CN105218527B - 一种exp-3174的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种EXP‑3174的制备方法。其特征在于，以氯沙坦起始原料，经过两步氧化制得EXP‑3174，本方法最大的优点在于反应温和，副反应少，后处理简单，不需要柱层析分离即可获得纯度99.9%的产品。
Description
技术领域
本发明涉及EXP-3174及其中间体5-醛基氯沙坦的制备，具体涉及两步氧化反应和后处理提纯方法，尤其对于PDC、碱性高猛酸碱溶液两步氧化剂的选择和后处理成盐方法的应用。
背景技术
EXP-3174化学名为2-丁基-4-氯-1-[2’-(1H-四氮唑-5-基)-1,1’-联苯基-甲基]咪唑-5-羧酸，是一种非肽类血管紧张素 （Ang）受体抗拮抗剂，能选择性与AT1结合，阻断Ang的作用，产生降压作用。EXP-3174是洛沙坦（科素亚）在人体内经细胞色素P450等酶代谢的产物，但其对AT1的抑制作用强度是母体洛沙坦的10倍。EXP-3174在血液中半衰期可达6-9小时（洛沙坦为1.5小时），更有利于口服给药。
发明内容
本发明的目的在于提供一种EXP-3174的制备方法，操作简便，不需复杂的后处理提纯即可获得高纯度的产品。为达上述目的，主要采用以下技术方案：
（1）三氧化铬络合物PDC的制备：将无水三氧化铬溶液约1倍重量的水中，然后慢慢加入约0.8倍重量的吡啶，在加入约3倍重量的丙酮，0℃以下静置3小时后抽滤，50℃真空烘箱烘干即可得到PDC氧化剂。
（2）将氯沙坦溶于DMF溶剂中，用约1.3倍重量的PDC将其氧化成5-醛基氯沙坦；将5-醛基氯沙坦溶于水合DMF的混合溶剂中，用含约1.4倍重量高锰酸钾的碱性溶液将5-醛基氯沙坦氧化成EXP-3174。
（3）将0.2倍重量的氢氧化剂溶液1倍重量的异丙醇中，将5-醛基氯沙坦溶于3倍重量异丙醇中，滴加上述碱性溶液搅拌成盐，再用稀盐酸溶液将上述盐完全中和游离后即可得到高纯度的EXP-3174。
本发明以氯沙坦为原料（氯沙坦已大规模工业生产，属易得原料），经过两步氧化制得EXP-3174，有效地避免了剧烈氧化条件所产生的大量副产物，这样使得后处理提纯变得容易，同时由于副反应的减少而使得收率也提高许多。本文采用的合成路线如下所示。先由三氧化铬吡啶络合物PDC在DMF中将氯沙坦氧化为5-醛基氯沙坦，再由碱性高锰酸钾溶液在DMF和水的混合溶剂将5-醛基氯沙坦继续氧化为产物EXP-3174。在第一次氧化结束后，不需要纯化，只需简单处理后即可投入下一步继续氧化，最后经过简单纯化方法即可获得高纯度产物。两步氧化合成法最大的优点就是减少了副反应发生，不需要柱层析即可获得高纯度产物，收率可达80%左右。
氯沙坦 5-醛基氯沙坦 EXP-3174
本发明的优点在于：反应条件温和，副反应少，后处理简单，产品纯度高，适合规模化生产。
具体实施方式
以下典型反应用来举例说明本发明，在本领域内的技术人员对本发明所做的简单替换或改进等均属于本发明所保护的技术方案之内。
实施例1
（1）PDC（三氧化铬吡啶络合物）的制备
将无水68g三氧化铬溶于68.0g水中，冰浴下向上述水溶液中慢慢加入55g吡啶，加完后继续搅拌10分钟，再加入204g丙酮，0℃搅拌10分钟。将温度降低至-10℃，在此温度下静止3小时，抽滤，固体用0℃冷丙酮（50mL）洗涤。50℃真空干燥，得150.0g产物，收率85.5%。
（2） 5-醛基氯沙坦
将63.4g洛沙坦（0.15mol）溶于DMF（200mL），搅拌下分批加入83.7gPDC，温度不超过50℃，PDC加毕后室温搅拌6小时，将反应液倒入1000g水（中，用乙酸乙酯（500mL×3）萃取水溶液三次，合并有机相，饱和食盐水（500mL）洗涤有机相，20g无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩溶剂得固体5-醛基洛沙坦58g，收率为92%。
（3）EXP-3174合成
77g高锰酸钾和26氢氧化钾溶于250g水待用。用300g水和150gDMF混合溶剂将55g的5-醛基氯沙坦溶解，搅拌下滴加上述碱性高锰酸钾水溶液，温度不超过30℃，滴完后室温搅拌2小时。
反应结束后向体系滴加20%的亚硫酸钠水溶液，直至体系紫色褪去，温度不超过30℃，过滤除去固体（硅藻土助滤），水溶液用乙酸乙酯（250mL×2)萃取两次，弃掉有机相保留水相。用10%的稀盐酸将水相PH调到4.5，过滤，滤饼用水（100mL）洗涤，真空干燥 后得粗品54g，收率约94.0%。
（4）EXP-3174精制
将11g氢氧化钾溶于54g异丙醇待用。将54gEXP-3174粗品溶于162g异丙醇，搅拌下滴加上述氢氧化钾的异丙醇溶液，温度不超过30℃，滴完后室温搅拌0.5小时，过滤，保留滤饼。滤饼用水(250mL)溶解，搅拌下用10%稀盐酸将PH调到4.5，温度不超过30℃，过滤，滤饼用水（100mL）水洗涤，真空干燥后得纯品52g的EXP-3174收率约92%，纯度为99.58%。
实施例2.
（1）PDC（三氧化铬吡啶络合物）的制备；
将无水340g三氧化铬溶于340g水中，冰浴下向上述水溶液中慢慢加入275g吡啶，加完后继续搅拌10分钟，再加入1020g丙酮，0℃搅拌10分钟。将温度降低至-10℃，在此温度下静止3小时，抽滤，固体用0℃冷丙酮（50mL)洗涤。50℃真空干燥，得754g产物，收率86%。
（2） 5-醛基氯沙坦；
将317g洛沙坦（0.75mol）溶于DMF（1000mL），搅拌下分批加入418.5g的PDC，温度不超过50℃，PDC加毕后室温搅拌6小时，将反应液倒入5000g水中，用乙酸乙酯（2500mL×3）萃取水溶液三次，合并有机相，饱和食盐水（2500mL）洗涤有机相，100g无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩溶剂得固体5-醛基洛沙坦296g，收率为94%。
（3）EXP-3174合成；
385g高锰酸钾和130g氢氧化钾溶于1250g水待用。用1500g水和750gDMF混合溶剂将275g的5-醛基氯沙坦溶解，搅拌下滴加上述碱性高锰酸钾水溶液，温度不超过30℃，滴完后室温搅拌2小时。反应结束后向体系滴加20%的亚硫酸钠水溶液，直至体系紫色褪去，温度不超过30℃，过滤除去固体（硅藻土助滤），水溶液用乙酸乙酯（1250mL×2)萃取两次，弃掉有机相保留水相。用10%的稀盐酸将水相PH调到4.5，过滤，滤饼用水（500mL）洗涤，真空干燥后得粗品873g，收率约95%。
（4）EXP-3174精制；
将55g氢氧化钾溶于270g异丙醇待用。将270g的EXP-3174粗品溶于810g异丙醇，搅拌下滴加上述氢氧化钾的异丙醇溶液，温度不超过30℃，滴完后室温搅拌0.5小时，过滤，保留滤饼。滤饼用水(1250mL)溶解，搅拌下用10%稀盐酸将PH调到4.5，温度不超过30℃，过滤，滤饼用水（500mL）水洗涤，真空干燥后得纯品266g的EXP-3174收率约94%，纯度为99.55%。
实施例3.
（1）PDC（三氧化铬吡啶络合物）的制备；
将无水680g三氧化铬溶于680g水中，冰浴下向上述水溶液中慢慢加入550g吡啶，加完后继续搅拌10分钟，再加入2040g丙酮，0℃搅拌10分钟。将温度降低至-10℃，在此温度下静止3小时，抽滤，固体用0℃冷丙酮（500mL)洗涤。50℃真空干燥，得1526g产物，收率87%。
（2） 5-醛基氯沙坦；
将634g洛沙坦（1.5mol）溶于DMF（2000mL），搅拌下分批加入837gPDC，温度不超过50℃，PDC加毕后室温搅拌6小时，将反应液倒入10000g水（中，用乙酸乙酯（5000mL×3）萃取水溶液三次，合并有机相，饱和食盐水（5000mL）洗涤有机相，200g无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩溶剂得固体5-醛基洛沙坦586g，收率为93%。
（3）EXP-3174合成；
770g高锰酸钾和260氢氧化钾溶于2500g水待用。用3000g水和1500gDMF混合溶剂将550g的5-醛基氯沙坦溶解，搅拌下滴加上述碱性高锰酸钾水溶液，温度不超过30℃，滴完后室温搅拌2小时。反应结束后向体系滴加20%的亚硫酸钠水溶液，直至体系紫色褪去，温度不超过30℃，过滤除去固体（硅藻土助滤），水溶液用乙酸乙酯（2500mL×2)萃取两次，弃掉有机相保留水相。用10%的稀盐酸将水相PH调到4.5，过滤，滤饼用水（1000mL）洗涤，真空干燥 后得粗品546g，收率约95%。
（4）EXP-3174精制；
将110g氢氧化钾溶于540g异丙醇待用。将540gEXP-3174粗品溶于1620g异丙醇，搅拌下滴加上述氢氧化钾的异丙醇溶液，温度不超过30℃，滴完后室温搅拌0.5小时，过滤，保留滤饼。滤饼用水(2500mL)溶解，搅拌下用10%稀盐酸将PH调到4.5，温度不超过30℃，过滤，滤饼用水（1000mL）水洗涤，真空干燥后得纯品525g的EXP-3174收率约93%，纯度为99.60%。
Claims (1)
1.一种EXP-3174的制备方法，其特征在于该方法按如下步骤进行：
(1)先将氯沙坦在DMF溶剂中，用PDC氧化剂将其氧化成5-醛基氯沙坦；
(2)将5-醛基氯沙坦在水和DMF的混合溶剂中，用碱性高锰酸碱将其氧化成EXP-3174；
(3)EXP-3174粗品经过在异丙醇中与氢氧化钾成盐，然后再用盐酸中和游离的方法提纯即可制得纯度达99.9％的样品；
以氯沙坦为原料经过两步氧化，氧化剂分别是PDC和碱性高锰酸碱溶剂，后处理提纯采用在异丙醇中与氢氧化钾成盐然后中和游离的方法；
一种EXP-3174的制备方法的化学式如下：
该工艺具体步骤，1)三氧化铬络合物PDC的制备：将无水三氧化铬溶于1倍重量的水中，然后慢慢加入0.8倍重量的吡啶，再加入3倍重量的丙酮，0℃以下静置3小时后抽滤，50℃真空烘箱烘干即可得到PDC氧化剂；2)将氯沙坦溶于DMF溶剂中，用1.3倍重量的PDC将其氧化成5-醛基氯沙坦；将5-醛基氯沙坦溶于水和DMF的混合溶剂中，用含1.4倍重量高锰酸钾的碱性溶液将5-醛基氯沙坦氧化成EXP-3174；3)将0.2倍重量的氢氧化钾溶于1倍重量的异丙醇中，将5-羧基氯沙坦溶于3倍重量异丙醇中，滴加上述碱性溶液搅拌成盐，再用稀盐酸溶液将上述盐完全中和游离后即可得到高纯度的EXP-3174。
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