JP2629005B2 - フエニルキノリンカルボン酸類の凍結乾燥医薬組成物 - Google Patents
フエニルキノリンカルボン酸類の凍結乾燥医薬組成物Info
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Description
【発明の詳細な説明】 本発明は凍結乾燥した医薬組成物およびそれより再構
成し得る安定で注射可能な水性組成物に関する。より詳
細には、本発明は抗腫瘍剤であるフエニルキノリンカル
ボン酸のための安定化系に胆汁酸塩を用いるそのような
組成物に関する。
成し得る安定で注射可能な水性組成物に関する。より詳
細には、本発明は抗腫瘍剤であるフエニルキノリンカル
ボン酸のための安定化系に胆汁酸塩を用いるそのような
組成物に関する。
フエニルキノリンカルボン酸は米国特許出願第727,80
8号明細書に抗腫瘍剤として開示されている。これらの
剤はまたEPO公開特許出願第0133,244号明細書にも開示
されている。しかしながら、アンプル開封の際の異物混
入あるいはこぼれあるいはエーロゾル吸入の危険を避け
るには凍結乾燥粉末がこれらの剤の好ましい剤形であ
る。
8号明細書に抗腫瘍剤として開示されている。これらの
剤はまたEPO公開特許出願第0133,244号明細書にも開示
されている。しかしながら、アンプル開封の際の異物混
入あるいはこぼれあるいはエーロゾル吸入の危険を避け
るには凍結乾燥粉末がこれらの剤の好ましい剤形であ
る。
凍結乾燥品の調製には、過、適当な容器への充填お
よび凍結乾燥によりエレガントケークを形成し得る薬剤
溶液を調製する必要がある。更にまた、再構成された後
の薬剤溶液は微粒物質を含むべきでなく、静脈内投与に
も調整される。
よび凍結乾燥によりエレガントケークを形成し得る薬剤
溶液を調製する必要がある。更にまた、再構成された後
の薬剤溶液は微粒物質を含むべきでなく、静脈内投与に
も調整される。
フエニルキノリンカルボン酸類は酸の形態では水に不
溶である。それら酸類の塩を用いて調製された溶液は不
安定であり、短時間の後に沈殿を形成する傾向がある。
100μg/mlの低濃度でさえ沈殿が起きるので、製品調製
には125mg/mlまでの溶液が必要である。これらのフエニ
ルキノリンカルボン酸の溶解度を高めることができる可
溶化剤が必要なことは明らかである。
溶である。それら酸類の塩を用いて調製された溶液は不
安定であり、短時間の後に沈殿を形成する傾向がある。
100μg/mlの低濃度でさえ沈殿が起きるので、製品調製
には125mg/mlまでの溶液が必要である。これらのフエニ
ルキノリンカルボン酸の溶解度を高めることができる可
溶化剤が必要なことは明らかである。
可溶化技術は当該技術分野において知られてはいるが
このような技術は配合される薬剤に依存する。例えば一
部の医薬適用において、薬剤溶解度増大に補助溶媒また
は錯化剤の使用が有用であることが見出された。このよ
うな例は「Techniques of Solubilization of Drug
s」、S.H.Yalkowsky編、第３章、第91頁にみることがで
きる。しかしながら、これらの技術は再構成されて静脈
内投与製品となる凍結乾燥組成物の調製には実際的では
ない。例えば、補助溶媒例えばエチルアルコール、ベン
ジルアルコールおよびプロピレングリコールなどはある
薬剤を望ましい濃度まで可溶化し得るが、これらの補助
溶媒の液体としての性質のために、これらの補助溶剤を
用いての凍結乾燥粉末の調製は困難である。錯化剤例え
ばナイアシンアミドを生理学的に許容し得る濃度までフ
エニルキノリンカルボン酸に対して用いても酸の沈殿を
防ぐことはできない。
このような技術は配合される薬剤に依存する。例えば一
部の医薬適用において、薬剤溶解度増大に補助溶媒また
は錯化剤の使用が有用であることが見出された。このよ
うな例は「Techniques of Solubilization of Drug
s」、S.H.Yalkowsky編、第３章、第91頁にみることがで
きる。しかしながら、これらの技術は再構成されて静脈
内投与製品となる凍結乾燥組成物の調製には実際的では
ない。例えば、補助溶媒例えばエチルアルコール、ベン
ジルアルコールおよびプロピレングリコールなどはある
薬剤を望ましい濃度まで可溶化し得るが、これらの補助
溶媒の液体としての性質のために、これらの補助溶剤を
用いての凍結乾燥粉末の調製は困難である。錯化剤例え
ばナイアシンアミドを生理学的に許容し得る濃度までフ
エニルキノリンカルボン酸に対して用いても酸の沈殿を
防ぐことはできない。
一部の薬剤に対して溶液の安定性の向上に用いられて
いるもう一つの方法は、適当な可溶化剤を用いたミセル
可溶化技術を用いることである。しかしながら、各可溶
化剤からのミセルが異なる挙動を示すため、有用な可溶
化剤を見出すことは非経口用組成物調製にとつて大変な
作業である。例えば一部の常用の可溶化剤、例えばTwee
n 20、Tween 80およびEmulphor 719PおよびPluronic
Ｆ−68から形成されるミセルはキノリンカルボン酸類
の沈殿を防ぐ程の十分な安定化能を有していない。更に
また、これらの可溶化剤を非経口投与用配合物中に取り
込むと薬剤が疎水性ミセルコア中に含まれるために薬剤
活性が変化したり、あるいはこれらの可溶化剤の表面活
性のために毒性が増加することがあり得る。
いるもう一つの方法は、適当な可溶化剤を用いたミセル
可溶化技術を用いることである。しかしながら、各可溶
化剤からのミセルが異なる挙動を示すため、有用な可溶
化剤を見出すことは非経口用組成物調製にとつて大変な
作業である。例えば一部の常用の可溶化剤、例えばTwee
n 20、Tween 80およびEmulphor 719PおよびPluronic
Ｆ−68から形成されるミセルはキノリンカルボン酸類
の沈殿を防ぐ程の十分な安定化能を有していない。更に
また、これらの可溶化剤を非経口投与用配合物中に取り
込むと薬剤が疎水性ミセルコア中に含まれるために薬剤
活性が変化したり、あるいはこれらの可溶化剤の表面活
性のために毒性が増加することがあり得る。
米国特許第4,478,829号明細書は、滅菌水で容易に再
構成し得る凍結乾燥フイブロネクチンの調製にPolysorb
ate類、Triton X100およびPluronic Ｆ−68表面活性
剤と同じカテゴリーの表面活性剤として胆汁酸塩を用い
ることを記載している。同様にして、再構成された臨床
コントロール血清の濁りを低下させるために胆汁酸塩デ
スオキシコール酸ナトリウムを凍結乾燥と組み合わせる
ことが公開欧州特許出願第141922−A1に記載されてい
る。
構成し得る凍結乾燥フイブロネクチンの調製にPolysorb
ate類、Triton X100およびPluronic Ｆ−68表面活性
剤と同じカテゴリーの表面活性剤として胆汁酸塩を用い
ることを記載している。同様にして、再構成された臨床
コントロール血清の濁りを低下させるために胆汁酸塩デ
スオキシコール酸ナトリウムを凍結乾燥と組み合わせる
ことが公開欧州特許出願第141922−A1に記載されてい
る。
米国特許第4,036,954号明細書はプロスタグランジン
Ｅ群化合物の凍結乾燥にデスオキシコール酸の塩を添加
剤として用いることを記載している。
Ｅ群化合物の凍結乾燥にデスオキシコール酸の塩を添加
剤として用いることを記載している。
薬剤配合物を水性混合物から固体の形態に変えるため
に凍結乾燥技術を用いることができることは知られてい
る。本発明において、凍結乾燥技術により特に選択され
たタイプの可溶化剤を用いることにより抗腫瘍剤のフエ
ニルキノリンカルボン酸化合物を安定で注射可能な水性
組成物に良好に配合できることは驚くべきことである。
に凍結乾燥技術を用いることができることは知られてい
る。本発明において、凍結乾燥技術により特に選択され
たタイプの可溶化剤を用いることにより抗腫瘍剤のフエ
ニルキノリンカルボン酸化合物を安定で注射可能な水性
組成物に良好に配合できることは驚くべきことである。
発明の概要 本発明によれば、（ａ）遊離酸の形態で室温でμg/ml
範囲の水溶性を有する薬剤の塩と、（ｂ）（１）胆汁酸
塩および（２）水で再構成した場合に8.5〜11の範囲のp
Hを与える医薬上許容し得る塩基または緩衝剤により本
質的に成る安定化系との凍結乾燥混合物より本質的に成
り、かつ（ａ）：（ｂ）（１）の重量比が少くとも約1:
0.1である非経口投与用溶液に再構成するのに適した粉
末状医薬組成物が提供される。
範囲の水溶性を有する薬剤の塩と、（ｂ）（１）胆汁酸
塩および（２）水で再構成した場合に8.5〜11の範囲のp
Hを与える医薬上許容し得る塩基または緩衝剤により本
質的に成る安定化系との凍結乾燥混合物より本質的に成
り、かつ（ａ）：（ｂ）（１）の重量比が少くとも約1:
0.1である非経口投与用溶液に再構成するのに適した粉
末状医薬組成物が提供される。
更にまた、遊離酸の形態で室温でμg/ml範囲の水溶性
を有する１重量部の薬剤の塩、薬剤１重量部あたり少く
とも約0.1重量部の胆汁酸塩および約8.5〜11の範囲のpH
を与えるのに十分な医薬上許容し得る塩基または緩衝剤
より成る水性溶液より成る安定で注射可能な医薬組成物
も提供される。
を有する１重量部の薬剤の塩、薬剤１重量部あたり少く
とも約0.1重量部の胆汁酸塩および約8.5〜11の範囲のpH
を与えるのに十分な医薬上許容し得る塩基または緩衝剤
より成る水性溶液より成る安定で注射可能な医薬組成物
も提供される。
本発明の詳細な説明 本発明において、人間におけるコレステロールの主な
分解生成物である胆汁酸塩が、バルク溶液の調製中およ
び凍結乾燥形態物から再構成する際のフエニルキノリン
カルボン酸類の塩の沈殿防止に有用な可溶化剤であるこ
とが見出された。これらの可溶化剤を用いて調製された
薬剤溶液は安定しており、また容易に凍結乾燥して、作
用強度を変化させることなくエレガントケークとするこ
とができる。注射用水で再構成後、溶液は透明で静脈内
投与の適性を維持した。更に研究の結果、薬剤と胆汁酸
塩可溶化剤を一緒に溶液中に溶解させると薬剤の活性お
よび毒性にほとんど変化がないことも判明した。
分解生成物である胆汁酸塩が、バルク溶液の調製中およ
び凍結乾燥形態物から再構成する際のフエニルキノリン
カルボン酸類の塩の沈殿防止に有用な可溶化剤であるこ
とが見出された。これらの可溶化剤を用いて調製された
薬剤溶液は安定しており、また容易に凍結乾燥して、作
用強度を変化させることなくエレガントケークとするこ
とができる。注射用水で再構成後、溶液は透明で静脈内
投与の適性を維持した。更に研究の結果、薬剤と胆汁酸
塩可溶化剤を一緒に溶液中に溶解させると薬剤の活性お
よび毒性にほとんど変化がないことも判明した。
本発明に記載の凍結乾燥粉末配合物は活性抗腫瘍剤成
分であるフエニルキノリンカルボン酸化合物の塩、好ま
しくは６−フルオロ−２−（２′−フルオロ−１′−ビ
フエニル−４−イル）−３−メチル−４−キノリンカル
ボン酸のナトリウム塩、または２−（1,1′−ビフエニ
ル−４−イル）−５−クロロ−３−メチル−４−キノリ
ンカルボン酸のナトリウム塩、および安定化系より本質
的に成る。その安定化系は胆汁酸塩安定化剤、および水
性溶剤のpHを8.5〜11に調製する医薬上に許容し得る緩
衝剤または塩基より本質的に成る。
分であるフエニルキノリンカルボン酸化合物の塩、好ま
しくは６−フルオロ−２−（２′−フルオロ−１′−ビ
フエニル−４−イル）−３−メチル−４−キノリンカル
ボン酸のナトリウム塩、または２−（1,1′−ビフエニ
ル−４−イル）−５−クロロ−３−メチル−４−キノリ
ンカルボン酸のナトリウム塩、および安定化系より本質
的に成る。その安定化系は胆汁酸塩安定化剤、および水
性溶剤のpHを8.5〜11に調製する医薬上に許容し得る緩
衝剤または塩基より本質的に成る。
EP−133,244−A1明細書に記載のフエニルキノリンカ
ルボン酸類の任意の塩を用いることができるが、好まし
い酸の塩は前掲のものである。EP−133,244−A1明細書
におけるこのような酸類の記載を本明細書の記載の一部
として含める。
ルボン酸類の任意の塩を用いることができるが、好まし
い酸の塩は前掲のものである。EP−133,244−A1明細書
におけるこのような酸類の記載を本明細書の記載の一部
として含める。
安定化系に有用な胆汁酸塩は好ましくは、コール酸ナ
トリウムまたはデスオキシコール酸ナトリウムである。
その他のアルカリ金属塩（リチウム、カリウム）または
有機塩を用いることもできる。その他の胆汁酸の塩も用
いることができる。これらの例としてはデヒドロコール
酸、リトコール酸、ヒドロデオキシコール酸、ケノデオ
キシコール酸、グリコデオキシコール酸、タウロデオキ
シコール酸、グリココール酸およびタウロコール酸など
が挙げられる。
トリウムまたはデスオキシコール酸ナトリウムである。
その他のアルカリ金属塩（リチウム、カリウム）または
有機塩を用いることもできる。その他の胆汁酸の塩も用
いることができる。これらの例としてはデヒドロコール
酸、リトコール酸、ヒドロデオキシコール酸、ケノデオ
キシコール酸、グリコデオキシコール酸、タウロデオキ
シコール酸、グリココール酸およびタウロコール酸など
が挙げられる。
初期水溶液pHまたは水による再構成時のpHを約8.5〜1
1の範囲、好ましくは約９のpHとする任意の医薬上許容
し得る塩基または緩衝剤を組成物に用いることができ
る。有用な緩衝剤および塩基としてはグルタミン酸ナト
リウム、燐酸ナトリウム、グリシン、水酸化ナトリウ
ム、トリエタノールアミンおよび炭酸ナトリウムなどが
挙げられる。好ましい物質はグリシンまたは水酸化ナト
リウムである。グリシンが特に好ましい。
1の範囲、好ましくは約９のpHとする任意の医薬上許容
し得る塩基または緩衝剤を組成物に用いることができ
る。有用な緩衝剤および塩基としてはグルタミン酸ナト
リウム、燐酸ナトリウム、グリシン、水酸化ナトリウ
ム、トリエタノールアミンおよび炭酸ナトリウムなどが
挙げられる。好ましい物質はグリシンまたは水酸化ナト
リウムである。グリシンが特に好ましい。
組成物中の物質の量は薬剤、例えばフエニルキノリン
カルボン酸化合物の塩に基づいている。１重量部の薬剤
に対し少くとも約0.1重量部の胆汁酸塩が必要である。
典型的には、薬剤：胆汁酸塩の好ましい重量比は約1:0.
1〜1:0.8の範囲である。
カルボン酸化合物の塩に基づいている。１重量部の薬剤
に対し少くとも約0.1重量部の胆汁酸塩が必要である。
典型的には、薬剤：胆汁酸塩の好ましい重量比は約1:0.
1〜1:0.8の範囲である。
本発明は次の実施例により更に理解することができ
る。
る。
実施例 １ ６−フルオロ−２−（２′−フルオロ−１′−ビフエニ
ル−４−イル）−３−メチル−４−キノリンカルボン酸
ナトリウム塩含有凍結乾燥配合物 各10mlバイアルに標記化合物（100mg）、コール酸ナ
トリウム（40mg）およびグリシン（40mg）を充填した。
ル−４−イル）−３−メチル−４−キノリンカルボン酸
ナトリウム塩含有凍結乾燥配合物 各10mlバイアルに標記化合物（100mg）、コール酸ナ
トリウム（40mg）およびグリシン（40mg）を充填した。
250個のバイアルの製造： 標記化合物（25g）をコール酸ナトリウム（10g）およ
びグリシン（10g）の注射用水（950ml）中の溶液に懸濁
させた。得られた懸濁液のpHを1N NaOHで9.0〜9.5に調
節し、そしてその混合物を透明になるまで撹拌した。次
にその溶液を撹拌しながら注射用水を添加することによ
り1000mlに調節し、次いで0.22μｍフイルタを通して
過した。各10mlバイアルに4mlの過した溶液を無菌的
に充填した。
びグリシン（10g）の注射用水（950ml）中の溶液に懸濁
させた。得られた懸濁液のpHを1N NaOHで9.0〜9.5に調
節し、そしてその混合物を透明になるまで撹拌した。次
にその溶液を撹拌しながら注射用水を添加することによ
り1000mlに調節し、次いで0.22μｍフイルタを通して
過した。各10mlバイアルに4mlの過した溶液を無菌的
に充填した。
それらバイアルを凍結乾燥器に入れ、そして−40゜〜
−45℃に２時間凍結した。冷却器を作動開始させそして
温度を−60℃にした。次にそれらバイアルを50〜100ミ
リトール、20℃で24時間真空化する。最後にそれらバイ
アルを45℃で更に２時間45℃で乾燥して得られた白色の
エレガントケークを注射用水（4ml）で再構成して静脈
内投与用安定溶液とした。
−45℃に２時間凍結した。冷却器を作動開始させそして
温度を−60℃にした。次にそれらバイアルを50〜100ミ
リトール、20℃で24時間真空化する。最後にそれらバイ
アルを45℃で更に２時間45℃で乾燥して得られた白色の
エレガントケークを注射用水（4ml）で再構成して静脈
内投与用安定溶液とした。
再構成された標題化合物の24時間データを第Ｉ表に示
す。
す。
薬剤濃度は高速液体クロマトグラフイ（HPLC）により
測定した。平均値は複合サンプルから採取した４つの別
個のアリクオートに基づくものである。
測定した。平均値は複合サンプルから採取した４つの別
個のアリクオートに基づくものである。
実施例 ２ ２−（1,1′−ビフエニル−４−イル）−５−クロロ−
３−メチル−４−キノリンカルボン酸ナトリウム塩含有
凍結乾燥配合物 各10mlバイアルに標記化合物（100mg）、デスオキシ
コール酸ナトリウム（50mg）およびグリシン（50mg）を
充填した。
３−メチル−４−キノリンカルボン酸ナトリウム塩含有
凍結乾燥配合物 各10mlバイアルに標記化合物（100mg）、デスオキシ
コール酸ナトリウム（50mg）およびグリシン（50mg）を
充填した。
この配合物は実施例１に記載のものと同様の方法で調
製した。同様の性質を有する粉末が得られた。
製した。同様の性質を有する粉末が得られた。
実施例 ３ ６−フルオロ−２−（２′−フルオロ−1,1′−ビフエ
ニル−４−イル）−３−メチル−４−キノリンカルボン
酸ナトリウム塩含有凍結乾燥配合物 各10mlバイアルに標記化合物（100mg）、コール酸ナ
トリウム（80mg）および水酸化ナトリウム（pHを9.0と
するのに十分な量）を充填した。
ニル−４−イル）−３−メチル−４−キノリンカルボン
酸ナトリウム塩含有凍結乾燥配合物 各10mlバイアルに標記化合物（100mg）、コール酸ナ
トリウム（80mg）および水酸化ナトリウム（pHを9.0と
するのに十分な量）を充填した。
この配合物は実施例１に記載のものと同様の方法によ
り調製した。同様の性質を有する粉末が得られた。
り調製した。同様の性質を有する粉末が得られた。
実施例 ４ ６−フルオロ−２−（２′−フルオロ−１′−ビフエニ
ル−４−イル）−３−メチル−４−キノリンカルボン酸
ナトリウム塩含有凍結乾燥配合物 各20mlバイアルに標記化合物（500mg）、コール酸ナ
トリウム（80mg）およびグリシン（80mg）を充填した。
ル−４−イル）−３−メチル−４−キノリンカルボン酸
ナトリウム塩含有凍結乾燥配合物 各20mlバイアルに標記化合物（500mg）、コール酸ナ
トリウム（80mg）およびグリシン（80mg）を充填した。
250個のバイアルの製造： 標記化合物（125g）をコール酸ナトリウム（20g）お
よびグリシン（20g）の注射用水（1195ml）中の溶液に
懸濁した。得られた懸濁液のpHを1N NaOHで9.0〜9.5に
調節しそしてその混合物を透明になるまで撹拌した。次
にその溶液を撹拌しながら注射用水を添加することによ
り2000mlに調節し、次いで0.22μｍフイルタを通して
過した。各20mlバイアルに8mlの過した溶液を無菌的
に充填した。
よびグリシン（20g）の注射用水（1195ml）中の溶液に
懸濁した。得られた懸濁液のpHを1N NaOHで9.0〜9.5に
調節しそしてその混合物を透明になるまで撹拌した。次
にその溶液を撹拌しながら注射用水を添加することによ
り2000mlに調節し、次いで0.22μｍフイルタを通して
過した。各20mlバイアルに8mlの過した溶液を無菌的
に充填した。
それらバイアルを凍結乾燥器に入れ、そして−40゜〜
−45℃に６時間凍結した。冷却器を作動開始させそして
温度を−60℃にした。次にそれらバイアルを50〜100ミ
リトール、20℃で24時間真空化する。最後にそれらバイ
アルを45℃で更に４時間乾燥して得られた白色のエレガ
ントケークを注射用水（8ml）で再構成して静脈内投与
用安定溶液とした。
−45℃に６時間凍結した。冷却器を作動開始させそして
温度を−60℃にした。次にそれらバイアルを50〜100ミ
リトール、20℃で24時間真空化する。最後にそれらバイ
アルを45℃で更に４時間乾燥して得られた白色のエレガ
ントケークを注射用水（8ml）で再構成して静脈内投与
用安定溶液とした。
実施例 ５ 凍結乾燥６−フルオロ−２−（２′−フルオロ−１′−
ビフエニル−４−イル）−３−メチル−４−キノリンカ
ルボン酸ナトリウム塩に対する安定性試験 標記化合物を実施例１の記載通りに配合した。凍結乾
燥粉末を10mlバイアルに封入しそして様々な条件下に貯
蔵して安定性を観測した。第II表に示されるように、配
合されたサンプルは、化学的に安定である。しかしなが
ら、肉眼検査によれば、過剰光に曝露されると淡褐色を
生じた。
ビフエニル−４−イル）−３−メチル−４−キノリンカ
ルボン酸ナトリウム塩に対する安定性試験 標記化合物を実施例１の記載通りに配合した。凍結乾
燥粉末を10mlバイアルに封入しそして様々な条件下に貯
蔵して安定性を観測した。第II表に示されるように、配
合されたサンプルは、化学的に安定である。しかしなが
ら、肉眼検査によれば、過剰光に曝露されると淡褐色を
生じた。
実施例 ６ 配合された６−フルオロ−２−（２′−フルオロ−1,
1′−ビフエニル−４−イル）−３−メチル−４−キノ
リンカルボン酸ナトリウム塩の試験管内抗腫瘍活性 標記化合物（25mg）、コール酸ナトリウム（10mg）お
よびグリシン（10mg）を含む溶液（1ml）を実施例１に
記載の再構成溶液と同じ組成物を用いて調節した。次に
蒸留水（4ml）を前記のものに添加して50mg/kg溶液とし
た。この50mg/kg溶液から蒸留水による連続倍々希釈液
を調製して残り３種類の濃度液を作つた。標記化合物を
蒸留水に溶解することにより未配合対照溶液を調製しそ
して透明状態の保たれている間に使用した。
1′−ビフエニル−４−イル）−３−メチル−４−キノ
リンカルボン酸ナトリウム塩の試験管内抗腫瘍活性 標記化合物（25mg）、コール酸ナトリウム（10mg）お
よびグリシン（10mg）を含む溶液（1ml）を実施例１に
記載の再構成溶液と同じ組成物を用いて調節した。次に
蒸留水（4ml）を前記のものに添加して50mg/kg溶液とし
た。この50mg/kg溶液から蒸留水による連続倍々希釈液
を調製して残り３種類の濃度液を作つた。標記化合物を
蒸留水に溶解することにより未配合対照溶液を調製しそ
して透明状態の保たれている間に使用した。
配合された物質および未配合物質のマウスL1210白血
病に対する抗腫瘍活性を第III表に示す。試験は次のよ
うにして行つた。０日目にマウスに１×105L1210マウス
白血病細胞を腹腔内注射した。１日目に組成された標記
化合物および未組成の標記化合物を腹腔内注射しそして
注射を１日１回、９日間通して続けた。マウスの観察を
マウスが死ぬまで続けた。
病に対する抗腫瘍活性を第III表に示す。試験は次のよ
うにして行つた。０日目にマウスに１×105L1210マウス
白血病細胞を腹腔内注射した。１日目に組成された標記
化合物および未組成の標記化合物を腹腔内注射しそして
注射を１日１回、９日間通して続けた。マウスの観察を
マウスが死ぬまで続けた。
これらの試験結果はコール酸ナトリウムおよびグリシ
ンが標記化合物の抗腫瘍活性に対し作用を有しないこと
を示している。
ンが標記化合物の抗腫瘍活性に対し作用を有しないこと
を示している。
実施例 ７ 蒸留水中および１％コール酸ナトリウム/1％グリシン中
にそれそれ配合した６−フルオロ−２−（２′−フルオ
ロ−１′−ビフエニル−４−イル）−３−メチル−４−
キノリンカルボン酸ナトリウム塩の安全性比較 標記化合物について比較試験を行い、ここに記載され
た本発明組成物と水に溶解することにより調製された組
成物との間の可能性としての致死率の相違を評価した。
標記化合物を実施例１と同様にして凍結乾燥組成物に配
合し、そして注射に先立ち、水で再構成した。標記化合
物の２種類の溶液を体重17〜22gの雌B6C3F1マウスに対
し０、120、144、173、および200mg/kgの単一投与量で
非経口投与した。化合物投与後、１日あたり２回14日間
にわたり死亡率を評価した。
にそれそれ配合した６−フルオロ−２−（２′−フルオ
ロ−１′−ビフエニル−４−イル）−３−メチル−４−
キノリンカルボン酸ナトリウム塩の安全性比較 標記化合物について比較試験を行い、ここに記載され
た本発明組成物と水に溶解することにより調製された組
成物との間の可能性としての致死率の相違を評価した。
標記化合物を実施例１と同様にして凍結乾燥組成物に配
合し、そして注射に先立ち、水で再構成した。標記化合
物の２種類の溶液を体重17〜22gの雌B6C3F1マウスに対
し０、120、144、173、および200mg/kgの単一投与量で
非経口投与した。化合物投与後、１日あたり２回14日間
にわたり死亡率を評価した。
LD50値、相当する95％信頼区間および応答曲線の勾配
は次のとおりである。
は次のとおりである。
更に10匹の雌B6C3F1マウスに１％コール酸ナトリウム
／グリシン（pH＝9.0）賦形剤を10mg/kg単一投与量とし
て静脈内投与した。この対照賦形剤投与の結果としては
死亡例は全く観察されなかつた。
／グリシン（pH＝9.0）賦形剤を10mg/kg単一投与量とし
て静脈内投与した。この対照賦形剤投与の結果としては
死亡例は全く観察されなかつた。
Claims (10)
- 【請求項１】（ａ）フェニルキノリンカルボン酸化合物
のナトリウムもしくはカリウム塩と、（ｂ）（１）胆汁
酸塩および（２）水で再構成した場合に8.5〜11の範囲
のpHを与える医薬上許容し得る塩基または緩衝剤より本
質的になる安定系との凍結乾燥混合物より本質的にな
り、且つ（ａ）：（ｂ）（１）の重量比が少なくとも1:
0.1である静脈内または腹腔内注射用溶液に再構成する
のに適した粉末状医薬組成物。 - 【請求項２】（ａ）：（ｂ）（１）の重量比が1:0.1〜
1:0.8の範囲にある特許請求の範囲第１項記載の粉末状
組成物。 - 【請求項３】胆汁酸塩（ｂ）（１）がコール酸またはデ
スオキシコール酸の塩である特許請求の範囲第２項記載
の粉末状組成物。 - 【請求項４】塩基または緩衝剤（ｂ）（２）が水による
再構成時に９のpHを与えるのに十分なグリシンまたは水
酸化ナトリウムである特許請求の範囲第３項記載の粉末
状組成物。 - 【請求項５】フェニルキノリンカルボン酸化合物の塩が
６−フロオロ−２−（２′−フルオロ−１′−ビフェニ
ル−４−イル）−３−メチル−４−キノリンカルボン酸
ナトリウム塩または２−（1,1′−ビフェニル−４−イ
ル）−５−クロロ−３−メチル−４−キノリンカルボン
酸ナトリウム塩である特許請求の範囲第１項記載の粉末
状組成物。 - 【請求項６】（ａ）１重量部の６−フルオロ−２−
（２′−フルオロ−１′−ビフェニル−４−イル）−３
−メチル−４−キノリンカルボン酸ナトリウム塩と、
（ｂ）（１）0.1〜0.8重量部のコール酸ナトリウムおよ
び（２）水による再構成時に９のpHを与えるのに十分な
グリシンより本質的に成る安定化系との凍結乾燥混合物
より本質的に成る、静脈内または腹腔内注射用溶液に再
構成するのに適した特許請求の範囲第１項記載の粉末状
医薬組成物。 - 【請求項７】フェニルキノリンカルボン酸化合物のナト
リウムもしくはカリウム塩１重量部、上記薬剤１重量部
あたり少なくとも0.1重量部の胆汁酸塩、および8.5〜11
の範囲のpHを与えるのに十分な医薬上許容し得る塩基ま
たは緩衝剤より成る水性溶剤より成る安定で静脈内また
は腹腔内注射可能な医薬組成物。 - 【請求項８】胆汁酸塩が上記薬剤１重量部あたり0.1〜
0.8重量部の濃度を有するコール酸ナトリウムまたはデ
スオキシコール酸ナトリウムである特許請求の範囲第７
項記載の注射可能な組成物。 - 【請求項９】塩基または緩衝剤が９のpHを与えるのに十
分なグリシンまたは水酸化ナトリウムである特許請求の
範囲第８項記載の注射可能な組成物。 - 【請求項１０】フェニルキノリンカルボン酸化合物の塩
が６−フルオロ−２−（２′−フルオロ−１′−ビフェ
ニル−４−イル）−３−メチル−４−キノリンカルボン
酸ナトリウム塩または２−（1,1′−ビフェニル−４−
イル）−５−クロロ−３−メチル−４−キノリンカルボ
ン酸ナトリウム塩である特許請求の範囲第７項記載の注
射可能な組成物。
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|---|---|---|---|
| US90125486A | 1986-08-28 | 1986-08-28 | |
| US901254 | 1986-08-28 | ||
| US060203 | 1987-06-10 | ||
| US07/060,203 US4889862A (en) | 1986-08-28 | 1987-06-10 | Freeze-dried pharmaceutical compositions of phenylquinoline carboxylic acids |
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| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS63115816A JPS63115816A (ja) | 1988-05-20 |
| JP2629005B2 true JP2629005B2 (ja) | 1997-07-09 |
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| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
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| EP (1) | EP0261426B1 (ja) |
| JP (1) | JP2629005B2 (ja) |
| KR (1) | KR950006218B1 (ja) |
| AU (1) | AU602715B2 (ja) |
| CA (1) | CA1312824C (ja) |
| DE (1) | DE3782480T2 (ja) |
| DK (1) | DK168655B1 (ja) |
| ES (1) | ES2052530T3 (ja) |
| FI (1) | FI90824C (ja) |
| GR (1) | GR3006608T3 (ja) |
| HU (1) | HU199289B (ja) |
| IE (1) | IE60490B1 (ja) |
| IL (1) | IL83662A (ja) |
| NO (1) | NO873626L (ja) |
| NZ (1) | NZ221574A (ja) |
| PT (1) | PT85612B (ja) |
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|---|---|---|---|---|
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| HU206975B (en) * | 1991-03-14 | 1993-03-01 | Reanal Finomvegyszergyar | Process for producing granulation and veterinary composition comprising water-soluble flumequine complex |
| US6417167B1 (en) | 1997-02-05 | 2002-07-09 | Kirin Beer Kabushiki Kaisha | Lyophilized compositions containing shingoglycolipid and process for preparing them |
| ES2221147T3 (es) * | 1997-02-05 | 2004-12-16 | Kirin Beer Kabushiki Kaisha | Composiciones liofilizadas conteniendo glicoesfingolipidos. |
| TWI232102B (en) | 2001-07-17 | 2005-05-11 | Shionogi & Co | A pharmaceutical formulation for injection |
| US20060008529A1 (en) * | 2004-07-12 | 2006-01-12 | Meyerhoff Mark E | Use of additive sites to control nitric oxide release from nitric oxide donors contained within polymers |
| US20080241208A1 (en) * | 2005-06-30 | 2008-10-02 | Charles Shanley | Methods, Compositions and Devices For Promoting Anglogenesis |
| ATE485849T1 (de) * | 2005-12-02 | 2010-11-15 | Univ Michigan | Polymerzusammensetzungen, überzüge und vorrichtungen und herstellungs- und anwendungsverfahren damit |
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|---|---|---|---|---|
| US468299A (en) * | 1892-02-02 | John atkinson | ||
| US3681495A (en) * | 1969-08-25 | 1972-08-01 | American Home Prod | Freeze dried echothiophate iodide compositions |
| JPS5071816A (ja) * | 1973-11-02 | 1975-06-14 | ||
| US4036954A (en) * | 1973-11-02 | 1977-07-19 | Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. | Stable prostaglandin E group-containing formulation |
| AT356278B (de) * | 1976-07-12 | 1980-04-25 | Hoffmann La Roche | Verfahren zur herstellung von injektions- loesungen |
| JPS5976017A (ja) * | 1983-01-20 | 1984-04-28 | Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd | 安定なプロスタグランジンｅ類製剤の製法 |
| US4680299A (en) * | 1984-04-30 | 1987-07-14 | E.I. Du Pont De Nemours And Company | 2-phenyl-4-quinolinecarboxylic acids and pharmaceutical compositions thereof |
| DE3483704D1 (de) * | 1983-07-22 | 1991-01-17 | Du Pont | Phenylchinolinsaeure und derivate als antitumormittel. |
| DE3329952A1 (de) * | 1983-08-19 | 1985-02-28 | Behringwerke Ag, 3550 Marburg | Verfahren zur verringerung einer truebung in kontrollseren |
| EP0179583A1 (en) * | 1984-10-04 | 1986-04-30 | Merck & Co. Inc. | A system for enhancing the water dissolution rate and solubility of poorly soluble drugs |
-
1987
- 1987-06-10 US US07/060,203 patent/US4889862A/en not_active Expired - Lifetime
- 1987-08-18 CA CA000544796A patent/CA1312824C/en not_active Expired - Fee Related
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- 1987-08-26 FI FI873701A patent/FI90824C/fi not_active IP Right Cessation
- 1987-08-26 DE DE8787112367T patent/DE3782480T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1987-08-26 ES ES87112367T patent/ES2052530T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1987-08-26 EP EP87112367A patent/EP0261426B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1987-08-27 PT PT85612A patent/PT85612B/pt not_active IP Right Cessation
- 1987-08-27 NO NO873626A patent/NO873626L/no unknown
- 1987-08-27 DK DK447887A patent/DK168655B1/da not_active IP Right Cessation
- 1987-08-27 IE IE229087A patent/IE60490B1/en not_active IP Right Cessation
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- 1987-08-27 AU AU77622/87A patent/AU602715B2/en not_active Ceased
- 1987-08-27 JP JP62211503A patent/JP2629005B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1987-08-27 KR KR1019870009364A patent/KR950006218B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1987-08-27 HU HU873780A patent/HU199289B/hu not_active IP Right Cessation
-
1992
- 1992-12-21 GR GR920403016T patent/GR3006608T3/el unknown
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