CN102558064B - 抗高血压化合物及其制备方法和应用，以及其在药学上可接受的盐 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种如下式(I)的抗高血压化合物，以及其在药学上可接受的盐和溶剂化物，
式(I)，其中，X选自C1-C4直链或支链烷基，Y选自C1-C4直链或支链烷基、苯基，或者Y为：
，其中，R1、R2、R3分别独立地选自C1-C4直链或支链烷基。本发明还提供了上述抗高血压化合物的制备方法和应用。本发明的该化合物可增加其药物的吸收，提高生物利用度。
Description
技术领域
本发明涉及一种化合物，更特别涉及一种抗高血压化合物及其制备方法和应用，以及其在药学上可接受的盐和溶剂化物。
背景技术
血管紧张素II(Ang II)是肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAS)的主要活性介质，它是内源性血管收缩因子，分别存在于体循环和各种不同器官的系统和局部的RAS中，通过自分泌和旁分泌作用于各自的靶器官，在导致高血压及其靶器官损害中起着重要的病理生理作用，长期的临床应用证明血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)在治疗高血压、充血性心力衰竭以及某些肾脏方面疾病有很好的疗效。ACEI类的重要副反应为咳嗽、药疹和血管性水肿，严重者可导致支气管哮喘。近年来，分子药理学的发展使得医药学家认识到阻止已合成的Ang II发挥作用是一条降压的有效捷径。
血管紧张素II受体拮抗剂的研究始于1976年。当时第一个被发现的肽类药物是沙拉新(Saralasin)，但其口服无效，作用持续时间短，又具有部分的受体激动作用而不能实际应用；80年代又对咪唑类化合物进行结构修饰后得到EXP6155和EXP6803，其对Ang II受体的亲和力分别提高了10倍和20倍，但口服依然无效；自1994年Dupont公司发现第一个非肽类AT1受体拮抗剂氯沙坦(Losartan)并获得上市批准以来，世界各大制药公司都参与了Ang II受体拮抗剂的研究工作，相继合成并筛选出一大批具有较强降压活性的非肽类AT1受体拮抗剂。目前非肽类AT1受体拮抗剂以其与AT1受体亲和力强、选择性高、口服有效、作用时间长等优点被看好是一类很有前途的新型降压药和抗心衰药物，它们大多是以氯沙坦为原型，对其各个部位进行结构修饰与改造而获得AT1受体拮抗剂。如缬沙坦、坎地沙坦、伊贝沙坦、依普沙坦、替米沙坦、他索沙坦和奥美沙坦。Ang II受体拮抗剂都以“Sartan”结尾，因此，人们将其通称为沙坦类药物。
氯沙坦在体内只有14％被代谢成其活性代谢物EXP3174，而EXP3174与受体结合率高，选择性强，降压性能远远超过氯沙坦，但由于EXP3174分子极性较大，导致它的口服吸收效果差和生物利用度很低。氯沙坦结构改造的一个方向是要加快药物吸收并增加生物利用度，一种方法是将EXP3174分子 中的咪唑环5位羧基改造成极性略小的基团。例如，中国专利CN200710093852中公开了一种EXP3174的甲氧基酯类衍生物2-丁基-4-氯-1-[2’-(1H-四唑-5-基)1，1’-联苯基-甲基]咪唑-5-羧酸，1-[(异丙氧基)羰酰基]甲氧基酯(艾力沙坦)，但这一化合物及其类似物经代谢后会产生甲醛，对人体有较大伤害。因此，有必要对EXP3174衍生物进行结构改造，获得更佳降压药理作用，同时降低其在体内代谢后所产生的潜在毒性并提高药物吸收和生物利用度。
发明内容
为克服现有技术中的上述问题，本发明提供了一种抗高血压化合物，及其在药学上可接受的盐和溶剂化物，此类化合物能够提高降压药效，并降低潜在毒性。
本发明采用的技术方案是：一种抗高血压化合物，该化合物具有如下式(I)的结构，
式(I)
其中，X选自C1-C4直链或支链烷基，Y选自C1-C4直链或支链烷基、苯基，或者Y为：
其中，R1、R2、R3分别独立地选自C1-C4直链或支链烷基。
优选地，X为甲基。
优选地，本发明的抗高血压化合物具体为：
2-丁基-4-氯-1-[2’-(1H-四唑-5-基)1，1’-联苯基-甲基]咪唑-5-羧酸，1-(丁酰基)乙氧基酯(化合物1)；
2-丁基-4-氯-1-[2’-(1H-四唑-5-基)1，1’-联苯基-甲基]咪唑-5-羧酸，1-(异丁酰基)乙氧基酯(化合物2)；
2-丁基-4-氯-1-[2’-(1H-四唑-5-基)1，1’-联苯基-甲基]咪唑-5-羧酸，1-(三甲基乙酰基)乙氧基酯(化合物3)；
2-丁基-4-氯-1-[2’-(1H-四唑-5-基)1，1’-联苯基-甲基]咪唑-5-羧酸，1-(苯甲酰基)乙氧基酯(化合物4)；
2-丁基-4-氯-1-[2’-(1H-四唑-5-基)1，1’-联苯基-甲基]咪唑-5-羧酸，1-[(叔丁氨基)羰酰基]乙氧基酯(化合物5)；
2-丁基-4-氯-1-[2’-(1H-四唑-5-基)1，1’-联苯基-甲基]咪唑-5-羧酸，1-[(二甲氨基)羰酰基]乙氧基酯(化合物6)；
2-丁基-4-氯-1-[2’-(1H-四唑-5-基)1，1’-联苯基-甲基]咪唑-5-羧酸，1-[(二乙氨基)羰酰基]乙氧基酯(化合物7)。
本发明还提供了上述抗高血压化合物在药学上可接受的盐，以及在药学上可接受的溶剂化物。
本发明还进一步提供了上述抗高血压化合物在制备抗高血压药物中的应用，类似地，该抗高血压化合物在药学上可接受的盐以及在药学上可接受的溶剂化物在制备抗高血压药物中的应用是本领域的技术人员所能容易理解的。
本发明进一步提供了上述抗高血压化合物的制备方法，包括以下步骤：
(a)将氯沙坦钾与三苯基氯甲烷反应，得到2-丁基-4-氯-1-[2’-(1-三苯甲基-四唑-5-基)1，1’-联苯基-甲基]咪唑-5-甲醇，
(b)将步骤(a)中所得的产物2-丁基-4-氯-1-[2’-(1-三苯甲基-四唑-5-基)1，1’-联苯基-甲基]咪唑-5-甲醇氧化为2-丁基-4-氯-1-[2’-(1-三苯甲基-四唑-5-基)1，1’-联苯基-甲基]咪唑-5-甲醛，
(c)将步骤(b)中所得的产物2-丁基-4-氯-1-[2’-(1-三苯甲基-四唑-5-基)1，1’-联苯基-甲基]咪唑-5-甲醛在KMn04存在的条件下进行氧化反应，得到2-丁基-4-氯-1-[2’-(1-三苯甲基-四唑-5-基)1，1’-联苯基-甲基]咪唑-5-羧酸，
(d)将步骤(c)所得的产物2-丁基-4-氯-1-[2’-(1-三苯甲基-四唑-5-基)1，1’-联苯基-甲基]咪唑-5-羧酸与如下式的化合物发生反应，
得到酯化中间体，
其中，Z为卤素，X选自C1-C4直链或支链烷基，Y选自C1-C4直链或支链烷基、苯基，或者Y为：
其中，R1、R2、R3分别独立地选自C1-C4直链或支链烷基，
(e)将步骤(d)所得的酯化中间体在酸催化的条件下脱去三苯甲基，得到所述抗高血压化合物，
优选地，X为甲基。
利用本发明所得的化合物可以有多种给药途径，包括但不限于：肠内给药(口服、舌下给药或直肠给药)、肠外注射(静脉注射、肌内注射或皮下注射)局部用药。所述化合物可以单独给药，或者与其它药学上可接受的化合物联合给药。需要指出，本发明的化合物可以混合给药。
本发明的化合物可与药剂学可接受的药用辅料制备药物组合物使用。药剂学可接受的药用辅料包括但不限于稀释剂、润湿剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂、稳定剂以及溶剂。
本发明所述稀释剂包括但不限于淀粉、预胶化淀粉、糊精、糖粉、乳糖、甘露醇、微晶纤维素、硫酸钙；润湿剂包括但不限于蒸馏水、乙醇；粘合剂包括但不限于羟丙甲纤维素、聚维酮、淀粉浆、糖粉、糖浆、胶浆、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、乙基纤维素；崩解剂包括但不限于交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、淀粉、羧甲基淀粉钠、羟丙基淀粉、低取代羟丙基纤维素、泡腾崩解剂、表面活性剂；润滑剂包括但不限于硬脂酸镁、滑石粉、氢化植物油、聚乙二醇、十二烷基硫酸镁(钠)、微粉硅胶；稳定剂包括但不限于多糖如金合欢胶、琼脂、藻酸、丙烯酸树脂、纤维素醚、羧甲基甲壳酯；溶剂包括但不限于水、磷酸盐缓冲液、平衡的盐溶液。
上述组合物根据治疗需要的不同，可以制成各种不同的制剂，包括但不限于各种固体口服制剂、液体口服制剂、注射剂。药剂学可接受的固体口服制剂包括但不限于普通片剂、分散片、肠溶片、颗粒剂、胶囊、滴丸、散剂；液体口服制剂包括但不限于糖浆剂、乳剂、混悬剂、滴剂；注射剂包括但不限于小水针、输液、冻干粉针。
本发明所使用的“在药学上可接受的盐”一词是指由式(I)所示的任一化合物中的酸性和碱性基团所形成的盐，作为例子的盐包括但不限于：硫酸盐、柠檬酸盐、乙酸盐、草酸盐、硝酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、酸式磷酸盐、异烟酸盐、乳酸盐、水杨酸盐、酸式柠檬酸盐、酒石酸盐、油酸盐、鞣酸盐、泛酸盐、酒石酸氢盐、抗坏血酸盐、琥珀酸盐、顺丁烯二酸盐、龙胆酸盐、反丁烯二酸盐、葡萄糖酸盐、葡萄糖醛酸盐、葡萄糖二酸盐、甲酸盐、苯甲酸盐、谷氨酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、甲苯磺酸盐、氯化物、溴化物及碘化物。“在药学上可接受的盐”一词还指具有酸性官能团(例如羧酸官能团)的式(I)所示的任一化合物与药学上可接受的无机或有机碱形成的盐。适合的碱包括但不限于：碱金属(例如钠或钾)的氢氧化物；碱土金属(例如钙与镁)的氢氧化物；其它金属(例如铝与锌)的氢氧化物；无机胺与有机胺，例如未经取代或被羟基取代的单-、二-或三-烷基胺；环己二胺；三丁胺；吡啶；N-甲基-N-乙胺；二乙胺；三乙胺；单-、双-或三-(2-羟基低级烷基)胺，例如单-、双-或三-(2-羟乙基)胺、2-羟基叔丁胺或三(羟甲基)胺；N，N-二低级烷基-N-(羟基低级烷基)胺，例如N，N-二甲基-N-(2-羟乙基)胺；N-甲基-D-葡萄糖胺；以及氨基酸，例如精氨酸、赖氨酸等。
本发明所使用的“在药学上可接受的溶剂化物”一词是一个或多个溶剂分子与式(I)所示的任一化合物的一个或多个分子结合形成的溶剂化物。溶剂化物一词包含水合物(例如，半水合物、单水合物、二水合物、三水合物、四水合物等)。
本发明化合物通过动物实验证明具有降血压作用，可用于制备治疗高血压的药物。
与现有技术相比，本发明具有下列优点：本发明提供了一种抗高血压化合物及其在药学上可接受的盐或溶剂化物，通过对EXP3174咪唑环上的羧基进行乙氧基酯化和乙氧基酰胺化修饰使得该抗高血压化合物的药物的口服吸收效果好，生物利用度高，该化合物能够提高降压药效，并能降低潜在毒性。
本发明还提供了该抗血压化合物的制备方法以及其应用。
具体实施方式
以下通过具体实施例进一步详细地描述本发明，这些实施例是以说明性而非限制性的意义给出的，显而易见的是，本领域的技术人员在不脱离本发明范围的情况下，可对本发明进行多种变化或修改。
实施例1制备2-丁基-4-氯-1-[2’-(1H-四唑-5-基)1，1’-联苯基-甲基]咪唑-5-羧酸，1-(丁酰基)乙氧基酯(化合物1)
(1)制备2-丁基-4-氯-1-[2’-(1-三苯甲基-四唑-5-基)1，1’-联苯基-甲基]咪唑-5-羧酸
向反应瓶中加入60mL二甲基亚砜，20g氯沙坦钾，20g碳酸钾和14克三苯基氯甲烷，室温下搅拌6小时。将反应液慢慢倒入300mL水中，固体析出，将固体过滤，干燥，得到28g的2-丁基-4-氯-1-[2′-(1-三苯甲基-四唑-5-基)1，1′-联苯基-甲基]咪唑-5-甲醇，收率为97％。
1H-NMR(CDCl3，300Hz)：7.94(d，J＝6Hz，1H)，7.54-7.44(m，2H)，7.36-7.33(m，4H)，7.28-7.24(m，6H)，7.11(d，J＝6Hz，2H)，6.92(d，J＝6Hz，2H)，6.76(d，J＝6Hz，6H)，5.09(s，2H)，4.31(d，J＝7.2Hz，2H)，2.50(t，J＝6Hz，2H)，1.67-1.55(m，2H)，1.32-1.24(m，2H)，0.86(t，J＝6Hz，3H)。
向三颈瓶中加入4.8g的2-丁基-4-氯-1-[2′-(1-三苯甲基-四唑-5-基)1，1′- 联苯基-甲基]咪唑-5-甲醇，5g碳酸氢钠，200mL丙酮和100mL水，冷却到0℃后，加入1.8g的TEMPO，340mg溴化钾，再将12mL的5％次氯酸钠慢慢滴加至上述反应液中，并将温度控制在0-5℃。加完后搅拌30分钟，反应完毕。加入100mL饱和食盐水，用二氯甲烷萃取，分离有机层，干燥，浓缩，过柱(石油醚∶乙酸乙酯＝10∶1)，得到3.5克2-丁基-4-氯-1-[2′-(1-三苯甲基-四唑-5-基)1，1′-联苯基-甲基]咪唑-5-甲醛，收率为70％。
1H-NMR(CDCl3，300Hz)：9.73(s，H)，7.92(d，J＝5.7Hz，1H)，7.56-7.40(m，2H)，7.35-7.32(m，4H)，7.29-7.23(m，6H)，7.10(d，J＝6Hz，2H)，6.92(d，J＝6Hz，6H)，6.83(d，J＝6Hz，2H)，5.45(s，2H)，2.52(t，J＝6Hz，2H)，1.72-1.58(m，2H)，1.33-1.26(m，2H)，0.86(t，J＝5.4Hz，3H)。
向反应瓶中加入2.6g的2-丁基-4-氯-1-[2′-(1-三苯甲基-四唑-5-基)1，1′-联苯基-甲基]咪唑-5-甲醛，40mL乙腈和20mL水，1.54g高锰酸钾，室温搅拌24小时，过滤，滤饼用二氯甲烷洗涤。滤液用二氯甲烷萃取。有机层干燥，浓缩，过柱(石油醚∶乙酸乙酯＝5∶1至1∶1)得到1g的2-丁基-4-氯-1-[2′-(1-三苯甲基-四唑-5-基)1，1′-联苯基-甲基]咪唑-5-羧酸，收率为40％。
1H-NMR(CDCl3，300Hz)：7.78(d，J＝5.4Hz，1H)，7.62(t，J＝5.4Hz，1H)，7.55(t，J＝5.4Hz，1H)，7.44(d，J＝5.4Hz，1H)，7.40-7.31(m，9H)，7.06(d，J＝6Hz，2H)，6.90-6.86(m，8H)，5.55(s，2H)，2.44(t，J＝5.7Hz，2H)，1.87-1.41(m，2H)，1.18-1.09(m，2H)，0.74(t，J＝5.4Hz，3H)。
多次重复以上反应步骤，获得15g的2-丁基-4-氯-1-[2′-(1-三苯甲基-四唑-5-基)1，1′-联苯基-甲基]咪唑-5-羧酸，以供后续实施例使用。
(2)制备2-丁基-4-氯-1-[2’-(1H-四唑-5-基)1，1’-联苯基-甲基]咪唑-5-羧酸，1-(丁酰基)乙氧基酯(化合物1)
将3g正丁酰氯(28.1mmol)溶于30mL二氯甲烷中，在氮气保护下，加入100mg无水氯化锌，在室温下搅拌15分钟，降温至-15℃，滴加1.24g乙醛(28.1mmol)和10mL二氯甲烷的混合液，室温下搅拌10分钟，加入50mL水萃取，并用饱和碳酸氢钠洗涤有机相，干燥，浓缩得到3.5g正丁酸氯乙酯收率为76％。
将1.5g上述制备的2-丁基-4-氯-1-[2’-(1-三苯甲基-四唑-5-基)1，1’-联苯基-甲基]咪唑-5-羧酸(2.21mmol)溶于50mL的DMF中，加入1.22g碳酸钾(8.83mmol)，室温下搅拌20分钟，加入1.33g正丁酸氯乙酯(8.83mmol)，搅拌过夜。加入100mL水，乙酸乙酯萃取三次，用饱和氯化钠洗涤有机相，浓缩，过柱(石油醚∶乙酸乙酯＝20∶1至5∶1)，得到900mg的2-丁基-4-氯-1-[2’-(1-三苯甲基-四唑-5-基)1，1’-联苯基-甲基]咪唑-5-羧酸，1-(丁酰基)乙氧基酯，收率为51％。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)：0.77(t，3H)，0.83(t，3H)，1.20(m，4H)，1.42(d，3H，J＝5.6)，1.55(m，4H)，2.18(t，2H)，2.42(t，2H)，5.3(m，2H)，6.72(d，2H，J＝8.4)，6.86(d，7H，J＝7.6)，6.90(dd，1H)，7.02(d，2H，J＝8.4)，7.17(m，5H)，7.25(dd，4H)，7.40(m，2H)，7.83(dd，1H)。
将上述900mg的2-丁基-4-氯-1-[2’-(1-三苯甲基-四唑-5-基)1，1’-联苯基-甲基]咪唑-5-羧酸，1-(丁酰基)乙氧基酯(1.14mmol)溶于20mL二氧六环中，加入5.7mL的4M盐酸(22.8mmol)，搅拌过夜。饱和碳酸氢钠调节PH＝5-6，乙酸乙酯萃取，浓缩过柱(石油醚∶乙酸乙酯＝20∶1至1∶1)，得到430mg产品2-丁基-4-氯-1-[2’-(1H-四唑-5-基)1，1’-联苯基-甲基]咪唑-5-羧酸，1-(丁酰基)乙 氧基酯，收率为70％。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)：0.77(t，3H)，0.83(t，3H)，1.32(m，2H)，1.46(d，5H)，1.65(m，2H)，2.18(t，2H)，2.64(t，2H)，5.4(m，2H)，6.90(m，3H)，7.10(d，2H，J＝8.4)，7.35(dd，1H)，7.50(m，2H)，8.03(dd，1H)。
实施例2
制备2-丁基-4-氯-1-[2’-(1H-四唑-5-基)1，1’-联苯基-甲基]咪唑-5-羧酸，1-(异丁酰基)乙氧基酯(化合物2)
将3g异丁酰氯(28.1mmol)溶于30mL二氯甲烷中，在氮气保护下，加入100mg无水氯化锌，室温下搅拌15分钟，降温至-15℃，滴加1.24g乙醛(28.1mmol)和10mL二氯甲烷的混合液，室温下搅拌10分钟，加入50mL水，萃取，用饱和碳酸氢钠洗涤有机相，干燥，浓缩得到3.2g异丁酸氯乙酯，收率为76％。
将1.4g上述制备的2-丁基-4-氯-1-[2’-(1-三苯甲基-四唑-5-基)1，1’-联苯基-甲基]咪唑-5-羧酸(2.06mmol)溶于50mL的DMF中，加入1.14g碳酸钾(8.24mmol)，室温下搅拌20分钟，加入1.24g异丁酸氯乙酯(8.24mmol)，搅拌过夜。加入100mL水，乙酸乙酯萃取三次，用饱和氯化钠洗涤有机相，浓缩，过柱(石油醚∶乙酸乙酯＝20∶1至5∶1)，得到822mg的2-丁基-4-氯-1-[2’-(1-三苯甲基-四唑-5-基)1，1’-联苯基-甲基]咪唑-5-羧酸，1-(异丁酰基)乙氧基酯，收率为51％。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)：0.77(t，3H)，1.05(m，6H)，1.20(m，2H)，1.42(d，3H，J ＝5.6)，1.55(m，2H)，2.43(m，3H)，5.3(m，2H)，6.72(d，2H，J＝8.4)，6.86(d，7H，J＝7.6)，7.02(d，2H，J＝8.4)，7.17(m，6H)，7.25(dd，4H)，7.40(m，2H)，7.83(dd，1H)。
将810mg上述2-丁基-4-氯-1-[2’-(1-三苯甲基-四唑-5-基)1，1’-联苯基-甲基]咪唑-5-羧酸，1-(异丁酰基)乙氧基酯(1.02mmol)溶于20mL二氧六环中，加入5.1mL的4M盐酸(20.4mmol)，搅拌过夜。饱和碳酸氢钠调节PH＝5-6，乙酸乙酯萃取，浓缩过柱(石油醚∶乙酸乙酯＝20∶1至1∶1)，得到350mg产品2-丁基-4-氯-1-[2’-(1H-四唑-5-基)1，1’-联苯基-甲基]咪唑-5-羧酸，1-(异丁酰基)乙氧基酯，收率为62％。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)：0.84(t，3H)，1.01(m，6H)，1.31(m，2H)，1.49(d，3H，J＝5.6)，1.64(m，2H)，2.42(m，1H)，2.62(m，2H)，5.45(m，2H)，6.88(m，3H)，7.09(d，2H，J＝8.4)，7.34(d，1H，J＝7.6)，7.50(m，2H)，8.01(dd，1H)。
实施例3
制备2-丁基-4-氯-1-[2’-(1H-四唑-5-基)1，1’-联苯基-甲基]咪唑-5-羧酸，1-(三甲基乙酰基)乙氧基酯(化合物3)
将3g特戊酰氯(24.8mmol)溶于30mL二氯甲烷中，在氮气保护下，加入100mg无水氯化锌，室温下搅拌15分钟，降温至-15℃，滴加1.1g乙醛(24.8mmol)和10mL二氯甲烷的混合液，室温下搅拌10分钟，加入50mL水，萃取，用饱和碳酸氢钠洗涤有机相，干燥，浓缩得到3.4g产品特戊酸氯乙酯，收率为83％。
将1g上述制备的2-丁基-4-氯-1-[2’-(1-三苯甲基-四唑-5-基)1，1’-联苯基-甲基]咪唑-5-羧酸(1.47mmol)溶于50mL的DMF中，加入814mg碳酸钾(5.9mmol)，室温下搅拌20分钟，加入0.97g特戊酸氯乙酯(5.9mmol)，搅拌过夜。加入100mL水，乙酸乙酯萃取三次，用饱和氯化钠洗涤有机相，浓缩，过柱(石油醚∶乙酸乙酯＝20∶1至5∶1)，得到590mg的2-丁基-4-氯-1-[2’-(1-三苯甲基-四唑-5-基)1，1’-联苯基-甲基]咪唑-5-羧酸，1-(三甲基乙酰基)乙氧基酯，收率为49％。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)：0.84(t，3H)，1.15(s，9H)，1.26(m，2H)，1.50(d，3H，J＝5.6)，1.63(m，2H)，2.49(t，2H)，5.4(m，2H)，6.78(d，2H，J＝8)，6.93(m，7H)，7.08(d，2H，J＝8)，7.24(m，6H)，7.33(m，4H)，7.46(m，2H)，7.90(dd，1H)。
将590mg的上述2-丁基-4-氯-1-[2’-(1-三苯甲基-四唑-5-基)1，1’-联苯基-甲基]咪唑-5-羧酸，1-(三甲基乙酰基)乙氧基酯(0.72mmol)溶于20mL二氧六环中，加入3.6mL的4M盐酸(14.4mmol)，搅拌过夜。饱和碳酸氢钠调节PH＝5-6，乙酸乙酯萃取，浓缩过柱(石油醚∶乙酸乙酯＝20∶1至1∶1)，得到350mg产品2-丁基-4-氯-1-[2’-(1H-四唑-5-基)1，1’-联苯基-甲基]咪唑-5-羧酸，1-(三甲基乙酰基)乙氧基酯，收率为85％。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)：0.90(t，3H)，1.12(s，9H)，1.36(m，2H)，1.55(d，3H，J＝5.6)，1.71(m，2H)，2.67(t，2H)，5.55(m，2H)，6.91(m，3H)，7.14(d，2H，J＝8)，7.42(dd，1H)，7.60(m，2H)，8.03(dd，1H)。
实施例4
制备2-丁基-4-氯-1-[2’-(1H-四唑-5-基)1，1’-联苯基-甲基]咪唑-5-羧酸，1-(苯甲酰基)乙氧基酯(化合物4)
将1.1g苯甲酰氯(7.8mmol)溶于20mL二氯甲烷中，在氮气保护下，加入100mg无水氯化锌，室温下搅拌15分钟，降温至-15℃，滴加343mg乙醛(7.8mmol)和5mL二氯甲烷的混合液，室温下搅拌10分钟，加入50mL水，萃取，用饱和碳酸氢钠洗涤有机相，干燥，浓缩得到1.21g产品苯甲酸氯乙酯，收率为84％。
将1.1g上述制备的2-丁基-4-氯-1-[2’-(1-三苯甲基-四唑-5-基)1，1’-联苯基-甲基]咪唑-5-羧酸(1.62mmol)溶于50mL的DMF中，加入880mg碳酸钾(6.37mmol)，室温下搅拌20分钟，加入1.21g苯甲酸氯乙酯(6.54mmol)，搅拌过夜。加入100mL水，乙酸乙酯萃取三次，用饱和氯化钠洗涤有机相，浓缩，过柱(石油醚∶乙酸乙酯＝20∶1至5∶1)得到1.0g的2-丁基-4-氯-1-[2’-(1-三苯甲基-四唑-5-基)1，1’-联苯基-甲基]咪唑-5-羧酸，1-(苯甲酰基)乙氧基酯，收率为75％。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)：0.77(t，3H)，1.20(m，2H)，1.56(m，5H)，2.42(t，2H)，5.3(m，2H)，6.70(d，2H，J＝8.4)，6.84(d，7H，J＝7.6)，6.97(d，2H，J＝8)，7.15(m，6H)，7.23(dd，4H)，7.31(dd，2H)，7.37-7.45(m，3H)，7.83(dd，1H)，7.93(dd，2H)。
将1.0g上述的2-丁基-4-氯-1-[2’-(1-三苯甲基-四唑-5-基)1，1’-联苯基-甲基]咪唑-5-羧酸，1-(苯甲酰基)乙氧基酯(1.21mmol)溶于20mL二氧六环中，加入6mL的4M盐酸(24.2mmol)，搅拌过夜。饱和碳酸氢钠调节PH＝5-6，乙酸乙酯萃取，浓缩过柱(石油醚∶乙酸乙酯＝20∶1至1∶1)，得到714mg产 品2-丁基-4-氯-1-[2’-(1H-四唑-5-基)1，1’-联苯基-甲基]咪唑-5-羧酸，1-(苯甲酰基)乙氧基酯，收率为96％。
1H-NMR(CDCI3，400MHz)：0.90(t，3H)，1.37(m，2H)，1.69(m，5H)，2.67(t，2H)，5.51(m，2H)，6.95(d，2H，J＝8)，7.12(d，2H，J＝8)，7.23(dd，1H)，7.38(m，3H)，7.57(m，3H)，7.9(d，2H，J＝7.2)，8.10(dd，1H)。
实施例5
制备2-丁基-4-氯-1-[2’-(1H-四唑-5-基)1，1’-联苯基-甲基]咪唑-5-羧酸，1-[(叔丁氨基)羰酰基]乙氧基酯(化合物5)
在氮气保护下，向反应瓶中加入1.5g叔丁胺，10mL无水二氯甲烷，冷却到-20℃，将1.4g1-氯乙基氯甲酸酯慢慢滴加至反应液中，加完后在室温下搅拌2小时。用1M盐酸洗涤反应液两次，饱和食盐水洗涤一次。有机相干燥。在另一个反应瓶中加入1g上述制备的2-丁基-4-氯-1-[2’-(1-三苯甲基-四唑-5-基)1，1’-联苯基-甲基]咪唑-5-羧酸，1g碳酸钾，2mL的N，N-二甲基甲酰胺，搅拌30分钟后，将上述制备的有机相加入到该反应瓶中，室温搅拌12小时。用20mL水稀释反应液，二氯甲烷萃取。有机相干燥，浓缩，过柱(石油醚∶乙酸乙酯＝10∶1)得到680mg的2-丁基-4-氯-1-[2’-(1-三苯甲基-四唑-5-基)1，1’-联苯基-甲基]咪唑-5-羧酸，1-[(叔丁氨基)羰酰基]乙氧基酯，收率为60％。
1H-NMR(CDCI3，300Hz)：7.83(d，J＝4.8Hz，1H)，7.42-7.36(m，2H)，7.29-7.25(m，4H)，7.21-7.17(m，6H)，7.02(d，J＝6Hz，2H)，6.86(d，J＝6Hz，6H)，6.73(d，J＝6Hz，2H)， 5.51-5.21(m，2H)，4.68(s，1H)，2.41(t，J＝6Hz，2H)，1.57-1.51(m，2H)，1.46(d，J＝6Hz，3H)，1.22-1.18(m，2H)，0.78(t，J＝4.8Hz，3H)。
向反应瓶中加入上述680mg的2-丁基-4-氯-1-[2’-(1-三苯甲基-四唑-5-基)1，1’-联苯基-甲基]咪唑-5-羧酸，1-[(叔丁氨基)羰酰基]乙氧基酯，10mL的1，3-二氧六环，4mL的4M盐酸，室温下搅拌12小时。用20mL水稀释反应液，再用二氯甲烷萃取，有机相干燥，浓缩，过柱(石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1)得到350mg产品2-丁基-4-氯-1-[2’-(1H-四唑-5-基)1，1’-联苯基-甲基]咪唑-5-羧酸，1-[(叔丁氨基)羰酰基]乙氧基酯，收率为68％。
1H-NMR(CDCl3，300Hz)：7.93(d，J＝5.7Hz，1H)，7.53-7.42(m，2H)，7.37(d，J＝5.7Hz，1H)，7.05(d，J＝6Hz，2H)，6.85(d，J＝6Hz，2H)，6.78-6.73(m，1H)，5.49-5.31(m，2H)，4.77(Br，1H)，4.78-4.75(m，1H)，2.66(t，J＝5.7Hz，2H)，1.69-1.66(m，2H)，1.45(d，J＝4.8Hz，3H)，1.37-1.31(m，2H)，1.09(s，9H)，0.87(t，J＝5.7Hz，2H)。
实施例6
制备2-丁基-4-氯-1-[2’-(1H-四唑-5-基)1，1’-联苯基-甲基]咪唑-5-羧酸，1-[(二甲氨基)羰酰基]乙氧基酯(化合物6)
在氮气保护下，向反应瓶中加入2.4g盐酸二甲胺，10mL无水二氯甲烷和4.04g三乙胺，冷却到-20℃，将2.8g的1-氯乙基氯甲酸酯慢慢滴加入反应液中，加完后在室温下搅拌2小时。用1M盐酸洗涤反应液两次，饱和食盐水洗涤一次，干燥有机相。在另一个反应瓶中加入1.5g上述制备的2-丁基-4- 氯-1-[2’-(1-三苯甲基-四唑-5-基)1，1’-联苯基-甲基]咪唑-5-羧酸，1.6g的碳酸钾，2mL的N，N-二甲基甲酰胺，搅拌30分钟后，将上述制备的有机相加入到该反应瓶中，室温搅拌12小时。用20mL水稀释反应液，二氯甲烷萃取。有机相干燥，浓缩，过柱(石油醚∶乙酸乙酯＝10∶1)，得到1.1g的2-丁基-4-氯-1-[2’-(1-三苯甲基-四唑-5-基)1，1’-联苯基-甲基]咪唑-5-羧酸，1-[(二甲氨基)羰酰基]乙氧基酯，收率为56％。
1H-NMR(CDCI3，300Hz)：7.83(d，J＝6Hz，1H)，7.41-7.39(m，2H)，7.37-7.28(m，4H)，7.24-7.16(m，6H)，7.02(d，J＝6Hz，2H)，6.86(d，J＝6Hz，6H)，6.73(d，J＝6Hz，2H)，5.48-5.22(m，2H)，2.81-2.78(m，4H)，2.42(t，J＝6Hz，2H)，1.57-1.53(m，2H)，1.42(d，J＝6Hz，3H)，1.21-1.19(m，2H)，0.78(t，J＝4.8Hz，3H)。
向反应瓶中加入上述1.1g的2-丁基-4-氯-1-[2’-(1-三苯甲基-四唑-5-基)1，1’-联苯基-甲基]咪唑-5-羧酸，1-[(二甲氨基)羰酰基]乙氧基酯，10mL的1，3-二氧六环，4mL的4M盐酸，室温下搅拌12小时。用20mL水稀释反应液，再用二氯甲烷萃取，有机相干燥，浓缩，过柱(石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1)，得到530mg产品2-丁基-4-氯-1-[2’-(1H-四唑-5-基)1，1’-联苯基-甲基]咪唑-5-羧酸，1-[(二甲氨基)羰酰基]乙氧基酯，收率为78％。
1H-NMR(CDCl3，300Hz)：7.95(d，J＝6Hz，1H)，7.50-7.46(m，2H)，7.37(d，J＝6Hz，1H)，7.22-7.18(m，1H)，7.05(d，J＝6Hz，2H)，6.82(d，J＝6Hz，2H)，5.52-5.27(m，2H)，2.83(s，3H)，2.67-2.65(m，5H)，1.70-1.64(m，2H)，1.50(d，J＝6Hz，3H)，1.38-1.31(m，2H)，0.86(t，J＝4.8Hz，3H)。
实施例7
制备2-丁基-4-氯-1-[2’-(1H-四唑-5-基)1，1’-联苯基-甲基]咪唑-5-羧酸，1-[(二乙氨基)羰酰基]乙氧基酯(化合物7)
在氮气保护下，向反应瓶中加入1.4g二乙胺，10mL无水二氯甲烷，冷却到-20℃，将1.4g的1-氯乙基氯甲酸酯慢慢滴加至反应液中，加完后在室温下搅拌2小时。用1M盐酸洗涤反应液两次，饱和食盐水洗涤一次，干燥有机相。在另一个反应瓶中加入1.2g上述制备的2-丁基-4-氯-1-[2’-(1-三苯甲基-四唑-5-基)1，1’-联苯基-甲基]咪唑-5-羧酸，1.6g的碳酸钾，2mL的N，N-二甲基甲酰胺，搅拌30分钟后，将上述制备的有机相加入到该反应瓶中，室温搅拌12小时。用20mL水稀释反应液，二氯甲烷萃取。有机相干燥，浓缩，过柱(石油醚∶乙酸乙酯＝10∶1)，得到1.1g的2-丁基-4-氯-1-[2’-(1-三苯甲基-四唑-5-基)1，1’-联苯基-甲基]咪唑-5-羧酸，1-[(二乙氨基)羰酰基]乙氧基酯，收率为53％。
1H-NMR(CDCl3，300Hz)：7.85(d，J＝6Hz，1H)，7.41-7.39(m，2H)，7.37-7.28(m，4H)，7.24-7.16(m，6H)，6.98(d，J＝6Hz，2H)，6.86(d，J＝6Hz，6H)，6.73(d，J＝6Hz，2H)，5.48-5.22(m，2H)，3.35-3.15(m，4H)，2.40(t，J＝6Hz，2H)，1.57-1.53(m，2H)，1.42(d，J＝6Hz，3H)，1.21-1.19(m，2H)，1.18-1.03(m，6H)，0.78(t，J＝4.8Hz，3H)。
向反应瓶中加入1.1g的2-丁基-4-氯-1-[2’-(1-三苯甲基-四唑-5-基)1，1’-联苯基-甲基]咪唑-5-羧酸，1-[(二乙氨基)羰酰基]乙氧基酯，10mL的1，3-二氧六环，4mL的4M盐酸，室温下搅拌12小时。用20毫升水稀释反应液，再用二氯甲烷萃取，干燥有机相，浓缩，过柱(石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1)，得到530mg产品2-丁基-4-氯-1-[2’-(1H-四唑-5-基)1，1’-联苯基-甲基]咪唑-5-羧酸，1-[(二乙氨基)羰酰基]乙氧基酯，收率为78％。
1H-NMR(CDCl3，300Hz)：7.99(d，J＝5.7Hz，1H)，7.56-7.50(m，2H)，7.43(d，J＝5.7Hz，1H)，7.05(d，J＝6Hz，2H)，6.93-6.91(m，1H)，6.84(d，J＝6Hz，2H)，5.58-5.32(m，2H)，3.33-3.17(m，4H)，2.73(t，J＝5.7Hz，2H)，1.76-1.72(m，2H)，1.56(d，J＝4.8Hz，3H)，1.44-1.38(m，2H)，1.26-1.24(m，3H)，0.88-0.82(m，6H)。
在以上各实施例中，在涉及到过柱步骤中所使用的石油醚与乙酸乙酯的比例范围时，意指在过柱时使用该比例范围下的混合溶剂对粗品进行梯度洗脱。
本发明公开的该化合物为新型抗高血压候选化合物，其降低血压的药效评价方法是根据新药药效学研究技术要求，采用自发性高血压大鼠(SHR，购自北京维通利华实验动物技术有限公司)通过单次给药实验和连续多次给药实验观察本发明化合物的降压作用，给药方式可采用本领域技术人员可理解的前述的各种给药方式。具体方法：血压测定采用无创的方式，使用多道生理信号采集处理系统RM-6240C以及大鼠尾动脉血压测量装置DSWY-1(成都仪器厂)测定自发高血压大鼠尾动脉血压。化合物用0.5％的CMC-Na制成混悬液。将自发性高血压大鼠(SHR)按血压值随机分组。单次给药实验于给药前和给药后3小时分别测定自发高血压大鼠尾动脉血压；多次给药实验使用多道生理信号采集处理系统RM-6240C以及大鼠尾动脉血压测量装置DSWY-1(成都仪器厂)测定自发高血压大鼠尾动脉血压。连续给药3天，并于每天给药前及给药后3小时测量自发高血压大鼠尾动脉血压；给药剂量10mg/kg，给药容量5ml/kg，n＝8。
本发明实施例化合物经上述动物药效学评价，结果如下表：
| 单次给药 | 给药前后血压差平均值(mmHg) |
| 10mg/kg | 3小时 |
| 空白 | 3.5 |
| 氯沙坦 | 29.6 |
| 艾力沙坦 | 34.5 |
| 化合物1 | 40.0 |
| 化合物2 | 33.3 |
| 化合物3 | 32.3 |
| 化合物4 | 24.4 |
| 化合物5 | 27.1 |
| 化合物6 | 28.6 |
| 化合物7 | 18.9 |
本发明中所公开的化合物，通过结构的改造和修饰，不仅保留了化合物母核的药效，而且比已知的降压药物有所提高。结构的修饰主要是通过增加母核的溶解性和脂溶性，增加药物的吸收，提高药物的生物利用度，从而增加药物的疗效。
Claims (7)
1.一种抗高血压化合物，其特征在于：所述化合物具有如下式（ ）的结构，
式（
）
其中，X选自C1-C4直链或支链烷基，Y选自C1-C4直链或支链烷基、苯基，或者Y为：
或
其中，R1、R2、R3分别独立地选自C1-C4直链或支链烷基。
2.根据权利要求1所述的抗高血压化合物，其特征在于：X为甲基。
3.根据权利要求1所述的抗高血压化合物，其特征在于，所述抗高血压化合物选自下组化合物：
；
；
。
4.一种如权利要求1所述的抗高血压化合物在药学上可接受的盐。
5.根据权利要求1所述的抗高血压化合物在制备抗高血压药物中的应用。
6.一种如权利要求1所述的抗高血压化合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
（a）将氯沙坦钾与三苯基氯甲烷反应，得到2-丁基-4-氯-1-[2’-(1-三苯甲基-四唑-5-基)1,1’-联苯基-甲基]咪唑-5-甲醇，
（b）将步骤（a）中所得的产物2-丁基-4-氯-1-[2’-(1-三苯甲基-四唑-5-基)1,1’-联苯基-甲基]咪唑-5-甲醇氧化为2-丁基-4-氯-1-[2’-(1-三苯甲基-四唑-5-基)1,1’-联苯基-甲基]咪唑-5-甲醛，
（c）将步骤（b）中所得的产物2-丁基-4-氯-1-[2’-(1-三苯甲基-四唑-5-基)1,1’-联苯基-甲基]咪唑-5-甲醛在KMnO4存在的条件下进行氧化反应，得到2-丁基-4-氯-1-[2’-(1-三苯甲基-四唑-5-基)1,1’-联苯基-甲基]咪唑-5-羧酸，
（d）将步骤（c）所得的产物2-丁基-4-氯-1-[2’-(1-三苯甲基-四唑-5-基)1,1’-联苯基-甲基]咪唑-5-羧酸与如下式的化合物发生反应，
得到酯化中间体，
其中，Z为卤素，X选自C1-C4直链或支链烷基，Y选自C1-C4直链或支链烷基、苯基，或者Y为：
或
其中，R1、R2、R3分别独立地选自C1-C4直链或支链烷基，
；
（e）将步骤（d）所得的酯化中间体在酸催化的条件下脱去三苯甲基，得到所述抗高血压化合物，
7.根据权利要求6所述的抗高血压化合物的制备方法，其特征在于：X为甲基。
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Legal Events
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| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant |