WO2023229323A1 - 6-메톡시피리딘-3-일 유도체의 제조방법 - Google Patents

6-메톡시피리딘-3-일 유도체의 제조방법 Download PDF

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WO2023229323A1
WO2023229323A1 PCT/KR2023/006927 KR2023006927W WO2023229323A1 WO 2023229323 A1 WO2023229323 A1 WO 2023229323A1 KR 2023006927 W KR2023006927 W KR 2023006927W WO 2023229323 A1 WO2023229323 A1 WO 2023229323A1
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WO
WIPO (PCT)
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formula
acid
compound represented
copper
sodium
Prior art date
Application number
PCT/KR2023/006927
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
서한나
이재홍
이건희
이형준
이지권
Original Assignee
일동제약(주)
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 일동제약(주) filed Critical 일동제약(주)
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Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Definitions

  • the present invention relates to a process for preparing 6-methoxypyridin-3-yl derivatives.
  • Potassium-competitive acid blocker is attracting attention to improve the shortcomings of proton pump inhibitor (PPI).
  • PPI proton pump inhibitor
  • Potassium-competitive gastric acid secretion inhibitors strongly and rapidly inhibit gastric acid secretion by reversibly and competitively binding with K + ions to the proton pump (H + /K + -ATPase), an enzyme involved in the final stage of gastric acid secretion in gastric wall cells.
  • PPI proton pump inhibitor
  • PPI proton pump inhibitor
  • P-CAB preparations show pharmacological activity that maintains pharmacological activity even when pH increases, and some related side effects have been reported.
  • P-CAB agents are mainly metabolized through the CYP3A4 enzyme, the differences in drug efficacy between individuals are relatively small, and concerns about interactions with drugs metabolized by the CYP2C19 enzyme are relatively low.
  • vonoprazan was confirmed to cause more severe hypergastrinemia than lansoprazole, a conventional PPI drug.
  • This hypergastrinemia may include enterochromaffin-like (ECL)-cell hyperplasia; parietal cell hyperplasia; fundic gland polyp; It can cause problems such as bone loss, damaged bone quality, and fractures.
  • ECL enterochromaffin-like
  • Verietal cell hyperplasia parietal cell hyperplasia
  • fundic gland polyp It can cause problems such as bone loss, damaged bone quality, and fractures.
  • vonoprazan has been reported to be associated with the development of gastric neuroendocrine cell tumors in mouse and rat carcinogenicity tests.
  • discontinuation of P-CAB or PPI drugs such as vonoprazan restores excessive stomach acid and causes indigestion, so despite the above problems, drug administration cannot be easily stopped.
  • Korean Patent Registration No. 10-2432523 discloses a novel P-CAB inhibitor showing excellent acid secretion inhibition effect.
  • Korean Patent Registration No. 10-2432523 includes the steps (I) of introducing an appropriate heteroarylsulfonyl group into the starting material using a base in the presence of an inert solvent; Step (II) reduction using a reducing agent in the presence of an inert solvent; Step (III) oxidation using an oxidizing agent in the presence of an inert solvent; and step (IV), which is a reductive amination process using an appropriate amine and reducing agent, to prepare a new P-CAB drug.
  • the manufacturing methods disclosed in the patent have the disadvantages that the manufacturing process is very long, production yield and purity are low, and temperature conditions are not suitable for mass production.
  • substances such as NaH, DIBAL-H, and DMP have high unit costs and have problems with temperature control due to severe heat generation during reaction, making drug development related to them very difficult.
  • the present inventors developed a new manufacturing process that greatly increased the production level of the target material while maximizing the yield during the manufacturing process, and completed the present invention.
  • the present invention is intended to provide a method for producing 6-methoxypyridin-3-yl derivatives.
  • the purpose is to provide a method for producing 6-methoxypyridin-3-yl derivatives:
  • a compound represented by the following formula (1) is prepared including steps 1 to 5 below:
  • the present invention provides a method for preparing a compound represented by the following formula 1-1, optionally further comprising the following step 6:
  • Step 1 is a step of preparing a compound represented by Formula 4 by reacting the compound represented by Formula 2 with the compound represented by Formula 3, wherein the pyrrole group of the compound represented by Formula 2 is substituted This is the stage of introducing the dil sulphone diary.
  • the reaction of step 1 may be performed in the presence of a base, 4-(dimethylamino)-pyridine, and an organic solvent.
  • the bases include triethylamine, N,N -diisopropylethylamine, diisopropylamine, diisopropylethylamine, potassium carbonate, potassium bicarbonate, sodium carbonate, sodium bicarbonate, sodium hydroxide, potassium hydroxide, and hydroxide.
  • Lithium, sodium methylate, potassium butyrate, cesium carbonate, or a mixture of two or more of these can be used.
  • triethylamine can be used.
  • a solvent that is advantageous for dispersing the base and 4-(dimethylamino)-pyridine may be used.
  • Any one or more selected from the group consisting of acetamide, N -methylpyrrolidone, and dimethyl sulfoxide may be used.
  • dichloromethane may be used as the reaction solvent in step 1.
  • a high reaction conversion rate is observed, the extraction process is simple, and triethylamine, etc. can be easily removed to maximize yield.
  • the molar ratio of the compound represented by Formula 2 and the compound represented by Formula 3 may be 10:1 to 1:10, more preferably 1:1 to 1:10, and even more. Preferably it may be 1:1 to 1:3.
  • the reaction in step 1 may be performed under conditions of 10 to 35° C., preferably at room temperature.
  • the reaction within the reaction temperature range of step 1 is a reaction under mild conditions, is suitable for mass production, can be easily applied to the process, shows a high conversion rate, and can contribute to reducing the content of related substances in the final material.
  • the reaction in step 1 may be performed for 30 minutes to 8 hours. If the reaction time is less than 30 minutes, the reaction does not proceed sufficiently and the production yield is lowered, and if the reaction time exceeds 8 hours, the production yield does not substantially increase. More specifically, the reaction may be performed for 1 hour to 5 hours.
  • a step of purifying the compound represented by Formula 4 may be further included after the reaction is completed. Specifically, it may be performed by crystallizing the compound represented by Formula 4 from the reaction product of Step 1.
  • an alcohol having 1 to 4 carbon atoms can be used as a solvent for crystallizing the compound represented by Formula 4 from the reaction product.
  • the alcohol having 1 to 4 carbon atoms may be methanol, ethanol, propanol, isopropanol, butanol, tert-butanol, or a mixture of two or more of these, and more specifically, a mixed solvent of ethanol and water may be used.
  • a mixed solvent of ethanol and water may be used.
  • ethanol may be added and stirred at 20 to 30°C for 30 minutes, then purified water may be added and stirred at 20 to 30°C for 12 hours. This process can be effective in removing bases in residual solvents, such as triethylamine and 4-(dimethylamino)-pyridine.
  • the water content contained in the compound represented by Formula 4 can be reduced by drying at 35 to 45 ° C. for more than 12 hours. Through this, the moisture content of the compound represented by Formula 4 can be significantly lowered, thereby increasing the conversion rate in the next step.
  • a washing step using a solvent used after completion of the reaction in each step may be further included.
  • Step 2 is a step of hydrolyzing the compound represented by Formula 4 to prepare the compound represented by Formula 5.
  • the hydrolysis in step 2 may be performed in the presence of a metal salt and base.
  • the metal salt in step 2 may be a sodium salt, potassium salt, or lithium salt. Specifically, it may be the sodium salt of sodium bromide or sodium iodide. Specifically, it may be any one or more potassium salts selected from the group consisting of potassium chloride, potassium bromide, and potassium iodide. Specifically, lithium chloride, lithium bromide, lithium iodide, lithium sulfate (Li 2 SO 4 ), lithium nitrate (LiNO 3 ), lithium tetrafluoroborate (LiBH 4 ), lithium trifluoroacetate (CF 3 CO 2 Li). , lithium trifluoromethanesulfonate (CF 3 SO 3 Li), and lithium p-toluenesulfonate (C 7 H 7 LiO 3 S).
  • lithium bromide can be used.
  • the base is triethylamine (TEA), N,N -diisopropylethylamine, diisopropylamine, diisopropylethylamine, potassium carbonate, potassium bicarbonate, sodium carbonate, sodium bicarbonate, sodium hydroxide, Any one or more selected from the group consisting of potassium hydroxide, lithium hydroxide, sodium methylate, potassium butyrate, and cesium carbonate may be used, and specifically, triethylamine may be used.
  • TAA triethylamine
  • N,N -diisopropylethylamine diisopropylamine
  • diisopropylethylamine potassium carbonate
  • potassium bicarbonate sodium carbonate
  • sodium bicarbonate sodium hydroxide
  • Any one or more selected from the group consisting of potassium hydroxide, lithium hydroxide, sodium methylate, potassium butyrate, and cesium carbonate may be used, and specifically, triethylamine may be used.
  • the molar ratio of the compound represented by Formula 4 and the metal salt and base may be 10:1 to 1:20, respectively.
  • the molar ratio of the compound represented by Formula 4 and the metal salt satisfies 5:1 to 1:15, and at the same time, the molar ratio of the compound represented by Formula 4 and the base satisfies 3:1 to 1:12. It can be used in the reaction of step 2 above to satisfy the above reaction.
  • each molar ratio may be 1:1 to 1:10.
  • the reaction in step 2 is water, acetonitrile, tetrahydrofuran, dichloromethane, methanol, ethanol, propanol, iso-propanol, butanol, tert-butanol, N, N -dimethylformamide, N -dimethylacetamide, N - Any one or more selected from the group consisting of methylpyrrolidone and dimethylsulfoxide may be used as the reaction solvent. Specifically, acetonitrile may be used as the reaction solvent in step 2.
  • the reaction of step 2 may be performed at 10 to 35 °C. Specifically, the reaction within the reaction temperature range of step 2 can contribute to increasing the conversion rate of step 2 and reducing the content of related substances in the final material. Additionally, the above reaction conditions have the advantage of being a reaction under mild conditions close to room temperature compared to previously known conditions.
  • the reaction of step 2 may be performed for 10 to 24 hours. If the reaction time is less than 10 hours, the reaction does not proceed sufficiently and the production yield is lowered, and if the reaction time exceeds 24 hours, the production yield does not substantially increase. More specifically, the reaction may be performed for 14 to 20 hours.
  • the acidic aqueous solution may be an inorganic acid or an organic acid. Specifically, it may be any one or more inorganic acids selected from the group consisting of hydrochloric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, and nitric acid. Specifically, it may be any one or more organic acids selected from the group consisting of acetic acid, citric acid, tartaric acid, glutamic acid, malonic acid, succinic acid, oxalic acid, fumaric acid, and methanesulfonic acid.
  • an aqueous hydrochloric acid solution can be used. This process can be effective in removing metal salts and bases in residual solvents, such as lithium bromide and triethylamine.
  • an alcohol having 1 to 4 carbon atoms can be used as a solvent for crystallizing the compound represented by Formula 5 from the reaction product.
  • the alcohol having 1 to 4 carbon atoms may be methanol, ethanol, propanol, isopropanol, butanol, tert-butanol, or a mixture of two or more of these, and more specifically, a mixed solvent of isopropanol and water may be used.
  • the water content contained in the compound represented by Formula 5 can be lowered by drying at 30 to 45 ° C. for more than 12 hours. Through this, the moisture content of the compound represented by Formula 5 can be significantly lowered, thereby increasing the conversion rate in the next step.
  • a washing step using a solvent used after completion of the reaction in each step may be further included.
  • Step 3 is a step of reacting the compound represented by Formula 5 with an acid activator to produce an intermediate, and then adding a reducing agent to convert it into the compound represented by Formula 6.
  • Step 3 the intermediate is prepared in the form of an activated acid before treatment with a reducing agent, thereby making the reduction reaction more smooth.
  • Step 3 may consist of Step 3-1 of treating an acid activator and Step 3-2 of adding a reducing agent:
  • R a is any one selected from the group consisting of methyl, ethyl, ethoxy, n-propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, tert-butyl, tert-butoxy, benzyl, phenyl and 1-imidazolyl. You can.
  • R b may be methyl or 4-methylphenyl.
  • the R c1 or R c2 may be any one selected from the group consisting of methyl, ethyl and propyl.
  • R d is N,N' -dicyclohexylcarbodiimide, N,N' -diisopropylcarbodiimide, 1-ethyl-3-(3'-dimethylaminopropyl)-carbodiimide, benzotriazolyl , azabenzotriazolyl, tris(dimethylamino)phosphonium, tris(pyrrolidine)phosphonium, tetramethyluronium, dimethylamino- N -methylmethanaminium, 3,5-dichlorotriazine, 3,5- It may be any one selected from the group consisting of dimethoxy-triazine, 4-methoxybenzyl, and benzyl.
  • the intermediate forms an acid chloride, acid anhydride, sulfonate mixed anhydride, phosphorus mixed anhydride, or ester, thereby improving the yield of the reaction by subsequent treatment with a reducing agent and also improving the reaction conditions. Make sure it can last at room temperature.
  • the acid activator refers to a compound for producing an intermediate in the form of an activated acid. More specifically, it is any compound that can provide a compound structure in the activated acid form, such as acid chloride, acid anhydride, sulfonate mixed anhydride, phosphorus mixed anhydride, or ester.
  • This acid activator is not limited thereto, but may be any one selected from the group consisting of a chlorinating agent, an anhydride former, a sulfonate-based mixed anhydride former, a phosphorus-based mixed anhydride former, and an ester former. .
  • the chlorinating agent is a group consisting of thionyl chloride (SOCl 2 ), phosphorus trichloride (PCl 3 ), phosphorus pentachloride (PCl 5 ), phosphorus oxychloride (POCl 3 ), oxalyl chloride, and Vilsmeier reagent. It may be any one selected from.
  • the anhydride forming agent is acetic anhydride (Ac 2 O), pivaloyl chloride (PivCl), 1,1′-carbonyldiimidazole (CDI), methyl chloroformate, ethyl chloroformate, and isopropyl chloroformate. , n-propyl chloroformate, butyl chloroformate, iso-butyl chloroformate, phenyl chloroformate, di-tert-butyldecarbonate (Boc), benzyl chloroformate (Cbz) and 2-ethoxy-1.
  • -Ethoxycarbonyl-1,2-dihydroquinoline (EEDQ) may be any one selected from the group consisting of.
  • the sulfonate-based mixed anhydride forming agent may be methanesulfonyl chloride (MsCl) or p-toluenesulfonyl chloride (TsCl).
  • the phosphorus-based mixed anhydride forming agent may be n-propanephosphonic anhydride (T3P) or ethylmethylphosphinic anhydride (EMPA).
  • the ester forming agent is N,N' -dicyclohexylcarbodiimide (DCC), N,N' -diisopropylcarbodiimide (DIC), 1-ethyl-3-(3'-dimethylaminopropyl)- Carbodiimide hydrochloride (EDC), 1-hydroxybenzotriazole (HOBt), 1-hydroxy-7-azabenzotriazole (HOAt), (benzotriazol-1-yloxy)tris-(dimethylamino) Phosphonium hexafluorophosphate (BOP), (benzotriazol-1-yloxy)tris(pyrrolidine)phosphonium hexafluorophosphate (PyBOP), N,N,N',N' -tetramethyl-O -(1H-benzotriazol-1-yl)uronium hexafluorophosphate (HBTU), N -[(dimethylamino)-1H-1,
  • the acid activator is any one selected from the group consisting of isopropyl chloroformate, ethyl chloroformate, iso-butyl chloroformate, and di-tert-butyldecarbonate (Boc). It may be a phosphorus anhydride former.
  • the acid activator may be any one chlorinating agent selected from the group consisting of thionyl chloride (SOCl 2 ), phosphorus trichloride (PCl 3 ), and phosphorus oxychloride (POCl 3 ).
  • SOCl 2 thionyl chloride
  • PCl 3 phosphorus trichloride
  • POCl 3 phosphorus oxychloride
  • the acid activator may be an ester forming agent such as 1-ethyl-3-(3'-dimethylaminopropyl)-carbodiimide hydrochloride (EDC), or 1-hydroxybenzotriazole (HOBt).
  • EDC 1-ethyl-3-(3'-dimethylaminopropyl)-carbodiimide hydrochloride
  • HOBt 1-hydroxybenzotriazole
  • the acid activator may be isopropylchloroformate.
  • the molar ratio between the compound represented by Formula 5 and the acid activator may be 10:1 to 1:10, more preferably 5:1 to 1:5, and even more preferably 3. :1 to 1:3.
  • the acid activator treatment in step 3-1 includes triethylamine, tetrahydrofuran, dimethylacetamide, dimethyl sulfoxide, toluene, methanol, ethanol, dichloromethane, ethyl acetate, acetonitrile, propanol, iso-propanol, butanol, It may be carried out in any one or more organic solvents selected from the group consisting of tert-butanol, 2-methyl tetrahydrofuran, N,N -dimethylformamide, and N -methylpyrrolidone, specifically tetrahydrofuran, triethyl It may be carried out using amine or both as solvents.
  • step 3-1 may be performed at 0 to 35°C. Specifically, the compound represented by Formula 5 and the solvent were stirred in a reactor at room temperature, the internal temperature of the reactor was lowered to 0 to 10° C., the triethylamine and isopropyl chloroformate were added, and the reaction mixture was stirred for 20 to 30° C. After stirring at °C, the solid precipitated during the reaction may be filtered.
  • step 3-1 the reaction between the compound represented by Formula 5 and the acid activator may be performed for 30 minutes to 8 hours. If the reaction time is less than 30 minutes, the reaction does not proceed sufficiently and the production yield is lowered, and if the reaction time exceeds 8 hours, the production yield does not substantially increase. More specifically, the reaction may be performed for 1 hour to 5 hours.
  • Step 3-2 is a step of adding a reducing agent to the intermediate compound activated in step 3-1 to convert it into the compound represented by Formula 6.
  • the reducing agent may be any one or more selected from the group consisting of sodium borohydride, sodium cyanoborohydride, and sodium triacetoxyborohydride.
  • sodium borohydride can be used.
  • the molar ratio between the compound represented by Formula 5 and the reducing agent may be 10:1 to 1:10, more preferably 5:1 to 1:5, and even more preferably 3: It may be 1 to 1:3.
  • the reducing agent treatment in step 3-2 includes water, triethylamine, tetrahydrofuran, dimethylacetamide, dimethyl sulfoxide, toluene, methanol, ethanol, dichloromethane, ethyl acetate, acetonitrile, propanol, iso-propanol, butanol. , tert-butanol, 2-methyl tetrahydrofuran, N, N -dimethylformamide, and N -methylpyrrolidone. It may be carried out in any one or more organic solvents selected from the group consisting of tetrahydrofuran, trihydrofuran, and trimethylpyrrolidone. It may be carried out using ethylamine or both as a solvent.
  • step 3-2 may be performed at 0 to 35°C. Specifically, the filtrate in step 3-1 may be lowered to 0 to 5°C and sodium borohydride, a reducing agent, may be added. This process allows the reaction to proceed by stirring in the range of 0 to 5°C without increasing the internal temperature, and has the advantage of being a reaction under mild conditions close to room temperature compared to previously known conditions.
  • step 3-2 the reaction between the compound represented by Formula 5 and the sodium borohydride may be performed for 30 minutes to 8 hours. If the reaction time is less than 30 minutes, the reaction does not proceed sufficiently and the production yield is lowered, and if the reaction time exceeds 8 hours, the production yield does not substantially increase. More specifically, the reaction may be performed for 1 hour to 5 hours.
  • a basic aqueous solution can be used together during extraction.
  • the basic aqueous solution may be any one or more selected from the group consisting of ammonia water, sodium hydroxide, potassium hydroxide, lithium hydroxide, potassium carbonate, potassium bicarbonate, sodium carbonate, sodium bicarbonate, sodium methylate, potassium butyrate, and cesium carbonate.
  • an aqueous solution of sodium carbonate or sodium bicarbonate can be used. This process can be effective in removing by-products generated during the reaction.
  • Step 4 is a step of preparing a compound represented by Formula 7 by oxidizing the compound represented by Formula 6.
  • steps 3 and 4 can be performed in situ, a catalyst, an organic base, and a solvent can be added to the concentrated residue according to step 3.
  • step 4 the oxidation of the alcohol group of the compound represented by Formula 6 may proceed in the presence of a copper catalyst, a metal catalyst ligand, and a cocatalyst.
  • the copper catalyst may be copper(I) acetate, copper(II) acetate, copper(I) chloride, copper(II) chloride, copper(I) bromide, copper(II) bromide, copper(I) bromide dimethyl.
  • Sulfide complex copper(I) triflate toluene complex, copper(I) iodide, copper(II) iodide, copper(I) iodide tetrabutylammonium iodide complex, tetrakis(acetonitrile)copper (I) selected from the group consisting of hexafluorophosphate, copper(I) iodide triethylphosphite complex, copper(I) bromide triphenylphosphine complex, copper(I) oxide, and copper(II) oxide. It can be any one of them.
  • the metal catalyst ligand is N,N' -dimethylethane-1,2-diamine, and trans- N,N' -dimethyl-cyclohexane-1,2-diamine, ethane-1,2-diol, propane-1, 3-diol, 2-acetylcyclohexanone, acetoacetonate, 2,2,6,6-tetramethylheptane-3,5-dione, N -methylglycine, N,N -dimethylglycine, ethyl 2-oxocyclo Hexanecarboxylate, ethylene glycol, pyridine, 2,2'-bipyridine, 1,10-phenanthroline, neocuproine, 8-hydroxyquinoline, picolinic acid, glyoxal bis(phenylhydrazone) , 2,6-dimethylanilino(oxo)acetic acid, 2,6-difluoroanilino(oxo)acetic
  • the cocatalyst is 2,2,6,6-tetramethyl-1-piperidinyloxyl (TEMPO), di-tert-butyl azodicarboxylate (DBAD), 4-acetamido-2,2,6 ,6-Tetramethylpiperidine 1-oxyl, 4-hydroxy-2,2,6,6-tetramethylpiperidine 1-oxyl, 4-methacryloyloxy-2,2,6,6- Tetramethylpiperidine-1-oxyl, 4-oxo-2,2,6,6-tetramethyl-1-piperidinyloxy, 4-amino-2,2,6,6-tetramethylpiperidine- 1-oxyl, 4-carboxy-2,2,6,6-tetramethylpiperidine 1-oxyl, 4-hydroxy-2,2,6,6-tetramethylpiperidine 1-oxyl benzoate, 4 -(2-iodoacetamido)-2,2,6,6-tetramethyl-1-piperidinyloxy, 4-maleimido-2,2,6,6-tetra
  • a base may be used together to improve yield, and the base may be N -methylimidazole (NMI), potassium tert-butoxide (KOtBu), 4-dimethylaminopyridine, pyridine, triethylamine (TEA), N,N -diisopropylethylamine, diisopropylamine, diisopropylethylamine, potassium carbonate, potassium bicarbonate, sodium carbonate, sodium bicarbonate, sodium hydroxide, potassium hydroxide, lithium hydroxide, sodium methylate , potassium butyrate, and cesium carbonate.
  • NMI N -methylimidazole
  • KtBu potassium tert-butoxide
  • TAA triethylamine
  • N,N -diisopropylethylamine diisopropylamine
  • the oxidation step according to the present invention uses a copper catalyst, a metal catalyst ligand, and a cocatalyst system to specifically oxidize alcohol.
  • This catalyst system enables selective oxidation to aldehydes rather than carboxylic acids and allows the reaction to proceed with high yield in aliphatic systems.
  • this catalyst system uses oxygen in the air as an oxidizing agent instead of adding a separate oxidizing agent, and has the advantage of greatly improving practicality in that it uses a general organic solvent and allows the reaction to occur at room temperature.
  • the method according to the present invention preferably uses copper(I) iodide (CuI) as a copper catalyst, 2,2'-bipyridine (bpy) as a metal catalyst ligand, and 2,2,6,6 as a cocatalyst.
  • CuI copper(I) iodide
  • bpy 2,2'-bipyridine
  • 2,2,6,6 as a cocatalyst.
  • -It is preferable to use tetramethyl-1-piperidinyloxyl (TEMPO) and N -methylimidazole (NMI) as the base.
  • TEMPO tetramethyl-1-piperidinyloxyl
  • NMI N -methylimidazole
  • the copper catalyst, metal catalyst ligand, and cocatalyst may each be used in an amount of 0.01 to 1 equivalent compared to the compound represented by Formula 6.
  • the copper catalyst, metal catalyst ligand, and cocatalyst may each be used in amounts of 0.05 to 0.5 equivalents. If the amounts of the copper catalyst, metal catalyst ligand, cocatalyst, and base used are less than the lower limit, the reaction rate and yield may decrease, and if it exceeds the upper limit, the economic effectiveness during production may be reduced.
  • the ratio in the catalyst system that is, the ratio between the copper catalyst, metal catalyst ligand, and cocatalyst, preferably has a molar ratio of 1:1.5:0.5 to 1:2.5:1.5. If the molar ratio exceeds the above molar ratio, the stability of the catalyst decreases, the lifespan of the catalyst is shortened, or catalytic activity or selective oxidation to aldehyde becomes difficult, so it is preferable to maintain the above range.
  • reaction solvent that can be used in step 4 is not particularly limited, and organic solvents commonly used in alcohol oxidation reactions can be used.
  • organic solvents selected from the group consisting of dimethyl sulfoxide, acetonitrile, dichloromethane, dichloroethane, ethyl acetate, methanol, toluene, dimethylformamide, tetrahydrofuran, and trifluorotoluene can be used.
  • dimethyl sulfoxide can be used.
  • the reaction temperature in step 4 may be 10 to 35 °C.
  • the reaction temperature is less than 10°C, there is a problem that the production yield is lowered, and when the reaction temperature is higher than 35°C, the production yield does not substantially increase. More specifically, the reaction may be performed at 20 to 30 °C.
  • the reaction of step 4 may be performed for 10 to 20 hours. If the reaction time is less than 10 hours, the reaction does not proceed sufficiently and the production yield is lowered, and if the reaction time exceeds 20 hours, the production yield does not substantially increase. More specifically, the reaction can be performed for 10 to 15 hours.
  • a step of purifying the compound represented by Formula 6 may be further included, if necessary.
  • the purification may be performed by crystallizing the compound represented by Formula 6 from the reaction product of step 4.
  • the compound represented by Chemical Formula 6 from the reaction product of step 4 may be used as a crystallization solvent by mixing an alcohol having 1 to 4 carbon atoms and water.
  • the alcohol having 1 to 4 carbon atoms may be methanol, ethanol, propanol, isopropanol, butanol, tert-butanol, or a mixture of two or more thereof.
  • isopropanol can be used.
  • the reaction product of step 4 can be performed by adding isopropanol at a temperature range of 20 to 30 ° C and stirring for more than 3 hours.
  • the compound represented by Formula 6 After purifying the compound represented by Formula 6, it can be dried to lower the moisture content contained in the compound represented by Formula 6. For example, by drying at a temperature range of 35 to 45° C. for more than 12 hours, the moisture content of the compound represented by Formula 6 can be significantly lowered and the reactivity of the reductive amination reaction, which is the next step (i.e., step 5 below), can be increased.
  • Step 5 is a step of reacting the compound represented by Formula 7 with methylamine to produce an intermediate and adding a reducing agent to convert the intermediate into the compound represented by Formula 1.
  • Step 5 is a step of converting the compound represented by Formula 7 into the compound represented by Formula 1 using a reductive amination reaction.
  • Step 5 the compound represented by Formula 7 produces an imine compound through an imine production reaction with methylamine, and since this imine compound corresponds to an intermediate with an unstable structure, it undergoes a reduction reaction to obtain the formula It can be easily converted to the compound represented by 1.
  • the reductive imination reaction in step 5 may be performed in a reaction solvent that is water, methanol, ethanol, isopropanol, dichloromethane, dichloroethane, tetrahydrofuran, ethyl acetate, dimethyl ether, acetonitrile, or a mixture of two or more thereof.
  • a reaction solvent that is water, methanol, ethanol, isopropanol, dichloromethane, dichloroethane, tetrahydrofuran, ethyl acetate, dimethyl ether, acetonitrile, or a mixture of two or more thereof.
  • the solvent conditions according to the present invention use a solvent that can provide a reaction under mild conditions, and in particular, it has the advantage of being a reaction under solvent conditions that do not cause problems under regulations such as the Ministry of Food and Drug Safety.
  • the compound represented by Formula 7 and the methylamine are added together with the reaction solvent, and then stirred at 15 to 35 ° C., more preferably 20 to 30 ° C. for 20 minutes to 2 hours, to obtain Formula 7
  • the compound represented by and the methylamine may react while sufficiently dissolved in the solvent to produce an imine compound.
  • the methylamine may preferably be methylamine dissolved in water.
  • the above reaction conditions have the advantage of being a reaction under mild conditions close to room temperature compared to previously known conditions.
  • it has the advantage of minimizing the content of related substances by appropriately controlling the equivalent weight of methylamine. For example, adding it in an equivalent amount of 1.5 to 2.5 eq has the advantage of minimizing the production of related substances related to dimer formation compared to previously known methods.
  • the reduction reaction of the intermediate (i.e., imine compound) produced by the reaction between the compound represented by Formula 7 and methylamine can proceed more stably at low temperatures.
  • the reactor temperature is cooled until it reaches the range of -5 to 15 °C, for example, 0 °C to 10 °C, and then the cooled
  • the reducing agent can be added while observing the temperature range and then stirred while maintaining the reactor temperature.
  • the intermediate i.e., imine compound
  • the intermediate can stably react with the reducing agent and be converted into the compound represented by Formula 1.
  • the reducing agent may be any one or more selected from the group consisting of sodium borohydride, sodium cyanoborohydride, and sodium triacetoxyborohydride.
  • the molar ratio of the compound represented by Formula 7, the methylamine, and the reducing agent may be 10:1 to 1:10, respectively.
  • the molar ratio of the compound represented by Formula 7 and the methylamine satisfies 10:1 to 1:10, and at the same time, the molar ratio of the compound represented by Formula 7 and the reducing agent satisfies 10:1 to 1:10. It can be used in the reaction of step 5 above to satisfy.
  • a mixture of organic solvents may be used.
  • Ethyl acetate may be preferably used.
  • step 5 the following step 6 may optionally be further included.
  • This six-step process may proceed through the following steps:
  • a production method further comprising:
  • Step 6 in order to supply the compound represented by Formula 1 in the form of a pharmaceutically acceptable salt, an acid is added to the compound represented by Formula 1 at the same time as or after Step 5 to obtain Formula 1-1. This is the step of obtaining an indicated and pharmaceutically acceptable acid salt.
  • step 6 involves supplying an organic solvent to the compound represented by Formula 1 and then supplying an acid or a mixed solution thereof with an organic solvent to crystallize the acid salt represented by Formula 1-1. May include steps.
  • an organic solvent may be supplied to the concentrated residue containing the compound represented by Formula 1 above.
  • the organic solvent supplied at this time is ethyl acetate, diethyl ether, dimethyl ether, diisopropyl ether, methyl tertiary butyl ether, acetone, methyl ethyl ketone, methyl isobutyl ketone, methanol, ethanol, isopropyl alcohol, acetonitrile, and dichloro. It may be methane, normal hexane, dimethyl sulfoxide, or a mixture of two or more of these.
  • a mixed solvent of ethanol and ethyl acetate Preferably, a mixed solvent of ethanol and ethyl acetate; Mixed solvent of isopropyl alcohol and ethyl acetate, mixed solvent of methanol and ethyl acetate, mixed solvent of methanol and methyl tertiary butyl ether, mixed solvent of methanol and acetone, mixed solvent of ethanol and acetone, mixed solvent of ethanol and methyl tertiary butyl ether.
  • It may be any one mixed solvent selected from the group consisting of a solvent, a mixed solvent of dimethyl sulfoxide, ethanol, and ethyl acetate. More preferably, it may be a mixed solvent of ethanol and ethyl acetate.
  • crystallization under organic solvent conditions according to the present invention has excellent advantages in that it minimizes the production of related substances and produces the target salt without an additional purification process.
  • the organic solvent is supplied to the concentrated residue containing the compound represented by Formula 1, the internal temperature of the reactor is adjusted to 15 °C to 35 °C, preferably 20 °C to 30 °C, and the mixed solution of acid and organic solvent is stirred,
  • the acidic salt represented by Formula 1-1 can be crystallized.
  • the acid used to crystallize the acid salt represented by Formula 1-1 is, for example, at least one selected from the group consisting of hydrochloric acid, glutamic acid, malonic acid, succinic acid, tartaric acid, oxalic acid, fumaric acid, phosphoric acid, and methanesulfonic acid. You can.
  • the acid and the organic solvent may be provided as a mixed solution, and the organic solvent in the mixed solution may be selected from the organic solvents presented above.
  • the crystal when the acid used for crystallization in Formula 1-1 is fumaric acid, the crystal has the chemical structure of Formula 1-2 below.
  • the salt After preparing the salt, the salt can be dried at 45 to 55° C. for more than 12 hours to reduce the moisture content contained in the compound represented by Formula 7. Through this, the water content of the compound represented by Formula 7 can be significantly lowered, thereby maximizing the yield of the target compound.
  • step 6 crystallization of the acid salt represented by Formula 1-1 may be performed two or more times.
  • the acid salt represented by Formula 1-1 is extracted using the organic solvent, and then a mixed solution of the acid or its organic solvent is supplied. Thus, recrystallization of the acid salt represented by Chemical Formula 1-1 is performed.
  • a base may be additionally used to dissociate the acid salt.
  • the base for dissociation of the acid salt is potassium carbonate, potassium bicarbonate, sodium carbonate, sodium bicarbonate, sodium hydroxide, potassium hydroxide, lithium hydroxide, sodium methylate, potassium butyrate, or cesium carbonate, or a mixture of two or more thereof.
  • a washing step using a solvent used after completion of the reaction in each step may be further included.
  • step 6 When step 6 is optionally performed, the reaction is performed together with step 5, so that the reaction can be performed in 5 steps instead of 6 steps.
  • the present invention provides a production method as shown in Scheme 3 below:
  • the present invention provides a method for preventing gastrointestinal ulcers, gastrointestinal inflammatory diseases, or gastric acid-related diseases, comprising the compound of Formula 1, or a pharmaceutically acceptable salt thereof (preferably Formula 1-1 or 1-2); A pharmaceutical composition for treatment is provided.
  • the present invention provides a compound of formula 1 as defined in any of the embodiments described herein, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, for use as a medicament.
  • the present invention provides a compound of formula 1 as defined in any of the embodiments described herein, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, for use in the prevention or treatment of gastrointestinal ulcers, gastrointestinal inflammatory diseases or gastric acid-related diseases. do.
  • the present invention provides a method for treating gastrointestinal ulcers, gastrointestinal inflammatory diseases, or gastric acid-related diseases, comprising administering a therapeutically effective amount of the compound represented by Formula 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof to a subject in need thereof. provides.
  • the present invention relates to a compound of formula 1, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, for the manufacture of a medicament for the treatment of diseases or conditions for which acid secretion inhibitors are prescribed, such as gastrointestinal ulcers, gastrointestinal inflammatory diseases or gastric acid-related diseases. Provides a purpose.
  • the present invention provides a compound of Formula 1, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, as defined in any of the embodiments described herein, for use in the treatment of a disease or condition for which an acid secretion inhibitor is prescribed.
  • the present invention provides a pharmaceutical composition
  • a pharmaceutical composition comprising a compound of formula 1, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, as defined in any of the embodiments described herein, for the treatment of diseases or conditions for which acid secretion inhibitors are prescribed. do.
  • the present invention provides a gastric acid secretion inhibitor comprising the compound represented by Formula 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • the gastrointestinal ulcer refers to an ulcer that occurs in the digestive tract, including both the stomach and intestines. Examples include, but are not limited to, peptic ulcer, gastric ulcer, duodenal ulcer, NSAID-induced ulcer, acute stress ulcer, Zollinger-Ellison syndrome, etc. If the ulcer becomes severe, it can lead to cancer. For example, in the case of the above stomach ulcer, as the disease becomes more severe, it may develop into stomach cancer.
  • gastrointestinal ulcers may include damage to the gastric mucosa or small intestine mucosa caused by drugs or alcohol.
  • it may be gastric mucosal damage or small intestine mucosal damage induced by NSAIDs or alcohol.
  • the gastrointestinal inflammatory disease refers to a disease caused by inflammation of the gastrointestinal tract.
  • gastritis e.g., acute hemorrhagic gastritis, chronic superficial gastritis, chronic atrophic gastritis
  • inflammatory bowel disease e.g., gastric MALT lymphoma.
  • gastric acid-related disease refers to a disease caused by excessive secretion of gastric acid.
  • examples include, but are not limited to, erosive esophagitis, non-erosive esophagitis, reflux esophagitis, symptomatic gastroesophageal reflux disease (symptomatic GERD), functional dyspepsia, hyperacidity, upper gastrointestinal bleeding due to invasive stress, etc.
  • symptomatic GERD symptomatic gastroesophageal reflux disease
  • the gastrointestinal ulcer, gastrointestinal inflammatory disease or gastric acid-related disease includes peptic ulcer, gastric ulcer, duodenal ulcer, NSAID-induced ulcer, acute stress ulcer, Zollinger-Ellison syndrome, and Helicobacter pylori.
  • symptomatic GERD symptomatic gastroesophageal reflux disease
  • the pharmaceutical composition may contain the compound of the present invention together with a pharmaceutically acceptable carrier.
  • a pharmaceutically acceptable carrier includes any and all solvents, dispersion media, coatings, antibacterial and antifungal agents, isotonic agents, absorption delay agents, etc. that are physiologically compatible.
  • compositions of the present invention may take various forms. This includes, for example, liquid, semi-solid and solid dosage forms, such as liquid solutions (e.g., injectable and infusible solutions), dispersions or suspensions, tablets, pills, powders, liposomes and suppositories.
  • liquid solutions e.g., injectable and infusible solutions
  • dispersions or suspensions tablets, pills, powders, liposomes and suppositories.
  • tablets, pills, powders, liposomes and suppositories e.g., suppositories.
  • the form depends on the intended mode of administration and therapeutic use.
  • compositions are in the form of compositions similar to injectables and infusible solutions.
  • One mode of administration is parenteral (eg, intravenous, subcutaneous, intraperitoneal, intramuscular).
  • Oral administration in solid dosage forms may be presented, for example, as hard or soft capsules, pills, sachets, lozenges or tablets, each containing a predetermined amount of one or more compounds of the invention.
  • oral administration may be in powder or granule form.
  • oral administration may be in the form of a liquid dosage.
  • Liquid dosage forms for oral administration include, for example, pharmaceutically acceptable emulsions, solutions, suspensions, syrups, and elixirs, containing inert diluents (e.g., water) commonly used in the art.
  • parenteral dosage forms in another embodiment, includes parenteral dosage forms.
  • Parenteral administration includes, for example, subcutaneous injection, intravenous injection, intraperitoneal injection, intramuscular injection, intrasternal injection, and infusion.
  • injectable preparations i.e., sterile injectable aqueous or oleaginous suspensions
  • suitable dispersing, wetting and/or suspending agents may be formulated according to the known art, using suitable dispersing, wetting and/or suspending agents.
  • compositions of the invention may be prepared by any well-known pharmaceutical technique, such as effective formulation and administration procedures.
  • the compounds of the invention are administered in amounts effective to treat the conditions described herein.
  • the compounds of the invention may be administered as the compounds themselves or, alternatively, as pharmaceutically acceptable salts.
  • the compounds themselves or pharmaceutically acceptable salts thereof will simply be referred to as compounds of the invention.
  • the compounds of the invention are administered by any suitable route, in the form of pharmaceutical compositions suitable for said route, and in dosages effective for the intended treatment.
  • Compounds of the invention may be administered orally, rectally, vaginally, parenterally, or topically.
  • the compounds of the present invention can preferably be administered orally.
  • Oral administration may involve swallowing the compound to enter the gastrointestinal tract.
  • the compounds of the invention may also be administered directly to the bloodstream, muscles, or internal organs.
  • suitable means for parenteral administration include intravenous, intraarterial, intraperitoneal, intramuscular and subcutaneous.
  • the administration regimen of the compound of the present invention or a composition containing the compound will depend on the type of patient, age, weight, gender, and medical condition; severity of symptoms; route of administration; and the activity of the specific compound used. Accordingly, dosing regimens can vary widely.
  • the total daily dosage of a compound of the invention is typically from about 0.001 to about 100 mg/kg (i.e., mg of compound of the invention per kg of body weight) for the treatment of the presenting condition discussed herein. )am.
  • the manufacturing method according to the present invention has the advantage of allowing the reaction to be carried out under mild conditions suitable for mass production. In addition, it has the advantage of improving process efficiency due to excellent yield, simplifying the manufacturing process with salt, minimizing the generation of related substances, and increasing yield and purity. This can provide useful advantages for industrial mass production.
  • the organic layer of the mixture was separated, 200 g of 10% aqueous sodium chloride solution was added, and stirred for 10 minutes. Afterwards, the organic layer was separated, 200 g of purified water was added, and the mixture was stirred for 10 minutes. Next, the organic layer was separated, 12 g of magnesium sulfate was added, the mixture was stirred for 30 minutes, filtered, and the filtrate was washed with 133.0 g of dichloromethane. The filtrate was concentrated under reduced pressure, 94.7 g of ethanol was added to the concentrate, and the mixture was stirred for 30 minutes at an internal temperature of 20 to 30 ° C to precipitate crystals.
  • Step 2 5-(2-fluorophenyl)-4-methoxy-1-((6-methoxypyridin-3-yl)sulfonyl)-1 H -Synthesis of pyrrole-3-carboxylic acid
  • the organic layer was separated, and 100.0 g of 0.5 N aqueous hydrogen chloride solution was added to the separated organic layer and stirred for 10 minutes. Afterwards, the organic layer was separated and 200 g of 10% sodium chloride aqueous solution was added and stirred for 10 minutes. Next, the organic layer was separated, 6 g of magnesium sulfate was added, the mixture was stirred for 30 minutes, filtered, and the filtrate was washed with 45.1 g of ethyl acetate. The filtrate was concentrated under reduced pressure, 47.2 g of isopropanol was added to the concentrate, the temperature was raised to an internal temperature of 80 to 85 °C, and dissolution was confirmed, and then cooled to 20 to 30 °C to precipitate crystals.
  • the filtrate was cooled to an internal temperature of 0-5°C, 5.6 g of sodium borohydride was added, and 40 g of purified water was slowly added dropwise to the reaction solution.
  • the reaction was completed by stirring for 1 hour at an internal temperature of 0 to 5°C. 180.4 g of ethyl acetate and 200.0 g of purified water were added and stirred.
  • the organic layer of the mixture was separated by adjusting the pH to a range of 5 to 6 using a 1.0N aqueous hydrochloric acid solution, and 200.0 g of a 1.0N aqueous sodium carbonate solution was added and stirred. Afterwards, the organic layer was separated and the same process was performed two more times. Next, 6 g of magnesium sulfate was added to the separated organic layer, stirred for 30 minutes, filtered, washed with 45.1 g of ethyl acetate, and the filtrate was concentrated under reduced pressure.
  • the organic layer and the water layer of the mixture were separated, and 87.1 g of ethyl acetate was added to the separated water layer and stirred for 10 minutes. Afterwards, the organic layer was separated and combined with the previously separated organic layer, and then the separated organic layer was washed using 193 g of purified water. Subsequently, the separated organic layer was further washed using 193.0 g of 10% aqueous sodium chloride solution. Afterwards, 6 g of magnesium sulfate was added to the separated organic layer, stirred for 30 minutes, filtered, and the filtrate was washed with 52.2 g of ethyl acetate.
  • the filtrate was then concentrated under reduced pressure, 151.7 g of isopropanol was added, and the mixture was stirred at 20-30°C for more than 12 hours to precipitate crystals.
  • the crystals were cooled to an internal temperature of 0-5°C, aged for 1 hour, and then filtered under reduced pressure.
  • the filtrate was washed with 30.3 g of isopropanol, and the washed filtrate was dried for more than 12 hours at a temperature range of 35 to 45 ° C to obtain 16.9 g. (Yield: 87.7% / Purity 98.8%)
  • the filtrate obtained in step 5 was concentrated under reduced pressure, and 15.8 g of ethanol, 144.3 g of ethyl acetate, and 5.9 g of fumaric acid were added to the concentrate, and stirred for 12 hours at an internal temperature of 20-30°C.
  • the resulting crystals were filtered under reduced pressure, and the filtrate was washed with 18 g of ethyl acetate.
  • the washed filtrate was dried at a temperature range of 45-55°C for more than 12 hours to obtain 23.8 g of the compound. (Yield: 88.9% / Purity 99.5%)

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Abstract

본 발명은 6-메톡시피리딘-3-일 유도체의 제조 방법에 관한 것이다. 본 발명에 따른 제조 방법은 대량생산이 가능한 마일드한 조건 하에 반응을 수행하게 하는 장점을 가진다. 또한, 염으로 제조 공정을 단순화시키며 유연물질 발생을 최소화함으로써 높은 수율로 고순도의 화합물을 제조할 수 있는 장점을 가진다. 이를 통해 산업적인 대량 생산에 유용한 이점을 취할 수 있다.

Description

6-메톡시피리딘-3-일 유도체의 제조방법
본 발명은 6-메톡시피리딘-3-일 유도체의 제조 방법에 관한 것이다.
프로톤 펌프 억제제 (Proton Pump Inhibitor, PPI)의 단점을 개선하기 위해 칼륨 경쟁적 위산 분비 억제제 (Potassium-Competitive Acid Blocker, P-CAB)가 주목받고 있다. 칼륨 경쟁적 위산 분비 억제제는 위벽세포에서 위산분비 최종 단계에 관여하는 효소인 프로톤 펌프(H+/K+-ATPase)에 K+이온과 가역적, 경쟁적으로 결합하여 강력하고 빠르게 위산분비를 억제한다. 이러한 P-CAB 제제는 PPI 제제에 비해 위 내의 일반적인 산도 (pH 1~3)에서 강력한 억제를 보인다. 다만, pH가 높아질수록 억제능이 떨어지는 약리적 활성이 위 P-CAB 제제에서 요구되는데, 일부 P-CAB 제제에서는 pH가 높아지더라도 약리적 활성이 유지되는 약리적 활성을 보여 이와 관련된 부작용 등이 일부 보고되고 있다. 또한 P-CAB 제제는 주로 CYP3A4 효소를 통해 대사되기 때문에 개인간 약효 차이가 상대적으로 크지 않으며, CYP2C19 효소로 대사되는 약물과의 상호작용에 대한 우려가 상대적으로 낮다.
국제특허공개공보 WO2019/013310 A1에서는 칼륨-경쟁적 산 분비 억제제로서 보노프라잔을 개시한다.
그러나, 보노프라잔은 기존 PPI약물인 란소프라졸 대비 심한 고가스트린혈증을 유발하는 것으로 확인되었다. 이러한 고가스트린혈증은 장크롬친화성-유사 (ECL)-세포 과다형성; 벽세포 과다형성 (parietal cell hyperplasia); 위저선 용종 (fundic gland polyp); 골손실, 손상된 골질 및 골절 등의 문제를 일으킬 수 있다. 실제로 마우스 및 랫드 발암성 시험에서 보노프라잔이 위의 신경내분비세포 종양 발생과 관련된 것으로 보고된 바 있다. 다만 보노프라잔과 같은 P-CAB 또는 PPI 계열 약물 투여의 중단은 위산 과다를 회복시키고 소화불량 등을 유발하기 때문에 위와 같은 문제점에도 불구하고 쉽게 약물 투여를 중단할 수 없다.
이러한 배경 하에 신규의 P-CAB 약물의 개발을 위한 다수의 시도가 이루어지고 있다. 예를 들어, 한국특허 등록번호 제10-2432523호에는, 우수한 산 분비 억제 효과를 나타내는 신규의 P-CAB 억제제 등이 개시되어 있다. 구체적으로, 한국특허 등록번호 제10-2432523호에는 불활성 용매 존재 하에서 염기를 사용하여 출발물질에 적절한 헤테로아릴설포닐기를 도입하는 단계 (I); 불활성 용매 존재 하에서 환원제를 사용하여 환원시키는 단계 (II); 불활성 용매 존재 하에서 산화제를 사용하여 산화시키는 단계 (III); 및 적절한 아민과 환원제를 사용하는 환원성 아민화 과정인 단계 (IV)를 거쳐 신규의 P-CAB 약물을 제조하는 방법을 개시하고 있다.
그런데, 상기 특허에 개시된 제조방법들은 제조 공정이 매우 길고, 생산 수율 및 순도가 낮으며 온도 조건이 대량 생산에 적합하지 않은 단점이 있다. 특히 NaH, DIBAL-H 및 DMP와 같은 물질은 단가가 높고, 반응 중 발열이 심하여 온도를 조절하기 어려운 문제를 가지고 있기 때문에 이와 관련된 약물 개발이 매우 어려운 문제가 있다.
위와 같은 문제점들을 해소하고자 본 발명자들은 제조 공정 중 수율을 극대화하면서 목적 물질의 생산 수준을 크게 증가시킨 신규의 제조 공정을 개발하여, 본 발명을 완성하였다.
본 발명은, 6-메톡시피리딘-3-일 유도체의 제조 방법을 제공하기 위한 것이다.
상기와 같은 과제를 해결하기 위하여,
1) 하기 화학식 2로 표시되는 화합물과, 하기 화학식 3으로 표시되는 화합물을 반응시켜, 하기 화학식 4로 표시되는 화합물을 제조하는 단계;
2) 하기 화학식 4로 표시되는 화합물을 가수분해하여 하기 화학식 5로 표시되는 화합물을 제조하는 단계;
3) 하기 화학식 5로 표시되는 화합물에 산활성제를 반응시키고 환원제를 가하여 하기 화학식 6으로 표시되는 화합물을 제조하는 단계;
4) 하기 화학식 6으로 표시되는 화합물을 산화시켜, 하기 화학식 7로 표시되는 화합물을 제조하는 단계; 및
5) 하기 화학식 7로 표시되는 화합물과 메틸아민을 반응시키고 환원제를 가하여 하기 화학식 1로 표시되는 화합물을 제조하는 단계;를 포함하는,
6-메톡시피리딘-3-일 유도체의 제조 방법을 제공하는 것을 그 목적으로 한다:
[화학식 1]
Figure PCTKR2023006927-appb-img-000001
[화학식 2]
Figure PCTKR2023006927-appb-img-000002
[화학식 3]
Figure PCTKR2023006927-appb-img-000003
[화학식 4]
Figure PCTKR2023006927-appb-img-000004
[화학식 5]
Figure PCTKR2023006927-appb-img-000005
[화학식 6]
Figure PCTKR2023006927-appb-img-000006
[화학식 7]
Figure PCTKR2023006927-appb-img-000007
본 발명은, 상기 과제를 해결하기 위하여, 하기 반응식 1과 같은 제조 방법을 제공한다:
[반응식 1]
Figure PCTKR2023006927-appb-img-000008
구체적으로, 본 발명의 일 구현예로, 하기의 단계 1 내지 5를 포함하여 하기 화학식 1로 표시되는 화합물을 제조한다:
1) 하기 화학식 2로 표시되는 화합물과, 하기 화학식 3으로 표시되는 화합물을 반응시켜, 하기 화학식 4로 표시되는 화합물을 제조하는 단계;
2) 하기 화학식 4로 표시되는 화합물을 가수분해하여 하기 화학식 5로 표시되는 화합물을 제조하는 단계;
3) 하기 화학식 5로 표시되는 화합물에 산활성제를 반응시키고 환원제를 가하여 하기 화학식 6으로 표시되는 화합물을 제조하는 단계;
4) 하기 화학식 6으로 표시되는 화합물을 산화시켜, 하기 화학식 7로 표시되는 화합물을 제조하는 단계; 및
5) 하기 화학식 7로 표시되는 화합물과 메틸아민을 반응시키고 환원제를 가하여 하기 화학식 1로 표시되는 화합물을 제조하는 단계.
또한, 본 발명은 선택적으로 하기 단계 6을 더 포함하여 하기 화학식 1-1로 표시되는 화합물을 제조하는 방법을 제공한다:
1) 하기 화학식 2로 표시되는 화합물과, 하기 화학식 3으로 표시되는 화합물을 반응시켜, 하기 화학식 4로 표시되는 화합물을 제조하는 단계;
2) 하기 화학식 4로 표시되는 화합물을 가수분해하여 하기 화학식 5로 표시되는 화합물을 제조하는 단계;
3) 하기 화학식 5로 표시되는 화합물에 산활성제를 반응시키고 환원제를 가하여 하기 화학식 6으로 표시되는 화합물을 제조하는 단계;
4) 하기 화학식 6으로 표시되는 화합물을 산화시켜, 하기 화학식 7로 표시되는 화합물을 제조하는 단계;
5) 하기 화학식 7로 표시되는 화합물과 메틸아민을 반응시키고 환원제를 가하여 하기 화학식 1로 표시되는 화합물을 제조하는 단계; 및
6) 상기 화학식 1로 표시되는 화합물에 산을 가하여, 하기 화학식 1-1로 표시되는 산성 염을 제조하는 단계.
이하, 상기 각 단계 별로, 본 발명의 일 구현예를 상세히 설명한다. 이하의 설명을 참고로, 상기 각 단계의 공정 온도, 수행 시간 등을 조절하면, 최종 물질의 품질을 제어하는 것도 가능하다.
[단계 1]
상기 단계 1은, 상기 화학식 2로 표시되는 화합물을 상기 화학식 3으로 표시되는 화합물과 반응시켜, 상기 화학식 4로 표시되는 화합물을 제조하는 단계로서, 상기 화학식 2로 표시되는 화합물의 피롤기에 치환된 피리딜설폰일기를 도입하는 단계이다.
상기 단계 1의 반응은 염기, 4-(디메틸아미노)-피리딘, 및 유기 용매의 존재 하에 수행될 수 있다. 여기서 염기로는, 트리에틸아민, N,N-디이소프로필에틸아민, 디이소프로필아민, 디이소프로필에틸아민, 탄산칼륨, 탄산수소칼륨, 탄산나트륨, 탄산수소나트륨, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화리튬, 메틸산나트륨, 부티르산칼륨, 탄산세슘, 또는 이들 중 2 이상의 혼합물을 사용할 수 있다. 구체적으로는 트리에틸아민을 사용할 수 있다.
상기 단계 1에서는, 상기 염기 및 4-(디메틸아미노)-피리딘의 분산에 유리한 용매가 사용될 수 있다. 예컨대 디클로로메탄, 아세토니트릴, 테트라하이드로퓨란, 메탄올, 에탄올, 프로판올, 아이소-프로판올, 부탄올, 터트-부탄올, 아세톤, 에틸아세테이트, 2-메틸테트라하이드로퓨란, N,N-디메틸포름아미드, N-디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리돈 및 디메틸설폭시드 로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상이 사용될 수 있다. 구체적으로는, 상기 단계 1의 반응 용매로 디클로로메탄이 사용될 수 있다. 특히 상기 용매 하에서는 높은 반응 전환율을 나타내고, 추출 공정이 간편하며 트리에틸아민 등을 쉽게 제거하여 수율을 최대화할 수 있다.
상기 단계 1에서, 상기 화학식 2로 표시되는 화합물과 상기 화학식 3으로 표시되는 화합물의 몰비는 10:1 내지 1:10일 수 있고, 보다 바람직하게 1:1 내지 1:10일 수 있고, 보다 더 바람직하게 1:1 내지 1:3일 수 있다.
상기 단계 1의 반응은 10 내지 35 ℃의 조건, 바람직하게 상온 조건 하에 수행될 수 있다. 구체적으로, 상기 단계 1의 반응 온도 범위 내에서의 반응은 온화한 조건 하의 반응으로써 대량 생산에 적합하고 쉽게 공정 적용이 가능하면서도 높은 전환율을 나타내고, 최종 물질 내 유연물질의 함량을 줄이는 데 기여할 수 있다.
상기 단계 1의 반응은, 30 분 내지 8 시간 동안 수행될 수 있다. 상기 반응 시간이 30분 미만인 경우에는 반응이 충분히 진행되지 않아 제조 수율이 낮아지는 문제가 있으며, 상기 반응 시간이 8시간을 초과하는 경우에는 제조 수율이 실질적으로 증가하지 않는다. 보다 구체적으로, 상기 반응은 1시간 내지 5시간 동안 수행될 수 있다.
필요에 따라, 상기 반응이 종결된 후 화학식 4로 표시되는 화합물을 정제하는 단계를 더 포함할 수 있다. 구체적으로, 단계 1의 반응 생성물로부터 상기 화학식 4로 표시되는 화합물을 결정화하는 것으로 수행될 수 있다.
반응 생성물로부터 상기 화학식 4로 표시되는 화합물을 결정화하는 용매로는, 예를 들어, 탄소수 1 내지 4의 알코올을 사용할 수 있다.
여기서 탄소수 1 내지 4의 알코올은, 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올, 부탄올, 터트-부탄올, 또는 이들 중 2 이상의 혼합물일 수 있고, 보다 구체적으로 에탄올 및 물의 혼합용매를 사용할 수 있다. 예컨대, 에탄올을 투입하여 20 내지 30 ℃ 범위에서 30분 동안 교반하고, 이어서 정제수를 투입하여 20 내지 30 ℃ 범위에서 12시간 동안 교반을 수행하는 것일 수 있다. 이러한 과정을 통해 잔류 용매상의 염기, 예를 들어 트리에틸아민과 4-(디메틸아미노)-피리딘을 제거하는데 우수한 효과를 나타낼 수 있다.
상기 단계를 거쳐 화학식 4로 표시되는 화합물을 정제한 후에는, 35 내지 45 ℃에서 12 시간 이상 건조하여, 상기 화학식 4로 표시되는 화합물에 포함된 수분 함량을 낮출 수 있다. 이를 통해 상기 화학식 4로 표시되는 화합물의 수분 함량을 현저히 낮추어, 다음 단계의 전환율을 높일 수 있다.
상기 각 단계에서의 반응 종료 후 사용되는 용매를 이용한 세척 단계를 더 포함할 수 있다.
[단계 2]
상기 단계 2는, 상기 화학식 4로 표시되는 화합물을 가수분해하여 상기 화학식 5으로 표시되는 화합물을 제조하는 단계이다.
상기 단계 2의 가수분해는 금속 염 및 염기의 존재 하에 수행될 수 있다.
상기 단계 2에서 금속 염은 나트륨 염, 칼륨 염 또는 리튬 염일 수 있다. 구체적으로 브롬화나트륨 또는 요오드화나트륨의 나트륨 염일 수 있다. 구체적으로, 염화칼륨, 브롬화칼륨 및 요오드화칼륨으로 이루어지는 군에서 선택되는 어느 하나 이상의 칼륨 염일 수 있다. 구체적으로, 염화리튬, 브롬화리튬, 요오드화리튬, 황산리튬(Li2SO4), 질산리튬(LiNO3), 리튬테트라플루오로보레이트(LiBH4), 리튬트리플루오로아세테이트(CF3CO2Li), 리튬트리플루오로메탄설포네이트(CF3SO3Li), 및 리튬p-톨루엔설포네이트(C7H7LiO3S)으로 이루어지는 군에서 선택되는 어느 하나 이상의 리튬 염을 사용할 수 있다. 바람직하게, 브롬화리튬을 사용할 수 있다.
상기 단계 2에서 염기는 트리에틸아민(TEA), N,N-디이소프로필에틸아민, 디이소프로필아민, 디이소프로필에틸아민, 탄산칼륨, 탄산수소칼륨, 탄산나트륨, 탄산수소나트륨, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화리튬, 메틸산나트륨, 부티르산칼륨 및 탄산세슘으로 이루어지는 군에서 선택되는 어느 하나 이상을 사용할 수 있으며, 구체적으로는 트리에틸아민을 사용할 수 있다.
상기 단계 2에서 상기 화학식 4로 표시되는 화합물과, 상기 금속 염 및 염기의 몰비는 각각 10:1 내지 1:20로 할 수 있다. 다시 말해, 상기 화학식 4로 표시되는 화합물 및 상기 금속 염의 몰비가 5:1 내지 1:15을 만족하고, 동시에, 상기 화학식 4로 표시되는 화합물 및 상기 염기의 몰비가 3:1 내지 1:12을 만족하도록 상기 단계 2의 반응에 사용할 수 있다. 바람직하게, 상기 각 몰비는 1:1 내지 1:10일 수 있다.
상기 단계 2의 반응은 물, 아세토니트릴, 테트라하이드로퓨란, 디클로로메탄, 메탄올, 에탄올, 프로판올, 아이소-프로판올, 부탄올, 터트-부탄올, N,N-디메틸포름아미드, N-디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리돈 및 디메틸설폭시드로 이루어지는 군에서 선택되는 어느 하나 이상이 반응 용매로 사용될 수 있다. 구체적으로는, 상기 단계 2의 반응 용매로 아세토니트릴이 사용될 수 있다.
상기 단계 2의 반응은 10 내지 35 ℃에서 수행될 수 있다. 구체적으로, 상기 단계 2의 반응 온도 범위 내에서의 반응은 상기 단계 2의 전환율을 높이며, 최종 물질 내 유연물질의 함량을 줄이는 데 기여할 수 있다. 또한, 위 반응 조건은 기존에 알려진 조건들과 대비하여 상온에 가까운 마일드한 조건 하에의 반응이라는 점에 장점을 가진다.
상기 단계 2의 반응은, 10 시간 내지 24 시간 동안 수행될 수 있다. 상기 반응 시간이 10 시간 미만인 경우에는 반응이 충분히 진행되지 않아 제조 수율이 낮아지는 문제가 있으며, 상기 반응 시간이 24시간을 초과하는 경우에는 제조 수율이 실질적으로 증가하지 않는다. 보다 구체적으로, 상기 반응은 14시간 내지 20시간 동안 수행될 수 있다.
필요에 따라, 상기 반응이 종결된 후 추출 공정에서 화학식 5로 표시되는 화합물을 산성 수용액을 사용하여 세척할 수 있다. 상기 산성 수용액은 무기산 또는 유기산일 수 있다. 구체적으로, 염산, 황산, 인산 및 질산으로 이루어지는 군에서 선택되는 어느 하나 이상의 무기산일 수 있다. 구체적으로, 아세트산, 시트르산, 타르타르산, 글루타민산, 말론산, 숙신산, 옥살산, 퓨마르산 및 메탄술폰산으로 이루어지는 군에서 선택되는 어느 하나 이상의 유기산일 수 있다. 바람직하게, 염산 수용액을 사용할 수 있다. 이러한 과정을 통해 잔류 용매상의 금속 염 및 염기, 예를 들어 브롬화 리튬 및 트리에틸아민을 제거하는데 우수한 효과를 나타낼 수 있다.
반응 생성물로부터 상기 화학식 5로 표시되는 화합물을 결정화하는 용매로는, 예를 들어, 탄소수 1 내지 4의 알코올을 사용할 수 있다.
여기서 탄소수 1 내지 4의 알코올은, 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올, 부탄올, 터트-부탄올, 또는 이들 중 2 이상의 혼합물일 수 있고, 보다 구체적으로 이소프로판올 및 물의 혼합용매를 사용할 수 있다.
상기 단계를 거쳐 화학식 5로 표시되는 화합물을 정제한 후에는, 30 내지 45 ℃에서 12 시간 이상 건조하여, 상기 화학식 5로 표시되는 화합물에 포함된 수분 함량을 낮출 수 있다. 이를 통해 상기 화학식 5로 표시되는 화합물의 수분 함량을 현저히 낮추어, 다음 단계의 전환율을 높일 수 있다.
상기 각 단계에서의 반응 종료 후 사용되는 용매를 이용한 세척 단계를 더 포함할 수 있다.
[단계 3]
상기 단계 3은, 상기 화학식 5로 표시되는 화합물에 산활성제를 반응시켜 중간체를 생성하고, 이후 환원제를 가하여 상기 화학식 6으로 표시되는 화합물로 전환시키는 단계이다.
보다 구체적으로, 상기 단계 3의 환원 단계는 환원제 처리 전 활성화된 산 형태로 중간체를 제조하여, 환원 반응을 보다 원활하게 한다. 상기 단계 3은 산활성제를 처리하는 단계 3-1 및 환원제를 가하는 단계 3-2로 구성될 수 있다:
[반응식 2]
Figure PCTKR2023006927-appb-img-000009
상기 반응식 2의 경우, 제조 방법은 하기와 같다:
3-1) 상기 화학식 5로 표시되는 화합물에 산활성제를 반응시켜 하기 화학식 5-1로 표시되는 중간체를 생성하는 단계;
3-2) 활성화된 중간체 화합물에 환원제를 가하여 상기 화학식 6으로 표시되는 화합물로 전환시키는 단계;
[화학식 5-1]
Figure PCTKR2023006927-appb-img-000010
위 화학식 5-1에서, R1은 Cl, OC(=O)-Ra, OS(=O)2-Rb, OP(=O)-Rc1(ORc2) 및 O-Rd로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다.
상기 Ra는 메틸, 에틸, 에톡시, n-프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 터트-부틸, 터트-부톡시, 벤질, 페닐 및 1-이미다졸릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나일 수 있다.
상기 Rb는 메틸 또는 4-메틸페닐일 수 있다.
상기 Rc1 또는 Rc2는 메틸, 에틸 및 프로필로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나일 수 있다.
상기 Rd는 N,N'-디사이클로헥실카보디이미드, N,N'-디이소프로필카보디이미드, 1-에틸-3-(3'-디메틸아미노프로필)-카보디이미드, 벤조트리아졸릴, 아자벤조트리아졸릴, 트리스(디메틸아미노)포스포늄, 트리스(피롤리딘)포스포늄, 테트라메틸우로늄, 디메틸아미노-N-메틸메탄아미늄, 3,5-디클로로트리아진, 3,5-디메톡시-트리아진, 4-메톡시벤질, 벤질로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나일 수 있다.
위 화학식 5-1로 표기한 바와 같이, 중간체는 산염화물, 산무수물, 설포네이트계 혼합무수물, 포스포러스계 혼합무수물 또는 에스터를 형성함으로써 후속되는 환원제 처리에 의한 반응의 수율을 개선시키고 또한 반응 조건을 상온에서 지속할 수 있도록 한다.
상기 단계 3-1에서 산활성제란 활성화된 산의 형태의 중간체 제조를 위한 화합물을 의미한다. 보다 구체적으로, 산염화물, 산무수물, 설포네이트계 혼합무수물, 포스포러스계 혼합무수물 또는 에스터와 같이 활성화된 산 형태의 화합물 구조를 제공할 수 있는 임의의 화합물이다.
이러한 산활성제는, 이에 한정되지 않으나, 염소화제, 무수물 형성제(former), 설포네이트계 혼합무수물 형성제, 포스포러스계 혼합무수물 형성제, 및 에스터 형성제로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나일 수 있다.
보다 구체적으로, 염소화제는 염화티오닐(SOCl2), 삼염화인(PCl3), 오염화인(PCl5), 옥시염화인(POCl3), 염화옥살릴 및 빌스마이어 시약(Vilsmeier reagent)로 이루어지는 군에서 선택되는 어느 하나일 수 있다.
상기 무수물 형성제는 무수아세트산(Ac2O), 염화피발로일(PivCl), 1,1′-카르보닐디이미다졸(CDI), 메틸클로로포르메이트, 에틸클로로포르메이트, 이소프로필클로로포르메이트, n-프로필클로로포르메이트, 부틸클로로포르메이트, 이소-부틸클로로포르메이트, 페닐클로로포르메이트, 디-tert-부틸데카보네이트(Boc), 벤질클로로포르메이트(Cbz) 및 2-에톡시-1-에톡시카르보닐-1,2-디히드로퀴놀린(EEDQ)로 이루어지는 군에서 선택되는 어느 하나일 수 있다.
상기 설포네이트계 혼합무수물 형성제는 메탄술포닐클로라이드(MsCl) 또는 p-톨루엔술포닐클로라이드(TsCl)일 수 있다.
상기 포스포러스계 혼합무수물 형성제는 n-프로판포스폰산무수물(T3P) 또는 에틸메틸포스핀산무수물(EMPA) 일 수 있다.
상기 에스터 형성제는 N,N′-디시클로헥실카르보디이미드(DCC), N,N′-디이소프로필카르보디이미드(DIC), 1-에틸-3-(3′-디메틸아미노프로필)-카르보디이미드 염산염(EDC), 1-히드록시벤조트리아졸(HOBt), 1-히드록시-7-아자벤조트리아졸(HOAt), (벤조트리아졸-1-일옥시)트리스-(디메틸아미노) 포스포늄 헥사플루오로포스페이트(BOP), (벤조트리아졸-1-일옥시)트리스(피롤리딘)포스포늄 헥사플루오로포스페이트(PyBOP), N,N,N',N'-테트라메틸-O-(1H-벤조트리아졸-1-일)우로늄 헥사플루오로포스페이트(HBTU), N-[(디메틸아미노)-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리딘-1-일메틸렌]-N-메틸메탄아미늄 헥사플루오로포스페이트 N-옥사이드(HATU), N-[(1H-벤조트리아졸-1-일)(디메틸아미노)메틸렌]-N-메틸메탄아미늄 테트라플루오로보레이트 N-옥사이드(TBTU), 2-(2-옥소-1(2H)-피리딜-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트(TPTU), O-[(시아노(에톡시카르보닐)메틸렌아미노]-N,N,N′,N′-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트(TOTU), 염화시아누르산(1,3,5-트리클로로트리아진), 2-클로로-4,6-디메톡시-1,3,5-트리아진(CDMT), 4-(4,6-디메톡시-1,3,5-트리아진-2-일)-4-메틸모르폴리늄 클로라이드(DMTMM), 4-메톡시벤질 클로라이드(PMB) 및 벤질 클로라이드로 이루어지는 군에서 선택되는 어느 하나일 수 있다.
본 발명의 바람직한 실시양태에 따르면, 상기 산 활성제는 이소프로필클로로포르메이트, 에틸클로로포르메이트, 이소-부틸클로로포르메이트, 및 디-tert-부틸데카보네이트(Boc)로 이루어지는 군에서 선택되는 어느 하나인 무수물 형성제일 수 있다.
또는 상기 산 활성제는 염화티오닐(SOCl2), 삼염화인(PCl3), 및 옥시염화인(POCl3)으로 이루어지는 군에서 선택되는 어느 하나인 염소화제일 수 있다.
또는 상기 산 활성제는 1-에틸-3-(3'-디메틸아미노프로필)-카르보디이미드 염산염(EDC), 또는 1-히드록시벤조트리아졸(HOBt) 인 에스터 형성제일 수 있다.
보다 바람직하게, 상기 산 활성제는 이소프로필클로로포르메이트일 수 있다.
상기 단계 3-1에서 상기 화학식 5로 표시되는 화합물과 상기 산활성제의 몰비는 10:1 내지 1:10일 수 있고, 보다 바람직하게 5:1 내지 1:5일 수 있고, 보다 더 바람직하게 3:1 내지 1:3일 수 있다.
상기 단계 3-1의 산활성제 처리는, 트리에틸아민, 테트라하이드로퓨란, 디메틸아세트아마이드, 디메틸설폭사이드, 톨루엔, 메탄올, 에탄올, 디클로로메탄, 에틸 아세테이트, 아세토니트릴, 프로판올, 아이소-프로판올, 부탄올, 터트-부탄올, 2-메틸 테트라하이드로퓨란, N,N-디메틸포름아미드 및 N-메틸피롤리돈으로 이루어지는 군에서 선택되는 어느 하나 이상인 유기 용매 중에서 수행될 수 있고, 구체적으로 테트라하이드로퓨란, 트리에틸아민 또는 이들 모두를 용매로 하여 수행될 수 있다.
상기 단계 3-1의 반응은 0 내지 35℃에서 수행될 수 있다. 구체적으로, 상기 화학식 5로 표시되는 화합물 및 상기 용매를 상온의 반응기 내에서 교반한 뒤, 상기 반응기 내부 온도를 0 내지 10℃로 낮추어 상기 트리에틸아민 및 아이소프로필클로로포르메이트를 투입하고 20 내지 30℃에서 교반한 후 반응 중 석출된 고체를 여과하는 것일 수 있다.
상기 단계 3-1에서 화학식 5로 표시되는 화합물 및 상기 산활성제의 반응은 30분 내지 8시간 동안 수행될 수 있다. 상기 반응 시간이 30분 미만인 경우에는 반응이 충분히 진행되지 않아 제조 수율이 낮아지는 문제가 있으며, 상기 반응 시간이 8시간을 초과하는 경우에는 제조 수율이 실질적으로 증가하지 않는다. 보다 구체적으로, 상기 반응은 1시간 내지 5시간 동안 수행될 수 있다.
상기 단계 3-2는 단계 3-1에서 활성화된 중간체 화합물에 환원제를 가하여 상기 화학식 6으로 표시되는 화합물로 전환시키는 단계이다. 상기 환원제는 수소화붕소나트륨, 나트륨시아노보로하이드라이드, 및 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드로 이루어지는 군에서 선택되는 어느 하나 이상일 수 있다. 바람직하게는 수소화붕소나트륨을 사용할 수 있다. 위와 같은 환원제의 사용에 따라 위험 시약 및 환경오염 시약의 사용이 배제되며, 단계 3의 농축 잔액을 그대로 사용하여 상기 단계 4를 인-시츄(in-situ)로 구성할 수 있는 장점이 있다.
상기 단계 3-2에서 상기 화학식 5로 표시되는 화합물과 상기 환원제의 몰비는 10:1 내지 1:10일 수 있고, 보다 바람직하게 5:1 내지 1:5일 수 있고, 보다 더 바람직하게 3:1 내지 1:3일 수 있다.
상기 단계 3-2의 환원제 처리는, 물, 트리에틸아민, 테트라하이드로퓨란, 디메틸아세트아마이드, 디메틸설폭사이드, 톨루엔, 메탄올, 에탄올, 디클로로메탄, 에틸 아세테이트, 아세토니트릴, 프로판올, 아이소-프로판올, 부탄올, 터트-부탄올, 2-메틸 테트라하이드로퓨란, N,N-디메틸포름아미드 및 N-메틸피롤리돈으로 이루어지는 군에서 선택되는 어느 하나 이상인 유기 용매 중에서 수행될 수 있고, 구체적으로 테트라하이드로퓨란, 트리에틸아민 또는 이들 모두를 용매로 하여 수행될 수 있다.
상기 단계 3-2의 반응은 0 내지 35℃에서 수행될 수 있다. 구체적으로, 상기 단계 3-1의 여과액을 0 내지 5℃로 낮추어 환원제인 수소화붕소나트륨을 투입할 수 있다. 이러한 과정은 내부 온도를 높이지 않고 0 내지 5℃ 범위에서 교반하여 반응을 진행시킬 수 있으며, 기존에 알려진 조건들과 대비하여 상온에 가까운 마일드한 조건 하에의 반응이라는 점에 장점을 가진다.
상기 단계 3-2에서 상기 화학식 5로 표시되는 화합물 및 상기 수소화붕소나트륨의 반응은, 30분 내지 8시간 동안 수행될 수 있다. 상기 반응 시간이 30분 미만인 경우에는 반응이 충분히 진행되지 않아 제조 수율이 낮아지는 문제가 있으며, 상기 반응 시간이 8시간을 초과하는 경우에는 제조 수율이 실질적으로 증가하지 않는다. 보다 구체적으로, 상기 반응은 1시간 내지 5시간 동안 수행될 수 있다.
이후, 유기 용매를 이용하여 1 내지 3회 추출함으로써 유기층을 얻고, 이 유기층에 건조제를 첨가하여 교반한 뒤 감압 여과하고, 그 여과물을 세척한 후 여액을 감압 농축할 수 있다.
상기 추출 시에는 물, 메틸아세테이트, 에틸아세테이트, 이소프로필아세테이트, 이소부틸아세테이트, 디에틸 에테르, 디메틸 에테르, 디이소프로필 에테르, 메틸 삼차 부틸 에테르, 이소프로판올, 1-부탄올, 디클로로메탄, 아세톤 또는 이들 중 2 이상의 혼합물인 유기 용매가 사용될 수 있다. 바람직하게 에틸아세테이트 및 물의 혼합 용매를 사용할 수 있다.
필요에 따라, 추출 시 염기성 수용액을 함께 사용할 수 있다. 상기 염기성 수용액은 암모니아수, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화리튬, 탄산칼륨, 탄산수소칼륨, 탄산나트륨, 탄산수소나트륨, 메틸산나트륨, 부티르산칼륨 및 탄산세슘으로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상 일수 있다. 바람직하게, 탄산나트륨 또는 탄산수소나트륨 수용액을 사용할 수 있다. 이러한 과정을 통해 반응 중 생성되는 부산물을 제거하는 데 우수한 효과를 나타낼 수 있다.
[단계4]
상기 단계 4는, 상기 화학식 6으로 표시되는 화합물을 산화시켜 상기 화학식 7로 표시되는 화합물을 제조하는 단계이다. 여기서, 상기 단계 3 및 4가 인-시츄(in situ)로 진행되게끔, 상기 단계 3에 따른 농축 잔사에 촉매, 유기 염기 및 용매를 투입할 수 있다.
상기 단계 4에서 화학식 6으로 표시되는 화합물의 알코올기의 산화는 구리 촉매, 금속 촉매 리간드 및 공촉매의 존재 하에서 진행하는 것일 수 있다.
예를 들어, 상기 구리 촉매는 구리(I) 아세테이트, 구리(II) 아세테이트, 구리(I) 클로라이드, 구리(II) 클로라이드, 구리(I) 브로마이드, 구리(II) 브로마이드, 구리(I) 브로마이드 디메틸설파이드 착물, 구리(I) 트리플레이트 톨루엔 착물, 구리(I) 아이오다이드, 구리(II) 아이오다이드, 구리(I) 아이오다이드 테트라부틸암모늄 아이오다이드 착물, 테트라키스(아세토니트릴)구리(I) 헥사플루오로포스페이트, 구리(I) 아이오다이드 트리에틸포스피트 착물, 구리(I) 브로마이드 트리페닐포스핀 착물, 구리(I) 옥시드, 및 구리(II) 옥시드로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나일 수 있다.
상기 금속 촉매 리간드는 N,N'-디메틸에탄-1,2-디아민, 및 트랜스-N,N'-디메틸-시클로헥산-1,2-디아민, 에탄- 1,2-디올, 프로판-1,3-디올, 2-아세틸시클로헥사논, 아세토아세토네이트,2,2,6,6-테트라메틸헵탄-3,5-디온, N-메틸글리신, N,N-디메틸글리신, 에틸 2-옥소시클로헥산카르복실레이트, 에틸렌 글리콜, 피리딘, 2,2'-바이피리딘, 1,10-페난트롤린, 네오쿠프로인, 8-하이드록시퀴놀린, 피콜린산, 글리옥살 비스(페닐하이드라존), 2,6-디메틸아닐리노(옥소)아세트산, 2,6-디플루오로아닐리노(옥소)아세트산, 2,6-디메틸옥시아닐리오노(옥소)아세트산, 2,3,4,5,6-펜타플루오로아닐리노(옥소)아세트산, 3,5-비스(트리플루오로메틸)아닐리노(옥소)아세트산, 2-플루오로-6-(피페리딘-1-설포닐)아닐리노(옥소)아세트산, N1,N2-디([1,1'-바이페닐]-2-일)옥살아미드, N1,N2-비스(2-펜옥시페닐)옥살아미드, 및 티오펜-2-카르복실산으로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나일 수 있다.
상기 공촉매는 2,2,6,6-테트라메틸-1-피페리디닐옥실(TEMPO), 디-터트-부틸 아조디카르복실레이트(DBAD), 4-아세트아미도-2,2,6,6-테트라메틸피페리딘 1-옥실, 4-하이드록시-2,2,6,6-테트라메틸피페리딘 1-옥실, 4-메타크릴로일옥시-2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-1-옥실, 4-옥소-2,2,6,6-테트라메틸-1-피페리디닐옥시, 4-아미노-2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-1-옥실, 4-카르복시-2,2,6,6-테트라메틸피페리딘 1-옥실, 4-하이드록시-2,2,6,6-테트라메틸피페리딘 1-옥실 벤조에이트, 4-(2-아이오도아세트아미도)-2,2,6,6-테트라메틸-1-피페리디닐옥시, 4-말레이미도-2,2,6,6-테트라메틸-1-피페리디닐옥시, 4-이소티오시아나토-2,2,6,6-테트라메틸피페리딘 1-옥실, 4-메톡시-2,2,6,6-테트라메틸-1-피페리디닐옥시, 및 4-포스포노옥시-2,2,6,6-테트라메틸-1-피페리디닐옥시 중에서 선택되는 어느 하나일 수 있다.
상기 단계 4의 반응에는 수율 향상을 위해 염기가 함께 사용될 수 있으며, 상기 염기는 N-메틸이미다졸(NMI), 칼륨 터트-부톡사이드(KOtBu), 4-디메틸아미노피리딘, 피리딘, 트리에틸아민(TEA), N,N-디이소프로필에틸아민, 디이소프로필아민, 디이소프로필에틸아민, 탄산칼륨, 탄산수소칼륨, 탄산나트륨, 탄산수소나트륨, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화리튬, 메틸산나트륨, 부티르산칼륨 및 탄산세슘으로 이루어지는 군에서 선택되는 어느 하나 이상일 수 있다.
본 발명에 따른 산화 단계는 알코올을 특이적으로 산화시키기 위한 구리 촉매, 금속 촉매 리간드 및 공촉매 시스템을 사용한다. 이러한 촉매 시스템은 카복실산이 아닌 알데하이드로의 선택적 산화를 가능하게 하며 지방족 시스템에서 높은 수율로 반응을 진행할 수 있게 한다. 또한, 이 촉매 시스템은 별도의 산화제를 투입하는 대신 공기 중 산소를 산화제로 사용하며, 일반적인 유기 용매를 사용하고 실온에서 반응이 가능한 점에서 실용성이 크게 향상된 장점이 있다.
본 발명에 따른 방법은 바람직하게, 구리 촉매로써 구리(I) 아이오다이드(CuI)를, 금속 촉매 리간드로써 2,2'-바이피리딘(bpy)을, 공촉매로써 2,2,6,6-테트라메틸-1-피페리디닐옥실(TEMPO)을, 염기로써 N-메틸이미다졸(NMI)을 사용하는 것이 바람직하다.
상기 단계 4에서 상기 화학식 6으로 표시되는 화합물 대비 상기 구리 촉매, 금속 촉매 리간드 및 공촉매는 각각 0.01 내지 1 당량으로 사용될 수 있다. 바람직하게는 상기 구리 촉매, 금속 촉매 리간드 및 공촉매가 각각 0.05 내지 0.5 당량을 만족하도록 사용될 수 있다. 상기 구리 촉매, 금속 촉매 리간드, 공촉매 및 염기의 사용량이 하한치 미만인 경우, 반응 속도 및 수율이 저하될 수 있으며, 상한치를 초과한 경우 제조시 경제적 효과가 저하될 수 있다.
상기 단계 4 반응의 수율을 극대화하기 위해, 상기 촉매 시스템 안에서의 비율, 즉 구리 촉매, 금속 촉매 리간드 및 공촉매간의 비율은 1 : 1.5 : 0.5 내지 1 : 2.5 : 1.5의 몰비를 갖는 것이 바람직하다. 상기 몰비를 벗어나게 되면 촉매의 안정성이 떨어져 촉매의 수명이 단축되거나, 촉매 활성 또는 알데하이드로의 선택적 산화가 어려우므로 상기 범위를 유지하는 것이 바람직하다.
상기 단계 4에서 사용가능한 반응용매의 종류는 특별히 제한되지 않으며, 알코올 산화반응에 통상적으로 사용되는 유기 용매를 사용할 수 있다. 예를 들어, 디메틸설폭사이드, 아세토니트릴, 디클로로메탄, 디클로로에탄, 에틸아세테이트, 메탄올, 톨루엔, 디메틸포름아미드, 테트라하이드로퓨란 및 트리플루오로톨루엔으로 이루어지는 군에서 선택되는 어느 하나 이상의 유기 용매를 사용할 수 있으며, 구체적으로는 디메틸설폭사이드를 사용할 수 있다.
상기 단계 4의 반응 온도는 10 내지 35 ℃일 수 있다. 상기 반응 온도가 10℃ 미만인 경우에는 제조 수율이 낮아지는 문제가 있으며, 상기 반응 온도가 35 ℃ 초과인 경우에는 제조 수율이 실질적으로 증가하지 않는다. 보다 구체적으로, 상기 반응은 20 내지 30 ℃에서 수행될 수 있다.
상기 단계 4의 반응은, 10시간 내지 20시간 동안 수행될 수 있다. 상기 반응 시간이 10시간 미만인 경우에는 반응이 충분히 진행되지 않아 제조 수율이 낮아지는 문제가 있으며, 상기 반응 시간이 20시간을 초과하는 경우에는 제조 수율이 실질적으로 증가하지 않는다. 보다 구체적으로, 상기 반응은 10 내지 15 시간 동안 수행될 수 있다.
반응이 완결된 이후에는, 필요에 따라 상기 화학식 6으로 표시되는 화합물을 정제하는 단계를 더 포함할 수 있다. 상기 정제는, 상기 단계 4의 반응 생성물로부터, 상기 화학식 6으로 표시되는 화합물을 결정화하는 것으로 수행될 수 있다.
상기 단계 4의 반응 생성물로부터 상기 화학식 6으로 표시되는 화합물을 결정화 용매로는, 탄소수 1 내지 4의 알코올과 물을 혼합하여 사용할 수 있다. 여기서, 상기 탄소수 1 내지 4의 알코올은 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올, 부탄올, 터트-부탄올, 또는 이들 중 2 이상의 혼합물을 사용할 수 있다. 구체적으로, 이소프로판올을 사용할 수 있다. 예컨대, 상기 단계 4의 반응 생성물에 대해, 20 내지 30 ℃의 온도 범위에서 이소프로판올을 투입하여 3시간 이상 교반하는 것으로 수행할 수 있다.
상기 화학식 6으로 표시되는 화합물을 정제한 후에는, 건조하여, 상기 화학식 6으로 표시되는 화합물에 포함된 수분 함량을 낮출 수 있다. 예컨대 35 내지 45 ℃의 온도 범위에서 12시간 이상 건조하여 상기 화학식 6으로 표시되는 화합물의 수분 함량을 현저히 낮추고 다음 단계(즉, 하기 단계 5)인 환원성 아민화 반응의 반응성 높일 수 있다.
[단계 5]
상기 단계 5는, 상기 화학식 7로 표시되는 화합물과 메틸아민을 반응시켜 중간체를 생성하고, 환원제를 가하여, 상기 중간체를 화학식 1로 표시되는 화합물로 전환시키는 단계이다.
상기 단계 5는, 환원성 아민화(Reductive amination) 반응을 이용하여, 상기 화학식 7로 표시되는 화합물을 상기 화학식 1로 표시되는 화합물로 전환시키는 단계이다.
구체적으로, 상기 단계 5에서, 상기 화학식 7로 표시되는 화합물은 메틸아민과의 이민 생성 반응에 의해 이민화합물을 생성하며, 이러한 이민 화합물은 불안정한 구조의 중간체(intermediate)에 해당되므로 환원 반응하여 상기 화학식 1로 표시되는 화합물로 쉽게 전환될 수 있다.
상기 단계 5의 환원성 이민화 반응은, 물, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 디클로로메탄, 디클로로에탄, 테트라하이드로퓨란, 에틸아세테이트, 디메틸 에테르, 아세토니트릴 또는 이들 중 2 이상의 혼합물인 반응 용매 내에서 수행될 수 있다. 본원 발명에 따른 용매 조건은 마일드한 조건 하에 반응을 제공할 수 있는 용매를 사용하는 것이며, 특히 식약처 등의 규제 상 문제가 되지 않는 용매 조건 하의 반응이라는 점에 장점을 가진다.
보다 구체적으로, 상기 화학식 7로 표시되는 화합물 및 상기 메틸아민을 상기 반응 용매와 함께 투입한 뒤, 15 내지 35 ℃, 보다 바람직하게 20 내지 30 ℃에서 20분 내지 2시간 동안 교반함으로써, 상기 화학식 7로 표시되는 화합물 및 상기 메틸아민이 상기 용매에 충분히 용해된 상태에서 반응하여 이민 화합물을 생성하도록 할 수 있다.
이때, 상기 화학식 7로 표시되는 화합물의 용해도가 낮아질수록 최종 물질에 포함된 유연물질이 증가할 수 있음을 고려하여, 상기 교반 시간 및 온도를 조절할 수 있다.
또한, 상기 메틸아민은 바람직하게 물에 용해된 메틸아민을 사용하는 것일 수 있다. 특히, 위 반응 조건은 기존에 알려진 조건들과 대비하여 상온에 가까운 마일드한 조건 하에의 반응이라는 점에 장점을 가진다. 또한, 메틸아민의 당량을 적절히 조절하여 유연물질의 함량을 최소화하는데 장점을 가진다. 예를 들어, 1.5~2.5 eq의 당량으로 이를 첨가하여 기존에 알려진 방법 대비 Dimer 형성과 관련된 유연물질의 생성을 최소화하는 장점을 가진다.
상기 화학식 7로 표시되는 화합물과 메틸아민의 반응에 의해 생성된 중간체(즉, 이민 화합물)의 환원 반응(Reduction)은, 낮은 온도에서 보다 안정적으로 진행될 수 있다.
이 점을 고려하여, 상기 화학식 7로 표시되는 화합물과 메틸아민의 반응 종료 후, 상기 반응기 온도가 -5 내지 15 ℃, 예컨대 0℃ 내지 10 ℃의 범위 내에 도달할 때까지 냉각시킨 뒤, 냉각된 온도 범위를 준수하며 상기 환원제를 투입한 다음 반응기 온도를 유지하며 교반할 수 있다. 이와 같은 온도 범위에서, 상기 중간체(즉, 이민 화합물)가 상기 환원제와 안정적으로 반응하여, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물로 전환될 수 있다.
여기서, 상기 환원제로는 수소화붕소나트륨, 나트륨시아노보로하이드라이드, 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드로 이루어지는 군에서 선택되는 어느 하나 이상인 것이 사용될 수 있다.
상기 단계 5에서 상기 화학식 7로 표시되는 화합물과, 상기 메틸아민의 및 환원제의 몰비는 각각 10:1 내지 1:10일 수 있다. 다시 말해, 상기 화학식 7로 표시되는 화합물 및 상기 메틸아민의 몰비가 10:1 내지 1:10을 만족하고, 동시에, 상기 화학식 7로 표시되는 화합물 및 상기 환원제의 몰비가 10:1 내지 1:10을 만족하도록 상기 단계 5의 반응에 사용할 수 있다.
이후, 유기 용매를 이용하여 1 내지 3회 추출함으로써 유기층을 얻고, 이 유기층에 건조제를 첨가하여 교반한 뒤 감압 여과하고, 그 여과물을 세척한 후 여액을 감압 농축할 수 있다.
상기 추출 시에는 메틸아세테이트, 에틸아세테이트, 이소프로필아세테이트, 이소부틸아세테이트, 디에틸 에테르, 디메틸 에테르, 디이소프로필 에테르, 메틸 삼차 부틸 에테르, 이소프로판올, 1-부탄올, 디클로로메탄, 아세톤 또는 이들 중 2 이상의 혼합물인 유기 용매가 사용될 수 있다. 바람직하게 에틸아세테이트를 사용할 수 있다.
[단계 6]
상기 단계 5 이후, 선택적으로 하기 단계 6을 더 포함할 수 있다.
이러한 6 단계 공정은 하기 단계를 거칠 수 있다:
6) 상기 화학식 1로 표시되는 화합물에 산을 가하여, 하기 화학식 1-1로 표시되는 산성 염을 제조하는 단계;를 더 포함하는, 제조 방법:
[화학식 1-1]
Figure PCTKR2023006927-appb-img-000011
상기 단계 6은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물을 약학적으로 허용가능한 염의 형태로 공급하기 위해, 상기 단계 5와 동시에 또는 이후, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물에 산을 가하여, 상기 화학식 1-1로 표시되며 약학적으로 허용가능한 산성 염을 수득하는 단계이다.
구체적으로, 상기 단계 6은, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물에 유기 용매;를 공급한 뒤 산 또는 이의 유기 용매와의 혼합 용액;을 공급하여, 상기 화학식 1-1로 표시되는 산성 염을 결정화하는 단계를 포함할 수 있다.
보다 구체적으로, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물을 포함하는 농축 잔사에, 유기 용매를 공급할 수 있다. 이때 공급되는 유기 용매는, 에틸 아세테이트, 디에틸 에테르, 디메틸 에테르, 디이소프로필 에테르, 메틸 삼차 부틸 에테르, 아세톤, 메틸 에틸 케톤, 메틸 이소부틸 케톤, 메탄올, 에탄올, 이소프로필알콜, 아세토니트릴, 디클로로메탄, 노말 헥산, 디메틸 설폭사이드 또는 이들 중 2 이상의 혼합물일 수 있다. 바람직하게, 에탄올 및 에틸 아세테이트의 혼합 용매; 이소프로필알콜 및 에틸 아세테이트의 혼합 용매, 메탄올 및 에틸 아세테이트의 혼합 용매, 메탄올 및 메틸 삼차 부틸 에테르의 혼합 용매, 메탄올 및 아세톤의 혼합 용매, 에탄올 및 아세톤의 혼합 용매, 에탄올 및 메틸 삼차 부틸 에테르의 혼합 용매, 디메틸설폭사이드, 에탄올 및 에틸 아세테이트의 혼합용매로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나의 혼합 용매일 수 있다. 보다 바람직하게, 에탄올 및 에틸 아세테이트의 혼합 용매일 수 있다. 특히, 본 발명에 따른 유기 용매 조건 하에서의 결정화는 유연물질의 생성을 최소화하고 추가적인 정제 공정 없이 목적 염을 생성할 수 있는 측면에서 우수한 장점을 가진다.
상기 화학식 1로 표시되는 화합물을 포함하는 농축 잔사에 상기 유기 용매를 공급하고 반응기 내부 온도를 15 ℃ 내지 35 ℃, 바람직하게 20 ℃~ 30 ℃ 로 조절하여 산과 유기 용매의 혼합 용액을 교반하여, 상기 화학식 1-1로 표시되는 산성 염을 결정화할 수 있다.
상기 화학식 1-1로 표시되는 산성 염을 결정화하는 데 사용되는 산은, 예를 들어 염산, 글루타민산, 말론산, 숙신산, 타르타르산, 옥살산, 푸마르산, 인산, 및 메탄술폰산으로 이루어지는 군에서 선택되는 어느 하나 이상일 수 있다.
산과 유기 용매는 혼합 용액으로 제공될 수 있으며, 상기 혼합 용액 중의 유기 용매는 앞서 제시된 유기 용매 중 선택 가능하다.
일 구현예에서, 상기 화학식 1-1에서 결정화하는데 사용되는 산이 푸마르산인 경우, 결정은 하기 화학식 1-2의 화학 구조를 갖는다.
[화학식 1-2]
Figure PCTKR2023006927-appb-img-000012
상기 염의 제조 후 염은 45 내지 55 ℃에서 12시간 이상 건조하여, 상기 화학식 7로 표시되는 화합물에 포함된 수분 함량을 낮출 수 있다. 이를 통해 상기 화학식 7로 표시되는 화합물의 수분 함량을 현저히 낮추어 목적 화합물의 수득율을 최대화할 수 있다.
필요에 따라, 상기 단계 6에서, 상기 화학식 1-1로 표시되는 산성 염의 결정화는 2회 이상 수행되는 것일 수 있다.
예컨대, 상기 화학식 1-1로 표시되는 산성 염을 결정화한 뒤, 상기 유기 용매를 이용하여 상기 화학식 1-1로 표시되는 산성 염을 추출한 다음, 상기 산 또는 이의 유기 용매와의 혼합 용액;을 공급하여, 상기 화학식 1-1로 표시되는 산성 염의 재결정화를 진행한다.
상기 재결정화 공정 중에는, 산성 염의 해리를 위해 염기를 추가로 사용할 수 있다. 여기서, 상기 산성염의 해리를 위한 염기로는, 탄산칼륨, 탄산수소칼륨, 탄산나트륨, 탄산수소나트륨, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화리튬, 메틸산나트륨, 부티르산칼륨, 또는 탄산세슘 또는 이들 중 2 이상의 혼합물을 사용할 수 있으며, 구체적으로는 탄산칼륨을 사용할 수 있고, 이의 사용 방법은 당업계에 알려진 바에 따를 수 있다.
상기 각 단계에서의 반응 종료 후 사용되는 용매를 이용한 세척 단계를 더 포함할 수 있다.
상기 단계 6이 선택적으로 수행되는 경우 단계 5와 함께 반응이 수행되어 상기 반응은 6단계가 아닌 5단계의 반응으로 수행될 수 있다. 이 경우 본 발명은 하기 반응식 3와 같은 제조 방법을 제공한다:
[반응식 3]
Figure PCTKR2023006927-appb-img-000013
상기 반응식 3의 경우, 제조 방법은 하기와 같다:
1) 하기 화학식 2로 표시되는 화합물과, 하기 화학식 3으로 표시되는 화합물을 반응시켜, 하기 화학식 4로 표시되는 화합물을 제조하는 단계;
2) 하기 화학식 4로 표시되는 화합물을 가수분해하여 하기 화학식 5로 표시되는 화합물을 제조하는 단계;
3) 하기 화학식 5로 표시되는 화합물에 산활성제를 반응시키고 환원제를 가하여 하기 화학식 6으로 표시되는 화합물을 제조하는 단계;
4) 하기 화학식 6으로 표시되는 화합물을 산화시켜, 하기 화학식 7로 표시되는 화합물을 제조하는 단계; 및
5) 하기 화학식 7로 표시되는 화합물과 메틸아민을 반응시키고 환원제를 가하고, 산을 가하여, 하기 화학식 1-1로 표시되는 산성 염을 제조하는 단계.
한편, 본 발명은 상기 화학식 1의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염(바람직하게 화학식 1-1 또는 1-2);을 포함하는, 위장관 궤양, 위장관 염증질환 또는 위산-관련 질환의 예방 또는 치료용 약제학적 조성물을 제공한다.
본 발명은 약제로서 사용하기 위한, 본 발명에 기술된 임의의 실시양태에 정의된 화학식 1의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
본 발명은 위장관 궤양, 위장관 염증질환 또는 위산-관련 질환의 예방 또는 치료에 사용하기 위한, 본 발명에 기술된 임의의 실시양태에 정의된 화학식 1의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
본 발명은 치료학적으로 유효한 양의 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는 위장관 궤양, 위장관 염증질환 또는 위산-관련 질환의 치료 방법을 제공한다.
본 발명은 산 분비 억제제가 처방되는 질환 또는 증상, 예를 들어 위장관 궤양, 위장관 염증질환 또는 위산-관련 질환의 치료를 위한 약제의 제조를 위한, 화학식 1의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 용도를 제공한다.
본 발명은 산 분비 억제제가 처방되는 질환 또는 증상의 치료에 사용하기 위한, 본 발명에 기술된 임의의 실시양태에 정의된 화학식 1의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
본 발명은 산 분비 억제제가 처방되는 질환 또는 증상을 치료하기 위한, 본 발명에 기술된 임의의 실시양태에 정의된 화학식 1의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
본 발명은 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 위산 분비 억제제를 제공한다.
상기 위장관 궤양은 위와 장을 모두 포함한 소화기관에서 발생하는 궤양을 의미한다. 예를 들어, 소화 궤양, 위궤양, 십이지장 궤양, NSAID에 의해 유도되는 궤양, 급성 스트레스성 궤양, 졸링거-엘리슨 증후군 (Zollinger-Ellison syndrome) 등을 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 상기 궤양이 심해지면, 암으로 이어질 수 있다. 예를 들어, 상기 위궤양의 경우 질환 정도가 심해짐에 따라 위암으로 발전할 수 있다.
특히, 위장관 궤양은 약제 또는 알코올 등에 의해 유발된 위점막 손상 또는 소장점막 손상을 포함할 수 있다. 특히 NSAID 또는 알코올에 의해 유도되는 위점막 손상 또는 소장점막 손상일 수 있다.
상기 위장관 염증질환은 위장관의 염증으로 인하여 발생되는 질환을 의미한다.
예를 들어, 헬리코박터 파일로리(Helicobacter pylori) 감염증, 위염 (예를 들어, 급성 출혈성 위염, 만성 표재성 위염, 만성 위축성 위염), 염증성 장질환. 위 MALT 림프종 등을 포함하나, 이에 제한되지 않는다.
상기 위산-관련 질환 위산 과다 분비로 인하여 발생하는 질환을 의미한다. 예를 들어, 미란성 식도염, 비미란성 식도염, 역류 식도염, 증후성 위식도 역류 질환 (증후성 GERD), 기능성 소화불량, 위산 과다증, 침습성 스트레스로 인한 상부 위장관 출혈 등을 포함하나, 이에 제한되지 않는다.
본 발명에 따르면, 상기 위장관 궤양, 위장관 염증질환 또는 위산-관련 질환은 소화 궤양, 위궤양, 십이지장 궤양, NSAID-유도되는 궤양, 급성 스트레스성 궤양, 졸링거-엘리슨 증후군 (Zollinger-Ellison syndrome), 헬리코박터 파일로리 (Helicobacter pylori) 감염증, 위염, 미란성 식도염, 비미란성 식도염, 역류 식도염, 염증성 장질환, 증후성 위식도 역류 질환 (증후성 GERD), 기능성 소화불량, 위암, 위 MALT 림프종, 위산 과다증, 및 침습성 스트레스로 인한 상부 위장관 출혈로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상일 수 있다.
상기 약제학적 조성물은 본 발명의 화합물을 약학적으로 허용가능한 담체와 함께 포함할 수 있다. 다른 약리학적 활성 성분이 또한 존재할 수 있다. 본 발명에서 "약학적으로 허용가능한 담체"는, 생리학적으로 혼화성인 임의의 및 모든 용매, 분산 매질, 코팅, 항균제 및 항진균제, 등장성 제제 및 흡수 지연제 등을 포함한다.
본 발명의 조성물은 다양한 형태일 수 있다. 이는, 예를 들어, 액체, 반-고체 및 고체 투여 형태, 예컨대 액체 용액(예컨대, 주사가능 및 주입가능 용액), 분산액 또는 현탁액, 정제, 알약, 분말, 리포솜 및 좌제를 포함한다. 상기 형태는 투여의 의도된 방식 및 치료 용도에 의존한다.
전형적인 조성물은 주사가능 및 주입가능 용액과 유사한 조성물 형태이다. 투여의 하나의 방식은 비경구(예컨대, 정맥내, 피하, 복강내, 근육내)이다.
고체 투여 형태의 경구 투여는, 예를 들어, 하나 이상의 본 발명의 화합물의 사전 결정된 양을 각각 함유하는, 경질 또는 연질 캡슐, 알약, 샤쉐, 로젠지 또는 정제로 제공될 수 있다. 또 다른 실시양태에서, 경구 투여는 분말 또는 과립 형태일 수 있다.
또 다른 실시 양태에서, 경구 투여는 액체 투여 형태일 수 있다. 경구 투여용 액체 투여 형태는, 예를 들어, 당 분야에 통상적으로 사용되는 비활성 희석제(예컨대, 물)를 함유하는, 약학적으로 허용가능한 유화액, 용액, 현탁액, 시럽, 및 엘릭시르를 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 비경구 투여 형태를 포함한다. "비경구 투여"는, 예를 들어, 피하 주사, 정맥내 주사, 복강내 주사, 근육내 주사, 흉골내 주사, 및 주입을 포함한다. 주사가능 제제(즉, 멸균 주사가능 수성 또는 유지성 현탁액)는 적합한 분산제, 습윤제 및/또는 현탁제를 사용하여, 공지된 기술에 따라 제형화될 수 있다.
제약 기술분야에 공지된 다른 담체 물질과 투여 방식이 또한 이용될 수 있다. 본 발명의 약제학적 조성물은 임의의 널리 공지된 제약 기술, 예컨대 효과적인 제형화 및 투여 절차에 의해 제조될 수 있다.
전형적으로, 본 발명의 화합물은 본 발명에 기술된 증상을 치료하기에 효과적인 양으로 투여된다. 본 발명의 화합물은 화합물 그 자체로서, 또는 다르게는, 약학적으로 허용가능한 염으로서 투여될 수 있다. 투여 및 투여량 목적을 위해, 상기 화합물 그 자체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 간단히 본 발명의 화합물로 지칭될 것이다.
본 발명의 화합물은 임의의 적합한 경로로, 상기 경로에 적합한 약제학적 조성물 형태로, 및 의도된 치료에 효과적인 투여량으로 투여된다. 본 발명의 화합물은 경구, 직장, 질내, 비경구, 또는 국소 투여될 수 있다.
본 발명의 화합물은 바람직하게 경구 투여될 수 있다. 경구 투여는, 화합물이 위장관으로 들어가도록 삼키는 것을 수반할 수 있다.
또 다른 실시 양태에서, 본 발명의 화합물은 또한 혈류, 근육 또는 내부 기관에 직접 투여될 수 있다. 비경구 투여에 적합한 수단은 정맥내, 동맥내, 복강내, 근육내 및 피하를 포함한다.
본 발명의 화합물 또는 상기 화합물을 함유하는 조성물의 투여 요법은, 환자의 유형, 나이, 체중, 성별 및 의학적 증상; 증상의 중증도; 투여 경로; 및 사용되는 특정 화합물의 활성을 비롯한 다양한 인자에 기초한다. 따라서, 투여 요법은 폭넓게 다를 수 있다. 하나의 실시양태에서, 본 발명의 화합물의 총 일일 투여량은 전형적으로, 본 발명에서 논의되는 제시된 증상의 치료를 위해 약 0.001 내지 약 100 mg/kg(즉, 체중 kg 당 본 발명의 화합물의 mg)이다.
본 발명에 따른 제조 방법은 대량생산에 적합한 마일드한 조건 하에 반응을 수행하게 하는 점에 장점을 가진다. 또한, 우수한 수율로 인해 공정 효율을 개선하고, 염으로 제조 공정을 단순화시키며 유연물질 발생을 최소화하고 수율 및 순도를 증대시키는 장점을 가진다. 이를 통해 산업적인 대량 생산에 유용한 이점을 취할 수 있다.
이하, 하기 실시예에 의하여 본 발명을 더욱 상세하게 설명하고자 한다. 단, 하기 실시예는 본 발명을 예시하기 위한 것일 뿐, 본 발명의 범위가 이들만으로 한정되는 것은 아니다.
본 발명의 실시양태에 따른 제조 공정을 아래 반응식 4와 같이 개략적으로 기재하였다.
[반응식 4]
Figure PCTKR2023006927-appb-img-000014
실시예 1. 1-(5-(2-플루오로페닐)-4-메톡시-1-((6-메톡시피리딘-3-일)설폰일)-1 H -피롤-3-일)- N -메틸메탄아민 푸마르산염 제조
(단계 1) 메틸 5-(2-플루오로페닐)-4-메톡시-1-((6-메톡시피리딘-3-일)설폰일)-1 H -피롤-3-카복실레이트의 합성
Figure PCTKR2023006927-appb-img-000015
메틸 5-(2-플루오로페닐)-4-메톡시-1H-피롤-3-카복실레이트 40.0 g, 6-메톡시피리딘-3-설폰일클로라이드 40.0 g, 4-(디메틸아미노)-피리딘 3.9 g 및 디클로로메탄 266.0 g을 투입하고 내부온도 20~30 ℃ 범위에서 10분 동안 교반하였다. 트리에틸아민 32.5 g을 투입하고, 내부온도 20~30 ℃ 범위에서 3 시간 이상 교반하여 반응을 완결하였다. 반응 완결 후, 정제수 200 g 투입하여 실온에서 10분 동안 교반하였다. 이어서 혼합물의 유기층을 분액하여 10 % 염화나트륨 수용액 200 g을 투입하여 10분 동안 교반하였다. 이후 유기층을 분액하여 정제수 200 g을 투입하여 10분 동안 교반하였다. 이어서 유기층을 분액하고 황산마그네슘 12 g을 투입한 후 30분 동안 교반하여 여과하고 디클로로메탄 133.0g으로 여과물을 세척하였다. 여과액을 감압 농축하고, 농축액에 에탄올 94.7 g 투입하고 내부온도 20~30 ℃ 범위에서 30분 동안 교반하여 결정을 석출시켰다. 이어서 정제수 400 g을 투입하고 내부온도 20~30 ℃ 범위에서 12시간 동안 교반하였다. 교반이 완료되면 생성된 결정을 여과하고, 여과물을 정제수 100 g으로 세척하였다. 세척된 여과물을 35~45 ℃의 온도 범위에서 12시간 이상 건조하여 화합물 65.5 g을 수득하였다. (수율 : 97.0 % / 순도 99.2%)
1H-NMR (400 ㎒, DMSO) 8.17 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.81 (d, 1H), 7.59~7.53 (m, 1H), 7.27~7.16 (m, 3H), 6.99 (d, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 3.53 (s, 3H)
위 제조 공정을 통해 수율 97%로 화학식 4 로 표시되는 화합물을 대량 생산하였다.
(단계 2) 5-(2-플루오로페닐)-4-메톡시-1-((6-메톡시피리딘-3-일)설폰일)-1 H -피롤-3-카복실산의 합성
Figure PCTKR2023006927-appb-img-000016
메틸 5-(2-플루오로페닐)-4-메톡시-1-((6-메톡시피리딘-3-일)설폰일)-1H-피롤-3-카복실레이트 20.0 g, 브롬화리튬 33.1 g, 트리에틸아민 9.6 g, 정제수 6.0 g 및 아세토니트릴 127.2 g을 투입하고 20~30 ℃ 범위에서 15시간 동안 교반하여 반응을 완결하였다. 반응액을 감압 농축하고, 농축액에 에틸아세테이트 221.7 g, 0.5 N 염화수소수용액 200.0 g을 투입하여 실온에서 10분간 교반하였다. 유기층을 분액하고 분액한 유기층에 0.5 N 염화수소수용액 100.0 g 투입하여 10분 동안 교반하였다. 이후 유기층을 분액하여 10 % 염화나트륨 수용액 200 g을 투입하여 10분 동안 교반하였다. 이어서 유기층을 분액하고 황산마그네슘 6 g을 투입한 후 30분 동안 교반하여 여과하고 에틸아세테이트 45.1 g으로 여과물을 세척하였다. 여과액을 감압 농축하고, 농축액에 이소프로판올 47.2 g 투입하고 내부온도 80~85 ℃ 범위로 승온하여 용해 확인 후 20~30 ℃ 범위로 냉각하여 결정을 석출시켰다. 이어서 정제수 200.0 g을 적가하고 내부온도 20~30 ℃ 범위에서 12시간 동안 교반하였다. 교반이 완료되면 생성된 결정을 여과하고, 여과물을 정제수 100.0 g으로 세척하였다. 세척된 여과물을 35~40 ℃의 온도 범위에서 12시간 이상 건조하여 화합물 18.5 g을 수득하였다. (수율 : 95.8 % / 순도 95.0%)
1H-NMR (400 ㎒, DMSO) 12.78 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.82 (d, 1H), 7.58~7.53 (m, 2H), 7.33~7.16 (m, 3H), 6.99 (d, 1H), 6.49 (s, 2H), 3.96 (s, 3H), 3.53 (s, 3H)
(단계 3) 5-(2-플루오로페닐)-4-메톡시-1-(((6-메톡시피리딘-3-일)설폰일)-1 H -피롤-3-일)메탄올의 합성
Figure PCTKR2023006927-appb-img-000017
5-(2-플루오로페닐)-4-메톡시-1-((6-메톡시피리딘-3-일)설폰일)-1H-피롤-3-카복실산 20.0 g, 테트라하이드로퓨란 177.6 g을 투입하고 교반하여 용해시켰다. 내부온도 0~10 ℃로 냉각하여 트리에틸아민 7.5 g, 아이소프로필클로로포메이트(2M in 톨루엔) 36.9 ml을 투입하고 20~30 ℃ 범위에서 1시간 동안 교반하여 반응을 완결하였다. 반응 중 석출된 고체를 여과하고 테트라하이드로퓨란 88.8 g으로 여과물을 세척하였다. 이후 여과액을 내부온도 0~5 ℃로 냉각하고 수소화붕소나트륨 5.6 g을 투입하고 정제수 40 g을 반응액에 천천히 적가하였다. 내부온도 0~5 ℃ 범위에서 1시간 동안 교반하여 반응을 완결하였다. 에틸아세테이트 180.4 g, 정제수 200.0 g을 투입하고 교반하였다. 1.0N-염산수용액을 사용하여 pH 범위 5~6으로 조정하여 혼합물의 유기층을 분액하고, 1.0N 탄산나트륨 수용액 200.0 g을 투입하여 교반하였다. 이후 유기층을 분액하여 동일한 과정을 2회 더 진행하였다. 이어서 분액한 유기층에 황산마그네슘 6 g을 투입한 후 30분 동안 교반하여 여과하고 에틸 아세테이트 45.1 g으로 여과물을 세척한 후 여과액을 감압 농축하였다.
1H-NMR (400 ㎒, DMSO) 8.13 (dd, 1H), 7.69 (dd, 1H), 7.53~7.47 (m, 1H), 7.35 (d, 1H), 7.25~7.13 (m, 3H), 6.97 (dd, 1H), 5.08 (t, 1H), 4.36 (d, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.46 (s, 3H)
(단계4) 5-(2-플루오로페닐)-4-메톡시-1-((6-메톡시피리딘-3-일)설폰일)-1 H -피롤-3-카브알데하이드의 합성
Figure PCTKR2023006927-appb-img-000018
상기 단계 3에 따른 농축 잔사에, 디메틸설폭시드 106.2 g을 투입하여 교반하였다. 용해가 완료되면 요오드화제1구리 1.2 g, 2,2'-바이피리딘 1.0 g, 2-메틸이미다졸 1.1 g, 2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-1-옥실 1.0 g 투입하고 20~30 ℃ 범위에서 16시간 이상 교반하여 반응을 완결하였다. 반응 완결 후, 에틸 아세테이트 174.2 g 투입 후 10분간 교반하고 0.1 M 에틸렌디아민테트라아세트산 수용액 193.12 ml을 투입하여 10분간 교반하였다. 이어서 혼합물의 유기층, 물층을 각각 분액하고, 분액한 물층에 에틸 아세테이트 87.1 g을 투입 후 10분간 교반하였다. 이후 유기층을 분액하고 앞서 분액한 유기층과 합친 다음 정제수 193 g을 사용하여 분액한 유기층을 세척하였다. 이어서 10% 염화나트륨 수용액 193.0 g을 사용하여 분액한 유기층을 추가로 세척하였다. 이후 분액한 유기층에 황산마그네슘 6 g을 투입한 후 30분 동안 교반하여 여과하고 에틸 아세테이트 52.2 g으로 여과물을 세척하였다. 이어서 여과액을 감압 농축하고 이소프로판올 151.7 g을 투입하여 20~30 ℃ 범위에서 12시간 이상 교반하여 결정을 석출시켰다. 내부 온도 0~5 ℃로 냉각하여 1시간 동안 결정을 숙성시키고 이어서 감압 여과하였다. 여과물은 이소프로판올 30.3 g으로 세척하였고, 세척된 여과물을 35~45 ℃의 온도 범위에서 12시간 이상 건조하여 16.9 g을 수득하였다. (수율 : 87.7% / 순도 98.8%)
1H-NMR (400 ㎒, DMSO) 9.84 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.15 (dd, 1H), 7.79 (dd, 1H), 7.59~7.53 (m, 1H), 7.27~7.16 (m, 3H), 7.00 (dd, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.57 (s, 3H)
(단계5) 1-(5-(2-플루오로페닐)-4-메톡시-1-((6-메톡시피리딘-3-일)설폰일)-1 H -피롤-3-일)- N -메틸메탄아민의 합성
Figure PCTKR2023006927-appb-img-000019
5-(2-플루오로페닐)-4-메톡시-1-((6-메톡시피리딘-3-일)설폰일)-1H-피롤-3-카브알데하이드 20.0 g, 메탄올 79.2 g을 투입하고 실온에서 10분간 교반하였다. 메틸아민 9.1 g(12 M in 물)을 투입하고, 내부온도 20~30 ℃ 범위에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서 내부온도 0~10 ℃로 냉각하고 수소화붕소나트륨 1.0 g을 투입한 다음 내부온도 0~10 ℃범위에서 1시간 동안 교반하여 반응을 완결하였다. 반응 완결 후, 내부온도 0~10 ℃를 유지하며 에틸 아세테이트 126.3 g을 투입한 뒤 10 % 염화나트륨 수용액 140.0 g을 투입하여 실온에서 10분간 교반하였다. 이어서 혼합물의 유기층을 분액하고, 정제수 140.0 g을 분액한 유기층에 투입하여 10분 동안 교반하였다. 이후 유기층을 분액하여 10 % 염화나트륨 수용액 140.0 g을 투입하여 실온에서 10분간 교반하였다. 이어서 혼합물의 유기층을 분액하고, 이어서 분액한 유기층에 황산마그네슘 6 g을 투입한 후 30분 동안 교반하여 여과하고 에틸 아세테이트 18 g으로 여과물을 세척하였다.
(단계6) 1-(5-(2-플루오로페닐)-4-메톡시-1-((6-메톡시피리딘-3-일)설폰일)-1 H -피롤-3-일)- N -메틸메탄아민 푸마르산염의 합성
단계 5에서 얻은 여과액을 감압 농축하고, 농축액에 에탄올 15.8 g, 에틸 아세테이트 144.3 g 및 푸마르산 5.9 g을 투입하고 내부온도 20~30℃ 범위에서 12시간 동안 교반하였다. 교반이 완료되면 생성된 결정을 감압 여과하고, 여과물을 에틸 아세테이트 18 g으로 세척하였다. 세척된 여과물을 45~55℃의 온도 범위에서 12시간 이상 건조하여 화합물을 23.8 g을 수득하였다. (수율 : 88.9% / 순도 99.5%)
1H-NMR (400 ㎒, DMSO) 8.11 (dd, 1H), 7.69 (dd, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.56~7.50 (m, 1H), 7.25~7.20 (m, 2H), 7.16~7.12 (td, 1H), 6.97 (dd, 1H), 6.51 (s, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.77 (s, 2H), 3.40 (s, 3H), 2.46 (s, 3H)
한편, 상기 실시예들은 전술한 일 구현예의 예시에 불과하며, 최종 물질의 수율과 공정 효율을 개선하면서도, 품질을 제어하는 것도 가능할 것이다.
이와 같은 실시예들을 참고로, 전술한 일 구현예의 범위 내에서 각 단계의 공정 온도, 수행 시간 등을 조절함으로써, 최종 물질의 수율과 공정 효율을 개선함과 동시에, 품질을 제어할 수 있을 것이다.

Claims (17)

1) 하기 화학식 2로 표시되는 화합물과, 하기 화학식 3으로 표시되는 화합물을 반응시켜, 하기 화학식 4로 표시되는 화합물을 제조하는 단계;
2) 하기 화학식 4로 표시되는 화합물을 가수분해하여 하기 화학식 5로 표시되는 화합물을 제조하는 단계;
3) 하기 화학식 5로 표시되는 화합물에 산활성제를 반응시키고 환원제를 가하여 하기 화학식 6으로 표시되는 화합물을 제조하는 단계;
4) 하기 화학식 6으로 표시되는 화합물을 산화시켜, 하기 화학식 7로 표시되는 화합물을 제조하는 단계; 및
5) 하기 화학식 7로 표시되는 화합물과 메틸아민을 반응시키고 환원제를 가하여 하기 화학식 1로 표시되는 화합물을 제조하는 단계;를 포함하는,
6-메톡시피리딘-3-일 유도체의 제조 방법:
[화학식 1]
Figure PCTKR2023006927-appb-img-000020
[화학식 2]
Figure PCTKR2023006927-appb-img-000021
[화학식 3]
Figure PCTKR2023006927-appb-img-000022
[화학식 4]
Figure PCTKR2023006927-appb-img-000023
[화학식 5]
Figure PCTKR2023006927-appb-img-000024
[화학식 6]
Figure PCTKR2023006927-appb-img-000025
[화학식 7]
Figure PCTKR2023006927-appb-img-000026
제1항에 있어서,
상기 단계 1은 염기, 4-(디메틸아미노)-피리딘 및 유기 용매의 존재 하에 수행되는 것인, 제조 방법
제2항에 있어서,
상기 단계 1의 염기는 트리에틸아민(TEA), N,N-디이소프로필에틸아민, 디이소프로필아민, 디이소프로필에틸아민, 탄산칼륨, 탄산수소칼륨, 탄산나트륨, 탄산수소나트륨, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화리튬, 메틸산나트륨, 부티르산칼륨 및 탄산세슘으로 이루어지는 군에서 선택되는 어느 하나 이상인 것인, 제조 방법.
제2항에 있어서,
상기 단계 1의 유기 용매는 디클로로메탄(DCM), 아세토니트릴, 테트라하이드로퓨란, 메탄올, 에탄올, 프로판올, 아이소-프로판올, 부탄올, 터트-부탄올, 아세톤, 에틸아세테이트, 2-메틸테트라하이드로퓨란, N,N-디메틸포름아미드, N-디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리돈 및 디메틸설폭시드로 이루어지는 군에서 선택되는 어느 하나 이상인 것인, 제조 방법.
제1항에 있어서 상기 단계 2의 가수분해는 금속 염 및 염기의 존재 하에 수행되는 것인, 제조 방법.
제5항에 있어서, 상기 금속 염은 브롬화나트륨, 요오드화나트륨, 염화칼륨, 브롬화칼륨, 요오드화칼륨, 염화리튬, 브롬화리튬, 요오드화리튬, 황산리튬(Li2SO4), 질산리튬(LiNO3), 리튬테트라플루오로보레이트(LiBH4), 리튬트리플루오로아세테이트(CF3CO2Li), 리튬트리플루오로메탄설포네이트(CF3SO3Li), 및 리튬 p-톨루엔설포네이트(C7H7LiO3S)으로 이루어지는 군에서 선택되는 어느 하나 이상인 것인, 제조 방법.
제5항에 있어서, 상기 금속 염은 리튬 염인, 제조 방법.
제5항에 있어서 상기 염기는 트리에틸아민(TEA), N,N-디이소프로필에틸아민, 디이소프로필아민, 디이소프로필에틸아민, 탄산칼륨, 탄산수소칼륨, 탄산나트륨, 탄산수소나트륨, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화리튬, 메틸산나트륨, 부티르산칼륨 및 탄산세슘으로 이루어지는 군에서 선택되는 어느 하나 이상인 것인, 제조 방법.
제1항에 있어서, 상기 단계 3의 산활성제는 염소화제, 무수물 형성제, 설포네이트계 혼합무수물 형성제, 포스포러스계 혼합무수물 형성제 및 에스터 형성제로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상인 것인, 제조 방법.
제9항에 있어서, 상기 산활성제는 이소프로필클로로포르메이트, 에틸클로로포르메이트, 이소-부틸클로로포르메이트, 디-tert-부틸데카보네이트(Boc), 염화티오닐(SOCl2), 삼염화인(PCl3), 옥시염화인(POCl3), 1-에틸-3-(3'-디메틸아미노프로필)-카르보디이미드 염산염(EDC), 및 1-히드록시벤조트리아졸(HOBt)로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나인, 제조 방법.
제1항에 있어서, 상기 단계 3의 환원제는 수소화붕소나트륨, 나트륨시아노보로하이드라이드, 및 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드로 이루어지는 군에서 선택되는 어느 하나 이상인 것인, 제조 방법.
제1항에 있어서, 상기 단계 4의 산화는 구리 촉매, 금속 촉매 리간드, 및 공촉매의 존재 하에 수행되는 것인, 제조 방법.
제12항에 있어서,
상기 구리 촉매는 구리(I) 아세테이트, 구리(II) 아세테이트, 구리(I) 클로라이드, 구리(II) 클로라이드, 구리(I) 브로마이드, 구리(II) 브로마이드, 구리(I) 브로마이드 디메틸설파이드 착물, 구리(I) 트리플레이트 톨루엔 착물, 구리(I) 아이오다이드, 구리(II) 아이오다이드, 구리(I) 아이오다이드 테트라부틸암모늄 아이오다이드 착물, 테트라키스(아세토니트릴)구리(I) 헥사플루오로포스페이트, 구리(I) 아이오다이드 트리에틸포스피트 착물, 구리(I) 브로마이드 트리페닐포스핀 착물, 구리(I) 옥시드, 및 구리(II) 옥시드로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상이고,
상기 금속 촉매 리간드는 N,N'-디메틸에탄-1,2-디아민, 및 트랜스-N,N'-디메틸-시클로헥산-1,2-디아민, 에탄- 1,2-디올, 프로판-1,3-디올, 2-아세틸시클로헥사논, 아세토아세토네이트,2,2,6,6-테트라메틸헵탄-3,5-디온, N-메틸글리신, N,N-디메틸글리신, 에틸 2-옥소시클로헥산카르복실레이트, 에틸렌 글리콜, 피리딘, 2,2'-바이피리딘, 1,10-페난트롤린, 네오쿠프로인, 8-하이드록시퀴놀린, 피콜린산, 글리옥살 비스(페닐하이드라존), 2,6-디메틸아닐리노(옥소)아세트산, 2,6-디플루오로아닐리노(옥소)아세트산, 2,6-디메틸옥시아닐리오노(옥소)아세트산, 2,3,4,5,6-펜타플루오로아닐리노(옥소)아세트산, 3,5-비스(트리플루오로메틸)아닐리노(옥소)아세트산, 2-플루오로-6-(피페리딘-1-설포닐)아닐리노(옥소)아세트산, N1,N2-디([1,1'-바이페닐]-2-일)옥살아미드, N1,N2-비스(2-펜옥시페닐)옥살아미드, 및 티오펜-2-카르복실산으로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상이고,
상기 공촉매는 2,2,6,6-테트라메틸-1-피페리디닐옥실(TEMPO), 디-터트-부틸 아조디카르복실레이트(DBAD), 4-아세트아미도-2,2,6,6-테트라메틸피페리딘 1-옥실, 4-하이드록시-2,2,6,6-테트라메틸피페리딘 1-옥실, 4-메타크릴로일옥시-2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-1-옥실, 4-옥소-2,2,6,6-테트라메틸-1-피페리디닐옥시, 4-아미노-2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-1-옥실, 4-카르복시-2,2,6,6-테트라메틸피페리딘 1-옥실, 4-하이드록시-2,2,6,6-테트라메틸피페리딘 1-옥실 벤조에이트, 4-(2-아이오도아세트아미도)-2,2,6,6-테트라메틸-1-피페리디닐옥시, 4-말레이미도-2,2,6,6-테트라메틸-1-피페리디닐옥시, 4-이소티오시아나토-2,2,6,6-테트라메틸피페리딘 1-옥실, 4-메톡시-2,2,6,6-테트라메틸-1-피페리디닐옥시, 및 4-포스포노옥시-2,2,6,6-테트라메틸-1-피페리디닐옥시 중에서 선택되는 어느 하나 이상인, 제조 방법.
제1항에 있어서, 상기 단계 5의 환원제는, 수소화붕소나트륨, 나트륨시아노보로하이드라이드, 및 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드로 이루어지는 군에서 선택되는 어느 하나 이상인 것인, 제조 방법.
제1항에 있어서,
상기 단계 5 이후에,
6) 상기 화학식 1로 표시되는 화합물에 산을 가하여, 하기 화학식 1-1로 표시되는 산성 염을 제조하는 단계;를 더 포함하는, 제조 방법:
[화학식 1-1]
Figure PCTKR2023006927-appb-img-000027
제15항에 있어서, 상기 산은 염산, 글루타민산, 말론산, 숙신산, 타르타르산, 옥살산, 푸마르산, 인산, 및 메탄술폰산으로 이루어지는 군에서 선택되는 어느 하나 이상인 것인, 제조 방법.
제15항에 있어서, 상기 산은 푸마르산인, 제조 방법.
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