JPS638084B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は、一種またはそれ以上の薬剤、治療上
不活性な製剤上許容し得る補助薬物質80重量％ま
で、１よりも小さい比重を有する脂肪物質60重量
％まで、及び胃液と接触した際に、均質混合物の
表面に水不透過性障壁を生じるのに十分な量のヒ
ドロコロイドの一種または混合物の均質混合物か
らなる、流体力学的に均衡し、従つて胃液と接触
した際に配合物の嵩密度が１よりも小さく、それ
がために該液中に浮遊しており、該配合物がこれ
に含まれる実質的に全ての薬剤を放出するまで胃
液中に浮遊物として残る、経口投与のための固体
投与形態の製剤に適する徐放性（sustained
release）薬剤配合物に関する。更に本発明は、
一種またはそれ以上の薬剤、治療上不活性な製剤
上許容し得る補助薬物質の80重量％まで、１より
も小さい比重を有する脂肪物質60重量％まで、及
び胃液と接触した際に、均質混合物の表面に水不
透過性障壁を生じるのに十分な量のヒドロコロイ
ドの一種または混合物からなる均質混合物を生成
させることからなる上記配合物の製造方法に関す
る。 規則的間隔で単一投薬量を多数回投与するのと
反対に、活性成分を長期間にわたつて放出する薬
剤の単一投与量を投与することが有利であること
は、製薬分野においてずつと以前から認められて
いることである。同様に、長期間にわたり薬物の
たえず一定の血液レベルを保持するという患者及
び臨床医にとつての利用が認められる。製薬分野
において公知のほとんどの徐放性製剤において
は、薬剤をあるタイプの比較的不溶性物質で種々
の厚さに被覆するか、或いは樹脂状物質の堅い格
子中に埋め込まれている。かかる製剤において、
その目的は、投薬形態物が患者の胃腸管を通過す
る間に消費された量を取り戻すように血液流中に
吸収させるための薬剤を連続的に与えることであ
る。 上に概述した徐放性配合物に対する通常の方法
は、活性成分のある種のものが、その生理化学的
特性及び／または好都合な吸収部位に依存して、
胃腸管を通過する間に吸収に適合しなくなるとい
う点で欠点となり得る。例えば最も酸性な薬剤は
主に胃から吸収され、一方、最も塩基性の薬剤は
主に腸から吸収される。ほとんどの製剤は、胃の
高酸性条件から腸の中性ないしアルカリ性条件を
通過することによつて、溶解度に種々な程度の変
化を受ける。例えば第一鉄塩は腸内よりも胃内の
方がより可溶性である。最後に、薬剤例えば制酸
剤があり、このものは胃内で作用するためのもの
であり、従つてこれらが腸内を通過した場合、最
も有利な特性を失なう。 上記のことを考慮して、数多くの薬剤は、胃に
保留されず且つ腸内で薬剤を緩慢に放出する普通
の徐放性配合物に適応しないことが容易に明らか
である。同様に、胃内に保留され、そして長期間
にわたり胃内で薬剤を放出する徐放性組成物がか
かる薬剤に対して顕著に適していることは明らか
である。かかる徐放性配合物が本発明によつて提
供される。 本発明の薬剤配合物を特徴づける徐放性の本質
は当分野において独特のものである、即ち該配合
物は長期間にわたり胃液中で浮遊性を保持し且つ
自由に浮遊し、この間に実質的に全ての薬剤を該
配合物から放出する。徐放性の多くの機構が当分
野においては認められており且つ浮遊性配合物の
概念は認められているが、本発明によつて示され
た如く、浮遊性を徐放性に適用したものは知られ
ていない。 例えばDavisの米国特許第3418999号は浮遊性
である錠剤を示している。しかしながらこの錠剤
の浮遊性は単に呑込むための補助薬であるとして
開示されているだけで、その中には浮遊性を徐放
性に適用することは示唆されていない。また
Davisの錠剤は１よりも小さい初期密度をもたね
ばならず、一方本発明の錠剤はそのように制限さ
れない。 また胃液と接触した際に膨潤する錠剤の概念も
当分野においては認められている。例えば
Johnson等の米国特許第3574820号は胃液と接触
した際に膨潤してこれらが幽門も通過できなくな
る大きさになり、従つて胃に保持される錠剤を示
している。かかる錠剤は浮遊性ではないことは容
易に明らかである。何故ならば、それがもし浮遊
性であるとすれば、幽門を通過し得ることに関し
て、その大きさは重要なことではないからであ
る。 また徐放性薬剤に膨潤性ヒドロコロイドを配合
することも当分野においては知られている。
Playbairの米国特許第3147187号は膨潤ゴムまた
は蛋白質性物質を徐放性錠剤に配合し、錠剤の崩
壊を助け、かくしてより多くの表面を消化にさら
すことを示している。この開示された錠剤が浮遊
性であることを意図していることは示されていな
い。このことは全ての成分を合わせて溶融し、そ
の後にこのものを冷却しそして造粒する事実によ
つて更に明らかである。従つて、該ヒドロコロイ
ドは普通の錠剤化バインダーの方法において配合
されており、本発明の実施における如く、乾燥し
た微粒子形態で配合物に加えられ、その結果、そ
れが錠剤の浮遊性を促進させる役目を果たすのと
は反対である。 最後に、Christenson等の米国特許第3065143号
は、徐放性錠剤中にヒドロコロイドを使用して、
錠剤の外側表面上に徐々に侵食される水不透過性
障壁を生成させ、かくして長期間にわたり薬剤を
放出させることを教示している。しかしながら、
かかる現象は、本発明における如き長期間胃液に
浮遊するような錠剤に対する流体力学的均衡を達
成するために利用し得ることを示唆していない。 本発明は、胃液と接触した際に１よりも小さい
カサ密度（比重）を有するように流体力学的に均
衡し、従つて1.004及び1.010間の比重を有する胃
液中に浮遊するような、経口投与に対する固体の
徐放性投薬形態の調剤用配合物を提供する。本発
明の徐放性配合物は一種またはそれ以上の薬剤と
一種またはそれ以上の親水性ヒドロコロイドとの
均質混合物からなり、該ヒドロコロイドは体温で
胃液と接触した際に、該混合物の表面に軟ゼラチ
ン状塊をつくり、かくしてそれをいくぶん大きく
せしめそして１より小さな嵩密度（比重）を与え
る。薬剤はゼラチン状塊の表面から徐々に放出さ
れ、該塊はその浮力によつて、胃液中に浮遊して
いる。結局は、実質的に全ての薬剤が放出された
後、ゼラチン状塊は分散する。本発明の徐放性配
合物は錠剤またはカプセル剤、例えば硬質または
軟質ゼラチンカプセル剤の形態で経口的に投与さ
れる。 本発明の配合物から製造した固体の製剤投薬形
態物を経口摂取した際、カプセルの殻または錠剤
のフイルムコーテイングは、もしこれらが存在す
るならば、胃液と接触した際に内容物を残して溶
解する。胃液と接触した際、一番外側の親水性コ
ロイドは水和して外側の障壁を形成し、これが実
質的にカプセルまたは錠剤の形を保持し、従つて
塊を崩壊から防止する作用をする。しかる後水和
した層は徐々に溶解して薬剤を放出する。また塊
の表面又は表面近傍での浸出（leaching）作用に
よる薬剤の放出がある。新しい表面が胃液にさら
されると、これが水和され、かくして障壁の完全
性を保持する。この過程は薬剤が実質的に浸出さ
れてしまうまで、連続的にくり返される。その
後、胃液中でまた浮遊性である残つたマトリツク
スは徐々に溶解し、そして消失する。 本発明の徐放性配合物によつて達成される放出
形式及び生じる血液レベルは、当該分野において
公知の他の徐放性機構よりも利点を有することが
見出され、殊にそこに含まれる薬剤は胃または十
二指腸で吸収されその治療活性を発揮する。本発
明に従つて製造した徐放性配合物は予想外にもあ
る薬剤、例えばクロルジアゼポキシドを用いて最
適の血液レベルを生じる。クロルジアゼポキシド
による結果は、従来試みられた公知の徐放性配合
物よりも優れており、これまではいずれも十分な
血液レベルを得ることに失敗していた。さらに本
発明の徐放性配合物は意外にも、長期間にわたり
制酸物質を投与する際のすぐれた方法を提供す
る。 本発明の徐放性配合物に用いる際に適するヒド
ロコロイドには、一種またはそれ以上の天然の、
一部もしくは全合成のアニオン性、または好まし
くは非イオン性の親水性ゴム、変性したセルロー
ス性物質または蛋白質物質が含まれ、例えば次の
ものである：アラビアゴム、トラガカントゴム、
イナゴマメゴム、グアルゴム、カラヤゴム、寒
天、ペクチン、カラゲニン、可溶性及び不溶性ア
ルギン酸塩、メチルセルロース、ヒドロキシプロ
ピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセル
ロース、ヒドロキシエチルセルロース、ナトリウ
ムカルボキシメチルセルロース、カルボキシプロ
ピルメチレン（Carbopol−Cabot
Corporation）、ゼラチン、カゼイン、ゼイン、
ベントナイト、ビーガム（Veegum）（R.T.
Vanderbilt Co.）等。本発明において好適なヒ
ドロコロイドはヒドロキシプロピルメチルセルロ
ースである。薬剤調製物におけるかかる物質の使
用は当該分野において認められている。例えば
Kaplan等の米国特許第3555151号は徐放性の制酸
剤調製物中にかかるヒドロコロイドの使用を開示
している。 本発明を有利に実施するために、用いるヒドロ
コロイドは酸性媒質、例えば0.1N塩酸に相当す
るPH値、即ちほぼ1.2のPH値を有する胃液中で水
和しなければならない。更に、本発明の配合物の
初期嵩密度は最初は１よりも大であることができ
るが、この配合物は浮遊性を確実にするために、
胃液と接触した際、１よりも小さい嵩密度を有す
るように流体力学的に均衡することが重要であ
る。多くの方法によつて、本発明の徐放性配合物
から薬剤の放出速度を調節することができる。ま
ず、特定のヒドロコロイドまたはヒドロコロイド
の混合物の選択が放出速度に影響を及ぼすことが
できる、例えば高粘度のヒドロコロイド例えばメ
チルセルロース60HG、4000cpsは、低粘度のヒ
ドロコロイド例えばメチルセルロース60HG、
10cpsよりも徐々に水和し、そして長時間、軟塊
を保持する。更に、１よりも小さい比重を有する
食用の製剤上不活性な脂肪物質を配合物に加え、
該配合物の親水特性を減じ、従つて浮遊性を高め
ることができる。かかる物質の例には次のものが
含まれる：精製したミツロウ；脂肪酸；長鎖の脂
肪族アルコール例えばセチルアルコール、ミリス
チルアルコール、ステアリルアルコール、脂肪酸
または水素添加した脂肪族酸のグリセリルエステ
ルの如きグリセリド、例えばグリセリルモノステ
アレイト、グリセリルジステアレイト、水素添加
したヒマシ油のグリセリルエステル等；油、例え
ば鉱油等。 また更に薬剤配合物の分野において認められた
食用の無毒性成分、例えば賦形剤、保存剤、安定
剤、錠剤用潤滑剤等を、本発明の徐放性配合物中
に配合することができる。かかる物質の選択及び
利用する量は当業者の見識内にあると考えられ
る。しかしながら、本発明の徐放性配合物の流体
力学的均衡に悪影響を与え得る普通の製剤上の補
助薬は使用に適しないことを銘記すべきである。 本発明の徐放性配合物中の活性薬剤またはその
混合物の量は、広い範囲、即ち約0.1重量％〜約
90重量％の範囲で変えることができる。存在する
活性物質の量は通常約５重量％及び50重量％間で
ある。本発明の徐放性配合物中に存在する活性物
質の量を支配する因子は、例えば完全な治療投薬
量を与えるために必要な量、その嵩密度、その親
水性または疎水性特性、その安定性等である。こ
れらの特性は公知であるか、或いは当業者にとつ
ては容易に確め得るものであり、本発明における
徐放性配合物中にいずれかの治療上活性物質を配
合するのに必要な配合物調製は当分野の範囲内に
あるものと考えられる。また、本発明の徐放性配
合物中に存在するヒドロコロイド成分の量は、広
い範囲、即ち約５重量％〜約99.9重量％の範囲で
変えることができる。また、用いるヒドロコロイ
ドの量は、用いる活性成分及び不活性な製剤上の
補助薬の量及び特性に関連して変わるであろう。
一般に存在するヒドロコロイド成分の量は約20重
量％乃至約75重量％間であろう。 本発明の徐放性配合物中に脂肪物質の一種また
は混合物が存在する場合、かかる物質は全組成物
の約60重量％までからなる。一般に該配合物が脂
肪物質を含有している場合には、かかる物質は約
５重量％〜約30重量％で存在する。用いる脂肪物
質の量は、活性成分及びヒドロコロイドの双方の
量及び物理特性によつて支配され、その目的は流
体力学的に均衡した配合物、即ち胃液中で１より
も小さい嵩密度（比重）を得る配合物にすること
である。 また、本発明の徐放性配合物中に存在し得る食
用の不活性な製剤上の補助薬物質の量は、他の成
分の量及び物理特性に従つて変わるであろう。そ
れ自体が１よりも小さい嵩密度を有するかかる物
質は、配合物の浮遊性を高めるであろう。更に重
要なことは配合物の放出速度を変えるために、不
活性な製剤上の補助薬物質の選定を利用すること
が可能である。例えば可溶性賦形薬、例えばラク
トース、マンニツトール等は放出速度を増加させ
るであろうが、一方、不溶性賦形薬、例えばリン
酸二カルシウム、テラアルバ等は溶解度を減少さ
せる。かかる製剤上の補助薬物質は本発明の配合
物中に含まれる場合、これらは最終配合物の80重
量％までの量で存在し得る。一般にかかる製剤上
の補助薬は配合物の約５重量％〜約60重量％で存
在する。またかかる物質の含有及び選択は本発明
の原理を利用する当該技術の範囲内にあるものと
考えられる。 本発明の流体力学的に均衡した徐放性投薬配合
物は当該分野において十分に確立された方法によ
つて製造される。本発明の配合物をカプセル剤の
形態で投与する場合、全成分を混合しそしてミリ
ングまたは粉砕して、比較的細かい粒径の粒子の
均等混合物を生成させることが必要である。しか
しながら時には、カプセル剤中に適当な充填重量
にするために、スラツジ化、湿式造粒または押出
の普通の製剤法を必要とする。次に生じた混合物
を適当な薬剤用カプセルに充填する。硬質ゼラチ
ンカプセルが好ましい。カプセルには完全に充填
すべきである。この目的を達成させるために必要
な配合物の調製は当業者の見識内にある。 本発明の配合物を錠剤の形態で投与する場合、
かかる錠剤は普通の方法で製造される。ほとんど
の場合、湿式造粒、続いて錠剤への圧縮法を用い
る必要がある。しかしながら、成分の物理特性が
許すならば、成分の均質混合物の直接圧縮によつ
て錠剤を製造することができる。かかる錠剤は普
通の錠剤用潤滑剤を含み、また上記の基準に従つ
て他の製剤上の補助薬物質を含んでいてもよい。
本発明の実施に用いる多くのヒドロコロイドは、
薬剤配合物に錠剤用結合剤として及びそのままで
普通に用いられ、適当な溶媒中の溶液または分散
体形態で錠剤配合物に配合されることを注目すべ
きである。 しかしながら本発明を実施する際に、ヒドロコ
ロイド成分は乾いた状態で配合物中に導入され、
従つて湿式造粒法を使用する際にはヒドロコロイ
ド成分の使用は避ける。しかし、ヒドロコロイド
成分の小％を配合用結合剤として普通の方法に従
つて用いることができる。本明細書に述べた如き
ヒドロコロイドを錠剤用結合剤として普通に用
い、溶媒の存在下において配合物中に配合する場
合、かかるヒドロコロイドはこれら製造した錠剤
の浮遊性を促進する機能はない。 本発明に従つて製造される錠剤は普通の錠剤製
造装置で製造することができる。しかしながら、
錠剤が、胃液と接触した際に１よりも小さい嵩密
度が得られないような程度の硬さに圧縮しないこ
とが重要である。本発明に従い、最初に１よりも
大きい密度をもつた錠剤は胃液中で浮遊性であろ
う。この浮遊性は、錠剤が胃液と接触した際に錠
剤表面のヒドロコロイド粒子の水和及び膨潤によ
る錠剤の嵩容積の増加並びにヒドロコロイド粒子
によつて生じた障壁により乾いて残つている錠剤
の中心における内部空間の組合せにより生じる。
従つて錠剤を有孔性が実質上減少するような程度
の硬さに圧縮しないこと、並びに錠剤表面のヒド
ロコロイド粒子が速かな水和を遅らせるほどに固
く密であることが重要である。１よりも大きい初
期密度を有する錠剤に圧縮し得る最大の硬さは錠
剤の初期密度及び錠剤の大きさの双方によつて変
わることは明らかであろう。全ての錠剤に対する
硬さは、浮遊性錠剤を本明細書に従つて製造し得
る最高の硬さと錠剤に対して輸送等中の安定性の
基本的薬剤試験に適合するために必要な最小硬さ
との間にある。この硬さの範囲は胃液中で異なる
硬さの錠剤試料の浮遊性試験と組合せた標準薬剤
硬度測定によつて容易に決定することができる。
かかる決定は当業者の見識内にあると考えられ
る。 本発明の新規な配合物を用いる徐放性療法に従
う薬剤または薬剤の組合せは、徐放性療法が医学
的に考えられる場合の経口投与に適したもの全て
が含まれる。本発明は特定の薬剤または薬剤類に
限定されるものと解釈すべきでないことも理解す
べきである。更に本発明の徐放性配合物は胃から
主に吸収される薬剤に限定されるものではなく、
それは腸から吸収される薬剤、例えばクロルフエ
ニルアミンマレエイトと同様に有効であることが
わかつたためである。本発明の徐放性投薬配合物
は明らかに酸に敏感な薬剤と共に用いることがで
きない。徐放性投薬形態によつて有利に投与され
る種々な薬剤の中では、例えば抗生物質、例えば
ペニシリン、セフアロスポリン及びテラサイクリ
ン；カテコールアミン、例えばエピネフリン及び
アムフエタミン；鎮痛剤、例えばアスピリン；鎮
静剤例えばバルビツール酸塩、鎮痙剤、嘔吐抑制
剤、筋内弛緩剤、降圧剤、ビタミン等である。ア
スピリンに起因する胃の刺激はこの極めて酸性な
物質と胃壁との接触の結果であることが文献に報
告されている。従つて本発明の配合物は、これら
が胃液中に浮遊しているために、アスピリンの投
与に対して殊に有利であることが明らかであろ
う。 本発明の徐放性配合物が実際に用いられる薬剤
の種類は、ベンゾジアゼピン類、例えばクロルジ
アゼポキシド、ジアゼパム、オキシアゼパム、ブ
ロムアゼパム等である。当該分野において公知の
多くの徐放性機序（mechanism）が好結果を与
えないことが立証された後、優れた結果が本発明
の配合物を用いたクロルジアゼポキシドによつて
得られたことは注目すべきである。ベンゾジアゼ
ピンに対しては本発明における配合物は好ましく
はカプセル剤の形態にする。 また、本発明の徐放性配合物は、胃または腸の
上部からのみ吸収される薬剤、例えばフマル酸第
一鉄の如き第一鉄塩、或いは胃に治療効果を及ぼ
す薬剤、例えばマグネシウムの酸化物、水酸化物
及び炭酸塩、水酸化アルミニウム、マグネシウム
トリシリケイトの如き制酸剤の投与に殊に有用で
ある。かかる物質が二酸化炭素を発生する場合、
気泡は水和した外層に捕集され、かくして配合物
の浮遊性が高められる。また二酸化炭素を発生す
る塩基のある量を非制酸剤組成物に用いて浮遊性
を高めることもできる。更に二層錠剤の一つの層
として本発明における流体力学的に均衡した配合
物を投与することは本発明の範囲内にある。残り
の層は徐放性成分を含まぬ普通の配合物として薬
剤を含んでいる。その独特の錠剤は摂取した際
に、薬剤の直ちに放出する層及び胃内に保持され
ながらある時間内にわたり薬剤を放出しつづける
浮遊層を備えている。かかる独特の二層錠剤は制
酸剤物質の投与に殊に有利である。 本発明の徐放性配合物は表面活性剤または食物
の存在にもかかわらず胃液中に浮遊していること
がわかつた。本発明の徐放性配合物を利用して投
与した薬剤の効果は、特定の薬剤の吸収部位に影
響されないことがわかつた。本発明における配合
物中に硫酸バリウムを含ませたカプセル剤を投与
した犬を用いて、該組成物が異液に浮遊し、胃壁
に付着していないことをＸ線を用いて立証するこ
とができた。 以下の実施例は本発明をさらに説明するもので
ある。 実施例 １ クロルジアゼポキシドを含む徐放性カプセル剤
を次の如くして製造した： 成 分 mg／カプセル クロルジアゼポキシド 30.6 ヒドロキシプロピルメチルセルロース、4000cps
100.4 ラクトース無水物 30.0 ステロテツクス（Sterotex）K^* 58.0 タルク 50.0 ステアリン酸マグネシウム 6.0 合 計 275.0 ＊水素添加した綿実油、Capital Cityoducts製、
オハイオ州コランブス（Colubus、Ohio）。 クロルジアゼポキシド、メチルセルロース及び
ラクトースを適当な配合機中で均等に配合し、そ
の後この混合物を前進するナイフを用いNo.2Bふ
るいを利用して高速度で粉砕機に通した。次にこ
の混合物にステロテツクスＫ、タルク及びステア
リン酸マグネシウムを加え、全体を更に５分間配
合した。この混合物を前進するナイフのNo.０プレ
ートを用いて高速度で粉砕機に通した。配合及び
粉砕をくり返し行ない、この混合物をNo.２のピン
クの不透明カプセルに充填した。 こうしてつくつたカプセル剤を擬似胃液中で回
転ビン法によつて試験管内放出速度に対して試験
した。この試験の結果を第表に示した。 第 表 放出された活性成分の％ 時（時間） 胃液（PH1.2） ０ ０ １ 39 ２ 61 3.5 86 ５ 94 ７ 100 シリカ栓したアンバー及びポリエチレンビンの
双方中で、光線室において55℃及び37℃／85％相
対湿度での化学的安定性試験はこのカプセル剤が
許容安定性を有することを示した。 上記カプセル剤の試料を、各々10mgのクロルジ
アゼポキシドを含む８種の市販のカプセル剤と比
較して、０、４及び８時間に投与して人間での生
体内試験を行なつた。その結果を第表に示し
た。

【表】 上記のデータから、徐放性カプセル剤は単一投
薬カプセル剤の療法に極めてよく調和することが
明らかである。 実施例 ２ 抗貧血性の徐放性カプセル剤を次の如くして製
造した： 成 分 mg／カプセル フマル酸第一鉄 150 ヒドロキシプロピルメチルセルロース、4000cps
100 ラクトース 100 タルク 40 ステアリン酸マグネシウム 10 合 計 400 フマル酸第一鉄、ヒドロキシプロピルメチルセ
ルロース及びラクトースを均等に混合し、前進す
るナイフを有するNo.０プレートにより中速度で粉
砕機に通した。この混合物の一部とタルク及びス
テアリン酸マグネシウムを混合し、60メツシユの
ふるいにかけ、最初の粉末混合物の残りに加え
た。次にこの組成物を更に15分間混合し、No.１の
カプセルに充填した。 このカプセル剤の溶解速度を40rpmで回転する
ビンを用いてNF変法によつて胃液中で測定し
た。その結果を第表に示した。 第 表 放出された活性成分の％ 時間（時） 胃液（PH1.2） ０ ０ １ 45 ２ 85.7 ３ 98.6 このカプセル剤は試験中浮遊していた。PH値の
変化した媒体中で試験したカプセル剤からのフマ
ル酸第一鉄の放出は、比較的に高いPH値媒質中で
フマル酸第一鉄の溶解度が低いために、極めて少
なかつた。この試験結果は胃に保持されない普通
の徐放性配合物におけるフマル酸第一鉄の効果を
表わす。 実施例 ３ 徐放性の制酸カプセル剤を次の如くして製造し
た： 成 分 mg／カプセル FMA−11^* 254.7 酸化マグネシウム、軽 127.0 ラクトース、水和 20.3 ヒドロキシプロピルメチルセルロース、4000cps
63.0 カラヤゴム、スタイン・ホール（Stein Hall）
31.0 タルク、錠剤級 24.0 ステアリン酸マグネシウム 5.0 合 計 525.0 ＊水酸化アルミニウム−炭酸マグネシウム共沈殿
物：Reheis Co.、Berkley Heights、New
Jersey。 FMA−11、軽酸化マグネシウム、ラクトース
及びステアリン酸マグネシウムを適当な混合機中
で10分間配合し、次に前進するナイフのNo.１プレ
ートを用いて中速度で粉砕機に通した。この混合
物を3/4″F.F.パンチを用いて適当なプレス上でス
ラツジにし、このスラツジを前進するナイフのNo.
１プレートを用いて中速度で粉砕機で粉砕した。
生じた顆粒を残りの成分と十分に混合し、普通の
カプセル充填機を用いてNo.０のカプセルに充填し
た。 徐放性制酸調剤を試験する特定の方法をフエデ
ラル・レジスター（Federal Register）が示して
いないが、このカプセル剤を次の方法で試験し
た。カプセル剤を40rpmで回転した栓をしたフラ
スコ中の0.1N塩酸300mlに入れた。試料50mlを一
定時間に取り出し、0.1N NaOHでPH値3.5に滴定
し、この値はフエデラル・レジスターにおいて酸
中和容量に示された中和点である。消費した酸の
量の試料から計算した。その結果を第表に示し
た。カプセル剤は試験中浮遊していた。 第 表 時間（時） 制酸剤放出 １ 42.1％ ２ 96.7％ ３ 104％ 実施例 ４ 徐放性アスピリン・カプセル剤を次の如くして
製造した： 成 分 mg／カプセル アセチルサルチル酸、微粉末 400 リン酸二カルシウム、無水物 20 ヒドロキシプロピルセルロース 40 トラガカント 100 合 計 560 トラガカントを除いた全成分を十分に混合し、
前進するナイフのNo.00プレートを用いて粉砕機を
通した。この混合物を無水エタノールで造粒し、
乾燥し、そして粉砕した。次にトラガカントをこ
の混合物と配合し、これをNo.０のカプセルに充填
した。このカプセル剤は胃液中に浮遊しているこ
とがわかつた。 実施例 ５ リボフラビンを含む徐放性カプセル剤を次の如
くして製造した： 成 分 mg／カプセル リボフラビン、タイプS^* 15 ヒドロキシプロピルメチルセルロース 110 ラクトース 120 タルク 30 ステアリン酸マグネシウム ５ 合 計 280 ＊リボフラビンリン酸塩よりも可溶性に乏しく且
つより結晶性であることに特徴のあるタイプの
リボフラビン。 全成分を十分に混合し、No.２のゼラチンカプセ
ルに充填した。胃液中での放出速度を40rpmで
NF変法により測定した。その結果を第表に示
した。 第 表 時間（時） 放出した活性成分の％ 1/2 34 １ 45.3 ２ 62.6 ３ 1/2 84.7 ５ 92.6 このカプセル剤は実験中浮遊していた。 実施例 ６ リボフラビンを含む次の徐放性カプセル剤を次
の如く製造した： 成 分 mg／カプセル リボフラビン、タイプＳ 15 グアルゴム 100 マンニトール粉末 75 トウモロコシ殿粉 60 トラガカント 30 合 計 280 トラガカントを除いた全ての成分を合わせ、適
当な混合機中で混合した。生じた混合物を水及び
エチルアルコールの等部混合物で造粒した。この
湿つた顆粒を前進するナイフのNo.３プレートを用
いて粉砕機に通した。次にこの顆粒を110〓で乾
燥し、再び前進するナイフのNo.０プレートを用い
てフイツパトリツク（Fitzpatrich）粉砕機に通
した。この顆粒に乾いたトラガカントを加え、全
体を十分に混合し、No.２ゼラチンカプセルに充填
した。このカプセル剤の放出速度を40rpmでNF
変法によつて測定した。この結果を第表に示し
た。 第 表 時間（時） 放出した活性成分の％ 1/2 54.5 １ 59.5 ２ 65.6 ３ 1/2 78.5 ５ 88.8 上記のカプセル剤は実験中浮遊性を保持してい
た。 実施例 ７ 次の組成からリボフラビン錠剤を製造した：

【表】 リボフラビン及びナトリウムカルボキシメチル
セルロースを十分に混合し、アルコール中の10重
量％溶液としてポリビニルピロリドンで造粒し
た。タルク及びステアリン酸マグネシウムを除い
て、残りの成分の十分に混合し、前進するナイフ
を有する＃１のふるいを用いて粉砕機に通した。
この混合物と顆粒を合わせ、十分に混合した。次
にタルク及びステアリン酸マグネシウムを加え、
この全混合物を均等に配合し、標準の凹形パンチ
を用いて錠剤に圧縮した。錠剤は４〜6s.c.u.の硬
さに圧縮し、硬さが10s.c.u.を超えていないこと
を測定した。4s.c.u.の錠剤は人工胃液に直ちに浮
遊し、一方、6s.c.u.の錠剤は表面が揚がる前に一
時的に沈むことがわかつた。10s.c.u.の錠剤は浮
遊しなかつた。 対照例の目的で、次の組成のゼラチンカプセル
に充填した： 成 分 mg／カプセル リボフラビン−5′−ホスフエイトナトリウム 21.4 トウモロコシ殿粉 73.6 ラクトース、水和物 150.0 タルク 30.0 ステアリン酸マグネシウム 5.0 合 計 280.0 試験管内で放出試験を胃液中にてNF変法によ
り40rpmでのみ行なつた。その結果を次の第表
に示した。

【表】 対照カプセル剤中に含まれたリボフラビン100
％が30以内に放出された。 生体内試験を５人の志願者によつて行なつた。
投薬物を朝食後約１ 1/2時間に投与した。吸収の
指数であるリボフラビンの回収に対して定期的に
尿試料を分析した。その結果を次の第表に示し
た。

【表】 せつされた投
薬量の％
この実験の結果は、リボフラビンの吸収が小腸
の基部末端からのみ起こるために、リボフラビン
を含むSR錠剤が胃内に保持されていることを明
らかに示している。この結果はリボフラビンが長
期間適当な吸収場所にSR錠剤から連続的に得ら
れていることを明らかに示している。錠剤による
リボフラビンの第二の顕著なピークは腸肝循環に
より、これは文献によれば、肝臓によるリボフラ
ビンの処理に関連して濃度に帰因し得る。 実施例 ８ 7.5粒のアスピリンを含む徐放性アスピリン錠
剤を次の成分から製造した： 顆粒Ａ mg アセチルサルチル酸 500 ヒドロキシプロピルメチルセルロース、400cps
125 ヒドロキシプロピルメチルセルロース、15cps ３ 合 計 628 顆粒Ｂ mg 炭酸カルシウム、沈殿したもの 65 炭酸マグネシウム 20 マンニトール 10 カルボキシメチルセルロース ２ 合 計 97 上記二種の粒子をタルク５mgと均等に混合し、
カプセル成形パンチを用いて５〜6s.c.u.の硬さに
圧縮した。硬さは錠剤が浮遊性を保持するために
11s.c.u.を超えるべきではない。 実施例 ９ 徐放性の二層からなる制酸錠剤を次の如くして
製造した： 層Ａ−即放出 成 分 mg／錠剤 FMA−11^* 160.0 メチルセルロース 5.8 酸化マグネシウム 80.0 プリモジエル（Primojel）^** 10.0 ステアリン酸マグネシウム 2.5 合 計 258.3 ＊水酸化アルミニウム−炭酸マグネシウム共沈殿
物：Reheis Co. ＊＊ナトリウムカルボキシメチル殿粉：E.
Mendel ＆ Co.、Carmel、New York。 FMA−11及び酸化マグネシウムを適当なミキ
サー中で混合した。生じた混合物を、等部の水及
びエチルアルコールの混合物中のメチルセルロー
スの2.5重量％溶液を用いて造粒した。この顆粒
を60℃で一夜乾燥した。次に乾燥した顆粒を粉砕
し、プリモジエル及びステアリン酸マグネシウム
と合わせ、５分間混合した。次に生じた均等混合
物を普通の二層錠剤プレス上で圧縮した。 層Ｂ−徐放性 成 分 mg／錠剤 FMA−11 170 酸化マグネシウム 85 メチルセルロース、4000cps（乾燥） 90 メチルセルロース、4000cps（湿つた） ６ エチルセルロース 90 直接圧縮級の殿粉 35 シロイド（Syloid）^* 30 ステアリン酸マグネシウム 23 合 計 529 ＊精製した二酸化ケイ素：W.R.Grace ＆
Co.、Baltimore、Maryland. FMS−11及び酸化マグネシウムを適当なミキ
サー中で混合した。生じた混合物を等部の水及び
エチルアルコールの混合物中のメチルセルロース
（湿つた）の溶液で造粒し、この顆粒を60℃で一
夜乾燥した。得られた顆粒をメチルセルロース
（乾燥）、エチルセルロース、直接圧縮級の殿粉及
びシロイドを合わせ、約10分間十分に混合した。
ステアリン酸マグネシウムを加え、この混合物を
更に５分間混合した。次にこの混合物を層Ａと共
に普通の二層錠剤製造機により圧縮して、3/4″×
５／１６″の標準凹カプセル形にした。この錠剤の許
容硬さは12及び14s.c.u.間であり、硬さは16s.c.u.
を超えるべきではないことがわかつた。 こうしてつくつた二層の制酸錠剤の試料を胃液
を含むビーカーに入れ、低速度で回転するマグネ
テイク・スターラーを設置した。即放出層が分離
し、ビーカーの底に細かい粒子状で沈んだことが
認められた。徐放層は徐々に薬剤を放出しながら
２時間浮遊していた。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ (a) 一種またはそれ以上の薬剤、 (b) 治療上不活性な製薬学的に許容し得る添加剤
   物質 ５〜60重量％、 (c) １よりも小さい比重を有する脂肪物質 ０〜
   60重量％、及び (d) 胃液と接触した際に、均質混合物の表面に水
   不透過性障壁を与えるヒドロコロイドの一種ま
   たは混合物 20〜75重量％ の均質混合物からなり［ただし、上記重量％は該
   混合物を基準にしたものである］、 (i) 該ヒドロコロイドは乾燥状態で上記混合物に
   添加されており、 (ii) 上記混合物は実質的に固体状態での機械的混
   合法により調製されたものであり、そして (iii) 上記混合物の各成分は混合物を胃液と接触し
   た際に浮遊させる嵩密度に調節されている ことを特徴とする経口投与のための固体投与形態
   の製剤に適した徐放性薬剤配合物。 ２ 該固体投薬形態が錠剤である特許請求の範囲
   第１項記載の徐放性薬剤配合物。 ３ 該固体投薬形態がカプセル剤である特許請求
   の範囲第１項記載の徐放性薬剤配合物。 ４ 該脂肪物質が該配合物の約５重量％〜約30重
   量％からなる特許請求の範囲第１〜３項のいずれ
   かに記載の徐放性配合物。 ５ 該ヒドロコロイドがメチルセルロース、ヒド
   ロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピル
   ロメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロー
   ス、ナトリウムカルボキシメチルセルロース及び
   その混合物からなる群より選ばれる特許請求の範
   囲第１〜３項のいずれかに記載の徐放性配合物。 ６ 該ヒドロコロイドがヒドロキシプロピルメチ
   ルセルロースである特許請求の範囲第５項記載の
   徐放性配合物。 ７ 該薬剤がベンゾジアゼピンである特許請求の
   範囲第１〜３項のいずれかに記載の徐放性配合
   物。 ８ 該ベンゾジアゼピンがクロルジアゼポキシ
   ド、ジアゼパム、オキシアゼパム及びブロムアゼ
   パムからなる群より選ばれる特許請求の範囲第７
   項記載の徐放性配合物。 ９ ベンゾジアゼピンがクロルジアゼポキシドで
   ある特許請求の範囲第８項記載の徐放性配合物。 １０ 該薬剤が一種またはそれ以上の制酸剤化合
   物からなる特許請求の範囲第２項記載の徐放性錠
   剤。 １１ 一種またはそれ以上の薬剤及び徐放性成分
   を含まぬ治療上不活性な製剤上許容し得る補助薬
   物質を含む第一の層；並びに特許請求の範囲第２
   項記載の錠剤からなる第二の層からなる二層錠剤
   である特許請求の範囲第１項記載の徐放性配合
   物。 １２ 該薬剤が制酸剤物質である特許請求の範囲
   第１１項記載の二層錠剤。 １３ 該薬剤がベンゾジアゼピンである特許請求
   の範囲第３項記載の徐放性カプセル剤。 １４ 該ベンゾジアゼピンがクロルジアゼポキシ
   ド、ジアゼパム、オキシアゼパム及びブロムアゼ
   パムからなる群より選ばれる特許請求の範囲第１
   ３項記載の徐放性カプセル剤。 １５ 該ベンゾジアゼピンがクロルジアゼポキシ
   ドである特許請求の範囲第１４項記載の徐放性カ
   プセル剤。