CN103313720A - 用于调节生物活性剂的性质的含铋化合物 - Google Patents

Abstract

含铋化合物包含铋和与铋配位的生物活性剂。所述生物活性剂包含至少一个排布成与铋配位的杂原子。配位聚合物包含聚合物基质，所述聚合物基质包含含铋化合物。用于调节生物活性剂的药代动力学的方法包括使铋与所述生物活性剂配位以形成含铋化合物并将所述含铋化合物口服给药于患者。用于治疗帕金森病的方法，用于治疗甲状腺机能减退的方法、用于治疗溃疡性结肠炎的方法和用于治疗癌症的方法分别包括将含铋化合物给药于患者。

Description

用于调节生物活性剂的性质的含铋化合物

对在先提交的申请的引用

本申请要求2010年11月8日提交的美国专利申请第12/941,599号的权益，该美国专利申请的全部内容通过引用并入本文。

联邦政府资助的研究或研发

本发明是在国家健康研究所（National Institutes of Health）给予的资助第1R43NS065572-01A1号的政府支持下做出的。政府享有本发明中的某些权利。

技术领域

本发明总体上涉及含铋化合物，在治疗患者方面的治疗性使用方法以及调节生物活性剂的药代动力学性质的方法。

背景技术

通常，有望使用的药剂的疗效由于该药剂体内给药于患者时表现出的一种或一种以上不理想的药代动力学性质而被逐渐削弱。事实上，实现药物的各种不同的药代动力学性质之间的最佳平衡仍然是药学领域的一个重大挑战。

举例而言，药物的吸收动力学（例如，药物被患者吸收的程度和吸收的持续时间），受治者之间和受治者体内药物吸收的变化，药物的血药浓度及其稳定性随时间的变化，药物的最大浓度（C_max）中有害浓度激增的出现，药物的一般生物利用度，药物的毒性等等均是确定预期的备选药物的治疗效用和疗效的考虑因素。如果无法实现这些考虑因素和其他参数中的可接受的平衡和/或如果认为与药物的使用有关的成本/效益比例是不适当的，那么可放弃备选药物，无论其有望治疗何种特定疾病。

不理想的药代动力学性质还可限制市售药物的使用、安全性或有效性。被认为缺乏药代动力学性质中的一种或一种以上的代表性的药物（尽管其在治疗某些疾病方面具有确定的或推测的疗效）包括但不限于：治疗帕金森病（PD）的左旋多巴（LD），治疗甲状腺机能减退的3,5,3’-三碘代甲状腺原氨酸（T3），治疗溃疡性结肠炎（UC）的美沙胺（mesalamine）和治疗癌症的二氯乙酸盐（DCA）。

简言之，调节生物活性剂的药代动力学性质（例如，提供延迟释放、改善生物利用度、使吸收提高、使变化降低、延长治疗窗口、提供安全的血药浓度，等等）的能力是非常理想的。

发明内容

本发明的范围仅由所附的权利要求书限定，并且不受发明内容部分的陈述的任何程度的影响。

第一含铋化合物包括铋和与铋配位的生物活性剂。该生物活性剂包括至少一个排布成与铋配位的杂原子。在一些实施方式中，所述生物活性剂不为非类固醇抗炎剂、抗菌剂或柠檬酸。

第二含铋化合物包括铋、不为铋的第二金属和与铋和所述第二金属中的每一个配位的生物活性剂。该生物活性剂包括至少两个杂原子，所述两个杂原子中的每一个被独立地排布成与铋和所述第二金属配位。

配位聚合物包括聚合物基质，该聚合物基质包含含铋化合物。所述含铋化合物包括铋和与铋配位的生物活性剂。所述生物活性剂包括至少一个排布成与铋配位的杂原子。

调节生物活性剂的药代动力学性质的方法包括使所述生物活性剂与铋配位以形成含铋化合物，以及将所述含铋化合物口服给药于患者。所述含铋化合物的药代动力学性质相对于未配位情况下的生物活性剂的药代动力学性质得到调节。

用于治疗帕金森病的方法包括将含铋化合物口服给药于患者，其中，所述含铋化合物包括铋和与铋配位的左旋多巴。

用于治疗甲状腺机能减退的方法包括将含铋化合物口服给药于患者，其中，所述含铋化合物包括铋和与铋配位的三碘代甲状腺原氨酸。

用于治疗溃疡性结肠炎的方法包括将含铋化合物口服给药和/或直肠给药于患者，其中，所述含铋化合物包括铋和与铋配位的美沙胺。

用于治疗癌症的方法包括将含铋化合物口服给药于患者，其中，所述含铋化合物包括铋和与铋配位的二氯乙酸盐。

附图说明

图1表示与含金属的单体化合物配位的单体生物粘附佐剂的示意图。

图2表示与含金属的单体化合物配位的聚合的生物粘附佐剂的示意图。

图3表示与聚合的含金属的化合物配位的单体生物粘附佐剂。

图4表示在含金属的化合物中使用的代表性的佐剂配体的分子结构。

图5表示LD的PK_a值和配位位点。

图6表示两个LD配位化合物（其中，E表示NH₂，OH或H）中的邻苯二酚配位和氨基酸配位。

图7表示用于含铋化合物（尤其是包含LD的化合物，但不限于该化合物）的代表性的佐剂配体的分子结构。

图8表示卡比多巴/LD（也称为多巴），卡比多巴/Mg(多巴)₂和卡比多巴/Zn(多巴)₂的LD血药浓度随时间变化的曲线。

图9表示卡比多巴/LD，一系列卡比多巴/金属-LD络合物和一系列卡比多巴/金属-LD-佐剂络合物的LD血药浓度随时间变化的曲线。

图10表示卡比多巴/LD和卡比多巴/Mg(多巴)(lys)的LD血药浓度随时间变化的曲线。

图11表示卡比多巴/LD和卡比多巴/Zn(多巴)(肌肽)的LD血药浓度随时间变化的曲线。

图12表示卡比多巴/LD，卡比多巴/多巴(海藻酸)和卡比多巴/Ca(多巴)(海藻酸)的LD血药浓度随时间变化的曲线。

图13表示卡比多巴/LD对照和卡比多巴/Bi(O)(多巴)₃组合的LD血药浓度随时间变化的曲线。

图14表示卡比多巴/LD对照和卡比多巴/Bi(O)(多巴)₃组合的LD血药浓度随时间变化的曲线，已在图中标明了与假设的治疗窗口对应的部分。

图15表示卡比多巴/LD对照，卡比多巴/Bi(多巴)₃，卡比多巴/Bi(O)(多巴)和卡比多巴/Bi(O)(多巴)₃的LD血药浓度随时间变化的曲线，已在图中标明了与假设的治疗窗口对应的部分。

具体实施方式

如下面进一步描述的，本发明的发明人已经发现金属与生物活性剂（具体而言，不限于意在口服给药的生物活性剂）配位能够调节所述生物活性剂的药代动力学（PK）性质并且使化合物相对于未配位的生物活性剂表现出改善的药代动力学性质。在一些实施方式中，佐剂也与金属配位，这导致化合物相对于未配位的生物活性剂表现出在PK性质方面的改善。本发明的发明人还发现与金属（具体而言，所述金属为铋，但不限于铋）的配位提供一种调节并改善左旋多巴、三碘代甲状腺原氨酸、美沙胺和二氯乙酸盐的血药浓度-时间曲线的有效方法。此外，还发现生物活性剂与铋配位可提供如下化合物：其作为一种使药物从患者胃肠（GI）道中逐渐释放的消化道存储库。

在本发明的说明书和所附的权利要求中，对下列定义作出如下解释：

所使用的与“含铋化合物”有关的术语“与……配位的”和“配位”包括多种不同类型的键合力，该键合力可存在于铋原子或铋离子与含杂原子的配体之间。这些键合力包括但不限于：配位共价键合、离子键合、螯合、离子配对等等以及它们的组合。

本文使用的术语“含铋化合物”是指单体结构和寡聚体结构以及聚合结构。基于熟知的铋络合物易于交联和/或聚合的倾向，可被理解的是，本文所涉及的“含铋化合物”包括独立的单体络合物和二维片状结构和/或三维结构。此外，鉴于明确地且清楚地表征这些化合物中的键合性质的难度，术语“含铋化合物”意在作为一般性描述，其包括术语“铋络合物”、“铋配位络合物”、“铋盐”等等并且与这些术语互换使用。

术语“生物活性剂”通常是指，但不限于直接地或间接地触发患者体内的生理反应的任何化合物，理想的是，所述生理反应为治疗上的有效反应，但这不是必须的。本文使用的术语“生物活性剂”与术语“药剂”和术语“药物”互换使用。

术语“配位聚合物”是指围绕金属原子、金属离子或金属簇的一维、二维或三维网状聚集体。

作为一般性概述，根据本发明的含金属的化合物包括第一金属和与所述第一金属配位的生物活性剂。在一些实施方式中，所述含金属的化合物的药代动力学性质相对于未配位情况下的生物活性剂的相应的药代动力学性质得到调节。在一些实施方式中，所述含金属的化合物还包括第二金属。在一些实施方式中，所述第二金属也与所述生物活性剂配位。在一些实施方式中，所述第一金属和所述第二金属不同。

在一些实施方式中，所述第一金属和所述第二金属独立地选自：IIA族金属、p区金属、过渡金属、镧系和锕系。在一些实施方式中，所述第一金属和/或所述第二金属为p区金属。在一些实施方式中，所述第一金属和所述第二金属分别独立地选自：IIIA族金属、IVA族金属和VA族金属。在一些实施方式中，所述第一金属和/或所述第二金属分别独立地为VA族金属。在一些实施方式中，所述第一金属和/或所述第二金属分别独立地为铋。

根据本发明的含铋化合物包括铋和与铋配位的生物活性剂。在一些实施方式中，含铋化合物的药代动力学性质相对于未配位情况下的生物活性剂的相应的药代动力学性质得到调节。在一些实施方式中，含铋化合物还包含第二金属。在一些实施方式中，所述第二金属也与所述生物活性剂配位。在一些实施方式中，所述第二金属不同于铋。

本发明考虑使用能够与金属（例如铋等）配位以形成稳定的化合物的各种各样的生物活性剂，尤其是药物，但不限于此，所述药物需要维持在高于最小有效临床血药浓度条件下持续一段较长的治疗窗口，这不是通过单独的立即释放（IR）剂型实现的。待使用的代表性的药剂包括但不限于下列药剂：用于治疗胃肠（GI）道的药物（例如，解酸剂、返流抑制剂、抗肠胃气胀剂、抗多巴胺能药（antidopaminergics）、质子泵抑制剂（PPI）、H₂-受体拮抗剂、细胞保护剂（cytoprotectants）、前列腺素类似物、泻药、抗痉挛剂、止泻药、胆汁酸螯合剂、阿片类，等等）；用于治疗心血管系统的药物（例如，β-受体阻断剂、钙通道阻断剂、利尿剂、强心苷、抗心律不齐药、硝酸盐、抗心绞痛药、血管收缩剂、血管扩张剂、外周活化剂，等等）；降血压剂（例如，ACE抑制剂、血管紧缩素受体阻断剂、α阻断剂，等等）；凝血剂（例如，抗凝剂、肝素、抗血小板药物、纤溶剂、抗血友病因子、止血药物，等等）；动脉硬化/胆固醇抑制剂（例如，降血脂剂、他汀类，等等）；影响中枢神经系统的药物（例如，安眠药、麻醉剂、抗精神病药、抗抑郁药（包括但不限于：三环类抗抑郁药、单胺氧化酶抑制剂、选择性血清素再吸收抑制剂，等），等等）；止吐药；抗惊厥药；抗癫痫剂；抗焦虑药；巴比妥酸盐；运动障碍药物（包括但不限于：用于治疗帕金森病的那些药物，等）；兴奋剂（包括但不限于：安非他明；苯并二氮杂卓；环吡咯酮；多巴胺拮抗剂；抗组胺剂；胆碱能药物；抗胆碱能药物；催吐药；大麻素；5-HT血清素拮抗剂；等等）；镇痛剂（例如，非类固醇抗炎剂或NSAID；阿片类；各种罕见病用药（包括但不限于：扑热息痛；三环类抗抑郁药；抗惊厥药；等等）；等等）；用于治疗肌肉骨骼疾病的药物（例如，NSAID（包括但不限于：COX-2选择性抑制剂，等等）；肌肉松弛剂；神经肌肉药物；抗胆碱酯酶剂；等等）；用于治疗眼睛的药物（例如，肾上腺素能神经元阻断剂；收敛剂；眼部润湿剂；瞳孔放大剂；睫状肌麻痹剂；抗青光眼药物（包括但不限于：肾上腺素能激动剂；β-阻断剂；碳酸酐酶抑制剂/高渗剂；胆碱能药物；缩瞳剂；拟副交感神经药物；前列腺素激动剂/前列腺素抑制剂；硝酸甘油，等）；等等）；局部麻醉剂（例如，苯佐卡因；氨苯丁酯；二丁卡因；利多卡因；奥布卡因；普莫卡因；丙美卡因；丙氧间卡因；丁卡因；等等）；拟交感神经药物；副交感神经阻断药；抗菌剂（例如，抗生素；局部抗生素；磺胺药物；氨基糖苷类；氟喹诺酮；等等）；抗病毒药物；用于治疗耳、鼻和咽喉的药物（例如，拟交感神经药物；抗组胺剂；抗胆碱能药物；NSAID；类固醇；抗菌剂；局部麻醉剂；抗真菌剂；cerumenolyti；等等）；用于治疗呼吸系统的药物（例如，支气管扩张药；NSAID；抗过敏药；止咳药；粘痰溶解药；解充血药；皮质类固醇；β-2-肾上腺素能激动剂；抗胆碱能药物；类固醇；等等）；用于治疗内分泌系统疾病的药物（例如，雄激素；抗雄激素；促性腺激素；皮质类固醇；人生长激素；胰岛素；抗糖尿病药物（包括但不限于：磺脲类；双胍类/二甲双胍；噻唑烷二酮；胰岛素；等等）；甲状腺激素；抗甲状腺药物；降血钙素；二膦酸盐；加压素类似物；等等）；用于治疗生殖系统和泌尿系统的药物（例如，抗真菌剂；碱化剂；喹诺酮；抗生素；胆碱能药物；抗胆碱能药物；抗胆碱酯酶药物；止痉挛药物；5-α-还原酶抑制剂；选择性α-1阻断剂；昔多芬；生育药物；等等）；避孕药（例如，激素避孕药，等等）；用于产科和妇科的药物（例如，NSAID，抗胆碱能药物；止血药物；抗纤维蛋白溶解药；激素替代疗法（HRT）；骨调节剂；β-受体激动剂；卵泡刺激激素；促黄体激素；促黄体激素释放激素（LHRH）；促性腺激素释放抑制剂；孕激素；多巴胺激动剂；雌激素；前列腺素；促性激素释放素；己烯雌酚；等等）；用于治疗皮肤的药物（例如，润肤剂；止痒剂；抗真菌剂；消毒剂；灭疥癣药；灭虱药；焦油产品；维生素A衍生物；维生素D类似物；角质层分离剂；研磨剂；全身性抗生素；局部抗生素；激素；desloughing药剂；渗出液吸收剂；纤维蛋白溶解剂；蛋白水解剂；遮光剂；止汗剂；皮质类固醇；等等）；用于治疗感染和寄生的药物（例如，抗生素；抗真菌剂（包括但不限于：咪唑；多烯；等等）；抗麻风药；抗结核药；抗疟疾药；打虫药；杀阿米巴虫药（amoebicides）；抗病毒剂；抗原生动物药；抗寄生虫药；等等）；抗炎剂（例如，NSAID；皮质类固醇；等等）；用于治疗免疫系统的药物（例如，疫苗；免疫球蛋白；免疫抑制剂；干扰素；单克隆抗体；等等）；用于治疗过敏的药物（例如，抗过敏药；抗组胺剂；NSAID；肥大细胞抑制剂；等等）；营养剂（例如，补养药；铁制剂；电解液；肠胃外营养补充品；维生素；减肥药；合成代谢药物；造血药物；食品药物；等等）；抗肿瘤药物（例如，细胞毒素药物；治疗性抗体；性激素；芳香酶抑制剂；生长激素抑制素抑制剂；重组白介素；G-CSF；促红细胞生成素；等等）；euthanaticum药剂；等等；以及它们的组合。

在一些实施方式中，根据本发明的待使用的代表性的生物活性剂包括但不限于下列药剂：抗感染药（例如，杀阿米巴虫药；氨基糖苷类；打虫药；抗真菌剂（包括但不限于：唑类抗真菌剂；棘白菌素；多烯；等等）；抗疟疾药（包括但不限于：抗疟疾药组合；喹啉类抗疟疾药；等等）；抗结核药（包括但不限于：氨基水杨酸盐；抗结核药组合；烟酸衍生物；利福霉素衍生物；链霉素衍生物；等等）；抗病毒剂（包括但不限于：金刚烷抗病毒剂；抗病毒剂组合；抗病毒干扰素；趋化因子受体拮抗剂；整合酶链转移抑制剂；神经氨酸苷酶抑制剂；非核苷逆转录酶抑制剂或NNRTI；核苷逆转录酶抑制剂或NRTI；蛋白酶抑制剂；嘌呤核苷；等等）；碳青霉烯；头孢菌素（包括但不限于：第一代头孢菌素；第二代头孢菌素；第三代头孢菌素；第四代头孢菌素；新一代头孢菌素；等等）；糖肽抗生素；甘氨酰环素；抑制麻风菌药物；林肯霉素衍生物；脂肪糖肽类；大环内酯衍生物（包括但不限于：酮内酯类；大环内酯类；等等）；抗生素；青霉素（包括但不限于：氨基青霉素；抗假单胞菌青霉素；β-内酰胺酶抑制剂；天然青霉素；耐青霉素酶青霉素；等等）；喹诺酮；磺胺；四环素；尿路抗感染药；等等）；抗胆碱能药物/止痉挛药；抗糖尿病药（例如，α-葡萄糖苷酶抑制剂；抗糖尿病药组合；二肽基肽酶4抑制剂；氯茴苯酸、非磺脲类；磺脲类；噻唑烷二酮；等等）；抗痛风剂；抗高血脂药（例如，抗高血脂药组合；胆汁酸螯合剂；胆固醇吸收抑制剂；纤维酸衍生物；他汀类；等等）；抗高尿酸血药；抗肿瘤药（例如，烷化剂；抗CTLA-4单克隆抗体；抗生素/抗肿瘤药；抗代谢药；抗肿瘤排毒剂；抗肿瘤干扰素；抗肿瘤单克隆抗体；BCR-ABL酪氨酸激酶抑制剂；CD20单克隆抗体；CD33单克隆抗体；CD52单克隆抗体；EGFR抑制剂；HER2抑制剂；组蛋白脱乙酰基酶抑制剂；激素/抗肿瘤药；多种抗肿瘤药；有丝分裂抑制剂；mTOR抑制剂；mTOR激酶抑制剂；多激酶抑制剂；三功能性单克隆抗体；酪氨酸激酶抑制剂；VEGF/VEGFR抑制剂；等等）；心血管药（例如，用于高血压急症的药物；用于肺动脉高压的药物；醛固酮受体拮抗剂；血管紧缩素转化酶抑制剂；血管紧缩素II抑制剂；中枢性作用的抗肾上腺素能药；外周性作用的抗肾上腺素能药；α-肾上腺素受体拮抗剂；抗心绞痛药（包括但不限于：硝酸盐，等）；抗心律不齐药（包括但不限于：I组抗心律不齐药；II组抗心律不齐药；III组抗心律不齐药；IV组抗心律不齐药；V组抗心律不齐药；等）；抗胆碱能变时性药（anticholinergic chronotropic agent）；抗高血压药组合；β-肾上腺素阻断剂（包括但不限于：心选择性β阻断剂；非心选择性β阻断剂；等）；钙通道阻断剂；利尿剂（包括但不限于：碳酸酐酶抑制剂；髓袢利尿剂；保钾利尿剂；噻嗪类利尿剂；等）；正性肌力药；外周血管扩张剂；前列腺素D2拮抗剂；肾素抑制剂；硬化剂；血管扩张剂；加压素拮抗剂；血管升压药；等）；中枢神经系统药物（例如，镇痛剂（包括但不限于：镇痛剂组合；抗偏头痛药；cox-2抑制剂；麻醉性镇痛剂组合；麻醉性镇痛剂；非类固醇抗炎剂；水杨酸盐；等）；减食欲剂；抗惊厥药（包括但不限于：巴比妥类抗惊厥药；苯并氮杂二卓抗惊厥药；氨基甲酸酯抗惊厥药；碳酸酐酶抑制剂抗惊厥药；二苯氮杂卓（dibenzazepine）抗惊厥药；脂肪酸衍生物抗惊厥药；γ-氨基丁酸类似物；γ-氨基丁酸再吸收抑制剂；γ-氨基丁酸转氨酶抑制剂；乙内酰脲抗惊厥药；恶唑烷二酮抗惊厥药；吡咯烷抗惊厥药；琥珀酰亚胺抗惊厥药；三嗪抗惊厥药；尿素抗惊厥药；等）；止吐剂/抗眩晕药（包括但不限于：5HT3受体拮抗剂；抗胆碱能止吐剂；吩噻嗪止吐剂；等）；抗帕金森药（包括但不限于：抗胆碱能抗帕金森药；多巴胺能抗帕金森药；等）；抗焦虑药；镇静剂；以及安眠药（包括但不限于：巴比妥酸盐；苯并氮杂二卓；等）；胆碱能激动剂；胆碱酯酶抑制剂；CNS刺激剂；用于酒精依赖的药物；肌肉松弛剂（包括但不限于：神经肌肉阻断剂；骨骼肌松弛剂组合；骨骼肌松弛剂，等）；等等）；凝血改良剂（例如，抗凝血剂（包括但不限于：香豆素和2,3-二氢-1,3-茚二酮；因子Xa抑制剂；肝素；凝血酶抑制剂，等）；抗血小板药（包括但不限于：糖蛋白血小板抑制剂；血小板凝集抑制剂，等）；血小板刺激剂；溶解血栓剂；等等）；胃肠药物（例如，5-氨基水杨酸盐；止泻药；功能性肠病药（包括但不限于：氯离子通道激活剂；外周阿片受体拮抗剂；含血清素的神经管原肠（serotoninergic neuroenteric）调节剂，等）；胆结石溶解剂；GI刺激剂；根除幽门螺旋杆菌（H.pylori）药；H2拮抗剂；质子泵抑制剂；等）；甲状腺药物；免疫球蛋白；免疫剂；免疫抑制剂；代谢剂（例如，骨再吸收抑制剂；外周性作用的减肥药，等）；解毒剂；治疗牛皮癣的药；抗风湿药；螯合剂；胆碱能肌肉刺激剂；泌尿生殖道药剂（例如，阳痿药剂；抑制分娩药；尿路解痉挛药；尿路pH调节剂；宫缩剂；等）；抗精神病药；鼻抗组胺药和解充血药；鼻部类固醇；心理疗法药（例如，抗抑郁药（包括但不限于：单胺氧化酶抑制剂；苯基哌嗪抗抑郁药；选择性血清素再吸收抑制剂；血清素-去甲肾上腺素再吸收抑制剂；四环类抗抑郁药；三环类抗抑郁药，等）；抗精神病药（包括但不限于：非典型抗精神病药；吩噻嗪抗精神病药；噻吨，等）；去甲肾上腺素再吸收抑制剂；去甲肾上腺素-多巴胺再吸收抑制剂；心理疗法药组合；等）；呼吸道药（例如，平喘药组合；抗组胺剂；止咳药；支气管扩张药（包括但不限于：肾上腺素支气管扩张药；抗胆碱能支气管扩张药；支气管扩张药组合；甲基黄嘌呤，等）；解充血药；化痰剂；白三烯调节剂；上呼吸道药组合；等等）；杀精子剂；局部药剂（例如，肛门直肠制剂；防腐剂和杀菌剂；皮肤科药剂（包括但不限于：局部粉刺药剂；局部麻醉剂；局部抗感染剂；局部抗生素；局部抗真菌剂；局部抗组胺剂；局部治牛皮癣药；局部抗病毒剂；局部止血剂；局部清创剂；局部脱色剂；局部润肤剂；局部角质层分离剂；局部类固醇；含有抗感染剂的局部类固醇；等）；口腔和咽喉产品；鼻部制剂（包括但不限于：鼻部抗感染剂；等）；耳部制剂（包括但不限于：溶耵聍剂（cerumenolytic）；耳部麻醉剂；耳部抗感染剂；耳部类固醇；含有抗感染剂的耳部类固醇；等）；阴道制剂（包括但不限于：阴道抗感染剂，等）；等等）；等等，以及它们的组合。

在一些实施方式中，用于形成根据本发明的含铋化合物的生物活性剂包含杂原子（例如，氧、氮、硫或硒）。在一些实施方式中，所述生物活性剂包含靠近第一杂原子的额外的杂原子，该额外的杂原子可参与键合或者与铋螯合形成配位化合物。具有这种官能团排布方式的生物活性剂被很好地排布成与铋键合，并且得到的包含铋和生物活性剂的化合物在生物系统中足够稳定，从而改良生物活性剂在该生物系统中的水解，这样，所述生物活性剂的性能得到充分调节。由多齿配体带来的这种水解稳定性由配体的pK_a的降低来支持，这样，在存在配位金属的条件下，即使酰胺也可被弱碱（例如，三乙胺）去质子化。因此，带有质子化的杂原子的生物活性剂（其在典型的生物pH条件下通常不被离子化）可具有被共价配位金属取代的质子，从而通过杂原子参与的额外的螯合提高共价性。

在一些实施方式中，可与铋结合的生物活性剂上的杂原子中的至少一个为氧、氮、硫或硒。在一些实施方式中，用于与除了铋之外的金属络合的生物活性剂包含杂原子（例如，氧、氮、硫或硒）上的pK_a略高于或略低于水的质子以及靠近第一质子化的杂原子的额外的杂原子，这样，该额外的杂原子可参与金属的键合或与金属螯合。

在一些实施方式中，含金属的化合物包含铋和具有至少一个排布成与铋配位的杂原子的生物活性剂。在一些实施方式中，杂原子为与生物活性剂连接的官能团的一部分。代表性的官能团包括但不限于：环状形式和非环状形式的胺、酰胺、烷醇、氨基甲酸酯、异羟肟酸酯、硫代氨基甲酸酯、酰脲、二硫代氨基甲酸酯、烯醇化物、羧酸酯、氨基羧酸酯、氨基烷醇、二元醇、羟基羧酸酯、亚磺酸酯、磺酸酯、硫醇盐、巯基羧酸酯、噻吩酚酯（thienolate）、二硫代羧酸酯、二硫代氨基甲酸酯、二硫代碳酸酯、二硫代亚膦酸酯、二硫代磷酸酯等等，以及它们的组合。在一些实施方式中，代表性的官能团包括但不限于：托酚酮酯（tropolonate）、苯硫醇盐、苯亚磺酸酯、吡啶羧酸酯、邻苯二酚酯（catecholate）等等，以及它们的组合。

在一些实施方式中，排布成与铋配位的杂原子为氧、硫、硒或氮。在一些实施方式中，杂原子为氧并且提供所述氧的官能团为羧基或邻苯二酚羟基。根据本发明待使用的包含邻苯二酚基团或二元醇基团的代表性生物活性剂包括但不限于：利福昔明、阿扑吗啡、肾上腺素、恩他卡朋、苄丝肼、托卡朋、马丙考、槲皮素、咖啡酸、异丙肾上腺素，以及它们的组合。在一些实施方式中，所述官能团为羧基。根据本发明待使用的包含羧基的代表性生物活性剂包括但不限于：前列腺素E2、前列腺素E1、尼来前列素、甲巯丙脯酸、麦克酚酸（麦考酚酯）、氨甲环酸、依那普利拉（enalaprilic acid）、丙戊酸、γ-羟基丁酸（GHB）、巴氯芬、5-氨基水杨酸、甲基多巴、左旋多巴、氨甲环酸、速尿、甲氨蝶呤、苯丁酸氮芥、6-氨基己酸、维甲酸、D,L-2,4-二羟基苯基丙氨酸、利尿酸、青霉胺、对一苯甲酸、卡比多巴、美法仑、梭链孢酸、L-半胱氨酸、7-茶碱乙酸、烟酸、L-甲状腺素、丁尿胺、叶酸、维甲酸、异哌啶酸、谷胱甘肽、阿西维辛、氯氟卓、碘番酸、苯基丙氨酰基丙氨酸、巯基乙胺、N-乙酰半胱氨酸、替尼酸、亚叶酸、乳清酸、生物素、油酸、亚油酸、胆酸、柳氮磺吡啶、奥柳氮（azodisal）、etretinic酸，以及它们的组合。在一些实施方式中，生物活性剂选自：三碘代甲状腺原氨酸、左旋多巴、二氯乙酸盐、美沙胺，以及它们的组合。在一些实施方式中，生物活性剂为左旋多巴。

在一些实施方式中，生物活性剂和金属（在一些实施方式中，所述金属为铋）通过单个连接点配位，而在其他实施方式中，生物活性剂和金属通过多个连接点配位（例如，多齿配体）。

在一些实施方式中，含金属的化合物（在一些实施方式中为含铋化合物）还包含与金属配位的佐剂。在一些实施方式中，所述佐剂选自：脂质、糖类、氨基酸、生物粘附聚合物、肽、胆汁酸，以及它们的组合。在一些实施方式中，所述佐剂为糖类。在一些实施方式中，所述佐剂选自：抗坏血酸、柠檬酸、精氨酸、甘氨酸、亮氨酸、肌肽、阿魏酸、海藻酸、海藻酸钠、壳聚糖、几丁质、聚丙烯酸、果胶、支链淀粉、羟丙甲基纤维素，以及它们的组合。

作为对本发明的进一步概述，根据本发明的配位聚合物包含聚合物基质，所述聚合物基质包含含金属的化合物。在一些实施方式中，含金属的化合物为含铋化合物，该含铋化合物包含铋和与铋配位的生物活性剂。在一些实施方式中，所述生物活性剂包含至少一个排布成与金属配位的杂原子，并且所述生物活性剂选自：三碘代甲状腺原氨酸、左旋多巴、二氯乙酸盐、美沙胺，以及它们的组合。在一些实施方式中，所述聚合物基质包括海藻酸水凝胶。

作为对本发明的进一步概述，用于调节根据本发明的生物活性剂的药代动力学性质的方法包括使所述生物活性剂与金属配位以形成含金属的化合物并且将该含金属的化合物口服给药于患者。在一些实施方式中，从含金属的化合物中释放的生物活性剂的药代动力学性质相对于未配位情况下的生物活性剂得到调节。在一些实施方式中，所述含金属的化合物为含铋化合物。

在一些实施方式中，被调节的药代动力学性质选自：释放持续期、峰值血药浓度、吸收、生物利用度、吸收变化、毒性，以及它们的组合。在一些实施方式中，从含金属的化合物（在一些实施方式中，所述含金属的化合物为含铋化合物）中释放的生物活性剂相对于未配位情况下的生物活性剂表现出在释放持续期、峰值血药浓度、吸收、生物利用度中的一个或一个以上方面的改善。在一些实施方式中，从含金属的化合物（在一些实施方式中，所述含金属的化合物为含铋化合物）中释放的生物活性剂表现出在峰值血药浓度、吸收、吸收变化和毒性中的一个或一个以上方面的降低。在一些实施方式中，含金属的化合物（在一些实施方式中，所述含金属的化合物为含铋化合物）相对于未配位情况下的生物活性剂表现出生物粘附性提高。

在一些实施方式中，所述生物活性剂选自：左旋多巴、三碘代甲状腺原氨酸、美沙胺、二氯乙酸盐，以及它们的组合。在一些实施方式中，含金属的化合物（在一些实施方式中，所述含金属的化合物为含铋化合物）还包含与金属配位的佐剂。

在一些实施方式中，用于调节生物活性剂的药代动力学性质的方法还包括将起到改善含金属的化合物的药代动力学性质的作用的药剂联合给药于患者。在一些实施方式中，所述含金属的化合物为含铋化合物。

如下面进一步解释的，铋化合物通常具有滞留于GI道的倾向。就这点而言，根据本发明的含铋化合物可被设计为作为逐渐释放药物的消化道存储库。因此，在一些实施方式中，生物活性剂被运送至患者的消化道中的期望位点并且主要从期望位点释放进入患者体内。在一些实施方式中，所述期望位点选自：患者的胃部、十二指肠、空肠、回肠、结肠以及它们的组合。

作为对本发明的进一步概述，用于治疗PD的方法包括将含金属的化合物口服给药于患者。在一些实施方式中，含金属的化合物为含铋化合物并且包括铋和与铋配位的LD。在一些实施方式中，含铋化合物还包含佐剂，在一些实施方式中，所述佐剂选自：糖类、氨基酸、脂质、生物粘附聚合物、肽、胆汁酸以及它们的组合。在一些实施方式中，所述糖类包含抗坏血酸；所述氨基酸选自：精氨酸、甘氨酸、亮氨酸以及它们的组合；所述脂质包含阿魏酸；所述生物粘附聚合物选自：海藻酸、海藻酸钠、壳聚糖、几丁质、聚丙烯酸、果胶、支链淀粉、羟丙甲纤维素以及它们的组合；并且所述肽包含肌肽。

在一些实施方式中，用于治疗PD的方法还包括将抑制LD的脑外脱羧作用的药剂联合给药于患者。用于联合给药的代表性药剂包括但不限于：卡比多巴、苄丝肼、恩他卡朋以及它们的组合。在一些实施方式中，所述药剂作为与金属配位（如同LD）的佐剂。

作为对本发明的进一步概述，用于治疗甲状腺机能减退的方法包括将含金属的化合物口服给药于患者。在一些实施方式中，含金属的化合物为含铋化合物并且包含铋和与铋配位的3,5,3’-三碘代甲状腺原氨酸（也称为，三碘代甲状腺原氨酸，碘塞罗宁或T3）。在一些实施方式中，所述方法还包括将甲状腺素（T4）联合给药于患者。

作为对本发明的进一步概述，用于治疗溃疡性结肠炎的方法包括将含金属的化合物口服给药和/或直肠给药于患者。在一些实施方式中，含金属的化合物为含铋化合物并且包含铋和与铋配位的美沙胺。

在一些实施方式中，含金属的化合物（在一些实施方式中，所述含金属的化合物为含铋化合物）还包含佐剂。在一些实施方式中，所述佐剂为细胞间粘附分子（ICAM）粘合剂。在其他实施方式中，所述佐剂为生物粘附剂，并且代表性的生物粘附剂包括但不限于：葡萄糖胺、甘露糖醛酸以及它们的组合。在一些实施方式中，生物粘附剂具有单体结构，而含金属的化合物具有单体结构或聚合结构。在其他实施方式中，生物粘附剂具有聚合结构，而含金属的化合物具有单体结构。

最后，作为对本发明的概述，用于治疗癌症的方法包括将含金属的化合物口服给药于患者。在一些实施方式中，含金属的化合物为含铋化合物并且包含铋和与铋配位的二氯乙酸盐。在一些实施方式中，由从含铋化合物中释放的二氯乙酸盐诱导的外周神经病变的程度低于未配位情况下的二氯乙酸盐诱导的外周神经病变的程度。

本发明的发明人已经研究了在金属和药物配体之间形成的配位化合物制剂。配位化合物（也称为，金属络合物或螯合物）含有金属原子或金属离子和一个或一个以上配体（例如，原子、离子或分子），所述配体在形式上向金属提供电子。传统意义上，螯合化合物是指与一种或一种以上螯合配体结合的金属离子的组合物。螯合配体（或螯合物）是被排布成带有两个或两个以上金属离子连接点的多齿配体（例如，形成杂环结构）。因此，螯合化合物在传统意义上被认为是配位化合物的亚类。

在不受特定理论限制或者不以任何方式限定所附的权利要求的范围或其等同范围的条件下，本发明目前认为在这些配位络合物中，药物配体通过形成离子键和配位共价键的组合至少部分中和金属离子的正电荷，这不同于在盐类中观察到的纯粹的静电引力。当静电引力也可存在于配位络合物中时，所述络合物还具有位于金属和药物配体之间的固有的共价配位键。目前本发明认为配位络合物的这种提高的共价性主要使其酸性质子的pKa降低，这样，这些配位化合物的溶液在生理pH条件下是稳定的并且所述提高的共价性使药物配体的药代动力学性质相对于其未配位情况得到调节。

根据本发明的教导发现在一些条件下和/或通过一些金属可产生不可溶的晶体结构。这些金属:药物络合物的不可溶的性质提供了随着金属:药物键在消化道中水解或全身水解将药物缓慢递送至目标器官的方法。金属:药物络合物可使用先前为此目的研发的药物递送剂型递送至目标器官。此外，由于聚合物质带来多个结合位点，聚合物晶体结构可表现出非常强的生物粘附性质。而且，聚合结构可在粘膜表面形成生物膜，从而提高它们的生物粘附性质。因此，在根据本发明的一些实施方式中，金属:药物络合物具有聚合结构。在一些实施方式中，聚合佐剂可用于将聚合物性质转移给金属:药物络合物。

海藻酸已被用作生物聚合物以控制药物释放，由此，干燥的海藻酸盐小粒可在接触生物流体之后再次膨胀。膨胀的小粒或水凝胶产生用于封装化合物（例如药物）的扩散屏障，该扩散屏障可减缓药物从水凝胶中迁移出来。海藻酸盐包被中的含金属的盐（例如，钙盐）进一步减缓释放。这个观察结果支持了根据本发明的如下假设：海藻酸盐水凝胶内部的药物与金属的配位会对药物的血药浓度-时间曲线产生显著影响。因此，在一些实施方式中，由于金属使药物与生物粘附聚合物结合，因此减缓了聚合物基质中药物的释放。对破坏金属:聚合物键的动力学的控制可比对破坏各种药物:聚合物氢键和亲脂相互作用的动力学的控制更加严格。因此，在一些实施方式中，金属配位有利于在生物粘附聚合物和药物之间形成键。

在一些实施方式中，用于与药物配体配位的金属是铋。本发明发现铋和药物配体上的杂原子之间的单个连接点足以形成稳定的络合物，该稳定的络合物足以使药代动力学得到调节。与多齿配体的螯合也是根据本发明的含铋化合物的可接受的键合形式并且可提供额外的益处，虽然该益处不是必须的。在一些实施方式中，药物配体和铋原子之间的键具有单个连接点，而在其他实施方式中，所述键具有多个连接点。在不受特定理论的限制或者不以任何方式限定所附的权利要求的范围或其等同范围的条件下，本发明目前认为通过单个连接点键合的能力可能是由与铋连接的有机配体之间存在的聚合特性产生的。

铋在口服药物中具有安全使用的历史。含有铋的非处方（OTC）产品已被使用了超过100年，用于改善胃部不适（例如，Procter&Gamble销售的商品名为PEPTO-BISMOL的碱式水杨酸铋制剂）。此外，含铋的药物已被FDA批准用于根除幽门螺旋杆菌诱导的溃疡。

在不受特定理论的限制或者不以任何方式限定所附的权利要求的范围或其等同范围的条件下，本发明目前认为铋的胃粘附性质至少部分起因于铋化合物沉淀于GI道中，从而形成极不可溶的且不易吸收的络合物。

在一项研究中，一组研究人员证实了PEPTO-BISMOL的水杨酸盐部分在6个小时的时间段内被大部分吸收，而经过相同的时间段几乎没有铋的吸收。给药之后30分钟在血液中出现水杨酸盐（最终90%被吸收），而在给药后数小时仅仅出现非常少量的铋并且铋表现出在药物治疗的6周疗程之后滞留在体内至少3个月。

铋还被证实具有粘附于狗的肠道的倾向。例如，在将大剂量的碳酸铋喂给狗之后12周，仍然在肠内发现最大量的铋。这些观察结果支持了根据本发明的如下假设：铋络合物可作为逐渐释放药物的消化道存储库。

在不受特定理论的限制或者不以任何方式限定所附的权利要求的范围或其等同范围的条件下，本发明目前认为有机金属铋化合物的聚合晶体结构还可（可选地）产生含铋化合物的胃滞留性质。铋络合物通常形成复杂的聚合结构，该聚合结构的标志为从形成二维片状结构和三维结构的不同方向交联成带有通道的大筛网。这些独特的类片状聚合结构可产生络合物的抗溃疡活性（例如，通过选择性地沉积于溃疡坑上以形成保护涂层）。在给药胶体次柠檬酸铋之后，在动物模型和患者体内的溃疡坑内观察到微小的晶体和独特的铋涂层。

在第一系列实施方式中，与金属配位的生物活性剂为LD。作为概述，与PD有关的运动功能障碍的治疗通常涉及在中枢神经系统（CNS）内转化为多巴胺的、具有多巴胺能活性的或提高多巴胺利用度的药剂。多巴胺替代疗法典型地通过口服给药LD（多巴胺的代谢前体），将LD运送穿过可发生脱羧作用的血脑屏障（BBB）来完成。为了抑制外周脱羧作用，其他药物（例如，卡比多巴和苄丝肼）可同时给药。最近，通过邻苯二酚-O-甲基转移酶（COMT）抑制LD代谢的第三药物（恩他卡朋）已被用于改善LD的较短的血药半衰期（例如，Novartis Pharmaceuticals销售的商品名为STALEVO的卡比多巴、LD和恩他卡朋的组合）。

LD仍然是最有效的用于控制PD症状和改善患者生活质量的药物。起初在1960年以IV输注的方式给药LD，7年后出现了成功口服给药LD的报道。多年来，在使用3,4-二羟基苯基丙氨酸（DOPA）方面作出了许多改良，以改善效力和持续期并且最小化副作用（例如，恶心）。这些改良包括消除外消旋体中的右旋异构体，配制持续释放剂型并且同时给药降低DOPA代谢的酶抑制剂。尽管这样，LD疗法仍然需要进一步改良，如下进一步解释。

本领域技术人员广泛致力于用直接起效的多巴胺受体激动剂代替LD，该直接起效的多巴胺受体激动剂相对于LD具有更好的吸收性质和更长的半衰期。在研发多巴胺激动剂方面已取得了进展，得到了多种多巴胺受体亚型的多种不同的亲合力值。然而，虽然这些药物（例如，普拉克索、罗平尼咯、卡麦角林）已被证明是有价值的LD的佐剂并且甚至可取代，至少初步取代LD，但是它们无法永久取代LD。无论是否由于多巴胺的独特活性和/或LD自身的神经传递素活性，这种被尝试过的且真正的“金标准”提供了唯一的有效疗法。已对多种前药进行了研究，但是迄今为止没有一个上市销售。此外，其他药物已被用作LD的辅助物（例如，胆碱能拮抗剂、NMDA拮抗剂和腺苷A_2A受体拮抗剂）并且已开发了可选的给药途径（例如，LD甲基酯贴剂）。

由于可变的吸收，胃肠症状和/或患者依从问题，维持恒定的卡比多巴-LD血药浓度是治疗PD的重大挑战。而且，由于LD的低水溶性和低脂溶性，诸如性别、年龄和胃动力之类的因素可影响LD的生物利用度。在治疗数年之后，通常出现对LD的反应逐渐下降，这需要患者增加给药剂量和给药频率以达到对抗PD的运动迟缓、僵硬和颤抖特征（即，“剂末效应”）的相同效力。而且，LD疗法还具有CNS副作用和新的运动并发症，包括运动障碍、肌张力障碍、“开关效应”和剂末恶化，这些副作用和并发症通过增加LD剂量而进一步恶化。

除了上述内容之外，LD的快速且广泛的代谢也使剂量参数复杂。因此，外周脱羧酶抑制剂（例如，卡比多巴）与LD的联合给药是标准的实际使用方法并且该方法用于增加脑部LD水平，同时还使外周多巴胺诱导的恶心和呕吐最小化，所述联合给药使LD在进入脑部之前向多巴胺的转化最小化。B型单胺氧化酶（MAO-B）抑制剂（例如，司立吉林，雷沙吉兰）的使用通过阻断多巴胺氧化脱胺形成二羟基苯基乙酸（DOPAC）延长了多巴胺的活性。此外，如上面所描述的，诸如恩他卡朋之类的COMT的抑制剂被引入以降低多巴胺向3-甲氧基酪胺的转化。COMT抑制剂还在最小化LD向3-O-甲基多巴（3-OMD）的转化方面有效，这种转化可在吸收过程中发生并降低生物利用度。

在不受特定理论限制或者不以任何方式限定所附的权利要求的范围或其等同范围的条件下，本发明目前认为脑内的多巴胺利用度的改变可归因于LD长期有效性的丧失。越来越多的证据表明BBB自身的完整性随PD的发展而受到损害。目前还不清楚BBB功能障碍是否由细胞死亡、慢性炎症、P-糖蛋白的表达的降低、新血管形成和/或其他机制引起。此外，BBB功能障碍可导致严重的健康问题，其中，通常被BBB过滤出去的毒素和代谢物会不受约束地穿过BBB。BBB的这种泄漏被认为可能使诸如卡比多巴之类的脱羧酶抑制剂进入脑部，从而防止LD向多巴胺转化。

LD可对多巴胺能神经元产生毒性这一想法是基于体外研究考虑到的。然而，这些证据并未在体内观察到，在体内其他补偿因素可能起作用。尽管如此，多巴胺能神经元和/或与PD发展有关的受体的变化似乎产生长期使用的并发症。随着时间的推移，患者从PD早期发展到中期和晚期，LD临床疗效的治疗窗口趋于显著变窄。同时，在有效反映LD血药浓度之前，起效时间段变得更短。由于这些并发症，通过口服给药LD实现目标血药浓度或维持恒定的多巴胺能效果仍然是PD治疗中最大的挑战之一。

新出现的证据表明脉冲式给药LD可在引起上述并发症方面发挥重要作用。当第一次用于之前没有接受过药物的患者时，传统的LD给药方案通常在改善运动机能和PD的其他症状方面起到非常好的作用。在这个阶段，足够量的基底神经节神经末梢存在于纹状体中以储存来自LD的多巴胺并且突触后受体敏感性相对正常。然而，随着纹状体连续受到进行性去神经支配，越来越少的神经末梢能够储存多巴胺，这导致对外源性LD的缓冲能力丧失。多巴胺受体也可发生变化，从而产生敏化作用和/或耐受性。总之，很难保持LD水平既足够高以避免“关闭”时间段，但也足够低以避免运动障碍。

当浓度高于运动障碍阈值时，患者经历多种令人不安的不正常的非自愿的运动，该运动可比疾病症状更加麻烦。已考虑了LD自身导致这种窗口变窄的可能性。然而，在不受特定理论的限制或不以任何方式限定所附的权利要求的范围或其等同范围的条件下，基于证据，本发明目前认为问题不是LD而是给药的方式。目前的想法集中在与LD的脉冲式递送有关的风险，在LD的脉冲式递送中，给药之后血药浓度快速增加并且超过治疗窗口上限。一旦经过吸收阶段，LD的快速代谢导致血药浓度急剧降低至反应阈值以下。当浓度低于最小有效浓度时，患者经历“关闭”时间段。因此，LD在治疗PD中的有效性可通过改变给药方法和给药时机来改善。

如果LD水平可被控制为在整个治疗阶段维持在治疗窗口内，那么有可能避免长期LD治疗中所见到的问题。因为LD目前被认为是无毒的，许多专家在治疗运动障碍时愿意尽早地开始用LD。向所有PD患者给予连续多巴胺能刺激（CDS）和LD的这种想法已被临床接受，即使还有一些注意事项。虽然STALEVO（将卡比多巴和恩他卡朋与LD结合在单一剂型中的第一产品）可代表一种改进，但是其没有消除LD血药浓度的波动。因此，根据本发明，研发LD的长效口服剂型的目标已取得进展，所述LD的长效口服剂型提供可比较的抗帕金森病的益处，而不伴随产生运动并发症。

数据显示连续释放（CR）剂型相对于立即释放（IR）剂型甚至更加依赖于胃排空，并且缓慢释放剂型的效果令人失望。相比之下，LD/卡比多巴的连续输注（通过静脉给药或者十二指肠内给药）提供了对LD血药浓度的非常好的控制。通过LD血药浓度很好地反映了这些临床效果。

本发明发现L-DOPA的连续输注（通过静脉给药或十二指肠内给药）提供几乎最佳的药代动力学。这样的输注提供CDS和稳定的L-DOPA血药浓度，这产生稳定补充的脑部多巴胺以及对脑部多巴胺受体的恒定刺激。将LD/卡比多巴直接递送进入发生吸收的十二指肠内的产品（例如，Solvay Pharmaceuticals销售的商品名为DUODOPA的产品）由于其向晚期PD患者提供有益效果而受到欢迎。在不受特定理论的限制或者不以任何方式限定所附的权利要求的范围或其等同范围的条件下，本发明目前认为CDS使主要症状和药物诱导的运动障碍减少。然而，LD输注对于大多数PD患者而言并不实际。输注疗法明显更加有效，但是它们很昂贵并且很笨重，不可能被疾病早期的患者接受。因此，根据本发明，通过口服给药产品优化LD的药代动力学的目标已取得进展。

已开发了前药来规避上述问题。理想的是，前药应当溶于水和脂质，完全被GI道吸收而没有化学降解或代谢，并且能够以可重现的治疗水平将母体药物递送进入血流。迄今为止，还没有将研究转化为比LD更加有效的FDA批准的药物产品。

通过外部泵递送LD（例如，使用在存储库递送系统中的DUODOPA）或增加GI道中LD的滞留时间是优化CDS或可优化CDS的方法的实例。根据本发明，延长药物在胃部和小肠中的滞留时间可通过使用生物粘附聚合物配制药物来完成，因为生物粘附聚合物能够粘附于胃部和/或肠壁。

根据本发明，从胃部缓慢释放的LD化合物可通过使用金属配位化学技术将固有的共价结合能力和稳定性赋予金属:LD络合物而得到。进一步根据本发明，生物粘附性质可通过与金属配位而赋予LD，这样，当靶向胃部、十二指肠或空肠时，这些生物粘附性质可延长LD的释放持续一段较长的时间段。在一些实施方式中，延长LD的吸收的生物粘附机制导致CDS得到改善。在一些实施方式中，金属:LD络合物靶向胃部。在一些实施方式中，金属为铋。

连续释放LD/卡比多巴剂型（例如，SINEMET-CR）还可得益于根据本发明的金属络合作用。以这样的方式，脑部对LD的利用度可通过以下方式的组合得到提高：增加全身生物利用度、降低脑外脱羧作用，促进穿过BBB以及弱化常见给药方案中通常见到的脉冲式递送。进而，增加的生物利用度可避免增加所需产品的剂量，从而进一步降低LD血药浓度的变化。

在第二系列实施方式中，与金属配位的生物活性剂为碘塞罗宁。作为概述，甲状腺的主要功能是合成两种激素—甲状腺素（T4）和碘塞罗宁（3,5,3’-三碘代甲状腺原氨酸或T3），这两种激素在体内代谢平衡方面发挥关键作用。一旦这两种激素释放进入血流，那么其与诸如甲状腺素结合球蛋白、运甲状腺素蛋白之类的转运蛋白快速结合并且以低得多的程度与甲状腺素结合白蛋白结合。最后，所述激素通过T3启动靶细胞的细胞核内的基因转录，T3被认为其效力是原激素T4的三倍。因此，体内的几乎每个器官都受到甲状腺激素的影响。

在健康的个体体内，甲状腺功能，特别是T4和T3的血清浓度由负反馈系统调节：下丘脑甲状腺释放激素（TRH）刺激脑下垂体以产生甲状腺刺激激素（TSH），该甲状腺刺激激素刺激甲状腺以产生并释放T4和T3。循环的甲状腺激素抑制TRH和TSH，从而下调T4和T3的产生并使反馈环完整。代谢平衡通过该负反馈系统维持，这样，甲状腺通常每天释放大概70μg-90μg的T4和15μg-30μg的T3进入血流。在不受特定理论的限制或者不以任何方式限定所附的权利要求的范围或其等同范围的条件下，本发明目前认为虽然由健康的甲状腺分泌T3，但是循环中的大部分T3被认为是通过外周组织（例如，肝脏）由T4的脱碘作用产生的。

甲状腺机能减退是与甲状腺机能障碍有关的最常见的疾病并且在释放进入血流的激素的量不能满足代谢需求时发生。甲状腺机能减退的临床症状可包括下列症状中的一种或一种以上：畏寒和运动不耐、心输出量降低、劳累、困倦、慢性便秘、冷淡、出汗减少以及头发和皮肤的改变。实验室测试可显示低钠、低血糖、胆固醇和甘油三酯升高以及贫血中的一种或一种以上。与甲状腺机能减退有关的精神症状可包括下列症状中的一种或一种以上：抑郁、记忆力缺损、不合群、机能普遍减缓以及情绪异常。

在美国，甲状腺机能减退通常由甲状腺的自身免疫破坏（桥本氏（Hashimoto）病）、¹³¹I疗法或切除手术引起。在美国估计有4百万至5百万人已被诊断患有甲状腺机能减退，但是可能有多达1千万未被诊断的人患有甲状腺功能低下。与甲状腺机能减退有关的症状有时与老龄、更年期和压力混淆。估计10%的老年妇女所遭受的亚临床甲状腺机能减退可在抑郁和/或情绪异常方面起作用。

甲状腺机能减退的常规治疗为简单地替代不再能够从甲状腺获得的甲状腺激素。在实际治疗中，这种方法非常方便，因为激素不是肽而是单独的氨基酸残基（T3或T4），因此，当口服给药激素时，其可被GI道完全吸收。治疗甲状腺机能减退的第一个产品为从猪甲状腺粉衍生得到的T3和T4的组合物。这种治疗方案的精简版本（例如，Westhroid和Armour甲状腺）仍然用于限定的范围。然而，因为这种天然产品的疗效（即，每片剂数毫克T3和T4）无法精确地定量，鉴于T3可由T4在如上所述的脱碘化代谢反应中制成这一观点，目前的标准实际治疗方法通常涉及单独口服给药T4。市售的几种含T4的产品包括商品名为SYNTHROID（Abbott Laboratories），LEVOTHROID（ForestPharmaceuticals,Inc.）和LEVOXYL（King Pharmaceuticals,Inc.）的产品。T3也用于治疗甲状腺机能减退（例如，King Pharmaceuticals销售的CYTOMEL），如作为T4和T3的组合（例如，Forest Pharmaceuticals,Inc.销售的THYROLAR）。虽然，这些含有T3的产品都没有广泛使用，但是，人们越来越多地了解到T4/T3组合产品在治疗甲状腺机能减退情况及其相关情绪异常中的潜在价值。

最近再次检测了单独使用T4治疗甲状腺疾病的常规方法。长期以来一直认为由于人体能够将T4转化为T3，因此T4提供T4和T3这两者。然而，不是所有通常在血清中发现的T3都是由T4衍生得到的，在人体中循环的大约20%的T3直接由正常甲状腺分泌。在缺乏甲状腺功能的情况下，当剂量滴定测量为T4的正常水平时，T4给药后，循环的T3的水平无法达到正常生理水平。相比之下，当使用血清T3对剂量进行标准化时，T4的水平会过高。切除甲状腺的（thyroidectomized）大鼠的血清和各种组织中的正常的甲状腺状态（甲状腺机能正常）需要组合的T3和T4。

将T3包括在治疗情绪异常和临床甲状腺机能减退的其他症状的方案中的重要性已经得到了检验。在如下观察结果中人们部分地发现了证明需要包括T3和T4的证据：不是所有的患者都完全响应单独的T4。此外，脑部的转化机制（其中，缺乏T3被认为可导致情绪异常）与诸如肝脏之类的其他组织中的转化机制不同。虽然一些患者出于主观原因愿意结合T3治疗，但是患者的这种意愿通过风险的提高来权衡，所述风险的提高在含T3的制剂吸收之后伴随源于T3的血清水平激增的T3的使用而被感觉到。T3带来的额外的风险与其短半衰期（相对于T4）和低治疗指标有关。因此，研究人员已观察到T3的每日一次的给药剂量无法预防严重的甲状腺机能减退并且已说明T3的CR制剂（其避免C_max激增并提供稳定的T3血清水平持续24小时）必须充分检测T3/T4联合治疗方案。事实上，许多内科医师不愿意进行T3治疗，因为会有如下风险：即使在相对低的剂量条件下药物的峰浓度也会到达毒性水平。这种峰浓度由于药物的快速吸收而产生，所述快速吸收在给药之后不久在血流中产生较高浓度（高于治疗水平）。

因为有数种怀疑心血管系统特别是冠状动脉的完整性的情况，所以要小心使用甲状腺激素。在这些情况下，适当考虑碘塞罗宁钠相对快速的起效（T3峰浓度和快速吸收），开始进行低剂量的碘塞罗宁钠疗法。例如，CYTOMEL的通常起始剂量为每天5mcg，该剂量通常每隔2周增加不超过5mcg的增量。在仅仅以心血管疾病恶化为代价可实现甲状腺功能正常的患者中，降低甲状腺激素剂量或完全消除甲状腺激素。因此，T3药物未被充分使用，并且失去了可大大得益于这种疗法的患者。

如上所述，由于在小肠中的高效力和随之而来的快速吸收，T3不是用于甲状腺相关疾病的主要治疗方案。T3的快速吸收部分来源于其在肠内腔中的溶解动力学以及存在于小肠上皮细胞中的高效T3转运蛋白。因此，T3的CR制剂是理想的并且可根据本发明的教导提供该制剂。在一些实施方式中，本发明提供T3:金属络合物，这使得单独的T3的吸收药代动力学得到调节并且当维持治疗水平持续一段延长的时间段时不会达到毒性水平。在一些实施方式中，金属为铋。在一些实施方式中，T3和T4的组合（其中，T3以根据本发明的教导的CR剂型提供，例如，作为铋:T3络合物）用于甲状腺机能减退的治疗。

降低T3的C_max和充分延长t_max应当本质上改善CYTOMEL的安全特性。本发明预见到将T3转化为根据本发明的金属配位络合物提供产生用于改善药物安全性的调节后的药代动力学所必需的灵活性。因为金属一般能够与6个配体配位，根据本发明的金属配位允许将佐剂掺入T3:金属配位络合物中。举例而言，如果T3占用4个配体位置，那么仍然有2个配位位置可用于与佐剂配位。而且，诸如氨基酸、肽、糖类和/或脂质之类的代表性的佐剂还可与金属-T3化合物配位以进一步改善期望的血药浓度-时间曲线。在一些实施方式中，将金属配位化学与胃滞留技术相结合可显著改变T3的药代动力学。

在第三系列的实施方式中，与金属配位的生物活性剂为美沙胺（5-氨基水杨酸或5-ASA）。作为概述，溃疡性结肠炎为主要影响结肠粘膜的慢性炎症疾病。诸如美沙胺之类的氨基水杨酸盐仍为诱导和减缓轻度至中度UC的一线疗法，但是通常需要大量多次每日剂量以有效控制疾病。这些方案给受疾病折磨的患者带来沉重的负担并且通常导致不依从性和可预防的恶化和并发症，例如，大规模直肠出血，感染，肠闭塞和穿孔。在UC的后期，可发生结肠癌。目前的治疗干预（FDA批准的或正在研究的）包括小分子（例如，抗炎剂（例如，氨基水杨酸盐和皮质类固醇）；免疫抑制剂（例如，环孢霉素、甲氨蝶呤和巯基嘌呤）；PPAR活性剂（例如，罗西格列酮和氨基水杨酸盐）；抗生素（例如，抗梭杆菌）；ICAM-1抑制剂；以及透皮尼古丁）；生物制剂（例如，抗体（例如，CD-3抗体、整合素、原肌球蛋白（tropomysin）同种型和TNF）；干扰素；结肠内皮蛋白质（CEP）；hTM5相互作用蛋白；白介素受体蛋白以及低分子量肝素）以及天然提取物（例如，芍药根）。

对美沙胺的剂量要求的主要考虑因素基于其对回肠末端和结肠（UC中粘膜通常发炎的区域）的上皮细胞的不一致的有效性。大约80%的靶定结肠的美沙胺最终在大便中排泄而在接近回肠末端发生最不想要的全身吸收。此外，美沙胺在结肠中吸收不良，这增加了其在靶定的粘膜上发挥抗炎作用的能力。由于不同患者之间GI的pH高度变化以及由继续恶化的UC产生的炎症引起一些个体中结肠pH较低，而使美沙胺的延迟释放在一些个体中有效性较低，所述美沙胺的延迟释放利用GI道中存在的pH梯度以促进将5-ASA递送至发炎的上皮细胞。此外，需要沉重的药丸装载和不方便的剂量方案的美沙胺制剂降低了患者的依从性。在递送有效治疗水平的5-ASA方面的这种变化降低了药物疗效和对疾病的整体控制，并增加了临床复发的可能性。

为了试图克服与5-ASA给药有关的不良的患者依从性，研发了多种药物递送剂型。例如，800mg pH依赖性释放片剂、微粒和在诸如Shire US Inc.销售的商品名为LIALDA的产品中使用的多基质系统（Multi Matrix System，MMX）被设计为提供每日一次或两次给药的高强度片剂。然而，这些递送剂型中的大尺寸片剂仍然对偶尔愿意转回使用多剂量较小片剂的患者产生挑战。

虽然在治疗UC方面具有这些进展，但是，仍然需要改善药物性能（例如，通过降低剂量并改善治疗递送）。通过早期积极管理改良UC的长期行为可成功地中止疾病的发展并且降低结肠癌的风险。如同其他自身免疫疾病一样，早期抑制炎症级联反应可诱导并保持疾病的缓解，从而通过帮助保留粘膜完整性和粘膜机能来改善患者的生活质量。

细胞粘附分子响应炎症事件（例如，通过TNF，IL或IFN刺激）在内皮细胞内的表达得到提高。例如，UC的结肠上皮细胞合成IL-1。此外，响应结肠内皮细胞中的TNF刺激，诱导粘膜地址素细胞粘附分子-1（MAdCAM-1）的表达。ICAM在炎症中所发挥的作用允许整联蛋白和其他生物粘附剂粘合至表达ICAM的细胞，从而导致继发炎症事件。如下面进一步解释的，这种性质可使用金属配位化学加以利用。

根据本发明的教导，本发明提供将5-ASA递送至结肠以增加其效力从而降低剂量需求的新方法。通过使药物靶定发炎的结肠粘膜，可使疾病发生改善。在一些实施方式中，这些性质通过将5-ASA连接至金属离子以形成金属配位药物来产生，所述金属配位药物被设计为使穿过十二指肠膜的药物的运送最小化并将药物递送至在结肠中起作用的期望的局部位置。因此，在一些实施方式中，由于美沙胺与金属结合，因此阻止其被吸收进入血流。在一些实施方式中，金属为铋。

在一些实施方式中，金属-美沙胺络合物具有生物粘附性能，该性能具有通过增加美沙胺在结肠中的滞留时间而增加效力的作用，从而降低给药频率。此外，通过降低剂量需求，全身美沙胺的量同样以浓度依赖的方式降低。

在不受特定理论的限制或者不以任何方式限定所附的权利要求的范围或其等同范围的条件下，本发明目前认为金属-美沙胺的生物粘附性质可通过形成生物膜产生，所述生物膜通过键合力的组合（例如，亲脂相互作用、氢键、范德华力、金属配体键等）粘附于结肠上皮细胞。在一些实施方式中，金属-美沙胺络合物的聚合结构有利于金属-美沙胺络合物的粘附性质。在一些实施方式中，金属为铋，该金属与有机配体配位，有利于聚合结构的形成。

在一些实施方式中，在5-ASA:金属络合物中包括生物粘附剂作为佐剂。在一些实施方式中，生物粘附剂选自与ICAM结合的化合物，这样，金属:美沙胺:生物粘附络合物的递送可靶定表达ICAM的细胞，从而使得疾病发生改善。在一些实施方式中，美沙胺的效力的增加通过美沙胺与金属的配位（通过或不通过生物粘附佐剂）来产生，这种配位使美沙胺在结肠中的滞留时间增加和/或使药物靶向递送至表达ICAM的细胞。在一些实施方式中，金属为铋，该金属铋可使得不必须包含生物粘附佐剂配体（例如，ICAM粘合剂），因为通过铋:美沙胺的聚合结构可产生足够的生物粘附性质。

已制备了Bi、Al、Zn、Ba、Cu、Mg和Ca的美沙胺配位络合物。如图1所示，由于金属上的多个配位位点，诸如葡萄糖胺或甘露糖醛酸之类的生物粘附佐剂可加至配位络合物中，所述配位络合物使美沙胺络合物与ICAM结合。

生物粘附强度与结合位点的数目有关。因此，对于合成的或设计的生物粘附剂而言，聚合物的单体单元不具有与聚合物几乎相同的生物粘附性质。例如，壳聚糖和海藻酸的生物粘附性质分别比葡萄糖胺和甘露糖醛酸强得多。因此，如图2所示，在一些实施方式中，聚合的生物粘附剂可掺入金属配位络合物中，从而增加生物粘附性质，进而增加粘合至络合物的美沙胺的效力和滞留时间。由于生物粘附，该剂型所伴随的效力通过分子量稀释被交换为较低的效力。

基于合成方法，根据本发明的金属配位化合物可为单体的或聚合的。因此，如图3所示，通过对单体生物粘附佐剂（例如，葡萄糖胺，甘露糖醛酸，等等）和多金属美沙胺（PMM）的合适的选择，可实现聚合的生物粘附性质和最大剂量强度的最佳组合。

在一些实施方式中，金属:美沙胺络合物中的金属为铋。使用铋作为所述金属的第一优势在于其在治疗结肠炎方面具有直接活性。例如，在小规模临床研究中发现使用含铋灌肠剂的治疗方法对患有左侧结肠炎和结肠袋炎（pouchitis）的患者有益。第二优势在于当与一些有机酸一同用作络合物时，已知铋可形成聚集成三维聚合物的结构单元，该三维聚合物可改善美沙胺的应用以及其在发炎的结肠中的滞留。因此，在一些实施方式中，含有铋和美沙胺的聚合生物膜的形成产生结肠上皮组织的粘附覆盖物并且促进生理细菌生物膜的重建，与UC患者的现有产品相比，所述生理细菌生物膜可更好地降低炎症并控制结肠炎。

在第四系列实施方式中，与金属配位的生物活性剂为二氯乙酸盐。作为概述，乙酸为众所周知的例如通过啤酒、苹果汁和酒的细菌发酵得到的醋的组分。因为通常在许多生物分子中发现乙酰基基团，所以乙酸为生物化学的基础结构单元。而且，乙酰基基团在分子之间的移动涉及许多生命过程。因此，乙酸的二氯化衍生物（即，DCA）具有药用潜力。在不受特定理论的限制或不以任何方式限定所附的权利要求的范围或其等同范围的条件下，本发明目前认为DCA可用作治疗癌症的方法，因为DCA改变生物化学过程，所述生物化学过程通过所有细胞内的新陈代谢转移能量。通过诱导癌细胞逆转“Warburg效应”（即，甚至当可自由获得氧时，肿瘤细胞仍依赖于厌氧糖酵解），本发明目前认为DCA可促进肿瘤内的导致选择性细胞死亡的细胞凋亡。然而，DCA产生剂量相关的外周神经病变并且该分子的药物研发依然缓慢。

越来越多的证据显示线粒体可为癌症治疗的主要靶标，而不仅仅是癌症发展过程的局外物质，该区别可基于Warburg效应来解释。为了理解Warburg效应的概念，理解体内细胞如何将食物（例如，葡萄糖）转化为化学形式的能量是有帮助的，所述化学形式的能量用作生物化学流。细胞通常使用线粒体中的氧化磷酸化作用（Krebs循环和电子传递链）以完成在细胞溶质中开始的葡萄糖分解。该葡萄糖分解使一些氧化还原反应的效率以及诸如ATP之类的分子内高能键的形成最大化，该高能键在人体内充当能量流。在缺乏氧的条件下，细胞通过效率低得多的反应过程提取葡萄糖的能量，所述反应过程在细胞溶质中完成糖酵解，最终代谢物为乳酸。虽然氧化过程的效率高得多，但是无氧糖酵解在缺氧时有用。

通过严重依赖于效率较低的糖酵解，癌细胞产生更加有效的摄取葡萄糖的机制以补偿缺失的有氧过程效率。这种“代谢重塑”可涉及使细胞不依赖于正常的细胞生长调节剂。因为细胞程序性死亡（细胞凋亡）的正常机制目前可被避免，因此Warburg效应可为正常细胞转变为癌细胞所必需的。而细胞变为不依赖于营养摄取环境，稳定地产生能量以驱动不受控制的生长。

在不受特定理论的限制或不以任何形式限定所附的权利要求的范围或其等同范围的条件下，本发明目前认为DCA的作用机制涉及丙酮酸盐，其为细胞溶质糖酵解的关键代谢物，其需要进入线粒体以完成氧化过程。当丙酮酸盐脱氢酶（PDH）酶络合物（其催化丙酮酸盐的脱羧作用）被激活时，更多的丙酮酸盐从细胞溶质进入线粒体。PDH的活性通过由丙酮酸盐脱氢酶激酶（PDK）催化的磷酸化反应来调节。通过抑制PDKII同工酶，DCA将酶络合物锁定在其非磷酸化的活性形式中。

虽然在较高口服给药剂量条件下通常100%吸收DCA，但是一些研究人员发现在较低的剂量条件下在不同个体之间DCA的生物利用度发生很大变化（例如，27%至100%）。此外，在啮齿类动物和人体中，在各种浓度条件下，DCA能够抑制其自身代谢——这种作用在成人中比在儿童中更加显著。同时，DCA给药之后，成年啮齿类动物、狗和人的可逆的外周神经病变的发生率高于年轻个体。因此，显然由于DCA代谢的自身抑制，产生较高的DCA的血液水平，从而导致外周神经病变增加。在不受特定理论的限制或不以任何方式限定所附的权利要求的范围或其等同范围的条件下，本发明目前认为该神经毒性作用可与已知的对神经元产生毒性的单氯代乙酸盐（MCA）的年龄依赖性的形成以及累积有关，该单氯代乙酸盐为DCA的代谢产物。

虽然在DCA的临床研究中观察到的外周神经病变使一些研究人员拒绝使用DCA作为可行的备选药物，但是本发明认为根据本发明的DCA的金属配位可改善其不理想的PK性质，使其在治疗应用中有用。

根据本发明的DCA的金属配位提供用于促进药物吸收的机制，这样，可得到稳定的且可预见的血药浓度。将DCA的血药浓度维持在抗肿瘤活性的最佳水平以及低于诱导外周神经病变所需的水平可改善药物的治疗疗效。在一些实施方式中，金属:DCA络合物通过更好地控制儿童和成人体内的最大血清浓度提供更加缓慢的吸收剂量，从而产生较少的外周神经病变事件并且帮助恢复该药物的风险/效益比例的平衡。在一些实施方式中，金属为铋。

铋的配位化合物在大多数有机溶剂和水中通常具有较差的溶解度，这样，明确的结构排布通常基于可获得的晶体样品的X射线衍射研究。然而，由于可用于Bi的配位数（例如，2至10）的范围较大和许多有机配体的多齿特性，对于铋络合物而言，即使对于看起来是相对简单的化学计量化合物的铋络合物而言，通常也获得复杂的三维分子排布和簇。而且，许多铋化合物易于发生水解以产生带有Bi(O)官能团的化合物。例如，胶体次柠檬酸铋（CBS，例如，Astellas Pharma Europe BV销售的商品名为DE-NOL的CBS），临床用于治疗幽门螺旋杆菌感染的药物，基于结晶条件具有至少六种已知的结构。

根据HSAB（软硬酸碱）理论，Bi(III)为软金属离子，因此，在水溶液中对氧和氮配体具有高亲和力。根据本发明的用作配体的生物活性剂包括但不限于：羧酸、羟基羧酸和氨基酸，已知其中的每一个与铋形成络合物。用于制备铋配位化合物的五个代表性的一般合成步骤在下列反应（1）-（5）中显示。感兴趣的是，如下面进一步在实施例中所描述的，反应（2）适于制备Bi(多巴)₃。

BiCl₃+3M(O₂CR)→Bi(O₂CR)₃+3MCl(沉淀);其中,M=Ag,TI  (1)

Ph₃Bi+3RCO₂H→Bi(O₂CR)₃+3PhH(蒸发)     (2)

Bi(OAc)₃+3RCO₂H→Bi(O₂CR)₃+3HOAc(蒸发)     (3)

Bi(NO₃)₃+3RCO₂H→Bi(O₂CR)₃+3HNO₃(洗涤)      (4)

Bi₂O₃+6RCO₂H→2Bi(O₂CR)₃+3H₂O(蒸发)     (5)

除了由铋和生物活性剂的各种组合所预见到的比较简单的配位络合物之外，本发明还包括混合的配体或三元配位络合物的实例，其中，两个或两个以上不同配体占据第一配位层。在该化合物中，用佐剂取代上述方程式（1）至（5）中所示的产物中的三个药物分子中的至少一个。在一些实施方式中，佐剂选自生物安全螯合剂，所述生物安全螯合剂包括但不限于：脂质、氨基酸、糖类、生物粘附聚合物、肽，等等。代表性的佐剂的分子结构如图4所示。在一些实施方式中，这些佐剂提高胃滞留和/或改善与铋配位的药物的稳定态PK性质。

根据本发明，本发明提供包含铋、LD和佐剂的含铋化合物，所述佐剂选自：脂质、糖类、氨基酸、生物粘合聚合物和肽。在制备根据本发明的含LD的配位络合物中，记住LD的一些特性是有用的。首先，由于LD与分子氧的反应（可通过反应溶剂中存在的杂质催化的反应），LD的氧化不稳定性可导致不想要的苯醌副产物的形成。第二，如图5所示，LD具有三个质子化位点，该质子化位点分别对应于羧酸酯、间-酚和氨基基团。因此，如图6所示，氨基酸和邻苯二酚这两个不同的螯合位点为可能的并且通过在这些位点配位产生的产物可使用¹H-NMR光谱仪区分。螯合的实际位点强烈依赖于金属（例如，Mg显示出倾向于形成邻苯二酚螯合物，而Zn有利于形成氨基酸配位化合物）并且较少地依赖于非螯合的LD的实际pK_a值（当由于金属阳离子使刚出现的阴离子电荷稳定而发生配位时，配体的pK_a值可下移2log单位至3log单位）。

通常，金属可容纳六个配位的配体，但是对于铋而言，配位数为2至10。借助于邻苯二酚和氨基酸基团，LD可能为二齿配体，因此，其可被排布为占据金属上2或4个配位位点，从而在金属上留下用于与其他配体或佐剂结合的2至4个额外的配位位点。在一些实施方式中，这些佐剂被设计为改善金属:LD配位络合物的性质，并且在一些实施方式中，这些佐剂选自：脂质、糖类、氨基酸、生物粘附聚合物、肽，等等。图7显示了用于根据本发明的金属:LD:佐剂配位络合物的单体佐剂的代表性实例。在一些实施方式中，佐剂和LD与相同的金属结合。在一些实施方式中，金属为铋。

在一些实施方式中，佐剂为氨基酸。由于佐剂的氨基酸基团的强大的螯合能力、商业上的可获得性以及不同的物理化学性质，氨基酸为用于掺入根据本发明的金属:LD络合物的通用备选物。而且，可预见到氨基酸佐剂提高根据本发明的配位络合物的两亲性质和稳定性。用作根据本发明的佐剂的代表性的氨基酸如图7所示并且包括脂肪族化合物、芳香族化合物、阳离子化合物、阴离子化合物和极性化合物。在一些实施方式中，根据本发明的化合物包含在配位络合物中结合在一起的氨基酸、金属和LD。在一些实施方式中，氨基酸佐剂为精氨酸或甘氨酸。在一些实施方式中，金属为铋。

在一些实施方式中，佐剂为脂质或脂肪酸（在图7中缩写为FA）。在一些实施方式中，根据本发明的化合物包含在配位络合物中结合在一起的脂质、金属和LD。在一些实施方式中，脂质佐剂为阿魏酸（在图7中缩写为“fer”）。在一些实施方式中，金属为铋。

在一些实施方式中，佐剂为生物粘附聚合物。在不受特定理论的限制或不以任何方式限定所附的权利要求的范围或其等同范围的条件下，本发明目前认为通过在根据本发明的金属:LD络合物中掺入生物粘附聚合物佐剂，可使一部分剂量滞留在十二指肠的上游（例如，胃滞留）。以这样的方式，LD从络合物中缓慢解离出来并且以延长其吸收阶段的方式穿过吸收位点，从而根据CDS目标帮助在稍后的时间维持LD血药浓度。在一些实施方式中，根据本发明的化合物包含在配位络合物中结合在一起的生物粘附聚合物、金属和LD。在一些实施方式中，金属为铋。用作根据本发明的佐剂的代表性生物粘附聚合物包括但不限于：海藻酸/海藻酸钠、壳聚糖、几丁质、聚丙烯酸、果胶、支链淀粉、羟丙甲纤维素（HPMC），等等。在一些实施方式中，生物粘附聚合物佐剂为几丁质或壳聚糖，其对金属具有特别强的亲合力并且易于通过化学修饰改良。

根据本发明的用于与LD配位的代表性金属包括但不限于：所有过渡金属、p-区金属以及s-区金属。在一些实施方式中，所述金属选自：铁、镁、钙、锌、铜和铋。在一些实施方式中，所述金属为铋。

在不受特定理论限制或不以任何方式限定所附的权利要求的范围或其等同范围的条件下，本发明目前认为通过增加脑部对LD的可用性或降低受治者之间和受治者体内的变化，根据本发明的金属:LD络合物可为耐脑外脱羧作用的。此外，通过提供受脱羧作用影响较少的LD剂型，可降低晚期PD患者中联合给药所需的卡比多巴的量，从而降低可能的BBB机能障碍对CNS功能的影响。

为了完全优化抗PD治疗，需要“调节”影响LD血药浓度-时间曲线的所有变量。这包括在血浆中存在足够的卡比多巴以连续保护外周血浆LD（即，还不在脑部的LD）不受过早的脱羧作用的影响。换言之，一旦LD被吸收进入全身循环，理想的是防止其在进入脑部之前转化为多巴胺。用于防止外周脱羧作用的标准方法通常包括使用卡比多巴，其与LD一同口服给药。最近的研究表明该方法不总是最优的，因为卡比多巴的血药浓度和酶抑制的持续期在个体之间可不同。因此，在一些实施方式中，卡比多巴与金属配位以实现持续释放作用，从而避免LD存在于血浆中而卡比多巴水平不再有效的情况。在一些实施方式中，作为从金属配位络合物中释放卡比多巴的函数的卡比多巴的持续药代动力学提供血流中卡比多巴的稳态浓度，从而优化对LD脱羧作用的预防。在一些实施方式中，本发明提供其他金属配位的芳香族氨基酸脱羧酶抑制剂。

如下面实施例进一步描述的，已经制备了各种不同的LD金属配位络合物。用于制备这些均一配位的（homoligated）金属螯合物的代表性通用步骤包括在合适的溶剂（包括但不限于：水、甲醇、DMSO和DMAC）中用碱（包括但不限于：NaHCO₃、K₂CO₃、NaOH、KOH、LiOH、Ca(OCH₃)₂、叔丁醇钾和Et₃N）和金属盐（包括但不限于：氯化物、乙酸盐和金属氧化物）处理L-DOPA的溶液。使用质子核磁共振（¹H-NMR）光谱仪、质谱仪和/或金属分析检测得到的化合物的真实性。

在制备含有佐剂的配位络合物中，应当控制诸如化学计量、反应物添加顺序、溶剂、温度、浓度、溶剂纯度和/或反应物纯度等的参数。在这些参数中，含有佐剂的配位络合物的制备可通过如下合成路线实现，所述合成路线包括但不限于下列相应的反应（6）至（9）中示意性描述的路线：（6）同时结合生物活性剂（L）和佐剂（L’），（7）顺序结合配体L和L’，（8）两个二元双配体（或均配物（homoleptic））络合物之间的逆歧化反应，（9）取代反应，其中，金属络合物中的配体被第二配体取代（该反应依赖于与金属离子结合的配体的热力学稳定性和反应机制）。

在含有金属离子以及配体L和L’的溶液中，基于统计学，混合的配体络合物MLL’的形成相对于二元络合物ML₂和ML’₂的形成更加有利。形成混合的配体络合物的平衡常数与相应的逆歧化反应（上述反应8）的平衡常数K_reprop有关。如果统计因数单独引起混合的配体络合物形成，那么K_reprop等于4。然而，因为K_reprop的实验值与统计值不同，所以，其他因数与混合的配体络合物的形成有关。这些因数包括可通过使络合物稳定或不稳定来影响产物形成的电子效应、静电效应和立体效应。

作为合成操作的最初测试，使用全部上述四个反应方案（6）至（9）成功制备了金属:LD:氨基酸络合物。在一些实施方式中，根据反应（6）的方法（即，同时结合两个配体）目前为理想的。一般而言，LD和氨基酸的水溶液与1当量Ba(OH)₂反应。接着，加入金属硫酸盐。过滤Ba(SO₄)₂沉淀并且浓缩溶液，留下粗产物金属:LD:氨基酸络合物。为了最小化LD氧化的问题，仅仅使用完全除气的试剂等级的水。

在生物粘附聚合物佐剂待掺入络合物中的一些实施方式中，根据反应7的方法目前为理想的，通过该反应，金属和LD按顺序配位，随后与生物粘附聚合物配位。LD的血药浓度-时间曲线可通过对生物粘附聚合物佐剂的多种化学修饰（包括但不限于：乙酰化作用、pH、聚合物的分子量分布，等等以及它们的组合）和对制备方法的多种化学改良（例如，内层和外层配位、溶剂、温度、所使用的试剂、浓度等等，以及它们的组合）来“微调”。在一些实施方式中，所述生物粘附聚合物为壳聚糖，其游离氨基基团提供相当大的灵活性。例如，亲脂性可通过添加较长链的脂肪酸酐来控制或者氨基基团可通过添加琥珀酰酐转化为羧基基团。此外，生物粘附聚合物的渗透性可通过控制其硬度来调节，例如，通过将双键包括在佐剂中来调节。对于末端羧酸基团而言，这可通过添加马来酸酐实现。

绘制为血药浓度随时间变化的曲线的大鼠中的PK研究结果揭示了三(LD)铋氧化物[Bi(O)(多巴)₃]在假设的治疗窗口内相对于LD/卡比多巴具有较低的C_max，较晚的t_max和较长的持续期。这些研究说明（也许是首次说明）LD的药代动力学可在分子水平得到显著提高而不依赖于母体药物的共价修饰和/或剂型技术。

如从上述说明书描述的内容中可知，根据本发明的主要优势在于合成配位络合物相对容易。因此，预见到将合成操作的规模按比例放大至千克大小的批次不会产生过多的困难。

在一些实施方式中，根据本发明的配位聚合物通过金属离子和具有合适的官能团的生物活性剂（即，有机配体）的自组装制备。金属和生物活性剂之间的配位强度，生物活性剂的立体化学，配位数和与金属有关的几何学和/或各种不同的其他分子间相互作用（例如，范德华相互作用，氢键，π-键，脂质-脂质相互作用等等）可产生各种不同的一维、二维和三维网状超分子几何学，所述超分子几何学在本文称为“配位聚合物”并且也称为金属有机框架（MOF）。

这些配位聚合物的金属中心可为金属原子、金属离子或金属簇。在一些实施方式中，金属中心为Bi(III)或BiO(I)。在一些实施方式中，铋的配位数为2至10。在一些实施方式中，配位聚合物中的生物活性剂为有机配体，包括但不限于：LD。例如，如图5所示，LD具有三个质子化的位点：羧酸盐，间-酚，和氨基。因此，可获得用于与金属配位的两个不同的螯合位点（即，氨基酸和邻苯二酚）。因为已知铋与这两个官能团均形成络合物，含有LD的铋化合物可产生复杂的三维分子排列。

下列实施例和代表性的步骤举例说明根据本发明的特征，并且仅仅以举例说明的方式提供下列实施例和代表性的步骤。它们无意限定所附的权利要求的范围或其等同范围。

实施例

一般合成操作和光谱：稳定的金属络合物如下面所描述的那样来制备。化合物的建议结构基于¹HNMR光谱，并且通过所观察到的化学位移的变化和谱线增宽，来自于已知的类似组合物的配位络合物的理论计算以及质谱数据确定螯合位置。请注意，以比较为目的，DOPA的质子NMR光谱为：(¹H NMR,D₂O):δ6.90(d;J=8.2Hz;1H),6.82(d;J=2.2Hz,1H),6.74(dd;J=8.2Hz,J=2.2Hz;1H),3.92(dd;J=7.8Hz,J=5.2Hz;1H),3.16(dd;J=14.6Hz,5.2Hz;1H),2.99(dd;J=14.6Hz,7.8Hz;1H)。金属配位络合物既不是盐也不是由固相提取（SPE）柱上观察到的稳定性表示的混合物。镁盐和锌盐没有保留在SPE柱上，而LD比金属配位络合物牢固得多地保留在SPE柱上。

Mg(多巴) ₂ 的合成：向100ml装配有磁力搅拌器和N₂入口的圆底烧瓶中加入左旋多巴（1.00g，5.07mmol）和无水二甲基乙酰胺（DMAC，50mL）。通过注射器滴加叔丁醇钾的四氢呋喃（THF）（1.00M，5.07mL，5.07mmol）溶液。搅拌该溶液15分钟并一次性加入固体MgCl₂（243mg，2.54mmol）。连续搅拌过夜。在减压条件下除去溶剂，留下棕褐色固体，通过SPE，使用20cc（1g）Oasis HLB筒（Waters）纯化该固体。对水和甲醇SPE溶剂进行除气以防止螯合物氧化。产物用5%MeOH/H₂O（用20%MeOH/H₂O洗脱左旋多巴）洗脱。在减压条件下除去溶剂，留下1.022g（2.44mmol，96%）灰白色固体。如下所示，得到了该物质的¹H NMR，说明邻苯二酚螯合物形成。¹H NMR(D₂O):δ6.78(br d;1H),6.71(br s;1H),6.61(br m;1H),3.85(dd;J=8.0Hz;J=5.0Hz;1H),3.11(dd;J=14.4Hz;J=5.0Hz;1H),2.91(dd;J=14.4Hz;J=8.0Hz;1H)。

Zn(多巴) ₂ 的合成：向500-mL装配有N₂入口和磁力搅拌器的圆底烧瓶中加入K₂CO₃（67mg,0.44mmol），H₂O（在使用前在抽吸真空条件下除气1小时，200mL）和左旋多巴（1.00g,5.07mmol）。缓慢加热混合物以使混合物溶解。加入氧化锌（208mg,2.54mmol）并连续搅拌过夜。反应变得混浊。通过如上述的SPE进行纯化。用5%MeOH/H₂O洗脱产物。在旋转蒸发仪上除去溶剂，留下650mg（1.41mmol,56%）浅棕色固体。如下所示，得到该物质的¹H NMR，说明(氨基酸)螯合物形成。¹H NMR(D₂O):δ6.87(d;J=8.4Hz;1H),6.80(s;1H),6.70(d;J=8.4Hz;1H),3.87(br s;1H),3.14(dd;J=14.4Hz;J=5.0Hz;1H),2.95(dd;J=14.4Hz;J=8.0Hz;1H)。注：在芳香族区域观察到螯合物的H3产生的细微的谱线增宽。观察到H2的显著的谱线增宽（1/2峰高处大约12Hz）。

Mg(多巴)(gly)的合成：向200mL装配有磁力搅拌器、加热罩、回流冷凝器和N₂入口的双颈圆底烧瓶中加入左旋多巴（500mg,2.54mmol）和L-甘氨酸（190mg,2.54mmol）。加入水（100mL）并加热混合物直至固体溶解。一次性加入氢氧化钡（478mg,2.54mmol）。在室温下搅拌橙色溶液15分钟，并一次性加入MgSO₄（335mg,2.54mmol）。立即形成BaSO₄沉淀。再搅拌浅灰色悬浮液1小时并加热回流1.5小时。冷却混合物并使用中孔滤纸真空过滤。在减压条件下除去溶剂，留下浅棕褐色固体（638mg,2.17mmol,85%）。¹H NMR(D₂O):δ6.68(br d;J=7.2Hz;1H),6.61(br s;1H),6.51(br d;J=5.6Hz;1H),3.81(dd;J=8.2Hz,J=5.0Hz;1H),3.49(s,2H),3.07(dd;J=14.3Hz,5.0Hz;1H),2.86(dd;J=14.3Hz,8.2Hz;1H)。

Zn(多巴)(thr)的合成：向200mL装配有磁力搅拌器、加热罩、回流冷凝器和N₂入口的双颈圆底烧瓶中加入左旋多巴（500mg,2.54mmol）和L-苏氨酸（302mg,2.54mmol）。加入水（100mL）并加热混合物直至固体溶解。一次性加入氢氧化钡（478mg,2.54mmol）。在室温下搅拌橙色溶液15分钟并一次性加入ZnSO₄（728mg,2.54mmol）。立即形成BaSO₄沉淀。再搅拌浅灰色悬浮液1小时并加热回流1.5小时。冷却混合物并使用中孔滤纸真空过滤。在减压条件下除去溶剂，留下浅灰色固体（542mg,1.09mmol,86%）。¹H NMR(D₂O):δ6.88(br d;J=7.8Hz;1H),6.81(br s;1H),6.71(br d;J=7.8Hz;1H),4.36(br m;1H),3.82(br s;1H),3.44(br s;1H),3.13(br dd;J=14.0Hz,4.0Hz;1H),2.94(br dd;J=14.0Hz,7.2Hz;1H),1.31(d,J=6.4Hz,3H)。

Zn(多巴)(arg)的合成：向200-mL装配有磁力搅拌器、加热罩、回流冷凝器和N₂入口的双颈圆底烧瓶中加入左旋多巴（500mg,2.54mmol）和L-精氨酸（440mg,2.54mmol）。加入水（100mL）并加热混合物直至固体溶解。一次性加入氢氧化钡（478mg,2.54mmol）。室温下搅拌橙色溶液15分钟并一次性加入ZnSO₄（335mg,2.54mmol）。立即形成BaSO₄沉淀。再搅拌浅橙色悬浮液1小时并加热回流1.5小时。冷却混合物并使用中孔滤纸真空过滤。在减压条件下除去溶剂，留下棕褐色固体（685mg,1.58mmol,62%）。¹H NMR(D₂O):δ6.75(br d;J=7.6Hz;1H),6.68(br s;1H),6.55(brδ;J=5.6Hz;1H),3.80(brm;1H),3.61(t;J=5.6Hz;1H),3.21(t;J=6.8Hz;2H),3.08(dd;J=14.0Hz,3.2Hz;1H),2.88(dd;J=14.0Hz,9.2Hz;1H).1.87-1.78(m;2H),1.71-1.60(m;2H)。

Sr(多巴) ₂ 的合成：向50-mL装配有磁力搅拌器和N₂入口的圆底烧瓶中加入左旋多巴（90mg,0.46mmol）。加入水（25mL）并加热混合物直至固体溶解。一次性加入氢氧化锶（27.8mg,0.23mmol）。室温下搅拌橙色溶液30分钟。¹H NMR(D₂O):δ6.77(d;J=8.0Hz;1H),6.68(d;J=2.2Hz;1H),6.56(dd;J=8.0Hz;J=2.2Hz;1H),3.70(dd;J=7.8Hz;J=5.0Hz;1H),3.02(dd;J=14.4Hz;J=5.0Hz;1H),2.82(dd;J=14.4Hz;J=7.8Hz;1H)。

Ca(多巴) ₂ 的合成：向100-mL装配有磁力搅拌器和N₂入口的圆底烧瓶中加入左旋多巴（250mg,1.27mmol）。加入水（50mL）并加热混合物直至固体溶解。一次性加入甲醇钙（65mg,0.634mmol）。室温下搅拌橙色溶液3小时。在压力条件下除去溶剂，留下棕色固体。¹H NMR(D₂O):δ6.75(d;J=7.8Hz;1H),6.67(d;J=1.8Hz;1H),6.56(dd;J=7.8Hz;J=1.8Hz;1H),3.72(dd;J=7.8Hz;J=4.8Hz;1H),3.02(dd;J=14.0Hz;J=4.8Hz;1H),2.82(dd;J=14.0Hz;J=7.8Hz;1H)。

铋二氯乙酸的合成：向玻璃管中加入二氯乙酸（200mg,1.56mmol）和甲苯（15mL）。溶解后，一次性加入三苯基铋（229mg,0.52mmol）。将溶液加热至100℃并搅拌18小时。在减压条件下除去溶剂，留下棕褐色固体。¹HNMR(DMSO):δ6.36(s;1H)。二氯乙酸：¹H NMR(DMSO):δ6.70(s:1H)。

铋多巴（Bi(多巴) ₃ ）的合成：向500-mL装配有N₂入口和磁力搅拌器的圆底烧瓶中加入dopaH（3.00g,15.2mmol）和无水DMSO（300mL）。加热混合物以使混合物溶解并在溶液仍热时一次性加入粉末状Bi(NO₃)₃·5H₂O（2.46g,5.08mmol）。在将溶液冷却至室温之后，加入叔丁醇钾的丁醇溶液（15.2mL,15.2mmol,1N）。立即形成沉淀。室温下搅拌混合物16小时。通过中等玻璃料过滤反应并用无水甲醇（2x50mL）洗涤产物，得到棕褐色固体。在真空下（25°C,2托）干燥该物质，得到3.32g（4.16mmol,82%）Bi(多巴)₃。将大约3mg该物质溶于浓HNO₃中，用H₂O（20mL）稀释并用EDTA（0.001M）滴定，使用二甲酚橙四钠盐作为指示剂来确定铋的含量。发现铋的量为25.6%（基于Bi(多巴)₃为26.2%）。对样品进行元素分析。测量值：Bi(46.8),C(23.26),H(2.68),N(2.71)。计算值：Bi(47.6),C(24.61),H(2.75),N(3.19)。

Bi(O)(多巴) ₃ 的合成：向1000-mL装配有氮入口和磁力搅拌器的圆底烧瓶中加入左旋多巴（2.00g,10.2mmol）和刚刚除气的水（400mL）。使用研杵在研钵中研磨乙酸铋（1.31g,3.38mmol），并在搅拌下一次性将其加入。室温下搅拌混合物3小时。在减压条件下除去溶剂，留下浅黄色固体，真空（2托，室温）干燥24小时。得到Bi分析数据。测量值：23.1%。Bi(O)(多巴)₃-4H₂O的计算值：23.5%。

锌美沙胺（Zn(mes) ₂ ）的合成：向10-mL圆底烧瓶中加入美沙胺（mesH）（1g,6.53mmol）。通过移液管加入氢氧化钠水溶液（6.53ml,1M,6.53mmol）并且使固体溶解。向另一个25-ml装配有磁力搅拌器的圆底烧瓶中加入氯化锌（445mg,3.27mmol）和水（1ml）。通过移液管将美沙胺的水溶液加至氯化锌溶液中。搅拌棕褐色溶液16小时。真空下过滤溶液，得到棕褐色固体，在减压条件下干燥该固体，得到1.084g（2.92mmol,产率89.1%）固体。¹H NMR(DMSO-d₆):δ12.01(br s;1H),7.11(br d;J=2.2Hz;1H),6.66(dd;J=8.6Hz,2.2Hz;1H),6.41(br d;J=8.6Hz;1H);4.56(br s;2H)。

钙美沙胺（Ca(mes) ₂ ）的制备：向10-mL圆底烧瓶中加入美沙胺（1.00g,6.53mmol）。通过移液管加入氢氧化钠水溶液（6.53ml,1M,6.53mmol）并使固体溶解。向另一个25-ml装配有磁力搅拌器的圆底烧瓶中加入氯化钙（362mg,3.27mmol）和水（1ml）。通过移液管将美沙胺的水溶液加至氯化钙溶液中。搅拌紫色/棕色溶液16小时。真空下过滤溶液，得到棕色滤液和少量黑色固体。在减压条件下除去滤液中的溶剂，得到棕色固体。¹H NMR(DMSO-d₆):δ13.96(br s;1H),7.05(br d;J=3.0Hz;1H),6.53(dd;J=8.4Hz,3.0Hz;1H),6.42(brd;J=8.4Hz;1H);4.29(s;2H)。

镁美沙胺（Mg(mes) ₂ ）的制备：向10-mL圆底烧瓶中加入美沙胺（1.00g,6.53mmol）。通过移液管添加氢氧化钠水溶液（1M,6.53ml,6.53mmol）并使固体溶解。向另一个25-ml装配有磁力搅拌器的圆底烧瓶中加入氯化镁（310mg,3.27mmol）和水（1ml）。通过移液管将美沙胺的水溶液加至氯化镁溶液中。搅拌棕色溶液16小时。真空下过滤溶液，得到滤液和少量黑色固体。在减压条件下除去滤液中的溶剂，得到深色固体。¹H NMR(DMSO-d₆):δ7.04(br d;J=2.6Hz;1H),6.51(br dd;J=8.2Hz,2.6Hz;1H),6.41(br d;J=8.2Hz;1H);4.27(br s;2H)。

钡美沙胺（Ba(mes) ₂ ）的制备：向10-mL圆底烧瓶中加入除气的水（6.5mL）和美沙胺（1.00g,6.53mmol）。加入氢氧化钡（618mg,3.26mmol）并搅拌棕色溶液16小时。真空过滤溶液，得到红色/棕色滤液和少量深色固体。减压条件下除去滤液中的溶剂，得到暗红色/棕色固体（1.397g,96.5%）。¹H NMR(DMSO-d₆):δ7.03(br d;J=2.6Hz;1H),6.53(br dd;J=8.4Hz,2.6Hz;1H),6.42(br d;J=8.4Hz;1H)。

铜美沙胺（Cu(mes) ₂ ）的制备—方法1：向25-mL圆底烧瓶中加入美沙胺（1.00g,6.53mmol）和氢氧化钠（6.53ml,6.53mmol,1M），得到半透明棕色溶液。将氯化铜（439mg,3.26mmol）和水加至另一烧瓶中，得到半透明绿色溶液。通过移液管将铜溶液加至美沙胺溶液中，得到厚的黑色沉淀。搅拌溶液16小时。通过两张滤纸在真空下过滤溶液，得到棕色滤液和黑色固体。减压条件下除去滤液中的溶剂，得到棕色固体。在减压条件下干燥沉淀。没有采集NMR数据，因为铜为顺磁性的。

铜美沙胺（Cu(mes) ₂ ）的制备—方法2：向200-mL圆底烧瓶中加入美沙胺（1.00g,6.53mmol）和甲醇（80ml）。加入乙酸铜（593mg,3.26mmol）形成绿色浆状物。搅拌绿色悬浮液16小时。真空过滤混合物得到蓝色/绿色滤液和黑色固体。减压条件下除去滤液中的溶剂并在减压条件下干燥固体。没有采集NMR数据，因为铜为顺磁性的。

铝美沙胺（Al(mes) ₃ ）的制备：向25-mL圆底烧瓶中加入美沙胺（1.00g,6.53mmol）。一次性加入氢氧化钠的水溶液（6.53ml,6.53mmol,1.0N），得到半透明棕色溶液。通过注射器加入氯化铝（4.35ml,2.18mmol,0.5M THF溶液），形成厚的白色沉淀。加入水（7ml）以有利于搅拌。搅拌不透明悬浮液16小时。通过滤纸在真空下过滤混合物，得到固体，在减压条件下干燥该固体。产量：0.86g(94%)。¹H NMR(DMSO-d₆):δ7.03(br d;J=2.6Hz;1H),6.53(br dd;J=8.4Hz,2.6Hz;1H),6.42(br d;J=8.4Hz;1H)。

铋美沙胺（Bi(Mes) ₃ ）的制备：将美沙胺（1.00g,6.53mmol）加至200-mL圆底烧瓶中。加入无水甲醇（80mL），形成棕褐色浆状物。将乙酸铋（840mg,2.18mmol）加至烧瓶中。将溶液加热至回流并搅拌16小时。真空下过滤不透明的黄色溶液，得到黄色固体，在减压和加热的条件下干燥该固体。¹H NMR(DMSO-d₆):δ7.04(br s;1H),6.53(br dd;J=8.8Hz,3.2Hz;1H),6.42(br s;1H)。

铋美沙胺苯基（Bi ₂ mes ₃ (C ₆ H ₅ )）的合成：向玻璃管中加入美沙胺（200mg,1.30mmol）和DMSO（15mL）。将三苯基铋（211mg,0.43mmol）一次性加至该溶液中。将该溶液加热至100℃持续3小时，随后在室温下搅拌15小时。在减压条件下除去溶剂，留下红色固体。¹H NMR(DMSO-d₆):δ8.78(d;J=7.8Hz;2H),7.90(t;J=7.8Hz;2H),7.37(s;1H),7.02(broad s;3H),6.72(dd;J=8.2Hz,2.6Hz;3H),6.60(d;J=8.2Hz,3H)。美沙胺：¹H NMR(DMSO-d₆):δ7.14(d;J=2.8Hz;1H),6.86(dd;J=8.6Hz,2.8Hz;1H),6.68(d;J=8.6Hz;1H)。

铋subdopate（Bi(O)(多巴)）的制备：使用抽吸器对H₂O（Baker,HPLC分析用级别）进行除气持续4小时并立即存放于N₂条件下待用。向1000-mL装配有N₂入口和磁力搅拌器的圆底烧瓶中加入dopaH（2.00g,10.2mmol）和H₂O（450mL）。缓慢加热混合物以使其溶解并在冷却至室温之后一次性加入粉末状Bi(OAc)₃（2.00g,5.18mmol）。几乎立即形成黄色沉淀，在室温下搅拌混合物16小时。通过中等玻璃料过滤反应并用H₂O（3x50mL）洗涤产物，得到黄色固体。在真空（25℃，2托）下干燥该固体，得到2.05g（4.67mmol,90%）Bi(O)(多巴)。将大约3mg该物质溶于浓HNO₃中，用H₂O（20mL）稀释，并用EDTA（0.001M）滴定，使用二甲酚橙四钠盐作为指示剂来确定铋的含量。发现铋的量为50.9%（基于Bi(O)(多巴)为49.6%）。对样品进行元素分析。测量值：Bi,46.8;C,23.26;H,2.68;N,2.71。计算值：Bi,47.6;C,24.61;H,2.75;N,3.19。IR(cm^-1):3333,2973,2901,1593,1484,1407,1256,1047。XRD(θ):8.0,13.9,18.4,20.9,23.6,26.6,31.1,32.0,33.0,36.4,43.2,45.9,46.6,48.6。

铋三碘代甲状腺原氨酸的合成：向25-mL装配有磁力搅拌器的圆底烧瓶中加入钠T3（253mg,0.376mmol）和DMSO（15mL）。向该溶液中一次性加入硝酸铋五水合物（60.8mg,0.125mmol）。室温下搅拌溶液18小时。通过加入水（120mL）沉淀铋三碘代甲状腺原氨酸。过滤棕褐色固体并用水（2x25mL）洗涤，真空（50℃,2托）下干燥，得到254mg（0.12mmol,91%）Bi(C₁₅H₁₁I₃NO₄)₃。得到元素分析数据。测量值：Bi,8.39;C,24.34;H,1.82;N,2.05。计算值：Bi,9.68;C,25.01;H,1.67;N,1.95。

生物粘附聚合物合成操作：左旋多巴和佐剂的生物粘附聚合物的合成包括将聚合物上的若干个杂原子与金属螯合。在使用海藻酸盐的情况下，加载20重量%的左旋多巴并且杂原子为醇官能团或羧酸酯基团的一部分。该聚合物存在如下选择：通过加入略微过量的甲醇钙使海藻酸的羧酸酯参与金属的电荷稳定以生成Ca(多巴)(海藻酸盐)。可选地，将过量左旋多巴加至反应混合物中，生成Ca(多巴)(海藻酸)，在该情况下，防止海藻酸参与金属的电荷稳定。选择如下用于制备锶-左旋多巴-几丁质小珠的条件：在转化为几丁质之前，通过加入乙酸酐使壳聚糖的氮与金属螯合。制备了装有左旋多巴的小珠作为解吸附试验的对照。

Ca(多巴)(海藻酸盐)的合成：向100-mL装配有磁力搅拌器和N₂入口的圆底烧瓶中加入左旋多巴（100mg,0.507mmol）。加入水（30mL）并加热混合物直至固体溶解。一次性加入甲醇钙（51.8mg,0.52mmol）。搅拌橙色溶液1小时。一次性加入海藻酸（440mg）并形成悬浮液。搅拌悬浮液12小时。在减压条件下除去溶剂，留下棕色固体。

Ca(多巴) ₂ (海藻酸)的合成：向100-mL装配有磁力搅拌器和N₂入口的圆底烧瓶中加入左旋多巴（100mg,0.507mmol）。加入水（30mL）并加热混合物直至固体溶解。一次性加入甲醇钙（25.9mg,0.26mmol）。搅拌浅橙色溶液1小时。一次性加入海藻酸（440mg）并形成悬浮液。搅拌悬浮液12小时。在减压条件下除去溶剂，留下棕色固体。

装有左旋多巴的几丁质小珠的合成：在机械搅拌的条件下将壳聚糖（1.00g,5.88mmol）溶于5%乙酸（100mL）中。加入左旋多巴（115mg,0.588mmol）并将溶液加热至40℃。加入乙酸乙酯（100mL）并以300rpm搅拌混合物，同时加入Tween85（4.62mL）并升温至45℃。加入乙酸酐（18.2mL）并搅拌混合物30分钟，随后再加入乙酸酐（18.2mL）并搅拌混合物30分钟直至形成几 丁质小珠。过滤小珠并用水洗涤，随后用甲醇洗涤。小珠为浅灰色均匀的球形，直径约为100μm。解吸附动力学（参见下述操作方案）显示18小时后没有释放出左旋多巴，这说明左旋多巴100%掺入几丁质小珠中。

Sr(多巴) ₂ (几丁质)小珠的合成：向100-mL装配有磁力搅拌器的圆底烧瓶中加入壳聚糖（780mg）。加入乙酸（5%）并搅拌混合物直至壳聚糖溶解。然后将溶液加热至42℃并一次性加入Sr(多巴)₂。加入乙酸乙酯（78mL），随后加入Tween85（3.6mL），并且使溶液温度恢复至40℃。一次性加入一等份乙酸酐（7.1mL）并以300rpm搅拌溶液30分钟。随后加入另一等份乙酸酐（7.1）直至形成几丁质小珠。通过布氏漏斗过滤小珠并用水和甲醇洗涤。

大鼠药代动力学研究的方法：大鼠的“供给与排出”研究采用LD和合成制备的LD:金属络合物进行，其中，相对于参考药物LD，测量诸如最大浓度（C_max）、AUC和最大浓度的时间（t_max）之类的主要PK参数。

在每个试验中，使用具有颈静脉置管的雄性Sprague-Dawley大鼠（250-300g，n=5-10）。这些大鼠获自商业来源（Harlan Laboratory Animals,Dublin,Va.）并且单独安置。可随意饮水。用认证的啮齿类动物食物随意地饲喂大鼠。在动物到达实验室之后，评估大鼠的健康情况，并将动物隔离放置最少五天，在这期间评估一般健康情况。在隔离结束时，将大鼠移至用于评估和研究的固定的动物房。

所有研究使用来自Torpac（Fairfield,NJ）的型号为9的啮齿动物明胶胶囊口服给药。在过夜禁食之后，在时间点0处向大鼠给药，并定期通过置管采集血液样本（0至24小时内5-8个时间点）。抽取血液（200μL-300μL）并收集在肝素化的管中。通过离心分离血浆并储存在-20℃待用。随后根据研发的方法（例如，FEBS Lett.,2002,524(1-3),199-203）处理血浆样本，并分析（LC/MS/MS）药物浓度。计算每一时间的平均血药值（±SEM）并使用标准软件确定PK参数（包括C_max、t_max和总吸收量（AUC_0-6h））。

每个研究使用交叉设计，由此通过分开两个试验的五天洗脱期在相同的大鼠中测试LD和金属:LD络合物。

结果如下面图8至图15所示。

图8显示了LD、Mg(多巴)₂和Zn(多巴)₂的血药浓度随时间变化的曲线。数据显示金属络合的LD测试药物的血药浓度-时间曲线确实不同于LD自身，但是金属-LD化合物的C_max值和AUC小于LD。这说明仅仅将LD和金属配位不会给LD的血药浓度-时间曲线带来显著的改善。

在随后的大鼠PK试验中，使用LD（10mg/kg）和一系列LD和佐剂的金属络合物在等摩尔剂量条件下测试化合物。绘制每次研究的平均值。图9表示从几个具有不同的掺入金属-LD配位络合物中的佐剂的镁或锌的络合物中得到的结果。Zn(多巴)(苏氨酸)和Mg(多巴)(精氨酸)以比LD更大的程度被吸收。然而，为了实现CDS，优选的是随时间达到恒定的LD水平坪值（plateau）。Zn(多巴)(赖氨酸)和Mg(多巴)(肌肽)观察到的结果表明在1小时至2小时水平保持相对稳定是可能的。事实上，Zn(多巴)(赖氨酸)不仅揭示了有利的CDS的血药浓度-时间曲线，其也表现出比LD大的AUC。

如图10所示，当测试大鼠PK研究中的Mg(多巴)(赖氨酸)时，在第一个40分钟内出现快速且广泛的LD吸收。这种类型的血药浓度-时间曲线说明这样的产品在需要LD的快速加强剂的情况（例如，在下一次给药之前的“关闭”期）下是有用的。该络合物还表现出Mg(多巴)(赖氨酸)络合物的变化相对于LD降低。44μM条件下的C_max具有3.8的标准偏差（SD），而LD的C_max为17μM，SD为9.0。

如图11所示，Zn(多巴)(肌肽)表现出如下类型的曲线，该曲线说明缓和的“脉冲式”特征，该特征适于被更好地设计为提供CDS的LD产品。这与在Mg(多巴)(肌肽)中所观察到的PK曲线类似，这说明肌肽为带来LD吸收的延长期的佐剂。

图12所示的钙(多巴)(海藻酸盐)的血药浓度-时间曲线为两个大鼠的PK研究（即，n=10）的平均值。将钙(多巴)(海藻酸盐)口服给药于大鼠表现出在20分钟内得到治疗剂量。此外，该化合物表现出持续释放特性，并且表现出比LD对照的AUC更大或相等的AUC。令人惊讶的且意想不到的是，在不存在金属的条件下，持续释放作用明显减小，从而说明金属络合作用在延长LD的吸收阶段方面发挥关键作用。从钙:LD:海藻酸化合物观察到的血药浓度-时间曲线代表潜在有利的血药浓度-时间曲线。

图13和图14显示了相对于LD对照的LD:铋的血药浓度-时间曲线。在两个研究中与胶囊中的卡比多巴（10mg/kg）一同口服给药相当于LD-铋中的20mg/kg LD的剂量。图13表示当LD对照剂量为10mg/kg且卡比多巴剂量为5mg/kg时的相对血药浓度-时间曲线。

基于人体血浆中最大浓度和最小浓度限定治疗窗口是有用的。在临床实践中，普遍已知需要基于患者的与他或她的多巴胺能状态有关的特定体征和症状以个体界定治疗浓度。然而，为了在动物模型中筛选LD产品，界定了范围较宽的上限和下限以包括适于个体群的多个值。鉴于这个原因，使用如下浓度为上限：低于该浓度（4mcg/mL，20nmol/mL）一般无法观察到长期运动障碍。下限（0.6mcg/mL，3nmol/mL）为避免“关闭”时间所需的LD水平。因此，LD血药浓度的“目标范围”以一般术语来界定并不应当与临床实践中所使用的个性化测定混淆。本发明的发明人已发现将基于人的药物浓度值用作大鼠模型中的目标对于预测一般临床表现而言是有价值的。

令人惊讶的且意想不到的是，如图13所示，虽然以两倍剂量给药，但是Bi(O)(多巴)₃的C_max显著低于LD的C_max。此外，在研究的持续期内，Bi(O)(多巴)₃的LD血药浓度保持在其峰值水平或接近其峰值水平。因此，铋络合物导致药物相对于LD更加能够保持在给定的治疗窗口中。预期这种改善会显著减小运动障碍和“关闭”时间的可能性。制备了另一批Bi(O)(多巴)₃并检测其与等摩尔剂量的LD（即，20mg/kg）的比较。在该研究中，采样时间从3小时延长至6小时，血药浓度-时间曲线如图14所示。在该试验中，在到达LD的t_max（20分钟）之后，紧接着LD的血药浓度降至3nmol/mL最小有效临床血药浓度以下。如图14所示，数据清楚地说明Bi(O)(多巴)₃在假设的治疗窗口上花费的时间多于LD/卡比多巴所观察到的时间。因此，预期在较晚的时间点的较高的LD血药浓度会带来较长的临床作用持续期。如第一套试验那样，Bi(O)(多巴)₃在3小时表现出血药浓度为10nmol/mL，从而确定了每批次之间的一致性。因此，根据本发明的教导，在大鼠中实现了相对于LD/卡比多巴的Bi(O)(多巴)₃较低的C_max和较长的作用持续期的组合。

00177在图15中，显示了LD和三种不同的络合物的血药浓度-时间曲线。所有三种络合物表现出C_max显著降低，而两种含有Bi(O)的络合物还延长了在假定的治疗窗口中花费的时间。

00178上面的详细描述，实施例和所附的附图以举例说明和解释的方式提供，并且无意限定所附的权利要求的范围。对本文所述的目前优选的实施方式的多种改变对于本领域技术人员而言是显而易见的，并且仍然在所附的权利要求的范围及其等同范围内。

Claims (49)

1.一种含铋化合物，所述化合物包含：

铋，以及

与铋配位的生物活性剂；

其中，所述生物活性剂包括至少一个排布成与铋配位的杂原子；

并且，所述生物活性剂不为非类固醇抗炎剂、抗菌剂或柠檬酸。

2.如权利要求1所述的化合物，其中，所述生物活性剂选自：三碘代甲状腺原氨酸、左旋多巴、卡比多巴、二氯乙酸盐及其组合。

3.如权利要求1所述的化合物，其中，所述生物活性剂和铋通过单个连接点配位。

4.如权利要求1所述的化合物，其中，所述生物活性剂和铋通过多个连接点配位。

5.如权利要求1所述的化合物，其中，所述含铋化合物还包含与铋配位的佐剂。

6.如权利要求1所述的化合物，其中，从所述含铋化合物中释放的生物活性剂的药代动力学性质相对于未配位情况下的生物活性剂的药代动力学性质得到调节。

7.如权利要求1所述的化合物，其中，所述生物活性剂包含左旋多巴。

8.如权利要求7所述的化合物，其中，所述含铋化合物还包含佐剂，所述佐剂选自：脂质、糖类、氨基酸、生物粘附聚合物、肽、胆汁酸及其组合。

9.如权利要求8所述的化合物，其中，所述佐剂包含糖类。

10.如权利要求8所述的化合物，其中，所述佐剂选自抗坏血酸。

11.如权利要求8所述的化合物，其中，所述佐剂选自：精氨酸、甘氨酸、亮氨酸及其组合。

12.如权利要求8所述的化合物，其中，所述佐剂选自：柠檬酸、肌肽、阿魏酸、海藻酸、海藻酸钠、壳聚糖、几丁质、聚丙烯酸、果胶、支链淀粉、羟丙甲纤维素及其组合。

13.如权利要求1所述的化合物，其中，所述生物活性剂包含三碘代甲状腺原氨酸。

14.如权利要求13所述的化合物，其中，所述含铋化合物还包含佐剂，所述佐剂选自：脂质、糖类、氨基酸、生物粘附聚合物、肽及其组合。

15.如权利要求1所述的化合物，其中，所述生物活性剂包含二氯乙酸盐。

16.一种含铋化合物，所述化合物包含：

铋；

第二金属；以及

与铋和所述第二金属中的每一个配位的生物活性剂；

其中，所述第二金属不为铋；

其中，所述生物活性剂包含至少两个杂原子，所述两个杂原子中的每一个被独立地排布成与铋和所述第二金属配位。

17.一种配位聚合物，所述配位聚合物包含：

包含含铋化合物的聚合物基质，其中，所述含铋化合物包含铋和与铋配位的生物活性剂；

其中，所述生物活性剂包含至少一个排布成与铋配位的杂原子。

18.如权利要求17所述的配位聚合物，其中，所述生物活性剂选自：三碘代甲状腺原氨酸、左旋多巴、卡比多巴、二氯乙酸盐、美沙胺及其组合。

19.如权利要求17所述的配位聚合物，其中，所述含铋化合物还包含与铋配位的佐剂。

20.一种用于调节生物活性剂的药代动力学性质的方法，所述方法包括：

使所述生物活性剂与铋配位以形成含铋化合物；以及

将所述含铋化合物口服给药于患者；

其中，从所述含铋化合物中释放的生物活性剂的药代动力学性质相对于未配位情况下的生物活性剂的药代动力学性质得到调节。

21.如权利要求20所述的方法，其中，所述药代动力学性质选自：释放持续期、峰值血药浓度、吸收、生物利用度、吸收变化、毒性及其组合。

22.如权利要求21所述的方法，其中，从所述含铋化合物中释放的生物活性剂相对于未配位情况下的生物活性剂表现出在以下方面中的一个或一个以上方面的改善：释放持续期、峰值血药浓度、吸收和生物利用度。

23.如权利要求21所述的方法，其中，所述含铋化合物相对于未配位情况下的生物活性剂表现出生物粘附作用提高。

24.如权利要求20所述的方法，其中，所述生物活性剂选自：左旋多巴、三碘代甲状腺原氨酸、美沙胺、卡比多巴、二氯乙酸盐及其组合。

25.如权利要求20所述的方法，其中，所述含铋化合物还包含与铋配位的佐剂。

26.如权利要求20所述的方法，所述方法还包括将起到改善所述含铋化合物的药代动力学性质的作用的药剂联合给药于所述患者。

27.如权利要求20所述的方法，其中，所述生物活性剂被运送至患者的消化道中的期望位置并主要从所述期望位置释放进入患者体内。

28.如权利要求27所述的方法，其中，所述期望位置选自：患者的胃部、十二指肠、空肠、回肠、结肠及其组合。

29.一种用于治疗帕金森病的方法，所述方法包括：

将含铋化合物口服给药于患者，其中，所述含铋化合物包含铋和与铋配位的左旋多巴。

30.如权利要求29所述的方法，其中，所述含铋化合物还包含佐剂。

31.如权利要求30所述的方法，其中，所述佐剂选自：糖类、氨基酸、脂质、生物粘附聚合物、肽及其组合。

32.如权利要求31所述的方法，其中，所述糖类包含抗坏血酸；所述氨基酸选自：精氨酸、甘氨酸、亮氨酸及其组合；所述脂质包含阿魏酸；所述生物粘附聚合物选自：海藻酸、海藻酸钠、壳聚糖、几丁质、聚丙烯酸、果胶、支链淀粉、羟丙甲纤维素及其组合；并且所述肽包含肌肽。

33.如权利要求29所述的方法，所述方法还包括将抑制左旋多巴的脑外脱羧作用的药剂联合给药于所述患者。

34.如权利要求33所述的方法，其中，所述药剂选自：卡比多巴、苄丝肼、恩他卡朋及其组合。

35.如权利要求34所述的方法，其中，所述含铋化合物还包含佐剂。

36.一种用于治疗甲状腺机能减退的方法，所述方法包括：

将含铋化合物口服给药于患者，其中，所述含铋化合物包含铋和与铋配位的三碘代甲状腺原氨酸。

37.如权利要求36所述的方法，所述方法还包括将甲状腺素联合给药于所述患者。

38.一种用于治疗溃疡性结肠炎的方法，所述方法包括：

将含铋化合物口服给药和/或直肠给药于患者，其中，所述含铋化合物包含铋和与铋配位的美沙胺。

39.如权利要求38所述的方法，其中，所述含铋化合物还包含佐剂。

40.如权利要求39所述的方法，其中，所述佐剂包含ICAM粘合剂。

41.如权利要求39所述的方法，其中，所述佐剂包含生物粘附剂。

42.如权利要求41所述的方法，其中，所述生物粘附剂选自：葡萄糖胺、甘露糖醛酸及其组合。

43.如权利要求41所述的方法，其中，所述生物粘附剂包含单体结构。

44.如权利要求43所述的方法，其中，所述含铋化合物包含单体结构。

45.如权利要求43所述的方法，其中，所述含铋化合物包含聚合结构。

46.如权利要求41所述的方法，其中，所述生物粘附剂包含聚合结构。

47.如权利要求46所述的方法，其中，所述含铋化合物包含单体结构。

48.一种用于治疗癌症的方法，所述方法包括：

将含铋化合物口服给药于患者，其中，所述含铋化合物包含铋和与铋配位的二氯乙酸盐。

49.如权利要求48所述的方法，其中，由从所述含铋化合物中释放的二氯乙酸盐诱导的外周神经病变的程度小于由未配位的情况下的二氯乙酸盐诱导的外周神经病变的程度。

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