CN115884968A - 新型酸分泌抑制剂及其用途 - Google Patents

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CN115884968A CN202180043522.8A CN202180043522A CN115884968A CN 115884968 A CN115884968 A CN 115884968A CN 202180043522 A CN202180043522 A CN 202180043522A CN 115884968 A CN115884968 A CN 115884968A
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俞英兰
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Abstract

本发明提供一种化学式2表示的新型化合物、或其药学上可接受的盐。本发明的新型化合物表现出优异的酸分泌抑制效果。

Description

新型酸分泌抑制剂及其用途
技术领域
本发明系关于一种新型酸分泌抑制剂及其用途。
背景技术
于临床上，广泛使用以抑制胃酸分泌的奥美拉唑为代表的质子泵抑制剂(ProtonPumpInhibitor，PPI)。然而，现有的PPI于效果及副作用方面存在问题。详细而言，现有的PPI于酸性条件下不稳定，因此有时会剂型化成肠溶剂，于该情形时，在开始发挥作用前需要数小时，因此于藉由连续施用而发挥最大功效前需要约5天时间。又，现有的PPI表现出因代谢酶多态性引起的治疗效果的偏差、及与如安定等药剂的药物相互作用，因此需要进行改善。
又，PPI系因胃酸而活化的前驱药物(Prodrug)，仅对活性质子泵发挥作用，因此存在如下等缺点：最大药效表现时间较迟，夜间抑制酸分泌的效果较差，且需饭前服用。又，PPI主要藉由CYP2C19酶而代谢，但CYP2C19酶具有基因多态性，因此药效因人而异。
为了改善如上所述的PPI的缺点，钾竞争性胃酸分泌抑制剂(Potassium-Competitive AcidBlocker，P-CAB)备受关注。钾竞争性胃酸分泌抑制剂系使K+离子可逆且竞争地与胃壁细胞中参与胃酸分泌最终阶段的酶即质子泵(H+/K+-ATPase)结合，从而强烈且快速地抑制胃酸分泌。与PPI制剂相比，此种P-CAB制剂于胃内通常的酸度(pH值1-3)下表现出强烈的抑制效果。然而，要求P-CAB制剂具有pH值越高则抑制能力越低的药理活性，但一部分P-CAB制剂的药理活性系即使pH值变高，亦维持药理活性，因此已报告因此种药理活性引起的一部分副作用等。又，P-CAB制剂主要藉由CYP3A4酶代谢，故对每个人的药效差异并不大，与藉由CYP2C19酶代谢的药物产生相互作用虞相对较低。
于国际专利公开公报WO2019/013310A1中，揭示有作为钾竞争性酸分泌抑制剂的沃诺拉赞。
然而，确认到与作为现有的PPI药物的兰索拉唑相比，沃诺拉赞诱发严重的高胃泌素血症。此种高胃泌素血症会引发如下等问题：肠嗜铬样(ECL)-细胞增生；壁细胞增生(parietal cell hyperplasia)；胃底腺息肉(fundicglandpolyp)；骨质损失、受损骨质及骨折。实际上，曾于小鼠及大鼠致癌性试验中报告，沃诺拉赞与胃的神经内分泌细胞瘤的产生有关。然而，停止施用如沃诺拉赞P-CAB或PPI系药物会再次使胃酸过多而引发消化不良等，故即使存在如上所述的问题，亦不可轻易停止药物的施用。
另一方面，PPI用于预防因施用非甾体抗炎药(NSAID)引起的胃溃疡、十二指肠溃疡。然而，曾报告沃诺拉赞具有如下问题，即：使因各种NSAID诱发的小肠损伤进一步恶化。例如，存在如下问题：NSAID诱发的胃肠道损伤包括浮肿、红斑、黏膜下出血、糜烂、溃疡等，于长期持续使用NSAID的患者中发现多个小肠黏膜病灶等。就此种观点而言，于临床上，沃诺拉赞在与NSAID药物同时使用的方面存在诸多限制事项。
已知如NSAID药物或酒精等引发胃肠道黏膜损伤的机制大致有两种，即：局部刺激效应及全身效应。局部刺激效应系因离子阱(ion-trap)及粒线体损伤而引发，全身效应系因前列腺素(prostaglandin)与NO(nitricoxide，氧化氮)减少而引发。又，若除因氧化应力(oxidative stress)引起的粒线体损伤以外，血管内皮细胞受损，则微循环血流受阻，从而胃肠道黏膜非常容易受损，阻碍黏膜损伤恢复机制。因此种机制的复合作用而会使胃肠道黏膜受损、即会发生胃溃疡(gastriculcer)、肠疾(enteropathy)等或加重病情。
因此，即使考虑沃诺拉赞的抑制胃酸分泌的效果，亦因如上所述的潜在问题而上述沃诺拉赞的使用受限。
另外，已知幽门螺旋杆菌(Helicobacter pylori，H.pylori)为导致慢性胃炎、消化性溃疡及胃癌等消化器官疾病的主要原因之一。于韩国，因幽门螺旋杆菌导致的发病率呈逐渐减少趋势，但仍报告有50％以上的发病率。特别是，幽门螺旋杆菌与消化器官疾病有关，因此除菌治疗药剂的重要度日益变高。特别是，根据多个研究结果可知，对幽门螺旋杆菌的除菌治疗会减少消化性溃疡的出血现象，因此许多国家建议对此类患者群进行除菌治疗。通常，为了进行此种除菌疗法，患者连同如PPI的胃酸抑制剂一并服用克拉霉素(clarithromycin)及胺羟苄青霉素(amoxicillin)等作为一次治疗剂。为了进行PPI剂及抗生剂的多种药物疗法，药物间的相互作用的危险程度需较小，此种相互作用的危险程度可藉由体外(invitro)CYP(CytochromeP450，细胞色素P450)抑制(inhibition)、CYP/UGT(UDP-glucuronosyl transferases，尿苷二磷酸葡萄糖醛酸基转移酶)分型(phenotyping)、及CYP诱导(induction)试验等来推测。
然而，于进行二次、三次治疗前，需追加或重复服用各种抗生剂，已报告因此引起的副作用及耐性。因此，需要开发一种如下的药物：藉由降低胃酸度来增加抗生剂对幽门螺旋杆菌(H.pylori)的除菌效果，能够长期服用且表现出降低胃酸度(例如，质子-钾泵阻碍能力等)及于各种幽门螺旋杆菌菌株中的除菌活性。
又，于经口药物的情形时，测定所施用的药物进入至全身循环系统而被生物利用的比率即生物可用性。生物可用性越高，则药物的活性成分或一部分被吸收而被其作用部位利用的速度及程度越高，故高生物可用性为经口药物的必要要素之一。通常，由胃肠道实现的吸收率越高且初次通过效果的程度越低，则此种生物可用性越高，此种生物可用性于施用时受食物的影响，于服用多种药物时受药物相互作用的影响，药物性质受药物的溶解度、结晶多态性、粒子尺寸及形态、粒子表面积等的影响。
又，不仅循环系统内的生物可用性较为重要，而且于靶器官(于该情形时为胃组织)内维持药物的浓度亦较为重要。因此，认为于开发P-CAB药物时，药物于作为靶器官的胃组织内的分布及维持为重要的药动学特性。
另一方面，已知生长抑素亦为GHIH(growth hormone-inhibiting hormone，生长激素-抑制激素)，其系于胃肠道、胰腺、下丘脑及中枢神经系统中表现的环状肽。上述生长抑素由肠胃及胰腺的D细胞分泌而作为胃酸分泌的旁分泌调节剂(paracrine regulator)发挥作用，抑制胃的G细胞的胃泌素分泌及壁细胞(parietal cell)酸分泌而抑制胃酸分泌作用。藉由生长抑素类似物及生长抑素受体作用剂实现的生长抑素受体的活化会抑制胃泌素分泌，藉此调节ECL细胞的组织胺的释放，抑制酸分泌。曾报告于实际的动物模型及高胃泌素血症患者中，生长抑素类似物减少胃泌素分泌，减少胃酸反应，藉此减少胃酸分泌总量。
藉由服用PPI等药物来抑制胃酸时，藉由反馈机制而抑制D细胞的生长抑素分泌，促进G细胞的胃泌素分泌，因此诱发高胃泌素血症。胃泌素促进上皮细胞生长，因此于胃体部诱发酸分泌细胞增殖(oxyntic cell hyperplasia)，增加壁细胞质量(parietal cellmass)。因此，引起腺瘤细胞的增殖、ECL细胞的增生，而这会增加神经内分泌肿瘤的风险。再者，已知于十二指肠产生的肿瘤中，神经内分泌肿瘤的频度相对较高，于十二指肠产生的神经内分泌肿瘤中，因胃泌素分泌引起的肿瘤为最常见的形态，占据整体的大致65％。曾确认到沃诺拉赞用药组具有如下倾向：因按照所需以上抑制胃酸的反馈机制而血液中的胃泌素数值高于现有的PPI制剂用药组。高胃泌素血症刺激肠内分泌细胞，会增加神经内分泌肿瘤的风险，因此正在进行与长期使用时的安全性相关研究。
曾报告藉由使生长抑素受体活化来抑制胃泌素分泌时，阻止ECL细胞过增殖。实际上，曾报告以如肢端肥大症、神经内分泌肿瘤(NETs)的内分泌疾病、如上部胃肠道出血的消化器官系统疾病等为适应症的生长抑素的合成肽类似物
Figure BDA0004004243760000031
(乙酸奥曲肽(octreotide acetate))及/>
Figure BDA0004004243760000032
Depot(兰瑞肽(lanreotide))于胃神经内分泌肿瘤中抑制胃泌素分泌来阻止ECL细胞过增殖。
又，亦曾报告藉由使生长抑素受体活化而实现的抗炎症反应。生长抑素系抑制神经炎症的神经肽中的一种，调节激素与神经传递质的分泌。已知上述生长抑素抑制神经源性炎症，干预痛觉，亦由胃肠道神经细胞及神经内分泌黏膜细胞释放而发挥抗炎症作用。已知生长抑素调节激素及神经传递质的分泌而抑制神经源性炎症，干预痛觉。生长抑素不仅控制神经内分泌系统，而且抑制T淋巴球及颗粒球增殖。已知生长抑素类似物增加抗炎症因子IL-10的表现，抑制作为促炎因子的IFN-γ及TNF-α的表现。其结果，主要与炎症性肠疾(IBD)相关地研究生长抑素的抗炎症作用。已知IBD患者中肠内生长抑素位准降低，肠道内炎症位准越高，则生长抑素位准越降低。实际上，曾报告作为生长抑素类似物的乙酸奥曲肽于患者及动物模型中缓解IBD症状。
于此种背景下，合成对质子泵的阻碍活性优异的新型化合物而完成了本发明。
发明内容
[发明所欲解决的问题]
本发明提供一种化学式1表示的化合物或其药学上可接受的盐。
又，本发明提供一种包含化学式1表示的化合物或其药学上可接受的盐的药学组合物。
又，本发明提供一种用于预防或治疗胃肠道溃疡、胃肠道炎症疾病或与胃酸相关的疾病的药学组合物，其包含化学式1表示的化合物或其药学上可接受的盐。
又，本发明提供一种用于预防或治疗胃肠道溃疡、胃肠道炎症疾病或与胃酸相关的疾病的化学式1表示的化合物或其药学上可接受的盐。
又，本发明提供一种化学式1表示的化合物或其药学上可接受的盐的用途，其用于制造用以治疗以酸分泌抑制剂为处方的疾病或症状、例如胃肠道溃疡、胃肠道炎症疾病或与胃酸相关的疾病的药剂。
又，本发明提供一种胃肠道溃疡、胃肠道炎症疾病或与胃酸相关的疾病的治疗方法，其包括将治疗有效量的化学式1表示的化合物或其药学上可接受的盐施用于需要其的受试者的步骤。
又，本发明提供一种包含化学式1表示的化合物或其药学上可接受的盐的胃酸分泌抑制剂。
[解决问题的技术手段]
本发明系关于一种下述化学式1表示的化合物或其药学上可接受的盐。
[化学式1]
Figure BDA0004004243760000041
于上述化学式1中，
Figure BDA0004004243760000042
系经取代或未经取代的吡啶基(此处，经取代的吡啶基系经至少一个以上的-OH、-O(C1-C4烷基)、-(C1-C4烷基)、卤素、或-CN取代者)；
X1为F、Cl、Br或I等卤素；
X2为氢或F、Cl、Br或I等卤素；且
R1为甲基或乙基。
根据本发明的其他实施方案，
上述
Figure BDA0004004243760000043
例如可为经取代或未经取代的吡啶-3-基、或经取代或未经取代的吡啶-2-基。
更具体而言，上述
Figure BDA0004004243760000044
可为/>
Figure BDA0004004243760000045
此处，R2为-O(C1-C4烷基)或-(C1-C4烷基)。
根据本发明其他实施方案，本发明的上述化学式1表示的化合物或其药学上可接受的盐可为下述化学式2表示的化合物或其药学上可接受的盐。
[化学式2]
Figure BDA0004004243760000051
于上述化学式2中，
X1为F；
X2为氢或F；
R1为甲基或乙基；且
R2为-O(C1-C4烷基)或-(C1-C4烷基)。
根据本发明的其他实施方案，
于上述化学式2中，上述-O(C1-C4烷基)具体可为甲氧基或乙氧基。上述-(C1-C4烷基)具体可为甲基或乙基。
即，上述R2可为甲氧基、乙氧基、甲基或乙基。R2可更佳为甲氧基或甲基。
更具体而言，于上述化学式2中，
Figure BDA0004004243760000052
可为/>
Figure BDA0004004243760000053
根据本发明的又一实施方案，于上述化学式2中，R1可为甲基。
根据本发明的又一实施方案，于上述化学式2中，R1可为甲基，且R2为甲氧基或甲基。
根据本发明的又一实施方案，于上述化学式2中，X1可为F，X2为F，R1为甲基，且R2为甲氧基或甲基。
根据本发明的又一实施方案，于上述化学式2中，X1可为F，X2为氢，R1为甲基，且R2为甲氧基或甲基。
根据本发明的又一实施方案，于上述化学式2中，X1可为F，X2为氢或F，R1为甲基，且R2为甲氧基。
根据本发明的又一实施方案，于上述化学式2中，X1可为F，X2为氢或F，R1为甲基，且R2为甲基。
本发明的又一实施方案系关于一种独立地选自下述中的一个或任一组合中的化合物或其药学上可接受的盐：
1-5-(2,4-二氟苯基)-4-甲氧基-1-((6-甲基吡啶-2-基)磺酰基)-1H-吡咯-3-基)-N-甲基甲烷胺；
1-(5-(2-氟苯基)-4-甲氧基-1-(吡啶-2-基磺酰基)-1H-吡咯-3-基)-N-甲基甲烷胺；
1-(5-(2-氟苯基)-4-甲氧基-1-((6-甲氧基吡啶-3-基)磺酰基)-1H-吡咯-3-基)-N-甲基甲烷胺；
1-(5-(2,4-二氟苯基)-4-甲氧基-1-((6-甲氧基吡啶-3-基)磺酰基)-1H-吡咯-3-基)-N-甲基甲烷胺；
1-(5-(2,4-二氟苯基)-4-甲氧基-1-((6-甲基吡啶-3-基)磺酰基)-1H-吡咯-3-基)-N-甲基甲烷胺；及
1-(5-(2-氟苯基)-4-甲氧基-1-((6-甲基吡啶-3-基)磺酰基)-1H-吡咯-3-基)-N-甲基甲烷胺。
本发明的更佳的其他实施方案系关于一种上述化学式2的化合物或其药学上可接受的盐，即，关于一种独立地选自下述中的一种或任一组合中的化合物或其药学上可接受的盐：
1-(5-(2-氟苯基)-4-甲氧基-1-((6-甲氧基吡啶-3-基)磺酰基)-1H-吡咯-3-基)-N-甲基甲烷胺；
1-(5-(2,4-二氟苯基)-4-甲氧基-1-((6-甲氧基吡啶-3-基)磺酰基)-1H-吡咯-3-基)-N-甲基甲烷胺；
1-(5-(2,4-二氟苯基)-4-甲氧基-1-((6-甲基吡啶-3-基)磺酰基)-1H-吡咯-3-基)-N-甲基甲烷胺；及
1-(5-(2-氟苯基)-4-甲氧基-1-((6-甲基吡啶-3-基)磺酰基)-1H-吡咯-3-基)-N-甲基甲烷胺。
本发明的进而较佳的其他实施方案系关于一种上述化学式2的化合物或其药学上可接受的盐，即，关于一种独立地选自下述中的一个或任一组合中的化合物或其药学上可接受的盐：
1-(5-(2-氟苯基)-4-甲氧基-1-((6-甲氧基吡啶-3-基)磺酰基)-1H-吡咯-3-基)-N-甲基甲烷胺；及
1-(5-(2,4-二氟苯基)-4-甲氧基-1-((6-甲基吡啶-3-基)磺酰基)-1H-吡咯-3-基)-N-甲基甲烷胺。
于本发明中，药学上可接受的盐是指医药业界通常使用的盐，例如有：利用钙、钠等制造的无机离子盐；利用磷酸、溴酸、碘酸、硫酸等制造的无机酸盐；利用乙酸、三氟乙酸、柠檬酸、马来酸、乳酸、乙醇酸、抗坏血酸、碳酸、香草酸等制造的有机酸盐；利用甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸等制造的磺酸盐；利用甘胺酸、精胺酸等制造的胺基酸盐；及利用三甲胺、三乙胺等制造的胺盐等；但本发明中所指盐的种类并不限定于以上所列举的盐。
于本发明的又一实施方案中，提供一种药学组合物，其包含本发明所述的任一实施方案中定义的化学式1的化合物或其药学上可接受的盐。
于本发明的又一实施方案中，提供一种药学组合物，其包含：本发明所述的任一实施方案中定义的化学式1的化合物或其药学上可接受的盐；及药学上可接受的载体。
于本发明的又一实施方案中，提供一种用于预防或治疗胃肠道溃疡、胃肠道炎症疾病或与胃酸相关的疾病的药学组合物，其包含本发明所述的任一实施方案中定义的化学式1的化合物或其药学上可接受的盐。
又，本发明包含下述实施方案：
一种本发明所述的任一实施方案中定义的化学式1的化合物或其药学上可接受的盐，其用作药剂；
一种本发明所述的任一实施方案中定义的化学式1的化合物或其药学上可接受的盐，其用于预防或治疗本发明中所述的胃肠道溃疡、胃肠道炎症疾病或与胃酸相关的疾病；
一种胃肠道溃疡、胃肠道炎症疾病或与胃酸相关的疾病的治疗方法，其包括将本发明所述的任一实施方案中定义的治疗有效量的化学式1表示的化合物或其药学上可接受的盐施用于需要其的受试者的步骤；
一种本发明所述的任一实施方案中定义的化学式1的化合物或其药学上可接受的盐的用途，其用于制造用以治疗以酸分泌抑制剂为处方的疾病或症状、例如胃肠道溃疡、胃肠道炎症疾病或与胃酸相关的疾病；
一种本发明所述的任一实施方案中定义的化学式1的化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗以酸分泌抑制剂为处方的疾病或症状；
一种包含本发明所述的任一实施方案中定义的化学式1的化合物或其药学上可接受的盐的药学组合物，其用于治疗以酸分泌抑制剂为处方的疾病或症状；或
一种胃酸分泌抑制剂，其包含本发明所述的任一实施方案中定义的化学式1表示的化合物或其药学上可接受的盐。
以上所提及化学式1表示的化合物或其药学上可接受的盐较佳为化学式2表示的化合物或其药学上可接受的盐。
所有例或其药学上可接受的盐可个别地申请，或与本发明所述的所有实施方案的任一个数组合而以组合形式申请。
又，本发明系关于一种用于预防及/或治疗本发明所述的胃肠道溃疡、胃肠道炎症疾病或与胃酸相关的疾病的药学组合物，其包含本发明所述的任一实施方案中定义的化学式1的化合物或其药学上可接受的盐。
具体而言，上述胃肠道溃疡是指于包含胃及肠在内的消化器官发生的溃疡。例如，包含消化溃疡、胃溃疡、十二指肠溃疡、由NSAID诱发的溃疡、急性压力性溃疡、左-艾二氏症(Zollinger-Ellison syndrome)等，但并不限制于此。若上述溃疡加重，则会演变成癌。例如，于上述胃溃疡的情形时，随着病情加重，会发展成胃癌。
特别是，胃肠道溃疡可包含由药剂或酒精等诱发的胃黏膜损伤或小肠黏膜损伤。特别是，可为由NSAID或酒精诱发的胃黏膜损伤或小肠黏膜损伤。
上述胃肠道炎症疾病是指因胃肠道的炎症引发的疾病。
例如，幽门螺旋杆菌(Helicobacter pylori)感染症、胃炎(例如，急性出血性胃炎、慢性浅表性胃炎、慢性萎缩性胃炎)、炎症性肠疾、胃MALT(Mucosa AssociatedLymphoid Tissue，黏膜相关淋巴组织)淋巴瘤等，但并不限制于此。
上述与胃酸相关的疾病是指因胃酸分泌过多引发的疾病。例如，包含糜烂性食道炎、非糜烂性食道炎、反流食道炎、症状性胃食道反流疾病(症状性GERD)、功能性消化不良、胃酸过多症、因侵袭性压力引起的上部胃肠道出血等，但并不限制于此。
根据本发明，上述胃肠道溃疡、胃肠道炎症疾病或与胃酸相关的疾病可为选自由消化溃疡、胃溃疡、十二指肠溃疡、由NSAID引发的溃疡、急性压力性溃疡、左-艾二氏症(Zollinger-Ellison syndrome)、幽门螺旋杆菌(Helicobacter pylori)感染症、胃炎、糜烂性食道炎、非糜烂性食道炎、反流食道炎、炎症性肠疾、症状性胃食道反流疾病(症状性GERD)、功能性消化不良、胃癌、胃MALT淋巴瘤、胃酸过多症、及因侵袭性压力引起的上部胃肠道出血所组成的组中的任一种以上。
本发明的上述化学式2的化合物或其药学上可接受的盐直接可逆地阻碍质子泵，因此不仅迅速地发挥药效，而且药物相互作用较少，故于药理学安全性方面亦表现出优异的效果。具体而言，于安全性方面而言，上述化学式2的化合物或其药学上可接受的盐不抑制作为主要的肝脏代谢酶的CYP酶，因此判断产生药物-药物相互作用的可能性较低。
本发明的上述化学式2的化合物或其药学上可接受的盐于胃内的分布较高，因此可于胃内维持高浓度而适当地控制长时间的胃酸活动，藉此具有如下优点：不仅于抑制夜间酸分泌的方面表现出优异的效果，而且于服用时点亦能够具有流动性。又，本发明的上述化学式2的化合物或其药学上可接受的盐于经口施用途径上表现出高生物利用率，因此于药动学方面表现出非常优异的效果。即，本发明的化学式2的化合物或其药学上可接受的盐不仅具有优异的胃内分布图，而且亦具有经口施用时的优异的生物利用率，因此即便使用少量的药物，亦能够表现出足够优异的胃酸分泌抑制效果。特别是，胃内药物浓度维持在适当的位准以上，因此表现出充分的功效，并且表现出不会产生因过度的补偿作用引起的消化不良、腹痛、高胃泌素血症等风险的优异效果。
特别是，本发明的上述化学式2的化合物或其药学上可接受的盐表现出优异的生长抑素受体作用剂活性。藉此，有效地抑制胃泌素分泌，从而可调节酸分泌而不存在高胃泌素血症的风险。又，藉由调节血液中的胃泌素浓度而将高胃泌素血症的风险最小化。特别是，于调节酸分泌而不存在会因高胃泌素血症等引起的增生(hyperplasia)及神经内分泌肿瘤等副作用或问题的方面而言，表现出优异的功效。
本发明的上述化学式2的化合物或其药学上可接受的盐于如下方面表现出优异的效果：于低pH值下，快速地作用于质子泵而表现出抑制能力，与此同时，表现出可逆地(于适当的pH值下)恢复质子泵的酶活性的作用。
本发明的上述化学式2的化合物或其药学上可接受的盐藉由优异的生长抑素受体作用剂的活性而对因除胃酸以外的其他原因引发的包含胃肠道溃疡、胃肠道炎症疾病的胃肠道损伤表现出优异的治疗效果。例如，可对因药剂诱发的胃黏膜损伤或小肠黏膜损伤表现出优异的炎症缓解及胃黏膜改善效果。具体而言，可对NSAID诱发性胃肠道损伤及胃肠道炎症疾病、酒精诱发性胃肠道损伤及胃肠道炎症疾病表现出优异的肠胃膜黏膜改善效果。又，对NSAID诱发性胃肠道损伤及胃肠道炎症疾病、酒精诱发性胃肠道损伤及胃肠道炎症疾病明显地改善炎症细胞介素及ROS(Reactive Oxygen Species，活性含氧物)数值，因此能够表现出优异的疾病治疗效果。
特别是，本发明的上述化学式2的化合物或其药学上可接受的盐藉由优异的生长抑素受体作用剂活性而对胃肠道溃疡及胃肠道炎症疾病表现出优异的治疗效果。具体而言，于食道炎或十二指肠溃疡的情形时，将溃疡病变最小化且明显地改善炎症细胞介素及ROS数值，藉此能够表现出优异的疾病治疗效果。
特别是，与现有P-CAB药物不同，本发明的上述化学式2的化合物或其药学上可接受的盐藉由优异的生长抑素受体作用剂活性而以不使因如NSAID药物诱发的小肠损伤进一步恶化的方式发挥治疗效果，因此不仅能够扩大可使用药物的患者群的范畴，而且能够对包含炎症性肠疾(IBD)在内的肠疾表现出治疗效果。
本发明的上述化学式2的化合物或其药学上可接受的盐降低胃酸度而增加抗生剂对幽门螺旋杆菌(H.pylori)的除菌效果，因此有效地预防及治疗因幽门螺旋杆菌引起的慢性胃炎、消化性溃疡及胃癌等消化器官疾病。
本发明中使用的用语及符号含义如下。
PG：保护基
DMF：二甲基甲酰胺
EA：乙酸乙酯
DCM：二氯甲烷
TFA：三氟乙酸(Trifluoroacetic acid)
NaH：氢化钠
NaBH4：硼氢化钠
NaHCO3：碳酸氢钠
Na2S2O3：硫代硫酸钠
Boc：叔丁氧基羰基保护基
DIBAL-H：二异丁基氢化铝
DMP：戴斯-马丁高碘烷
THF：四氢呋喃
于本发明中，用语“卤素”是指氟化物、氯化物、溴化物、或碘化物。
于本发明中，用语“烷基”是指结构式为-CnH(2n+1)的直链或支链烃基。其非限制性的示例包含甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、2-甲基-丙基、1,1-二甲基乙基、戊基及己基等。例如，“C1-C4烷基”可指如甲基、乙基、丙基、丁基、2-甲基-丙基、异丙基烷基。
于本发明中，用语“烷氧基”是指“-O-烷基”或“烷基-O-”，此时，烷基如上所述。
于本发明中，符号“
Figure BDA0004004243760000091
”可为经取代或未经取代的吡啶基。
经取代的吡啶基如上所述。
于本发明中，用语“吡啶基”是指包含1个氮原子及5个碳原子的6价杂芳基化合物。吡啶基的非限制性示例包含：
Figure BDA0004004243760000092
于本发明中，在符号“
Figure BDA0004004243760000101
”经取代的情形时，具体而言，在为经取代的吡啶基的情形时，可为经一个或两个-O(C1-C4烷基)或-(C1-C4烷基)取代者。具体而言，上述-O(C1-C4烷基)可为甲氧基或乙氧基。具体而言，上述-(C1-C4烷基)可为甲基或乙基。
更佳可为
Figure BDA0004004243760000102
此处，R2为-O(C1-C4烷基)或-(C1-C4烷基)。具体而言，上述-O(C1-C4烷基)可为甲氧基或乙氧基。具体而言，上述-(C1-C4烷基)可为甲基或乙基。
例如，于本发明中，在符号“
Figure BDA0004004243760000103
”经取代的情形时，其非限制性的示例包含：
Figure BDA0004004243760000104
/>
于本发明中，在符号“
Figure BDA0004004243760000105
”未经取代的情形时，其非限制性的示例包含：
吡啶-3-基、或吡啶-2-基。
于又一实施方案中，本发明包含药学组合物。
本发明提供一种用于预防及治疗胃肠道溃疡、胃肠道炎症疾病或与胃酸相关的疾病的药学组合物，其包含化学式1表示的化合物或其药学上可接受的盐。
上述药学组合物可连同本发明的化合物一并包含药学上可接受的载体。可另外存在其他药理活性成分。于本发明中，“药学上可接受的载体”包含生理性混合性的任意及所有溶剂、分散介质、包衣剂、抗菌剂及抗真菌剂、等张剂及吸收延迟剂等。
本发明的组合物可呈各种形态。上述组合物例如为液体、半固体及固体施用形态，例如包含液体溶液(例如，能够注射及注入的溶液)、分散液或悬浮液、锭剂、丸剂、粉末、脂质体及栓剂。上述形态取决于期望的施用方式及治疗用途。
典型的组合物呈与能够注射及注入的溶液相似的组合物形态。一种施用方式为非经口(例如，静脉内、皮下、腹腔内、肌肉内)方式。
于固体施用形态的经口施用的情形时，例如可施用分别含有预先确定量的本发明的化合物的一种以上的硬质或软质胶囊、丸剂、药囊、口含锭或锭剂。于又一实施方案中，经口施用可为粉末或颗粒形态。
于又一实施方案中，经口施用可为液体施用形态。经口施用用液体施用形态例如包含药学上可接受的乳化液、溶液、悬浮液、糖浆及酏剂，其等含有本领域通常使用的惰性稀释剂(例如，水)。
于又一实施方案中，本发明包含非经口施用形态。“非经口施用”例如包含皮下注射、静脉内注射、腹腔内注射、肌肉内注射、胸骨内注射及注入。能够注射的制剂(即，无菌注射水溶液或油脂性悬浮液)可根据公知的技术，使用适当的分散剂、润湿剂及/或悬浮剂来剂型化。
亦可利用制药技术领域内所公知的其他载体物质与施用方式。本发明的药学组合物可藉由广为人知的任意的制药技术制造，例如藉由有效剂型化及施用步骤来制造。
典型的是，本发明的化合物系按照有效地治疗本发明所述的症状的量来施用。本发明的化合物可施用化合物其本身，或者与此不同地施用其药学上可接受的盐。为了说明施用及施用量，将上述化合物本身或其药学上可接受的盐简称为本发明的化合物。
本发明的化合物系藉由任意适当的路径、适于上述路径的药学组合物形态、及对所意欲的治疗有效的施用量来施用。本发明的化合物可经口施用、直肠施用、阴道内施用、非经口施用、或局部施用。
本发明的化合物较佳为经口施用。于经口施用时，吞咽化合物以使其进入至胃肠道。
于又一实施方案中，本发明的化合物亦可直接施用于血液、肌肉或内部器官。适于非经口施用的方法包含静脉内施用、动脉内施用、腹腔内施用、肌肉内施用及皮下施用。
含有本发明的化合物及/或上述化合物的组合物的施用疗法取决于包含患者的类型、年龄、体重、性别及医学症状；症状的严重程度；施用途径；及使用的特定化合物的活性在内的各种因素。因此，施用疗法可大为不同。于一个实施方案中，为了治疗本发明所述的症状，本发明的化合物的每日施用总量典型的是约0.001至约100mg/kg(即，本发明的化合物相对于每kg体重的mg)。
本发明的适当的对象包含哺乳动物。于一个实施方案中，适当的对象为人类。于对象为人类的情形时，可为男性或女性，且可为任意的成长阶段。
制造
下文叙述的反应式用于对本发明的化合物的制造方法进行简单说明。
本发明的化学式1的化合物包含以下制造的实施例的化合物。实施例的化合物可基于中间物的化合物而根据文献中所述的各种方法及本领域普通技术人员所熟知的技术常识来制造。实施例的化合物可基于中间物的化合物而根据文献中所述的下述反应式1或反应式2的路径或本领域普通技术人员所熟知的技术常识来制造。
下文叙述的反应式1及2揭示一种利用中间物来制造化学式1的方法。下文叙述的反应式3揭示一种制造反应式1中使用的中间物(I)的方法。下文叙述的反应式4揭示一种制造反应式2中使用的中间物(VI)的方法。
合成路径
1.化学式1的化合物的合成路径(1)
[反应式1]
Figure BDA0004004243760000121
(1)步骤(I)的反应
可使用中间物(I)及下文叙述的中间物(V)而藉由步骤(I)所示的反应来制造中间物(II)。本反应系于存在惰性溶剂的条件下，使用碱而导入适当的杂芳基磺酰基的过程。步骤(I)的反应中使用的溶剂较佳为如甲苯、苯的烃类、如四氢呋喃、二乙醚的醚类、N,N-二甲基甲酰胺等或其混合溶剂等，但并不限定于此。本反应中使用的碱较佳为如氢氧化钠的无机盐、如碳酸铯的碱性盐、如甲醇钠的金属性盐等，但并不限定于此。本反应较佳的反应时间根据化合物而不同，但通常为10分钟至16小时。本反应较佳的反应温度根据化合物而不同，但通常为0℃至140℃。为了适当地进行本反应，可于添加冠醚的条件下进行反应，冠醚的示例有15-冠-5-醚等。
Figure BDA0004004243760000122
作为能够商业性地购得、或能够藉由通常所熟知的方法制造的物质，上述中间物(V)的环A与化学式1中定义的内容相同。上述中间物(V)的符号“X”是指卤素元素，例如是指F、Cl及Br等卤素元素。
(2)步骤(II)的反应
可藉由步骤(II)所示的反应而自中间物(II)制造中间物(III)。步骤(II)的反应系于存在惰性溶剂的条件下，使用还原剂进行还原的过程。本反应中使用的溶剂较佳为如甲苯、苯的烃类、如四氢呋喃、二乙醚的醚类等或其混合溶剂等，但并不限定于此。本反应中使用的还原剂较佳为二异丁基氢化铝、氢化锂铝等，但并不限定于此。本反应较佳的反应时间根据化合物而不同，但较佳为10分钟至6小时。本反应较佳的反应温度根据化合物而不同，但较佳为-78℃至25℃。
(3)步骤(III)的反应
可藉由步骤(III)所示的反应而自中间物(III)制造中间物(IV)。步骤(III)的反应系于存在惰性溶剂的条件下，使用氧化剂进行氧化的过程。本反应中使用的溶剂较佳为如二氯甲烷的有机卤素溶剂等或其混合溶剂等，但并不限定于此。本反应中使用的氧化剂较佳为戴斯-马丁高碘烷(Dess-Martin periodinane)、吡啶氯铬酸盐等，但并不限定于此。本反应较佳的反应时间根据化合物而不同，但较佳为10分钟至6小时。本反应较佳的反应温度根据化合物而不同，但较佳为0℃至25℃。
(4)步骤(IV)的反应
可藉由步骤(IV)所示的反应而自中间物(IV)制造化学式1的化合物。步骤(IV)的反应系使用适当的胺及还原剂还原性胺化过程。本反应中使用的溶剂较佳为如四氢呋喃、二乙醚的醚类、如甲醇、乙醇的醇类等或其混合溶剂等，但并不限定于此。于本反应中，藉由与适当的胺、例如甲基胺等反应适当的时间而生成亚胺，藉由添加适当的还原剂而使反应结束。本反应中使用的还原剂较佳为硼氢化钠、氰基硼氢化钠或三乙酰氧基硼氢化钠等，但并不限定于此。本反应较佳的反应时间根据化合物而不同，但较佳为1小时至6小时。本反应较佳的反应温度根据化合物而不同，但较佳为0℃至60℃。
2.化学式1的化合物的合成路径(2)
[化学式1]的化合物亦可藉由下述反应式2的方法制造。
[反应式2]
Figure BDA0004004243760000131
(1)步骤(I)的反应
可藉由与上述反应式1的步骤(I)的制造方法相同或相似的方法而自中间物(VI)制造中间物(VII)。
(2)步骤(V)的反应
可藉由步骤(V)所示的反应而自中间物(VII)制造化学式1的化合物。步骤(V)的反应系于适当的条件下，去除保护基脱保护化过程。脱保护反应并不限定于特定的酸或碱的条件，例如可列举氯化氢-1,4-二恶烷溶液、三氟乙酸-二氯甲烷、碳酸钾-甲醇溶液等，但并不限定于此。本反应较佳的反应时间根据化合物而不同，较佳为10分钟至6小时。本反应较佳的反应温度根据化合物而不同，但较佳为0℃至25℃。
3.反应式1的中间物(I)的合成路径
可藉由下述反应式3而制造上述反应式1的中间物(I)。
[反应式3]
Figure BDA0004004243760000141
(1)步骤(VI)的反应
可藉由步骤(VI)所示的反应而自中间物(VIII)制造中间物(IX)。步骤(VI)的反应系将保护基导入至中间物(VIII)的胺基的过程。保护基导入反应例如可藉由格林(T.W.Green)所提出的多种方法(Protective Groups in Organic Synthesis,4thEd.2007,Wiely&Sons)等众所周知的方法等来实施。
(2)步骤(VII)的反应
可藉由步骤(VII)所示的反应而自中间物(IX)制造中间物(X)。步骤(VII)的反应系于羧酸中合成β-酮酯的克来森缩合反应。上述克来森缩合反应系如下的反应：于藉由适当的脱离基、例如羰基二咪唑等来活化后，利用TurboGrignard、例如氯化镁等进行缩合，之后于适当的酸度、例如酸性条件下进行去羧化。本反应中使用的溶剂较佳为如四氢呋喃、二乙醚的醚类等或其混合溶剂等，但并不限定于此。本反应根据化合物而不同，但较佳为于室温下进行3小时至24小时，但并不限定于此。
(3)步骤(VIII)的反应
可藉由步骤(VIII)所示的反应而自中间物(X)制造中间物(XI)。步骤(VIII)的反应系于适当的条件下进行的吡咯环化反应。上述环化系如下的反应：于存在N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛的条件下，生成β-酮酯基质活化的亚甲基，藉由分子内氮的亲核攻击进行环化。本反应中使用的溶剂较佳为如甲苯、苯的烃类、如1,4-二恶烷的醚类等或其混合溶剂等，但并不限定于此。本反应较佳的反应时间根据化合物而不同，但较佳为2小时至12小时。本反应较佳的反应温度根据化合物而不同，但较佳为40℃以上，视情形而为100℃以上。
(4)步骤(IX)的反应
可藉由步骤(IX)所示的反应而自中间物(XI)制造中间物(XII)。步骤(IX)的反应系将化合物的羟基烷基化的反应。本反应中使用的溶剂较佳为如四氢呋喃、二乙醚的醚类、如甲醇、乙醇醇类、N,N-二甲基甲酰胺等或其混合溶剂等，但并不限定于此。上述烷基化可藉由如下方式进行：于存在适当的碱的条件下，例如于碳酸钾等中与硫酸二乙酯、硫酸二甲酯等进行反应；或使用三甲基硅烷化重氮甲烷等烷基化剂来进行。本反应较佳的反应时间根据化合物而不同，但较佳为3小时至24小时。本反应较佳的反应温度根据化合物而不同，但较佳为0℃至50℃。
(5)步骤(V)的反应
可藉由与上述反应式2的步骤(V)的制造方法相同或相似的方法而自中间物(XII)制造中间物(I)。
4.反应式2的中间物(VI)的合成路径
上述反应式2的中间物(VI)的化合物可藉由下述反应式4而制造。
[反应式4]
Figure BDA0004004243760000151
/>
(1)步骤(II)的反应
可藉由与反应式1的步骤(II)的制造方法相同或相似的方法而自中间物(XII)制造中间物(XIII)。
(2)步骤(III)的反应
可藉由与反应式1的步骤(III)的制造方法相同或相似的方法而自中间物(XIII)制造中间物(XIV)。
(3)步骤(V)的反应
可藉由与反应式2的步骤(V)的制造方法相同或相似的方法而自中间物(XIV)制造中间物(XV)。
(4)步骤(IV)及(VI)的反应
可经由反应式1、3两个步骤即步骤(IV)、(VI)而藉由相同或相似的方法来自中间物(XV)制造中间物(VI)。
[发明的效果]
本发明的新型化合物或其药学上可接受的盐直接可逆地阻碍质子泵，因此药效较快且药物的相互作用较小。另外，由于具有高生物可用性，因此即使施用较少的量，亦能够表现出高药理效果，由于化合物于胃内的分布较高且于胃内维持适当的位准以上的浓度，因此能够控制长时间的胃酸活动。另外，不仅有效地预防或治疗胃肠道溃疡、胃肠道炎症疾病或与胃酸相关的疾病，而且减少胃酸度而增加抗生剂对幽门螺旋杆菌(H.pylori)的除菌效果，藉此有效地预防及治疗因幽门螺旋杆菌引起的慢性胃炎、消化性溃疡及胃癌等消化器官疾病。又，表现出生长抑素受体作用剂活性，抑制胃泌素分泌，因此与现有的PPI相比，能够有效地抑制胃酸分泌而不存在高胃泌素血症的风险。
【实施方式】
以下，详细地对本发明的制造方法及实验例进行说明。然而，本发明并不限定于该等制造方法及实施例。
若未特别说明，则以下所提及的试剂及溶剂系自Sigma-Aldrich、TCI购得者。
所有化合物的NMR(Nuclear Magnetic Resonance，核磁共振)测定系使用BrukerAvanceTMNEO(1H为400MHz，13C为100MHz)完成。质量分析系使用基于Masslynx系统(system)及Waters UPLC(Ultra Performance Liquid Chromatograph，超高效液相层析法)的LC/MS(Liquid Chromatography/Mass Spectrometry，液相层析/质谱分析)系统而完成，纯度系藉由使用Waterse2695系统的反相HPLC(High Performance Liquid Chromatography，高效液相层析法)而测得。若未另作说明，则HPLC分析条件如下。
[HPLC方法(Method)I]
流动相A：包含0.1％TFA(Trifluoroacetic Acid，三氟乙酸)的乙腈；流动相B：包含0.1％TFA的H2O
浓度梯度组成(Gradient elution)
初始条件：A：10％；B：90％
自A：10％、B：90％至A：100％、B：0％(t＝0min至t＝20min)
维持A：100％、B：0％(t＝20min至t＝30min)
自A：100％、B：0％至A：10％、B：90％(t＝30min至t＝30.10min)
维持A：10％、B：90％(t＝30.10min至t＝40min)
流速：1.0mL/min；注入体积(injectionvolume)：10μl
1H核磁共振(NMR)频谱于所有情形时均符合所提出构造。以经氘化的溶剂中的残留质子信号的ppm(part-per-million，百万分之一)(CDCl3：7.27ppm；CD2HOD：3.31ppm；DMSO(Dimethyl Sulfoxide，二甲基亚砜)-d6：2.50ppm)表示特征性的化学移动(δ)，指定主要峰值时的通常的简称如下。例如，s：单峰；d：双峰；t：三重峰；q：四重峰；m：多重峰；br：宽峰。若未提及，则使用400MHz的电场强度获得1HNMR频谱。
合成例
合成例1.中间物1至4的合成
[中间物1]5-(2-氟苯基)-4-甲氧基-1H-吡咯-3-羧酸甲酯
(1)步骤：2-((叔丁氧基羰基)胺基)-2-(2-氟苯基)乙酸的合成
将2-胺基-2-(2-氟苯基)乙酸(1.0eq.，2.0g，11.82mmol)溶解于THF/H2O＝1：1(70mL)后，添加碳酸氢钠(3.0eq.，2.98g，35.47mmol)，搅拌30分钟。于添加二碳酸二叔丁酯(1.2eq.，3.10g，14.18mmol)后，在室温下搅拌一夜。对反应溶液进行减压而去除THF后，利用1NHCl水溶液来将pH值调节成2.5左右。添加EA并进行两个提取后，利用无水硫酸镁对有机层进行干燥、过滤、浓缩，藉此获得淡黄色固体的2-((叔丁氧基羰基)胺基)-2-(2-氟苯基)乙酸(3.0g，94％)。
(2)步骤：4-((叔丁氧基羰基)胺基)-4-(2-氟苯基)-3-氧代丁酸甲酯的合成
将2-((叔丁氧基羰基)胺基)-2-(2-氟苯基)乙酸(1.0eq.，30.0g，111.4mmol)及羰基二咪唑(1.03eq.，18.6g，114.7mmol)溶解于乙腈(300mL)，于室温下搅拌1小时。将丙二酸单甲酯钾盐(1.03eq.，17.9g，114.7mmol)、无水氯化镁(1.03eq.，10.94g，114.7mmol)、乙腈(300mL)、及三乙基胺(1.03eq.，16mL，114.7mmol)加入至另一烧瓶，于室温下搅拌1小时。利用套管(cannula)来混合事先准备好的两个烧瓶的反应物质，于80℃下进行1小时的回流反应。于反应结束后，冷却至室温，添加水。于利用冰进行冷却后，搅拌1小时。将所获得的固体过滤，添加EA及水，之后利用1NHCl来将pH值调节成～5左右。利用EA来进行两个提取，利用无水硫酸镁对有机层进行干燥、过滤、浓缩，藉此获得固体的4-((叔丁氧基羰基)胺基)-4-(2-氟苯基)-3-氧代丁酸甲酯(19.0g，52％)。
(3)步骤：5-(氟苯基)-4-羟基-1H-吡咯-1,3-二羧酸1-(叔丁基)3-甲酯的合成
将4-((叔丁氧基羰基)胺基)-4-(2-氟苯基)-3-氧代丁酸甲酯(1.0eq.，15.4g，47.33mmol)及N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(3.0eq.，19mL，142.00mmol)加入至甲苯(300mL)，于40℃下搅拌4小时而结束反应。为了去除甲苯而进行减压来使其蒸发，添加EA及水。利用1NHCl来将pH值中和成7左右后，利用EA进行两次提取。利用无水硫酸镁对有机层进行干燥、过滤、浓缩，藉此获得固体的5-(氟苯基)-4-羟基-1H-吡咯-1,3-二羧酸1-(叔丁基)3-甲酯(14.28g，90％)。
(4)步骤：5-(2-氟苯基)-4-甲氧基-1H-吡咯-1,3-二羧酸1-(叔丁基)3-甲酯的合成
将5-(氟苯基)-4-羟基-1H-吡咯-1,3-二羧酸1-(叔丁基)3-甲酯(1.0eq.，14.28g，42.58mmol)、碳酸钾(2.0eq.，11.8g，85.17mmol)及硫酸二甲酯(1.13eq.，4.56mL，48.12mmol)加入至丙酮(213mL)，于50℃下搅拌一夜。于添加水而使反应结束后，进行减压蒸发而去除多余的丙酮。于添加EA及水后，利用1NHCl来将pH值中和成7左右，之后利用EA进行两次提取。利用无水硫酸镁对有机层进行干燥、过滤、浓缩，利用硅胶管柱层析法进行精制，藉此获得固体的5-(2-氟苯基)-4-甲氧基-1H-吡咯-1,3-二羧酸1-(叔丁基)3-甲酯(14.00g，94％)。
(5)步骤：5-(2-氟苯基)-4-甲氧基-1H-吡咯-3-羧酸甲酯的合成(中间物1)
将5-(2-氟苯基)-4-甲氧基-1H-吡咯-1,3-二羧酸1-(叔丁基)3-甲酯(1.0eq.，7.0g，20.0mmol)及三氟乙酸(10.0eq.，15.3mL，200.4mmol)溶解于二氯甲烷(35mL)，于室温下搅拌6小时。于利用冰水冷却至0-5℃后，添加水，利用50％NaOH水溶液来将pH值调节成7.0。利用EA进行两次提取并使其蒸发后，添加正己烷，并搅拌1小时，之后进行过滤，藉此获得淡粉色固体的5-(2-氟苯基)-4-甲氧基-1H-吡咯-3-羧酸甲酯(4.6g，92％)。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.46(s,1H),7.64(dt,J＝1.6,7.8Hz,1H),7.36-7.24(m,4H),3.73(s,6H)。
[中间物2]叔丁基((5-(2-氟苯基)-4-甲氧基-1H-吡咯-3-基)甲基)(甲基)胺基碳酸酯
(1)步骤：2-(2-氟苯基)-4-(羟基甲基)-3-甲氧基-1H-吡咯-1-羧酸叔丁酯的合成
将二异丁基氢化铝(1M己烷溶液，5eq.，64.4mL，64.4mmol)溶解于四氢呋喃(200mL)，于0℃下缓缓地滴加5-(2-氟苯基)-4-甲氧基-1H-吡咯-1,3-二羧酸1-(叔丁基)3-甲酯(4.5g，12.9mmol)，于室温下搅拌1小时。依序滴加水及1NNaOH水溶液，加入无水硫酸镁来进行干燥，之后利用硅藻土进行过滤而浓缩。利用管柱层析法对浓缩残渣进行精制，藉此以无色油的形态获得2-(2-氟苯基)-4-(羟基甲基)-3-甲氧基-1H-吡咯-1-羧酸叔丁酯(1.7g，41.1％)。
1HNMR(400MHz,CDCl3):δ7.41-7.33(m,2H),7.30(s,1H),7.19(dt,J＝7.4Hz,J＝1.2Hz,1H),7.10(dt,J＝9.0Hz,J＝0.8Hz,1H),4.61(d,J＝4.8Hz,2H),3.60(s,3H),1.32(s,9H)
(2)步骤：2-(2-氟苯基)-4-甲酰基-3-甲氧基-1H-吡咯-1-羧酸叔丁酯的合成
将2-(2-氟苯基)-4-(羟基甲基)-3-甲氧基-1H-吡咯-1-羧酸叔丁酯(1.7g，5.3mmol)溶解于二氯甲烷(20mL)，缓缓地滴加戴斯-马丁高碘烷(1eq.，2.24g，5.3mmol)，于室温下搅拌1小时。将硅藻土加入至反应水并进行浓缩后，利用管柱层析法进行精制，藉此以无色油的形态获得(5-(2-氟苯基)-4-甲氧基-1H-吡咯-3-基)甲醇(1.23g，72.8％)。
1HNMR(400MHz,CDCl3):δ9.89(s,1H),7.92(s,1H),7.42-7.37(m,2H),7.22(dt,J＝7.5Hz,J＝0.9Hz,1H),7.12(dt,J＝9.2Hz,J＝0.9Hz,1H),3.75(s,3H),1.38(s,9H)
(3)步骤：5-(2-氟苯基)-4-甲氧基-1H-吡咯-3-甲醛的合成
将2-(2-氟苯基)-4-甲酰基-3-甲氧基-1H-吡咯-1-羧酸叔丁酯(1.2g，3.8mmol)溶解于水/甲醇(1/3，20mL)溶液，滴加碳酸钾(3eq.，1.6g，11.3mmol)，之后于100℃下搅拌2.5小时。于反应水中利用无水硫酸钠进行干燥后过滤，藉此获得黄色固体的5-(2-氟苯基)-4-甲氧基-1H-吡咯-3-甲醛(800.0mg，97.1％)。
1HNMR(400MHz,CDCl3):δ9.87(s,1H),9.11(brs,1H),8.17-8.13(m,1H),7.34(d,J＝4.0Hz,1H),7.27-7.23(m,2H),7.19-7.16(m,1H),3.98(s,3H)
(4)步骤：叔丁基((5-(2-氟苯基)-4-甲氧基-1H-吡咯-3-基)甲基)(甲基)胺基碳酸酯的合成(中间物2)
将5-(2-氟苯基)-4-甲氧基-1H-吡咯-3-甲醛(800mg，3.65mmol)溶解于甲醇(50mL)，滴加40％甲基胺溶液(2.3eq.，0.86mL，8.4mmol)，于室温下搅拌30分钟。将反应水冷却至0℃，滴加硼氢化钠(1.5eq.，207.1mg，5.5mmol)，之后于室温下搅拌30分钟。将水(150mL)滴加至反应水，于相同温度下搅拌1小时，之后滴加盐水，并利用EA进行提取。利用无水硫酸钠对提取的有机层进行干燥、过滤、浓缩。将浓缩残渣溶解于乙腈(40mL)后，滴加二碳酸二叔丁酯(1.2eq.，955.7mg，4.4mmol)，于室温下搅拌2小时。将水及EA滴加至反应水来进行提取，利用无水硫酸钠对有机层进行干燥、过滤、浓缩。利用管柱层析法对浓缩残渣进行精制，藉此获得淡褐色固体的叔丁基((5-(2-氟苯基)-4-甲氧基-1H-吡咯-3-基)甲基)(甲基)胺基碳酸酯(946.8mg，78.9％)。
1HNMR(400MHz,CDCl3):δ8.55(brs,1H),8.07(dt,J＝7.9Hz,J＝1.7Hz,1H),7.20-7.06(m,1H),6.62(s,1H),4.35(s,2H),3.72(s,3H),2.86(s,3H),1.50(s,9H)
[中间物3]5-(2,4-二氟苯基)-4-甲氧基-1H-吡咯-3-羧酸甲酯
(1)步骤：2-((叔丁氧基羰基)胺基)-2-(2,4-二氟苯基)乙酸的合成
将2-胺基-2-(2,4-二氟苯基)乙酸(1.0eq.，7.22g，38.6mmol)溶解于THF/H2O(1：1，200mL)后，冷却至0℃。加入NaHCO3(3.0eq.，9.74g，116mmol)、Boc2O(1.2eq.，10.64mL，46.3mmol)后，于室温下搅拌一夜，之后将水加入至反应溶液而将pH值调整成2.5后，利用EA进行提取。利用无水硫酸镁对有机层进行干燥、过滤、浓缩，不另外进行精制而获得白色固体的2-((叔丁氧基羰基)胺基)-2-(2,4-二氟苯基)乙酸(17.35g，99％)。[M+Na]+：310
(2)步骤：4-((叔丁氧基羰基)胺基)-4-(2,4-二氟苯基)-3-氧代丁酸甲酯的合成
将2-((叔丁氧基羰基)胺基)-2-(2,4-二氟苯基)乙酸(1.0eq.，38.6mmol)及羰基二咪唑(1.1eq.，6.89g，42.5mmol)溶解于乙腈(100mL)。于另一烧瓶中，将甲基丙二酸钾(1.1eq.，6.64g，42.5mmol)、三乙基胺(1.1eq.，5.97mL，42.5mmol)、氯化镁(1.1eq.，4.05g，42.5mmol)溶解于乙腈(100mL)。将各溶液于室温下搅拌1小时后，混合两种溶液，之后于80℃下搅拌3小时。加入H2O(100mL)后，于室温下搅拌2小时，过滤所产生的固体。将EA及水加入至所过滤的固体并于室温下搅拌10分钟后，利用aq.HCl将pH值中和成7。利用无水硫酸镁对藉由EA提取的有机层进行干燥、过滤、浓缩，不另外进行精制而获得褐色液体的4-((叔丁氧基羰基)胺基)-4-(2,4-二氟苯基)-3-氧代丁酸甲酯(12.64g，95％)。
1HNMR(400MHz,CDCl3):δ7.33-7.28(m,1H),6.97-6.87(m,2H),5.85(brs,1H),5.67(d,J＝6.8Hz,1H),3.70(s,3H),3.53(d,J＝16.0Hz,1H),4.75(d,J＝16.0Hz,1H),1.34(s,9H)。
(3)步骤：5-(2,4-二氟苯基)-4-羟基-1H-吡咯-1,3-二羧酸1-(叔丁基)3-甲酯的合成
将4-((叔丁氧基羰基)胺基)-4-(2,4-二氟苯基)-3-氧代丁酸甲酯(1.0eq.，12.64g，36.8mmol)、N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(3eq.，14.7mL，110.4mmol)溶解于甲苯(184mL)，于40℃下搅拌5小时。于进行浓缩后，加入EA及水，利用1NHCl将pH值中和成7。利用无水硫酸镁对藉由EA提取的有机层进行干燥、过滤、浓缩，不另外进行精制而获得褐色液体的5-(2,4-二氟苯基)-4-羟基-1H-吡咯-1,3-二羧酸1-(叔丁基)3-甲酯。
1HNMR(400MHz,CDCl3):δ7.75(s,1H),7.52(s,1H),7.43(dt,J＝8.4,6.8Hz,1H),6.98-6.84(m,2H),3.92(s,3H),1.41(s,9H)。
(4)步骤：5-(2,4-二氟苯基)-4-甲氧基-1H-吡咯-1,3-二羧酸1-(叔丁基)3-甲酯的合成
将5-(2,4-二氟苯基)-4-羟基-1H-吡咯-1,3-二羧酸1-(叔丁基)3-甲酯(1.0eq.，36.8mmol)、碳酸钾(2.0eq.，10.2g，73.6mmol)、硫酸二甲酯(1.2eq.，4.2mL，44.2mmol)溶解于丙酮(184mL)，于40℃下搅拌一夜。加入EA及水，利用1NHCl将pH值中和成7。利用无水硫酸镁对藉由EA提取的有机层进行干燥、过滤、浓缩，藉由硅胶层析法进行精制，藉此获得黄色液体的5-(2,4-二氟苯基)-4-甲氧基-1H-吡咯-1,3-二羧酸1-(叔丁基)3-甲酯(12.86g，95％)。[M+H]+：367
1HNMR(400MHz,CDCl3):δ7.90(s,1H),7.36(dt,J＝8.4,6.4Hz,1H),6.99-6.86(m,2H),3.90(s,3H),3.70(s,3H),1.41(s,9H)。
(5)步骤：5-(2,4-二氟苯基)-4-甲氧基-1H-吡咯-3-羧酸甲酯的合成(中间物3)
将5-(2,4-二氟苯基)-4-甲氧基-1H-吡咯-1,3-二羧酸1-(叔丁基)3-甲酯(1.0eq.，12.8g，34.8mmol)、三氟乙酸(10eq.，26mL，348mmol)溶解于二氯甲烷(70mL)，于室温下搅拌5小时。于0℃下加入水(100mL)，利用1NNaOH将pH值中和成7。利用EA对反应液进行提取。利用无水硫酸镁对有机层进行干燥、过滤、浓缩，利用己烷及EA进行固体化，不另外进行精制而获得淡粉色固体的5-(2,4-二氟苯基)-4-甲氧基-1H-吡咯-3-羧酸甲酯(4.98g，54％)。
1HNMR(400MHz,CDCl3):δ8.82(brs,1H),8.14(dt,J＝9.1,6.5Hz,1H),7.33(d,J＝3.6Hz,1H),7.01-6.87(m,2H),3.89(s,3H),3.88(s,3H)。
[中间物4]叔丁基((5-(2,4-二氟苯基)-4-甲氧基-1H-吡咯-3-基)甲基)(甲基)胺基甲酸酯
(1)步骤：2-(2,4-二氟苯基)-4-(羟基甲基)-3-甲氧基-1H-吡咯-1-羧酸叔丁酯的合成
将5-(2,4-二氟苯基)-4-甲氧基-1H-吡咯-1,3-二羧酸1-(叔丁基)3-甲酯(1.0eq.，10.02g，27.3mmol)溶解于THF(137mL)后，冷却至0℃。将1.0MDIBAL-H缓缓地加入至THF(8.0eq.，219mL，219mmol)中。将反应液于室温下搅拌2小时。于冷却至0℃后，依序加入H2O(8.76mL)、15％NaOH(8.76mL)、H2O(22mL)。此后，于室温下搅拌20分钟后，加入无水硫酸镁并搅拌20分钟，进行硅藻土过滤。于浓缩后，藉由硅胶层析法进行精制，藉此获得2-(2,4-二氟苯基)-4-(羟基甲基)-3-甲氧基-1H-吡咯-1-羧酸叔丁酯(5.13g，55％)。
1HNMR(400MHz,CDCl3):δ7.35(dt,J＝8.4,6.4Hz,1H),7.29(s,1H),6.97-6.85(m,2H),4.6(s,2H),3.60(s,3H),1.37(s,9H)。
(2)步骤：2-(2,4-二氟苯基)-4-甲酰基-3-甲氧基-1H-吡咯-1-羧酸叔丁酯的合成
将2-(2,4-二氟苯基)-4-(羟基甲基)-3-甲氧基-1H-吡咯-1-羧酸叔丁酯(1.0eq.，5.13g，15.1mmol)溶解于二氯甲烷(76mL)后，冷却至0℃。添加DMP(1.1eq.，7.04g，16.6mmol)后，于室温下搅拌30分钟。利用aq.NaOH冲洗反应液后，利用EA进行提取。利用无水硫酸镁对有机层进行干燥、过滤、浓缩，藉由硅胶层析法进行精制，藉此获得黄色固体的2-(2,4-二氟苯基)-4-甲酰基-3-甲氧基-1H-吡咯-1-羧酸叔丁酯(3.56g，70％)。
1HNMR(400MHz,CDCl3):δ9.88(s,1H),7.91(s,1H),7.36(dt,J＝8.4,6.4Hz,1H),7.00-6.90(m,2H),3.75(s,3H),1.41(s,9H)。
(3)步骤：5-(2,4-二氟苯基)-4-甲氧基-1H-吡咯-3-甲醛的合成
将2-(2,4-二氟苯基)-4-甲酰基-3-甲氧基-1H-吡咯-1-羧酸叔丁酯(1.0eq.，3.56g，10.6mmol)、碳酸钾(3eq.，4.40g，31.8mmol)溶解于甲醇/H2O(3：1，104mL)后，于110℃下搅拌1小时。于进行浓缩后，利用丙酮进行过滤，利用二氯甲烷及己烷进行固体化，从而不另外进行精制而获得橙色固体的5-(2,4-二氟苯基)-4-甲氧基-1H-吡咯-3-甲醛(2.17g，86％)。
1HNMR(400MHz,CDCl3):δ9.86(s,1H),8.97(brs,1H),8.12(dt,J＝9.0,6.4Hz,1H),7.33(d,J＝4.0Hz,1H),7.03-6.91(m,2H),3.96(s,3H)。
(4)步骤：叔丁基((5-(2,4-二氟苯基)-4-甲氧基-1H-吡咯-3-基)甲基)(甲基)胺基甲酸酯的合成(中间物4)
将5-(2,4-二氟苯基)-4-甲氧基-1H-吡咯-3-甲醛(1.0eq.，2.17g，9.15mmol)、THF(10eq.，46mL，91.5mmol)中的2.0M甲基胺溶解于甲醇(90mL)后，于室温下搅拌30分钟。添加NaBH4(5eq.，1.73g，45.8mmol)，于室温下搅拌30分钟后，加入水而进一步搅拌30分钟。利用盐水(brine)冲洗反应液，利用EA进行提取。利用无水硫酸镁对有机层进行干燥、过滤、浓缩。此后，立即溶解于乙腈(46mL)后，缓缓地加入Boc2O(1.2eq.，2.53mL，11.0mmol)，于室温下搅拌1小时。将水加入至反应液，利用EA进行提取。利用无水硫酸镁对有机层进行干燥、过滤、浓缩，藉由硅胶层析法进行精制，藉此获得褐色固体的叔丁基((5-(2,4-二氟苯基)-4-甲氧基-1H-吡咯-3-基)甲基)(甲基)胺基甲酸酯(2.46g，76％)。
1HNMR(400MHz,CDCl3):δ8.45(brs,1H),8.05(dt,J＝9.0,6.5Hz,1H),6.98-6.85(m,2H),6.63(brs,1H),4.37(brs,2H),3.73(s,3H),2.88(s,3H),1.52(s,9H)。
利用所合成的上述中间物1至4来合成下述实施例1至6的化合物。该等化合物的合成方法系以上述反应式1及2为基础。作为制造上述实施例化合物之一例，具体记载下述实施例1至6的制造方法。
以下，具体地对实施例1至6的合成方法进行说明。
合成例1.实施例1的合成
[实施例1]1-(5-(2-氟苯基)-4-甲氧基-1-((6-甲氧基吡啶-3-基)磺酰基)-1H-吡咯-3-基)-N-甲基甲烷胺
(1)步骤：5-(2-氟苯基)-4-甲氧基-1-((6-甲氧基吡啶-3-基)磺酰基)-1H-吡咯-3-羧酸甲酯的合成
将5-(2-氟苯基)-4-甲氧基-1H-吡咯-3-羧酸甲酯(中间物1，1.0eq.，1.2g，4.8mmol)溶解于THF(20.0mL)后，于0℃下滴加NaH(2.0eq.，384.8mg，9.6mmol)，在室温下搅拌10分钟。于添加6-甲氧基吡啶-3-磺酰氯(1.5eq.，1.6g，7.2mmol)后，于室温下搅拌1小时。将水添加至反应溶液后，利用EA进行提取。利用无水硫酸镁对有机层进行干燥、过滤、浓缩，藉由管柱层析法进行精制，藉此获得淡褐色固体的5-(2-氟苯基)-4-甲氧基-1-((6-甲氧基吡啶-3-基)磺酰基)-1H-吡咯-3-羧酸甲酯(1.85g，91.6％)。
(2)步骤：5-(2-氟苯基)-4-甲氧基-1-((6-甲氧基吡啶-3-基)磺酰基)-1H-吡咯-3-基)甲醇的合成
将5-(2-氟苯基)-4-甲氧基-1-((6-甲氧基吡啶-3-基)磺酰基)-1H-吡咯-3-羧酸甲酯(1.0eq.，1.0g，2.38mmol)溶解于THF(5.0mL)，于0℃下将DIBAL1.0M滴加至正己烷溶液(5.0eq.，11.9mL，11.9mmol)中后，在室温下搅拌1小时。将反应溶液冷却至0℃，利用洛瑟耳盐水溶液来使反应结束，利用EA进行提取。利用无水硫酸镁对有机层进行干燥、过滤、浓缩，藉由管柱层析法进行精制，藉此以黄色油的形态获得5-(2-氟苯基)-4-甲氧基-1-((6-甲氧基吡啶-3-基)磺酰基)-1H-吡咯-3-基)甲醇(654.8mg，70.2％)。
(3)步骤：5-(2-氟苯基)-4-甲氧基-1-((6-甲氧基吡啶-3-基)磺酰基)-1H-吡咯-3-甲醛的合成
将5-(2-氟苯基)-4-甲氧基-1-((6-甲氧基吡啶-3-基)磺酰基)-1H-吡咯-3-基)甲醇(1.0eq.，500.0mg，1.3mmol)、及戴斯-马丁高碘烷(1.0eq.，540.4mg，1.3mmol)溶解于DCM(10.0mL)后，于室温下搅拌1小时。将反应水浓缩后，藉由管柱层析法进行精制，藉此获得淡青色固体的5-(2-氟苯基)-4-甲氧基-1-((6-甲氧基吡啶-3-基)磺酰基)-1H-吡咯-3-甲醛(388.2mg，78.1％)。
(4)步骤：1-(5-(2-氟苯基)-4-甲氧基-1-((6-甲氧基吡啶-3-基)磺酰基)-1H-吡咯-3-基)-N-甲基甲烷胺的合成
将5-(2-氟苯基)-4-甲氧基-1-((6-甲氧基吡啶-3-基)磺酰基)-1H-吡咯-3-甲醛(1.0eq.，385.0mg，0.99mmol)溶解于THF(5.0mL)，将甲基胺2.0M添加至THF(10eq.，4.9mL，9.9mmol)中。于室温下搅拌1小时后，将反应水冷却至0℃，添加NaBH4(10eq.，373.4mg，9.9mmol)后，于室温下搅拌1小时。将6.0N氯化氢水溶液缓缓地滴加至反应溶液而生成的固体过滤。将过滤的固体溶解于水中，添加1N氢氧化钠水溶液后，利用EA进行提取。利用无水硫酸镁对有机层进行干燥、过滤、浓缩，藉此获得白色固体的1-(5-(2-氟苯基)-4-甲氧基-1-((6-甲氧基吡啶-3-基)磺酰基)-1H-吡咯-3-基)-N-甲基甲烷胺(125.8mg，28.3％)。[M+H]+：405
合成例2.实施例2的合成
[实施例2]1-(5-(2,4-二氟苯基)-4-甲氧基-1-((6-甲氧基吡啶-3-基)磺酰基)-1H-吡咯-3-基)-N-甲基甲烷胺
(1)步骤：5-(2,4-二氟苯基)-4-甲氧基-1-((6-甲氧基吡啶-3-基)磺酰基)-1H-吡咯-3-羧酸甲酯的合成
将5-(2,4-二氟苯基)-4-甲氧基-1H-吡咯-3-羧酸甲酯(中间物3，1.0eq.，802mg，3.00mmol)、及NaH(1.5eq.，180mg，4.5mmol)溶解于无水DMF(15.0mL)后，于室温下搅拌10分钟。于添加6-甲氧基吡啶-3-磺酰氯(1.5eq.，934mg，4.50mmol)后，在室温下搅拌1小时。将蒸馏水添加至反应溶液后，利用盐水进行冲洗，利用EA进行提取。利用无水硫酸镁对有机层进行干燥、过滤、浓缩，藉由管柱层析法进行精制，藉此获得5-(2,4-二氟苯基)-4-甲氧基-1-((6-甲氧基吡啶-3-基)磺酰基)-1H-吡咯-3-羧酸甲酯(1.09g，83％)。
(2)步骤：(5-(2,4-二氟苯基)-4-甲氧基-1-((6-甲氧基吡啶-3-基)磺酰基)-1H-吡咯-3-基)甲醇的合成
将5-(2,4-二氟苯基)-4-甲氧基-1-((6-甲氧基吡啶-3-基)磺酰基)-1H-吡咯-3-羧酸甲酯(1.0eq.，1.09g，2.49mmol)溶解于无水THF(13.0mL)后，于0℃下将DIBAL1.0M滴加至THF溶液(5.0eq.，12.4mL，12.4mmol)中。此后，于室温下搅拌4小时。将0.50mL的水、0.5mL的1N氢氧化钠水溶液、1.25mL的水依序加入至反应溶液后，搅拌30分钟，加入无水硫酸镁，搅拌30分钟。进行干燥、过滤、浓缩，藉由管柱层析法进行精制，藉此获得(5-(2,4-二氟苯基)-4-甲氧基-1-((6-甲氧基吡啶-3-基)磺酰基)-1H-吡咯-3-基)甲醇(869mg，85％)。
(3)步骤：5-(2,4-二氟苯基)-4-甲氧基-1-((6-甲氧基吡啶-3-基)磺酰基)-1H-吡咯-3-甲醛的合成
将(5-(2,4-二氟苯基)-4-甲氧基-1-((6-甲氧基吡啶-3-基)磺酰基)-1H-吡咯-3-基)甲醇(1.0eq.，869mg，2.12mmol)、及戴斯-马丁高碘烷(1.1eq.，988mg，2.33mmol)溶解于DCM(21.0mL)后，于室温下搅拌30分钟。将NaHCO3水溶液添加至反应溶液后，利用Na2S2O3水溶液进行冲洗，利用EA进行提取。利用无水硫酸镁对有机层进行干燥、过滤、浓缩，藉由管柱层析法进行精制，藉此获得5-(2,4-二氟苯基)-4-甲氧基-1-((6-甲氧基吡啶-3-基)磺酰基)-1H-吡咯-3-甲醛(824mg，95％)。
(4)步骤：1-(5-(2,4-二氟苯基)-4-甲氧基-1-((6-甲氧基吡啶-3-基)磺酰基)-1H-吡咯-3-基)-N-甲基甲烷胺的合成
将5-(2,4-二氟苯基)-4-甲氧基-1-((6-甲氧基吡啶-3-基)磺酰基)-1H-吡咯-3-甲醛(1.0eq.，824mg，2.02mmol)溶解于THF(20.0mL)，将甲基胺2.0M添加至THF(20eq.，20.2mL，40.4mmol)中。于室温下搅拌3小时后，添加NaBH4(10eq.，764mg，20.2mmol)，之后搅拌18小时。于将蒸馏水添加至反应溶液后，利用盐水进行冲洗，利用EA进行提取。利用无水硫酸镁对有机层进行干燥、过滤、浓缩，藉由管柱层析法进行精制，藉此以红色糖浆的形态获得1-(5-(2,4-二氟苯基)-4-甲氧基-1-((6-甲氧基吡啶-3-基)磺酰基)-1H-吡咯-3-基)-N-甲基甲烷胺(90.0mg，10％)。[M+H]+：423
合成例3.实施例3的合成
[实施例3]1-(5-(2,4-二氟苯基)-4-甲氧基-1-((6-甲基吡啶-3-基)磺酰基)-1H-吡咯-3-基)-N-甲基甲烷胺
(1)步骤：5-(2,4-二氟苯基)-4-甲氧基-1-((6-甲基吡啶-3-基)磺酰基)-1H-吡咯-3-羧酸甲酯的合成
将5-(2,4-二氟苯基)-4-甲氧基-1H-吡咯-3-羧酸甲酯(中间物3，1.0eq.，534mg，2.0mmol)、及NaH(1.5eq.，120mg，3.0mmol)溶解于无水DMF(10.0mL)后，于50℃下搅拌50分钟。于添加6-甲基吡啶-3-磺酰氯(1.5eq.，575mg，3.0mmol)后，在50℃下搅拌16小时。于将蒸馏水添加至反应溶液后，利用盐水进行冲洗，利用EA进行提取。利用无水硫酸镁对有机层进行干燥、过滤、浓缩，藉由管柱层析法进行精制，藉此获得5-(2,4-二氟苯基)-4-甲氧基-1-((6-甲基吡啶-3-基)磺酰基)-1H-吡咯-3-羧酸甲酯(614mg，73％)。
(2)步骤：(5-(2,4-二氟苯基)-4-甲氧基-1-((6-甲基吡啶-3-基)磺酰基)-1H-吡咯-3-基)甲醇的合成
将5-(2,4-二氟苯基)-4-甲氧基-1-((6-甲基吡啶-3-基)磺酰基)-1H-吡咯-3-羧酸甲酯(1.0eq.，614mg，1.45mmol)溶解于无水THF(7.27mL)后，于0℃下将DIBAL1.0M滴加至THF溶液(5.0eq.，7.27mL，7.27mmol)中。此后，于室温下搅拌30分钟。将0.29mL的水、0.29mL的15％氢氧化钠水溶液、0.73mL的水依序加入至反应溶液后，搅拌14小时，加入无水硫酸镁，搅拌30分钟。进行干燥、过滤、浓缩，藉由管柱层析法进行精制，藉此获得黄色固体的(5-(2,4-二氟苯基)-4-甲氧基-1-((6-甲基吡啶-3-基)磺酰基)-1H-吡咯-3-基)甲醇(494mg，86％)。
(3)步骤：5-(2,4-二氟苯基)-4-甲氧基-1-((6-甲基吡啶-3-基)磺酰基)-1H-吡咯-3-甲醛的合成
将(5-(2,4-二氟苯基)-4-甲氧基-1-((6-甲基吡啶-3-基)磺酰基)-1H-吡咯-3-基)甲醇(1.0eq.，494mg，1.25mmol)、及戴斯-马丁高碘烷(1.1eq.，583mg，1.38mmol)溶解于DCM(12.0mL)后，于室温下搅拌40分钟。将氢氧化钠水溶液添加至反应溶液后，利用EA进行提取。利用无水硫酸镁对有机层进行干燥、过滤、浓缩，藉由管柱层析法进行精制，藉此获得5-(2,4-二氟苯基)-4-甲氧基-1-((6-甲基吡啶-3-基)磺酰基)-1H-吡咯-3-甲醛(422mg，86％)。
(4)步骤：1-(5-(2,4-二氟苯基)-4-甲氧基-1-((6-甲基吡啶-3-基)磺酰基)-1H-吡咯-3-基)-N-甲基甲烷胺的合成
将5-(2,4-二氟苯基)-4-甲氧基-1-((6-甲基吡啶-3-基)磺酰基)-1H-吡咯-3-甲醛(1.0eq.，422mg，1.07mmol)溶解于MeOH(5.0mL)，将甲基胺2.0M添加至THF(10eq.，5.2mL，10.7mmol)中。于室温下搅拌30分钟后，添加NaBH4(5eq.，204mg，5.38mmol)，之后搅拌10分钟。于将NaHCO3水溶液添加至反应溶液后，利用盐水进行冲洗，利用EA进行提取。利用无水硫酸镁对有机层进行干燥、过滤、浓缩，藉由管柱层析法进行精制，藉此获得黄色固体的1-(5-(2,4-二氟苯基)-4-甲氧基-1-((6-甲基吡啶-3-基)磺酰基)-1H-吡咯-3-基)-N-甲基甲烷胺(176mg，40％)。[M+H]+：408
合成例4.实施例4的合成
[实施例4]1-(5-(2-氟苯基)-4-甲氧基-1-((6-甲基吡啶-3-基)磺酰基)-1H-吡咯-3-基)-N-甲基甲烷胺
(1)步骤：叔丁基((5-(2-氟苯基)-4-甲氧基-1-((6-甲基吡啶-3-基)磺酰基)-1H-吡咯-3-基)甲基)(甲基)胺基甲酸酯的合成
将叔丁基((5-(2-氟苯基)-4-甲氧基-1H-吡咯-3-基)甲基)(甲基)胺基碳酸酯(中间物2，100.0mg，0.3mmol)、NaH(24.0mg，0.6mmol)及15-冠-5-醚(0.9mL，0.5mmol)溶解于无水THF(1.5mL)后，于50℃下搅拌10分钟。于添加6-甲基吡啶-3-磺酰氯(86.0mg，0.5mmol)后，在室温下搅拌30分钟。于将蒸馏水添加至反应溶液后，利用盐水进行冲洗，利用EA进行提取。利用无水硫酸镁对有机层进行干燥、过滤、浓缩，藉由管柱层析法进行精制，藉此以淡黄色油的形态获得叔丁基((5-(2-氟苯基)-4-甲氧基-1-((6-甲基吡啶-3-基)磺酰基)-1H-吡咯-3-基)甲基)(甲基)胺基甲酸酯(60.9mg，42％)。
(2)步骤：1-(5-(2-氟苯基)-4-甲氧基-1-((6-甲基吡啶-3-基)磺酰基)-1H-吡咯-3-基)-N-甲基甲烷胺的合成
将叔丁基((5-(2-氟苯基)-4-甲氧基-1-((6-甲基吡啶-3-基)磺酰基)-1H-吡咯-3-基)甲基)(甲基)胺基甲酸酯(60.0mg，0.1mmol)、乙酸乙酯溶液(2.0mL)中的氯化氢1.0M溶解于乙醇(1.0mL)，于室温下搅拌4小时。于将NaHCO3水溶液添加至反应溶液后，利用盐水进行冲洗，利用EA进行提取。利用无水硫酸镁对有机层进行干燥、过滤、浓缩，藉由管柱层析法进行精制，藉此获得淡黄色固体的1-(5-(2-氟苯基)-4-甲氧基-1-((6-甲基吡啶-3-基)磺酰基)-1H-吡咯-3-基)-N-甲基甲烷胺(49.8mg，62％)。[M+H]+：390
合成例5.实施例5
[实施例5]1-5-(2,4-二氟苯基)-4-甲氧基-1-((6-甲基吡啶-2-基)磺酰基)-1H-吡咯-3-基)-N-甲基甲烷胺
(1)步骤：5-(2,4-二氟苯基)-4-甲氧基-1-((6-甲基吡啶-2-基)磺酰基)-1H-吡咯-3-羧酸甲酯的合成
将5-(2,4-二氟苯基)-4-甲氧基-1H-吡咯-3-羧酸甲酯(中间物3，1.0eq.，400.0mg，1.5mmol)、及NaH(1.5eq.，90.0mg，2.25mmol)溶解于无水DMF(10.0mL)后，于室温下搅拌30分钟。于添加6-甲基-吡啶-2-磺酰氯(1.5eq.，430mg，2.25mmol)后，在室温下搅拌5小时。将蒸馏水添加至反应溶液后，利用盐水进行冲洗，利用EA进行提取。利用无水硫酸镁对有机层进行干燥、过滤、浓缩，藉由管柱层析法进行精制，藉此以透明糖浆的形态获得5-(2,4-二氟苯基)-4-甲氧基-1-((6-甲基吡啶-2-基)磺酰基)-1H-吡咯-3-羧酸甲酯(442.0mg，70％)。
(2)步骤：(5-(2,4-二氟苯基)-4-甲氧基-1-((6-甲基吡啶-2-基)磺酰基)-1H-吡咯-3-基)甲醇的合成
将5-(2,4-二氟苯基)-4-甲氧基-1-((6-甲基吡啶-2-基)磺酰基)-1H-吡咯-3-羧酸甲酯(1.0eq.，439.0mg，1.04mmol)溶解于无水THF(5.0mL)后，于0℃下将DIBAL1.0M滴加至THF溶液(3.0eq.，3.12mL，3.12mmol)中。此后，于室温下搅拌2小时。于将MeOH添加至反应溶液后，利用洛瑟耳盐水溶液进行冲洗，利用EA进行提取。利用无水硫酸镁对有机层进行干燥、过滤、浓缩，不另外进行精制，藉此以黄色糖浆的形态获得(5-(2,4-二氟苯基)-4-甲氧基-1-((6-甲基吡啶-2-基)磺酰基)-1H-吡咯-3-基)甲醇(417.0mg，102％)。
(3)步骤：5-(2,4-二氟苯基)-4-甲氧基-1-((6-甲基吡啶-2-基)磺酰基)-1H-吡咯-3-甲醛的合成
将(5-(2,4-二氟苯基)-4-甲氧基-1-((6-甲基吡啶-2-基)磺酰基)-1H-吡咯-3-基)甲醇(1.0eq.，398.0mg，1.01mmol)、及戴斯-马丁高碘烷(1.0eq.，428.0mg，1.01mmol)溶解于DCM(10.0mL)后，于室温下搅拌5小时。于将NaHCO3水溶液添加至反应溶液后，利用Na2S2O3水溶液进行冲洗，利用EA进行提取。利用无水硫酸镁对有机层进行干燥、过滤、浓缩，藉由管柱层析法进行精制，藉此以黄色糖浆的形态获得5-(2,4-二氟苯基)-4-甲氧基-1-((6-甲基吡啶-2-基)磺酰基)-1H-吡咯-3-甲醛(331.0mg，84％)。
(4)步骤：1-5-(2,4-二氟苯基)-4-甲氧基-1-((6-甲基吡啶-2-基)磺酰基)-1H-吡咯-3-基)-N-甲基甲烷胺的合成
将5-(2,4-二氟苯基)-4-甲氧基-1-((6-甲基吡啶-2-基)磺酰基)-1H-吡咯-3-甲醛(1.0eq.，331.0mg，0.84mmol)溶解于MeOH(8.5mL)，将甲基胺9.8M添加至MeOH(20eq.，1.72mL，16.9mmol)中。于室温下搅拌1小时后，添加NaBH4(10eq.，318.0mg，8.4mmol)，之后搅拌30分钟。于将NaHCO3水溶液添加至反应溶液后，利用盐水进行冲洗，利用EA进行提取。利用无水硫酸镁对有机层进行干燥、过滤、浓缩，藉由管柱层析法进行精制，藉此以黄色糖浆的形态获得1-5-(2,4-二氟苯基)-4-甲氧基-1-((6-甲基吡啶-2-基)磺酰基)-1H-吡咯-3-基)-N-甲基甲烷胺(185.0mg，54％)。[M+H]+：407
合成例6.实施例6的合成
[实施例6]1-(5-(2-氟苯基)-4-甲氧基-1-(吡啶-2-基磺酰基)-1H-吡咯-3-基)-N-甲基甲烷胺
(1)步骤：叔丁基((5-(2-氟苯基)-4-甲氧基-1-(吡啶-2-基磺酰基)-1H-吡咯-3-基)甲基)(甲基)胺基甲酸酯的合成
将叔丁基((5-(2-氟苯基)-4-甲氧基-1H-吡咯-3-基)甲基)(甲基)胺基碳酸酯(中间物2，1.0eq.)、NaH(1.5eq.，90.0mg，2.25mmol)及15-冠-5-醚(触媒量)溶解于无水THF(10.0mL)后，于室温下搅拌30分钟。于添加吡啶-2-磺酰氯(1.5eq.，430mg，2.25mmol)后，在室温下搅拌5小时。将蒸馏水添加至反应溶液后，利用盐水进行冲洗，利用EA进行提取。利用无水硫酸镁对有机层进行干燥、过滤、浓缩，藉由管柱层析法进行精制，藉此以褐色油的形态获得叔丁基((5-(2-氟苯基)-4-甲氧基-1-(吡啶-2-基磺酰基)-1H-吡咯-3-基)甲基)(甲基)胺基甲酸酯(80mg，55％)。
(2)步骤：1-(5-(2-氟苯基)-4-甲氧基-1-(吡啶-2-基磺酰基)-1H-吡咯-3-基)-N-甲基甲烷胺的合成
将叔丁基((5-(2-氟苯基)-4-甲氧基-1-(吡啶-2-基磺酰基)-1H-吡咯-3-基)甲基)(甲基)胺基甲酸酯(0.17eq.，80mg)、三氟乙酸(10.0eq.，0.88mL，11.54mmol)溶解于二氯甲烷(2.3mL)，于室温下搅拌6小时。藉由减压蒸馏来去除溶剂，利用冰水冷却至0-5℃后，添加水，利用NaHCO3水溶液来将pH值调节成7.0。利用EA进行两次提取并使其蒸发后，添加正己烷，搅拌1小时，之后进行过滤，藉此以黄色油的形态获得1-(5-(2-氟苯基)-4-甲氧基-1-(吡啶-2-基磺酰基)-1H-吡咯-3-基)-N-甲基甲烷胺(17mg，28％)。[M+H]+：376
藉由与以上所记载的方法相同或相似的方法而使用能够商业性地利用的适当的起始物质及中间物来合成下述表1中所列举的化合物。所制造的中间物及实施例系使用业者公知的方法进行精制，上述方法并不局限于硅胶层析法、再结晶化等。又，可利用中性盐、酸盐或碱盐将自反应混合水获得的最终化合物分离。
[表1]
Figure BDA0004004243760000241
/>
Figure BDA0004004243760000251
于下述试验例中，利用本发明的实施例1至4的化合物中的任一种以上来进行实验。
[试验例1]对质子泵(H+/K+-ATPase)的阻碍活性
以如下方式测定所制造的化合物对质子泵(H+/K+-ATPase)的阻碍活性。根据文献Methods Mol Biol.2016；1377:19-27来制造自猪胃分离的胃肠道小泡(gastricvesicles)。利用BCA(BicinchoninicAcid，二喹啉甲酸)套组(kit)(Sigma Aldrich，BCA1)对胃肠道小泡的蛋白质内容物进行定量。向96孔板的各孔中添加125ng的小泡、DMSO或不同浓度的物质(最终DMSO浓度为1％)、包含5mM的MgCl2及10mM的KCl50mM的Tris(Trishydroxymethyl aminomethane，三羟甲基胺基甲烷)-HEPES(4-(2-hydroxyethyl)-1-piperazineethanesulfonic acid，4-羟乙基哌嗪乙磺酸缓冲液)缓冲液(pH值为6.5)70μl，于37℃下进行30分钟预培养。此后，向各孔分别添加10μl的2mM ATP(AdenosineTriphosphate，三磷酸腺苷)，于37℃下进行40分钟的酶反应。添加20μl的孔雀绿试剂(malachite green reagent)(Sigma Aldrich，MAK307)来停止反应，于常温下静置30分钟。利用酶标仪(Microplate reader)(Biotek，Synergy H4)于吸光度620nm下进行测定，藉此测定因ATP分解而游离的无机磷的量，并检测酶活性。测定未添加KCl而进行酶反应的样品的吸光度，并自所有测定值去除。假设经1％的DMSO处理的组(DMSO对照组)为100％H+/K+-ATPase酶活性，假设未添加KCl的组(KCl对照组)为0％H+/K+-ATPase酶活性，从而按照下述式1来算出％抑制。
[式1]
％抑制＝[1-(OD物质处理组-ODKCl对照组)/(ODDMSO对照组-ODKCl对照组))]*100。
IC50系使用各浓度下的％抑制值进行GraphPad Prism7程序的非线性回归(nonlinear regression)分析，其结果如下述表2。
[表2]
实施例 IC<sub>50</sub>(μM)
1 +++
2 +++
3 +++
4 +++
(*于IC50值为0.3μM以下的情形时，表示为+++)
根据上述内容可知，本发明的化合物对质子泵(H+/K+-ATPase)具有优异的阻碍活性。
[试验例2]与pH值对应的对质子泵(H+/K+-ATPase)阻碍活性及可逆性评估
为了测定所制造的化合物的与pH值对应的质子泵(H+/K+-ATPase)阻碍活性的变化，于pH值6.5、pH值7.0、pH值7.5等三个条件下，藉由与试验例1相同的方法进行实验。于实施例1及3的情形时，确认到弱酸性条件下的抑制能力高于与中性条件。藉此可知于酸性条件下，对胃酸泵的抑制力更优异，于胃内pH值恢复后，抑制能力恢复。
又，为了确认所制造的化合物的质子泵(H+/K+-ATPase)抑制能力可逆性，藉由跳跃稀释(jump dilution)方法进行实验。对自猪胃分离的胃肠道小泡(gastric vesicles)6.25μg及0.2μM的各化合物进行120分钟的预培养(pre-incubation)后，按照各反应时间来对稀释前的酶活性与稀释50倍后的酶活性进行比较，对可逆性进行评估。于实施例1及实施例3中，在反应20分钟后，均确认到50％以上的抑制能力。相反地，于稀释50倍后进行60分钟的反应时，实施例1及实施例3的酶活性均恢复至90％以上，且具有可逆性。
强烈的胃酸抑制系因补偿机制而血清胃泌素上升，而该血清胃泌素上升非常容易引起高胃泌素血症等风险。
然而，于实施例1及3的情形时，表现出如下的可逆性：于低pH值下，短时间内作用于质子泵而表现出抑制能力后，迅速恢复酶活性。
上述可逆性表现出容易自质子泵解离而恢复酸分泌的可逆特征，引发高胃泌素血症的可能性较低。
即，根据本发明的实验结果，可期待本发明的化合物具有优异的酸分泌抑制效果而对高胃泌素血症无副作用。
[表3]
pH值6.5 pH值7.0 pH值7.5
实施例1 +++ +++ ++
实施例3 +++ ++ ++
(*于IC50值为0.1μM以下的情形时，表示为+++，于超过0.1μM且为1μM以下的情形时，表示为++)
[表4]
Figure BDA0004004243760000271
(*于％抑制的值为50％以上的情形时，表示为+++，于20％以上且未达50％的情形时，表示为++，于未达20％的情形时，表示为+)
[试验例3]SSTR4(Somatostatin Receptor，生长抑制素受体4)作用剂的效果的评估(cAMP(Cyclic adenosine monophosphate，环单磷酸腺苷)分析(assay))
藉由基于细胞的cAMP功能分析(functional assay)来确认对SSTR4激动作用(agonism effect)。利用稳定地表现人类SSTR4CHO(Chinese Hamster Ovary，中国仓鼠卵巢)细胞(cell)来按照各浓度对试验物质进行处理，于37℃下反应30分钟后，藉由HTRF(Homogeneous Time-Resolved Fluorescence，均相时间分辨荧光)检测方法(detectionmethod)测定生成的cAMP的量。算出相对于参考对照激动剂(Reference control agonist)(sst-14，10nM)％反应(response)，根据浓度-反应曲线算出EC50，将其结果示于下述表5。
[表5]
实施例 EC<sub>50</sub>(μM)
1 0.78
3 3.9
根据上述内容可知，本发明的化合物作为SSTR4作用剂而表现出优异的效果。
[试验例4]对幽门-结扎(pylorus-ligated)大鼠的基础胃酸分泌(basal gastricacid secretion)的抑制能力的评估
利用谢伊大鼠(Shay'srat)模型[Shay H,et al.,Gastroenterology,1945,5,43-61]来测定所制造的化合物对基础胃酸分泌的抑制效果。
按照每组8只来对雄性史-道二氏(Sprague Dawley，SD)大鼠进行分组，于24小时仅供给水而使其绝食后，在进行幽门结扎1小时前将0.5％甲基纤维素溶液经口施用于对照组，将实施例化合物按照10mg/10mL/kg用量悬浮至0.5％甲基纤维素溶液而经口施用于其他组。
于结扎5小时后，在利用舒泰(Zoletil)及甲苯噻嗪(Xylazine)麻醉状态下，使大鼠死亡，切开腹腔而摘除胃内容物，以3,000rpm对所获得的内容物进行10分钟的离心分离，仅分离上清液而获取胃液。将所获取的胃液1mL放入至烧杯，利用电极Ph计(electrode pHmeter)来测定pH值。将0.5％二甲胺基偶氮苯醇(dimethylaminoazobenzene alcohol)溶液及1％酚酞醇(phenolphthalein alcohol)溶液分别按照0.03mL加入至胃液1mL而使其呈红色后，添加0.1N NaOH溶液，从而将呈玫瑰色调为止的体积设为总酸度，对胃液酸度乘以胃液量而求出胃酸分泌总量(total acid output)。根据下述式2计算实施例化合物的％抑制活性，将其结果示于下述表6。
[式2]
实施例化合物的％抑制活性＝[(对照组的胃酸分泌总量－实施例化合物处理组的胃酸分泌总量)/对照组的胃酸分泌总量]×100
[表6]
pH值 抑制活性(％)
媒剂对照组 1.74±0.30
实施例1 8.25±0.16 +++
实施例2 8.04±0.16 +++
实施例3 8.08±0.24 +++
90％以上：+++；80％以上且未达90％：++；70％以上且未达80％：+
[试验例5]对胃腔灌流大鼠的刺激胃酸分泌的抑制能力的评估
于利用Ghosh&Schild的方法[Ghosh MN,et al.,Br J Pharmacol Chemother.,1958,13(1),54-61]的胃腔灌流大鼠(Lumen perfused rat，LPR)模型中测定所制造的化合物对组织胺-刺激胃酸分泌的抑制效果。
将硅胶管插入至禁食的雄性史-道二氏(Sprague Dawley，SD)大鼠的胃与食道之间，等速灌流生理盐水。另外，将硅胶管插入至幽门与十二指肠之间，使通过胃的灌流液流出。此后，利用注射泵来等速注入组织胺，将胃内的pH值稳定成2.5左右。将pH值稳定后，仅将0.5％甲基纤维素颈动脉或十二指肠施用于对照组，将奥美拉唑、艾司奥美拉唑、兰索拉唑或雷贝拉唑等施用于PPI对照组。藉由相同的途径将实施例化合物注入至其他组。于施用药物后，每隔15分钟收集一次7.5mL的灌流液来测定pH值。
[试验例6]对因吲哚美辛而诱发胃损伤(Indomethacin-induced gastricdamage)的大鼠的胃损伤抑制效果的评估
于因作为NSAID系之一药物的吲哚美辛(Indomethacin)诱发胃损伤的大鼠模型中，以如下方式对实施例化合物的胃溃疡抑制效果实施评估。
对于禁食的雄性史-道二氏(Sprague Dawley)大鼠，将0.5％甲基纤维素溶液经口施用于对照组，将实施例化合物以10mg/10mL/kg的容量悬浮于0.5％甲基纤维素溶液而经口施用于其他组。
于经口施用实施例化合物1小时后，经口施用吲哚美辛，于5小时后，使试验动物死亡而摘除胃。于清洗所摘除的胃的表面后，切开胃大弯部。将切开的胃扩展固定后，利用ImageJ软件(software)(NIH，Bethesda)对胃黏膜面上受损部位面积与胃整体面积求出胃损伤面积比率，根据下述式3计算实施例化合物的％抑制活性，将其结果示于下述表7。
[式3]
实施例化合物的％抑制活性＝[(对照组的胃损伤面积比率－实施例化合物处理组的胃损伤面积比率)/(对照组的胃损伤面积比率)]×100
[表7]
抑制活性(％)
施用量 10mg/kg
实施例1 +++
实施例3 +++
97％以上：+++；90％以上且未达97％：++；80％以上且未达90％：+
[试验例7]对因乙醇诱发的胃损伤及胃肠道炎症疾病的效果的评估
酒精能够直接导致胃黏膜层受损及出血，且间接地因巨噬细胞及嗜中性白血球浸润而促进炎症细胞介素、脂多糖、内毒素或自由基的分泌，从而诱发胃溃疡及胃肠道炎症。于作为因酒精诱发胃损伤的模型的胃肠道炎症疾病大鼠模型中，以如下方式对实施例化合物的胃溃疡抑制效果及胃肠道抗炎症效果实施评估。
对于禁食的雄性史-道二氏(Sprague Dawley)大鼠，将0.5％甲基纤维素溶液经口施用于对照组，将实施例化合物悬浮于0.5％甲基纤维素溶液而经口施用于其他组。
经口施用实施例化合物1小时后，经口施用100％乙醇，于1小时后，将试验动物麻醉并切腹，自后大静脉采血。于室温下静置约15分钟使血液凝固后，进行离心分离而分离血清。于采血结束后，将胃摘除。利用生理盐水清洗所摘除的胃后，切开胃大弯部。将切开的胃放置于固定台，一面利用镊子扩展，一面利用固定针进行固定后，利用ImageJ软件(NIH，Bethesda)对胃黏膜面上受损的部位的面积及胃整体面积进行分析。将胃组织均质化而进行离心分离后，自上清液获得胃组织蛋白质而对胃组织内的炎症细胞介素浓度进行测定，藉由ELISA(Enzyme Linked Immunosorbent Assay，酵素结合免疫吸附分析)方法而于所分离血清中测定血液炎症细胞介素浓度。
[试验例8]对因反流胃酸诱发的反流性食道炎的效果的评估
于因反流胃酸诱发的反流性食道炎大鼠中，以如下方式对实施例化合物的食道损伤抑制效果进行评估。
对于禁食的雄性史-道二氏(Sprague Dawley)大鼠，将0.5％甲基纤维素溶液经口施用于对照组，将实施例化合物悬浮于0.5％甲基纤维素溶液而经口施用于其他组。
经口施用实施例化合物1小时后，将试验动物麻醉，之后进行切腹而进一步结扎胃的幽门部及胃的前胃与身体之间的交界部位，从而使胃酸向食道反流。经过一段时间后，谨慎地摘除试验动物的胃与食道，回收胃内容物而采集胃液，测定胃液的pH值及胃液量。纵向切开所摘除的食道，以露出黏膜部位的方式进行固定。利用ImageJ软件(NIH，Bethesda)对食道损伤面积进行分析。
[试验例9]对因嘧吡唑诱发的十二指肠损伤的效果的评估
于因作为NSAID系之一药物的嘧吡唑(Mepirizole)诱发的十二指肠损伤大鼠模型中，以如下方式对实施例化合物的十二指肠溃疡的抑制效果进行评估。
对于雄性史-道二氏(Sprague Dawley)大鼠，将0.5％甲基纤维素溶液经口施用于对照组，将实施例化合物悬浮于0.5％甲基纤维素溶液而经口施用于其他组。
经口施用实施例化合物1小时后，经口施用嘧吡唑，经过一段时间后，使试验动物死亡，摘除十二指肠。利用生理盐水清洗十二指肠的表面后，利用ImageJ软件(NIH，Bethesda)对损伤面积进行分析。
[试验例10]施用实施例化合物后的血中胃泌素变化的测定
于施用本发明的实施例化合物后，以如下方式观察血液中胃泌素的变化。
对于禁食的雄性史-道二氏(Sprague Dawley)大鼠，将0.5％甲基纤维素溶液经口施用于对照组，将实施例化合物悬浮于0.5％甲基纤维素溶液而经口施用于其他组。
于经口施用实施例化合物5小时、8小时、12小时或24小时后，自试验动物颈动脉采集约0.5mL的血液。藉由ELISA方法而于所采集血液中测定血液中胃泌素浓度。
[试验例11]对因吲哚美辛诱发的小肠炎症抗炎症效果的评估
于因作为NSAID系之一药物的吲哚美辛(Indomethacin)诱发小肠炎症大鼠中，以如下方式对施用实施例化合物后的炎症变化进行测定。
对于雄性C57BL/6小鼠或雄性史-道二氏(Sprague Dawley)大鼠，将0.5％甲基纤维素溶液腹腔内施用于对照组，将实施例化合物悬浮于0.5％甲基纤维素溶液而于一段时间内每天腹腔内施用于其他组。于施用实施例化合物的最后一天，经口施用吲哚美辛而诱发小肠炎症。
经过一段时间后，使试验动物死亡，摘除小肠。利用生理盐水清洗所摘除的小肠的表面后，藉由组织学分析而分析出血、炎症等小肠损伤。将所摘除的小肠组织均质化而进行离心分离后，于上清液中自小肠组织获得总(total)RNA(Ribonucleic acid，核糖核酸)，测定小肠组织内的炎症细胞介素mRNA(messenger Ribonucleic acid，信使核糖核酸)的量。
[试验例12]长期施用实施例化合物后，观察胃肠道神经内分泌肿瘤
长期施用实施例化合物后，以如下方式观察因胃泌素分泌变化引起的胃肠道神经内分泌肿瘤的发病程度。
对于史-道二氏(Sprague Dawley)大鼠，将0.5％甲基纤维素溶液经口施用于对照组，将高容量的实施例化合物悬浮于0.5％甲基纤维素溶液而以每天经口施用的方式施用两年。经过一段时间后，使试验动物死亡，摘除胃及十二指肠并进行固定后，藉由组织病理学分析来观察ECL细胞的增生及神经内分泌肿瘤的发病程度，将观察结果与对照组进行比较。
[试验例13]胃内分布试验
于将实施例化合物经口施用于正常大鼠后，以如下方式按照各时间测定胃内分布。以成为0.2mg/mL的方式将所制造的化合物溶解于含有0.5％甲基纤维素蒸馏水后，按照4mg/kg的施用量进行经口施用。于施用后，在1小时、6小时、12小时、24小时的时点使大鼠死亡，之后藉由心脏释放血液且利用生理盐水灌流，然后，切除胃组织而进行测定后，于零下80℃的条件下进行保管，直至开始进行分析。以胃组织重量与PBS(Phosphate BufferedSaline，磷酸盐缓冲盐水)缓冲液(buffer)的比率成为1：4的方式加入PBS缓冲液后，利用均质器来提取胃组织内的化合物。采集提取液中的上清液，利用乙腈使蛋白沉淀后，利用LC-MS/MS(Liquid Chromatography-Tandem Mass Spectrometry，液相层析-串联质谱法)测定实施例化合物的量。
所算出的胃内暴露度AUClast,stomach示于下述表8。于实施例1中，表现出卓越的胃内分布图，于所有时间段，胃内浓度高于体外H+/K+ATPase抑制分析(inhibition assay)IC50。
[表8]以4mg/kg的用量单次施用实施例1的化合物后获得的AUClast,stomach
Figure BDA0004004243760000301
根据以上结果，确认到本案发明的化合物具有优异的胃内分布图的效果。
[试验例14]于大鼠及米格鲁犬中的药动试验
将实施例化合物溶解于含有5％DMSO、20％羟基丙基(hydroxypropyl，HP)β-环糊精(beta cyclodextrin)的PBS后，以5mg/kg的施用量静脉施用于大鼠，悬浮于含有0.5％甲基纤维素(Methylcellulose)的蒸馏水后，以10mg/kg的施用量经口施用于大鼠。将实施例化合物溶解于含有5％DMSO、20％羟基丙基(HP)β-环糊精PBS后，以5mg/kg的施用量静脉施用于米格鲁犬，悬浮于含有0.5％甲基纤维素的蒸馏水后，以10mg/kg的施用量经口施用于米格鲁犬。将实施例化合物单次静脉施用、经口施用于正常的大鼠及米格鲁犬后，于计划时点采集血液试样。向采集的血液试样添加含有内部标准物质的乙腈而使蛋白沉淀。藉由蛋白沉淀而提取到的试样于离心分离后，将上清液注入至LC-MS/MS而对实施例化合物的血中浓度进行定量分析。其结果，基于获得的血中浓度-时间分布而按照各施用途径算出AUC，据此计算经口施用时的生物可用性(F)。
将其结果示于表9及表10。
[表9]将实施例化合物单次经口施用于大鼠后计算的药动参数
Figure BDA0004004243760000311
[表10]将实施例化合物单次施用于米格鲁犬后计算药动参数
Figure BDA0004004243760000312
根据上述表9及表10可知，本发明的化合物于经口施用时表现出非常卓越的生物可用性(F)，因此于药动学方面表现出明显优异的效果。
于本说明书中，省略了在本发明的技术领域内具有常识者充分理解且能够推导出的内容，除本说明书中记载的具体示例以外，可于不变更本发明的技术思想或必要构成的范围内，实现更多的变化。因此，于本发明的技术领域内具有常识者应可理解，本发明亦可藉由与本说明书中具体说明且例示的方式不同的方式来实施。

Claims (20)

1.一种下述化学式2表示的化合物或其药学上可接受的盐：
[化学式2]
Figure FDA0004004243750000011
于上述化学式2中，
X1为F；
X2为氢或F；
R1为甲基或乙基；且
R2为-O(C1-C4烷基)或-(C1-C4烷基)。
2.根据权利要求1所述的化学式2表示的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2为甲氧基、乙氧基、甲基或乙基。
3.根据权利要求1所述的化学式2表示的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2为甲氧基或甲基。
4.根据权利要求1所述的化学式2表示的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1为甲基。
5.根据权利要求1所述的化学式2表示的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1为甲基，且
R2为甲氧基或甲基。
6.根据权利要求1所述的化学式2表示的化合物或其药学上可接受的盐，其中X1为F；
X2为F；
R1为甲基；且
R2为甲氧基或甲基。
7.根据权利要求1所述的化学式2表示的化合物或其药学上可接受的盐，其中X1为F；
X2为氢；
R1为甲基；且
R2为甲氧基或甲基。
8.根据权利要求1所述的化学式2表示的化合物或其药学上可接受的盐，其中X1为F；
X2为氢或F；
R1为甲基；且
R2为甲氧基。
9.根据权利要求1所述的化学式2表示的化合物或其药学上可接受的盐，其中X1为F；
X2为氢或F；
R1为甲基；且
R2为甲基。
10.根据权利要求1所述的化学式2表示的化合物或其药学上可接受的盐，其中上述化学式2表示的化合物为选自由以下所记载的化合物所组成的组中的任一种：
1-(5-(2-氟苯基)-4-甲氧基-1-((6-甲氧基吡啶-3-基)磺酰基)-1H-吡咯-3-基)-N-甲基甲烷胺；
1-(5-(2,4-二氟苯基)-4-甲氧基-1-((6-甲氧基吡啶-3-基)磺酰基)-1H-吡咯-3-基)-N-甲基甲烷胺；
1-(5-(2,4-二氟苯基)-4-甲氧基-1-((6-甲基吡啶-3-基)磺酰基)-1H-吡咯-3-基)-N-甲基甲烷胺；及
1-(5-(2-氟苯基)-4-甲氧基-1-((6-甲基吡啶-3-基)磺酰基)-1H-吡咯-3-基)-N-甲基甲烷胺。
11.一种药学组合物，其包含根据权利要求1至10中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐。
12.一种药学组合物，其包含：根据权利要求1至10中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐；及药学上可接受的载体。
13.一种用于预防或治疗胃肠道溃疡、胃肠道炎症疾病或与胃酸相关的疾病的药学组合物，其包含根据权利要求1至10中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐。
14.根据权利要求13所述的用于预防或治疗胃肠道溃疡、胃肠道炎症疾病或与胃酸相关的疾病的药学组合物，其中胃肠道溃疡、胃肠道炎症疾病或与胃酸相关的疾病选自由消化溃疡、胃溃疡、十二指肠溃疡、NSAID诱发的溃疡、急性压力性溃疡、左-艾二氏症(Zollinger-Ellison syndrome)、幽门螺旋杆菌(Helicobacter pylori)感染症、胃炎、糜烂性食道炎、非糜烂性食道炎、反流食道炎、炎症性肠疾、症状性胃食道反流疾病(症状性GERD)、功能性消化不良、胃癌、胃MALT淋巴瘤、胃酸过多症、及因侵袭性压力引起的上部胃肠道出血所组成的组中的任一种。
15.一种根据权利要求1至10中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐的用途，其用于制造用以治疗胃肠道溃疡、胃肠道炎症疾病或与胃酸相关的疾病的药剂。
16.根据权利要求15所述的用途，其中胃肠道溃疡、胃肠道炎症疾病或与胃酸相关的疾病为选自由消化溃疡、胃溃疡、十二指肠溃疡、NSAID诱发的溃疡、急性压力性溃疡、左-艾二氏症(Zollinger-Ellison syndrome)、幽门螺旋杆菌(Helicobacter pylori)感染症、胃炎、糜烂性食道炎、非糜烂性食道炎、反流食道炎、炎症性肠疾、症状性胃食道反流疾病(症状性GERD)、功能性消化不良、胃癌、胃MALT淋巴瘤、胃酸过多症、及因侵袭性压力引起的上部胃肠道出血所组成的组中的任一种以上。
17.一种胃肠道溃疡、胃肠道炎症疾病或与胃酸相关的疾病的治疗方法，其包括：将治疗有效量的根据权利要求1至10中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐施用于需要其的受试者的步骤。
18.根据权利要求17所述的方法，其中胃肠道溃疡、胃肠道炎症疾病或与胃酸相关的疾病为选自由消化溃疡、胃溃疡、十二指肠溃疡、NSAID诱发的溃疡、急性压力性溃疡、左-艾二氏症(Zollinger-Ellison syndrome)、幽门螺旋杆菌(Helicobacter pylori)感染症、胃炎、糜烂性食道炎、非糜烂性食道炎、反流食道炎、炎症性肠疾、症状性胃食道反流疾病(症状性GERD)、功能性消化不良、胃癌、胃MALT淋巴瘤、胃酸过多症、及因侵袭性压力引起的上部胃肠道出血所组成的组中的任一种以上。
19.一种根据权利要求1至10中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其用于预防或治疗胃肠道溃疡、胃肠道炎症疾病或与胃酸相关的疾病。
20.根据权利要求19所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中胃肠道溃疡、胃肠道炎症疾病或与胃酸相关的疾病为选自由消化溃疡、胃溃疡、十二指肠溃疡、NSAID诱发的溃疡、急性压力性溃疡、左-艾二氏症(Zollinger-Ellison syndrome)、幽门螺旋杆菌(Helicobacterpylori)感染症、胃炎、糜烂性食道炎、非糜烂性食道炎、反流食道炎、炎症性肠疾、症状性胃食道反流疾病(症状性GERD)、功能性消化不良、胃癌、胃MALT淋巴瘤、胃酸过多症、及因侵袭性压力引起的上部胃肠道出血所组成的组中的任一种以上。
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