PT86831B

PT86831B - Processo para a preparacao de formulacoes de matriz de libertacao retardada

Info

Publication number: PT86831B
Application number: PT86831A
Authority: PT
Inventors: Peter Lloyd Oren; Werner Max Karl Seidler
Original assignee: Lilly Co Eli
Priority date: 1987-02-27
Filing date: 1988-02-25
Publication date: 1992-05-29
Also published as: GR930300027T1; NZ223619A; RU1831337C; AU604849B2; AR243376A1; EP0280571A3; JPH082793B2; EP0280571A2; CN1023765C; AU1219388A; DK175620B1; LV10184A; IE61419B1; ZA881301B; HUT46531A; DK98088D0; PT86831A; HK125793A; HU202747B; ATE92309T1

Description

PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE FORMULAÇÕES DE MATRIZ DE LIBERTAÇÃO RETARDADA κ

e aumenta por este meio a permeabilidade da forma de dosagem. Esta forma de realização é util para retardar a libertação de muitos agentes activos cuja solubilidade diminui à medida que o pH aumenta, o que é uma característica de medicamentos fracamente básicos. Reagindo a variações do pH fisiológico, estas formas de dosagem de libertação retardada dão resultados aceitáveis, apesar da variabilidade dos tempos de passagem gastrointestinais da formulação.

processo de preparação consiste em se granular uma mistura perfeita do agente activo, do polímero hidrofilo e do polímero entérico com um sistema aquoso ou orgânico, se secar os grânulos, se carregar os grânulos secos e um lubrificante para comprimidos para dentro de um misturador, se descarregar o misturador e se converter em comprimidos o produto resultante.

A presente invenção diz respeito a um processo para a preparação de formulações farmacêuticas de libertação retardada, particularmente as que contêm agentes antimicrobianos.

Idealmente, uma forma de dosagem de libertação retardada deve libertar o medicamento com uma velocidade constante em todo o tracto gastrointestinal. Com muitos dos sistemas de libertação presentemente existentes, esta expectativa pode não ser realizada, visto que muitos medicamentos que são fracamente ácidos ou básicos apresentam solubilidade que varia em relação ao pH. Uma diminuição de solubilidade em resposta a variações de pH no interior do corpo pode dar origem a menor velocidade de libertação, se a formulação não reagir com uma modificação apropriada nas suas características de permeabilidade.

emprego de matrizes hidrófilas para proporcionar a libertação sustentada de medicamento é já conhecido. Christenson et al., na Patente E.U.A. 3.065.143, descrevem a utilização de algumas gomas hidrófilas, incluindo hidroxipropil metilcelulose, na preparação de comprimidos de libertação sustentada. Hill, na Patente E.U.A. 3.458.622, descreve a preparação de comprimidos de libertação retardada com o emprego de uma combinação de povidona e carbopol. Weiss et al., na Patente E.U. A. 4.252.786, descrevem um comprimido de libertação controlada constituído por um núcleo de comprimidos que era igual ao comprimido descrito por Hill, isto é, que continha um ingrediente activo, povidona, e carbopol. Utilizou-se um revestimento constituído por um hidrófobo e um polímero hidrófilo para evitar a irrupção inicial de libertação de medicamento observada com este comprimido. Schor et al., na Patente E.U.A. 4.389.393, descrevem composições terapêuticas de libertação sustentada baseadas em hidroxipropil metilcelulose com grande peso molecular.

I

São conhecidos hidrogeles convencionais como os baseados em hidroxipropil metilceluloses com grande viscosidade para libertar medicamentos com uma velocidade constante independete do pH em relação à hidratação, viscosidade de gel e permeabilidade relativa da forma de dosagem. Isto, no entanto, não assegura que um medicamento cuja solubilidade varia significativamente em função do pH seja liberta com uma velocidade constante em toda a gama do pH gastrointestinal. Com estas formulações de hidrogel convencionais, a velocidade de libertação de medicamento estará relacionada directamehte com a solubilidade do medicamento. So o medicamento tiver solubilidade maior em fluidos gástricos do que em fluidos intestinais, o que é característico de muitos ingredientes activos fracamente básicos, será de esperar que a velocidade de libertação da matriz seja maior em fluídos gástricos, do que quando a formulação faz a transição para o intestino delgado, onde os valores de pH registados são mais elevados. Para estas formulações,se a forma de dosagem não for retida no estômago durante um período de tempo apropriado, a diminuição da velocidade de libertação do medicamento observada no intestino pode dar origem a biodisponibilidade incompleta e maior variabilidade de doente para doente.

Sabe-se que os revestimentos de película têm a propriedade de modificar o tipo de libertação de um medicamento uma vez aplicados a produtos farmacêuticos. Um tipo de revestimento de película, denominado revestimento entérico, é utilizado para evitar a libertação de medicamentos no meio gástrico ou proteger medicamentos dos efeitos deste. Os revestimentos entéricos são utilizados para atrasar a libertação de medicamentos que são inactivos pelo conteúdo do estômago ou que provocam irritação gástrica .

As composições de matriz da presente invenção diferem de formulações existentes em que as presentes composições foram criadas para dar resposta a aumentos de pH com um aumento correspondente da permeabilidade da forma de dosagem. Isto permite que a forma de dosagem liberte o ingrediente activo com uma velocidade apropriada em todo o tracto gastrointestinal.

A presente invenção proporciona uma composição de matriz constituída por um agente activo, um polímero hidrófilo, e um polímero entérico que dá uma forma de dosagem que responde a variações de pH fisiológicas. Mais especificamente, a presente invenção diz respeito a uma formulação de matriz de libertação sustentada na forma de comprimido que compreende desde aproximadamente 0,1% em peso até aproximadamente 90% em peso de um agente activo, desde aproximadamente 5% em peso até aproximadamente 29% em peso de um polímero hidrófilo, e desde aproximadamente 0,5% em peso até aproximadamente 25% em peso de um polímero entérico, desde que o peso total do polímero hidrófilo e polímero entérico seja menor que 30% em peso da formulação. Esta formulação reage a um aumento de pH com um aumento correspondente da sua permeabilidade e velocidade de erosão. Daqui resulta um mecanismo melhorado para a libertação sustentada de uma variedade de compostos, especialmente aqueles cuja solubilidade diminui à medida que o pH aumenta.

As quantidades e percentagens são indicadas na presente em unidades de peso, salvo indicação em contrário.

A presente formulação está na forma de uma matriz dos ingredientes que constituem a formulação. Uma matriz, conforme é definida na presente, significa um compósito bem misturado de ingredientes a que se dá forma de comprimido. Esta mistura íntima de ingredientes proporciona libertação retardada do agente activo nele contido à medida que o pH do meio ambiente muda depois da administração a um paciente que necessita desse modo de libertação pro6-

longada.

A percentagem dos ingredientes necessários na formulação da presente invenção, designadamente o ingrediente activo, o polímero hidrófilo e o polímero entérico, é calculada numa base de peso seco sem referência ) a água ou quaisquer outros componentes presentes. Assim, estes três componentes conjuntamente constituem. 100 por cento da formulação para fins de cálculo das percentagens individuais. Se estiverem presentes outros ingredientes, a soma de todos os componentes, com excepção do revestimento de | película, se o houver, constitui 100 por cento da formulação para fins de cálculo das percentêg ns individuais.

ingrediente activo será qualquer composto apropriado para administração por via oral, embora esta invenção seja particularmente vantajosa para agentes fracamente básicos. O agente activo estará presente numa composição de acordo com a invenção com uma concentração na gama de cerca de 0,1% em peso a cerca de 90% em peso, mais preferivelmente com uma concentração na gama de cerca de 45% em peso a cerca de 85% em peso. Os medicamentos típicos que podem beneficiar deste tipo de sistema de libertação são I exemplificados, mas não lhes estão limitados, pelas seguintes classes de agentes beta-bloqueadores como propranolol, metoprolol, atenolol, labetolol, timolol e pindolol; agentes antimicrobianos como cefalexina , cefaclor, cefadroxil, cefuroxima, cefuroxima axetil, eritromicina, penicilina, ácido 7-/^-D-(aminofenilacetil)amino7-3-cloro-8-oxo-l-azabiciclo/~4.2,0_7-oct-2-eno-2-carboxílico, também denominado loracarbef, ácido 7-/ (amino/ 3-/ (metilsulfonil)amino7fenil7acetil7amino7-3“Cloro-8-oxo-l-azabiciclo/^-4.2.0_7-oct-2-carboxílico, e ácido 7-/^-D-/^-amino/^-3-/^-(etilsulfonil)amino7fenil7acetil7amino7-3-cloro-8-oxo-l-azabiciclo/ 4.2.07oct-2-eno-2-carboxílico; agentes anti-hipertensivos, por exemplo clonidina, metilopa e nifedipina; anti-histaminas, por exemplo clorofeniramina e bromfeniramina; tranquilizan-7«9

tes, por exemplo diazepam, clordiazepóxido e oxazepam; anticonvulsivos; antinauseantes; relaxadores de músculos; substâncias anti-inflamatórias; psicotrópicos; antimânicos; descongestionadores; medicamentos antianginais; vasodilatadores; antiarrítmicos; vasoconstritores; tratamento de enxaquecas; antieméticos; diuréticos; antiespasmóticos; antiasmáticos; agentes antiparkinson; expectorantes; supressores de tosse; mucolíticos; vitaminas; e aditivos minerais e nutritivos.

Exemplos de agentes para os quais a presente invenção é particularmente apropriada são cefalexina e cefaclor. Ambos os compostos são zwiteriões, tendo ambos um grupo funcional ácido e outro básico. Ambos têm maior solubilidade com os valores pH baixos registados nos fluídos gástricos (pH 1-3), do que com os valores normalmente registados nos fluídos intestinais (pH 5-7). Quando estes compostos são colocados num hidrogel convencional, a velocidade de libertação será maior em fluídos gástricos simulados do que quando a formulação é exposta a fluídos intestinais simulados.

As composições da presente invenção contêm também um polímero hidrófilo. Polímeros hidrófilos estarão presentes nas composições da presente invenção numa concentração na gama de aproximadamente 5% em peso a aproximadamente 29% em peso, mais preferivelmente de aproximadamente 5% em peso até aproximadamente 20% em peso. Os polímeros hidrófilos apropriados para serem utilizados na presente invenção são solúveis em água ou dilatáveis em água, e incluem uma ou mais borrachas naturais ou parcial ou totalmente sintéticas aniónicas ou noniónicas hidrófilas, substâncias celulósicas modificadas ou substâncias proteicas, por exemplo acácia, goma tragacanto, goma de alfarroba, goma de guar, goma de karaya, ágar, pectina, carragenina, alginatos solúveis e insolúveis, metilcelulose, hidroxipropil metilcelulose, hidroxipropil celulose, hidroxie tilcelulose, carboximetilcelulose de sódio, carboxipolimetileno, gelatina, caseína, zeína, bentonite, silicato de alumínio e magnésio, etc. Outros polímeros que podem ser utilizados incluem polissacarídeos e derivados de amido modificado, por exemplo Amazio 721A (American Maize Products) e Pullulan (Hayashibara Biochemical Laboratories, Inc.).

Polímeros hidrófilos preferidos são as hidroxipropil metilcelulose fabricadas por Dow Chemical e denominadas éteres Methocel. Os éteres Methocel preferidos incluem as gomas da série Methocel Ε (E 5, E 15, E 50, E4M, E10M, etc.). A velocidade de hidratação das gomas da série Methocel E é geralmente menor que a velocidade de hidratação das gomas da série Methocel K. Quando se empregam as gomas da série Methocel E para a preparação de comprimidos de hidrogel, obtêm-se camadas de gel mais delgadas. Em consequência disto, quando estes comprimidos são expostos a meios com pH maior, os comprimidos respondem mais rápidamen te do que quando se empregam polímeros que proporcionam camadas de gel espessas e viscosas. Ainda outro polímero preferido é Pullulan, um polissacárido solúvel em água derivado de amido. O Pullulan é análogo às gomas da série Methocel E em que os comprimidos hidrogel que contêm Pullulan formam em geral camadas delgadas. Quando é utilizado em com primidos hidrogel convencionais, o Pullulan apenas tem capa cidade moderada para atrasar a libertação de medicamento.

As preparações de acordo com a presente invenção contêm também um polímero entérico. Estes polímeros estarão presentes nas composições da invenção numa concentração na gama de aproximadamente 0,5% em peso a apro ximadamente 25% em peso, mais preferivelmente numa concentração na gama de aproximadamente 1,5% em peso a aproximada mente 15% em peso. O pH ao qual estes polímeros começam a dissolver-se estará na gama de aproximadamente 5,0 a aproximadamente 7,4. Os polímeros serão insolúveis com um pH inferior a aproximadamente 5,0. Uma vez que estes polímeros

são insolúveis com os valores de pH baixos correspondentes a fluídos gástricos, ajudam a reter a libertação do medicamento nestas zonas. Quando são expostos a fluídos com pH maior, análogos aos que se encontram no intestino delgado, estes polímeros dissolvem-se e aumentam por este meio a permeabilidade e a rapidez da erosão de comprimidos da present invenção. Os exemplos de polímeros apropriados incluem resinas acrílicas, por exemplo Eudragit L, Eudragit S, Eudragit L-100-55- Rohm Pharma, dispersões de látex acrílico, por exemplo Eudragit L30D- Rohm Pharma, assim como outros polímeros como ftalato acetato de celulose, ftalato acetato de polivinilo e ftalato de hidropropil metilcelulose. Um polímero entérico preferido é Eudragit L-100-55. Esta resina pode ser adquirida na forma de um pó fino ou como dispersão aquosa de Eudragit L30D. Esta resina começa a dissolver-se acima de um pH de aproximadamente 5,5, e por esta razão, ajuda a melhorar a libertação do medicamento numa porção importante do intestino delgado. A concentração total do polímero hidrófilo e do polímero entérico será menor que 30% em peso da preparação total.

As preparações presentes podem conter também um ligante farmacêuticamente aceitável numa concentração na gama de aproximadamente 2,0% em peso a aproximadamente 10,0% em peso, preferivelmente desde aproximadamente 2,0% em peso até aproximadamente 6,0% em peso. Os ligantes farmacêuticamente aceitáveis apropriados para serem utilizados nas preparações presentes são escolhidos entre os utilizados correntemente pelos químicos das preparações e incluem sacarose, lactose, gelatina, goma de amido, acácia, tragacanto e outras gomas; derivadas de celulose, por exemplo metilcelulose, carboximetilcelulose de sódio, hidroxipropilcelulose, hidroxipropil metilcelulose, e etilcelulose; celuloses microcristalina; povidona; polietileno glicóis; xarope de milho;e outros ligantes conhecidos pelos técnicos das preparações farmacêuticas. Ligantes preferidos são Pullulan e hidroxipropil celulose.

ΙΟ-

As presentes preparações podem conter também desde aproximadamente 2,0% até aproximadamente 25,0% em peso de um excipiente farmacêuticamente aceitável, preferivelmente desde aproximadamente 5% até 20% em peso. Estes excipientes podem ser solúveis em água e devem ser quimicamente inertes em relação aos outros ingredientes. Excipientes preferíveis incluem lactose e manitol. Como variante, podem empregar-se vários outros excipientes conhecidos, por exemplo glucose, frutose, xilose, galactose, sacarose, maltose, xilitol, sorbitol, assim como outros monossacarídeos e dissacarídeos farmacêuticamente aceitáveis. Outros excipientes aceitáveis incluem compostos inorgânicos, por exemplo os sais cloreto, sulfato e fosfato de potássio, sódio e magnésio, assim como os sais de cálcio e succinato de citrato, fosfato, lactato e gluconato.

As presentes preparações podem conter também um lubrificante de comprimido. O lubrificante estará presente na preparação com uma concentração na gama de aproximadamente 0,5% a aproximadamente 4,0% em peso, preferivelmente de cerca de 1,0% a cerca de 2,5% em peso. Os lubrificantes preferidos são ácido esteárico, em forma de pó, e estearato de magnésio. Outros lubrificantes de comprimidos apropriados são estearato de cálcio ou zinco, óleos vegetais hidrogenados, talco, polietileno glicóis, óleo minneral ou outros lubrificantes de parede matriz farmacêuticamente aceitáveis.

Se se desejar, poderão incluir-se nas presentes preparações outros ingredientes de comprimido convencionais, por exemplo preservantes, estabilizadores, deslizantes, agentes tensioactivos farmacêuticamente aceitáveis, e corantes FD&C. O peso total destes ingredientes situa-se em geral na gama de aproximadamente 0,1% a aproximadamente 2,0% do peso da preparação. Deslizantes ou melhoradores de fluxo aceitáveis incluem dióxido de silício coloidal e talco. Agentes tensioactivos aceitáveis incluem lauI

ril-sulfato de sódio, sulfosuccinato de sódio e dioctilo (SSD), trietanolamina, polioxietileno de sorbitano e derivados de poloxalcol, sais de amónio quaternário ou outros agentes tensioactivos farmacêuticamente aceitáveis. Além disso, os lubrificantes e agentes tensioactivos podem ser misturados e incorporados na preparação como um só ingre) diente.

Os comprimidos resultantes podem ser revestidos, se se desejar, com um ou mais sistemas de revestimento que se podem adquirir fácilmente no mercado. 0 re| vestimento dos comprimidos serve para disfarçar o sabor do medicamento, tornar o comprimido mais fácil de engolir, e, nalguns casos, melhorar o aspecto da forma de dosagem. Os comprimidos podem ser revestidos com açúcar de acordo com técnicas conhecidas pelos técnicos da especialidade, ou ser revestidos com qualquer de numerosos agentes de revestimento em película polimérica frequentemente utilizados por química de preparações. Exemplos representativos, desses agentes de revestimento em película incluem hidroxipropil metilcelulose, carboxi metilcelulose, hidroxipropil celulose, metilcelulose, etilcelulose, resinas acrílicas, povidona, dietilaminoacetato de polivinilo, acetato ftalato de celulo| se, acetato ftalato de polivinilo, metilcelulose ftalato de hidroxipropilo, emulsões de látex acrílico, emulsões de látex etilcelulose ou outras preparações à venda no mercado como Pharmacoat, fabricada por Shin-Etsu Chemical Co., Ltd., e Opadry, fabricada por Colorcon, Inc.

As presentes formulações podem ser preparadas por meio de processos conhecidos pelos químicos de preparações. 0 processo de fabricação pode influenciar as características de libertação dos comprimidos acabados. 0 polímero entérico utilizado nas presentes preparações pode ser incorporado na preparação de diversas maneiras. 0 polímero pode ser adicionado na forma de pó finamente dividido ao agente activo juntamente com todo ou parte do polímero

hidrófilo. Estes ingredientes são intimamente misturados e granulados com água ou com uma solução aquosa do polímero hidrófilo ou outro ligante. Esta granulação é seca e calibrada. A granulação resultante pode ser lotada com polímero hidrófilo adicional e lubrificantes de comprimido, e em seguida comprimido em pastilhas. Este processo de fabricação em particular necessita de uma percentagem maior de polímero entérico para proporcionar o equilíbrio desejado de libertação apropriada em fluidos gástricos simulados e em flui dos intestinais simulados, mas elimina a necessidade de dissolventes orgânicos durante a fabricação dos comprimidos.

Como variante, o polímero entérico pode ser adicionado na forma de pó finamente dividido ao agente activo e facultativamente todo ou parte do polímero hidrófilo. Estes ingredientes são misturados intimamente. Em seguida, em vez de usar ingredientes aquosos durante a fase de granulação, podem empregar-se dissolventes orgânicos,por exemplo álcool isopropílico, etanol, etc., com ou sem água. Se se desejar, pode dissolver-se um polímero hidrófilo apropriado no dissolvente. Utilizando este tipo de fluido de granulação, o polímero entérico finamente dividido pode tornar-se activado ou parcialmente dissolvido durante a fase de granulação. Neste estado, pode ser mais eficaz para atrasar a libertação de medicamento com pH baixo. Esta granulação é seguidamente tratada conforme foi descrito acima. Este processo de incorporação pode necessitar de menos polímero entérico e polímero hidrófilo, o que pode ser uma vantagem significativa quando o agente activo é muito solúvel ou tem de ser utilizado em doses muito grandes.

Uma pequena variação do processo acima seria dissolver o polímero entérico num sistema dissolvente apropriado, por exemplo álcool isopropílico, etanol, etc., com ou sem água. A solução resultante do polímero entérico é utilizada em seguida para granular o agente activo que pode conter opcionalmente uma porção do polímero hidrófilo.

Este método de incorporação permite ao polímero entérico atrasar mais eficazmente a libertação de medicamento com pH baixo. A granulação resultante é seguidamente processada conforme foi descrito acima. Este método de tratamento pode conduzir também a menores consumos de polímero entérico e polímero hidrófilo.

Um terceiro processo para a incorporação do polímero entérico numa composição de acordo com a presente invenção exige a utilização de uma dispersão aquosa de látex do polímero como fluido de granulação. Neste caso, o agente activo e todo ou parte do polímero hidrófilo seriam misturados infimamente. A dispersão do polímero entérico é seguidamente adicionada para completar a granulação. Os comprimidos resultantes têm muitas das propriedades dos comprimidos de granulação de dissolvente descritos acima, mas este método não obriga a utilizar estes dissolventes. A dispersão aquosa, no entanto, pode não ter muita espessura, e o polímero hidrófilo que pode ser necessário para promover uma granulação apropriada por este método, pode produzir comprimidos que não têm o perfil de libertação desejado com pH elevado e baixo que pode ser obtido quando se empregam outros processos de fabricação.

O método de incorporação do polímero hidrófilo terá também efeito na velocidade de libertação dos comprimidos resultantes. Estes efeitos são conhecidos pelos técnicos da fabricação de hidrogeles. Deve observar-se que quando se adiciona polímeros hidrófilos com maior viscosidade à preparação, antes de se proceder a granulação húmida com soluções aquosas, os comprimidos resultantes podem ter perfis de libertação harmonizados quando expostos a meios com pH suficientemente elevado para dissolver o polímero entérico .

Conforme se observou acima, exemplos de agentes para os quais esta invenção é particularmente

apropriada são cefalexina e cefaclor. Quando estes compostos foram colocados numa composição hidrogel convencional, a velocidade de libertação foi maior em fluídos gástricos simulados do que quando a formulação foi exposta a fluidos intestinais simulados. Esta característica é demonstrada pelo exemplo que se segue:

Exemplo A exemplo que se segue é um comprimido de libertação sustentada de monoidrato de cefalexina, preparado com utilização de tecnologia de hidrogel convencional ;

Fórmula por Unidade de Comprimido Peso (mg)

cefalexina	1074,5	mg
povidona-90	24,0	mg
Methocel E4M Premium	161,3	mg
ácido esteárico em pó	15,1	mg
estearato de magnésio	15,1	mg

As tendências de libertação destes comprimidos foram avaliadas por meio de duas técnicas de dissolução. Um processo denomina-se método gástrico e o outro processo é designado por método GI simulado. De acordo com o método gástrico, os comprimidos foram avaliados em ácido clorídrico O,1N, que representa fluidos gástricos simulados. 0 método gastrointestinal (GI) simulado foi concebido para simular o trânsito gastrointestinal. De acordo com o método GI simulado, os comprimidos foram expostos durante uma hora a 750 ml de ácido clorídrico O,1N, momento em que no recipiente de dissolução o pH foi aumentado para pH 6,8 por meio da adição de 250 ml de fosfato tribásico de sodio 0,2M. Os resultados da dissolução destes comprimidos estão

indicados abaixo:

Cefalexina Dissolvida (Percentagem Acumulativa)
Tempo (minutos)	Método Gástrico	Método GI Simulado
30	17	17
60	28	28
90	38	33
120	48	34
180	65	39
240	79	44
300	90	49
360	98	55
420	105	59

Os comprimidos foram colocados num cesto de malha 10 e foram mantidos em rotação nos meios acima a 100 rpm.

Os dados de dissolução revelam um problema potencial com o emprego de tecnologia de hidrogel convencional com um composto cuja solubilidade diminui à medida que o pH aumenta. Coma preparação acima, quando os comprimidos foram expostos a meios com pH maior no método GI simulado, a velocidade de libertação de cefalexina da preparação diminuiu de maneira espectacular. Quando é utilizada clinicamente, esta preparação pode não dar os resultados pretendidos se a forma de dosagem não permanecer no estômago. 0 despejo prematuro do comprimido no intestino delgado, e o aumento de pH resultante, podem provocar uma velocidade de libertação de cefalexina menor e fraca biodisponibilidade. Estas condições dariam origem a problemas potenciais, se se produzissem de maneira continuada, por exemplo incapacidade terapêutica no tratamento de alguns tipos de infecção.

Os Exemplos que se seguem descrevem as

preparações da invenção, e os processos para a sua preparação. Os Exemplos não pretendem limitar o âmbito da invenção, seja de que maneira for, e não devem ser considerados desse modo.

Exemplo 1

Introduziram-se num misturador Hobart 2149 g de monoidrato de cefalexina. A mistura resultante foi granulada com 1000 ml de Eudragit L-100-55 a 15% p/v numa mistura de álcool isopropílico:água: (9:1, v:v). O tempo de granulação total foi de cinco a sete minutos. A granulação húmida foi colocada através de um crivo No. 4 sobre tabuleiros revestidos com papel e seca durante cinco horas e meia. A secagem prosseguiu à temperatura ambiente até ao dia seguinte. A granulação seca foi colocada através de um crivo de malha No. 14 num recipiente apropriado.

Introduziram-se num doseador v 575 g desta granulação e 62,5 g de hidroxipropil metilcelulose E-50 para preparar 500 comprimidos. Esta mistura foi lotada durante aproximadamente trinta minutos. A mistura adicionaram-se ácido esteárico em pó (7,5 g) e estearato de magnésio (3,25 g) através de um crivo de malha No. 30. Este material foi misturado durante cinco minutos e descarregado num recipiente apropriado. A mistura resultante foi comprimida numa máquina de fazer comprimidos prensa Stokes F, utilizando ferramentas convencionais.

I

Fórmula por Unidade de Comprimido:

peso (mg) peso (por cento)

monoidrato de cefalexina	1074,5	82,91
Eudragit L-100-55	75,0	5,79
hidroxipropil metilcelulose E-50	125,0	9,65
ácido esteárico em pó	15,0	1,15
estearato de magnésio	6,5	0,50

A dissolução destes comprimidos foi ava liada pelos métodos descritos anteriormente, com os resultados seguintes:

Cefalexina	Dissolvida (Percentagem	Acumulativa)
Tempo
(minutos )	Método Gástrico	Método GI Simulado
30	22	20
60	35	32
90	45	40
120	53	50
180	66	69
240	77	84
300	85	92
360	94	93
420	100	93

Exemplo 2

Introduziram-se num misturador Hobart 1612 g de monoidrato de cefalexina, 300 g de Eudragit L-100-55 e 225 g de hidroxipropil metilcelulose E-5 através de um crivo apropriado. A mistura foi doseada infimamente e granulada com 750 ml de solução a 8% de p/v de hidroxipropil metilcelulose E-5 numa mistura de álcool isopropílico e água (3:7, v:v). O tempo de granulação total foi de cinco a dez minutos. A granulação húmida foi colocada através de um crivo No.4 sobre tabuleiros revestidos com papel e seca a 45°C durante meia hora. A secagem prosseguiu à temperatura ambiente durante 48 horas. A granulação seca foi colocada através de um crivo de malha No. 14 num recipiente apropriado .

Introduziram-se num doseador v 732 g desta granulação seguidos por 11 g de ácido esteárico em pó e juntaram-se 7,77 g de estearato de magnésio através de um crivo de malha No. 30. Este material foi misturado durante cinco minutos e descarregado num recipiente apropriado. A mistura resultante foi comprimida numa máquina de fazer comprimidos prensa Stokes F, empregando ferramentas convencionais .

Os comprimidos resultantes foram revestidos com película de mistura de revestimento em película com base em dissolvente, mistura constituida por hidroxipropil metilcelulose E-50 (1,581 por cento em peso) e glicerina (0,552 por cento em peso) numa tina de revestimento convencional. Os comprimidos foram depois colocados sobre tabuleiros revestidos com papel para secar, a fim de proporcionar aproximadamente 1000 comprimidos.

-19Formula por Unidade de Comprimido;

monoidrato de cefalexina

Eudragit L-100-55 hidroxipropil metilcelulose E-5 ácido esteárico em pó estearato de magnésio revestimento de película límpida (teoria) peso peso (mg) (por cento)

573,2371,54

100,0013,32

95,0012,65

11,001,46

7,771,03

15,88

A dissolução destes comprimidos foi avaliada pelos métodos descritos anteriormente, com os re sultados seguintes:

Cefalexina Dissolvida (Percentagem Acumulativa)

Tempo (minutos)

Método GI Simulado

Método Gástrico

30	28	27
60	48	46
90	65	60
120	82	73
180	100	93
240	100	99

Exemplo 3

Introduziram-se num misturador auxiliar 3224 g de monoidrato de cefalexina, 300 g de Eudragit L-100-55 e 93 g de hidroxipropil celulose L.F. através de um crivo apropriado. A mistura foi completamente doseada e granulada com 1200 ml de solução aquosa de hidroxipropil celulose a 6% p/v. Juntou-se água purificada em quantidade suficiente para produzir uma granulação satisfatória. O tempo de granulação total foi de cinco a dez minutos. A granulação húmida foi colocada através de um crivo No. 4 sobre tabuleiros revestidos com papel e e seca a 35°C durante 20 1/2 horas. A granulação seca foi colocada através de um crivo de malha No. 12 num recipiente apropriado.

Para preparar 1000 comprimidos, introduziram-se num doseador v 1230 desta granulação, e 100 g de Methocel E4M qualidade CR através de um crivo de malha No. 30. Esta mistura foi lotada durante aproximadamente 20 minutos , após o que se adicionaram 15 g de ácido esteárico em pó e 10,5 g de estearato de magnésio através de um crivo de malha No. 30. Este material foi misturado durante cinco minutos e descarregado num recipiente apropriado. A mistura resultante foi comprimida numa máquina de fazer comprimidos prensa Stokes F. utilizando ferramentas apropriadas.

Os comprimidos resultantes foram revestidos com película com uma mistura de revestimento de película com base em dissolvente, constituída por hidroxipropil metilcelulose E-50 (1,581 por cento em peso) e glicerina (0,552 por cento em peso) numa tina de revestimento convencional. Os comprimidos foram colocados sobre tabuleiros revestidos com papel para secar.

Fórmula por Unidade de	Comprimido:	peso
		(mg)
monoidrato de cefalexina	1074,50
Eudragit L-100-55		100,00
hidroxipropil celulose	L.F.	55,00
Methocel E4M qualidade	CR	100,00
ácido esteárico em pó		15,00
estearato de magnésio		10,50
revestimento de película lím-
pida (teoria)		50,54

peso (por cento)

79,30

7,38

4,06

7,38

1,11

0,77

A dissolução destes comprimidos foi avaliada pelos métodos descritos anteriormente para proporcionar os resultados seguintes:

Cefalexia Dissolvida (Percentagem Acumulativa)

Tempo (minutos) Método Gástrico Método GI Simulado

30	12	12
60	31	30
90	47	37
120	60	41
180	80	58
240	93	72
300	99	82
360	103	89
420	105	93

I

Exemplo 4

Num misturador Hobart introduziram-se

1612 g de monoidrato de cefalexina e 45 g de hidroxipropil celulose L.F. através de um crivo apropriado. Esta mistura foi lotada infimamente e granulada com 500 ml de uma dispersão aquosa Eudragit L30D (equivalente a 150 g de Eudragit L-100-55). Juntou-se água purificada em quantidade suficiente para produzir uma granulação satisfatória. O tempo de granulação total foi de cinco a dez minutos. A granulação húmida foi colocada através de um crivo No. 4 sobre tabuleiros revestidos com papel e seca a 35°C durante 20 horas. A granulação seca foi colocada através de um crivo de malha No. 14 num recipiente apropriado.

Para preparar 500 comprimidos, introduziram-se num doseador 602 g desta granulação e 50 g de Methocel E4M qualidade CR através de um crivo de malha No. 30. Esta mistura foi lotada durante aproximadamente 20 minutos, após o que se adicionaram 7,5 g de ácido esteárico em pó e 5,25 g de estearato de magnésio através de um crivo de malha No. 30 . Este material foi misturado durante cinco minutos e descarregado num recipiente apropriado. A mistura resultante foi comprimida numa máquina de fabricar comprimidos prensa Stokes F, utilizando as ferramentas convencionais .

I

Fórmula por Unidade de Comprimido:

peso (por cento) *¥í peso (mg) monoidrato de cefalexina Eudragit L30D (sólidos) hidroxipropil celulose L.F.

Methocel E4M qualidade CR ácido esteárico em pó estearato de magnésio

1074,50

100,00

30,00

100,00

15,00

10,50

80,79

7,52

2,26

7,52

1,13

0,78

A dissolução destes comprimidos foi avaliada pelos métodos descritos anteriormente para dar os resultados que se seguem:

Cefalexina Dissolvida (Percentagem Acumulativa)
Tempo (minutos)	Método Gástrico	Método GI Simulado
30	22	21
60	33	32
90	42	37
120	50	39
180	63	49
240	75	67
300	85	79
360	93	85
420	97	88

I

Exemplo 5

Num misturador Hobart introduziram-se

2149 g de monoidrato de cefalexina. Este material foi granulado com 1000 ml de uma mistura de Eudragit L-100-55 a 10% p/v numa mistura de álcool isopropílico e água (9:1, v:v). O tempo de granulação total foi de aproximadamente sete minutos. A granulação húmida foi colocada através de um crivo No. 4 sobre tabuleiros revestidos com papel e seca a 35°C durante duas horas. A secagem prosseguiu à temperatura ambiente até ao dia seguinte. A granulação seca foi colocada através de um crivo de malha No. 14 num recipiente apropriado.

Para preparar 300 comprimidos, introduziram-se num doseador v 337 g da granulação e 45 g de hidroxipropil metilcelulose E-50. Esta mistura foi lotada durante aproximadamente trinta minutos. Juntaram-se ácido esteárico em pó (4,5 g) e estearato de magnésio (1,95 g) à mistura através de um crivo de malha No. 30. Este material foi misturado durante cinco minutos e descarregado num recipiente apropriado. A mistura resultante foi comprimida numa máquina de fabricar comprimidos prensa Stokes F utilizando ferramentas convencionais.

I

Fórmula por Unidade de Comprimidos:

monoidrato de cefalexina

Eudragit L-100-55 hidroxipropil metilcelulose ácido esteárico em pó estearato de magnésio peso peso (mg) (por cento)

1074,582,91

50,03,86

150,011,57

15,01,16

6,50,50

A dissolução destes comprimidos foi avaliada pelos métodos descritos anteriormente, com os resultados seguintes:

Cefalexina Dissolvida (Percentagem Acumulativa)

Tempo (minutos)

Método GI Simulado

Método Gástrico

30	24	24
60	38	37
90	47	46
120	54	55
180	73	76
240	94	89
300	99	94

Exemplo 6

Num misturador Hobart introduziram-se

500 g de monoidrato de cefaclor, 65 g de lactose e 100 g de hidroxipropil metilcelulose E-5 através de um crivo apro priado. A mistura foi lotada intimamente e granulada com 350 ml de uma solução de Eudragit L-100-55 a p/v numa mistura de álcool isopropílico e água (19:1, v:v). 0 tempo de granulação total foi de cinco a dez minutos. A granulação húmida foi colocada através de um crivo No. 4 sobre tabulei ros revestidos com papel e seca a 50°C durante uma hora. A secagem prosseguiu à temperatura ambiente durante 48 horas. A granulação seca passou através de um crivo de malha No.

para um recipiente apropriado.

Para preparar 500 comprimidos, introduziram-se num doseador v 268 g da granulação, e jutaram-se 3,75 g de ácido esteárico em pó e 2,5 g de estearato de magnésio através de um crivo com malha No. 30. A mistura re sultante foi misturada durante cinco minutos e descarregada num recipiente apropriado. A mistura resultante foi comprimida numa máquina de fabricar comprimidos prensa Stokes F, utilizando as ferramentas convencionais.

Fórmula por Unidade de Comprimido:

monoidrato cefaclor lactose

Eudragit L-100-55 hidroxipropil metilcelulose E-5 ácido esteárico em pó estearato de magnésio peso peso (mg) (por cento)

392,3071,60

50,989,30

13,712,50

78,4514,32

7,501,37

5,000,91

Cefaclor Dissolvida (Percentagem Acumulativa)

Tempo (minutos) Método Gástrico Método GI Simulado

30	22	23
60	33	32
90	41	54
120	47	97
180	61	112
240	75
300	85
360	92
420	97

Exemplo 7

Num misturador Hobart introduziram-se

500 g de monoidrato de cefaclor, 40 g de Eudragit L-100-55, 50 g de lactose e 75 g de Pullulan PI-20 através de um crivo apropriado. A mistura foi lotada infimamente e granulada com 200 ml de uma solução de hidroxipropil celulose L.F. a 5% p/v numa mistura de álcool isopropílico e água (19:1, v:v). O tempo de granulação total foi de cinco a dez minutos . A granulação húmida foi colocada através de um crivo No. 4 sobre tabuleiros revestidos com papel e em seguida foi seca a 50°C durante duas horas. A secagem prosseguiu à temperatura ambiente durante 24 horas. A granulação seca foi colocada através de um crivo com malha No. 14 num recipiente apropriado.

Num doseador v introduziram-se 266 g da granulação e juntaram-se 3,75 g de ácido esteárico empo e 2,5 g de estearato de magnésio ao doseador através de um crivo com malha No. 30. Este material foi misturado durante cinco minutos e descarregado num recipiente apropriado. A mistura resultante foi comprimida numa máquina de fabricar comprimidos prensa Stokes F, utilizando ferramentas convencionais para proporcionar 500 comprimidos.

29Fórmula por Unidade de Comprimido:

monoidrato de cefaclor lactose

Eudragit L-100-55

Pullulan PI-20 ácido esteárico em pó estearato de magnésio

peso	peso
(mg)	(por cento)
392,30	73,43
39,23	7,34
31,36	5,87
58,85	11,02
7,50	1,40
5,00	0,94

	A dissolução destes comprimidos	foi
avaliada pelos métodos descritos anteriormente para	dar os
seguintes resultados
Cefaclor Dissolvida	(Percentagem Acumulativa)
Tempo
(minutos)	Método Gástrico
30	18
60	24
90	30
120	34
180	44
240	50
300	56
360	61
420	66

Exemplo 8

Num misturador Hobart introduziram-se 1177 g de monoidrato de cefaclor, 212 g de manitol e 176 g de hidroxipropil metilcelulose E-5 através de um crivo apropriado. A mistura foi doseada infimamente e granulada com 720 ml de uma solução de Eudragit L-100-55 a 5% numa mistura de álcool isopropílico e água (9:1, v:v). O tempo de granulação total foi de cinco minutos. A granulação húmida foi colocada através de um crivo No. 4 sobre tabuleiros revestidos com papel e seca a 40°C durante três horas. A secagem prosseguiu à temperatura ambiente até ao dia seguinte. A granulação seca foi colocada através de um crivo com malha No. 16 num recipiente apropriado.

Para preparar 1500 comprimidos, num doseador v introduziram-se 800 g desta granulação. Juntaram-se ácido esteárico em pó (11,25 g) e estearato de magnésio (7,5 g) ao doseador através de um crivo com malha No. 30. 0 material resultante foi misturado durante cinco minutos e descarregado num recipiente apropriado. A mistura resultante foi comprimida numa máquina de fabricar comprimidos prensa Stokes F, utilizando ferramentas convencionais.

I

-31Fórmula por Unidade de Comprimido:

monoidrato de cefaclor manitol hidroxipropil metilcelulose E-5

Eudragit L-100-55 ácido esteárico em pó estearato de magnésio

mg / comprimido	%p/p
392,30	71,83
70,70	12,95
58,50	10,71
12,00	2,20
7,50	1,37
5,00	0,94

A dissolução destes comprimidos foi avaliada pelos métodos descritos anteriormente, com os seguintes resultados:

Cefaclor Dissolvida (Percentagem Acumulativa)

Tempo (minutos) Método Gástrico Método GI Simulado

30	20	21
60	31	30
90	38	61
120	46	111
180	63
240	79
300	91
360	98
420	103

►

Exemplo 9

Num misturador Hobart introduziram-se 1177 g de monoidrato de cefaclor, 212 g de manitol e 176 g de hidroxipropil metilcelulose E-5 através de um crivo apropriado. A mistura foi lotada infimamente e em seguida granulada com 720 ml de uma solução de Eudragit L-100-55 a 5% p/v numa mistura de álcool isopropílico e água (9:1, v:v). O tempo de granulação total foi de aproximadamente cinco minutos. A granulação húmida foi colocada através de um crivo No. 4 sobre tabuleiros revestidos com papel e seca a 40°C durante três horas. A secagem presseguiu à temperatura ambiente até ao dia seguinte. A granulação seca foi colocada através de um crivo com malha No. 16 num recipiente apropriado.

Para preparar 1100 comprimidos, introduziram-se num doseador v 587 g desta granulação e 26,4 g de manitol. Esta mistura foi lotada durante aproximadamente trinta minutos e combinada com ácido esteárico em pó (8,25 g) e estearato de magnésio (5,5 g) através de um crivo com malha No. 30. Este material foi misturado durante cinco minutos e descarregado num recipiente apropriado. A mistura resultante foi comprimida numa máquina de fabricação de comprimidos prensa Stokes F, utilizando ferramentas convencionais . Os comprimidos resultantes foram revestidos com película por meio de uma mistura de revestimento em película com base em dissolvente, constituída por hidroxipropil metilcelulose E-50 (1,55 por cento em peso), glicerina (0,54 por cento em peso) e Opaspray Blue (sólidos - 0,75 por cento em peso) numa tina de revestimento convencional. Os comprimidos foram depois colocados sobre tabuleiros revestidos com papel para secar.

Fórmula por Unidade de Comprimido:

peso (por cento) peso (mg)

monoidrato de cefaclor	392,30	68,82
manitol	94,70	16,61
hidroxipropil metilcelulose E-5	58,50	10,26
Eudragit L-100-55	12,00	2,11
ácido esteárico em pó	7,50	1,32
estearato de magnésio	5,00	0,88
revestimento de película colorida
(teoria)	13,01

A dissolução destes comprimidos foi avaliada pelos métodos descritos anteriormente, com os se guintes resultados:

Cefaclor Dissolvida (Percentagem Acumulativa)

Tempo (minutos) Método Gástrico Método GI Simulado

30	18	18
60	28	28
90	36	53
120	46	95
180	66
240	83
300	93
360	97

«I

Exemplo 10

Num misturador Hobart introduziram-se 1569 g de monoidrato de cefaclor, 201 g de manitol e 264 g de hidroxipropil metilcelulose E-5 através de um crivo apropriado. A mistura foi lotada intimamente e granulada com 960 ml de uma solução de Eudragit L-100-55 a 5% p/v numa mistura de álcool isopropílico e água (9:1, v:v). O tempo da granulação total foi de aproximadamente seis minutos. A granulação húmida foi colocada através de um crivo No. 4 sobre tabuleiros revestidos com papel e seca a 28°C durante seis horas. A secagem prosseguiu à temperatura ambiente até ao dia seguinte. A granulação seca foi passada através de um crivo com malha No. 16 para um recipiente apropriado.

Para preparar 1500 comprimidos, num doseador v introduziram-se 781 g da granulação, 11,25 g de ácido esteárico em pó e 7,5 g de estearato de magnésio. Os lubrificantes foram adicionados através de um crivo com malha No. 30. Este material foi misturado durante cinco minutos e descarregado num recipiente apropriado. A mistura resultante foi depois comprimida numa máquina de fabricação de comprimidos prensa Stokes F, utilizando ferramentas convencionais. Os comprimidos resultantes foram revestidos com película com uma mistura de revestimento da película baseada num dissolvente, constituída por hidroxipropil metilcelulose E-50 (1,55 por cento em peso), glicerina (0,54 por cento em peso), e Opaspray Blue (sólidos - 0,75 por cento em peso) numa tina de revestimento convencional. Os comprimidos foram depois colocados sobre tabuleiros revestidos com papel para secar.

I

Fórmula por Unidade de Comprimido:

peso (mg)

Peso (por cento)

monoidrato de cefaclor	392,30
manitol	50,20
hidroxipropil metilcelulose E-5	66,00
Eudragit L-100-55	12,00
ácido esteárico em pó	7,50
estearato de magnésio	5,00
revestimento de película co-
lorida (teoria)	12,87

73,60

9,42

12,38

2,25

1,41

0,94

Cefaclor Dissolvida (Percentagem Acumulativa)

Tempo (minutos) Método Gástrico Método GI Simulado

30	17	17
60	26	26
90	33	45
120	38	82
180	49
240	58
300	67
360	76
420	83

Exemplo 11

Num misturador Hobart introduziram-se 1046 g de monoidrato de cefaclor, 80 g de manitol e 70 g de hidroxipropil metilcelulose E-5 através de um crivo apropriado. A mistura foi doseada infimamente e em seguida granulada com 500 ml de uma solução de Eudragit L-100-55 a 3% p/v e hidroxipropil celulose EF a 2,6% p/v numa mistura de álcool isopropílico e água (álcool isopropílico 90 partes: :água 10 partes). O tempo de granulação total foi de três a quatro minutos. A granualação húmida foi colocada através de um crivo No. 4 sobre tabuleiros revestidos com papel e em seguida seca a 40°C durante cinco horas. A secagem prosseguiu à temperatura ambiente durante 24 horas. A granulação seca foi colocada através de um crivo com malha No. 16 e a granulação foi devolvida a tabuleiros revestidos com papel e seca a 40°C durante 2,5 horas para separar dissolvente residual

Para preparar 900 comprimidos, num doseador v introduziram-se 550,8 g desta granulação. A isto adicionaram-se 61,2 g de hidroxipropil metilcelulose E-50 através deum crivo com malha No. 30. A mistura foi lotada durante vinte minutos num doseador v. A esta mistura adicionaram-se os lubrificantes ácido esteárico em pó (6,3 g) e estearato de magnésio (2,7 g) através de um crivo com malha No. 30. Este material foi misturado durante cinco minutos e descarregado num recipiente apropriado. A mistura resultante foi depois comprimida numa máquina de fabricação de comprimidos prensa Stokes F, utilizando ferramentas convencionais .

Os comprimidos foram revestidos com película por meio de uma mistura de revestimento em película baseada num dissolvente, constituída por hidroxipropil metilcelulose E-50 (1,581 por cento em peso), glicerina

I

(0,552 por cento em peso) e Opaspray Blue (1,961 por cento) numa tina de revestimento convencional. Os comprimidos foram colocados sobre tabuleiros revestidos com papel para secagem ao ar.

Fórmula por Unidade de	Comprimido:	peso	peso
		(mg)	(por cento)
monidrato de cefaclor		523,00	75,80
manitol		40,20	5,80
hidroxipropil metilcelulose E-5	35,00	5,07
Eudragit L-100-55		7,50	1,09
hidroxipropil celulose	EF	6,50	0,94
hidroxipropil metilceluloseE-50	68,00	9,86
ácido esteárico em pó		7,00	i,oi
estearato de magnésio		3,00	0,43
revestimento de película azul
(teoria)		12,50

Cefaclor Dissolvida (Percentagem Acumulativa)

Tempo (minutos)

Método GI Simulado

Método Gástrico

30	16	17
60	30	34
90	44	56
120	57	71
180	81	88
240	101	100

Exemplo 12

Para preparar 40 comprimidos, passaram-se os seguintes ingredientes através de um crivo com malha No. 30 e misturam-se conjuntamente num almofariz e pilão: 8,44 g de monoidrato do ácido 7-/ D-(aminofenilacetil)amino7-3-cloro-8-oxo-l-azabiciclo/^-4.2.0_7oct-2-eno-2-carboxílico, 0,84 g de Eudragit L-100-55, e 2,56 g de hidroxipropil metilcelulose E-50. A esta mistura, juntaram-se 0,104 g de estearato de magnésio e 0,216 g de talco e dosearam-se infimamente. A mistura resultante foi depois comprimida numa máquina de fabricação de comprimidos prensa Stokes F, utilizando ferramentas convencionais.

Fórmula por Unidade de Comprimido: peso peso (mg) (por cento)

Monoidrato do ácido 7-/~D-(aminofenilacetil)amino7-3-cloro-8-oxo-l-azabiciclo-

/ 4.2.0 7oct-2-eno-2-carboxílico	211,00	69,41
Eudragit L-100-55	21,00	6,91
hidroxipropil metilcelulose E-50	64,00	21,05
estearato de magnésio	2,60	0,86
talco	5,40	1,78

<1

Exemplo 13

Para preparar 40 comprimidos, passaram-se os seguintes ingredientes através de um crivo com malha No. 30 e misturaram-se conjuntamente num almofariz e pilão: 8,0 g de ácido 7-/^-/^-amino/^-3-/~(metilsulfonil)amino7fenil7acetil7amino7-3-cloro-8-oxo-l-azabiciclo/^-4.2.0 7oct-2-eno-2-carboxílico, 0,8 g de Eudragit L-100-55, 1,6 g de hidroxipropil metilcelulose E-50, e 0,96 de Methocel E4M qualidade CR. A esta mistura juntaram-se 0,120 g de estearato de magnésio e 0,200 g de talco e dosearam-se infimamente. A mistura resultante foi depois comprimida numamáquina de fabricação de comprimidos prensa Stokes F, utilizando ferramentas convencionais.

Fórmula por Unidade de Comprimido: Peso (mg) ácido 7-/^-/~amino/~3-/~(metilsulf onil )amino7fenil7acetil7amino7-3-cloro-8-oxo-1-azabiciclo/^-4.2.0 7oct-2-eno-2-carboxí lico 200,00 Eudragit L-100-55 20,00 hidroxipropil metilcelulose E-50 40,00 Methocel E4M qualidade CR 24,00 estearato de magnésio 3,00 talco 5,00 peso (por cento)

68,49

6,85

13,70

8,22

1,03

1,71

I

Agente Activo Dissolvido (Percentagem Acumulativa)
Tempo (minutos)	Método Gástrico	Método GI Simulado
30	19	18
60	29	28
90	40	36
120	50	40
150	58	43
180	65	48
240	78	58
300	89	69
360	97	78
420	100	84

Exemplo 14
Para preparar 40 -se os seguintes ingredientes através	comprimidos, passaramde um crivo com ma-

lha No. 30 e misturaram-se conjuntamente num almofariz epilão: 8,0 g de ácido 7-/ D-/ amino/ 3-/ (etil-sulfonil)amino7fenil7acetil7amino7-3-cloro-8-oxo-l-azabiciclo/^-4.2.0 7oct-2-eno-2-carboxílico, 0,8 g de Eudragit L-100-55, 1,6 g de hidroxipropil metilcelulose E-50 e 1,0 g de Methocel E4M qualidade CR. A esta mistura juntaram-se 0,20 g de estearato de magnésio e 0,200 g de talco e lotaram-se infimamente. A mistura resultante foi depois comprimida numa máquina de fabricação de comprimidos prensa Stokes F, utilizando ferramentas convencionais.

« I ι

Fórmula por Unidade de Comprimido:	peso	peso
	(mg)	(por cento)
ácido 7-/^-D-/”amino/”3-/”(etil-
sulfonil)amino7fenil7acetil7-
amino7-3-cloro-8-oxo-l-azabiciclo-
/”4.2.0 7°ct-2-eno-2-carboxílico	200,00	67,80
Eudragit L-100-55	20,00	6,78
hidroxipropil metilcelulose E-50	40,00	13,56
Methocel E4M qualidade CR	25,00	8,47
estearato de magnésio	5,00	1,69

5,00 1,69

A dissolução destes comprimidos foi avaliada pelos métodos anteriormente descritos, com os seguintes resultados:

Agente Activo	Dissolvido (Percentagem	Acumulativa)
Tempo
(minutos)	Método Gástrico	Método GI Simulado
30	18	17
60	27	28
90	34	35
120	43	39
150	50	42
180	56	47
240	67	56
300	76	65
360	86	75
420	92	84

te k

Claims

REIVINDICAÇÕES li. - Processo para a preparação de um medicamento em forma de comprimido que compreende uma matriz de libertação retardada contendo de cerca de 0,1% em peso até cerca de 90% em peso de um agente activo, de cerca de 5% em peso até cerca de 29% em peso de um polímero hidrófilo, e de cerca de 0,5% em peso até cerca de 25% em peso de um polímero desde que o peso total do polímero hidrófilo e do polímero entérico seja inferior a 30% em peso da formulação, caracterizado por compreender a granulação de uma mistura perfeita do agente activo, do polímero hidrófilo e do polímero entérico com um sistema solvente aquoso ou orgânico, a secagem dos grânulos, a carga dos grânulos secos e de um lubrificante para comprimidos para dentro de um misturador, a descarga do misturador e a conversão em comprimidos do produto resultante.
2§. - Processo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o sistema solvente ser aquoso .

3â. - Processo de acordo com a reivindicação 2, caracterizado por o sistema solvente aquoso ser água.

4â. - Processo de acordo com a reivindicação 3, caracterizado por a água conter a totalidade ou parte do polímero hidrófilo.

5â. - Processo de acordo com a reivindicação 3, caracterizado por a água conter a totalidade ou parte do polímero entérico.

-436â. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o sistema solvente ser orgânico .

7a. - Processo de acordo com a reivindicação 6, caracterizado por o sistema solvente orgânico conter a totalidade ou parte do polímero hidrófilo.

8a. - Processo de acordo com a reivindicação 6, caracterizado por o sistema solvente orgânico conter a totalidade ou parte do polímero entérico.