KR980009263A

KR980009263A - 벤조푸란계 치환기를 갖는 피리딜 이미다졸 유도체, 그의 제조방법 및 그를 함유하는 혈압 하제

Info

Publication number: KR980009263A
Application number: KR1019960027470A
Authority: KR
Inventors: 유성은; 이규양; 서지희; 김선주; 김낙정; 이승희
Original assignee: 이서봉; 한국화학연구소
Priority date: 1996-07-08
Filing date: 1996-07-08
Publication date: 1998-04-30
Also published as: KR100191898B1

Abstract

본 발명에 따르면 벤조푸란계 치환기를 갖는 화학식 1의 일반식( I )로 표시되는 신규의 피리딜 이미다졸 유도체 및 약학적으로 허용되는 그의 염 또는 에스테르, 그리고 그의 제조방법이 제공된다.

(식중, A, B, C, D 및 E는 명세서에 정의된 바와 같다)

상기 피리딜 이미다졸 유도체 및 그의 염 또는 에스테르는 엔지오덴신 Ⅱ의 작용을 방해함으로써 혈압 강하제로 유용하게 사용될 수 있다.

Description

벤조푸란계 치환기를 갖는 피리딜 이미다졸 유도체, 그의 제조방법 및 그를 함유하는 혈압 하제

본 발명은 벤조푸란계 치환기를 갖는 신규의 피리딜 이미다졸 유도체 및 그의 약학적으로 허용되는 염 또는 에스테르, 그들의 제조방법 및 상기 유도체 또는 그의 염이나 에스테르를 포함하는 혈압강하용 약학 조성물에 관한 것이다.

보다 구체적으로 본 발명은 엔지오텐신Ⅱ의 작용을 방해함으로써 엔지오텐신 Ⅱ에 의해 유발되는 고혈압을 억제하는 데에 유용한 치환된 피리딜 이미다졸 유도체에 관한 것이다.

효소 레닌은 혈장 α -글로빈인 엔지오텐시노겐에 작용하여 엔지오텐신 Ⅰ을 생산하는데 이는 다시 엔지오텐신 전환 효소에 의해 엔지오텐신 Ⅱ로 된다. 이러한 엔지오텐신 Ⅱ는 강력한 혈관 압박제로서, 인간을 포함하는 여러 포유동물에서 고혈압을 유발하는 원인성 물질로 작용한다.

엔지오텐신 Ⅱ의 목표 세포(target cell)상의 수용체(receptor)에서 엔지오텐신 Ⅱ의 작용을 방해할 경우 상기 호르몬과 수용체의 상호 작용에 의해 발생하는 혈압 상승을 막을 수 있게 되므로 엔지오덴신 Ⅱ의 작용를 막는 길항 물질에 대해 연구가 꾸준히 진행되어 왔다.

특히, 엔지오텐신 Ⅱ에 길항 작용을 갖는 이미다졸 유도체에 관한 연구가 활발하게 진행되어 여러 가지 이미다졸 유도체가 개발되었다[A.T. Chiu et al., Eur, J. Pharm. 157, 13(1981); P.C. Wong et al., J. pharmacol. Exp. Ther. 247, 1(1988); P.C. Wong et al., Hypertension 13, 489 (1989) 등].

특히 문헌[D. J. Carini et al., J. Med. Chem. 34, 252(1970)에는 화학식 2의 구조식을 갖는 이미다졸 유도체가 개시되어 있다.

또한, 유럽 특허출원 공개공보 제514, 197 A1호, 제514, 192 A1호, 제505, 954 A1호에는 글락소에서 개발한 벤조푸란계 치환기를 갖고 있는 엔지오텐신 Ⅱ 길항제가 공개되어 있다.

특히 벤조푸란계 치환기를 갖는 화합물중 화학식 3의 구조식으로 표시되는 화합물(GR 138950)이 엔지오텐신 Ⅱ 길항 표과가 좋은 것으로 알려져 있다. [D. B. Judd, et al., J. Med. Chem. 37, 3108 (1994)].

본 발명자들은 기존에 개발된 이미다졸 유도체에 비해 더욱 효과적으로 엔지오호텐신 Ⅱ의 작용을 억제할 수 있는 신규의 화합물을 개발하고자 연구 노력한 결과 이미다조피리딘의 3 위치에 벤조푸란 유도체가 치환된 화합물들이 우수한 혈압강하 효과를 나타냄을 발견하여 본 발명을 완성하였다

본 발명에 따르면, 화학식 1의 치환된 피리딜 이미다졸 유도체 및 그의 약학적으로 허용되는 염이 제공된다.

상기 식에서 A는 직쇄, 분지쇄 또는 시클릭 C_l-C₆알킬 또는 OR₁(여기에서 R₁은 H 또는 직쇄, 분지쇄 또는 시클릭 C_l-C₆알킬임)이고, B는 H, R₁, 할로겐, NO₂, (CH₂)nOR₁또는 (CH₂)nNR₂R₃(여기에서 R₁은 상기 정의한 바와 같고, n은 0내지 3의 정수이며 R₂및 R₃는 각각 독립적으로 H 또는 직쇄, 분지쇄 또는 시클릭 C₁-C₆알킬임)이며, C는 H, 직쇄, 분지쇄 또는 시클릭 C_l-C₆알킬, CH₂OR₁, CO₂R₁ 또는(여기에서 R₁및 n은 상기 정의한 바와 같고, m은 1 내지 3의 정수이며 R₄는 직쇄, 분지쇄 또는 시클릭 C_l-C₆알킬이며 X 및 Y는 각각 독립적으로 O 또는 S임) 이고 D는 H, 할로겐 또는 C_l-C₆알킬이며, E는, -CO₂H, -CO₂R₁(R₁은 상기 정의한 바와 같다) 또는 -NHSO₂CF₃이다

상기 정의된 본 발명의 화합물 중 A가 C_l-C₆알킬(특히 부틸), B는 수소이며, C는 C_l-C₆알킬, 디메톡 시메틸, 히드록시메틸, 디옥솔란일 또는 카르복실기이고, D는 수소 또는 할로겐이며, E는 트리플루오로메틸술포닐아미노, 테트라졸일, 카르복실기 또는 알콕시카르보닐기인 화합물이 더욱 바람직하다.

상기 화합물 중 가장 바람직한 화합물의 구체적 예는 다음과 같다.

3-[[3-브로모-2-[2-[[(트리플루오로메틸)술포닐]아미노]페닐]-5-벤조푸라닐]메틸]-2-부틸-5-디메톡시메틸-6-페닐-3H-이미다조(4,5-b)피리딘; 3-[[2-[2- [[(트리플루오로메틸)술포닐]아미노]페닐]-5-벤조푸라닐]메틸]-2-부틸-5-디메톡시메틸-6-페닐-3H-이미다조(4,5-b)피리딘; 3-[[3-브로모-2-[2-[[(트리플루오로메틸)술포닐]아미노]페닐]-5-벤조푸라닐]메틸]-2-부틸-5-히드록시메틸-6-페닐-3H-이미다조(4,5-b)피 리 딘; 3-[[3-브로모-2-[2-[[(트리플루오로메틸)술포닐]아미노]페닐]-5-벤조푸라닐]메틸]-2-부틸-6-페닐-3H-이미다조(4,5-b)피리딘-5-카르복실산; 3-[[3-브로모-2-[2-[[(트리플루오로메틸)술포닐]아미노]페닐]-5-벤조푸라닐]메틸]-2-부틸-5-(1, 3-디 옥솔란-2-일)-6-페닐-3H-이미다조(4,5-b)피리딘; 3-[[2 -[2-(1H-테트라졸-5-일)페닐]-5-벤조푸라닐]메틸]-2-부틸-5-디메톡시메틸-6-페 닐-3H-이미다조[4,5-b] 피리딘; 3-[[3-브로모-2-[2-[(1H-테트라졸-5-일)페닐]- 5-벤조푸라닐]메틸]-2-부틸-5-디메톡시메틸-6-페닐-3H-이미다조[4,5-b]피리딘; 3-[[3-브로모-2-[2-[(1H-테트라졸-5-일)페닐]-5-벤조푸라닐]메틸]-2-부틸-6-페닐-3H-이미다조(4,5-b)피리딘-5-카르복실산; 3-[[3-브로모-2-[2-[(1H-테트라졸-5-일)페닐]-5-벤조푸라닐]메틸]-2-부틸-5-히드록시메틸-6-페닐-3H-이미다조(4,5-b)피리딘; 3-[[3-브로모-2-[2-[[(트리플루오로메틸)술포닐]아미노]페닐]-5-벤조푸라닐]메틸]-2-에톡시-5-메틸-6-페닐-3H-이미다조(4,5-b)피리딘; 3-[[3-브로모-2-[2-[(1H-테트라졸-5-일)페닐]-5-벤조푸라닐]메틸]-2-에톡시-5-메틸-6-페닐-3H-이미다조[4,5-b]피리딘; 3-[[3-브로모-2-(2-카르보메톡시페닐)-5-벤조푸라닐]메틸]-2-부틸-5-메틸-6-페닐-3H-이미다조[4,5-b]피리딘; 3-[[3-브로모-2-(2-카르복시페닐)-5-벤조푸라닐]메틸]-2-부틸-5-메틸-6-페닐-3H-이미다조[4,5-b]피리 딘; 3-[[3-브로모-2-(2-카르보메톡시페닐)-5-벤조푸라닐]메틸]-2-부틸-5-디메톡시메틸-6-페닐-3H-이미다조[4,5-b]피리딘; 3-[[3-브로모-2-(2-카르복시페닐)-5-벤조푸라닐]메틸]-2-부틸-5-디메톡시메틸-6-페닐-3H-이미다조[4,5-b]피 리딘; 및 3-[[2-(2-카르복시페닐)-5-벤조푸라닐]메틸]-2-부틸-5-디멕톡시메틸-6-페닐-3H-이미다조[4,5-b]피리딘.

본 발명의 일반식(I)의 화합물들은 다음과 같은 방법으로 제조할 수 있다.

일반식(Ⅱ)의 화합물과 일반식(Ⅲ)의 화합물을 염기존재하에 반응시켜 본 발명의 일반식(I)의 화합물을 얻는다.

이때 치환기의 종류에 따라 제조방법이 조금씩 달라질 수 있는데, 첫 번째 방법은 원하는 치환기를 갖고 있는 일반식(Ⅱ)의 화합물과 일반식(Ⅲ)의 화합물을 반응시켜 일반식(I)의 화합물을 얻는 방법으로서 이때는 필요에 따라 치환기를 보호기로 보호하여야 한다.

이러한 방법으로 제조할 수 있는 일반식(I)의 화합물에는 치환기 C 또는 E가 카르복실이거나 E가 테트라졸인 경우가 있으며 일반식(Ⅱ)의 이미다조피리딘과 일반식(Ⅲ)의 벤조푸란의 카르복실기와 테트라졸기를 미리 보호기로 보호하여 반응시켜 3위치에 벤조푸란 유도체가 치환된 이미다조피리딘 유도체를 얻고 그 후 보호기를 제거하여 본 발명의 일반식(I)의 화합물을 얻는 방법이다.

다음 방법으로는 원하는 치환기로 변환될 수 있는 치환기를 갖고 있는 일반식(Ⅱ)의 화합물과 일반식(Ⅲ)의 화합물을 반응시켜 3위치에 벤조푸란 유도체가 치환된 이미다조피리딘 유도체를 얻은 다음 치환기를 원하는 치환기로 변환시키는 방법이다.

이러한 방법으로 만들 수 있는 일반식(I)의 화합물에는 치환기 E가 테트라졸 또는 NHSO₂CF₃인 경우 치환기 C가또는, CH₂OH, COOH인 경우가 있다. 이들 치환은 치환기 E가 테트라졸인 경우에는 3위치에 벤조푸란 유도체가 치환된 이미다조피리딘 유도체의-C=N을 아자이드와 반응시켜 테트라졸을 만들고 치환기 E가 NHSO₂CF₃인 경우에는 -NH₂에 트리플루오르메탄술포닐기를 도입하는 방법으로 -NHSO₂CF₃를 만들고 C가또는인 경우에는 -CHO에 R₄XH 또는 HXCH₂(CH₂)mYH를 반응시켜 만든다.

치환기 C가 CH₂OH인 경우에는 -CHO를 환원시켜 만들고 치환기 C가 COOH인 경우에는 -CHO를 산화시켜 만든다.

이하 본 발명의 일반식(I)의 화합물의 제조방법을 상세히 설명하고자 한다.

1. 일반식(I)의 치환기 C 또는 E가 카르복실기이거나 E가 테트라졸인 경우

일반적인 방법으로서 보호기가 필요한 경우 보호기로 보호된 하기 일반식(Ⅱ)의 화합물과 하기 일반식(Ⅲ)의 화합물을 염기 존재하에 반응시킨후, 보호기가 있는 경우 보호기를 제거하여 일반식(I)의 화합물을 제조할 수 있다.

상기 식에서 A, B, C, D 및 E는 상기 정의한 바와 같고 L은 이탈기로서 할로겐, 메탄술포닐옥시 또는 톨루엔술포닐옥시기 이다.

상기 반응에서 사용되는 염기로는 탄산칼륨, 수소화나트륨 또는 소듐 메톡시드등을 사용할 수 있고, 이때 사용되는 반응용매는 테트라히드로푸란 또는 디옥산 같은 에테르계 용매, 부탄은 또는 아세톤과 같은 케톤계 용매 또는 디메틸포름아미드 같은 치환된 아미드계의 용매를 사용한다. 반응 온도는 0℃ 내지 용매의 비등점까지이다.

상기 반응에서 C 또는 E가 카르복실기일 때 보호기로 메틸 또는 삼차부틸과 같은 C₁-C₆알킬 또는 벤질기와 같은 C₇-C₁₀아랄킬기를 사용한 수 있다. 치환기 E가 테트라졸인 경우에 보호기로 트리페닐메틸, 파라니트로벤질 또는 1-에톡시에틸기등을 사용할 수 있다.

카르복실기의 보호기가 알킬기인 경우 케탄올 또는 에탄올과 같은 알코올 수용액에서 수산화나트륨 또는 수산화리튬과 같은 염기를 사용하여 보호기를 제거할 수 있다. 카르복실기의 보호기가 아랄킬기인 경우에는 메탄올 또는 에탄올 용매에서 팔라듐 촉매를 사용하여 수소화 반응시켜서 제거할 수 있다.

테트라졸의 보호기가 트리페닐메틸 또는 1-에톡시에틸기인 경우 메탄올 또는 에탄올과 같은 알코올 수용액 또는 테트라하이드로푸란 수용액과 같은 용매에서 트리플루오로아세트산, 염산 또는 황산과 같은 산을 사용하여 가수분해하여 제거할 수 있다.

Ⅱ. 일반식(I)의 치환기 E가 테트라졸인 경우

일반식(Ⅲ)의 치환기 E가 니트릴인 화합물을 사용하여 상기 방법(I)과 같은 방법으로 하기 일반식(Ⅳ)의 화합물을 제조한 다음 일반식(Ⅳ)의 니트릴기를 아지드화합물을 사용하여 테트라졸기로 바꾸어서 일반식(Ia)의 화합물을 제조할 수 있다.

상기 식에서 각 기호들은 상기 정의한 바와 같다

상기 반응에서 사용되는 아지드 화합물은 소듐아지드, 암모늄아지드, 트리알킬암모늄아지드, 트리알킬실릴아지드 또는 트리알킬틴아지드 등이 사용될 수 있다. 반응 용매는 톨루엔, 크실렌, 디메톡시에탄, 테트라하이드로푸란 또는 디메틸포름아미드 등을 사용할 수 있으며 반응 온도는 상온가 용매의 비등점까지 이다.

Ⅲ. 일반식(I)의 치환기 E가 -NHSO₂CF₃인 경우

치환기 E가 아민기인 하기 일반식(V)의 화합물에 트리플루오로메탄술포닐기를 도입하는 방법으로 하기 일반식(Ib)의 화합물을 제조할 수 있다

상기 식에서 각 기호들은 상기 정의한 바와 같다.

상기 반응에서 트리플루오로메탄술포닐기를 도입하는 시약으로는 트리플루오로메탄술폰산 무수물 또는 트리플루오로메탄술포닐클로라이드가 있다. 상기 반응은 트리에틸아민과 같은 삼차아민 염기 존재하에서 수행되며 이때 반응 용매로서는 디클로로메탄 또는 클로로포름이 사용가능하다.

Ⅳ. 일반식(I)의 치환기 C가또는인 경우

하기 일반식(Ⅳ)의 화합물을 사용하여 일반식(Ⅱ)의 화합물에서 화합물(I)의 제조시 사용한 방법으로 반응시켜 일반식(Ⅶ)의 화합물을 제조하고 이를 산촉매 존재하여 R₄XH 또는 HXCH₂(CH₂)mYH 와 반응시켜 하기 일반식(Ic) 또는 (Id)를 제조할 수 있다.

상기 식에서, 각 기호들은 상기 정의한 바와 같다.

상기 반응에서 사용가능한 산 촉매로는 염산, 황산 또는 파라톨루엔술폰산 등이 있으며, 상기 반응물 R₄XH 또는 HXCH₂(CH₂)mYH를 용매로 사용하거나, 벤젠 또는 톨루엔 등을 용매로 사용할 수 있다. 상기 반응은 20℃내지 용매의 비등점 사이에서 실시한다.

V. 일반식(I)의 치환기 C가 히드록시메틸(-CH₂OH) 인 경우

상기 일반식(Ⅶ)의 화합물을 환원제를 사용하여 환원시켜서 하기 일반식(Ie)의 화합물을 제조할 수 있다.

상기 식에서 각 기호들은 상기 정의한 바와 같다.

상기 반응에서 환원제로는 수소화붕소나트륨, 수소화붕소아연, 수소화알루미늄리튬, 보란 또는 디이소부틸알루미늄 하이드라이드 등을 사용할 수 있다.

Ⅵ. 일반식(I)의 치환기 C가 카르복실기인 화합물인 경우

상기 일반식(Ⅶ)의 화합물을 크롬산 유도체 또는 과망간산 칼륨을 사용하여 산화시켜 하기 일반식(If)의 화합물을 제조할 수 있다.

상기 식에서 각 기호들은 상기 정의한 바와 같다.

본 발명은 일반식(I)의 화합물의 약학적으로 허용되는 염을 제공하는데 바람직한 염으로는 칼륨염 또는 나트륨염 등을 예로 들 수 있으며 이들 염들은 통상의 공지된 방법으로 제조할 수 있다.

서두에서 언급한 바와 같이, 본 발명의 일반식(I)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염은 엔지오텐신 Ⅱ에 대한 길항 작용에 의한 혈압강하 효과로 고혈압 치료에 사용할 수 있을 뿐만 아니라 급성 또는 만성 심부전증 및 각종 신장 기능 장애의 치료에도 사용할 수 있다. 또한, 본 발명의 화합물은 근육 장애로부터 유발되는 편두통 및 레이너드병의 치료 및 안구의 내압증가로 인해 유발되는 각종 안구 질환의 치료에 유용하며 동맥경화의 과정을 방해할 수 있다. 이들 화합물은 단독으로 또는 다른 고혈압 치료제, 예를 들면, 이뇨제, 안지오텐신 전환효소 저해제, 칼슘 통로 차단제, 칼륨 통로 차단제등과 함께 병용할 수 있다.

따라서 본 발명은 일반식(I)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 활성성분으로 포함하는 약학적 조성물을 제공한다. 특히 본 발명은 혈압강하 효과량의 일반식(I)의 화합물 또는 약학적으로 허용 가능한 염과 약학적으로 허용되는 담체등을 포함하는 약학적 조성물을 제공한다.

상기 조성물은 경구 또는 비경구 투여할 수 있으며, 경구 투여하도록 조제되는 것이 바람직하다. 본 발명의 조성물은 단위 용량 형태인 것이 바람직하며, 적합한 단위 용량 형태로는 정제, 캅셀제 및 산제 형태가 있다. 상기 단위 용량 형태는 본 발명의 화합물을 0.1-1000㎎, 더욱 바람직하게는 1-500mg 함유할 수 있다.

본 발명의 조성물은 체중 70㎏의 성인의 경우 하루에 4회, 더욱 바람직하게는 1 또는 2회 투여할 수 있으나, 환자의 증상, 성별, 연령 등 여러 가지 요인에 의해 다양하게 증감될 수 있다.

본 발명의 조성물을 통상적인 부형제, 예를 들면, 충진제, 응집방지제, 결합제, 윤활제, 향미제 등과 함께 배합될 수 있으며, 배합은 통상 공지된 방법에 따리 수행한다.

이하 실시예로서 본 발명의 화합물의 제조를 예시하지만, 이로써 본 발명의 범위가 제한되는 것은 아니다. 실시예에서 비율은 달리 언급하지 않는한 v/v 기준이다.

[실시예 1]

3-[[3-브로모-2-[2-[[(트리플루오로메틸)술포닐]아미노]페닐]-5-벤조푸라닐]메틸1-2-부틸-5-디메톡시메틸-6-페닐-3H-이미다조(4,5-b)피리딘

단계 1 2-부틸-5-메틸-6-페닐-3H-이미다조[4,5-b]피리딘

2-부틸-5-메틸-6-브로모-3H-이미다조[4,5-b]피리딘 20g(74.6mmol)을150ml의 디메틸포름아미드에 용해하고 페닐보른산 19.1g(156.7mmol), 팔라듐(Ⅱ)아세테이트 0.84g(3.73mmol), 트리페닐포스핀 2.35g(8.95mmol), 트리에틸아민 46ml(336mmol)을 차례로 가한 다음 120℃에서 5시간 동안 교반시킨다. 반응액을 상온으로 냉각하고 300ml의 물에 희석시킨 다음 에틸 아세테이트로 추출(250ml×2)한 후 추출액을 200ml의 물과 100ml의 포화소금물로 세척한다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 용매를 감압하에 증발제거하여 남는 잔류물을 실리카겔 관크로마토그래피(메틸렌 클로라이드 : 에틸 아세테이트 = 2:1)로 정제하여 연갈색 고체의 목적 화함물 17.8g(수율 90%)을 얻었다.

단계 2 2-부틸-5-메틸-6-페닐-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-4-옥사이드

상기 단계1에서 얻은 화합물 20g(75.37mmol)을 200ml의 메틸렌 클로라이드에 용해하고 메타클로로퍼벤조산(50-60%) 26.0g(83.0mmol)을 가한 다음 상온에서 15시간 동안 교반한다. 이어서 반응액에 100ml의 헥산을 가하고 감압하에 용매를 대부분 (약 80-90% 정도) 증발시킨 다음 석출한 고체를 에틸 에테르를 사용하여 60ml씩 3회 세척한 후 상온에서 3시간 동안 건조시켜 힌색 고체로 목적 화합물 17.8g(수율84%)을 얻었다.

단계 3 2-부틸-5-히드록시메틸-6-페닐-3H-이미다조[4,5-b]피리딘

상기 단계 2에서 얻은 화합물 17.8g(63.3mmol)을 150ml의 무수초산에 용해시키고 2시간 동안 가열환류 한다. 이어서 반응액을 감압하에 농축하여 과량의 무수초산을 제거한 다음 잔류물을 100ml의 메탄올에 녹이고 4N NaOH 수용액 48ml를 가한 다음 상온에서 3시간 동안 교반한다. IN HCI 수용액을 천천히 가하여 중성 용액이 되도록 중화하고 에틸 아세테이트로 추출(200ml×2)한 다음 무수 황산 나트륨으로 건조시키고, 실리카겔 관 크로마토그래피(헥산 : 에틸 아세테이트 = 1:2)로 정제하여 목적화합물 14g(수율79%)을 얻었다.

단계 4 2-부틸-5-포르밀-6-페닐-3H-이미다조[4,5-b]피리딘

상기 단계 3에서 얻은 화합물 14g을(49.8mmol)을 140ml의 디클로로메탄에 용해시키고 활성 이산화망간43.3g(0.498mmol)을 가한 다음 상온에서 15시간 동안 교반한다 반응액을 셀라이트 패드를 통과시켜 여과하고 에틸 아세테이트로 100ml씨 3회 세착한 다음, 여액을 감압하에 농축시켜 얻어지는 잔류물을 실리카겔 관 크로마토그래피(헥산 : 에틸 아세테이트 = 1:1)로 정제하여 미색 고체 상태의 목적화합물 8.9g(수율58%)을 얻 었다.

단계 5 2-부틸-5-디메톡시메틸-6-페닐-3H-이미다조[4,5-b]피리딘

상기 단계4에서 얻은 화합물 5.0g(17.9mmol)을 50ml의 메탄올에 용해시키고 파라톨루엔술폰산 1.0g(5.37mmol)을 가한 다음 3시간 동안 가열환류한다. 반응액을 상온으로 냉각하고 포화 중탄산나트륨 수용액을 조금씩 가해서 pH 7-8 정도의 알칼리성 용액이 되게 한 다음 100ml의 물에 희석하고 에틸 아세테이트로 추출(100ml×3)한다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 감압하에 제거한 후 남는 잔류물을 에틸에테르-헥산 혼합용매로 재결정하여 흰색 고체 상태의 목적 화합물 5.58g(수율 96%)을 얻었다.

단계 6 3-[[3-브로모-[2-[[(트리플루오로메틸)술포닐]아미노]페닐]-5-벤조푸라닐]메틸]-2-부틸-5-디메톡시 메틸-6-패닐-3H-이미다조[4,5-b]피리딘

상기 단계 5에서 얻은 화합물 0.55g(1.69mmol)을 10ml의 N,N-디메틸포름아미드에 녹이고 5-브로모메틸-3-브로모-2-[2-[[(트리플루오로메틸)술포닐]아미노]페닐]벤조푸란 1.13g(2.2mmol)과 탄산 칼륨0.7g(5.07mmol)을 첨가하고 상온에서 5시간 동안 교반한다. 반응액을 37ml의 물에 희석하고 IN HCI 용액을 조금씩 천천히 가하여 대략 pH 7 정도의 중성액이 되도록 한 다음, 에틸 아세테이트로 추출 (60ml×3)하고 추출액을 다시 물 30ml씩 2회 세척한다. 유기층을 무수황산나트륨으로 건조시키고 감압농축하여 얻어지는 잔류물을 실리카겔 관 크로마토그래피 (렉산 : 에틸 아세테이트 = 1:1)로 정제하여 미색 고체로 목적 화합물 0.62g(수율49%)를 얻었다.

¹H NMR (CDC1₃) δ 0.89 (t, 3H), 1.39 (m, 2H), 1.75(m, 2H), 2.84(t, 2H), 3.36(s, 6H), 5.30(s, 1H), 5.70(s, 2H), 7.30-7.58(m, 10H), 7.68(d, 1H), 7.84(m, 2H)

[실시예 2]

3-[[2-[2-[[(트리플루오로메틸)술포닐]아미노]페닐]-5-벤조푸라닐]메틸]-2-부틸-5-디메톡시메틸-6-페닐-3H-이미다조[4,5-b]피리딘

상기 실시예 1의 단계 6에서 얻은 화합물 0.30g(0.39mmol)을 15ml의 메탄올에 녹이고 50mg의 활성탄에 흡착된 팔라듐(10%)을 가한 다음 수소화 장치를 이용하여 수소압력 40psi에서 30분동안 반응시킨다. 이어서 반응액을 셀라이트 패드를 통과시켜 여과하고 여액을 감압하에 농축한 다음 실리카겔 관크로마토그래피(에틸 아세테이트)로 정제하여 고체인 목적 화합물 0.22g(수율 85%)을 얻었다.

¹H NMR (CDCl₃) δ 0.90 (t, 3H), 1.35 (m, 2H), 1.70(m, 2H), 2.79(t, 2H), 3.28(s, 6H), 5.24(s, 1H), 5.56(s, 2H), 7.02-7.57(m, 12H), 7.70(d, 1H), 7.89(s, 1H)

[실시예 3]

3-[[3-브로모-2-[2-[[(트리플루오로메틸)술포닐]아미노]페닐]-5-벤조푸라닐]메틸]-2-부틸-5-메틸-6-페닐-3H-이미다조[4,5-b]피리딘

2-부틸-5-메틸-6-페닐-3H-이미다조[4,5-b]피리딘 150㎎(0.56mmol)을 사용하여 실시예 1의 단계 6과 같은 방법으로 반응시켜 흰색 고체인 목적 화합물 180㎎(수율 45%)을 얻었다.

¹H NMR (CDCl₃) δ 0.88 (t, 3H), 1.39 (m, 2H), 1.75(m, 2H), 2.59(s, 3H), 2.83(t, 2H), 5.65(s, 2H), 7.26-7.88(m, 13H)

[실시예 4]

3-[[3-브로모-2-[2-[[(트리플루오로메틸)술포닐]아미노]페닐]-5-벤조푸라닐]메틸]-2-부틸-5-히드록시메틸-6-페닐-3H-이미다조[4,5-b]피리딘

단계 1 3-[[2-[2-[[(트리플루오로메틸)술포닐]아미노]페닐]-5-벤조푸라닐]메틸]-2-부틸-5-포르밀-6-페닐-3H-이미다조[4,5-b]피리딘

실시예 1의 단계 4에서 얻은 화합물 0.85g(3.04mmol)을 사용하여 실시예 1의 단계 6과 같은 방법으로 반응시켜 흰색 고체인 목적 화합물 1.22g(수율 57%)을 얻었다.

¹H NMR (CDC1₃) δ 0.89(t, 3H), 1.40(m, 2H), 1.75(m, 2H), 2.82(t, 2H), 5.70(s, 2H), 7.25-7.90(m, 13H), 10.01(s, 1H)

단계 2 3-[[3-브로모-2-[2-[[(트리플루오로메틸)술포닐]아미노]페닐]-5-벤조푸라닐]메틸]-2-부틸-5-히드록시메틸-6-페닐-3H-이미다조[4,5-b]피리딘

상기 단계 1에서 얻은 화합물 130㎎(0.18mmol)을 5ml의 메탄올에 용해시키고 21㎎(0.54mmol)의 소듐 보로하이드라이드(NaBH₄)를 가한 다음 상온에서 20분 동안 교반시킨다. 반응액을 40ml의 에틸 아세테이드에 희석시키고 물 15ml로 세척해준 다음 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하고 용매를 감압하에 제거하여 남는 잔류물을 실리카겔 관 크로마토그래피(헥산 : 에틸 아세테이드 = 1:1)로 정제하여 흰색 고체 인 목적 화합물 100mg(수율 78%)을 얻었다.

¹H NMR (CDCl₃) δ 0.83(t, 3H), 1.30(m, 2H), 1.69(m, 2H), 2.74(t, 2H), 4.70(s, 2H), 5.55(s, 2H), 7.05(q, 1H), 7.24-7.85(m, 12H)

[실시예 5]

3-[[3-브로모-2-[2-[[(트리플루오로메틸)술포닐]아미노]페닐]-5-벤조푸라닐]메틸]-2-부틸-6-페닐-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-5-카르복실산

상기 실시예4의 단계1에서 얻은 화합물 200㎎(0.28mmol)을 아세톤 5ml에 녹이고 0.6ml의 존스 시약 (0.7M용액)을 가한 다음 상온에서 3시간 동안 교반한다. 반응액을 30ml의 물에 희석하고 에틸 아세테이트로 추출(30ml×3)한 다음 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 용매를 감압하에 제거하여 남는 잔류물을 메틸렌클로라이드-헥산 혼합용매로 재결정하여 흰색 고체인 목적화합물 150㎎(수율 75%)을 얻었다.

¹H NMR (CDCl₃) δ 0.86(t, 3H), 1.33(m, 2H), 1.71(m, 2H), 2.80(t, 2H), 5.60(s, 2H), 7.15-7.98(m, 13H)

[실시예 6]

3-[[3-브로모-2-[2-[[(트리플루오로메틸)술포닐]아미노]페닐]-5-벤조푸라닐]메틸]-2-부틸-5-(1, 3-디옥솔란-2-일)-6-페닐-3H-이미다조[4,5-b]피리딘

상기 실시예 4의 단계 1에서 얻은 화합물 100㎎(0.14mmol)을 5ml의 톨루엔에 녹이고 0.08ml(1.4mmol)의 에틸렌글리콜과 8㎎(0.04mmol)의 파라톨루엔술폰산을 가한 다음 3시간 동안 가열환류한다. 반응액에 포화 중탄산나트륨 수용액을 소량 가해 중성용액이 되게 한 다음 물 20ml로 묽히고 에틸 아세테이트로 추출 (30ml×2)한다. 유기층을 무수 황한 나트륨으로 건조시키고 감압농축하여 얻어지는 잔류물을 실리카 겔 관 프로마토그래피(헥산:에틸 아세테이트 = 1:1)로 정제하여 미색 고체인 목적 화합물 85㎎(수율80%)을 얻었다.

¹H NMR (CDCl₃) δ 0.85(t, 3H), 1.35(m, 2H), 1.71(m, 2H), 2.80(t, 2H), 3.95(t 2H), 4.25(t, 2H), 5.60(s, 2H), 6.05(s, 1H), 7.25-7.85(m, 13H)

[실시예 7]

3-[[2-[2-(1H-테트라졸-5-일]페닐]-5-벤조푸라닐]메틸]-2-부틸-5-디메톡시메틸-6-페닐-3H-이미다조 [4,5-b]피리딘

단계 1 3-[[2-[2-[1-(1-에톡시에틸)1H-테트라졸-5-일]페닐]-5-벤조푸라닐]메틸]-2-부틸-5-포르밀-6-페닐-3H-이미다조[4,5-b]피리딘

상기 실시예 1의 단계 4에서 얻은 화합물 0.35g(1.25mmol)과 5-[2-(5-브로모메틸-2-벤조푸라닐)-페닐]-1-(1-에톡시에틸)-lH-테트라졸을 사용하여 상기 실시예 1의 단계 6과 같은 방법으로 반응시켜 목적 화합물 0.33g(수율 42%)을 얻었다.

단계 2 3-[[2-[2-(1H-테트라졸-5-일)페닐]-5-벤조푸라닐]메틸]-2-부틸-5-디메톡시메틸-6-페닐-3H-이미다조(4,5-b)피리딘

상기 단계 1에서 얻은 화합물 0.30g(0.48mmol)을 10ml의 메탄올에 녹이고 3% 염산-메탄올 용액 5ml를 가한 다음 1시간 동안 가열 환류한다. 반응액을 상온으로 냉각하고 60ml의 에틸 아세테이트에 희석한 다음 물로 20ml씩 2회 세착한다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 용매는 감압하에 제거한 후 남는 잔류물을 메탄올-에틸 아세테이드 혼합 용매로 재결정하여 흰색 고체상태인 목적 화합물 0.21g(수율80%)을 얻었다.

¹H NMR (CDCl₃) δ 0.75(t, 3H), 1.20(m, 2H), 1.48(m, 2H), 2.45(t, 2H), 3.25(s, 6H), 5.20(s, 1H), 5.50(s, 2H), 6.05(s, 1H), 6.85-7.80(m, 13H)

[실시예 8]

3-[[3-브로모-2-[2-(1H-테트라졸-5-일)]페닐]-5-벤조푸라닐]메틸]-2-부틸-5-디메톡시메틸-6-페닐-3H-이미다조[4,5-b]피리딘

단계 1 3-[[3-브로모-2-[2-[1-(1-에톡시에틸)-1H-테트라졸-5-일]페닐]-5-벤조푸라닐]메틸]-2-부틸-5-포르밀-6-페닐-3H-이미다조[4,5-b]피리딘

상기 실시예 1의 단계 4에서 얻은 화합물 1.5g(5.37mmol)과 5-[2-(3-브로모-5-브로모메틸-2-벤조푸라닐)-페닐]-1-(1-에톡시에틸)-lH-테트라졸 3.53g(6.98m mol)을 사용하여 상기 실시예 1의 단계 6과 같은 방법으로 반응시켜 목적 화합물 2.08g(수율 55%)을 얻었다.

단계 2 3-[[3-브로모-2-[2-(1H-테트라졸-5-일)]페닐]-5-벤조푸라닐]메 틸]-2-부틸-5-디메톡시메틸-6-페닐-3H-이미다조[4,5-b]피리딘

상기 단계 1에서 얻은 화합물 0.18g(0.25mmol)을 상기 실시예 7의 단계 2와 같은 방법으로 반응시켜 흰색 고체 상태인 목적 화합물 134㎎(수율 83%)을 얻었다.

¹H NMR (CDCl₃) δ 0.75(t, 3H), 1.22(m, 2H), 1.50(m, 2H), 2.50(t, 2H), 3.29(s, 6H), 5.29(s, 1H), 5.52(s, 2H), 7.00-7.54(m, 1H), 7.75(m, 1H), 7.93(m, 1H)

[실시예 9]

3-[[3-브로모-2-[2-(1H-테트라졸-5-일)페닐]-5-벤조푸라닐]메틸]-2-부틸-6-페닐-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-5-카르복실산

단계 1 3-[[3-브로모-2-[2-[1-(1-에톡시에틸)-1H-테트라졸-5-일]페닐]-5 -벤조푸라닐]메틸]-2-부틸-6-페닐-3H-이미다조[4,5-b]피리딘

상기 실시예 8의 단계 1에서 얻은 화합물 0.5g(0.71mmol)을 t-부탄올 20ml에 용해시키고 1.1ml(1.42mmol)의 과망간산칼륨(1.3M 수용액)과 1.21ml(2.13mmol)의 인산수소칼륨 완충용액 (pH 7,1.7SM 수용액)을 가한 다음 상온에서 3시간 동안 교반한다. 반응액에 티오황산 나트륨 (Na₂S₂O₃)포화 수용액을 보라색이 없어 질 때까지 천천히 가해주고 물 40ml를 가해 희석시킨 다음, 에틸 아세테이트로 추출(50ml×3)한다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과한 후 감압농축하여 얻어지는 잔류물을 실리카겔 관 크로마토그래피 (10% 메탄올-에틸아세테이트)로 정제하여 흰색 고체로 목적 화합물 0.39g(수율 77%)을 얻었다.

단계 2 3-[[3-브로모-2-[2-(1H-테트라졸-5-일)페닐]-5-벤조푸라닐]메틸] -2-부틸-6-페닐-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-5-카르복실산

상기 단계 1에서 얻은 화합물 0.20g(0.28mmol)을 상기 실시예 7의 2와 같은 방법으로 반응시켜 흰색 고체 상태인 목적 화합물 0.16g(수율 91%)을 얻었다.

¹H NMR (CDCl₃: CD₃OD = 9:1) δ 0.80(t, 3H), 1.30(m, 2H), 1.67(m, 2H), 2.78(t, 2H), 5.55(s, 2H), 7.03-7.40(m, 8H), 7.59(m, 2H), 7.78-7.90(m, 3H)

[실시예 10]

3-[[3-브로모-2-[2-(1H-테트라졸-5-일)페닐]-5-벤조푸라닐]메틸]-2-부틸-5-히드록시메틸-6-페닐-3H-이미다조[4,5-b]피리딘

상기 실시예 7의 단계 1에서 얻은 화합물 0.47g(0.66mmol)을 메탄올 15ml에 녹이고 얼음물을 이용하여 0℃로 냉각한 다음 소듐 보로하이드라이드(NaBH₄) 75㎎(1.98mmol)을 첨가한 후,0℃에서 10분 동안 교반한다. 이어서 반응액에 3N 염산 용액 5ml를 천천히 가해주고 상온에서 다시 1시간 동안 교반해준 다음 포화 탄산 나트륨 수용액을 조금씩 천천히 가해서 pH 4-5 정도로 유지시킨 후 물 30ml를 가해 희석시키고 에틸 아세테이트로 추출(50ml×3)한다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 용매를 감압하에 제거한 다음 잔류물을 메탄올-에틸 아세테이트 혼합용매로 재결정하여, 흰색 고체 상태인 목적 화합물 0.292g(수율 70%)을 얻었다.

¹H NMR (CDCl₃) δ 0.78(t, 3H), 1.28(m, 2H), 1.63(m, 2H), 2.67(t, 2H), 4.70(s, 2H), 5.48(s, 2H), 6.95-8.05(m, 13H)

[실시예 11]

3-[[3-브로모-2-[2-[[(트리플루오로메틸)술포닐]아미노]페닐]-5-벤조푸라닐]메틸]-2-에톡시-5-메틸-6-페닐-3H-이미다조[4,5-b]피리딘

2-에톡시-5-메틸-6-페닐-3H-이미다조[4,5-b]피리딘 0.25㎎(0.99mmol)과 5-브로모메틸-3-브로모-2-[2-[[(트리플루오로메틸)술포닐]아미노]페닐]-벤조푸란을 사용하여 상기 실시예 1의 단계 6과 같은 방법으로 반응하여 목적 화합물 0.291g(수율 43%)을 얻었다.

¹H NMR (CDCl₃) δ 1.48(t. 3H), 2.55(s, 3H), 4.60(q, 2H), 5.40(s, 2H), 7.30-7.60(m, 10H), 7.70(m, 2H), 7.85(m, 1H)

[실시예 12]

3-[[3-브로모-2-[2-(1H-테트라졸-5-일)페닐]-5-벤조푸라닐]메틸]-2-에 톡시-5-메틸-6-페닐-3H-이미다조[4,5-b]피리딘

2-에톡시 -5-메틸-6-페닐겨H-이미다조r4,5-b]피리딘 0.52g(2.05 mmol)과 5-[2-(5-브로모메틸-2-벤조푸라닐)페닐]-1-(1-에톡시에틸)-1H-테트라졸1.34g(2.66mmol)을 사용하여 상기 실시예 8의 단계 1과 같은 방법으로 반응시킨 후 얻어진 화합물을 상기 실시예 7의 단계 2와 같은 방법으로 테트라졸의 보호기를 제거하여 목적 화합물 0.301g(수율 75%)을 얻었다.

¹H NMR (CDCl₃) δ 1.15(t, 3H), 2.40(s, 3H), 4.02(q, 2H), 5.25(s, 2H), 7.10-7.55(m, 11H), 7.79(m, 1H), 7.95(m, 1H)

[실시예 13]

3-[[3-브로모-2-(2-카르보메톡시페틸)-5-벤조푸라닐]메틸]-2-부틸-5-메틸-6-페닐-3H-이미다조[4,5-b] 피리딘

2-부틸-5-메틸-6-페닐-3H-이미다조[4,5-b]피리딘 270㎎(1.02mmol)과 2- (3-브로모-5-브로모메틸-2-벤조푸라닐)]벤조산 메틸 에스테르 517㎎(1.2mmol), 탄산칼륨 280㎎(2.04mmol)을 사용하여 상기 실시예1의 단계6과 같은 방법으로 반응시켜 목적 화합물 249㎎(수율 40%)을 얻었다.

¹H NMR (CBCl₃) δ 0.91(t, 3H), 1.43(m, 2H), 1.79(m, 2H), 2.58(s, 3H), 2.88(t, 2H), 3.72(s, 3H), 5.63(s, 2H), 7.20-7.95(m, 13H)

[실시예 14]

3-[[3-브로모-2-(2-카르복시페닐)-5-벤조푸라닐]메틸]-2-부틸-5-메틸-6-페닐-3H-이미다조[4,5-b]피리딘

상기 실시예 13에서 얻은 화합물 120㎎(0.20mmol)을 메탄올 2ml에 녹인 다음 1N 수산화나트륨 수용액 0.5ml(0.50mmol)을 가한 후 1시간 동안 가열환류시킨다. 반응액을 상온으로 냉각시킨 후 감압하에서 용매를 제거하고 1N 염산 수용액으로 pH를 중성으로 조절한 후 에틸 아세테이트(10ml×2)로 추출한다.

유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고 감압농축하여 얻어지는 잔류물을 실리카겔 관 크로마토그래피로 정제하여 목적 화합물 98㎎(수율 80%)을 얻었다.

¹H NMR (CDCl₃) δ 0.68(t, 3H), 1.18(m, 2H), 1.50(m, 2H), 2.53(s, 3H), 2.62(t, 2H), 5.50(s, 2H), 6.95-7.93(m, 13H)

[실시예 15]

3-[[3-브로모-2-(2-카르보메톡시페닐)-7-벤조푸라닐]메틸]-2-부틸-5-디메톡시메틸-6-페닐-3H-이미다조[4,5-b]피리딘

2-부틸-5-디메톡시메틸-6-페닐-3H-이미다조[4,5-b]피리딘124㎎(0.38mmol)과 2-(3-브로모-5-브로모메틸-2-벤조푸라닐)벤조산 메틸 에스테르400㎎(0.95mm ol), 탄산칼륨 210㎎(1.52mmol)을 상기 실시예 14와 같은 방법으로 반응시켜 목적 화합물 139㎎(수율 55%)을 얻었다.

¹H NMR (CDCl₃) δ 0.93(t, 3H), 1.45(m, 2H), 1.80(m, 2H), 2.90(t, 2H), 3.39(s, 6H), 3.70(s, 3H), 5.34(s, 1H), 5.72(s, 2H), 7.29-7.75(m, 11H), 7.96(m, 2H)

[실시예 16]

3-[[3-브로모-2-(2-카르복시페닐)-5-벤조푸라닐]메틸]-2-부틸-5-디메톡시 메틸-6-페닐-3H-이미다조[4,5-b]피리딘

상기 실시예 15에서 수득한 화할물 135㎎(0.20mmol)을 1N 수산화 나트륨 수용액 0.30ml(0.30mmol)을 사용하여 상기 실시예 15와 같은 방법으로 반응시켜 목적 화합물 112㎎(수율 85%)을 얻었다.

¹H NMR (CD30D) δ 0.85(t, 3H), 1.35(m, 2H), 1.65(m, 2H), 2.92(t, 2H), 3.25(s, 6H), 5.28(s, 1H), 5.79(s, 2H), 7.29-7.93(m, 13H)

[실시예 17]

3-[[2-(2-카르복시페닐)-5-벤조푸라닐]메틸]-2-부틸-5-디메톡시메틸-6-페닐-3H-이미다조[4,5-b]피리딘

2-부틸-5-디메톡시메틸-6-페닐-3H-이미다조[4,5-b]피리딘 150㎎(0.57mm ol)과 2-(5-브로모메틸-2-벤조푸라닐)벤조산 메틸 에스테르 256㎎(0.74mmol), 탄산칼륨 315㎎(2.28mmol)을 사용하여 상기 실시예13 과 같은 방법으로 반응시켜 얻어진 화합물을 상기 실시예 14와 같은 방법으로 반응시킴으로써 목적 화합물 100㎎(수율 78%)을 얻었다.

¹H NMR (CD₃CD) δ 0.81(t, 3H), 1.29(m, 2H), 1.63(m, 2H), 2.86(t, 2H), 3.25(s, 6H), 5.25(s, IH), 5.72(s, 2H), 7.00-7.25(m, 14H)

본 발명의 화합물의 효과를 알아보기 위해, 하기와 같은 방법으로 신성 고혈압에 대한 효과를 측정하였다.

[실험예 1]

혈압강하 작용 평가실험

1. 신성 고혈압의 유발

신성 고혈압을 유발시키기 위하여 한국화학연구소 안정성 센타에서 분양받은 4주령 수컷 스프라그-돌리 쥐(Sprague-Dawley rat)의 좌측 신동맥 결찰을 행하였다. 우선 에테르로 쥐를 마취시키고 복부의 털을 제거한 후 좌복부의 수술부위를 소독하였다. 세로로 약 1cm 가량 절개한 다음 복부 대동맥 가까이의 신동맥을 주위조직 및 정맥으로부터 조심스럽게 분리하여 봉합사(4/0 sterile surgical silk)로 신동맥을 완전히 결찰하였다. 그리고, 바늘이 달린 봉합사(4/0 sterile surgical silk with needle)로 근육층을 봉합하고 같은 방법으로 피부를 봉합하였다. 감염방지를 위하여 수술부위를 소독약으로 소독한 후 세파졸린 소디움 주사액을 200-250㎎/㎏/일로 2일간 근육주사하였다. 결찰 6-8일 후 수축기 혈압이 180 mmHg이상인 동물을 신성 고혈압 모델동물로 실험에 사용하였다. 이때, 혈압측정이 동물의 꼬리로부터 비마취 상태의 혈압을 측정하는 테일-커프(tail-cuff)법 (Gerold, M. et al., Arzneimittrel-Forsch, 18, 1285 (1968)을 이용하였다.

2. 약물의 혈압강하작용 평가

평가하고자 하는 화합물을 상기에서 만든 신성 고혈압 쥐에 정맥 또는 경구투여 하였다. 쥐의 혈압은 도뇨관(catheter)을 통해 직접법 (Chiu, A. T. et al., J. Pharmcol. Exp. Ther. 250, 867(1989))으로 측정하였다. 쥐를 케타민 하이드로클로라이드 (Ketamine hydrochloride) (125㎎/㎏, i. p.)로 마취시킨 다음, 폴리에틸렌 튜브 50(PE50)을 PE10에 연결한 도뇨관에 혜파린 함유 염수 용액을 채워서 경동맥과 경정맥에 각각 꽂아 넣었다. 도뇨관의 다른쪽 끝은 피하를 따라 목뒤로 뽑아낸 후 고정하였다. 목부분의 수술부위는 금속 클립으로 봉합하였다. 동물을 적어도 3시간 이상 안정시킨 후 경동맥에 꽂아 넣은 한 도뇨관을 이소텍 압력변환기(isotec pressure transducer)에 연결하여 생리반응 측정기(physisograph; Linearcoredr WR3310)로 혈압 및 심박동수를 측정하였다. 혈압이 안정된 것을 확인한 후 시험물질을 정맥 또는 경구투여하였다 정맥 투여시 투여부피는 1.0㎎/㎏, 세척부피는 0.2ml로 하였다. 약물 투여 24시간까지 일정한 시간 간격으로 혈압 및 심박동수의 변화를 측정하여 표준물질의 약효와 비교하였다.

평가 대상 화합물은 정맥 주사시 0.05N KOH에 녹여 사용하였고, 경구 투여시에는 트윈 80에 현탁시켜 투여하였다.

상기 효과분석 결과 나타난 최대 혈압강하(%)을 하기 표1과 같다.

[표 1]

상기 표1에서 나타난 바와 같이 본 발명의 실시예에서 제조한 화합물들은 대조 화합물로 사용한 로사탄(Losartan)과 비교하여 우수하거나 적어도 동등한 혈압강하 작용을 나타내었다.

Claims

하기 일반식( I )로 표시되는 것을 특징으로 하는 피리딜 이미다졸 유도체 및 약학적으로 허용되는 그의 염.

상기 식에서, A는 직쇄, 분지쇄 또는 시클릭 C₁-C₆알킬 또는 OR₁은 (여기에서 R₁은 H 또는 직쇄, 분지쇄 또는 시클릭 C₁-C₆알킬임)이고, B는 H, R₁, 할로겐, NO₂, (CH₂)nOR₁또는 (CH₂)nNR₂R₃(여기에서 R₁은 상기 정의한 바와 같고 n은 0내지 3의 정수이며 R₂R₃는 각각 독립으로 H 또는 직쇄, 분지쇄 시클릭 C₁-C₆알킬임)이며 C는 H, 직쇄, 분지쇄 또는 시클릭 C₁-C₆알킬, CH₂OR₁, CO₂R₁,또는(여기에서 R₁및 n은 상기 정의한 바와 같고 m은 1내지 3의 정수이며, R₄는 직쇄, 분지쇄, 또는 시클릭 C₁-C₆알킬이며, X 및 Y는 각각 독립적으로 O 또는 S임)이고 D는 H, 할로겐 또는 C₁-C₆알킬이며, E는, CO₂H, CO₂R₁(R₁은 상기 정의한 바와 같다) 또는 -NHSO₂CF₂이다
제1항에 있어서, A가 C₁-C₆알킬, B는 수소이며 C는 C₁-C₆알킬, 디메톡시메틸, 히드록시메틸, 디옥솔란일 또는 카르복실기이고 D는 수소 또는 할로겐이며 E는 트리플루오메틸술포닐아미노, 테트라졸일, 카르복실기 또는 알콕시카르보닐기인 것을 특징으로 하는 피리딜 이미다졸 유도체 및 약학적으로 허용되는 그의 염.
제1항에 있어서, 3-[[3-브로모-2-[2-[[(트리플루오로메틸)술포닐]아미노]페닐]-5-벤조푸라닐]메틸]-2-5-디메톡시메틸-6-페닐-3H-이미다조[4,5-b]피리딘인것을 특징으로 하는 피리딜이미다졸 유도체 및 약학적으로 허용되는 그의 염.
제1항에 있어서, 3-[[2-[2-[[(트리플루오로메틸)술포닐]아미노]페닐]-5-벤조라닐]메틸]-2-부틸-5-디메톡시메틸-6-페닐-3H-이미다조[4,5-b]피리딘인 것을 특징으로 하는 피리딜이미다졸 유도체 및 약학적으로 허용되는 그의 염.
제1항에 있어서, 3-[[3-브로모-2-[2-(1H-테트라졸-5-일)페닐]-5-벤조푸라닐]메틸]-2-부틸-5-디메톡시메틸-6-페닐-3H-이미다조[4,5-b]피리딘인 것을 특징으로 하는 피리딜이미다졸 유도체 및 약학적으로 허용되는 그의 염.
제1항에 있어서, 3-[[2-[2-(카르복시페닐)-5-벤조푸라닐]메틸]-2-부틸-5-디메톡시메틸-6-페닐-3H-이미다조[4,5-b]피리딘인 것을 특징으로 하는 피리딜이미다졸 유도체 및 약학적으로 허용되는 그의 염.
하기 일반식(Ⅱ)의 화합물과 하기 일반식(Ⅲ)의 화합물을 염기 존재하에 반응시키는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 일반식( I )의 화합물의 제조방법.
하기 일반식( I )으로 표시되는 피리딜 이미다졸 유도체 및 약학적으로 허용되는 그의 염 또는 에스테르를 유효성분으로 함유하는 혈압강하제.

※ 참고사항 : 최초출원 내용에 의하여 공개하는 것임.