KR820000208B1 - 주사용액의 제조방법 - Google Patents

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Description

주사용액의 제조방법

본 발명은 물에 약간 용성이거나 불용성인 약제에 대해 염기성 수용액을 함유하는 주사용액에 관한 것이다.

이미 그러한 약품은 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 크레모포르 EL(Cre mophor EL), 트윈스(Tweens) 및 플루로닉스(Pluronics)와 같은 합성 용해화제의 도움으로 용액내에 혼입되었다.

크레모포르 EL, 트윈스 및 플루로닉스와 같은 물질들에 의한 용해화는 콜로이드 시스템(미셀형태)의 형성에 의한다.

그러나 미셀 형성체를 포함하는 크레모포르 EL, 트윈스 및 플루로닉스와 같은 합성 용해화제는 여러가지로 경구투여할 경우 알레르기성 반응, 아나피락트 쇼크, 용혈현상 및 발열작용과 같은 부효과를 나타낸다.

갈린산유도체와 같은 천연 미셀형성체가 이미 알려져 있으나 이러한 천연 미셀형성체는 이온성이며 따라서 강력한 용균소생성 작용을 갖는다. 그것들은 용혈작용을 나타내며 비경구투여에 대한 부형제로는 아직까지 사용되지 않고 있다.

상기에 언급된 미셀 형성체의 단점, 특히 천연 미셀 형성체의 용혈 작용은 리포이드를 첨가하여 실직적으로 감소되거나 또는 제거되기조차 한다는 놀랄만한 사실이 밝혀져 있다. 따라서 본 발명은 미셀형성체, 리포이드 물질, 물에 약간 용해되거나 불용성인 약제, 등장성 첨가물 및 수용성약제 및/또는 약학적 보조약등을 함유하고 염기성 수용액을 갖는 신규의 주사용액에 관한 것이다.

본 발명은 또한 상기의 주사용액의 제조방법도 포함한다.

본 발명에 따른 주사용액 내에서 사용되는 미셀형성체는 갈린산유도체, 특히 일반적 구조식(Ⅰ)화합물, 스테로이드 구조내에 하나 또는 둘의 이중결합을 갖는 그의 유도체 및 상기 화합물의 염을 포함한다.

상기 구조식에서, R₁,R₂및 R₃는 수소, 하이드록시 또는 엑소환상 케토그룹이고, R₄는 카복시그룹 또는 아미노산의 아미노그룹과 아미드 결합으로 연결된 카복시그룹이다.

특히 바람직한 물질은 R₁,R₂및 R₃가 하이드록시인 구조식(Ⅰ)화합물이다.

이러한 화합물은 트리하이드록시－갈린산이며 바람직한 화합물은, R₁=R₂=R₃=－OH, R₄=－COOH(콜린산), R₁=R₂=R₃=－OH, R₄=－CO－NH－CH₂－COOH (글리코콜린산) 및 R₁=R₂=R₃=－OH, R₄=－CO－NH－CH₂－CH₂－SO₃H (타우로콜린산) 이다.

더욱이 두개의 하이드록시그룹을 갖는 물질, 즉 디하이드록시 갈린산이 바람직하며 이러한 화합물은

R₁=R₃=－OH, R₂=－H, R₄=－COOH (데옥시콜린산)

R₁=R₃=－OH, R₂=－H, R₄=－CO－NH－CH₂－COOH (글리코데옥시콜린산)

R₁=R₃=－OH, R₂=－H, R₄=－CO－NH－CH₂－CH₂－SO₃H (타우로데옥시콜린산)

R₁=R₂=－OH, R₃=－H, R₄=－COOH (케노데옥시콜린산)

R₁=R₂=－OH, R₃=－H, R₄=－CO－NH－CH₂－COOH (글리코케노데옥시콜린산)

R₁=R₂=－OH, R₃=－H, R₄=－CO－NH－CH₂－CH₂－SO₃H (타우로케노데옥시콜린산) 들이다.

보통 사용되는 구조식(Ⅰ)화합물의 적절한 유도체는 스테로이드 구조내에 예를 들어 7－8, 11－12 또는 9－11 위치에 하나 또는 둘의 이중결합을 갖는다.

이러한 갈린산유도체의 적절한 염은 특히 알칼리－금속염 특히 나트륨염이다.

사용되는 리포이드는 다음과 같은 물질들이다.

바람직한 리포이드는 포스파티드, 특히 포스파티딜콜린이다.

본 발명에 따른 신규의 주사용액에 대해 통상적인 주사용액의 경우에서와 같이 등장성 첨가물을 사용하는 것이 필요하다. 적절한 등장성 첨가물은 생리적 염화나트륨 및 글루코오즈용액, 트리스 완충액, 인산염 완충액, 시트레이트 완충액, 글리신 완충액, 시트레이트－인산염 혼합 완충액등을 포함한다.

본 발명에 따른 주사용액의 삼투압은 혈액의 삼투압에 대개 상응한다. 즉 300m osm에 해당하나 일정한 범위 내에서 변화할 수 있다.

사용되는 약간 용성이거나 불용성인 약제는 디아제팜, 클로나제팜, 플루니트라제팜, 니트라제팜, 메다제팜 및 브로마제팜과 같은 벤조디아제핀, 비타민 A 유도체 및 비타민 K 유도체 특히 비타민 K₁을 함유한다. 또한 신경이완제, 항우울제, 항감염체 및 물에 약간 용성이거나 불용성인 스테로이드로 사용된다.

물에 약간 용성이거나 불용성인 하나 이상의 약제는 본 발명의 주사용액 내에 존재한다.

리포이드 조성물 및 미셀형성체 사이의 비율은 0.1 : 1 내지 2 : 1의 비율이 바람직하다. 특히 0.1 : 1에서 0.8 : 1 및 1.5 : 1에서 2 : 1의 비율이 바람직하다.

특히 바람직한 비는 0.8 : 1에서 1.5 : 1이다.

주사용액에 함유되어 있는 리포이드 조성물과 미셀형성체의 양은 넓은 범위의 값을 가진다. 즉 주사용액의 ml당 50 내지 30mg까지의 값이다.

주사용액 내의 약제의 양도 넓은 범위의 값, 즉 주사용액의 ml당 0.1 내지 20mg의 값을 가진다.

본 발명에 따른 주사용액은 개개의 조성물을 간단히 혼합하여 제조한다. 그러나 리포이드조성물, 미셀형성체 및 물에 약간 용성이거나 불용성인 약제들을 유기용매에 용해시켜 그 유기용매를 증발하고 물, 등장성 첨가물 및 그외의 성분들을 가하여 제조하는 것이 바람직하다. 일반적으로 등장성 첨가물 및 대부분의 경우에서의 성분들은 상기에 언급한 증발전에 물에 혼합된다.

사용되는 적절한 유기용매는 용해될 조성물이 충분히 용성인 용매, 즉 저급 알칸올, 특히 에탄올이 바람직하다.

본 발명에 따른 주사용액의 바람직한 제조방법은 미셀형성체 1몰, 리포이드조성물 1몰, 물 50 내지 250몰 및 물에 약간 용성이거나 불용성인 적절한 약제를 그 혼합물이 균질화될 때까지 격렬히 교반함을 특징으로 한다. 이 단계는 에탄올과 같은 2%의 유기용매의 존재하에서 수행하는 것이 바람직하다. 혼합물이 균질화될 때 물, 등장성 첨가물 및 그외의 성분들을 희석 또는 농축될 때까지 가한다. 본 과정을 물에 약간 용성이거나 불용성인 약제의 존재없이 수행하고 상기의 약제를 마지막의 미셀용액에 용해하는 것 또한 가능하다.

상기 언급된 균질혼합물을 형성하는데 요하는 시간은 미셀형성체, 리포이드 조성물 및 활성물질의 특성에 따르며 일반적으로 단시간 동안 가온하여 단축될 수 있다.

리포이드 및/또는 활성물질 즉 비타민 K₁이 산소와 쉽게 반응하므로 산소유리상태 및 특히 질소대기하에서 처리하는 것이 이롭고 편리하다. 나트륨 아스코르베이트, 아황산수소나트륨 또는 피로아황산나트륨과 같은 산화방지제는 완성된 주사용액내에서 바람직하게 사용된다.

이와 반대로 비타민 K₁과 같은 다른 활성물질은 빛에 민감하므로 빛을 차단한채 수행하는 것이 이로우며 필요하기 조차하다.

상기에 언급된 이점 외에도 신규의 주사용액은 혈장 및 글루코오즈등장액 또는 염화나트륨용액과 같은 통상의 침출용액과의 혼화성이 특히 우수한 이점을 나타낸다.

또한 물에 약간 용성이거나 불용성인 약제가 주사용액으로 부터 쉽게 유리되며 본 발명에 따른 신규의 주사용액이 매우 낮은 독성을 나타내는 이점이 있다.

다음의 실시예는 본 발명을 설명한다.

[실시예 1]

a) 3g의 난레시틴(Singleton et al. J. Am. Oil. Chem. Soc.42(1965) 53에 의해 분리), 2g의 나트륨 글리코콜레이트 및 150mg의 디아제팜을 라운드 플라스크에서 질소로 처라한 150ml의 에탄올에 녹인다.

b) 에탄올을 35℃의 진공하에서 회전 증발기로 증발시킨다. 지방피막이 라운드 플라스크내에 생성된다.

c) 질소로 처리한 1/15M 인산염 완충용액(pH 7) 25ml를 질소 대기하에서 가한다. 미셀이 실온에서 자연적으로 형성된다.

d) 300mg의 나트륨 아스코르베이트 분말을 가하고 용해한다.

e) 용액을 층류조건하에서 무균상태로 여과하고 질소를 함유하는 앰플에 채운다음 마개를 봉한다. 앰플내에서 산소 유리용액을 얻기 위해 전 과정동안 공기와의 접촉을 금한다.

[실시예 2]

a) 2.9g의 난레시틴, 2g의 나트륨 타우로콜레이트 및 150mg의 디아제팜을 라운드 플라스크내에서 질소로 처리한 에탄올 150ml에 용해한다.

b)에서 e)까지는 실시예 1에서와 같이 행한다.

[실시예 3]

a) 40mg의 나트륨 글리코콜레이트를 1ml의 1/15M 인산염완충액에 녹인다.

b) 61.6mg의 난레시틴을 a)에 가한 후 용액이 투명해질 때까지(약 2일) 교반을 계속한다.

c) 10mg의 디아제팜을 교반하며 가한다.

d) 12시간 후 용액이 침전한다. 상등액에는 혼합된 미셀이 2mg/ml의 디아제팜을 함유한다.

[실시예 4]

실시예 3에 따라 실시하되 난레시틴 대신 62.2mg의 포스파티딜 이노시톨이 사용된다.

[실시예 5]

실시예 3에 따라 실시하되 난레시틴 대신 65.4mg의 포스파티딜세린이 사용된다.

[실시예 6]

난레시틴 대신 스핑고미엘린 60.6mg을 사용하여 실시예 3에 따라 행한다.

[실시예 7]

난레시틴 대신 61.6mg의 설파티드(소의)를 사용하여 실시예 8에 따라 행한다.

[실시예 8]

난레시틴 대신 디미리스토일레시틴 57.2mg을 사용하여 실시예 3에 따라 행한다.

[실시예 9]

실시예 3에서 61.6mg의 난레시틴 및 40mg의 나트륨 글리코 콜레이트 대신 11.8mg의 카르디오리핀 및 20mg의 나트륨 글리코콜레이트를 사용하여 행한다.

[실시예 10]

a) 난레시틴 75mg 및 나트륨 글리코콜레이트 48.7mg을 1/2ml의 메탄올에 용해한다.

b) 메탄올을 35℃의 진공하에서 회전증발기로 증발시킨다.

c) 1ml의 1/15M 인산염 완충액을 가한다.

d) 5mg의 디아제팜을 교반하여 가한다.

e) 실온에서 12시간 교반 후 용액이 침전된다. 상등액에는 혼합한 미셀이 2.2mg/ml의 디아제팜을 함유한다.

[실시예 11]

a) 5.58g의 글리코콜린산, 1.2ml의 10M 수산화나트륨 용액 및 24.4ml의 1/15M 인산염 완충액(질소로 처리, 산소유리 및 칼륨유리상태)을 용액이 형성될때까지 진탕한다.

b) 9.6g의 대두 레시틴, 200mg의 디아제팜 및 600mg의 나트륨 아스코르베이트를 가하고 혼액을 진탕한 후 균질상이 형성될 때까지 교반한다.

c) 산소 유리인산염 완충액 20ml를 부가적으로 가한다. 무균 상태로 여과하여 투명한 황색 용액을 형성한다.

[실시예 12]

나트륨글리코콜레이트 390mg을 1.2ml의 물에 용해한다. 대두 레시틴 605mg 및 비타민 K₁100mg을 가한다. 혼합물이 균질화될 때까지 격렬히 교반한다. 6 내지 18시간 후 고점성 용액이 투명해진다. 용액을 1/15M 인산염 완충액 10ml로 희석한다.

[실시예 13]

2%의 에탄올의 존재하에서 실시예 12에 따라 행한다. 여기서는 고점성 용액이 훨씬 빨리 투명해진다.

Claims (1)

1. 물에 약간 녹거나 불용인 약제를 하기 일반식(Ⅰ)의 콜란산 유도체와 리포이드 물질의 수용액 또는 에탄올 용액에 용해시킨 다음 이를 교반하여 존재할지도 모르는 에탄올을 증발 제거시키고 이때 생성된 균질한 투명미셀 용액을 단리시킴을 특징으로 하는 물에 약간 녹거나 불용인 약제의 주사용액을 제조하는 방법.

   

   (상기 구조식에서, R₁,R₂및 R₃는 수소, 하이드록시기 또는 엑소환상케토기이고, R₄는 카복시기 또는 아미노산의 아미노기와 아미드 결합에 의해 연결된 카복시기이다.)