MXPA05005667A

MXPA05005667A - Dispersiones solidas que comprenden un farmaco higroscopico y/o delicuescente.

Info

Publication number: MXPA05005667A
Application number: MXPA05005667A
Authority: MX
Inventors: D Gokhale Rajeev
Original assignee: Pharmacia Corp
Priority date: 2002-12-19
Filing date: 2003-12-11
Publication date: 2005-07-26
Also published as: CA2509261A1; EP1575563B1; BR0317392A; WO2004060352A1; JP2006514052A; ES2280835T3; DE60311875T2; US20050013856A1; NL1025069C2; HN2003000417A; EP1575564A1; NL1025069A1; UY28138A1; CA2511385A1; ATE353633T1; PE20040972A1; TW200423971A; AU2003298010A1; JP2006513238A; AR042536A1

Abstract

Se proporciona una composicion farmaceutica, que comprende una dispersion que tiene un medio portador que comprende (a) un agente formador de matriz seleccionado de hidroxietilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa ftalato, polivinyl pirrolidona, polietileno glicol, gliceridos poliglicolizados, ciclodextrinas y carbomeros y (b) y un cargador que tiene un farmaco higroscopico y/o delicuescente disperso o disuelto en el medio portador. La composicion es aceptable no higroscopica.

Description

-1- DISPERSIONES SÓLIDAS QUE COMPRENDEN UN FÁRMACO HIGROSCÓPICO Y/O DELICUESCENTE CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a composiciones farmacéuticas aceptablemente no higroscópicas que comprenden un fármaco higroscópico y/o delicuescente, más particularmente a dichas composiciones en las que el fármaco se incorpora a una dispersión sólida. ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN La absorción de humedad por fármacos puede crear problemas significativos. En presencia de humedad, una sustancia fármaco sólida puede hidratarse y/o convertirse en una nueva forma cristalina. La absorción de humedad puede afectar también adversamente a la velocidad de liberación de la sustancia a partir de una formulación, a la vida útil de una formulación y a las propiedades de manejo y procesamiento de la sustancia. Los fármacos higroscópicos y/o delicuescentes, por definición, tienden a experimentar estos efectos adversos cuando se exponen a entornos de humedad incluso moderada. Por tanto, es habitualmente obligatorio controlar la absorción de humedad durante el desarrollo y almacenamiento de la formulación. En el pasado, se han utilizado alteraciones en la planta de fabricación, tales como la instalación de maquinaria para reducir la humedad en la planta, para limitar la exposición de fármacos higroscópicos y/o delicuescentes a condiciones húmedas durante su producción. Sin embargo, dichas alteraciones son desventajosas porque son costosas, y a veces poco fiables a la hora de mantener las condiciones ambientales apropiadas. Además, las alteraciones en las condiciones de fabricación hacen muy poco para proteger un fármaco higroscópico y/o delicuescente en condiciones de almacenamiento -2- húmedas. La patente de EE.UU. n° 5.225.204 de Chen et al., incorporada a la presente memoria como referencia, describe medios para proporcionar composiciones del fármaco higroscópico levotiroxina de sodio que se dice que son estables en condiciones húmedas. Uno de dichos medios consiste en mezclar la levotiroxina de sodio con un agente complejante tal como polivinilpirrolidona, disolver la mezcla resultante en un disolvente orgánico polar, añadir un vehículo de celulosa tal como celulosa microcristalina y secar la mezcla resultante, proporcionando un complejo de levotiroxina de sodio adsorbido sobre el vehículo de celulosa. Sin embargo, las granulaciones y mezclas en seco descritas en la memoria son desventajosas porque la carga de fármaco es bastante baja, debido al hecho de que las granulaciones y mezclas en seco contienen cantidades muy grandes de celulosa microcristalina, y en consecuencia, cantidades relativamente pequeñas de fármaco. Se han utilizado principalmente dispersiones sólidas para aumentar la biodisponibilidad de fármacos. Véase, por ejemplo, Habib, ed. (2001), "Pharmaceutical Solid Dispersions", Technomic Publishing Co., Lancaster, PA. La patente de EE.UU. n° 6.197.781 de Guitard et al., incorporada a la presente memoria como referencia, da a conocer dispersiones sólidas que se dice que aumentan la biodisponibilidad del inmunosupresor rapamicina, que tiene una baja biodisponibilidad. La patente de EE.UU. n° 6.197.781 anteriormente citada da a conocer que los medios vehículo de dichas dispersiones pueden comprender hidroxipropilcelulosa (HPC), polivinilpirrolidona (PVP), ciclodextrina, hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC), polietilenglicol (PEG) o glicérido poliglicolizado, y pueden comprender además excipientes adicionales tales como tensioactivos, agentes aromatizantes, -3- antioxidantes, estabilizantes y cargas. Las cargas citadas incluyen celulosa microcristalina y lactosa. Debe observarse que la rapamicina no es higroscópica ni delicuescente. Por tanto, no se da a conocer un beneficio de absorción de humedad reducida en la patente de EE.UU. n° 6.197.781 anteriormente citada, ni se espera con las dispersiones dadas a conocer en la misma. Por otro lado, la patente de EE.UU. n° 6.204.255 de Klokkers, incorporada a la presente memoria como referencia, da a conocer dispersiones sólidas no delicuescentes que consisten en el fármaco higroscópico y delicuescente valproato de sodio y ciclodextrina, que según los informes, no se pegan a los punzones de comprimido durante la formación de comprimidos. Sin embargo, aunque las dispersiones dadas a conocer, cuando se someten a condiciones húmedas, absorben menos humedad que el valproato de sodio no formulado, las dispersiones siguen exhibiendo una absorción de humedad de un 45% a una humedad relativa de un 75%. La patente de EE.UU. n° 6.204.255 anteriormente citada muestra que pueden mezclarse excipientes tales como celulosa microcristalina con la formulación después de formar la dispersión. En consecuencia, dichos excipientes no son un componente de las dispersiones mismas. La patente de EE.UU. n° 4.223.006 de Taskis, que se incorpora a la presente memoria como referencia, da a conocer partículas constituidas por el compuesto higroscópico ácido clavulánico dispersado en un aglutinante polimérico de baja permeabilidad de vapor de agua. Son aglutinantes preferidos etilcelulosa y polivinilacetato ftalato. Se dice que las partículas absorben significativamente menos humedad cuando se someten a condiciones húmedas que las partículas de ácido clavulánico no formulado. La patente de EE.UU. n° 4.223.006 anteriormente citada muestra que puede -4- mezclarse un disgregante, tal como celulosa microcristalina, con las partículas después de formar la dispersión. Adicionalmente, los fármacos higroscópicos y/o delicuescentes plantean problemas que no son directamente el resultado de interacciones con entornos húmedos. Por ejemplo, la patente de EE.UU. n° 5.037.698 de Brunel, que se incorpora a la presente memoria como referencia, reseña que cuando se incorporan fármacos higroscópicos y/o delicuescentes a cápsulas de gelatina, una forma de dosificación utilizada habitualmente, los fármacos tienden a absorber humedad de las cápsulas, dejando las cápsulas en un estado frágil o deformado, susceptible de rotura y pérdida. La patente de EE.UU. n° 5.037.698 anteriormente citada describe un procedimiento de "relleno en caliente" de una cápsula de gelatina que se dice que soluciona este problema. Este procedimiento comprende las etapas de formar una mezcla de un componente higroscópico o delicuescente, tal como un fármaco, con una cantidad de agua suficiente para evitar la fragilización o reblandecimiento de la cubierta de la cápsula, calentar la composición hasta la forma líquida, añadir un agente espesante tal como polietilenglicol e introducir la suspensión o solución resultante en una cápsula de gelatina. Al enfriar, se dice que la composición resultante alcanza un estado sólido o semisólido. No se contempla específicamente en la patente de EE.UU. n° 5.037.698 anteriormente citada incorporar una carga a la composición sólida o semisólida ni mezclar un excipiente como celulosa microcristalina con la composición. Las dispersiones sólidas no están habitualmente favorecidas en las formulaciones farmacéuticas comerciales porque ejercen un estrés indebido sobre el procedimiento de fabricación, y a menudo son difíciles de incorporar a formas de dosificación convencionales. Por ejemplo, los sólidos y semisólidos -5- rellenos en caliente descritos en la patente de EE.UU. n° 5.037.698 citada anteriormente son desventajosos porque el relleno en caliente requiere necesariamente que las cápsulas se rellenen inmediatamente tras la preparación de la suspensión o solución, que se volverá sólida o semisólida tras enfriamiento. En consecuencia, queda poco margen para fallos de maquinaria o flexibilidad en los diseños y procedimientos de la planta de fabricación. Además, las dispersiones sólidas que comprenden fármacos y polietilenglicol son conocidas por tener malas propiedades de manejo, en concreto, las dispersiones tienden a ser masas pegajosas no pulverizables. Véase, por ejemplo, Habib, ed. (2001), op. cit, pág. 81. Dichas masas pegajosas son difíciles de fabricar, ya que tienen tendencia a obstruir la maquinaria y es difícil, si no imposible, incorporarlas a formas de dosificación que sean de interés comercial significativo, tales como comprimidos y cápsulas. Por lo tanto, existe la necesidad de dispersiones sólidas aceptablemente np higroscópicas que comprendan un fármaco higroscópico y/o delicuescente que puedan formularse fácilmente en formas de dosificación convenientes y que sean adecuadas para fabricación a gran escala. SUMARIO DE LA INVENCIÓN Es por lo tanto un objeto de la presente invención proporcionar nuevas composiciones aceptablemente no higroscópicas que comprendan un fármaco higroscópico y/o delicuescente. Es también un objeto de la presente invención proporcionar composiciones aceptablemente no higroscópicas de un fármaco higroscópico y/o delicuescente en formas que puedan incorporarse fácilmente a formas de dosificación convencionales, tales como comprimidos y cápsulas. -6- En consecuencia, se proporciona ahora una composición farmacéutica aceptablemente no higroscópica que comprende una dispersión sólida que tiene un fármaco higroscópico y/o delicuescente y un medio vehículo que comprende (a) un agente formador de matriz seleccionado de hidroxietilcelulosa, HPC, HPMC, HPMC ftalato, PVP, PEG, glicéridos poliglicolizados, ciclodextrinas y carbómeros, y (b) una carga, en la que el fármaco se dispersa y/o disuelve en el medio vehículo. La presente invención representa un avance significativo sobre la técnica citada anteriormente en la presente memoria al proporcionar una dispersión sólida que no necesita estar en forma líquida cuando se transfiere a una cápsula. Además, la dispersión sólida de la presente invención es inesperadamente más resistente a la absorción de humedad y tiene mejores propiedades de manejo y procesamiento que una dispersión sólida constituida únicamente por el fármaco y polietilenglicol, o una formulación que comprende dicha dispersión sólida mezclada con un excipiente tal como celulosa microcristalina después de haber formado la dispersión. BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS La Fig. 1 es una gráfica que muestra la resistencia a la absorción de humedad de una composición de la invención en comparación con fármaco no formulado. La Fig. 2 es una gráfica que compara la resistencia a la absorción de humedad de una composición de la invención con la de dos composiciones comparativas. DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN El término "dispersión sólida", como se utiliza en la presente memoria, significa un material compuesto constituido por un medio vehículo inerte que es sólido a temperatura ambiente y forma una matriz continua, en la que uno o -7- más fármacos se distribuyen homogéneamente en solución o en forma de partícula. Ilustrativamente, puede prepararse una dispersión sólida mediante los procedimientos de fusión, disolvente o fusión-disolvente, o variaciones de los mismos, descritos con más detalle a continuación y en textos de referencia, tales como Habib, ed. (2001), op. cit. y Chiou y Riegelman (1971), J. Pharm. Sci. 60(9), 1281-1302. El término "dispersión sólida" no incluye una composición en la que un fármaco particulado esté distribuido en uno o más diluyentes sólidos particulados, preparados por ejemplo mediante mezclado tradicional. Las categorías de dispersiones sólidas incluyen, por ejemplo, mezclas eutécticas simples, soluciones sólidas, soluciones o suspensiones vitreas, complejos fármaco-vehículo, precipitados amorfos de fármaco en un vehículo cristalino, etc., como se describen por Chiou y Riegelman (1971), op. cit. El término "higroscópico", como se utiliza en la presente memoria, designa materiales, tales como fármacos o excipientes farmacéuticos, que absorben cantidades significativas de humedad atmosférica cuando se exponen a condiciones de humedad relativa (HR) ambiente normal, por ejemplo 10-50% de HR. El término "delicuescente" designa fármacos o excipientes que tienden a experimentar una disolución y/o licuefacción gradual debido a la atracción y/o absorción de humedad del aire cuando se exponen a estas condiciones. Los expertos en la técnica apreciarán que, a lo largo del intervalo habitual de temperaturas ambientales utilizadas en la formulación de fármacos, la higroscopicidad y el estado de delicuescencia son en gran medida independientes de la temperatura, y que existen grados variables de higroscopicidad y delicuescencia. Por tanto, por ejemplo, adverbios tales como "muy", "ligeramente" o "extremadamente" preceden a veces a las palabras "higroscópico" o "delicuescente" en descripciones de fármacos o -8- excipientes para indicar la cantidad de humedad que un fármaco o excipiente particular tiende a absorber en climas húmedos, o el grado en que un fármaco o excipiente particular tiende a disolverse y/o licuarse debido a la atracción y/o absorción de la humedad del aire húmedo. Como se utiliza en la presente memoria, por "higroscópico" se designan fármacos o excipientes que son al menos ligeramente higroscópicos. Igualmente, "delicuescente" designa en la presente memoria fármacos o excipientes que son al menos ligeramente delicuescentes. El término "composición de dispersión sólida farmacéutica aceptablemente no higroscópica" designa en la presente memoria una composición que no absorbe cantidades sustanciales de humedad cuando se somete a condiciones relativamente húmedas, por ejemplo 40-70% de HR. En consecuencia, la vida útil y las propiedades de manejo y procesamiento de la composición y la velocidad de liberación de fármaco a partir de dicha composición, generalmente, no se afectan sustancialmente por la exposición a dichas condiciones. Son conocidos diversos procedimientos por los expertos en la técnica para detectar o medir la absorción de humedad por una composición; un procedimiento ilustrativo que es conveniente y fácil de aplicar en la mayoría de las situaciones es la observación y/o medida del aumento en masa de la composición. En consecuencia, una composición de la invención exhibe preferiblemente un aumento de masa menor de aproximadamente un 15%, más preferiblemente menor de aproximadamente un 10%, y aún más preferiblemente menor de aproximadamente un 6%, cuando se somete a condiciones de 60% de humedad relativa y temperatura ambiental (21-23°C) durante un tiempo suficiente para alcanzar un equilibrio sustancial, concretamente un tiempo después del que no se observa un aumento significativo adicional de masa. -9- El término 'fármaco" designa en la presente memoria uno o más agentes eficaces para tratar una enfermedad en un sujeto, donde "tratar" incluye identificar, prevenir, curar o diagnosticar. Ilustrativamente, los fármacos higroscópicos y/o delicuescentes adecuados para uso en la presente invención incluyen, sin limitación, fármacos de las siguientes clases: abortifacientes, inhibidores de ACE, agonistas a- y ß-adrenérgicos, bloqueantes a- y ß-adrenérgicos, supresores adrenocortícales, hormonas adrenocorticotrópicas, disuasorios alcohólicos, inhibidores de aldosa reductasa, antagonistas de aldosterona, anabólicos, analgésicos (incluyendo analgésicos narcóticos y no narcóticos), andrógenos, antagonistas de receptor de angiotensina II, anorexígenos, antiácidos, antihelmínticos, agentes antiacné, antialérgicos, agentes antialopecia, antiamébicos, antiandrógenos, agentes antiangina, antiarrítmicos, antiarterioscleróticos, agentes antiartríticos/antirreumáticos (incluyendo inhibidores selectivos de COX-2), antiasmáticos, antibacterianos, auxiliares antibacterianos, anticolinérgicos, anticoagulantes, anticonvulsivos, antidepresivos, antidiabéticos, agentes antidiarreicos, antidiuréticos, antídotos para el veneno, antidiscinéticos, antieccemáticos, antieméticos, antiestrógenos, antifibróticos, antiflatulentos, antifúngicos, agentes antiglaucoma, antigonadotropinas, agentes antigota, antihistamínicos, antihiperactivos, antihiperlipoproteinémicos, antihiperfosfatémicos, antihipertensivos, agentes antihipertiroideos, antihipotensivos, agentes antihipotiroideos, antiinflamatorios, antimaláricos, antimaníacos, antimetahemoglobinémicos, agentes antimigraña, antimuscarínicos, antimicobacterianos, agentes antineoplásicos y auxiliares, antineutropénicos, antiosteoporótícos, antipagéticos, agentes antiparkinsonianos, agentes antifeocromocitoma, agentes antineumocistosis, agentes antihipertrofia -10- prostática, antiprotozoarios, antipruríticos, antipsoriásicos, antipsicóticos, antipiréticos, antirickettsiales, antiseborreicos, antisépticos/desinfectantes, antiespasmódicos, antisifilíticos, antitrombocitémicos, antitrombóticos, antitusivos, antiulcerosos, antiurolíticos, antiveninas, agentes antivirales, ansiolíticos, inhibidores de aromatasa, astringentes, antagonistas de benzodiazepina, inhibidores de la resorción ósea, agentes bradicárdicos, antagonistas de bradiquinina, broncodilatadores, bloqueantes de canal de calcio, reguladores de calcio, inhibidores de anhidrasa carbónica, cardiotónicos, antagonistas de CCK, agentes quelantes, agentes colelitolíticos, coleréticos, colinérgicos, inhibidores de colinesterasa, reactivadores de colinesterasa, estimulantes del SNC, anticonceptivos, agentes debridantes, descongestivos, despigmentadores, supresores de dermatitis herpetiforme, agentes de diagnóstico, auxiliares digestivos, diuréticos, agonistas de receptor de dopamina, antagonistas de receptor de dopamina, ectoparasiticidas, eméticos, inhibidores de encefaiinasa, enzimas, cofactores enzimáticos, estrógenos, expectorantes, antagonistas de receptor de fibrinógeno, suplementos de fluoruro, estimulantes de la secreción gástrica y pancreática, citoprotectores gástricos, inhibidores de la bomba de protones gástrica, inhibidores de la secreción gástrica, gastroprocinéticos, glucocorticoides, inhibidores de a-glucosidasa, principios estimulantes de las gónadas, inhibidores de hormona de crecimiento, factores de liberación de hormona de crecimiento, estimulantes de crecimiento, hematínicos, hematopoyéticos, hemolíticos, hemostáticos, antagonistas de heparina, inductores de enzimas hepáticas, hepatoprotectores, antagonistas de receptor H2 de histamina, inhibidores de proteasa de VIH, inhibidores de HMG CoA reductasa, inmunomoduladores, inmunosupresores, sensibilizadores de insulina, resinas de intercambio iónico, queratolíticos, hormonas estimulantes -11- de la lactancia, laxantes/catárticos, antagonistas de leucotrieno, agonistas de LH-RH, lipotrópicos, inhibidores de 5-lipooxigenasa, supresores de lupus eritematoso, inhibidores de metaloproteinasa de matriz, mineraiocorticoides, mióticos, inhibidores de monoamina oxidasa, mucolíticos, relajantes musculares, midriáticos, antagonistas de narcóticos, neuroprotectores, nootrópicos, nutracéuticos, hormonas ováricas, oxitócicos, inhibidores de pepsina, agentes de pigmentación, expansores del volumen plasmático, activadores/abridores de canal de potasio, progestógenos, inhibidores de prolactina, prostaglandinas, inhibidores de proteasa, productos radiofarmacéuticos, inhibidores de 5a-reductasa, estimulantes respiratorios, inhibidores de la transcriptasa inversa, sedantes/hipnóticos, serenantes, inhibidores de la recaptación de serotonina-noradrenalina, agonistas de receptor de serotonina, antagonistas de receptor de serotonina, inhibidores de la captación de serotonina, ayudas para abandonar el tabaco, análogos de somatostatina, trombolíticos, antagonistas de receptor de tromboxano A2, hormonas tiroideas, hormonas tirotrópicas, tocolíticos, inhibidores de topoisomerasa I y II, uricosúricos, vasomoduladores, incluyendo vasodilatadores y vasoconstrictores, vasoprotectores, vitaminas, inhibidores de xantina oxidasa y combinaciones de los mismos. Los ejemplos ilustrativos no limitantes de fármacos higroscópicos y/o delicuescentes adecuados para uso en la presente invención incluyen cloruro de acetilcolina, acetilcarnitina, actinobolina, metionato de aluminio, aminopentamida, clorhidrato de aminopirina, bromuro de amonio, valerato de amonio, amobarbital de sodio, antiolimina, tartrato de antimonio y sodio, tioglicolato de antimonio y sodio, aprobarbital, arginina, aspirina, /V-óxido de atropina, avoparcina, azitromicina monohidratada, mesilato de betahistina, betaína, cloruro de betanocol, subnitrato de bismuto, bupropión, butamírato, -12- butalital de sodio, butoctamida, ácido cacodílico, cloruro de calcio, glicerofosfato de calcio, yoduro de calcio, carbacol, carnitina, caspofungina, ceruletida, sal de sodio y cobre de clorofiíina, aífoscerato de colina, salicílato de colina, teofilinato de colina, cilastatina, citicolina, dicloruro de cobalto, cromolina disódica, sulfato cúprico pentahidratado, cianocobalamina, ciclobutirol, clorhidrato de cisteína, desaminooxitocina (isómero L, anhidro), hemisuccinato de deanol, bromuro de demecario, sal disódica de fosfato de dexametazona, DL-dexpantenol, clorhidrato de dibucaína, clorhidrato de diclorofenarsina, diclofenaco de sodio, citrato de dietilcarbamazina, dimetilsulfoxidem, drotebanol, equinomicina, efedrina (anhidra), ergotamina, etanolamina, clorhidrato de fencamina, cloruro férrico, yoduro ferroso, ficina, gadobenato de dimeglumina, sulfato complejo de gentamicina C, guanidina, heparina, bromuro de hexadimetrina, tartrato de hexametonio, hexobarbital de sodio, histamína, clorhidrato de hidrastina, bromhidrato de hiosciamina, S-[2-[(1-imínoetil)amino]etil]-2-metil-/.-cisteína, A-óxido de imipramina, clorhidrato de isometahepteno, isosorbida, levotiroxina de sodio, liqueniforminas, sulfato de lobelina, cloruro de magnesio hexahidratado, trisilicato de magnesio, menadiona, mercaptomerina de sodio, mersalilo, metaraminol, cloruro de metacolina, bromuro de metantelina, cloruro de metantelina, metitural de sodio, L-metildopa sesquihidratada, cloruro de metilmetioninsulfonio, mildiomicina, clorhidrato de minociclina, diclorhidrato de mitoxantrona, morfolina, cloruro de muscarina, oxalato ácido de nafronilo, narceína, nicotina, alcohol nicotinílico, diclorhidrato de nolatrexed, omeprazol, orizacidina, ácido oxálico, clorhidrato de oxofenarsina, pantenol, ácido pantoténico (sal de sodio), papaína, clorhidrato de penicilamina, penicilina G (sal de potasio), bromuro de pentametonio, isetionato de pentamidina, pepsina, diclorhidrato de perazina, fenobarbital, 5,5-difenilhidantoinato de sodio, fetenilato de sodio, -13- fosfocreatina (sal de calcio tetrahidratada), sulfato de fisostigmina, clorhidrato de pilocarpina, ácido pipemídico, podofilotoxin-p-D-glucósido, carbonato de potasio, yoduro de potasio, mesilato de pralidoxima, fosfato sódico de prednisolona, clorhidrato de procainarnida, butirato de procaína, L-prolina, clorhidrato de promazina, isetionato de propamidina, prostaciclina de sodio, bromuro de piridostigmina, pironaridina, quinacilina disódica, quinolina, yoduro de sodio radiactivo, diclorhidrato de éster dimetilaminoetílico del ácido reserpílico, secobarbital de sodio, fluoruro de plata, acetato de sodio, bromuro de sodio, propionato de sodio, dibunato de sodio, dicromato de sodio (VI), nitrito de sodio, pentosano polisulfato de sodio, valproato de sodio, sulfamerazina soluble, estibocaptato, estreptomicina, bromuro de succinilcolina, yoduro de succinilcolina, sulfaquinoxalina, sulisatina disódica, suramina de sodio, citrato de tamoxifeno, ácido taurocólico, clorhidrato de terazosina, tiobutabarbital de sodio, tiopental de sodio, ticarcilina disódica, 2,2,2-tricloroetanol, trientina, trietanolamina, triftazina, clorhidrato de tolazolina, vinbarbital de sodio, viomicina, vitamina B12, yoduro de cinc y combinaciones, sales y variantes higroscópicas y/o delicuescentes farmacéuticamente aceptables de los mismos. Los fármacos preferidos incluyen cloruro de acetilcolina, actinobolina, aminopentamida, clorhidrato de aminopirina, valerato de amonio, N-óxido de atropina, avoparcina, betaína, bupropión, cloruro de calcio, yoduro de calcio, carnitina, alfoscerato de colina, salicilato de colina, desaminooxitocina (isómero L, anhidro), dimetilsulfoxidem, ergotamina, cloruro férrico, yoduro ferroso, guanidina, hexobarbital de sodio, bromhidrato de hiosciamina, S-[2-[(1-iminoetil)amino]etil]-2-metil-Z--cisteína, N-óxido de ¡mipramina, clorhidrato de isometahepteno, cloruro de magnesio hexahidratado, cloruro de metantelina, metitural de sodio, cloruro de metilmetioninsulfonio, cloruro de -14- muscarina, narceína, nicotina, alcohol nicotinílico, sulfato de fisostigmina, yoduro de potasio, mesilato de pralidoxima, quinacilina disódica, fluoruro de plata, propionato de sodio, dicromato de sodio (VI), valproato de sodio, estreptomicina, ácido taurocólico, trietanolamina y sales higroscópicas y/o delicuescentes de los mismos. A la vista de las cualidades superiores de protección frente a la humedad proporcionadas por las dispersiones descritas en la presente memoria, la presente invención es particularmente ventajosa cuando el fármaco seleccionado para uso en dicha dispersión es delicuescente y/o tiene una higroscopicidad tal que, cuando no está formulado, el fármaco exhibe al menos aproximadamente un 15% de aumento de masa en equilibrio cuando se expone a una humedad relativa de un 60% a temperatura ambiente. En una realización preferida, el fármaco es nicotina. La nicotina es útil en formulaciones farmacéuticas como, por ejemplo, una ayuda para dejar de fumar. En otra realización preferida, la S-[2-[(1-iminoetil)amino]etil]-2-metil-L-cisteína es el fármaco utilizado en una composición de la invención. El fármaco, dado a conocer en la publicación de patente internacional n° WO 01/72703, incorporada a la presente memoria como referencia, es un inhibidor de óxido nítrico sintasa (NOS), y se cree que tiene valor, por ejemplo, en el tratamiento de inflamación y otros trastornos mediados por NOS, tales como dolor, dolor de cabeza y fiebre. La S-[2-[(1-iminoetil)amino]etil]-2-metil-L-cisteína para uso en la presente memoria puede prepararse mediante cualquier medio adecuado, incluyendo procedimientos descritos en la publicación de patente internacional n° WO 01/72703 anteriormente citada. Este compuesto puede utilizarse en su forma de base libre o como una sal farmacéuticamente aceptable, por ejemplo la sal diclorhidrato. -15- Se ha encontrado ahora que la S-[2-[(1-iminoetil)amino]et¡l]-2-met¡l-L-cisteína y su sal diclorhidrato son extremadamente higroscópicas y delicuescentes. Es particularmente sorprendente que dicho fármaco higroscópico y delicuescente pueda formularse según la presente invención en forma de una composición aceptablemente no higroscópica. El fármaco está preferiblemente presente en una cantidad de a! menos aproximadamente un 5%, más preferiblemente al menos aproximadamente un 10%, en peso de la composición. Es más, los presentes inventores han observado que una dispersión sólida como se proporciona en la presente memoria proporciona una protección aceptable contra la absorción de humedad, incluso cuando la composición contiene del orden de un 60% en peso de S-[2-[(1-iminoetil)amino]etil]-2-metil-L-cisteína. El límite superior práctico de concentración de fármaco en una composición de la invención depende, por ejemplo, de la cantidad de absorción de humedad que pueda tolerarse y del grado de higroscopicidad y/o delicuescencia del fármaco, contemplándose que los fármacos menos higroscópicos y/o delicuescentes requerirán menores cantidades de medio vehículo que los fármacos que son más higroscópicos y/o delicuescentes y que, cuando la cantidad de medio vehículo es menor, la concentración de fármaco puede ser mayor. En consecuencia, las composiciones de la invención comprenden de aproximadamente 1% a aproximadamente 75%, preferiblemente de aproximadamente 5% a aproximadamente 65%, y más preferiblemente de aproximadamente 10% a aproximadamente 60%, de un fármaco higroscópico y/o delicuescente en peso de la composición (concretamente, peso del fármaco por peso de la composición). El término "agente formador de matriz" en la presente memoria designa un polímero que, por sí mismo o en combinación con una carga y/o cualquier -16- otro excipiente o excipientes, es capaz de crear una matriz en la que el fármaco higroscópico y/o delicuescente puede dispersarse o disolverse. En una realización, el agente formador de matriz es HPC. Las HPC útiles ejemplares en la presente invención incluyen aquellas que tienen una baja viscosidad dinámica en medio acuoso, preferiblemente inferior a aproximadamente 400 cps (400 mPa.s), por ejemplo, inferior a aproximadamente 150 cps ( 50 mPa.s), medida en una solución acuosa al 2% a 25°C. Las HPC preferidas tienen un bajo grado de sustitución, y un peso molecular medio por debajo de aproximadamente 200.000 Da, por ejemplo de aproximadamente 50.000 Da a aproximadamente 150.000 Da. Las HPC están comercialmente disponibles, por ejemplo, con el nombre comercial Klucel™ LF, Klucel™ EF y Klucel™ JF (Aqualon) y Nisso™ HPC-L (Nippon Soda). En otra realización, el agente formador de matriz es una ciclodextrina, por ejemplo una ß-ciclodextrina o una a-ciclodextrina. Los ejemplos de ß-ciclodextrinas adecuadas incluyen metil-p-ciclodextrina, dimetil-p-ciclodextrina, hidroxipropil- -ciclodextrina (HPBCD), glicosil- -ciclodextrina, maltosil-ß-ciclodextrina, sulfo- -ciclodextrina y sulfoalquiléteres, por ejemplo sulfoalquil Ci-C4-éteres de ß-ciclodextrina. Los ejemplos de a-ciclodextrinas incluyen glucosil-a-ciclodextrina y maltosil-a-ciclodextrina. Las ß-ciclodextrinas tales como HPBCD son especialmente preferidas para uso en la presente invención. En otra realización, el agente formador de matriz es un glicérido poliglicolizado. Los glicéridos poliglicolizados son generalmente mezclas de monoésteres, diésteres y triésteres de glicerol con monoésteres y diésteres de polietilenglicoles que tienen un peso molecular medio de aproximadamente 200 a 6.000. Pueden obtenerse mediante transesterificación parcial de triglicéridos con polietilenglicol o mediante esterificación de glicerol y -17- polietilenglicol con ácidos grasos utilizando reacciones conocidas. Preferiblemente, dichos ácidos grasos tienen 8-22, más preferiblemente 8-18, átomos de carbono. Los ejemplos de aceites vegetales naturales que pueden utilizarse como fuente de dichos ácidos grasos incluyen aceite de semilla de palma y aceite de palma. El polietilenglicol puede reemplazarse opcionalmente por otro p liol, por ejemplo un poliglicerol o sorbitol. Los glicéridos poliglicoiizados están disponibles por ejemplo con el nombre comercial Gelucire® (Gattefossé). En otra realización, el agente formador de matriz es hídroxietilcelulosa. Las hidroxietilcelulosas ejemplares útiles en la invención incluyen aquellas que tienen una baja viscosidad dinámica en medio acuoso, preferiblemente inferior a aproximadamente 400 cps (400 mPa.s), por ejemplo inferior a aproximadamente 150 cps (150 mPa.s), medida en una solución acuosa al 2% a 25°C. La hídroxietilcelulosa está disponible, por ejemplo, con los nombres comerciales Cellosize™ (Amerchol) y Natrusol™ (Aqualon). En otra realización, el agente formador de matriz es HPMC ftalato, que está disponibles por ejemplo en Shin-Etsu. En una realización preferida, el agente formador de matriz es un carbómero. Los carbómeros son polímeros de ácido acrílico de alto peso molecular que están reticulados con alilsacarosa o ésteres alílicos de pentaeritritol. Los carbómeros están disponibles, por ejemplo, con el nombre comercial Carbol™ (Noveon Pharmaceuticals). En otra realización preferida, el agente formador de matriz es HPMC. Pueden obtenerse buenos resultados utilizando HPMC con una viscosidad dinámica aparente baja, preferiblemente inferior a aproximadamente 100 cps (100 mPa.s), medida a 20°C para una solución acuosa al 2% en peso, más preferiblemente inferior a aproximadamente 50 cps (50 mPa.s), lo más -18- preferiblemente inferior a aproximadamente 20 cps (20 mPa.s), por ejemplo 3 cps (3 mPa.s). Las HPMC, incluyendo una calidad que tiene una viscosidad dinámica aparente de 3 cps (3 mPa.s), están disponibles, por ejemplo, con el nombre comercial Pharmacoat™ 603 (Shin-Etsu). En aún otra realización preferida, el agente formador de matriz es PVP, también conocido como povidona. La PVP está disponible, por ejemplo, con los nombres comerciales Plasdone™ (ISP) y Kollidon™ (BASF). Se prefiere la PVP que tiene un peso molecular medio de aproximadamente 8.000 a aproximadamente 50.000 Da. En una realización especialmente preferida, el agente formador de matriz es un PEG que es sólido a temperatura ambiente. Dichos PEG incluyen aquellos que tienen un peso molecular medio de aproximadamente 1.000 Da a aproximadamente 35.000 Da, por ejemplo de aproximadamente 8.000 Da. El PEG está disponible, por ejemplo, con el nombre comercial Carbowax™ (Dow). Están también abarcadas por la presente invención composiciones que comprenden combinaciones y/o variantes de uno o más de los agentes formadores de matriz descritos anteriormente. El agente formador de matriz está presente en una cantidad de aproximadamente 10% a aproximadamente 95%, preferiblemente de aproximadamente 20% a aproximadamente 85%, más preferiblemente de aproximadamente 25% a aproximadamente 75% en peso de la composición.

El término "carga" designa en la presente memoria materiales inertes que sirven para aumentar la masa y/o densidad aparente de la dispersión sólida, de modo que, por ejemplo, la dispersión sólida pueda incorporarse de forma relativamente sencilla a una forma de dosificación convencional, por ejemplo, un comprimido o cápsula. Las cargas contempladas para uso en la -19- presente invención incluyen por ejemplo celulosa microcristalina, lactosa, carbonato de calcio, carboximetilcelulosa de calcio, carboximetilcelulosa de sodio, fosfato de calcio dibásico dihidratado, fosfato de calcio tribásico, sulfato de calcio, dextrosa, etilcelulosa, fructosa, caolín, carbonato de magnesio, estearato de magnesio, trisilicato de magnesio, maltol, maltodextrina, manitol, metilcelulosa, celulosa en polvo, almidón pregelatinizado, almidón, almidón de maíz esterilizable, azúcar comprimible, azúcar de confitería y similares. Preferiblemente, la carga utilizada no afecta adversamente a la estabilidad y/o rendimiento de disolución de la dispersión. En un descubrimiento particularmente sorprendente, una composición de la invención que tiene una carga que es higroscópica y/o delicuescente por sí misma exhibe una higroscopidad notablemente baja y puede proporcionar un sólido fluido. A este respecto, ha de observarse que cuando una carga higroscópica y/o delicuescente se mezcla con una dispersión sólida después de formar la matriz de dispersión, como se describe en la patente de EE.UU. n° 6.204.255 anteriormente citada, la carga no se protege de la absorción de humedad. En una composición preparada mediante mezclado simple de una carga higroscópica y/o delicuescente con una dispersión sólida, dicha absorción de humedad puede conducir a un aumento de la masa de la composición cuando la composición se expone a alta humedad. Sin embargo, como se demuestra en la presente memoria, una composición de la presente invención, incluso una que utilice una carga higroscópica y/o delicuescente, exhibe una tendencia muy reducida a la absorción de humedad y representa un avance significativo en la técnica. Dichas cargas higroscópicas y/o delicuescentes incluyen, por ejemplo, celulosa microcristalina, fosfato de calcio tribásico, sulfato de calcio anhidro, carboximetilcelulosa de calcio, carboximetilcelulosa de sodio, dextrosa -20- anhidra, fructosa, lactosa anhidra, estearato de magnesio anhidro, trisilicato de magnesio, maltodextrina, metilcelulosa, celulosa en polvo, almidón pregelatin izado, almidón, almidón de maíz esterilizable, azúcar comprimible, azúcar de confitería y similares. Preferiblemente, la carga es un polímero celulósico higroscópico y/o delicuescente, por ejemplo, celulosa microcristalína, carboximetilcelulosa de sodio, carboximetilcelulosa de calcio, metilcelulosa o celulosa en polvo. Lo más preferiblemente, la carga es una celulosa microcristalína, disponible por ejemplo con el nombre comercial Avicel™ (FMC) con diversas calidades. Preferiblemente, la carga está presente en una cantidad suficiente para posibilitar que la dispersión sólida, una vez formada, esté en estado fluido, tal como un polvo, y que pueda incorporase fácilmente a formas de dosificación convencionales, tales como comprimidos y cápsulas. En consecuencia, la carga está generalmente presente en una cantidad de aproximadamente 1% a aproximadamente 95%, preferiblemente de aproximadamente 5% a aproximadamente 30% en peso de la composición. Los presentes inventores han encontrado que los polímeros celulósicos higroscópicos y/o delicuescentes, tales como celulosa microcristalina, en una cantidad de aproximadamente un 20% en peso de la composición, son particularmente bien adecuados para la presente invención, ya que en combinación con un fármaco higroscópico y/o delicuescente y un agente formador de matriz como se describen anteriormente, dichos polímeros celulósicos permiten sorprendentemente que la dispersión sólida se incorpore fácilmente a formas de dosificación convencionales. Si se desea, el medio vehículo puede comprender adicionalmente otros excipientes farmacéuticamente aceptables seleccionados, por ejemplo, de -21- antioxidantes tales como a-tocoferol, ácido ascórbico, palmitato de ascorbilo, hidroxianisol butilado e hidroxitolueno butilado; disgregantes tales como almidón glicolato sódico y almidón fumarato sódico; agentes aromatizantes tales como aspartamo, sacarina y sacarina de sodio; deslizantes tales como silicato de magnesio y aluminio, talco y dióxido de titanio; lubricantes tales como ácido esteárico; agentes neutralizantes tales como fosfato de sodio dibásico y fosfato de sodio monobásico; conservantes; estabilizantes; tensioactivos tales como docusato de sodio y ásteres de sorbitán; agentes humectantes tales como poloxámeros y laurilsulfato de sodio; y espesantes y recubrimientos tales como gelatina y polimetacrilatos. Dichos excipientes pueden mezclarse alternativa o adicionalmente después con la dispersión sólida, una vez se ha formado, antes o después de la incorporación a una forma de dosificación farmacéutica. Además, si se desea una formulación de liberación controlada, el medio vehículo puede comprender adicionalmente una cera, por ejemplo ásteres cetílicos, cera emulsionante aniónica o no iónica, cera de carnauba, cera microcristalina o similares, o la dispersión o una forma de dosificación que comprende la dispersión puede recubrirse con uno o más polímeros utilizados habitualmente en formulaciones de liberación controlada, tales como polimetacrilatos disponibles por ejemplo en forma de Eudragit™ de Rohm. Se contempla también que las formulaciones de liberación controlada puedan conseguirse utilizando calidades viscosas de agentes formadores de matriz o polietilenglicoles de alto peso molecular. Como alternativa, la composición puede estar en forma de una formulación de liberación inmediata que tiene un tiempo de inicio del efecto terapéutico reducido. Al preparar una composición de liberación inmediata de la invención, pueden añadirse, si se desea, excipientes tales como -22- disgregantes al medio vehículo, o a la dispersión, antes o después de la incorporación a una forma de dosificación. Si se desea una protección frente a la humedad adicional, por ejemplo porque el fármaco sea extremadamente higroscópico y/o delicuescente o pueda tolerar muy poca captación de humedad, puede recubrirse una dispersión de la invención con uno o más polímeros, tales como etilcelulosa, HPC o HPMC. Si se desea, una dispersión sólida de la invención, o una composición que contiene dicha dispersión sólida, puede comprender, además del fármaco higroscópico y/o delicuescente, un fármaco no higroscópico no delicuescente. Sin embargo, preferiblemente la dispersión o composición está sustancialmente exenta de dichos fármacos no higroscópicos no delicuescentes. Las dispersiones de la invención pueden prepararse mediante cualquier procedimiento adecuado. Los procedimientos conocidos de preparación de dispersiones sólidas incluyen procedimientos de disolvente, de fusión o de fusión-disolvente como se describen en textos de referencia estándar, tales como Habib (2001), op. cit, pág. 20-26. Los procedimientos descritos a continuación se presentan con fines ilustrativos, y no se pretende que limiten el alcance de la invención. En una realización, se prepara una dispersión sólida según el procedimiento de disolvente, disolviendo un agente formador de matriz, una carga y un fármaco higroscópico y/o delicuescente en un disolvente. Los disolventes contemplados para uso en este procedimiento incluyen agua; alcoholes tales como metanol, etanol e isopropanol; ésteres tales como acetato de etilo; éteres tales como dietiléter; cetonas tales como acetona; hidrocarburos halogenados tales como dicloroetano; y combinaciones de los -23- mismos tales como una mezcla de etanol y acetona. El disolvente se evapora después, por ejemplo utilizando temperaturas elevadas y/o vacío, o mediante liofilización o secado por pulverización. A medida que se evapora el disolvente, aparece supersaturación, seguida de la precipitación simultánea de tanto el agente formador de matriz como del fármaco en forma sólida. El precipitado resultante, que tiene el fármaco disuelto o suspendido en un medio vehículo formado a partir del agente formador de matriz y la carga, se seca después para producir una dispersión sólida de la invención. Este procedimiento es especialmente útil para fármacos que son solubles en el medio vehículo seleccionado y para fármacos que son termolábiles. En otra realización, se prepara una dispersión sólida según el procedimiento de fusión, en el que se calienta un agente formador de matriz a una temperatura por encima de su punto de fusión y se añade un fármaco higroscópico y/o delicuescente con mezclado al agente fundido. Se calienta una carga junto con el agente formador de matriz o se incorpora junto con el fármaco mediante mezclado después de la fusión del agente formador de matriz. La composición resultante se enfría después, por ejemplo se deja enfriar naturalmente, con mezclado constante, por ejemplo agitando, produciendo una formulación que es una dispersión sólida que tiene el fármaco dispersado uniformemente en la misma. Si el fármaco es soluble en el agente formador de matriz, permanece disuelto en la formulación, que es por lo tanto una solución sólida o dispersión molecular. Si el fármaco no es soluble en el agente formador de matriz, se dispersa en forma particulada cristalina o amorfa en la dispersión sólida. En aún otra realización, se prepara una dispersión sólida según el procedimiento de fusión-disolvente, en el que se calienta un agente formador de matriz hasta la fusión y se añade una solución de un fármaco higroscópico -24- y/o delicuescente en un disolvente adecuado con mezclado al mismo. De nuevo, se calienta una carga junto con el agente formador de matriz o se incorpora junto con el fármaco mediante mezclado después de la fusión del agente formador de matriz. Si, tras enfriar, la composición resultante es capaz de mantener una cierta proporción de disolvente conservando sus propiedades sólidas, y el disolvente es inocuo, se elimina la necesidad de retirada del disolvente; si no es así, se retira el disolvente, por ejemplo utilizando temperatura elevada y/o vacío, o mediante liofilización o secado por pulverización. Según los procedimientos de fusión y fusión-disolvente, se prefiere calentar a una temperatura sólo lo suficientemente alta para dar como resultado la fusión del agente formador de matriz, para evitar una exposición innecesaria del fármaco a un calor excesivo y el consiguiente riesgo de degradación térmica u otro efecto adverso. La selección de un procedimiento de preparación de una dispersión sólida estará influida por diversos factores, incluyendo la solubilidad del fármaco en el medio vehículo, así como las ventajas y desventajas asociadas a cada procedimiento de preparación. Preferiblemente, en el caso de S-[2-[(1-iminoetil)amino]etil]-2-metiI-L-cisteína, que tiene una baja solubilidad en HPMC y PEG, se prepara una dispersión mediante el procedimiento de fusión o de fusión-disolvente, particularmente si se selecciona HPMC o PEG como agente formador de matriz. Las composiciones de la invención son útiles para la administración a un sujeto para tratar, identificar, prevenir o curar una enfermedad en el sujeto. La administración puede ser mediante cualquier vía adecuada, incluyendo sin limitación las vías oral, bucal, sublingual, tópica y rectal. -25- En una realización, se proporciona una composición en una forma de dosificación adecuada para administración rectal, por ejemplo en forma de supositorio. Sin embargo, preferiblemente, la composición se proporciona en una forma de dosificación adecuada para administración oral. El término "administración oral" en la presente memoria incluye cualquier forma de suministro de un agente terapéutico o una composición del mismo a un sujeto en la que el agente o composición se dispone en la boca del sujeto, tanto si el agente o composición se traga inmediatamente como si no. Por tanto, "administración oral" incluye administración bucal y sublingual, así como esofágica (peroral). La absorción del agente puede ocurrir en cualquier parte o partes del tracto gastrointestinal, incluyendo boca, esófago, estómago, duodeno, íleon y colon. El término "suministrable por vía oral" en la presente memoria significa adecuado para administración oral. Lo más preferiblemente, la composición se proporciona en forma de un comprimido. Un comprimido de la invención puede ser de cualquier color, textura, tipo (por ejemplo efervescente, no efervescente, sublingual, etc.) y forma (por ejemplo redondo, oval, bicóncavo, hemisférico, cuadrado, rectangular, poligonal, etc.) adecuados. El comprimido tiene preferiblemente un peso total de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 1000 mg, más preferiblemente de aproximadamente 20 mg a aproximadamente 500 mg. Las formas de dosificación que incorporan una dispersión de la presente invención pueden prepararse mediante cualquier medio adecuado. Por ejemplo, la dispersión puede incorporarse en cápsulas, según el procedimiento de "relleno en caliente" descrito en la patente de EE.UU. n° 5.037.698 citada anteriormente, en el que el líquido que formará una dispersión sólida se transfiere a una cápsula y se convierte en una dispersión sólida en la cápsula tras enfriamiento. Sin embargo, a la vista de las -26- desventajas anteriormente citadas asociadas al relleno en caliente, se prefiere que la dispersión sólida misma, no la forma líquida de la dispersión antes de enfriar, se incorpore a una forma de dosificación. En una realización preferida, la dispersión sólida se tamiza y muele. La dispersión molida, opcionalmente combinada con excipientes, puede comprimirse después o conformarse para formar comprimidos, rellenarse en saquitos o cápsulas duras o blandas (por ejemplo, cápsulas de gelatina o HPMC) o incorporarse a cualquier otra forma de dosificación deseada. EJEMPLOS Los siguientes ejemplos se presentan para ilustrar adicionalmente la invención. La invención se ¡lustra con referencia particular al diclorhidrato de S-[2-[(1-iminoetil)amino]etil]-2-metil-L-cisteína, identificada en la presente memoria como "compuesto A". Análisis de captación de humedad Se utilizó el enfoque de absorción dinámica de vapor (DVS) para determinar la cantidad en que aumentó la masa de una composición tras la exposición a diversas humedades relativas predeterminadas. Ejemplo 1 : Dispersión sólida de la invención Se preparó una dispersión sólida que tenía los ingredientes mostrados en la Tabla 1 mediante el procedimiento descrito a continuación. Tabla 1: Composición de la dispersión sólida del ejemplo 1 0 2celu(osa microcristalina -27- Se dispuso un vial de vidrio tapado de 7 mi que contenía PEG 8000 en un baño de agua a 68°C y se agitó, con ayuda de un agitador magnético pequeño, a una velocidad de rotación lenta hasta que se hubo fundido el PEG 8000. Se dispuso el compuesto A liofilizado en un vial de vidrio separado de 2 mi al que se añadieron después 1 ,0 mi de metanol. Se tapó después el vial de 2 mi y se sometió a sonicación durante 5 minutos para obtener una solución transparente. Se añadió después esta solución al PEG 8000 en el vial de 7 mi con agitación constante en el baño de agua a 68°C durante 5 minutos. Después, con agitación continua, se añadió celulosa microcristalina. Se destapó el vial y se agitó vigorosamente la mezcla resultante durante 5 minutos adicionales. Se retiró después el vial del baño de agua y se enfrió, con agitación constante, a condiciones ambientales. Se dispuso después el vial durante una noche en una estufa a vacío a 40°C. Finalmente, se retiró el vial de la estufa y se desalojó suavemente la dispersión sólida resultante con una espátula metálica. La dispersión sólida estaba en forma de un polvo blanco fluido adecuado para formación de comprimidos. En un análisis de captación de humedad, se encontró que la dispersión sólida de este ejemplo exhibía una resistencia mejorada en gran medida a la captación de humedad en comparación con el compuesto A amorfo no formulado, especialmente a humedades relativas altas, como se muestra en la Fig. 1. Tras almacenamiento a 40% de humedad relativa durante 100 horas, la dispersión sólida permaneció fluida. Un estudio de microscopía por barrido electrónico (SEM) con mapeo de azufre reveló una distribución muy homogénea del azufre en las partículas de polvo producidas en este ejemplo. Ya que el azufre aparece en el compuesto A, pero no en los excipientes utilizados, este resultado muestra una -28- distribución muy uniforme del fármaco en las partículas. En estudios de estabilidad física y química llevados a cabo en la dispersión sólida de este ejemplo durante aproximadamente 24 semanas a 40°C y a 75% de humedad relativa, se observó una buena estabilidad de fármaco y formulación. Los estudios de difracción de rayos X en polvo (XRPD) no mostraron cambios en la forma cristalina del fármaco en las mismas condiciones de almacenamiento. Ejemplo 2: Dispersión sólida comparativa Se preparó una dispersión sólida que tenía los ingredientes mostrados en la Tabla 2 mediante el procedimiento descrito a continuación. Se observará que la dispersión sólida de este ejemplo difiere de la del ejemplo 1 en que carece de carga (celulosa microcristalína). Tabla 2: Composición de la dispersión sólida del ejemplo 2 Se dispuso un vial de vidrio tapado de 7 mi que contenía PEG 8000 en un baño de agua a 68°C y se agitó, con ayuda de un agitador magnético pequeño, a una velocidad de rotación lenta hasta que se hubo fundido el PEG 8000. Se dispuso el compuesto A liofilizado en un vial de vidrio diferente de 2 mi al que se añadieron después 1 ,0 mi de metanol. Se tapó después el vial de 2 mi y se sometió a sonicación durante 5 minutos para obtener una solución transparente. Se añadió después esta solución al PEG 8000 en el vial de 7 mi con agitación constante en el baño de agua a 68°C durante 5 minutos. Se retiró después el vial del baño de agua y se enfrió, con agitación constante, a -29- condiciones ambientales. Se dispuso después el vial durante una noche en una estufa a vacío a 40°C. Finalmente, se retiró el vial de la estufa y se desalojó suavemente la dispersión sólida resultante con una espátula metálica. La dispersión sólida estaba en forma de una masa cerosa no fácilmente adecuada para formación de comprimidos. Ejemplo 3: Composición comparativa Se preparó una composición que tenía los ingredientes mostrados en la Tabla 3 mediante el procedimiento descrito a continuación. Se observará que la composición de este ejemplo difiere de la del ejemplo 1 en que la carga (celulosa microcristalina) se mezcló con la dispersión sólida después de la preparación de la dispersión sólida. Tabla 3: Composición del ejemplo 3 Se transfirió el producto del ejemplo 2 anterior a un vial de vidrio limpio de 7 mi. Se añadió la celulosa microcristalina al vial, que se tapó después y se mezcló utilizando un mezclador tubular durante 24 horas. El material compuesto resultante estaba en forma de una sustancia pegajosa no fácilmente adecuada para formación de comprimidos. Comparación de la absorción de humedad por las composiciones de los ejemplos 1-3 Como se muestra en la Fig. 2, la resistencia a la absorción de humedad de la composición del ejemplo 1 de la invención fue superior a la de las composiciones comparativas de los ejemplos 2 y 3. La Tabla 4 ilustra adicionalmente a continuación la superioridad de la composición de la invención en la resistencia a la absorción de humedad. La -30- Tabla 4 muestra el aumento de masa de cada composición de los ejemplos 1-3 después de exposición a diferentes humedades relativas. Se muestran también en la Tabla 4, para cada una de las composiciones comparativas (ejemplos 2 y 3), los datos para el aumento de masa relativo, calculado dividiendo el aumento de masa de la composición comparativa entre el de la composición del ejemplo 1 de la invención a una humedad relativa similar. Por ejemplo, a 38-39% de HR, la composición comparativa del ejemplo 2 exhibió un 18% más, y la del ejemplo 3 un 32% más, de absorción de humedad que la composición de la invención. El descubrimiento de que la composición de la invención absorbía significativamente menos humedad que la composición comparativa del ejemplo 2 es especialmente sorprendente, ya que estas composiciones difieren sólo en la presencia de carga. Este resultado sugiere que la carga misma es capaz de conferir una resistencia a la humedad mejorada. -31- Tabla 4: Aumento de masa de las composiciones de los ejemplos 1-3 Aumento de masa respecto al del e emplo 1

Claims

-32- REIVINDICAC10NES

1. Una composición farmacéutica que comprende un fármaco y un medio vehículo, que comprende (a) un agente formador de matriz seleccionado del grupo constituido por hidroxietilcelulosas, hidroxipropilcelulosas, hidroxipropilmetilcelulosas, hidroxipropilmetilcelulosa ftalatos, polivinilpirrolidonas, polietilenglicoles, glicéridos poliglicolizados, ciclodextrinas, carbómeros y combinaciones de los mismos y (b) una carga; en la que el fármaco es higroscópico y/o delicuescente y se dispersa o disuelve en el medio vehículo, y en la que la composición es una dispersión sólida y es aceptablemente no higroscópica.

2. La composición de la reivindicación 1 , en la que el fármaco tiene una higroscopicidad tal que, cuando no se formula, el fármaco exhibe al menos aproximadamente un 15% de aumento de masa en equilibrio cuando se expone a un 60% de humedad relativa a 21-23°C.

3. La composición según cualquiera de las reivindicaciones 1-2, en la que el fármaco es un inhibidor ¡NOS, nicotina, o S-[2-[(1-iminoetil)amino]etil]-2-metil-L-cisteína, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.

4. La composición según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en la que el fármaco está presente en una cantidad de aproximadamente 1 % a aproximadamente 75% en peso de la composición.

5. La composición según cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en -33- la que la carga es higroscópica y/o delicuescente.

6. La composición según cualquiera de las reivindicaciones 1-5, en la que la carga está presente en una cantidad suficiente para posibilitar que la dispersión sólida sea fluida.

7. La composición según cualquiera de las reivindicaciones 1-6, en la que la carga se selecciona del grupo constituido por fosfatos de calcio tribásicos, sulfatas de calcio anhidros, carboximetilcelulosas de calcio, carboximetilcelulosas de sodio, dextrosas anhidras, fructosas, lactosas anhidras, estearatos de magnesio anhidros, trisilicatos de magnesio, maltodextrinas, metilcelulosas, celulosas microcristalinas, celulosas en polvo, almidones pregelatinizados, almidones, almidones de maíz esterilizares, azúcares comprimibles y azúcares de confitería.

8. La composición según cualquiera de las reivindicaciones 1-7, en la que la carga es una celulosa microcristalina.

9. La composición según cualquiera de las reivindicaciones 1-8, en la que la carga está presente en una cantidad de aproximadamente 1 % a aproximadamente 95% en peso de la composición.

10. La composición según cualquiera de las reivindicaciones 1-9, en la que el agente formador de matriz está presente en una cantidad de aproximadamente 10% a aproximadamente 95% en peso de la composición.

1. La composición según cualquiera de las reivindicaciones 1-10, -34- en la que el polietilenglicol, si está presente, tiene un peso molecular medio de aproximadamente 1.000 a aproximadamente 35.000 Da.

12. La composición según cualquiera de las reivindicaciones 1-11 , en la que la composición está en una forma adecuada para administración oral.

13. La composición según cualquiera de las reivindicaciones 1-12, en la que la composición está en forma de un comprimido.

14. La composición según cualquiera de las reivindicaciones 1-13, en la que la composición exhibe un aumento de masa en equilibrio de menos de aproximadamente un 10% cuando se expone a un 60% de humedad relativa a 21-23°C.

15. La composición según cualquiera de las reivindicaciones 1-14, en la que la composición se forma mediante un procedimiento seleccionado del grupo constituido por un procedimiento de disolvente, un procedimiento de fusión y un procedimiento de fusión-disolvente.

16. Un procedimiento para preparar una composición según cualquiera de las reivindicaciones 1-14, comprendiendo el procedimiento: (i) disolver en un disolvente, en cualquier orden o simultáneamente, (a) un fármaco higroscópico y/o delicuescente, (b) una carga y (c) un agente formador de matriz seleccionado del grupo constituido por hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxipropllmetilcelulosa ftalato, polivinilpirrolidona, -35- polietilenglicol, glicéridos poliglicoüzados, ciclodextrinas y combinaciones de los mismos; y retirar el disolvente utilizando temperatura elevada o vacío, c liofilización o secado por pulverización para formar una dispersión sólida del fármaco en un medio vehículo, que comprende la carga y el agente formador de matriz.

17. Un procedimiento de preparación de una composición según cualquiera de las reivindicaciones 1-14, comprendiendo el procedimiento: (i) calentar un agente formador de matriz seleccionado del grupo constituido por hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa ftalato, polivinilpirrolidona, polietilenglicol, glicéridos poliglicoüzados, ciclodextrinas y combinaciones de los mismos a una temperatura superior a su punto de fusión; (ii) añadir, en cualquier orden o simultáneamente, al agente formador de matriz fundido resultante una carga y un fármaco higroscópico y/o delicuescente con mezclado para formar un material compuesto; y (iii) enfriar el material compuesto con mezclado para formar una dispersión sólida del fármaco en un medio vehículo, que comprende la carga y el agente formador de matriz.