CN111943932A - 一种可以治疗消化性溃疡的3-吡啶磺酰-1-n-杂吡咯衍生物及其制备方法和用途 - Google Patents

一种可以治疗消化性溃疡的3-吡啶磺酰-1-n-杂吡咯衍生物及其制备方法和用途 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种可以治疗消化性溃疡的3‑吡啶磺酰‑1‑N‑杂吡咯衍生物及其制备方法和用途，具体提供了式I所示化合物、或其药学上可接受的盐、或其同位素替代形式、或其立体异构体。实验结果表明，本发明提供的化合物(特别是化合物4和化合物5)对胃溃疡具有优异的抑制效果，可以用来制备预防和/或治疗消化性溃疡(特别是胃溃疡)的药物，应用前景广阔。

Description

一种可以治疗消化性溃疡的3-吡啶磺酰-1-N-杂吡咯衍生物 及其制备方法和用途
技术领域
本发明属于药物化学领域，具体涉及一种可以治疗消化性溃疡的3-吡啶磺酰-1-N-杂吡咯衍生物及其制备方法和用途。
背景技术
溃疡是皮肤或黏膜表面组织的局限性缺损、溃烂，其表面常覆盖有脓液、坏死组织或痂皮，愈后遗有瘢痕，可由感染、外伤、结节或肿瘤的破溃等所致。消化性溃疡是一种常见的慢性疾病，近年来的实验与临床研究表明，胃酸分泌过多、幽门螺杆菌感染和胃黏膜保护作用减弱等因素是引起消化性溃疡的主要原因，此外，胃排空延缓和胆汁反流、胃肠肽的作用、遗传因素、药物因素、环境因素和精神因素等也都和消化性溃疡的发生有关。由于消化性溃疡绝大多数发生于十二指肠和胃，故消化性溃疡又称胃、十二指肠溃疡。
消化性溃疡中，胃溃疡在临床上是一种常见的消化道疾病，以饥饿不适、饱胀嗳气、泛酸为典型的临床症状，严重时可有呕血与黑便，该病病程长、易反复，严重影响患者的工作和生活质量。该病若不及时治疗，病情迁延进一步发展，可导致患者出现胃穿孔、出血，甚至恶性病变等严重的并发症，危及患者生命。近年来随着人们生活节奏及生存环境的改变，胃溃疡的发病率呈现逐年增加的趋势，如何更好的预防和治疗胃溃疡已成为临床关注的焦点。
胃溃疡的发病机制复杂，现代医学研究表明其主要与下面几个因素有关：(1)遗传因素，该病有时具有家族史，对于儿童患者，25％～60％有溃疡家族史；(2)生活因素，生活不规律；(3)缺乏良好的饮食习惯，如嗜吃辛辣、寒冷等刺激性较强食品，饮食欠规律等；(4)精神因素，长期脑力劳动过多，压力大，精神紧张或忧虑；(5)感染因素，幽门罗氏杆菌感染是导致胃溃疡的重要原因；(6)其他方面原因，如患者缺乏锻炼，自身体质弱，免疫功能差，长期服用阿司匹林、皮质类固醇等对胃黏膜有损害的药物等。
目前，治疗胃溃疡的药物中很多都属于质子泵抑制剂，这种质子泵抑制剂可以作用在患者胃黏膜壁细胞，有效降低K+-H+-ATP酶的活性，继而抑制胃酸的分泌，其中代表性的就是奥美拉唑。奥美拉唑是弱碱性脂溶性药物，在胃酸环境中可以达到理想的浓度，分布在患者胃黏膜细胞分泌小管之中，对于各类原因引发的胃酸过多问题，都可以起到一定的抑制作用，非常适宜应用在胃溃疡、十二指肠溃疡的治疗中，可以达到较好的疗效。但是，研究发现，服用奥美拉唑之后，胃溃疡的复发率较高，根据调查，不服用此药之后的一年胃溃疡复发率可达到百分之九十，危险性很大。而且，长期服用容易引起耐药性，降低药物的治疗效果。
因此，亟需研究出一种新的能够有效治疗消化性溃疡(特别是胃溃疡)的药物，以克服已有药物的耐药性问题。
发明内容
本发明的目的在于提供一种可以治疗消化性溃疡的3-吡啶磺酰-1-N-杂吡咯衍生物及其制备方法和用途。
本发明提供了一种式I所示化合物、或其药学上可接受的盐、或其同位素替代形式、或其立体异构体：
Figure BDA0002621858330000021
其中，X为N或CR2，Y为N或CR4，R2、R4各自独立的选自氢、氘、卤素、C2～6炔基、C2～6烯基、C1～5烷基或C1～5烷氧基；
R1选自被1个或多个R5取代的以下基团：芳基、杂芳基、3～6元饱和碳环、3～6元饱和杂环、C2～6炔基、C2～6烯基、C1～5烷基或C1～5烷氧基；R5选自C1～5烷基、C1～5烷氧基、C2～6炔基、C2～6烯基、卤素、氢或氘；
R3为L0MR6；其中，L0为1～5个亚甲基，M选自无、NH、CO、O、S、COO、OCO、NHCO或CONH，R6选自C1～5烷基、C1～5烷氧基或L1OH，L1为0～5个亚甲基。
进一步地，所述化合物的结构如式II所示：
Figure BDA0002621858330000022
其中，X为N或CR2，Y为N或CR4，R2、R4各自独立的选自氢、氘、卤素、C1～3烷基或C1～3烷氧基；
R5选自C1～3烷基、C1～3烷氧基、卤素、氢或氘，优选为卤素；
m为1～5的整数，优选为1；
R6选自C1～3烷基、C1～3烷氧基或L1OH；L1为1～5个亚甲基，优选为2～4个亚甲基。
进一步地，所述化合物为以下化合物之一：
Figure BDA0002621858330000031
本发明还提供了一种制备式II所示化合物的方法，所述方法包括以下步骤：
Figure BDA0002621858330000032
(a)化合物E’和化合物G’反应，得到化合物F’；
(b)化合物F’和化合物X’反应，得到式II所示化合物；
其中，m为1；R0为氢或烷氧基，所述烷氧基优选为甲氧基；X、Y、R5、R6如上所述。
进一步地，步骤(a)中，化合物E’和化合物G’的摩尔比为1：(0.8～1.2)，优选为1:1；所述反应的温度为室温，反应的时间为3～8小时，优选为5小时；所述反应的溶剂为有机溶剂，优选为DMF；所述反应是在碱的存在下进行的，所述碱优选为NaH；
和/或，步骤(b)中，所述化合物F’和化合物X’的质量比为(1～5)：1，优选为2.6:1；所述反应的温度为室温，反应的时间为5～30分钟，优选为10分钟；所述反应的溶剂为有机溶剂，优选为甲醇；所述反应是在还原剂的存在下进行的，所述还原剂优选为NaBH4。
本发明还提供了一种制备上述具体化合物的方法，所述方法为：
方法1：
Figure BDA0002621858330000041
(1)化合物A与草酸二乙酯在催化剂作用下发生亲核取代反应，生成化合物B；
(2)化合物B与水合肼发生环合反应，生产化合物C；
(3)化合物D经还原反应得化合物D；
(4)化合物D经氧化反应得化合E；
(5)化合物E与G经偶联反应得化合物F；
(6)化合物F与甲胺发生胺化还原反应得化合物1；
或，方法2：
(1’)化合物1经溴化反应得化合物H；
(2’)化合物H与四甲基氟化铵发生取代反应得化合物2；
或，方法3：
(1”)化合物H与甲醇钠反应得化合物3；
Figure BDA0002621858330000051
或，方法4：
a)化合物I与化合物G偶联反应得化合物J；
e)化合物J经溴化反应得化合物K；
f)化合物K经取代反应得化合物L；
g)化合物L经胺化还原反应得化合物4；
或，方法5：
a')化合物K与甲醇钠反应得化合物M；
b')化合物M经溴化反应得化合物N；
c')化合物N经取代反应得化合物O；
d')化合物O经胺化还原得化合物5；
或，方法6：
Figure BDA0002621858330000052
(i)化合物P与化合物G发生偶联反应得化合物Q；(ii)化合物Q与乙醇胺发生胺化反应得化合物6；或，方法7：
Figure BDA0002621858330000061
1)化合物R经重氮化和溴代反应得化合物S；
2)化合物S经还原反应得化合物T；
3)化合物T经氧化得化合物U；
4)化合物U经偶联反应得化合物V；
5)化合物V与化合物G经偶联反应得化合物W；
6)化合物W经还原胺化得化合物7。
本发明还提供了一种药物组合物，所述药物组合物是以上述化合物、或其药学上可接受的盐、或其同位素替代形式、或其立体异构体为活性成分，加上药学上可接受的辅料制得的制剂。
本发明还提供了上述化合物、或其药学上可接受的盐、或其同位素替代形式、或其立体异构体在制备预防和/或治疗溃疡的药物中的用途。
进一步地，所述溃疡为消化性溃疡，优选的，所述消化性溃疡为胃溃疡。
进一步地，所述胃溃疡为胃酸分泌过多引发的胃溃疡。
本发明“药学上可接受的盐”是指利用该化合物的游离碱与无机或有机酸直接成盐反应得到的产物。其中，无机或有机酸可选自盐酸、氢溴酸、氢氟酸、硫酸、磷酸、硝酸、甲酸、乙酸、苦味酸、柠檬酸、马来酸、甲烷磺酸、三氟甲烷磺酸、乙烷磺酸、对甲苯磺酸等。
“同位素替代形式”是指化合物中的一个或两个以上的原子被其对应的同位素替换后得到的化合物，比如化合物中的氢被替换为氕、氘或氚。
“芳基”指具有共轭的π电子体系的全碳单环或稠合多环(也就是共享毗邻碳原子对的环)基团，例如苯基和萘基。所述芳基环可以稠合于其它环状基团(包括饱和和不饱和环)，但不能含有杂原子如氮，氧，或硫，同时连接母体的点必须在具有共轭的π电子体系的环上的碳原子上。芳基可以是取代的或未取代的。
“杂芳基”指包含一个到多个杂原子的杂芳族基团。这里所指的杂原子包括氧、硫和氮。例如呋喃基、噻吩基、吡啶基、吡唑基、吡咯基、N-烷基吡咯基、嘧啶基、吡嗪基、咪唑基、四唑基等。所述杂芳基环可以稠合于芳基、杂环基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为杂芳基环。杂芳基可以是任选取代的或未取代的。
本发明中，10％甲醇钠的甲醇溶液是指质量分数为10％的甲醇钠的甲醇溶液，类似的，5％甲醇钠的甲醇溶液是指质量分数为5％的甲醇钠的甲醇溶液。
80％水合肼指质量分数为80％的水合肼。
30％甲胺甲醇溶液指质量分数为30％的甲胺甲醇溶液。
5％碳酸氢钠溶液指质量分数为5％的碳酸氢钠水溶液。
本发明的洗脱剂中，混合溶液的比例为体积比，例如，洗脱剂为石油醚:乙酸乙酯＝1:1的混合溶液指该洗脱剂是石油醚和乙酸乙酯体积比为1:1的混合溶液。
本发明中，室温指25±2℃。
实验结果表明，本发明提供的化合物都能够有效抑制胃溃疡，溃疡抑制率达32.3％～41.1％，特别是化合物4和化合物5，其对胃溃疡的抑制率高达39.0％～41.1％，抑制效果甚至优于阳性对照药物奥美拉唑。
实验表明，本发明提供的化合物(特别是化合物4和化合物5)对胃溃疡具有优异的抑制效果，可以用来制备预防和/或治疗溃疡(特别是胃溃疡)的药物，应用前景广阔。
本发明的制备方法简单，条件温和，成本低廉，容易工业化生产。
显然，根据本发明的上述内容，按照本领域的普通技术知识和惯用手段，在不脱离本发明上述基本技术思想前提下，还可以做出其它多种形式的修改、替换或变更。
以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容再作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
具体实施方式
本发明所用原料与设备均为已知产品，通过购买市售产品所得。
实施例1、化合物1的制备
合成路线为：
Figure BDA0002621858330000081
具体制备方法如下：
向反应瓶中加入20.0g(144.78mmol)化合物A、21.2g(144.78mmol)草酸二乙酯和100mL甲醇，体系降温至0℃，滴加156.4g 10％甲醇钠的甲醇溶液，在20-25℃下反应4h。然后用5％稀盐酸调pH至2-3，体系析出大量固体，抽滤，滤饼用100mL水淋洗后鼓风干燥，得22.8g化合物B，收率75.0％。LC/MS m/z＝210.1[M]+。
取20.0g(95.15mmol)化合物B，加入100mL乙酸和3.8g(95.15mmol)80％水合肼，室温搅拌过夜，加500mL水，产生大量白色固体，过滤，滤饼用50mL DIPEA(N,N'-二异丙基乙胺)打浆过滤干燥得20.4g白色固体，即化合物C，收率91.7％。LC/MS m/z＝235.1[M+H]+。
取19.0g(81.11mmol)化合物C，加入190mL THF，体系降温至-50℃，滴加59.5mL(89.22mmol)1.5M的二异丁基氢化铝甲苯溶液，保温搅拌1h，加入300mL水，室温搅拌1h，加入300mL乙酸乙酯萃取两次，取乙酸乙酯相用100mL水洗、100mL饱和食盐水洗后，再用无水硫酸钠干燥，减压浓缩得15.2g化合物D，收率97.7％，LC/MS m/z＝193.1[M+H]+。
取14.5g(75.45mmol)化合物D，加入115mL乙腈、5.3g(15.09mmol)过钌酸四丙胺盐、17.7g(150.90mmol)N-甲基吗啉-N-氧化物和29g分子筛4A，室温搅拌2h，加入290mL乙酸乙酯，过滤，滤液减压浓缩，浓缩物经硅胶柱纯化(洗脱剂为石油醚:乙酸乙酯＝1:1的混合溶液)，得11.8g化合物E，收率82.5％，LC/MS m/z＝193.1[M+H]+。
取11.5g(60.47mmol)化合物E，10.7g(60.47mmol)化合物G和80mL DMF，搅拌下加入2.4g NaH，室温反应5h，反应结束后向体系中加入120mL水，用200mL乙酸乙酯萃取两次，合并有机相用100mL水洗一次，然后减压浓缩，浓缩物经硅胶柱纯化(洗脱剂为石油醚:乙酸乙酯＝1:1的混合溶液)，得14.3g化合物F，收率71.4％，LC/MS m/z＝332.1[M+H]+。
取11.5g(34.71mmol)化合物F，80mL甲醇和14.4g 30％甲胺甲醇溶液，室温搅拌10min，加入1.3g(34.71mmol)NaBH4，室温搅拌10min，加入100mL 5％碳酸氢钠溶液，用200mL乙酸乙酯萃取两次，取有机相减压浓缩，浓缩物经硅胶柱纯化(洗脱剂为二氯甲烷:甲醇＝5:1的混合溶液)得10.9g化合物1，收率90.8％，LC/MS m/z＝347.1[M+H]+；1HNMR(DMSO-d6):2.43(s,3H),3.87(s,2H),6.63(s,1H),7.03-7.13(m,1H)，7.16-7.19(m,2H),7.60-7.64(m,1H),7.74-7.76(m,1H),7.86-7.90(m,1H),8.56-8.57(m,1H),8.87-8.89(m,1H)。
实施例2、化合物2的制备
合成路线为：
Figure BDA0002621858330000091
具体制备方法包括：
取10.0g(28.9mmol)化合物1，10.3g(57.8mmol)NBS(N-溴代琥珀酰亚胺)和100mLDMF，于80℃下反应6h，加入300mL水，析出大量固体，抽滤，滤饼用50mL水淋洗，70℃鼓风干燥得10.0g化合物H，收率82.0％，LC/MS m/z＝426.1[M+H]+。
取4.5g(10.58mmol)化合物H，2.9g(31.74mmol)四甲基氟化铵和50mL DMF，于80℃反应下16h，加入150mL水，析出大量固体，抽滤，滤饼用50mL水淋洗，70℃鼓风干燥得3.0g化合物2，收率78.6％，LC/MS m/z＝365.1[M+H]+；1HNMR(DMSO-d6):2.43(s,3H),3.87(s,2H),7.03-7.12(m,1H),7.16-7.18(m,2H),7.60-7.63(m,1H),7.74-7.76(m,1H),7.86-7.90(m,1H)，8.56-8.57(m,1H),8.87-8.89(m,1H).
实施例3、化合物3的制备
合成路线为：
Figure BDA0002621858330000101
具体制备方法为：
取4.0g(9.40mmol)化合物H，加入20mL甲醇，降温至0℃，滴加12.2g 5％甲醇钠的甲醇溶液，室温搅拌反应5h，加入100mL水，用200mL乙酸乙酯萃取2次，取有机相减压浓缩，浓缩物经硅胶柱纯化(洗脱剂为二氯甲烷：甲醇＝5:1的混合溶液)，得化合物3，收率80.2％，LC/MS m/z＝377.4[M+H]+；1HNMR(DMSO-d6):2.43(s,3H),3.87(s,2H),3.89(s,3H),7.03-7.12(m,1H),7.16-7.18(m,2H),7.60-7.63(m,1H),7.74-7.76(m,1H),7.86-7.90(m,1H),8.56-8.57(m,1H),8.87-8.89(m,1H).
实施例4、化合物4的制备
合成路线为：
Figure BDA0002621858330000102
具体制备方法为：
取10.0g(52.86mmol)化合物I，5.9g(58.15mmol)三乙胺和100mL二氯甲烷，体系降温至0℃，滴加化合物G(58.15mmol)的二氯甲烷溶液(100mL)，滴加完毕，体系室温反应6h，加入100mL水洗两次，取有机相用无水硫酸钠干燥，经减压浓缩得16.4g化合物J，收率93.8％，LC/MS m/z＝331.1[M+H]+。
取15.0g(45.41mmol)化合J，12.1g(68.11mmol)NBS和100mLDMF，体系于80℃反应10h，加入300水析出大量固体，过滤，滤饼用50mL水淋洗后经70℃鼓风干燥得17.6g化合物K，收率94.6％，LC/MS m/z＝410.1[M+H]+。
取8.0g(19.55mmol)化合物K，3.6g(39.10mmol)四甲基氟化铵和50mL DMF，80℃下反应16h，加入150mL水，大量固体析出，抽滤，滤饼用50mL水淋洗，70℃鼓风干燥得5.9g化合物L，收率86.9％，LC/MS m/z＝349.2[M+H]+。
取5.0g(14.35mmol)化合物L，50mL甲醇和5.0g 30％甲胺甲醇溶液，室温搅拌10min，加入0.5g(14.35mmol)NaBH4，室温搅拌10min，加入50mL 5％碳酸氢钠溶液，用100mL乙酸乙酯萃取两次，取有机相减压浓缩，浓缩物经硅胶柱纯化(洗脱剂为二氯甲烷:甲醇＝5:1的混合溶液)得4.5g化合物4，收率87.5％，LC/MS m/z＝364.4[M+H]+；1HNMR(DMSO-d6):2.43(s,3H)，3.87(s,2H),6.47(s,1H),7.03-7.12(m,1H),7.16-7.18(m,2H),7.59-7.62(m,1H),7.74-7.76(m,1H),7.86-7.90(m,1H),8.56-8.57(m,1H),8.87-8.89(m,1H)。
实施例5、化合物5的制备
合成路线为：
Figure BDA0002621858330000111
具体制备方法为：
取9.0g(22.00mmol)化合物K，加入90mL甲醇，降温至0℃，滴加24.0g 5％甲醇钠的甲醇溶液，室温搅拌反应5h，加入100mL水，用乙酸乙酯200mL萃取2次，取有机相减压浓缩，浓缩物经硅胶柱纯化(洗脱剂为二氯甲烷：甲醇＝5:1的混合溶液)得6.4g化合物M，收率81.4％，LC/MS m/z＝361.5[M+H]+。
取5.5g(13.44mmol)化合物M，4.8g(26.88mmol)NBS和50mL DMF，体系在120℃下反应16h，加入100mL水析出大量固体，过滤，滤饼用50mL水淋洗后经70℃鼓风干燥得3.0g化合物N，收率58.2％，LC/MS m/z＝379.3[M+H]+。
取3.0g(7.93mmol)化合物N，1.5g(15.86mmol)四甲基氟化铵和30mL DMF，80℃反应16h，加入100mL水，大量固体析出，抽滤，滤饼用30mL水淋洗，70℃鼓风干燥得2.5g化合物O，收率82.0％，LC/MS m/z＝379.2[M+H]+。
取2.5g(6.61mmol)化合物O，50mL甲醇和3.0g 30％甲胺甲醇溶液，室温搅拌15min，加入0.25g(6.61mmol)NaBH4，室温搅拌15min，加入50mL 5％碳酸氢钠溶液，用100mL乙酸乙酯萃取两次，取有机相减压浓缩，浓缩物经硅胶柱纯化(洗脱剂为二氯甲烷:甲醇＝5:1的混合溶剂)得2.3g化合物5，收率87.5％，LC/MS m/z＝394.5[M+H]+；1HNMR(DMSO-d6):2.43(s,3H)，3.87(s,2H),7.03-7.12(m,1H),7.16-7.18(m,2H),7.59-7.62(m,1H),7.74-7.76(m,1H),7.86-7.90(m,1H),8.56-8.57(m,1H),8.87-8.89(m,1H)。
实施例6、化合物6的制备
合成路线为：
Figure BDA0002621858330000121
具体制备方法为：
取5.0g(22.81mmol)化合物P，2.4g(23.95mmol)三乙胺和50mL二氯甲烷，体系降温至0℃，滴加4.2g(23.95mmol)化合物G的二氯甲烷溶液(20mL)，滴加完毕，体系室温反应6h，加入50mL水洗两次，有机相用无水硫酸钠干燥，经减压浓缩得7.9g化合物Q，收率95.8％，LC/MS m/z＝361.1[M+H]+。
取7.0g(19.42mmol)化合物Q，4.7g(77.68mmol)乙醇胺和35mL乙醇，加热回流反应6h，然后降温0℃，加入350mL MTBE(甲基叔丁基醚)，析出类白色固体，抽滤，滤饼用20mLMTBE打浆后50℃真干燥得6.2g化合物6，收率82.5％，LC/MS m/z＝390.5[M+H]+,1HNMR(DMSO-d6):3.41-3.46(m,2H),3.62-3.69(m,2H),5.37(s,1H),6.47(s,2H),7.03-7.12(m,1H),7.16-7.18(m,2H),7.59-7.62(m,1H),7.74-7.76(m,1H),7.86-7.90(m,1H),8.15(s,1H),8.56-8.57(m,1H),8.87-8.89(m,1H),9.04(brs,1H)。
实施例7、化合物7的制备
合成路线为：
Figure BDA0002621858330000131
具体制备方法为：
取10.0g(70.36mmol)化合物R溶于138g 10％硫酸，体系降温至0℃，滴加36.5g(105.54mmol)20％亚硝酸钠水溶液，体系搅拌15min后滴加8.4g(70.36mmol)溴化钾和1.5g(10.55mmol)溴化亚铜的水溶液(水溶液中的水重量为100g)，体系室温搅拌3h后，加入300mL乙酸乙酯提取，取有机相减压浓缩，浓缩物经硅胶柱纯化(洗脱剂为石油醚:乙酸乙酯＝1:2的混合溶液)，得9.4g白色固体即化合物S，LC/MS m/z＝207.1[M+H]+，收率65.0％。
取9.0g(43.69mmol)化合物S溶于90mL THF，体系降温至-50℃，滴加29mL(43.69mmol)1.5M二异丁基氢化铝甲苯溶液，体系保温搅拌1h，加入90mL水，室温搅拌1h,用150mL乙酸乙酯萃取两次，收集乙酸乙酯相，用50mL水洗一次后经减压浓缩，得7.0g化合物T，收率89.6％，LC/MSm/z＝179.1[M+H]+。
取5.0g(28.09mmol)化合物T，加入50mL乙腈搅拌溶清，加入1.0g(2.81mmol)过钌酸四丙胺盐，3.3g(28.09mmol)N-甲基吗啉-N-氧化物和10.0g分子筛4A，室温搅拌2h后加入100mL乙酸乙酯，过滤，滤液减压浓缩后经硅胶柱纯化(洗脱剂为石油醚:乙酸乙酯＝1:1的混合溶液)，得3.6g化合物U，收率73.5％，LC/MS m/z＝177.1[M+H]+。
取3.5g(19.89mmol)化合物U和2-氟苯硼酸3.3g(23.86mmol)，加入29mL DMF、3.5mL水和0.16g(0.20mmol)PdCl2(dppf)DCM，100℃反应8h，加入50mL水，用80mL乙酸乙酯萃取两次，浓缩乙酸乙酯相，浓缩物经硅胶柱层析(洗脱剂为甲醇)，得2.8g化合物V，收率74.1％，LC/MS m/z＝192.2[M+H]+。
取2.8g(14.65mmol)化合物V，1.5g(15.38mmol)三乙胺和50mL二氯甲烷，体系降温至0℃，滴加化合物G(2.7g，15.38mmol)的二氯甲烷溶液(20mL)，滴加完毕，体系室温反应6h，加入50mL水洗两次，有机相用无水硫酸钠干燥，经减压浓缩得4.6g化合物W，收率94.3％，LC/MS m/z＝333.3[M+H]+。
取4.5g(13.54mmol)化合物W，45mL甲醇和4.5g 30％甲胺甲醇溶液，室温搅拌15min，加入0.5g(13.54mmol)NaBH4，室温搅拌15min，加入100mL 5％碳酸氢钠溶液，用100mL乙酸乙酯萃取两次，减压浓缩，浓缩物经硅胶柱纯化(洗脱剂为二氯甲烷:甲醇＝5:1的混合溶液)，得3.8g化合物7，收率80.5％，LC/MS m/z＝348.4[M+H]+；1HNMR(DMSO-d6):2.43(s,3H),3.87(s,2H),7.03-7.12(m,1H),7.16-7.18(m,2H),7.60-7.63(m,1H),7.74-7.76(m,1H),7.86-7.90(m,1H),8.56-8.57(m,1H),8.87-8.89(m,1H)。
以下通过实验例证明本发明的有益效果。
实验例1、本发明化合物的抗溃疡活性
(1)实验方法
取健康雄性SD大鼠90只，体重300g。禁食12h后，灌胃乙酸。
胃溃疡模型建模成功后，将大鼠分为模型对照组、给药组1～7、阳性对照组，每组10只。给药组1～7组分别口服灌胃本发明制得的化合物1～7，剂量为12mg/(kg.d)，连续灌胃14天。阳性对照组灌胃相同剂量的奥美拉唑，模型对照组灌胃相同剂量的生理盐水。测定各组大鼠溃疡抑制率，计算平均值。
溃疡抑制率＝(模型对照组溃疡面积均值-给药组溃疡面积均值)/模型对照组溃疡面积均值×100％
(2)实验结果
表1胃溃疡抑制率结果
化合物 溃疡抑制率
奥美拉唑 38.2％
化合物1 33.4％
化合物2 37.5％
化合物3 36.1％
化合物4 39.0％
化合物5 41.1％
化合物6 35.9％
化合物7 32.3％
根据各组解剖结果可知，大鼠胃溃疡模型建模成功。
从表1各组大鼠的溃疡抑制率结果可知，本发明制得的化合物都能够有效抑制大鼠胃溃疡，溃疡抑制率达32.3％～41.1％，特别是化合物4和化合物5，其对大鼠胃溃疡的抑制率高达39.0％～41.1％，抑制效果甚至优于阳性对照药物奥美拉唑。
实验表明，本发明提供的化合物，特别是化合物4和化合物5，能够有效抑制胃溃疡，可以用来制备预防和/或治疗胃酸分泌过多引发的胃溃疡的药物。
综上，本发明提供了一种式I所示的3-吡啶磺酰-1-N-杂吡咯衍生物及其制备方法和用途。实验结果表明，本发明提供的化合物(特别是化合物4和化合物5)对胃溃疡具有优异的抑制效果，可以用来制备预防和/或治疗溃疡(特别是胃溃疡)的药物，应用前景广阔。

Claims (10)

1.式I所示化合物、或其药学上可接受的盐、或其同位素替代形式、或其立体异构体：
Figure FDA0002621858320000011
其中，X为N或CR2，Y为N或CR4，R2、R4各自独立的选自氢、氘、卤素、C2～6炔基、C2～6烯基、C1～5烷基或C1～5烷氧基；
R1选自被1个或多个R5取代的以下基团：芳基、杂芳基、3～6元饱和碳环、3～6元饱和杂环、C2～6炔基、C2～6烯基、C1～5烷基或C1～5烷氧基；R5选自C1～5烷基、C1～5烷氧基、C2～6炔基、C2～6烯基、卤素、氢或氘；
R3为L0MR6；其中，L0为1～5个亚甲基，M选自无、NH、CO、O、S、COO、OCO、NHCO或CONH，R6选自C1～5烷基、C1～5烷氧基或L1OH，L1为0～5个亚甲基。
2.根据权利要求1所述的化合物、或其药学上可接受的盐、或其同位素替代形式、或其立体异构体，其特征在于：所述化合物的结构如式II所示：
Figure FDA0002621858320000012
其中，X为N或CR2，Y为N或CR4，R2、R4各自独立的选自氢、氘、卤素、C1～3烷基或C1～3烷氧基；
R5选自C1～3烷基、C1～3烷氧基、卤素、氢或氘，优选为卤素；
m为1～5的整数，优选为1；
R6选自C1～3烷基、C1～3烷氧基或L1OH；L1为1～5个亚甲基，优选为2～4个亚甲基。
3.根据权利要求1或2所述的化合物、或其药学上可接受的盐、或其同位素替代形式、或其立体异构体，其特征在于：所述化合物为以下化合物之一：
Figure FDA0002621858320000021
4.一种制备式II所示化合物的方法，其特征在于：所述方法包括以下步骤：
Figure FDA0002621858320000022
(a)化合物E’和化合物G’反应，得到化合物F’；
(b)化合物F’和化合物X’反应，得到式II所示化合物；
其中，m为1；R0为氢或烷氧基，所述烷氧基优选为甲氧基；X、Y、R5、R6如权利要求2或3所述。
5.根据权利要求4所述的方法，其特征在于：步骤(a)中，化合物E’和化合物G’的摩尔比为1：(0.8～1.2)，优选为1:1；所述反应的温度为室温，反应的时间为3～8小时，优选为5小时；所述反应的溶剂为有机溶剂，优选为DMF；所述反应是在碱的存在下进行的，所述碱优选为NaH；
和/或，步骤(b)中，所述化合物F’和化合物X’的质量比为(1～5)：1，优选为2.6:1；所述反应的温度为室温，反应的时间为5～30分钟，优选为10分钟；所述反应的溶剂为有机溶剂，优选为甲醇；所述反应是在还原剂的存在下进行的，所述还原剂优选为NaBH4。
6.一种制备权利要求3所述化合物的方法，其特征在于：所述方法为：
方法1：
Figure FDA0002621858320000031
(1)化合物A与草酸二乙酯在催化剂作用下发生亲核取代反应，生成化合物B；
(2)化合物B与水合肼发生环合反应，生产化合物C；
(3)化合物D经还原反应得化合物D；
(4)化合物D经氧化反应得化合E；
(5)化合物E与G经偶联反应得化合物F；
(6)化合物F与甲胺发生胺化还原反应得化合物1；
或，方法2：
(1’)化合物1经溴化反应得化合物H；
(2’)化合物H与四甲基氟化铵发生取代反应得化合物2；
或，方法3：
(1”)化合物H与甲醇钠反应得化合物3；
Figure FDA0002621858320000041
或，方法4：
a)化合物I与化合物G偶联反应得化合物J；
b)化合物J经溴化反应得化合物K；
c)化合物K经取代反应得化合物L；
d)化合物L经胺化还原反应得化合物4；
或，方法5：
a')化合物K与甲醇钠反应得化合物M；
b')化合物M经溴化反应得化合物N；
c')化合物N经取代反应得化合物O；
d')化合物O经胺化还原得化合物5；
或，方法6：
Figure FDA0002621858320000042
(i)化合物P与化合物G发生偶联反应得化合物Q；
(ii)化合物Q与乙醇胺发生胺化反应得化合物6；
或，方法7：
Figure FDA0002621858320000051
1)化合物R经重氮化和溴代反应得化合物S；
2)化合物S经还原反应得化合物T；
3)化合物T经氧化得化合物U；
4)化合物U经偶联反应得化合物V；
5)化合物V与化合物G经偶联反应得化合物W；
6)化合物W经还原胺化得化合物7。
7.一种药物组合物，其特征在于：所述药物组合物是以权利要求1～3任一项所述化合物、或其药学上可接受的盐、或其同位素替代形式、或其立体异构体为活性成分，加上药学上可接受的辅料制得的制剂。
8.权利要求1～3任一项所述化合物、或其药学上可接受的盐、或其同位素替代形式、或其立体异构体在制备预防和/或治疗溃疡的药物中的用途。
9.根据权利要求8所述的用途，其特征在于：所述溃疡为消化性溃疡，优选的，所述消化性溃疡为胃溃疡。
10.根据权利要求9所述的用途，其特征在于：所述胃溃疡为胃酸分泌过多引发的胃溃疡。
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GR01 Patent grant
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