KR20080096707A - 이미다졸-5-카복실산 유도체 및 그 제조방법 및 그 용도 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 이미다졸-5-카복실산 유도체 및 그들의 제조 방법을 공개한다. 본 발명에 의한 유도체들은 앤지오텐신 II 대항체 기능과 항고혈압 기능을 갖는 앤지오텐신 II 수용체이며, 이에 따라 고혈압을 치료하기 위한 치료약으로 사용될 수 있다.
이미다졸-5-카복실산 유도체

Description

이미다졸-5-카복실산 유도체 및 그 제조방법 및 그 용도{Imidazole-5-carboxylic acid derivatives, the preparation method therefor and the uses thereof}
본 발명은 이미다졸-5-카복실산 유도체, 그 제조 방법 및 항고혈압 약으로서의 용도에 관한 것이다.
레닌-안지오텐신-알도스테론 시스템의 주요한 혈관 수축 호르몬인 앤지오텐신 II는 다수의 만성 질병의 병리학적인 생리학에 있어서 중요한 역할을 한다. 다양한 티슈로 존재하는 앤지오텐신 II의 생산 방법(approach)은 주로 다음과 같이 이루어진다. 레닌에 의하여 작용되는 앤지오텐시노겐은 혈관 수축에 있어서 단지 미미한 활동을 하는 데카펩타이드의 앤지오텐신 I(Ang I)으로 변환될 수 있으며, 그리고 효소를 레닌-앤지오텐신-알도스테론 시스템(RAS)의 최종 생리학적 활성물질인 옥타펩타이드의 앤지오텐신 II(Ang II)으로 변환시키는 앤지오텐신에 의하여 추가로 변환될 수 있으며, 혈관의 수축과 같은, 그리고 구체적인 앤지오텐신 II(ATII) 수용체에 결합시켜 혈압의 증가와 같은 생리학적 기능을 얻을 수 있다.
EP0253310은 일련의 이미다졸 유도체를 공개하고 있다. E.I.Du Pont de Nemours 및 회사(미국)의 연구는 DUP753의 화합물은 혈압을 낮추는 우수한 효과를 갖는다는 것을 발견하였다. 이는 1994년에 확인되었으며, 혈관 팽창의 기능과 혈압을 낮추는 기능을 얻기 위하여 Ang I 상에서 혈관 내의 연질 근육의 앤지오텐신 II의 작용을 선택적으로 방지하여 혈관 수축을 방지하는 로살탄 포타슘과 같은 제1 비-펩타이드 유형 Ang II 수용체 대항체 기능을 하였다.
로살탄 포타슘의 개발과 마케팅에 따라, 다양한 의료 연구 개발 조직 및 회사들이 연속하여 Ang II 수용체 대항체의 조직에 대하여 연구를 시작하였다. 미국 특허 US5196444호에는 일련의 벤지미다졸 유도체 및 그의 제조 공정에 대해 개시하고 있다. 상기와 같은 유도체는 앤지오텐신 II 대항성 활동 및 항고혈압 활동성을 구비하기 때문에, 그에 따라 고혈압 질병을 치료하는데 사용될 수 있다. 그들 중에서, 칸데살탄이 타케다 화학 산업(일본)에 의하여 1977년에 개발되어 마케팅되었으며, 상기 칸데살탄은 생체 내에서 에스트레기를 만들어 내며, 혈압을 낮추는 기능을 하기 위하여 활성 대사물로 가수분해된다.
그리고 미국 특허 US5616599는 그 구조가 로살탄의 그것과 유사한 1-바이페닐메틸이미다졸 유도체를 공개하고 있다. 그들 사이에 있어서 구조의 현저한 차이는 로살탄의 이미다졸 링의 4-위치에서 클로린 원자가 1-히드록시-1-메틸에틸로 변화되며, 그리고 그의 5-위치는 카복실기, 히드록실기 또는 에스테르 또는 아미드와 같은 약 지향 구조로 변화되는 점이다. 이에 따라, 혈압을 낮추는데 있어서 우수한 기능을 갖는다. 그리고 산쿄회사(일본)는 올메살탄의 약을 개발 및 판매하였다.
그 이후로 판매된 다른 Ang II 수용체 대항체와 비교해보면, 로살탄은 보다 많은 항독성과, 보다 적은 부작용과, 기침 또는 부종을 일으키는데 있어서 보다 낮은 가능성을 제공한다. 연구의 결과에 따르면, 세륨 오줌 산(요산), TC 및 TG를 감소시키는데 효과가 있으며, 인슐린 감도, 인슐린 분비 작용 및 과인슐린증 환자의 글루코스 항독성에 역작용을 제공하지 않으며, 보다 안전한 항혈압제이다. 그러나, 로살탄 포타슘의 단지 14%만이 생체 내에서 EXP3174의 활성 물질로 신진대사화 할 수 있다. 로살탄 포타슘 그 자체가 혈압을 낮추는데 있어서 강한 기능을 가지고 있다 하더라도, 그 기능은 EXP3174 그것의 단지 3%에 불과한 실정이다. EXP3174의 분자 극성은 너무 강하여, 확산과 같은 수동 흡수 형태에 의하여 세포막을 통과할 수 있다. 따라서 그 수동적 흡수성을 개선 시키기 위하여 그 구조를 변경할 필요가 있다.
미국 특허 US5298519는 EXP3174의 5-위치 카복실 에스테르화 제품을 공개하고 있으며, HN-65021 화합물의 연구에 중점을 두고 있으며, 그리고 그 화합물이 로살탄 (임상 약리학의 영국 저널, 40, 1995, 591-593)의 그것과 유사한 정도로 혈압을 낮추는 기능을 갖는다는 것을 보여주기 위하여 HN-65021의 경구투여에 의하여 혈압을 낮추는 테스트 결과를 공개하고 있다. 그리고 EXP3174 분자의 이미다졸 링의 5-위치 카복실을 보다 작은 극성을 갖는 기로 변환시키는 것은 로살탄 개질을 위하여 수행된다. 혈압을 낮추는 보다 우수한 역학 효과를 갖는 활성 화합물을 얻기 위하여 EXP3174 분자의 구조를 변경시키는 것이 필요하다.
요약하면, 본 산업 영역에 있어서, 혈압을 낮추는 데 있어 우수한 효과와, 높은 효용의 흡수성 및 변환성 및/또는 높은 안전성을 갖는 활성 화합물을 개발하는 것이 시급한 실정이다.
본 발명은 공식(I)의 화합물과 약학적으로 수용 가능한 그 염 또는 용매 화합물을 제공한다.
Figure 112008065786420-PCT00001
(Ⅰ)
상기의 식에서 R은 직선 또는 가지형 C1-C4 알킬에서 선택되며, 또는 R은
Figure 112008065786420-PCT00002
또는
Figure 112008065786420-PCT00003
또는
Figure 112008065786420-PCT00004
또는
Figure 112008065786420-PCT00005
또는
Figure 112008065786420-PCT00006
상기의 식에서 R, R1, R2 및 R3는 수소, 직선 또는 가지형 C1-C4 알킬 및 C3-C7 시클로알킬로 구성되는 그룹으로부터 독립적으로 선택되며, 그리고 R1, R2, R3의 정의에 있어서 알킬 또는 시클로 알킬은 F, Cl, Br, NH2 및 OH로 구성되는 그룹으로부터 선택되는 1-3 치환기에 의하여 비치환 또는 치환된다.
본 발명의 바람직한 실시예에 있어서, R은 직선 또는 가지형 C1-C4 알킬로 구성되는 그룹으로부터 선택되며, 그리고 바람직하게는 R은 에틸이다.
본 발명의 또 다른 바람직한 실시예에 있어서, R은 다음 식과 같다.
Figure 112008065786420-PCT00007
상기의 식에서, R1은 수소, 직선 또는 가지형 C1-C4 알킬 및 C3-C7 시클로알킬로부터 선택된다. 바람직하게는 R1은 직선 또는 가지형 C1-C4 알킬로부터 선택된다. 보다 더 바람직하게는 R1은 직선 또는 가지형 부틸이다.
또 다른 바람직한 실시예에 있어서, R은 다음 식으로 구성된다.
Figure 112008065786420-PCT00008
상기의 식에서 R2는 수소, 직선 또는 가지형 C1-C4 알킬 및 C3-C7 시클로알킬로 구성되는 그룹으로부터 선택된다. 바람직하게는 R2는 직선 또는 가지형 C2-C4 알킬로 구성되는 그룹으로부터 선택된다. 보다 더 구체적으로는 R2는 에틸, 이소프로필 또는 테르트-부틸이다.
본 발명의 또 다른 실시예에 있어서, R은 다음 식으로 구성된다.
Figure 112008065786420-PCT00009
상기의 식에서 R3는 수소, 직선 또는 가지형 C1-C4 알킬 및 C3-C7 시클로알킬로 구성되는 그룹으로부터 선택된다. 바람직하게는 R3는 직선 또는 가지형 C3-C4 알킬 및 C3-C7 시클로알킬로 구성되는 그룹으로부터 선택된다. 보다 더 구체적으로는 R3는 이소프로필, 테르트-부틸 또는 시클로헥실이다.
상기에 기술한 바와 같이, 직선 또는 가지형 C1-C4 알킬은 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 섹-부틸 또는 테르트부틸을 뜻하며, 바람직하게는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸 또는 테르트-부틸을 뜻한다. C3-C7 시클로알킬은 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸을 뜻하며, 보다 바람직하게는 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실을 뜻한다. 시클로헥실이 가장 바람직하다.
본 발명에 있어서, 구체적인 바람직한 화합물들은 다음과 같다.
2-부틸-4-클로로-1-[2'-(1H-테트라졸-5-yl)1,1'-바이페닐-메틸]이미다졸-5-ㅋc카복실산, 에틸 에스테르;
2-부틸-4-클로로-1-[2'-(1H-테트라졸-5-yl)1,1'-바이페닐-메틸]이미다졸-5-카복실산, 2 [C]-벤조프라노닐 에스테르;
2-부틸-4-클로로-1-[2'-(1H-테트라졸-5-yl)1,1'-바이페닐-메틸]이미다졸-5-카복실산, 시클릭 2,3-카보네이트;
2-부틸-4-클로로-1-[2'-(1H-테트라졸-5-yl)1,1'-바이페닐-메틸]이미다졸-5-카복실산, 피바로일록시메틸 에스테르;
2-부틸-4-클로로-1-[2'-(1H-테트라졸-5-yl)1,1'-바이페닐-메틸]이미다졸-5-카복실산, 1-[(이소프로폭시카보닐)옥시] 에틸 에스테르;
2-부틸-4-클로로-1-[2'-(1H-테트라졸-5-yl)1,1'-바이페닐-메틸]이미다졸-5-카복실산, 1-[(테르트-부톡시카보닐)옥시]에틸 에스테르;
2-부틸-4-클로로-1-[2'-(1H-테트라졸-5-yl)1,1'-바이페닐-메틸]이미다졸-5-카복실산, 1-[(시클로헥실로시카보닐)옥시]에틸 에스테르;
2-부틸-4-클로로-1-[2'-(1H-테트라졸-5-yl)1,1'-바이페닐-메틸]이미다졸-5-카복실 산, 1-[(이소프로폭시카보닐)옥시]메틸 에스테르;
2-부틸-4-클로로-1-[2'-(1H-테트라졸-5-yl)1,1'-바이페닐-메틸]이미다졸-5-카복실산, 1-[(에톡시카보닐)옥시]메틸 에스테르;
2-부틸-4-클로로-1-[2'-(1H-테트라졸-5-yl)1,1'-바이페닐-메틸]이미다졸-5-카복실산, 1-[(테르트-부톡시카보닐)옥시] 메틸 에스테르이다.
본 발명은 공식 I의 화합물의 0.05~50mg을 포함하는 약학 조성물, 또는 그의 약학적으로 수용 가능한 염 및 약학적으로 수용 가능한 캐리어, 첨가제 또는 희석제를 제공한다.
본 발명은 질병을 치료하는 방법을 제공하며, 상기의 질병은 앤지오텐신 II의 I 수용체를 억제하여 경감 또는 치료될 수 있으며, 상기의 방법은 공식 I의 화합물로 또는 0.05~30mg/kg 무게/일일의 양으로 약학적으로 수용 가능한 염으로 치료할 필요가 있는 환자에게 투여하는 단계를 포함한다.
본 발명은 공식 I의 화합물의 제조를 위한 공정을 제공하며, 상기 공정은 다음 단계를 포함한다.
(a) 로살탄 포타슘이 2-부틸-4-클로로-1-[2'-(1H-테트라졸-5-yl)1,1'-바이페닐-메틸]이미다졸-5-카복실산으로 산화된다.
Figure 112008065786420-PCT00010
(b) 상기 단계(a)로부터 얻어진 산화 제품은 트리페닐클로로메탄과 반응하여, 2-부틸-4-클로로-1-[2'-(1-트리페닐메틸-테트라졸-5-yl)1,1'-바이페닐-메틸]이미다졸-5-카복실산을 만든다.
Figure 112008065786420-PCT00011
(c1) 상기 공식(b)에서 얻어진 제품은 공식 X-R과 반응하여, 알칼리성 조건 하에서 에스테르화된 중간 생성물을 얻었으며, 트리틸이 보호로부터 분리되어 공식 I의 화합물을 얻었으며, 상기에 있어서 X는 할로겐이며, R은 다음의 기들을 뜻한다.
Figure 112008065786420-PCT00012
또는
Figure 112008065786420-PCT00013
또는
Figure 112008065786420-PCT00014
또는
Figure 112008065786420-PCT00015
또는
Figure 112008065786420-PCT00016
상기의 공식에서, R1, R2 R3는 할로겐, 직선 또는 가지형 C1-C4 알킬 및 C3-C7 시클로알킬 기로 구성되는 그룹으로부터 개별적으로 선택된다.
Figure 112008065786420-PCT00017
Figure 112008065786420-PCT00018
;또는
(c2) R이 직선 또는 가지형 C1-C4 알킬로 구성되는 그룹으로부터 선택될 때, 단계(b)로부터 얻어지는 제품은 공식 I의 화합물을 얻기 위하여 촉매산이 제공된 상태에서 유기성 알콜 ROH(R은 상기와 같이 정의됨)과 리플럭스(reflux) 상태에서 반응시킨다.
Figure 112008065786420-PCT00019
구체적으로는 본 발명은 공식 I의 화합물을 제조하기 위한 공정을 제공한다.
Figure 112008065786420-PCT00020
(I)
상기의 식에서 R이 직선 또는 가지형 C1-C4 알킬로부터 선택될 때, 화합물은 다음의 방법에 따라 제조될 수 있다.
(a) 로살탄 포타슘은 KMnO4와 같은 산화물을 제공한 상태에서 2-부틸-4-클로로-1-[2'-(1H-테트라졸-5-yl)1,1'- 바이페닐-메틸]이미다졸-5-카복실 산으로 산화된다.
Figure 112008065786420-PCT00021
(b) 상기의 산화 제품은 트리페닐클로로메탄과 반응하여, 2-부틸-4-클로로-1-[2'-(1-트리페닐메틸-테트라졸-5-yl)1,1'-바이페닐-메틸 이미다졸-5- 카복실산을 만들게 된다.
Figure 112008065786420-PCT00022
(c) 유기성 알코올 ROH(R은 상기에 정의되어 있음) 및 촉매성 산(p-톨루엔술포닉산과 같은 유기산, 또는 염산, 황산 및 인산과 같은 무기산)을 단계(b)에서 생산된 제품에 추가하고, 리플럭스 상태에서 반응시키고, 그리고 추출 및 농축 처리되어, 최종 제품을 얻었다.
Figure 112008065786420-PCT00023
본 발명에 설명된 다른 화합물들은 다음의 방법에 따라 제조될 수 있다.
(a) 로살탄 포타슘을 KMnO4와 같은 산화제를 제공한 상태에서 2-부틸-4-클로로-1-[2'-(1H-테트라졸-5-yl)1,1'-바이페닐-메틸]이미다졸-5-카복실산으로 산화시켰다.
Figure 112008065786420-PCT00024
(b) 상기 산화성 제품은 트리페닐클로로메탄과 반응시켜, 2-부틸-4-클로로-1-[2'-(1-트리페닐메틸-테트라졸-5-yl)1,1'-바이페닐-메틸]이미다졸-5- 카복실산을 얻었다.
Figure 112008065786420-PCT00025
(c) 상기 단계(b)에서 생산된 제품은 공식 X-R의 화합물과 반응시켜 알칼리성 조건(포타슘 카보네이트 및 N,N-디메틸아세트아미드(DME) 또는 N,N-디메틸포아미드(DMF) 조건 하에서 에스테르화된 중간 생성물을 얻었으며, 상기의 식에서 X는 할로겐이며, 바람직하게는 플로린, 클로린, 브롬이며, R은 다음의 구조식을 뜻한다.
Figure 112008065786420-PCT00026
또는
Figure 112008065786420-PCT00027
또는
Figure 112008065786420-PCT00028
또는
Figure 112008065786420-PCT00029
또는
Figure 112008065786420-PCT00030
상기의 식에서 R1, R2, R3는 할로겐, 직선 또는 가지형 C1-C4 알킬 및 C3-C7 시클로알킬로 구성되는 그룹으로부터 별개로 선택된다.
Figure 112008065786420-PCT00031
(d) 상기 단계(c)로부터 만들어진 에스테르화된 중간 생성물은 산 또는 알콜(메탄올 또는 에탄올)을 제공한 상태에서 트리페닐메틸 그룹을 제거하기 위하여 탈보호되고 그리고 정제되어 최종 제품을 얻게 된다.
Figure 112008065786420-PCT00032
상기의 제조 공정에 있어서, 모든 반응은 -10℃의 온도로부터 리플럭스 온도까지, 바람직하게는 실온(약 25℃)에서 리플럭스 온도까지의 사이에서 실시된다. 바람직하게는 반응 온도는 5℃에서 100℃이며, 보다 구체적으로는 20℃에서 80℃이다. 반응 시간은 제한적이지 않으며, 일반적으로 1분에서 24시간까지이며, 바람직하게는 1-20시간이다. 제조에 필요한 용제는 물, DMF 또는 알코올(메탄올, 에탄올 도는 이소프로판올 및 이와 유사한 것)과 같은 불활성 용제이다.
본 발명의 방법에 따라 얻어진 화합물은 인간에게 경구, 직장, 비경구(정맥내주사, 근육내주사 또는 피하지방주사), 국부(파우더, 연고 또는 물약)의 방법으로 투약된다. 상기의 화합물은 단독으로 투여될 수도 있고, 또는 약학적으로 수용 가능한 화합물과 함께 투여될 수도 있다. 본 발명에 따른 상기의 화합물은 혼합물의 형태로 투여될 수도 있다.
경구 투약을 위한 고형물 복용 형태는 캡슐, 타블렛, 필, 파우더 및 입자를 포함한다. 상기와 같은 고형물 복용 형태에서, 활성 화합물은 소듐, 디칼슘 인산염과 같은 최소한 한 개의 종래의 불활성 첨가제(또는 캐리어)와 혼합될 수도 있으며 또는 다음의 요소들과 혼합될 수도 있다.
(a) 전분, 락토우즈, 자당, 글루코스, 만니톨 및 규소산과 같은 필러 또는 상용화제; (b) 히드록시메틸셀룰로이즈, 알지네이트, 젤라틴, 폴리비닐피로리돈, 자당, 아라빅 검(gum)과 같은 바인더; (c) 글리세린과 같은 희석제; (d) 한천, 칼슘 카보네이트, 감자 전분 또는 카사바 전분, 알긴산, 약간의 복합 실리케이트 및 소듐 카보네이트와 같은 습윤제; (e) 왁스와 같은 저속 용해제, (f) 4기 암모늄 화합물과 같은 흡수 촉진제; (g) 세틸 알코올 및 글리세린 모노스테아레이트과 같은 습윤제; (h) 카오린과 같은 흡수제; 그리고 (i) 탈크, 칼슘 스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트, 고형 폴리에틸렌 글리콜, 소디움 도데실 설페이트 또는 그 혼합물과 같은 윤활제.
캡슐, 타블렛 및 필과 같은 복용 형태는 버퍼링을 구비할 수도 있다.
타블렛, 로툴라(rotulas), 캡슐, 필 및 입자와 같은 고형 복용 형태는 당업자에 이미 알려진 장(enteric) 코팅 또는 다른 재료들과 같은 코팅 또는 쉘로 제조될 수 있다. 활성 화합물 또는 조성물 화합물은 영양 공급 도관의 일 부분으로 통하여 천천히 공급될 수 있다. 엠베딩(embedding) 화합물들의 보기들은 폴리머 물질 및 왁스 물질을 포함한다. 만약 필요하다면, 활성 화합물이 마이크로 켑슐의 형태로 만들기 위하여 상기의 첨가제들 중 한 개 또는 그 이상과 결합될 수 있다.
경구 투여용 액체 복용약은 약학적으로 수용 가능한 에멀션, 용액, 현탁액, 시럽 또는 팅크제를 포함할 수 있다. 활성 화합물 이외에도, 액체 형태의 복용약은 본 분야에서 종래의 방법으로 사용되는 물 또는 다른 용제와 같은 불활성 희석액, 에탄올, 이소프로판올, 에틸 카보네이트, 에틸 아세테이트, 프로필렌 글로콜, 1,3-부탄디올, 디메틸포름아미드 및 오일과 같은 용해 가능한 제제 및 에멀화 제제, 특히 목화 잎 오일, 땅콩 오일, 옥수수 배아 오일, 올리브 오일, 캐스터 오일 및 참깨 오일 또는 상기의 재료의 혼합물을 포함한다.
상기의 불활성 희석제 이외에도, 조성물은 습윤제, 에멀화 제제 및 현탁 제제, 감미제, 감미 및 향미제와 같은 부차적인 제제를 포함시킬 수 있다.
상기 활성 화합물 이외에도, 상기 현탁액은 엑톡시화된 이소옥타데카놀, 폴리옥시에틸렌 소비톨, 및 탈수 소르베이트, 마이크로크리스탈 셀룰로즈, 메탄올 알류미늄 및 한천 또는 상기 물질들의 혼합물과 같은 현탁 제제들을 포함할 수 있다.
비경구 주사를 위한 조성물들은 생리학적으로 수용 가능한 무균 용액, 분산제, 현탁액 또는 물을 포함 또는 물을 포함하지 않는 에멀션, 무균 주사 용액 또는 분산액으로 희석시키기 위한 무균 파우더를 포함할 수 있다. 소정의 캐리어, 희석제, 용해제 또는 물을 포함하는 또는 물을 포함하지 않는 첨가제는 물, 에탄올, 폴리알콜 및 소정의 혼합물을 포함한다.
부분 투여를 위한 본 발명에 의한 화합물로부터의 복용 약은 연고, 파우더, 스프레이 및 흡입기를 포함할 수 있다. 활성 요소들은 무균 조건 하에서 필요하다면 생리학적으로 수용 가능한 캐리어 및 다른 방부제, 버퍼, 또는 필수 추진제와 혼합될 수 있다.
본 발명에 있어서, 생리학적으로 수용 가능한 염은 상대적 무독성 무기성 산 첨가염 또는 본 발명에 의한 화합물의 유기성 산 첨가 염을 뜻한다. 이러한 염들은 화합물의 최종 분리 및 정제의 과정 동안에 제조될 수 있다. 다른 방법으로는, 소정의 유기성 또는 무기성 산으로 자유 알칼리의 형태로 전제된 화합물을 반응시키고 그리고 상기 반응물로부터 염을 분리시켜 제조될 수도 있다. 대표적인 염은 하이드로브로마이드, 하이드로클로라이드, 설페이트(sulfate,황산염), 설파이트(sulphite), 아세테이트, 수순염, 펜타노에이트, 올레산염, 팔메이트, 스테아레이트, 로르산, 붕산염, 벤조에이트, 유산염, 인산염, 톨루엔 포메이트, 구연산염, 말레인산염, 푸마르산염, 숙신산염, 타르타르산염, 안식향산염, 메탄술포네이트, 글루콘산염, 락토비오네이트 및 도데실술포네이트 및 이와 유사한 것을 포함한다. 그들은 소듐, 리튬, 포타슘, 칼슘, 마그네슘 및 이와 유사한 것과 같은 알칼리 금속 및 토류 알칼리 금속에 따라 양이온과, 마인, 테트라메틸 아민, 테트라에틸 아민, 메틸 아민, 디메틸 아민, 트리메틸 아민, 트리-에틸아민, 에틸아민 및 이와 유사한 것을 포함하나, 이에 제한되지 않는 무독성 아민, 4가 아민, 및 아민 양이온을 포함한다.
동물 실험에 따라, 본 발명에 따른 화합물은 혈압을 낮추는 효과를 가지며, 그리고 고혈압을 치료하기 위한 약을 제조하는데 사용될 수 있다. 본 발명의 화합물의 혈압을 낮추는 효과는 기존의 방법에 따라 결정될 수 있다. 바람직한 평가 방법은 다음과 같다.
산발적으로 고혈압 증상을 보이는 여성 쥐(SHR)를 다이아제팜 5mg/kg으로 복부 케비티에 주사하고 그리고 케타민 하이드로클로라이드를 50mg/kg을 같은 방법으로 주사하여 마취시키고, 그의 등을 고정시켰다.
동맥관이 대퇴부 동맥의 좌측으로부터 하부 복부 대동맥으로 삽입하였다. 그리고 위장 누공(fistula) 치료가 실시되었다. 수술 이후 회복을 위하여 20 내지 30시간 이후에, 동백 도관은 관류 쓰리웨이 튜브를 이용하여 압력 변환장치로 연결되었다. 맥박당 혈압 신호들은 압력 변환장치에 의하여 바이오 신호로 변환되었으며, 그리고 맥박당 수축 혈압 및 팽창 혈압은 컴퓨터에 의하여 실시간으로 기록되었다. SHR이 4 내지 5시간 동안 컴퓨터에 연결된 이후에, 한 시간 내의 혈압과 심장의 고동은 투약 이전에 정상 비교 데이터로서 기록되었다. 이후에, 30mg/kg의 복용약과 그리고 2ml/kgd의 부피를 갖는 약을 위 관을 통하여 투여하였다. 투약 이후에 6시간 이내에 혈압이 계속 기록되어, 수축 혈압 및 팽창 혈압의 변화를 관찰하였다.
본 발명은 다음과 같은 장점을 가진다. 종래 기술에 의한 Ang II 수용체 대항체와 비교하여, 본 발명에 의한 화합물은 낮은 독성을 가지며, 그리고 혈압을 낮추는 동일 효과와 함께 높은 변환 효율을 갖는 장점이 있다.
본 발명은 다음의 보기들에 의하여 보다 구체적으로 설명되어 있다. 이러한 보기들은 본 발명의 단지 설명하기 위한 것이며, 본 발명의 범위를 한정하는 것은 아니다. 다음의 보기들에 있어서 실험 방법을 위하여, 실험들은 통상적인 조건에 따라 실시되었으며, 또는 특별한 규정이 없으면 제조자에 의한 방법에 따라 실시되었다. 별도의 표시가 없으면, 양 및 백분율은 무게로 표시하였다.
다음의 예시들은 본 발명을 단순히 설명하기 위하여 제공되었으며, 본 발명의 범위를 한정하는 것은 아니다.
예시 1
2-부틸-4-클로로-1-[2'-(1H-테트라졸-5-yl)1,1'-바이페닐-메틸]이미다졸-5-카복실산
Figure 112008065786420-PCT00033
4.57g의 2-부틸-4-클로로-1-[2'-(1H-테트라졸-5-yl)1,1'-바이페닐-메틸]-5-히드록시메틸-이미다졸을 10ml의 물에 용해하고, -5℃ 내지 0℃로 냉각시켰다. KMn)4의 1.58g의 용액을 상기에 얻어진 용액에 낙하(drop wise) 방법으로 추가하였다. 이후에, 혼합물은 16시간 동안 50℃의 온도에서 반응시켰다. 상기 반응이 중지되고, 반응 혼합물은 필터링되었다. 1몰/L NaS2O3의 50ml가 여과액에 추가되었다. 결과적으로 얻어진 용액은 희석된 히드로클로릭 산을 이용하여 pH 2~3까지 조정되었으며, 그리고 혼탁처리되었다. 상기 용액은 에틸 아세테이트를 이용하여 추출되었으며, 그리고 건조 및 농축되고, 모바일 페이즈(phase)로서 페트롤륨 에테르 및 에틸 아세테이트(부피로 1:6)의 혼합물을 이용하여 플래시 크로마토그라피 처리되었으며, 이에 따라 수율 89.1%를 갖는 백색 고형물 3.85g을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ H(ppm): 0.801(3H, t, J=3.6), 25(2H,m,J=3.5 ),1.49(2H,m,J=5), 2.56(2H,t,J=3.5),5.58(2H,s), 6.94-7.08 (4H,m,J=5),7.65-7.50 (2H,m,J=8.5 )
ESI(-)m/z: 435.1
Mp: 125.2-128.5oC
예시 2
2-부틸-4-클로로-1-[2'-(1-트리페닐메틸-테트라졸-5-yl)1,1'-바이페닐-메틸]이미다졸-5-카복실산
Figure 112008065786420-PCT00034
목(neck)을 하나 갖는 100ml의 플라스크에, 4.36 g의 2-부틸-4-클로로-1-[2'-(1H-테트라졸-5-yl)1,1'-바이페닐-메틸]이미다졸-5-카복실산, 및 15 ml의 N,N- 디메틸포름아미드와 1.66 g의 포타슘 카보네이트 및 2.78 g의 트리페닐클로로메탄을 교대로 첨가하였다.
상기의 혼합물을 밤을 새워 실온에서 반응시켰다. 반응이 중지되고, 100ml의 물을 추가하였다. 결과적으로 얻어진 혼합물은 100ml의 에틸 아세테이트를 이용하여 추출하였으며, 포화 식염수로 한번 세척하였다. 유기성 페이즈는 건조되고, 농축 처리되어 황색 오일로서 7.5g의 2-부틸-4-클로로-1-[2'-(1-트리페닐메틸--테트라졸-5-yl)1,1'-바이페닐-메틸]-이미다졸-5-카복실산을 얻었다. 상기의 예시에서 얻어진 정제되지 않은 제품은 정제 과정 없이 다음의 예시들의 기분 물질로 사용되었다.
예시 3
2-부틸-4-클로로-1-[2'-(1H-테트라졸-5-yl)1,1'-바이페닐-메틸]이미다졸-5-카복실산, 에틸 에스테르(화합물 1)
Figure 112008065786420-PCT00035
1
678.5mg의 재료에, 15 ml의 무수 에탄올과 312 mg의 p-톨루엔술포닉산 (TsOH) 를 추가하였다. 상기 혼합물을 6시간 동안 리플럭스시켰다. 반응의 마지막 단계에서, 30ml의 물을 추가하였다. 결과적으로 얻어진 혼합물은 30ml의 에틸 에테르를 이용하여 추출하였다. 유기성 페이즈를 건조하고 농축시켜, 수율 59%를 갖는 무색의 제품으로 274 mg의 2-부틸-4-클로로-1-[2'-(1H- 테트라졸-5-yl)1,1'-바이페닐-메틸]이미다졸-5-카복실산, 에틸 에스테르를 얻었다.
1H-NMR (CDCl3)δ H (ppm): 0.80-0.85(m, 6H, J=13.6), 1.26(m, 2H,J=20.2), 1.38(H,t,J=14.8), 1.58(m, 2H, J=7.5),2.69(q, 2H, J=24.5 ), 5.44(s ,2H), 6.94-7.50 (8H) , 8.10(d, 1H, J=6.14)
ESI(+)m/z:465.1
예시 4
(+/-)2-부틸-4-클로로-1-[2'-(1H-테트라졸-5-yl)1,1'-바이페닐-메틸]이미다졸-5- ㅋ카캅카복실산, 2-[C]-벤조퓨라노닐 에스테르(화합물 2)
Figure 112008065786420-PCT00036
2
678.5mg의 재료를 8ml의 N,N-디메틸아세트아미드 내에 용해시키고, 그리고 0.172g의 포타슘 카보네이트 및 263mg의 7-브로모-2-벤조퓨라논이 번갈아가며 추가되었다. 혼합물을 4시간 동안 40 내지 45℃의 온도에서 반응시켰으며, 반응의 마지막 단계에서 30ml의 물을 추가하였다. 결과적으로 얻어진 혼합물은 25ml의 에틸 에테르를 이용하여 2번 추출하였다. 유기성 페이즈를 건조, 농축시켜 수율 75%의 에스테르화된 중간 생성물 606.4mg을 추출하였다. 중간 생성물은 15ml의 디옥산 내에 용해시켰으며, 4ml의 4N HCl을 추가하였다. 혼합물은 실온에서 16시간 동안 반응시켰다. 결과적으로 얻어진 용액을 물 속에 넣었고, 에틸 아세테이트를 이용하여 추출하였으며, 추출된 물질을 건조, 농축시켜 수율 67%의 284.7mg의 순수 제품 (+/-)2-부틸-4-클로로-1-[2'-(1H-테트라졸-5-yl)1,1'-바이페닐-메틸] 이미다졸-5-카복실산, 2[C]-벤조퓨라노닐 에스테르를 얻기 위하여 플래쉬 색층분석( 용리액: 에틸 아세테이트/석유 에테르 = 1/2 )되었다.
1H-NMR (DMSO-d6) δ H (ppm): 0.88 (t, 3H, J=21.6), 1.26 (m, 4H, J=29.6), 1.58 (m, 2H, J=30.5), 2.50 (t, 2H, J=15.5), 5.34 (s, 2H), 6.95-7.63 (12H), 8.06 (d, 2H, J=9.1)
ESI (+) m/z : 569.5
Mp : 120.6-124.6oC
예시 5
2-부틸-4-클로로-1-[2'-(1H-테트라졸-5-yl)1,1'-바이페닐-메틸]이미다졸-5-카복실산, 환식 2,3-카보네이트 (화합물 3)
Figure 112008065786420-PCT00037
3
616.4 mg의 재료를 8 ml의 N,N-디메틸아세트아미드 내에 용해시키고, 그리고, 0.169g의 포타슘 카보네이트 및 257mg의 4-브로모메틸-5-메틸-2,3-카보네이트를 번갈아가며 추가하였다. 상기의 혼합물을 4시간 동안 40 내지 45℃의 온도에서 반응시켰다. 반응의 마지막 단계에서, 30ml의 물을 추가하였다. 결과적으로 얻어진 혼합물은 25ml의 에틸 에테르를 이용하여 2번 추출하였다. 유기성 페이즈는 건조, 농축되어 596.8mg의 에스테르화된 중간 생성물을 얻었다. 상기 중간 생성물은 15ml의 디옥산 내에서 용해시켰으며, 4ml의 4N HCl을 추가하였다. 상기의 혼합물은 16시간 동안 실온에서 반응시켰다. 결과적으로 얻어진 용액은 물에 넣어졌으며, 그리고 에틸 아세테이트를 이용하여 추출하고, 건조 및 농축 처리되고, 플래시 크로마토그래피(용리액: 에틸 아세테이트/페트롤륨 에테르=1/2) 처리되어 무색의 오일 제 품을 44.2%의 수율로 만들었다.
1H-NMR (DMSO-d6) δ H (ppm) :0.89(t,3H, J=17.5), 1.27(m,2H,J=11.0), 1.41(m,2H, J=9.9), 1.58(t,2H, J=7.5), 2.08(s, 3H), 2.60(t,2H, J=17.5), 5.25(s ,2H), 6.86-7.04(8H), 8.15(d,1H,J=6.64)
ESI (+) m/z:549.1
예시 6
2-부틸-4-클로로-1-[2'-(1H-테트라졸-5-yl)1,1'-바이페닐-메틸]이미다졸-5-카복실산, 피바로일록시메틸 에스테르 (화합물 4)
Figure 112008065786420-PCT00038
4
407.1mg의 재료에, 5ml의 N,N-디메틸아세트아미드와, 0.124g의 포타슘 카보네이트를 추가하였다. 상기 혼합물은 10분간 실온에서 건조시켰으며, 0.18g의 클로로메틸 피바레이트(pivalate)를 추가하고, 30분간 저었다. 상기 혼합물 용액은 45 내지 50℃의 온도까지 가열하였으며, 16시간 동안 반응시켰다. 반응의 진행 과정은 TLC(용리액: 에틸 아세테이트/페틀롤륨(석유) 에테르 = 1/1)을 이용하여 모니터되었다. 용해 불가 물질은 여과의 방법으로 제거되고, 50ml의 물을 추가하여, 백색의 에멀션을 얻었다. 결과적으로 얻어진 혼합물은 50ml의 에틸 아세테이트를 이용하여 추출하였으며, 유기성 페이즈는 포화 식염수를 이용하여 세척되고, 건조 및 농축시키고 그리고 플래시 크로마토그래피 처리되어, 0.273g의 중간 생성물을 얻었다. 15ml의 디옥산 및 5ml의 4몰/L HCl이 추가되었다. 상기 혼합물은 실온에서 16시간 동안 반응시켰다. 상기 반응을 중지시키고, 용액을 수성 소듐 바이카보네이트 용액을 이용하여 pH6-7로 조정하였다. 상기 용액을 탁도 처리하고, 포화 식염수를 이용하여 추출하고, 건조 및 농축 단계를 거쳐 0.242g의 오일 2-부틸-4-클로로-1-[2'-(1H-테트라졸-5-yl)1,1'-바이페닐-메틸]이미다졸-5-카복실산, 피바로일록시메틸 에스테르를 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ H (ppm):0.89(s,12H),1.21(t,3H,J=16.9),1.32(m,2H,J=17.5), 1.54 (m,2H,j=8.1),4.15(s,2H), 5.50(s,2H), 6.82-7.43(8H), 8.17(d,1H,J=6.8)
ESI(-) m/z:547.6
예시 7. 1-클로로에틸 이소프로필 카보네이트
Figure 112008065786420-PCT00039
0.66g의 이소프로판올을 1.43g의 1-클로로에틸 클로로포메이트에 추가하였으며, 상기 용액을 얼음물 욕조 안에서 0℃로 냉각시켰다. 0.84g의 피리딘의 혼합물과 10ml의 에틸 에테르가 상기 용액에 적하 방법으로 추가되었다. 상기 용액은 상기의 온도에서 1시간 동안 반응시켰으며, 이후 실온에서 4시간 동안 반응시켰다. 상기 반응을 중지시키고, 혼합물이 여과되었다. 여과물은 10%의 하이드로클록산으로 세척하고, 다음에 물로 한번 각각 세척하였다. 유기 페이즈를 건조 및 농축하여 수율 87.7%의 백황색 용액인 1-클로로에틸 이소프로필 카보네이트 1.461g을 얻었다. 얻어진 물질을 정제 과정 없이 그대로 다음 반응 공정에 사용하였다.
예시 8
2-부틸-4-클로로-1-[2'-(1H-테트라졸-5-yl)1,1'-바이페닐-메틸]이미다졸-5-카복실산, 1-[(이소프로폭시카보닐)옥시] 에틸 에스테르 (화합물 5)
Figure 112008065786420-PCT00040
5
10ml의 목이 한 개인 플라스크에, 0.678g의 재료와, 0.152g의 포타슘 카보네이트와，5 ml의 N,N-디메틸아세트아미드를 번갈아가며 추가하였다. 상기 용액은 실온에서 20분 동안 저었다. 0.666g의 1-클로로에틸 이소프로필 카보네이트가 추가되 고, 상기의 혼합물을 16시간 동안 45℃ 내지 50℃의 온도에서 반응시켰다.반응이 완료된 이후에, 결과적으로 얻어진 용액은 여과되고, 30ml의 물을 여과물에 추가하였다. 결과적으로 얻어진 혼합물은 30ml의 에틸 아세테이트를 이용하여 2번 추출하였다. 유기성 페이즈를 건조 및 농축시켜, 1.831g의 오일을 얻었으며, 상기의 오일은 정제 과정 없이 다음 반응 공정에 바로 이용하였다.
10ml의 디옥산 및 5ml의 4몰/L HCl을 추가하였으며, 상기의 혼합물을 실온에서 16시간 동안 반응시켰다. 상기 반응을 중지시키고, 용액은 수용성 소듐 바이카보네이트 용액을 이용하여 pH 6-7로 조정하였다. 상기 용액을 현탁처리하였으며, 에틸 아세테이트를 이용하여 추출되었다. 유기성 페이즈를 포화 식염수를 이용하여 세척하였으며,이후에 건조 및 농축하여 0.388g의 2-부틸-4-클로로-1-[2'-(1H-테트라졸-5-yl)1,1'-바이페닐-메틸]이미다졸-5- 카복실산, 1-[(이소프로폭시카보닐)옥시] 에틸 에스테르를 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ H (ppm):0.86(t,3H,J=12.4), 1.21(d,6H,J=22.8), 1.32(m,2H,J=38.1), 1.54(m,3H,J=15.7), 1.63(m,2H,J=7.9), 2.26(m,1H,J=16.2), 4.15(q,1H), 5.50(s,2H), 6.82-7.64(8H),8.01(d,1H,J=7.7)
ESI(-)m/z:556.1
예시 9
2-부틸-4-클로로-1-[2'-(1H-테트라졸-5-yl)1,1'-바이페닐-메틸]이미다졸-5-카 복실산, 1-[ (테르트-부톡시카보닐)옥시] 에틸 에스테르 (화합물6)
Figure 112008065786420-PCT00041
6
목이 한 개인 100ml의 플라스크에, 0.625g의 재료와, 0.146g의 포타슘 카보네이트와, 5ml의 N,N-디메틸아세트아미드를 번갈아가며 추가하였다. 용액을 실온에서 20분간 저었다. 0.624g의 1-클로로에틸 테르트-부틸 카보네이트를 추가하고, 상기 혼합물을 16시간 동안 45도 내지 45℃의 온도에서 반응시켰다. 상기 반응이 완료된 이후에, 결과적으로 얻어지는 용액은 여과되고, 30ml의 물을 여과물에 추가하였다. 결과적으로 얻어진 혼합물을 30ml의 에틸 아세테이트를 이용하여 2번 추출하였다. 유기성 페이즈를 건조 및 농축시켜, 1.561g의 오일을 얻었으며, 상기의 오일을 별도의 정제 과정없이 다음 반응에 바로 사용하였다.
10ml의 디옥산 및 5ml의 4몰/L HCl을 추가하였으며, 상기의 혼합물을 16시간 동안 실온에서 반응시켰다. 상기 반응을 중지시키고, 용액을 수용성 쇼듐 바이카보네이트 용액을 이용하여 pH를 6-7까지 조정하였다. 상기 용액을 혼탁처리하고, 에틸 아세테이트를 이용하여 추출하였다. 유기성 페이즈를 포화 식염수를 이용하여 세척하고, 건조 및 농축시켜, 0.358g의 2-부틸-4-클로로-1-[2'-(1H-테트라졸-5- yl)1,1'-바이페놀-메틸]이미다졸-5-카복실산, 1-[ (테르트-부톡시카보닐)옥시] 에틸 에스테르를 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ H (ppm) : 0.87(s,9H,J=14.7), 1.21(t,3H,J=22.5), 1.41(m,2H,J=39.7), 1.59 (q,2H, J=15.6), 2.04 (q,1H), 2.66(4,2H,J=15.7),4.15(q,3H,J=21.3 ), 5.50(s,2H), 6.82-7.64 (8H), 8.06(d, 1H,J=8.9)
ESI(-):551.3
Mp:60.5-62oC
예시 10
(+/-)2-부틸-4-클로로-1-[2'-(1H-테트라졸-5-yl)1,1'-바이페닐-메틸]이미다졸-5-카복실산, 1-[(시클로헥실록시카보닐)옥시] 에틸 에스테르 (화합물 7)
Figure 112008065786420-PCT00042
7
목이 한 개인 100ml의 플라스크에, 0.662g의 재료와, 0.161g의 포타슘 카보 네이트와, 5ml의 N,N-디메틸아세트아미드를 번갈아가며 추가하였다. 상기의 용액을 실온에서 20분간 저었다. 0.584g의 1-클로로에틸 시클로헥실 카보네이트가 추가되고, 상기의 혼합물을 16시간 동안 45℃ 내지 50℃의 온도에서 반응시켰다. 상기 반응이 완료된 이후에, 결과적으로 얻어지는 용액은 여과되고, 30ml의 물을 상기 여과물에 추가되었다. 결과적으로 얻어지는 혼합물을 30ml의 에틸 아세테이트를 이용하여 2번 추출하였다. 유기성 페이즈를 건조 및 농축시켜, 1.456g의 오일을 얻었으며, 상기의 오일을 별도의 정제 과정 없이 바로 다음 반응에 사용하였다.
10ml의 디옥산 및 5ml의 4몰/L HCl을 추가하여 16시간 동안 실온에서 반응시켰다. 상기의 용액을 수용성 소듐 바이카보네이트 용액을 이용하여 pH를 6-7로 조정하였다. 상기의 용액을 현탁처리하였으며, 에틸 아세테이트를 이용하여 추출하였다. 유기성 페이즈는 포화 식염수를 이용하여 세척하고, 이후에 건조 및 농축시켜 0.412g의 최종 제품을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ H (ppm): .87(t,3H,J=14.1), 1.2-1.6(m,15H), 1.73(m,2H,J=7.5), 2.07(s,1H), 2.69(t,2H,J=13.1), 4.05(q,3H,J=22.0), 5.54(s,2H), 6.80-7.70(8H), 8.08(d,1H,J=8.6)
ESI(-)m/z: 605.7
예시 11. 1-클로로메틸 이소프로필 카보네이트
Figure 112008065786420-PCT00043
1.32g의 이소프로판올을 2.63g의 클로로메틸 클로로포메이트에 추가하고, 다음에 20ml의 에틸 에테르를 추가하고, 상기 혼합물 용액을 0℃의 온도로 냉각시켰다. 10ml의 에틸 에테르에 포함된 1.659g의 피리딘의 용액은 상기 용액 내로 추가하였으며, 혼합물은 상기의 온도에서 1시간 동안 반응시켰다. 그리고 5시간 동안 실온에서 반응시켰다. 상기의 반응을 중지시키고, 여과물을 희석된 히드로클로릭 산과 물로 각각 한번씩 각각 세척하였다. 유기성 페이즈를 건조 및 농축 처리하여, 원액 상태의 1-클로로메틸 이소프로필 카보네이트를 만들었으며, 이는 별도의 정제 과정을 거치지 않고 다음 반응에 바로 이용하였다.
예시 12
2-부틸-4-클로로-1-[2'-(1H-테트라졸-5-yl)1,1'-바이페닐-메틸]이미다졸-5-카복실산, 1-[ (이소프로폭시카보닐)옥시]메틸 에스테르 (화합물 8)
Figure 112008065786420-PCT00044
8
100ml의 목이 한 개인 플라스크에, 0.523g의 재료와, 0.124g의 포타슘 카보네이트와, 5ml의 N,N-디메틸아세트아미드를 번갈아가며 추가하였다. 상기의 용액을 실온에서 20분간 저었다. 0.562g의 1-클로로메틸 이소프로필 카보네이트를 추가하고, 상기의 혼합물을 16시간 동안 45℃ 내지 50℃의 온도에서 반응시켰다. 상기 반응이 완료된 이후에, 상기 혼합물 용액은 여과처리되고, 30ml의 물을 상기 여과물에 추가하였다. 결과적으로 언어진 혼합물은 30ml의 에틸 아세테이트를 이용하여 2번 추출하였다. 유기성 페이즈를 건조 및 농축시켜 1.724g의 오일을 얻었으며, 상기의 오일을 별도의 정제 과정 없이 다음 반응에 사용하였다.
10ml의 디옥산 및 5ml의 4몰/L HCl을 추가하였으며, 결과적으로 얻어지는 혼합물을 16시간 동안 실온에서 반응시켰다. 상기 반응을 중지시키고, 용액을 수용성 소듐 바이카보네이트 용액을 이용하여 pH 6-7로 조정하였다. 상기 용액을 혼탁처리하였으며, 에틸 아세테이트를 이용하여 추출되었다, 유기성 페이즈는 포화 식염수를 이용하여 세척하였으며, 그 이후 건조 및 농축시켜 0.436g의 2-부틸-4-클로로-1-[2'-(1H-테트라졸-5-yl)1,1'-바이페닐-메틸] 이미다졸-5-카복실산, 1-[ 이소프로폭시카보닐)옥시]메틸 에스테르를 얻었다.
그리고 다음의 반응 조건이 보호기의 보호 상태를 해제하기 위하여 사용되었다. 1.7g의 오일 제품에, 5ml의 절대 메탄올을 추가하고, 그리고 상기의 혼합물은 천천히 가열하면서, 8시간 동안 환류(reflux) 및 교반하였다. 비용해성 고형물이 완전하게 사라졌을 때, 혼합물의 가열을 멈추고, 5℃의 온도로 냉각시켰다.백색의 고형물이 침전되고, 여과의 방법으로 분리하였으며, 필터 케이크는 적은 양의 메탄올을 이용하여 세척하였다. 혼합된 여과물은 농축 건조되어,70% 수율의 2-부틸-4-클로로-1-[2'-(1H-테트라졸-5-yl)1,1'-바이페닐-메틸]이미다졸-5-카복실산, 1-[(이소프로폭시카보닐)옥시] 메틸 에스테르를 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ H (ppm): 0.89(t,3H,J=14.6),1.24(d,6H,J=6.3), .37(m,2H,J=22.1),1.69(m,2H,J=30.5),2.64(t,2H,J=15.5),4.81(m,1H,J=12.4),5.54(s,2H),5.86(s,2H), 6.95-7.64(8H),8.08(d,1H,J=7.42)
ESI(+)m/z:552.7
Mp:134.5-136oC
예시 13
2-부틸-4-클로로-1-[2'-(1H-테트라졸-5-yl)1,1'-바이페닐-메틸]이미다졸-5-카복실산, 1-[ (에톡시카보닐)옥시]메틸 에스테르 (화합물 9)
Figure 112008065786420-PCT00045
9
목이 한 개인 100ml의 플라스크에, 0.698g의 재료와, 0.162g의 포타슘 카보네이트와, 5ml의 N,N-디메틸아세트아미드를 번갈아가며 추가하였다. 상기의 용액은 20분 동안 실온에서 저었다. 0.702g의 클로로메틸 에틸 카보네이트를 추가하고, 상기의 혼합물을 16시간 동안 45℃ 내지 50℃의 온도에서 반응시켰다. 상기 반응이 완료된 이후에, 혼합물 용액은 여과처리되고, 30ml의 물을 상기 여과물에 추가하였다. 결과적으로 얻어진 혼합물은 30ml의 에틸 아세테이트를 이용하여 2번 추출하였다. 유기 페이즈는 1.854g의 오일을 얻기 위해 건조되고 농축되었으며, 정제 없이 다음 반응 공정에 직접 사용되었다.
10ml의 디옥산과 5ml의 4몰/LHCI가 추가되었으며, 그리고 그 결과 얻어진 혼합물은 실온에서 16시간 동안 반응시켰다. 상기 반응이 중지되고 상기 용액은 수용성 쇼듐 바이카보네이트 용액을 사용하여 pH 6-7로 조정되었다. 상기 용액은 혼탁해졌으며, 그리고 에틸아세테이트를 이용해 추출되었다. 상기 유기 페이즈는 포화 식염수로 세척을 하였으며, 이후에 건조 및 농축하여 0.420g의 2-부틸-4-클로로-1-[2'-(1H-테트라졸-5-yl)1,1'-바이페닐-메틸]이미다졸-5- 카복실산, 1-[ (에톡시카보닐)옥시] 메틸 에스테르를 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ H (ppm) 0.92(t,3H,J=17.5), 1.23(t,3H,J=14.0), 1.37(m,2H,J=34.2), 1.73(m,2H,J=30.8), 2.69(t,2H,J=15.5), 4.13(q,2H,J=15.7), 5.58(s,2H), 5.89(s,2H), 6.99-7.61(8H), 8.16(d,1H,J=6.1)
ESI(-): 539.1
Mp:164.5-160oC
예시 14
2-부틸-4-클로로-1-[2'-(1H-테트라졸-5-yl)1,1'-바이페닐-메틸]이미다졸-5-카복실산, 1-[ (테르트-부톡시카보닐)옥시] 메틸 에스테르 (화합물10)
Figure 112008065786420-PCT00046
10
목이 한 개인 100ml의 플라스크에, 0.629g의 재료와, 0.141g의 포타슘 카보네이트와, 5ml의 N,N-디메틸아세트아미드를 번갈아가며 추가하였다. 상기의 용액은 시론에서 20분간 저었다. 그리고 0.625g의 클로로메틸 테르트-부틸 타보네이트를 추가하고, 혼합물을 16시간 동안 45℃ 내지 50℃의 온도에서 반응시켰다. 반응이 완료된 이후에, 혼합물 용액을 여과하고, 30ml의 물을 여과물에 추가하였다. 결과적으로 얻어진 혼합물을 30ml의 에틸 아세테이트를 이용하여 2번 추출하였다. 유기성 페이즈는 건조 및 농축시켜 1.732g의 오일을 얻었으며, 상기 오일을 별도의 정제 과정 없이 바로 다음 반응에 이용하였다.
10ml의 디옥산 및 5ml의 4몰/L HCl을 추가하고, 결과적으로 얻어지는 혼합물을 16시간 동안 실온에서 반응시켰다. 상기 반응을 중지하고, 용액을 수용성 소듐 바이카바네이트 용액을 이용하여 pH 6-7로 조정하였다. 상기 용액을 혼탁처리하고 그리고 건조 및 농축시켜 0.349g의 2-부틸-4-클로로-1-[2'-(1H-테트라졸-5-yl)1,1'-바이페닐-메틸]이미다졸-5-카복실산, 1-[ (테르트-부톡시카보닐)옥시] 메틸 에스테르를 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ H (ppm): 0.92(t,3H,J=17.1), 1.25(s,9H), 1.37(m,2H,J=32.0), 1.74(m,2H,J=29.3), 2.69(t,2H,J=14.9), 4.13(q,2H,J=15.5), 5.58(s,2H), 5.88(s,2H), 6.95-7.60(8H), 8.17(d,1H,J=6.20)
ESI(-):565.5
테스트 예시 1.
혈압을 낮추는 효과
산발적으로 고혈압 증상을 보이는 여성 쥐(SHR)를 다이아제팜 5mg/kg으로 복부 케비티에 주사하고 그리고 케타민 하이드로클로라이드를 50mg/kg을 같은 방법으로 주사하여 마취시키고, 그의 등을 고정시켰다.
동맥관이 대퇴부 동맥의 좌측으로부터 하부 복부 대동맥으로 삽입되였다. 그리고 위장의 관상기공(fistula) 치료가 실시되었다. 수술 이후 회복을 위하여 20 내지 30시간 이후에, 동맥 도관은 관류 삼방향 튜브를 이용하여 압력 변환장치로 연결되었다. 맥박당 혈압 신호들은 압력 변환장치에 의하여 바이오 신호로 변환되었으며, 그리고 맥박당 수축 혈압 및 팽창 혈압은 컴퓨터에 의하여 실시간으로 기록되었다. SHR이 4 내지 5시간 동안 컴퓨터에 연결된 이후에, 한 시간 내의 혈압과 심장의 고동은 투약 이전에 정상 비교 데이터로서 기록되었다. 이후에, 30mg/kg의 복용 약과 그리고 2ml/kg의 부피를 갖는 약을 위장의 관을 통하여 투여하였다. 투약 이후에 6시간 이내에 혈압이 계속 기록되어, 수축 혈압 및 팽창 혈압의 변화를 관찰하였다.
본 발명에 따른 예시들의 화합물들의 동물 약력학(phamacodynamics)의 평가 결과는 다음의 표에 나타나 있다.
화합물 투약 이전 (mmHg) 투약 이후 (mmHg)
화합물 1 166/112 159/103
화합물 2 167/123 155/105
화합물 3 168/114 158/102
화합물 4 166/110 159/102
화합물 5 166/112 157/101
화합물 6 169/117 159/103
화합물 7 168/115 157/103
화합물 8 167/114 156/101
화합물 9 170/118 159/104
화합물 10 168/113 158/103
테스트 예시 2.
활성 신진대사 변환의 효율
SD 쥐들이 20mg/kg의 복용 양으로 위장 내 주입 방법으로 경구로 투여하였다. 혈액 샘플들을 투약 이후 3시간 시점에 오르빗(orbit)로부터 추출하였다. 혈액 샘플들은 원심 분리기 튜브에 자유롭게 떨어지도록 하였다. 혈액의 샘플링 양은 0.3 내지 0.5ml이며, 혈액 플라즈마가 원심분리 처리되었다. 샘플이 사전 처리된 이후에, 혈액은 HPLC 방법으로 분석되었으며, 이에 따라 혈액 플라즈마 내에서 EXP3174의 양을 얻었다. 상기 EXP3174의 양 및 투약 복용 량 사이의 몰 비율(molar ratio)에 따라, 활성 신진 대사물질로 변환되는 실험 화합물들의 비율이 계산될 수 있다.
그 결과는 다음과 같다.
화합물 신진대사 변환 비율
HN-65021 1.5%
화합물 8 4.47%
화합물 9 4.64%
테스트 예시 3
독성 평가
18 내지 22g의 무게를 갖는 20마리의 쿠밍 쥐들을 두 개의 그룹으로 무작위로 나누되, 각각의 그룹은 암수 동일한 숫자로 10마리를 갖는다. 상기 쥐들은 6시간 단식시키고, 그리고 두 개의 그룹에 본 발명에 의한 화합물을 각각 10g/kg, 5g/kg, 2g/kg의 양으로 장내 투입 방법으로 투약하였다. 투약 부피는 0.8ml/20g이며, 용제는 0.5% CMC-Na이었다. LD50을 계산하기 위하여 투약 이후에(한 번의 투약) 14일 동안 죽은 동물의 수를 관찰하고 계산하였다. 그 비교 결과는 다음과 같다.
화합물 LD50
로살탄 포타슘 2g/kg
HN-65021 5-8 g/kg
화합물 8 >10 g/kg
화합물 9 >10 g/kg
화합물 10 >10 g/kg
종래의 방법에 의한 Ang II 수용체 대항체와 비교하여, 본 발명에 의한 화합물은 낮은 독성을 가지며, 혈압을 낮추는 동일한 효과인 높은 변환 효율을 갖는다.
본 명세서에 인용된 모든 서류들은 본 발명의 설명에 참고로 인용되었으며, 그들 각각의 내용은 개별적으로 인용되었다. 그리고, 본 발명에 의한 상기의 공개 내용에 있어서, 당업자는 누구나 본 발명을 변경 또는 수정할 수 있으며, 이러한 내용은 다음의 청구항에 의하여 정의되는 본 발명의 범위 내에서 가능하다.
본 발명은 이미다졸-5-카복실산 유도체 및 그들의 제조 방법에 관한 것으로공식 I의 화합물의 0.05~50mg을 포함하는 약학 조성물, 또는 그의 약학적으로 수용 가능한 염 및 약학적으로 수용 가능한 캐리어, 첨가제 또는 희석제를 제공함과 함께 질병을 치료하는 방법을 제공하며, 상기의 질병은 앤지오텐신 II의 I 수용체를 억제하여 경감 또는 치료될 수 있으며, 상기의 방법은 공식 I의 화합물로 또는 0.05~30mg/kg 무게/일일의 양으로 약학적으로 수용 가능한 염으로 치료할 필요가 있는 환자에게 투여하는 단계를 포함하며, 이로써 본 산업 영역에 있어서, 혈압을 낮추는 데 있어 우수한 효과와, 높은 효용의 흡수성 및 변환성 및/또는 높은 안전성을 갖는 활성 화합물을 제공하게 되는 효과가 있다.

Claims (10)

  1. 공식 (I)의 화합물 또는 약학적으로 수용 가능한 염 또는 용매,
    Figure 112008065786420-PCT00047
    (I)
    상기의 식에서 R은 직선 또는 가지형 C1-C4 알킬로 구성되는 그룹으로부터 선택되며, 또는 상기 R은
    Figure 112008065786420-PCT00048
    또는,
    Figure 112008065786420-PCT00049
    또는,
    Figure 112008065786420-PCT00050
    또는,
    Figure 112008065786420-PCT00051
    또는
    Figure 112008065786420-PCT00052
    이며, 상기의 공식에서 R1, R2, R3는 수소, 직선 또는 가지형 C1-C4 알킬 및 C3-C7 시클로알킬로 구성되는 그룹으로부터 개별적으로 선택되며, 상기에 있어서 알킬 또는 시클로알킬 그룹은 F, Cl, Br, NH2 및 OH로 구성되는 그룹으로부터 선택되는 1-3 치환기에 의하여 비치환 또는 치환된다.
  2. 상기 제1항에 있어서, R은 직선 또는 가지형 C1-C4 알킬로 구성되는 그룹으로 구성되는 그룹으로부터 선택되거나, 또는 R은
    Figure 112008065786420-PCT00053
    또는
    Figure 112008065786420-PCT00054
    또는
    Figure 112008065786420-PCT00055
    또는
    Figure 112008065786420-PCT00056
    이며, 상기에서 R1 및 R2는 수소, 직선 또는 가지형 C1-C4 알킬 및 C3-C7 시클로알킬로 구성되는 그룹으로부터 개별적으로 선택되는 것을 특징으로 하는 화합 물.
  3. 상기 제2항에 있어서, R은
    Figure 112008065786420-PCT00057
    이며, 상기의 식에서 R1은 수소, 직선 또는 가지형 C1-C4 알킬 및 C3-C7 시클로알킬로 구성되는 그룹으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  4. 상기 제2항에 있어서, R은
    Figure 112008065786420-PCT00058
    이며, 상기 공식에서 R2는 수소, 직선 또는 가지형 C1-C4 알킬 및 C3-C7 시클로알킬로 구성되는 그룹으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  5. 상기 제4항에 있어서, R2는 직선 또는 가지형 C1-C4 알킬인 것을 특징으로 하는 화합물.
  6. 상기 제1항에 있어서, 상기 화합물들은,
    2-부틸-4-클로로-1-[2'-(1H-테트라졸-5-yl)1,1'-바이페닐-메틸]이미다졸-5-카복실산, 에틸 에스테르;
    2-부틸-4-클로로-1-[2'-(1H-테트라졸-5-yl)1,1'-바이페닐-메틸]이미다졸-5-카복실산, 2 [C]-벤조프라노닐 에스테르;
    2-부틸-4-클로로-1-[2'-(1H-테트라졸-5-yl)1,1'-바이페닐-메틸]이미다졸-5-카복실산, 시클릭 2,3-카보네이트;
    2-부틸-4-클로로-1-[2'-(1H-테트라졸-5-yl)1,1'-바이페닐-메틸]이미다졸-5-카복실산, 피발로일록시메틸 에스테르;
    2-부틸-4-클로로-1-[2'-(1H-테트라졸-5-yl)1,1'-바이페닐-메틸]이미다졸-5-카복실산, 1-[(이소프로폭시카보닐)옥시] 에틸 에스테르;
    2-부틸-4-클로로-1-[2'-(1H-테트라졸-5-yl)1,1'-바이페닐-메틸]이미다졸-5-카복실산, 1-[(테르트-부톡시카보닐)옥시]에틸 에스테르;
    2-부틸-4-클로로-1-[2'-(1H-테트라졸-5-yl)1,1'-바이페닐-메틸]이미다졸-5-카복실산, 1-[(시클로헥실로시카보닐)옥시]에틸 에스테르;
    2-부틸-4-클로로-1-[2'-(1H-테트라졸-5-yl)1,1'-바이페닐-메틸]이미다졸-5-카복실 산, 1-[(이소프로폭시카보닐)옥시]메틸 에스테르;
    2-부틸-4-클로로-1-[2'-(1H-테트라졸-5-yl)1,1'-바이페닐-메틸]이미다졸-5-카복실산, 1-[(에톡시카보닐)옥시]메틸 에스테르; 및
    2-부틸-4-클로로-1-[2'-(1H-테트라졸-5-yl)1,1'-바이페닐-메틸]이미다졸-5-카복실산, 1-[(테르트-부톡시카보닐)옥시] 메틸 에스테르로 구성되는 그룹으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물 또는 그것의 약학적으로 수용 가능한 염.
  7. 항고혈압제의 제조에 있어서 상기 제1항에 따른 화합물 또는 그 약학적 수용 가능한 염의 이용.
  8. 청구항 1에 따른 화합물 또는 그것의 약학적으로 수용 가능한 염의 0.05-50mg, 그리고 약학적으로 수용 가능한 캐리어, 첨가제 또는 희석제로 구성되는 약학적 조성물.
  9. 앤지오텐신 II의 I 수용체를 억제하여 완화 또는 치료가 될 수 있는 질병을 치료하는 방법에 있어서, 상기 방법은 상기의 치료가 필요한 환자에게 일일당 0.05-30mg/kg중의 양으로, 청구항 1에 따른 화합물 또는 그 약학적으로 수용 가능한 염을 투여하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 질병의 치료방법.
  10. 제1항에 따른 공식 I의 화합물을 제조하기 위한 공정에서, 상기 공정은
    (a) 로살탄 포타슘이 2-부틸-4-클로로-1-[2'-(1H-테트라졸-5-yl)1,1'-바이페닐-메틸]이미다졸-5-카복실산으로 산화되는 단계와,
    Figure 112008065786420-PCT00059
    (b) 상기 단계(a)로부터 얻어진 산화 제품은 트리페닐클로로메탄과 반응하여, 2-부틸-4-클로로-1-[2'-(1-트리페닐메틸-테트라졸-5-yl)1,1'-바이페닐-메틸]이미다졸-5-카복실산을 만드는 단계와,
    Figure 112008065786420-PCT00060
    (c1) 상기 공식(b)에서 얻어진 제품은 공식 X-R과 반응하여, 알칼리성 조건 하에서 에스테르화된 중간 생성물을 얻으며, 트리틸이 보호로부터 분리되어 공식 I의 화합물을 얻으며, 상기에 있어서 X는 할로겐이며, R은 다음의 기들을 뜻하는 단계와,
    Figure 112008065786420-PCT00061
    또는
    Figure 112008065786420-PCT00062
    또는
    Figure 112008065786420-PCT00063
    또는
    Figure 112008065786420-PCT00064
    또는
    Figure 112008065786420-PCT00065
    이며, 상기의 공식에서, R1, R2 R3는 할로겐, 직선 또는 가지형 C1-C4 알킬 및 C3-C7 시클로알킬 기로 구성되는 그룹으로부터 개별적으로 선택되며,
    Figure 112008065786420-PCT00066
    Figure 112008065786420-PCT00067
    ;또는,
    (c2) R이 직선 또는 가지형 C1-C4 알킬로 구성되는 그룹으로부터 선택될 때, 단계(b)로부터 얻어지는 제품은 다음 공식 I의 화합물을 얻기 위하여 촉매산이 제공된 상태에서 유기성 알콜 ROH(R은 상기와 같이 정의됨)과 리플럭스 상태에서 반응시키는 것을 특징으로 하는 공정.
    Figure 112008065786420-PCT00068
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