FI90824C - Menetelmä kylmäkuivattujen farmaseuttisten fenyylikinoliinikarboksyylihappokoostumusten valmistamiseksi - Google Patents
Menetelmä kylmäkuivattujen farmaseuttisten fenyylikinoliinikarboksyylihappokoostumusten valmistamiseksi Download PDFInfo
- Publication number
- FI90824C FI90824C FI873701A FI873701A FI90824C FI 90824 C FI90824 C FI 90824C FI 873701 A FI873701 A FI 873701A FI 873701 A FI873701 A FI 873701A FI 90824 C FI90824 C FI 90824C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- salt
- acid
- sodium
- fluoro
- glycine
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/19—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles lyophilised, i.e. freeze-dried, solutions or dispersions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/28—Steroids, e.g. cholesterol, bile acids or glycyrrhetinic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
i 90824
Menetelmå kylmåkuivattujen farmaseuttisten fenyylikino-liinikarboksyylihappokoostumusten valmistamiseksi Tåmå keksinto kohdistuu menetelmåån jauhemaisen 5 farmaseuttisen koostumuksen valmistamiseksi, joka soveltuu parenteraaliliuoksen uudelleen muodostamiseksi ja joka koostuu (a) fenyylikinoliinikarboksyylihapon natrium- tai kaliumsuolan ja (b) stabilointisysteemin kylmåkuivatusta seoksesta. Tarkemmin sanottuna kuvataan valmisteita, jois-10 sa kåytetåån sappihapposuoloja stabiloimaan kasvainten vastaisia fenyylikinoliinikarboksyylihappoja.
Fenyylikinoliinikarboksyylihapot on kuvattu kasvainten vastaisina aineina US-hakemussarjassa nro 727 808, julkaistu 26. huhtikuuta 1985. Nåmå aineet on kuvattu myos 15 EPOn julkisessa hakemuksessa nro 0133 244, julkaistu 20. helmikuuta 1985. Kuitenkin, jotta våltettåisiin kontami-naatiota tai låiskymisriskiå tai aerosolin sisåånhengitys-tå ampullin aukaisun yhteydesså, kylmåkuivattu jauhe on suositeltava annosmuoto nåille aineille.
20 Kylmåkuivatun tuotteen valmistamiseksi on lååkeai- neesta valmistettava liuos, joka voidaan suodattaa, lait-taa sopiviin såilioihin ja lyofilisoida siistiksi kakuksi. Myos rekonstruoinnin jålkeen lååkeaineliuoksen tåytyy olla vapaa hiukkasista ja valmis suonensisåiseen annosteluun.
25 Fenyylikinoliinikarboksyylihapot ovat happomuodossa liukenemattomia veteen. Happojen suoloista valmistetut liuokset ovat pysymåttomiå, ja niillå on taipumus saostua lyhyen ajan jålkeen. Saostumista ilmenee jopa niin alhai-silla pitoisuuksilla kuin 100 μς/ιαΐ, kun taas tuotteen 30 valmistamiseksi tarvitaan pitoisuus, joka on jopa 125 mg/ml. On ilmeistå, ettå tarvitaan liuottajia, jotka pys-tyvåt nostamaan nåiden fenyylikinoliinikarboksyylihappojen liukoisuutta.
Liuotustekniikat ovat alalla tunnettuja, mutta nåmå 35 tekniikat riippuvat kåytetyistå lååkeaineista. Esimerkkejå 2 loytyy kirjasta "Techniques of Solubilization of Drugs", toim. S.H. Yalkowsky, kappale 3, sivu 91. Kuitenkaan nåmå menetelmåt eivåt ole kåytånnollisiå valmistettaessa kylmå-kuivattuja valmisteita, jotka rekonstruoidaan suonensisåi-5 siksi tuotteiksi. Esimerkiksi kanssaliuottimet kuten etyy-lialkoholi, bentsyylialkoholi ja propyleeniglykoli voivat liuottaa lååkeaineen haluttuun våkevyyteen, mutta johtuen nåiden kanssaliuottimien nestemåisestå luonteesta kylmå-kuivattujen jauheiden valmistus nåiden kanssaliuottimien 10 kanssa on vaikeaa. Yritykset kåyttåå kompleksoivaa ainetta kuten niasiiniamiinia aina fysiologisisesti hyvåksyttåvånå våkevyytenå fenyylikinoliinikarboksyylihappojen kanssa ovat epåonnistuneet happojen saostumisen ehkåisysså.
Toinen menetelmå, jota on kåytetty parantamaan 15 liuoksen stabiilisuutta joidenkin lååkeaineiden yhteydes-så on misellaaristen liuotustekniikkojen kåytto sopivien liuottajien kanssa. Kuitenkin kåyttokelpoisen liuottajan loytåminen on haasteellinen tehtåvå valmistettaessa paren-teraalisia valmisteita, koska kustakin liuottajasta muo-20 dostunut miselli kåyttåytyy erilaisesti. Esimerkiksi mi-selleillå, jotka on muodostettu joistakin tavallisesti kåytettåvistå liuottajista, joita ovat esim. Tween*20, Tween*80 ja Emulphor*719P ja Pluronic*68, ei ole riittåvåå liuotuskapasiteettiå, jotta ne pystyisivåt ehkåisemåån 25 kinoliinikarboksyylihappojen saostumisen. Myoskin nåiden liuottajien sisållyttåminen parenteraaliseen valmisteeseen voi joko johtaa lååkeaineen aktiivisuuden muuttumiseen johtuen lååkeaineen inkluusiosta hydrofobiseen misellin ytimeen, tai aiheuttaa myrkyllisyyden lisååntymistå joh-30 tuen nåiden liuottajien pinta-aktiivisuudesta.
US-patentissa 4 478 829, julkaistu 23. lokakuuta 1984, kuvataan sappihapposuolojen kåyttoå pinta-aktiivi-sina aineina, samassa ryhmåsså kuin polysorbaatit ja pin-ta-aktiiviset aineet Triton*XlOO ja Pluronic*F-68, valmis-35 tettaessa lyofilisoitua fibronektiiniå, joka on helposti
II
90824 3 rekonstruoitavissa steriilin veden avulla. Samalla tavalla sappihapposuola natriumdesoksikolaatti on kuvattu julki-sessa eurooppalaisessa patenttihakemuksessa nro EP-141922-Al, jossa sitå on kaytetty kylmåkuivaamisen yhteydesså 5 våhentamaan sameutta rekonstruoidussa kliinisesså vertai-luseerumissa.
US-patentissa nro 4 036 954, julkaistu 19. heinå-kuuta 1911, kuvataan desoksikoolihapon suolan kåytto lisa-nå lyofilisoitaessa prostaglandiini E-ryhmån yhdistettå.
10 On tunnettua, ettå kylmakuivaustekniikkaa voidaan kåyttåå muutettaessa laåkeainevalmiste vesipitoisesta seoksesta kiinteåån muotoon. On yllåttåvaa havaita, ettå tåsså keksinnosså kasvainten vastaisista fenyylikinoliini-karboksyylihappoyhdisteistå voidaan hyvållå menestyksellå 15 valmistaa pysyviå vesipitoisia injektoitavia valmisteita kåyttåmållå erityisesti valittua liuottajatyyppiå kylmå-kuivaustekniikan yhteydesså. Keksinnon mukaiselle menetel-målle on tunnusomaista se, mitå patenttivaatimuksessa 1 esitetåån.
20 Esillå oleva keksinto tarjoaa jauhemaisen farma- seuttisen valmisteen, joka on sopiva rekonstruoitavaksi parenteraaliseksi liuokseksi, joka oleellisesti sisåltå a) lååkeaineen suolan, jonka vesiliukoisuus vapaassa happo-muodossa on luokkaa μς/πιΐ huoneen låmpotilassa, ja b) sta-25 bilointisysteemin, joka oleellisesti koostuu (1) sappihap-posuolasta ja (2) farmaseuttisesti hyvåksyttåvåstå pusku-rista, jolla pH saadaan alueelle 8,5-11 vedellå rekonst-ruoitaessa, kylmakuivatun seoksen, painosuhteen (a)s(b) ollessa ainakin noin 1:0,1.
30 Saadaan myos pysyvå, injektoitava farmaseuttinen valmiste, joka sisåltåå: vesipitoisen liuoksen, jossa on 1 paino-osa lååkeaineen suolaa, jonka liukoisuus veteen vapaassa happomuodossa on luokkaa μς/σιΐ huoneen låmpotilassa, ainakin 0,1 paino-osaa sappihapposuolaa yhtå osaa låå-35 keainetta kohti, ja riittåvåsti farmaseuttisesti hyvåksyt- 4 tåvåå emåstå tai puskuria, jotta pH saadaan alueelle noin 8,5-11.
Tåsså keksinnosså havaittiin, ettå sappihapposuo-lat, jotka ovat paaasiallisia ihmisen kolesterolin hajoa-5 mistuotteita, ovat kåyttokelpoisia liuottajina ehkåisten fenyylikinoliinikarboksyylihapposuolojen saostumisen bulk-kiliuoksen valmistuksen aikana sekå rekonstruoitaessa kyl-måkuivatusta muodosta. Lååkeaineliuokset, jotka on valmis-tettu nåiden liuottajien kanssa, ovat pysyviå ja ne voi-10 daan helposti kylmåkuivata siisteiksi kakuiksi ilman, ettå teho muuttuu. Veteen rekonstruoinnin jålkeen injektointia vårten liuos såilyy kirkkaana ja sopivana suonensisåiseen annosteluun. Lisåtutkimukset osoittivat myos, ettå lååke-aineen aktiivisuudessa ja myrkyllisyydesså oli vain pientå 15 muutosta, kun lååkeaine ja sappihapposuola liuottajana liuotettiin yhdesså liuokseen.
Kylmakuivattu jauhevalmiste, joka on kuvattu tåsså keksinndsså, koostuu oleellisesti aktiivisesta kasvainten-vastaisesta aineesta, fenyylikinoliinikarboksyylihapon 20 suolasta, edullisesti 6-fluori-2-(2'-fluori-l'-bifenyl-4-yyli)-3-metyyli-4-kinoliinikarboksyylihapon natriumsuolas-ta, tax 2-(1,1'-bifenyl-4-yyli)-5-kloori-3-metyyli-4-kino-liinikarboksyylihapon natriumsuolasta, ja stabilointisys-teemistå. Stabilointisysteemi koostuu oleellisesti sappi-25 happosuolaliuottajasta ja farmaseuttisesti hyvåksyttåvåstå puskurista tai emåksestå, jolla pH vesiliuoksessa saadaan såådetyksi vålille 8,5-11.
Vaikkakin mitå tahansa julkaisussa EP-133,244-A1 kuvatuista fenyylikinoliinikarboksyylihapoista voidaan 30 kåyttåå, edullisia happosuoloja ovat yllå kuvatut. Nåiden happojen kuvaus julkaisussa EP-133,244-A1 on tåhån sisålly tetty viitteenå.
Stabilointisysteemisså kåyttokelpoisia sappihappo-suoloja ovat edullisesti natriumkolaatti ja natriumdesok-35 sikolaatti. Muita alkalimetallisuoloja (litium, kalium) I! 90824 5 tai orgaanisia suoloja voidaan myos kåyttåå. Muiden sap-pihappojen suolat ovat myos kåyttokelpoisia. Nåihin kuuluu dehydrokoolihappo, litokoolihappo, hydrodeoksikoolihappo, kenodeoksikoolihappo, glykodeoksikoolihappo, taurodeoksi-5 koolihappo, glykokoolihappo ja taurokoolihappo.
Mitå tahansa farmaseuttisesti hyvåksyttåvåå emåstå tai puskuria, jolla alkuperåiseksi vesipitoiseksi pH:ksi tai pH:ksi vedellå rekonstruoinnin jålkeen saadaan noin 8,5-11, voidaan kåyttåå valmisteissa, edullisesti pH on 10 noin 9. Kåyttokelpoisia puskureita ja emåksiå ovat nat-riumglutamaatti, natriumfosfaatti, glysiini, natriumhyd-roksidi, trietanolamiini ja natriumkarbonaatti. Edullisia aineita ovat glysiini ja natriumhydroksidi. Glysiini on erityisen edullinen.
15 Aineiden mååråt valmisteissa perustuvat lååkeainee- seen, esim. fenyylikinoliinikarboksyylihapon suolaan. Jo-kaista lååkeaineen paino-osaa kohti tarvitaan ainakin noin 0,1 paino-osaa sappihapposuolaa. Tyypillisesti edullinen lååkeaineen ja sappihapposuolan painosuhde on suunnilleen 20 vålillå 1:0,1 - 1:0,8.
Keksinto tulee edelleen ymmårrettåvåksi seuraavilla esimerkeillå.
Esimerkki 1
Kylmåkuivattu valmiste, joka sisåltåå 6-fluori-2(2'-fluo-25 ri-1'-bifenyl-4-yyli)-3-metyyli-4-kinoliinikarboksyyliha- pon natriumsuolaa
Kukin 10 ml:n lååkepullo sisålsi otsikkoyhdistettå (100 mg), natriumkolaattia (40 mg) ja glysiiniå (40 mg).
250 lååkepullon valmistamiseksi: 30 Otsikkoyhdiste (25 g) suspendoitiin liuokseen, joka sisålsi natriumkolaattia (10 g) ja glysiiniå (10 g) injek-tointiin tarkoitetussa vedesså (950 ml). Saadun suspension pH såådettiin vålille 9,0-9,5 IN NaOH:lla, ja seosta se-koitettiin kunnes se oli kirkasta. Sitten liuoksen mååråk-35 si såådettiin 1000 ml lisååmållå injektointiin tarkoitet- 6 tua vettå samalla sekoittaen, jonka jålkeen liuos suoda-tettiin 0,22 μη suodattimen låpi. Kukin lååkepullo tåytet-tiin aseptisesti 4 ml:11a suodatettua liuosta.
Lååkepullot laitettiin lyofilisaattoriin ja jåådy-5 tettiin låmpotilaan -40 °C...-45 °C kahdeksi tunniksi. Kondensaattori laitettiin påålle ja låmpdtilan annettiin laskea -60 °C:seen. Sitten lååkepulloja pidettiin 50-100 millitorrin vakuumissa 20 °C:ssa 24 tuntia. Lopuksi lååkepullo ja kuivattiin 45 °C:ssa kahden tunnin ajan, jolloin 10 saatiin siisti valkoinen kakku, joka rekonstruoitiin in-jektointiin tarkoitetulla vedellå (4 ml) stabiiliksi liuokseksi suonensisåistå kåyttoå vårten.
24-tunnin stabiilisuustiedot otsikon yhdisteen re-konstruoidulle liuokselle on esitetty taulukossa I.
15 Taulukko I
Aika Lååkettå jåljellå % Fyysinen ulkonåko (tuntia^_ 0 Keskiarvo 99,4 Kirkas liuos S.D. ± 0,1 20 6 Keskiarvo 100,0 Kirkas liuos S.D. ± 0,2 24 Keskiarvo 99,2 Kirkas liuos S.D. - 0,2 Lååkeaineen pitoisuudet mååritettiin korkeapaine-25 nestekromatografilla (HPLC). Keskiarvo perustuu neljåån erilliseen otokseen nåytteestå.
Esimerkki 2
Kylmåkuivattu valmiste, joka sisåltåå 2-(1,1'-bifeny1-4-yyli)-5-kloori-3-metyyli-4-kinoliinikarboksyylihapon nat-30 riumsuolaa
Kukin 10 ml:n lååkepullo sisålsi otsikkoyhdistettå (100 mg), natriumdesoksikolaattia (50 mg) ja glysiiniå (50 mg).
Tåmå valmiste valmistettiin samalla tavalla kuin on 35 kuvattu esimerkisså 1. Saatiin jauhe, jolla oli samanlai- li 90824 7 set ominaisuudet.
Esimerkki 3
Kylmakuivattu valmiste, joka sisaltaå 6-fluori2-(2'-fluo-ri-1,1'-bifenyl-4-yyli)-3-metyyli-4-kinoliinikarboksyyli-5 hapon natriumsuolaa
Kukin 10 ml:n laakepullo sisålsi otsikkoyhdistettå (100 mg), natriumkolaattia (80 mg) ja natriumhydroksidia (niin paljon, etta pH:ksi saatiin 9,0).
Tama valmiste valmistettiin samalla tavalla kuin on 10 kuvattu esimerkissa 1. Saatiin jauhe, jolla oli samanlai-set ominaisuudet.
Esimerkki 4
Kylmakuivattu valmiste, joka sisaltaå 6-fluori-2-(2 '-f luo-ri-1'-bifenyl-4-yyli)-3-metyyli-4-kinoliinikarboksyyliha-15 pon natriumsuolaa
Kukin 20 ml:n laakepullo sisålsi otsikkoyhdistettå (500 mg), natriumkolaattia (80 mg) ja glysiiniå (80 mg).
250 lååkepullon valmistamiseksi:
Otsikkoyhdiste (125 mg) suspendoitiin liuokseen, 20 joka sisålsi natriumkolaattia (20 g) ja glysiiniå (20 g) injektointiin tarkoitetussa vedesså (1195 ml). Saadun suspension pH såådettiin vålille 9,0-9,5 IN NaOH:lla, ja seosta sekoitettiin kunnes se oli kirkasta. Sitten liuok-sen tilavuudeksi såådettiin 2000 ml lisååmållå injektoita-25 vaksi tarkoitettua vettå samalla sekoittaen, ja sitten liuos suodatettiin 0,22 μη suodattimen låpi. Kukin 20 ml:n laakepullo tåytettiin aseptisesti 8 ml:11a suodatettua liuosta.
Lååkepullot laitettiin lyofilisaattoriin ja jåådy-30 tettiin låmpotilaan -40 °C...-45 °C kuudeksi tunniksi.
Kondensaattori kytkettiin påålle ja låmpotilan annettiin laskea -60 °C:seen. Sitten lååkepulloja pidettiin 50-100 millitorrin vakuumissa 20 °C:ssa 24 tuntia. Lopulta lååkepullot kuivattiin 45 °C:ssa vielå neljån tunnin aikana, 35 jolloin saatiin siisti valkoinen kakku, joka rekonstruoi- 8 tiin injektointiin tarkoitetulla vedellå (8 ml) stabiilik-si liuokseksi suonensisåistå kåyttoå vårten.
Esimerkki 5
Stabiilisuustutkimuksia kylmåkuivatulla 6-fluori-2-(2'-5 fluori-1'-bifenyl-4-yyli)-3-metyyli-4-kinoliinikarboksyy- lihapon natriumsuolalla
Otsikkoyhdiste muotoiltiin esimerkisså 1 kuvatulla tavalla. Kylmåkuivattua jauhetta pakattiin 10 mltn lååke-pulloihin ja såilytettiin erilaisissa olosuhteissa stabii-10 lisuuden toteamiseksi. Kuten taulukko II osoittaa, muo- toillut nåytteet ovat kemiallisesti pysyviå. Kuitenkin visuaalisesti tarkastelemalla todettiin vaaleanruskean vårin kehittyneen ylimåårålle valoa altistettaessa.
Taulukko II
15 Alkuperåinen analyysi: 100,4 mg otsikkoyhdistettå 10 ml:n kirkkaassa lasisessa lååkepullossa, jossa on kuminen sulkija
Alla esitetyt luvut ovat prosentteja alkuperåisestå ana-lyysistå 20 Varastointiaika Varastointiolosuhteet 25°C 40°C 50°C 60°C 90 % 600 kyntti- suht. låjalkaa kosteus (FC) _LEID_ 25 4 viikkoa - 100,2 - 100,2 8 viikkoa - 100,3 99,7 99,8 - 99,2 12 viikkoa 100,1 99,5 100,5 100,0 100,2 99,3 6 kkstta 99,6 99,4 - 30 Esimerkki 6
Muotoillun 6-fluori-2-(2'-fluori-1,1'-bifenyl-4-yyli)-3-metyyli-4-kinoliinikarboksyylihapon natriumsuolan kasvain-ten vastainen vaikutus in vivo
Liuos (1 ml), joka sisålsi otsikkoyhdistettå (25 35 mg), natriumkolaattia (10 mg) ja glysiiniå (10 mg), val-mistettiin samassa koostumuksessa kuin esimerkisså 1 ku-
II
90824 9 vattu rekonstruoitu liuos. Sitten lisåttiin tislattua vet-ta (4 ml), jolloin saatiln liuos, jonka pitoisuus oli 50 mg/kg. Sarja kaksinkertaisia laimennoksia tehtiin tislat-tuun veteen tåstå 50 mg/kg-liuoksesta kolmeen konsentraa-5 tioon. Nuotoilematon vertailuliuos valmistettiin liuotta-malla otsikkoyhdiste veteen, ja se kåytettiin, kun se vielå oli kirkasta.
Muotoillun ja muotoilemattoman aineen kasvainten vastainen vaikutus hiirten Ll210-leukemiaa vastaan on esi-10 tetty taulukossa III. Testi suoritettiin seuraavasti. Påivånå 0 CDFl-hiiriin injektoitiin 1 x 105 Ll210-muriini-leukemiasoluja intraperitoneaalisesti. Påivånå 1 injektoitiin intraperitoneaalisesti muotoiltua ja muotoilematonta otsikkoyhdistettå, ja injektioita jatkettiin kerran påi-15 våsså påivåån 9. Hiiriå tarkkailtiin kunnes ne kuolivat.
Taulukko III
Hengissåpysymisaika: % T/C (kåsiteltyjen elåimien kuole-mispåivån keskiarvo/vertailuelåinten kuolemispåivån kes-kiarvo x 100) 20 Otsikkoyhdiste mg/kg/påivå x 9 påivåå _50 25 12.5 6.25
Muotoiltu* 114 180 175 171
Muotoilematon** 89 169 167 156 * = våliainevertailun elåimet pysyivåt hengisså 8,5 25 påivåå (0,2 % natriumkolaatti, 0,2 % glysiini tis- latussa vedesså) ** = våliainevertailun elåimet pysyivåt hengisså 9,0 påivåå (tislattu vesi) Tåmå testi osoittaa, ettå natriumkolaatilla ja gly-30 siinillå ei ole vaikutusta otsikkoyhdisteen kasvaintenvas-taiseen vaikutukseen.
10
Esimerkki 7
Turvallisuusvertailu valmisteille, joissa 6-fluori-2-(2'-fluori-1 '-bifenyl-4-yyli)-3-metyyli-4-kinoliinikarboksyy-lihapon natriumsuola on tislatussa vedesså ja 1 % natrium-5 kolaatti/1 % glysiinisså
Vertaileva testi suoritettiin otsikkoyhdisteelle, jotta voitaisiin arvioida mahdolliset kuolettavuuserot tåsså kuvattujen valmisteiden ja sellaisten valmisteiden, jotka on valmistettu liuottamalla veteen, vålillå. Otsik-10 koyhdisteestå valmistettiin kylmåkuivattu valmiste kuten esimerkisså 1 on kuvattu, ja rekonstruoitiin veteen ennen injektointia. Nåitå kahta otsikkoyhdisteen liuosta annet-tiin parenteraalisesti naaraspuolisille B6C3F1-hiirille/ jotka painoivat 17-22 grammaa, yksikkoannoksina 0, 120, 15 144, 173 ja 200 mg/kg. Yhdisteiden antamisen jalkeen kuol- leisuutta tarkkailtiin kahdesti påivåsså 14 påivån ajan.
LD50-arvot, vastaavat 95 % luotettavuusrajat ja vas-tekayran kaltevuudet ovat seuraavat:
Otsikkoyhdistettå 20 sisaltava valiaine_LD^ 95 % C.I. Kaltevuus D.I. H20, pH=8,5 156 141-173 1,18 1 % Na-kolaatti/Gly 141 124-159 1,27 pH = 9,0
Lisaksi kymmenelle naaraspuoliselle B6C3F1-hiirelle 25 annettiin yhtena annoksena 1 % natriumkolaatti/glysiini-valiainetta (pH * 9) 10 ml/kg. Kuolemantapauksia ei ha-vaittu tåmån vertailuvaliaineen annostelun seurauksena.
II
Claims (5)
1. Menetelmå jauhemaisen farmaseuttisen koostumuk-sen valmistamiseksi, joka soveltuu parenteraaliliuoksen 5 uudelleen muodostamiseksi ja joka koostuu (a) fenyylikinoliinikarboksyylihapon natrium- tai kalium-suolan ja (b) stabilointisysteemin kylmakuivatusta seoksesta, tunnettu siitå, ettå mainittu vesipitoisessa våli- 10 aineessa oleva hapon suola sekoitetaan stabilointisystee-miin, joka koostuu (1) sappihapon suolasta ja (2) farmaseuttisesti hyvaksyttavastå emåksestå tai pskurista 15 ja vesipitoinen seos pakastekuivataan jauheen muodostamiseksi/ jolloin emaksen tai puskurin maara on sellainen/ ettå jauheen uudelleen muodostetun vesiliuoksen pH-arvo on 8,5 - 11 ja (a):n ja (b)(1):n vålinen painosuhde on 1:0,1 - 1:0,8.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmå, tunnettu siitå, ettå sappihapposuola (b)(1) on koolihapon tai desoksikoolihapon suola.
3. Patenttivaatimuksen 1 tai 2 mukainen menetelmå, tunnettu siitå, ettå emås tai puskuri (b) (2) on 25 glysiini tai natriumhydroksidi ja ettå glysiinin tai nat-riumhydroksidin måårå on sellainen, ettå uudelleen muodostetun vesiliuoksen pH-arvo on noin 9.
4. Jonkin patenttivaatimuksen 1-3 mukainen menetelmå, tunnettu siitå, ettå fenyylikinoliinikar- 30 boksyylihapon suola on 6-fluori-2-(2'-fluori-1'-bifenyl-4-yyli)-3-metyyli-4-kinoliinikarboksyylihapon natriumsuola tai 2-(1,1'-bifenyl-4-yyli)-5-kloori-3-metyyli-4-kinolii-nikarboksyylihapon natriumsuola.
5. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmå, t u n- 35. e t t u siitå, ettå valmistetaan kylmåkuivattu seos, joka oleellisesti koostuu (a) yhdestå paino-osasta 6-fluori-2-(2'-fluori-1'-bifenyl-4-yyli)-3-metyyli-4-kinoliinikarboksyylihapon natriumsuo-laa ja 5 (b) stabilointisysteemista, joka oleellisesti koostuu (1) 0,1 - 0,8 paino-osasta natriumkolaattia ja (2) glysiinistå sellainen maarå, etta jauheen uu-delleen muodostetun vesiliuoksen pH-arvo on 9. li 90824
Applications Claiming Priority (4)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US90125486A | 1986-08-28 | 1986-08-28 | |
US90125486 | 1986-08-28 | ||
US07/060,203 US4889862A (en) | 1986-08-28 | 1987-06-10 | Freeze-dried pharmaceutical compositions of phenylquinoline carboxylic acids |
US6020387 | 1987-06-10 |
Publications (4)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
FI873701A0 FI873701A0 (fi) | 1987-08-26 |
FI873701A FI873701A (fi) | 1988-02-29 |
FI90824B FI90824B (fi) | 1993-12-31 |
FI90824C true FI90824C (fi) | 1994-04-11 |
Family
ID=26739681
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
FI873701A FI90824C (fi) | 1986-08-28 | 1987-08-26 | Menetelmä kylmäkuivattujen farmaseuttisten fenyylikinoliinikarboksyylihappokoostumusten valmistamiseksi |
Country Status (17)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4889862A (fi) |
EP (1) | EP0261426B1 (fi) |
JP (1) | JP2629005B2 (fi) |
KR (1) | KR950006218B1 (fi) |
AU (1) | AU602715B2 (fi) |
CA (1) | CA1312824C (fi) |
DE (1) | DE3782480T2 (fi) |
DK (1) | DK168655B1 (fi) |
ES (1) | ES2052530T3 (fi) |
FI (1) | FI90824C (fi) |
GR (1) | GR3006608T3 (fi) |
HU (1) | HU199289B (fi) |
IE (1) | IE60490B1 (fi) |
IL (1) | IL83662A (fi) |
NO (1) | NO873626L (fi) |
NZ (1) | NZ221574A (fi) |
PT (1) | PT85612B (fi) |
Families Citing this family (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4861783A (en) * | 1988-04-26 | 1989-08-29 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | 4-quinoline carboxylic acid derivatives useful for treating skin and muco-epithelial diseases |
HU206975B (en) * | 1991-03-14 | 1993-03-01 | Reanal Finomvegyszergyar | Process for producing granulation and veterinary composition comprising water-soluble flumequine complex |
KR100301890B1 (ko) * | 1997-02-05 | 2002-01-09 | 사토 야스히로 | 스핀고당지질을함유하는동결건조조성물및그의제조방법 |
US6417167B1 (en) | 1997-02-05 | 2002-07-09 | Kirin Beer Kabushiki Kaisha | Lyophilized compositions containing shingoglycolipid and process for preparing them |
TWI232102B (en) | 2001-07-17 | 2005-05-11 | Shionogi & Co | A pharmaceutical formulation for injection |
US20060008529A1 (en) * | 2004-07-12 | 2006-01-12 | Meyerhoff Mark E | Use of additive sites to control nitric oxide release from nitric oxide donors contained within polymers |
WO2007005758A2 (en) * | 2005-06-30 | 2007-01-11 | Mc3, Inc. | Methods , compositions and devices for promoting angiogenesis |
EP1968664B1 (en) * | 2005-12-02 | 2010-10-27 | The Regents Of The University Of Michigan | Polymer compositions, coatings and devices, and methods of making and using the same |
Family Cites Families (11)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US468299A (en) * | 1892-02-02 | John atkinson | ||
DE433646C (de) * | 1923-09-15 | 1926-09-09 | Chem Fab Vorm E Schering | Verfahren zur Herstellung in Wasser leicht loeslicher Derivate von Carbonsaeuren derChinolin- und Pyridinreihe |
US3681495A (en) * | 1969-08-25 | 1972-08-01 | American Home Prod | Freeze dried echothiophate iodide compositions |
JPS5071816A (fi) * | 1973-11-02 | 1975-06-14 | ||
US4036954A (en) * | 1973-11-02 | 1977-07-19 | Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. | Stable prostaglandin E group-containing formulation |
AT356278B (de) * | 1976-07-12 | 1980-04-25 | Hoffmann La Roche | Verfahren zur herstellung von injektions- loesungen |
JPS5976017A (ja) * | 1983-01-20 | 1984-04-28 | Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd | 安定なプロスタグランジンe類製剤の製法 |
AU583793B2 (en) * | 1983-07-22 | 1989-05-11 | Du Pont Pharmaceuticals Company | Phenylquinolinecarboxylic acids and derivatives as antitumor agents |
US4680299A (en) * | 1984-04-30 | 1987-07-14 | E.I. Du Pont De Nemours And Company | 2-phenyl-4-quinolinecarboxylic acids and pharmaceutical compositions thereof |
DE3329952A1 (de) * | 1983-08-19 | 1985-02-28 | Behringwerke Ag, 3550 Marburg | Verfahren zur verringerung einer truebung in kontrollseren |
EP0179583A1 (en) * | 1984-10-04 | 1986-04-30 | Merck & Co. Inc. | A system for enhancing the water dissolution rate and solubility of poorly soluble drugs |
-
1987
- 1987-06-10 US US07/060,203 patent/US4889862A/en not_active Expired - Lifetime
- 1987-08-18 CA CA000544796A patent/CA1312824C/en not_active Expired - Fee Related
- 1987-08-26 ES ES87112367T patent/ES2052530T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1987-08-26 NZ NZ221574A patent/NZ221574A/xx unknown
- 1987-08-26 FI FI873701A patent/FI90824C/fi not_active IP Right Cessation
- 1987-08-26 DE DE8787112367T patent/DE3782480T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1987-08-26 EP EP87112367A patent/EP0261426B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1987-08-27 PT PT85612A patent/PT85612B/pt not_active IP Right Cessation
- 1987-08-27 IL IL83662A patent/IL83662A/xx unknown
- 1987-08-27 IE IE229087A patent/IE60490B1/en not_active IP Right Cessation
- 1987-08-27 JP JP62211503A patent/JP2629005B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1987-08-27 DK DK447887A patent/DK168655B1/da not_active IP Right Cessation
- 1987-08-27 AU AU77622/87A patent/AU602715B2/en not_active Ceased
- 1987-08-27 NO NO873626A patent/NO873626L/no unknown
- 1987-08-27 HU HU873780A patent/HU199289B/hu not_active IP Right Cessation
- 1987-08-27 KR KR1019870009364A patent/KR950006218B1/ko not_active IP Right Cessation
-
1992
- 1992-12-21 GR GR920403016T patent/GR3006608T3/el unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
JP2629005B2 (ja) | 1997-07-09 |
DE3782480T2 (de) | 1993-04-08 |
GR3006608T3 (fi) | 1993-06-30 |
IE60490B1 (en) | 1994-07-27 |
HUT45398A (en) | 1988-07-28 |
IL83662A0 (en) | 1988-01-31 |
FI873701A (fi) | 1988-02-29 |
NZ221574A (en) | 1989-11-28 |
EP0261426A1 (en) | 1988-03-30 |
EP0261426B1 (en) | 1992-11-04 |
US4889862A (en) | 1989-12-26 |
JPS63115816A (ja) | 1988-05-20 |
HU199289B (en) | 1990-02-28 |
PT85612A (en) | 1987-09-01 |
IL83662A (en) | 1991-09-16 |
AU602715B2 (en) | 1990-10-25 |
PT85612B (pt) | 1990-05-31 |
DE3782480D1 (de) | 1992-12-10 |
FI873701A0 (fi) | 1987-08-26 |
NO873626D0 (no) | 1987-08-27 |
NO873626L (no) | 1988-02-29 |
ES2052530T3 (es) | 1994-07-16 |
KR950006218B1 (ko) | 1995-06-12 |
AU7762287A (en) | 1988-03-03 |
IE872290L (en) | 1988-02-28 |
CA1312824C (en) | 1993-01-19 |
DK447887D0 (da) | 1987-08-27 |
KR880002507A (ko) | 1988-05-09 |
DK447887A (da) | 1988-02-29 |
DK168655B1 (da) | 1994-05-16 |
FI90824B (fi) | 1993-12-31 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
FI90204B (fi) | Menetelmä injektoitavan melfalaanikoostumuksen valmistamiseksi | |
JPH0413325B2 (fi) | ||
EA002776B1 (ru) | Фармацевтические композиции, содержащие циклодекстрины и таксоиды | |
US3966918A (en) | Method of preparing aqueous solutions of sterol glycosides and their ester derivatives | |
FI90824C (fi) | Menetelmä kylmäkuivattujen farmaseuttisten fenyylikinoliinikarboksyylihappokoostumusten valmistamiseksi | |
KR100195348B1 (ko) | 안정한 프로스타글란딘 e1-함유 주사제 조성물 | |
AU2011304917B2 (en) | 5alpha-androstane (alkyl)-3beta,5,6beta-triol injection and preparation method therefor | |
FI85809B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av genom lyofilisering erhaollbara torrsubstanser. | |
US4360523A (en) | Pharmaceutical formulations of 4'-(9-acridinylamino)-methanesulfon-m-anisidide | |
CS214798B2 (en) | Method of stabilization of active substances | |
JP3917820B2 (ja) | オザグレルナトリウム含有注射液およびその安定化方法 | |
US5955456A (en) | Injectable pharmaceutical composition comprising ursodesoxycholic acid or tauroursodesoxycholic acid, a strong base and tromethamol | |
GB2029700A (en) | Etomidate-containing compositions | |
RU2313346C2 (ru) | Фармацевтическая композиция | |
RU2236227C1 (ru) | Устойчивая фармацевтическая форма противоракового препарата | |
EA003936B1 (ru) | Препараты эстрамустинфосфата и сульфоалкиловых эфиров циклодекстринов для парентерального применения | |
US4425348A (en) | Antitumor compositions | |
JP2946015B2 (ja) | 安定な抗ウィルス点滴用注射剤 | |
JPH05345729A (ja) | カルシトニン類の安定化組成物および安定化法 | |
RU1837878C (ru) | Способ получени противоопухолевого средства на основе производного хинолинкарбоновой кислоты | |
US4416874A (en) | Injectable compositions of BBM-928A | |
KR830000526B1 (ko) | 에토 미데이트를 함유한 주사제의 제조방법 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
FG | Patent granted |
Owner name: HAAB, KARL |
|
BB | Publication of examined application | ||
BB | Publication of examined application | ||
MM | Patent lapsed |
Owner name: THE DU PONT MERCK PHARMACEUTICAL COMPANY |