CN112812099A - 一种用于治疗消化性溃疡的化合物及其制法和用途 - Google Patents

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Abstract

本发明提供一种式Ⅴ所示化合物或其盐，该化合物的化学结构式如式Ⅴ所示：
Figure DDA0002905549590000011
其中，R为C1‑C6的多羟基基团；所述化合物的盐选自式Ⅴ所示化合物的富马酸和/或盐酸盐和/或硫酸盐；本发明提供的化合物及其盐的水溶性得到改善，以对紧急情况下的用药显示出更优异的治疗效果。可制备成注射制剂等，在紧急情况下的给药可以迅速产生药效。

Description

一种用于治疗消化性溃疡的化合物及其制法和用途
技术领域
本发明属于医药领域，特别涉及一种用于治疗消化性溃疡的化合物及其制法和用途。
背景技术
质子泵抑制剂富马酸沃诺拉赞能抑制胃酸的分泌以治疗消化性溃疡，其已经广泛地用于临床。然而，现有的富马酸沃诺拉赞在水溶性方面存在溶解度差的问题。具体地说，由于富马酸沃诺拉赞水溶性差，无法配制成注射剂，经常配制成口服固体制剂，由于口服固体制剂在一般情况下需要数小时才能表现出治疗效果，不利于紧急情况下的用药，因此需要改进。
发明内容
为了解决现有技术中富马酸沃诺拉赞水溶性差的问题，本发明研究了一类新的水溶性好的化合物。
本发明其中一个技术方案提供一种式Ⅴ所示的化合物或其盐，该化合物的化学结构式如式Ⅴ所示：
Figure BDA0002905549580000011
Figure BDA0002905549580000021
其中，R为C1-C6的羟基基团；
所述化合物的盐选自式Ⅴ所示化合物的富马酸盐、盐酸盐或硫酸盐。
本发明对沃诺拉赞进行了结构修饰，在沃诺拉赞甲氨基位置引入亲水性多羟基基团，使沃诺拉赞的水溶性得到了提高；该化合物的不同盐，如盐酸盐、硫酸盐等也在本申请的保护范围之内。
进一步地，R为丙二醇基。
进一步地，R为
Figure BDA0002905549580000022
即1，2-丙二醇基。
进一步地，R为
Figure BDA0002905549580000023
即1，3-丙二醇基。
进一步地，R为乙醇基。
进一步地，R为
Figure BDA0002905549580000024
本发明另一个技术方案提供了一种盐，该盐的结构如下：
Figure BDA0002905549580000025
本发明另一个技术方案提供一种式Ⅰ所示化合物的制备方法，所述制备方法包括如下步骤：
1)取化合物(Ⅱ)和乙腈、DIEA、DMAP，加入化合物(Ⅲ)反应制得化合物(Ⅳ)；
2)取化合物(Ⅳ)和甲醇，加入3-氨基-1,2-丙二醇反应，再加入NaBH4的DMAC溶液反应制得化合物(Ⅴ)；
3)取步骤2)制得的化合物(Ⅴ)，与N,N-二甲基乙酰胺和富马酸反应制得化合物Ⅰ。
反应方程式如下：
Figure BDA0002905549580000031
本发明另一个技术方案提供一种化合物或其盐在制备治疗胃病的药物中的用途，化合物的化学结构式如式Ⅴ所示：
Figure BDA0002905549580000032
其中，R为C1-C6的多羟基基团；
所述化合物的盐选自式Ⅴ所示化合物的富马酸和/或盐酸盐和/或硫酸盐。
本发明还提供了一种注射液，该注射液由式Ⅰ所示的盐与药学上可接受的辅料制成。
本发明的有益效果在于：本发明提供的化合物及其盐的水溶性得到改善，以对紧急情况下的用药显示出更优异的治疗效果。可制备成注射制剂等，在紧急情况下的给药可以迅速产生药效。
具体实施方式
实施例1 5-(2-氟苯基)-1-(吡啶-3-磺酰基)-1H-吡咯-3-甲醛(化合物Ⅳ)的合成
Figure BDA0002905549580000041
室温下，向反应瓶中加入30g的5-(2-氟苯基)-1H-吡咯-3-甲醛(化合物Ⅱ)、100ml的乙腈(CH3CN)、29g的N,N-二异丙基乙胺(DIEA)和4g的4-二甲氨基吡啶(DMAP)，室温下加入35g的吡啶-3-磺酰氯(化合物Ⅲ)，室温下搅拌反应30min，反应完毕后，加入水淬灭反应，用盐酸调节pH至5，，降温至室温搅拌析晶，过滤，减压干燥得到化合物(Ⅳ)，其为黄色粉末44g，收率为84％。
1H-NMR(CDCl3)δ：9.90(1H,s)，8.81(1H,dd,J＝1.4,4.8Hz)，8.59(1H,d,J＝2.2Hz)，8.15(1H,d,J＝1.8Hz)，7.71(1H,dt,J＝1.9,8.2Hz)，7.45(1H,m)，7.37(1H,dd,J＝4.9,8.1Hz)，7.16(2H,m)，δ7.01(1H,t,J＝8.9Hz)，6.67(1H,d,J＝1.7Hz)。
实施例2 1-[5-(2-氟苯基)-1-(吡啶-3-磺酰基)-1H-吡咯-3-基]-N-丙二醇甲胺单富马酸(化合物Ⅰ)的合成
Figure BDA0002905549580000051
(1)室温下，向反应瓶中加入43g的化合物(Ⅳ)和200ml的甲醇，加入15g的3-氨基-1,2-丙二醇，搅拌反应0.5h，随后加入2g的硼氢化钠的N,N-二甲基乙酰胺溶液，室温下搅拌反应0.5h，随后加入350ml水，用盐酸调节pH至5，淬灭反应，再用氨水调节pH至10，加入450ml乙酸乙酯萃取，有机相用水洗涤，减压浓缩得油状游离态，即为1-[5-(2-氟苯基)-1-(吡啶-3-磺酰基)-1H-吡咯-3-基]-N-丙二醇甲胺单富马酸的游离态(化合物Ⅴ)；
(2)向化合物Ⅴ中加入200ml的N,N-二甲基乙酰胺，搅拌溶解，加入14g的富马酸，搅拌溶解，再加入200ml的乙酸乙酯，室温下搅拌析晶1h，过滤，减压干燥得到1-[5-(2-氟苯基)-1-(吡啶-3-磺酰基)-1H-吡咯-3-基]-N-丙二醇甲胺单富马酸(化合物Ⅰ)，其为白色固体45g，收率为66％。
LC-MS：[M+1]+为405.8；
经检测，该化合物Ⅰ的纯度为98％；检测方法是高效液相法，具体测试条件如下；
色谱柱：C18；
流动相：以0.05M磷酸盐缓冲液-乙腈(95:5)为A相，以0.05M磷酸盐缓冲液-乙腈(40:60)为B相；
柱温：30℃；
流速：1ml；
检测波长：210nm。
实验例1水溶性评价
样品：式Ⅰ所示化合物和富马酸沃诺拉赞；
试验方法：
分别称取1g富马酸沃诺拉赞和式Ⅰ所示化合物置于具塞锥形瓶中，于25±2℃下加入10ml纯化水，强力振摇30秒，每隔5分钟再次加入10ml并振摇直至马酸沃诺拉赞或式Ⅰ所示化合物完全溶解，观察马酸沃诺拉赞或式Ⅰ所示化合物在30分钟内的溶解情况，如无目视可见的溶质颗粒时，即视为完全溶解，溶解度＝1000mg/总加入的水量(ml)；
表1.水溶性试验结果.
Figure BDA0002905549580000061
从表1中可知，式Ⅰ所示化合物的溶解度为20mg/ml，显著高于富马酸沃诺拉赞的溶解度，水溶性更好，满足制成注射剂的条件。

Claims (10)

1.一种化合物或其盐，所述化合物的化学结构式如式Ⅴ所示：
Figure FDA0002905549570000011
其中，R为C1-C6的羟基基团；
所述化合物的盐选自式Ⅴ所示化合物的富马酸盐、盐酸盐或硫酸盐。
2.如权利要求1所述的式Ⅴ所示化合物或其盐，其特征在于，R为丙二醇基。
3.如权利要求2所述的式Ⅴ所示化合物或其盐，其特征在于，R为
Figure FDA0002905549570000012
4.如权利要求2所述的式Ⅴ所示化合物或其盐，其特征在于，R为
Figure FDA0002905549570000013
5.如权利要求1所述的式Ⅴ所示化合物或其盐，其特征在于，R为乙醇基。
6.如权利要求1所述的式Ⅴ所示化合物或其盐，其特征在于，R为
Figure FDA0002905549570000021
7.如权利要求1或3任一所述的盐，其特征在于，所述盐的结构如下：
Figure FDA0002905549570000022
8.一种式Ⅰ所示化合物的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括如下步骤：
1)取化合物(Ⅱ)和乙腈、DIEA、DMAP，加入化合物(Ⅲ)反应制得化合物(Ⅳ)；
2)取化合物(Ⅳ)和甲醇，加入3-氨基-1,2-丙二醇反应，再加入NaBH4的DMAC溶液反应制得化合物(Ⅴ)；
3)取步骤2)制得的化合物(Ⅴ)，与N,N-二甲基乙酰胺和富马酸反应制得化合物Ⅰ。
反应方程式如下：
Figure FDA0002905549570000031
9.一种权利要求1所述的化合物或其盐在制备治疗胃病的药物中的用途，所述化合物的化学结构式如式Ⅴ所示：
Figure FDA0002905549570000032
其中，R为C1-C6的多羟基基团；
所述化合物的盐选自式Ⅴ所示化合物的富马酸和/或盐酸盐和/或硫酸盐。
10.一种注射液，其特征在于，所述注射液由权利要求7所述的式Ⅰ所示的盐与药学上可接受的辅料制成。
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN115448907A (zh) * 2022-10-08 2022-12-09 赛隆药业集团股份有限公司 一种治疗消化性溃疡的化合物、中间体及制法

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20080139639A1 (en) * 2004-09-30 2008-06-12 Takeda Pharmaceutical Company Limited Proton Pump Inhibitors
CN101300229A (zh) * 2005-08-30 2008-11-05 武田药品工业株式会社 作为胃酸分泌抑制剂的1-杂环基磺酰基、2-氨基甲基、5-(杂)芳基取代的1-h-吡咯衍生物
CN102421753A (zh) * 2009-02-25 2012-04-18 武田药品工业株式会社 制备吡咯化合物的方法
CN111943932A (zh) * 2020-08-06 2020-11-17 四川国康药业有限公司 一种可以治疗消化性溃疡的3-吡啶磺酰-1-n-杂吡咯衍生物及其制备方法和用途

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20080139639A1 (en) * 2004-09-30 2008-06-12 Takeda Pharmaceutical Company Limited Proton Pump Inhibitors
CN101300229A (zh) * 2005-08-30 2008-11-05 武田药品工业株式会社 作为胃酸分泌抑制剂的1-杂环基磺酰基、2-氨基甲基、5-(杂)芳基取代的1-h-吡咯衍生物
CN102421753A (zh) * 2009-02-25 2012-04-18 武田药品工业株式会社 制备吡咯化合物的方法
CN111943932A (zh) * 2020-08-06 2020-11-17 四川国康药业有限公司 一种可以治疗消化性溃疡的3-吡啶磺酰-1-n-杂吡咯衍生物及其制备方法和用途

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN115448907A (zh) * 2022-10-08 2022-12-09 赛隆药业集团股份有限公司 一种治疗消化性溃疡的化合物、中间体及制法
CN115448907B (zh) * 2022-10-08 2024-01-12 赛隆药业集团股份有限公司 一种治疗消化性溃疡的化合物、中间体及制法

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