í m, že vizmut je v dávkové formě pro orální podání s opožděným nebo postupným uvolňováním a tím působí až po Drůchodu žaludkem.
  8. 10. Farmaceutický prostředek pro léčbu intestinálních potíží, podle nároku 9 vyznačující se tím, že je ve formě mikrogrsnulí s povrchovou úpravou methyl methakrylát/kopolymer kyseliny methakrylové s opožděným uvolněním vizmutu.
  9. 11. Farmaceutický prostředek pro léčbu intesfinálních potíží podle nároku 7 vyznačující se tím že je ve formě určené pro rektální podání.
    složek.
    Farmaceutický pro podle nároku 7 sž že obsahuje ještě středek pro léčbu intestináln 11 vyznačující s jednu nebo více aktivních ích
  10. 13. Farmaceutický prostředek pro léčbu intestinálních potíží podle nároku 12 vyznačující se tím, že obsahuje jednu nebo více dalších farmakologicky aktivních sloučenin, které jsou vybrané z antibiotok nebo látek antiprotozoálních.
    1'4. Farmaceuticky prostředek pro léčbu intestinálních potíží podle nároku 13 vyznačující setím, že obsahuje tetrecyklin jako již řečené antibiotikum a Metronidazcl jako již řečené antiprotozoální agens.
  11. 15. Modifikace, farmaceutického prostředku pro léčbu intestinálních potíží podle nároku 7 sž 14 vyznačující setím, že je polyekrylát vyměněn za látku zahušiující/želírující vybranou z derivátů celulosy a gum.
    15. Použití sloučenin s obsahem vizmutu pro výrobu přípravků rektálně podávaných nebo orálních přípravků s opožděným nebo postupným .uvolňováním určených pro léčbu zánětlivých střevních onemocnění.
  12. 17. Použití komplexu podle nároků 1 až 6 pro výrobu farmaceutických přípravků pro léčbu pregastrických
    - 21 a gastrickýcn potíží.IS. Použití komplexu podle nároků 1 až 6 pro výrobu farmaceutických prostředků pro léčbu infekcí způsobených
    Eelicobacter pylori.
  13. 19. Postup výroby ve'vodě rozpustného komplexu vizmutu a pclyakrylátu vyznačující se tím, že vizmut obsažený ve sloučenině reaguje s polyakrylátem 'Mětbaá- le:č”by“'záně-tiivýoň-“sfřevnfch.-“0uemc-crxěnA která obsahuje podání farmakologicky účinné dávky sloučeniny s obsahem vizmutu a polyakrylátu a tc jak orálně K opožděným nebo postupným uvolňováním/ tak rektálně.
  14. 21. Metoda\odle nároku 20 v γ zn/čující se t í.m, že sloučenina s obsahem yaízmutu je vizmut citrát, polyakrylát je karbomer a nedání je orální s opožděným nebo postupným uvolnéríím dávky.
  15. 22;
    ϊ/etoda podle nároku 21/ vyznačující ·> Λ se t í m, že karbomer jekj^arbopol 934P poměr váhy je kolem 1:2.
  16. 23o Metoda podle nároku. 22 v y\z n a č u j í c í se t í m, že vizmut citrát a ksro^pol 934? jsou ve formě komplexu ve/vodě rozpustném.
  17. 24. Metoda/podle nároku 23 v y z n s č\u jící se t í mAže již řečený ve vodě rozpustný N^omplex je mikr o opouzdřený.
  18. 25« / Metoda léčby, ir.fek.ci , způsobených HgiiQpbaerárem pylori zažívacího traktu, která zahrnuje podání ímekologicky účinné dávky komolexu vi zrnu t/poly akry lét>
    Lů £0. Komplex vizmutu s polyakrylátem jak je zde pcpsár. s ilustrován, v kterémkoliv z Příkladů 1, 3 nebo 4.
    Λ4· Farmaceutický prostředek podle nároku 7, jsk je zde popsán a jsk je ilustrován v Příkladu 2 nebo 7.-
CS923862A 1990-07-20 1991-09-27 Bismuth complex with polyacrylate and pharmaceutical preparations containing thereof CZ386292A3 (en)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB909015988A GB9015988D0 (en) 1990-07-20 1990-07-20 Pharmaceutical composition
GB919101675A GB9101675D0 (en) 1991-01-25 1991-01-25 Pharmaceutical composition
GB9103795A GB2253346A (en) 1991-02-22 1991-02-22 Delayed release oral dosage forms for treatment of intestinal disorders
PCT/GB1991/001209 WO1992001457A1 (en) 1990-07-20 1991-07-19 Products and processes for the treatment of the alimentary canal

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ386292A3 true CZ386292A3 (en) 1993-12-15

Family

ID=27265192

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS923862A CZ386292A3 (en) 1990-07-20 1991-09-27 Bismuth complex with polyacrylate and pharmaceutical preparations containing thereof

Country Status (19)

Country Link
US (1) US5843482A (cs)
EP (1) EP0540613B1 (cs)
JP (1) JP2688541B2 (cs)
KR (1) KR100193933B1 (cs)
AT (1) ATE135227T1 (cs)
AU (1) AU648574B2 (cs)
BG (1) BG62037B1 (cs)
CA (1) CA2087596A1 (cs)
CZ (1) CZ386292A3 (cs)
DE (1) DE69117955T2 (cs)
DK (1) DK0540613T3 (cs)
ES (1) ES2084174T3 (cs)
FI (1) FI97952C (cs)
GB (1) GB2262286B (cs)
GR (1) GR3019790T3 (cs)
HU (1) HUT64080A (cs)
IE (1) IE65964B1 (cs)
NO (2) NO302684B1 (cs)
WO (1) WO1992001457A1 (cs)

Families Citing this family (40)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2145102T3 (es) * 1993-09-09 2000-07-01 Takeda Chemical Industries Ltd Formulacion que comprende una sustancia antibacteriana y una sustancia antiulcerosa.
US5549911A (en) * 1994-01-14 1996-08-27 Laboratoires Des Produits Ethiques Ethypharm Galenic form of 5-nitromidazole derivatives which is effective for the treatment of parasitoses and infections of the entire gastrointestinal tract
SE502628C2 (sv) * 1994-02-04 1995-11-27 Nobel Chemicals Ab Förfarande för framställning av ett vattenlösligt komplex av vismut och en polyakrylsyra
US6902738B2 (en) 1994-05-02 2005-06-07 Josman Laboratories, Inc. Topical oral dosage forms containing bismuth compounds
US5834002A (en) 1994-05-02 1998-11-10 Josman Laboratories, Inc. Chewing gum containing colloidal bismuth subcitrate
US6426085B1 (en) 1994-05-02 2002-07-30 Josman Laboratories Inc. Use of bismuth-containing compounds in topical oral dosage forms for the treatment of halitosis
GB9414699D0 (en) * 1994-07-21 1994-09-07 Slagel David Aqueous foamable composition
JPH10512877A (ja) * 1995-01-26 1998-12-08 ニコムド イメージング エイ／エス ビスマス化合物
GB9501560D0 (en) 1995-01-26 1995-03-15 Nycomed Imaging As Contrast agents
US6379651B1 (en) 1995-02-07 2002-04-30 Josman Laboratories Oral-topical dosage forms for delivering antibacterials/antibiotics to oral cavity to eradicate H. pylori as a concomitant treatment for peptic ulcers and other gastro-intestinal diseases
US6372784B1 (en) 1995-02-07 2002-04-16 Josman Laboratories, Inc. Bismuth-containing compounds in topical dosage forms for treatment of corneal and dermal wounds
US7048906B2 (en) * 1995-05-17 2006-05-23 Cedars-Sinai Medical Center Methods of diagnosing and treating small intestinal bacterial overgrowth (SIBO) and SIBO-related conditions
DK0776665T3 (da) * 1995-12-07 2003-03-31 Procter & Gamble Præparater til forebyggelse og behandling af urogenitale lidelser indeholdende bismuth
US5702729A (en) * 1995-12-07 1997-12-30 The Procter & Gamble Company Methods for the prevention and treatment of gastrointestinal disorders caused or mediated by algae or cyanobacteria
US5827543A (en) * 1995-12-07 1998-10-27 The Procter & Gamble Company Methods and compositions for the prevention and treatment of urogenital disorders
US5744168A (en) * 1995-12-07 1998-04-28 The Procter & Gamble Company Methods and compositions for the prevention and treatment of gastrointestinal disorders
DE69618617T2 (de) * 1995-12-07 2002-09-19 Procter & Gamble Wismuth enthaltende zusammensetzungen zur verhütung und behandlung gastrointestinaler beschwerden
US6051604A (en) * 1995-12-07 2000-04-18 The Proctor & Gamble Company Methods and compositions for the prevention and treatment of gastrointestinal disorders
US5889028A (en) * 1996-02-09 1999-03-30 Mayo Foundation For Medical Education And Research Colonic delivery of nicotine to treat inflammatory bowel disease
US5846983A (en) * 1996-02-09 1998-12-08 Mayo Foundation For Medical Education And Research Colonic delivery of nicotine to treat inflammatory bowel disease
GB9607955D0 (en) * 1996-04-17 1996-06-19 Tillotts Pharma Ag Hydrophobic carbomer salt compositions
GB9620709D0 (en) * 1996-10-04 1996-11-20 Danbiosyst Uk Colonic delivery of weak acid drugs
GB9623962D0 (en) * 1996-11-15 1997-01-08 Tillotts Pharma Ag Pharmaceutical composition
US6114382A (en) * 1998-11-11 2000-09-05 Moretti; Itagiba G. Methods for treating inflammatory bowel disease
IN191482B (cs) * 1999-03-19 2003-12-06 Ranbaxy Lab Ltd
US7198801B2 (en) 2000-08-03 2007-04-03 Antares Pharma Ipl Ag Formulations for transdermal or transmucosal application
CA2418135C (en) * 2000-08-03 2011-09-20 Antares Pharma Ipl Ag Novel composition for transdermal and/or transmucosal administration of active compounds that ensures adequate therapeutic levels
US8980290B2 (en) 2000-08-03 2015-03-17 Antares Pharma Ipl Ag Transdermal compositions for anticholinergic agents
JP4947851B2 (ja) * 2001-06-07 2012-06-06 信紘 佐藤 潰瘍性大腸炎治療薬
PL1670433T3 (pl) 2003-10-10 2013-03-29 Ferring Bv Przezskórna formulacja farmaceutyczna do zmniejszania pozostałości na skórze
GB0403247D0 (en) 2004-02-13 2004-03-17 Tillotts Pharma Ag A pharmaceutical composition
WO2007124250A2 (en) 2006-04-21 2007-11-01 Antares Pharma Ipl Ag Methods of treating hot flashes with formulations for transdermal or transmucosal application
WO2006125642A1 (en) 2005-05-27 2006-11-30 Antares Pharma Ipl Ag Methods and apparatus for transdermal or transmucosal application of testosterone
WO2008052294A1 (en) * 2006-10-30 2008-05-08 Universidade Federal De Minas Gerais Preparation of compounds of cyclodextrins and derivatives thereof with bismuth compounds
US20120053239A1 (en) * 2006-12-07 2012-03-01 Eli Ehrenpreis Treatment for intestinal gas, bloating, microscopic colitis, inflammatory bowel disease and traveler's diarrhea using colloidal bismuth subcitrate
US7645801B2 (en) 2007-01-29 2010-01-12 Alaven Pharmaceutical Llc Reduced irritant enema for treatment of inflammatory bowel disease (IBD)
US20080188446A1 (en) * 2007-02-02 2008-08-07 Warner Chilcott Company Inc. Tetracycline compositions for topical administration
WO2008097850A1 (en) * 2007-02-02 2008-08-14 Warner Chilcott Company, Inc. Tretracycline compositions for topical administration
RU2605615C2 (ru) * 2014-07-15 2016-12-27 Общество с ограниченной ответственностью "Гелизовит" Ректальный поликомплексный гель для лечения язвенного колита, болезни крона, свищей и осложнений, вызванных этими заболеваниями
WO2024022447A1 (zh) * 2022-07-29 2024-02-01 上海交通大学 铋-高分子复合物在消化道可视化中的用途

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2218934C2 (de) * 1972-04-19 1974-04-18 Norddeutsche Affinerie Verfahren zur Vermeidung von Übersättigung der Elektrolytlösungen an einer oder mehreren der Verunreinigungen Arsen, Antimon, Wismut bei der elektrolytischen Raffination von Nichteisenmetallen, insb. Kupfer
ZA74385B (en) * 1974-01-18 1975-08-27 Gist Brocades Nv Pharmaceutical compositions
HU179474B (en) * 1978-02-24 1982-10-28 Laszlo Gyarmati Process for preparing solid oral pharmaceutical compositons with increased length of activity and with a regulated release of the active material
EP0217440A1 (en) * 1985-09-27 1987-04-08 The Procter & Gamble Company Stable aqueous pharmaceutical suspensions
US4837378A (en) * 1986-01-15 1989-06-06 Curatek Pharmaceuticals, Inc. Topical metronidazole formulations and therapeutic uses thereof
IL85472A (en) * 1987-03-09 1991-06-30 Procter & Gamble Pharmaceutical compositions for treating gastrointestinal disorders
DE3874917T2 (de) * 1987-03-09 1993-03-04 Procter & Gamble Zusammensetzungen und ihre verwendung zur behandlung von magen-darmstoerungen.
JP2733849B2 (ja) * 1987-10-12 1998-03-30 ボロディー，ソーマス・ユリウス 胃腸障害治療のための改良された方法
US4940695A (en) * 1987-12-10 1990-07-10 The Procter & Gamble Company Bismuth-containing pharmaceutical compositions
GB8817015D0 (en) * 1988-07-16 1988-08-17 Reckitt & Colmann Prod Ltd Method of treatment
CH679582A5 (cs) * 1988-07-18 1992-03-13 Glaxo Group Ltd
AU641903B2 (en) * 1988-10-26 1993-10-07 Glaxo Group Limited Carboxylic acid derivatives
US5128140A (en) * 1991-01-14 1992-07-07 The Procter & Gamble Company Swallowable pharmaceutical compositions

Also Published As

Publication number Publication date
DE69117955T2 (de) 1996-09-19
FI925893A0 (fi) 1992-12-28
HU9300133D0 (en) 1993-04-28
NO302684B1 (no) 1998-04-14
NO930176L (no) 1993-01-19
NO306046B1 (no) 1999-09-13
NO975779L (no) 1997-12-08
ATE135227T1 (de) 1996-03-15
US5843482A (en) 1998-12-01
AU648574B2 (en) 1994-04-28
AU8234891A (en) 1992-02-18
DK0540613T3 (da) 1996-04-01
FI97952C (fi) 1997-03-25
NO975779D0 (no) 1997-12-08
IE65964B1 (en) 1996-01-24
NO930176D0 (no) 1993-01-19
BG97458A (bg) 1994-03-31
JP2688541B2 (ja) 1997-12-10
EP0540613A1 (en) 1993-05-12
IE912546A1 (en) 1992-01-29
GB2262286B (en) 1994-10-12
FI925893A (fi) 1992-12-28
BG62037B1 (bg) 1999-01-29
WO1992001457A1 (en) 1992-02-06
CA2087596A1 (en) 1992-01-21
ES2084174T3 (es) 1996-05-01
EP0540613B1 (en) 1996-03-13
FI97952B (fi) 1996-12-13
GR3019790T3 (en) 1996-07-31
DE69117955D1 (de) 1996-04-18
HUT64080A (en) 1993-11-29
KR100193933B1 (ko) 1999-06-15
JPH06502431A (ja) 1994-03-17
GB2262286A (en) 1993-06-16
GB9300652D0 (en) 1993-03-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ386292A3 (en) Bismuth complex with polyacrylate and pharmaceutical preparations containing thereof
FI78835C (fi) Foerfarande foer framstaellning av en ny dipyridamol-retardform.
CN101596163B (zh) 阿咖酚微丸制剂及其制备方法
CN108601791A (zh) 结晶方法和生物利用度
CS244909B2 (en) Production method of retarded form of bromohexine
PT86831B (pt) Processo para a preparacao de formulacoes de matriz de libertacao retardada
CZ2001215A3 (cs) Entericky povlečená farmaceutická tableta a způsob její přípravy
CZ288545B6 (cs) Stabilizovaná farmaceutická kompozice na bázi kyseliny (E)-3,5-dihydroxy-7-[4´-4´´-fluorfenyl-2´-cyklopropylchinolin-3´-yl]-6-heptenové
US4668665A (en) Formulation of sucralfate
CN103313720A (zh) 用于调节生物活性剂的性质的含铋化合物
EA001760B1 (ru) Микрокапсулы, содержащие цис-платину
CA2283297A1 (en) New formulation
WO1997033574A1 (fr) Comprimes a liberation prolongee a base de valproate metallique
JPH0157090B2 (cs)
CA2516327C (en) Therapeutic system comprising amoxicillin and clavulanic acid
JPH0548234B2 (cs)
US3000874A (en) Sulfate salt of erythromycin monoester
US6004546A (en) Pharmaceutical composition containing bismuth-polyacrylic acid compounds
JPH05139974A (ja) ジヒドロピリジンａ物質含有易溶性固体分散体の製造法
JPH0873345A (ja) 医薬製剤
KR860000070A (ko) 종양 발육억제 조성물
FR2677546A1 (fr) Composition therapeutique pour liberation prolonge de magnesium.
JP4428984B2 (ja) ベンズイミダゾール系化合物の安定化経口用組成物
EP0445156A1 (de) Mittel zur behandlung von chronisch entzündlichen darmerkrankungen.
BG3646U1 (bg) Филмирана таблетка, съдържаща ацетилсалицилова киселина

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic