KR100257692B1 - 아가트로반의 농축수용액 - Google Patents

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Abstract

아가트로반, 미셀형성제 및 리포이드 물질을 함유하는 아가트로반의 농축수용액.

Description

아가트로반의 농축수용액
본 발명은 아가트로반의 새로운 제약제제에 관한 것이다.
아가트로반, 합성 트롬빈 억제제는 물에서의 용해가 잘 일어나지 않는(약 1mg/ml) 화합물이다.
따라서, 어떤 치료징후에서의 필요투여량은 아가트로반이 단순한 수용액의 형태일때 1일에 수백 밀리리터의 투여를 필요로 한다.
투여되는 부피를 제한하기 위해서 용액의 농도를 증가시킬 수 있는 어떤 제제가 사용될 수 있다.
예를들어, 소량의 에탄올, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 소르비탄 에스테르 또는 피마자유의 폴리옥시에틸화 유도체 같은 계면활성제의 잠재적 사용에 대해서 연구가 행해졌다.
이들 제제중 어떤 것들은 아가트로반 용해성을 증가시켰다. 그러나, 국부내성 및/또는 과민증 유형의 일반적인 반응의 주요문제점들이 모든 결과된 용액들로 일어났다.
따라서, 물에서의 용해성을 개선시킨 아가트로반의 새로운 제약적 제제가 혼합된 미셀 기술의 적용에 의해서 개발되었다.
이 제제는 아가트로반과 미셀형성제 및 인지질 같은 리포이드 물질을 조합한 것이다.
이것은 또한 액체 제약형태의 제제에 보통 사용되는 삼투성제제, 완충제, 산화방지제 및 보존제 같은 첨가제 또는 재형성후 액체형태가 되는 건조된 형태(동결건조, 분무, 미립화등에 의해서 얻어진) 의 제제에 대해서 요구되는 첨가제를 함유할 수도 있다.
미셀형성제로서 스테로이드 골격에서, 예를들어 7-8, 11-12 또는 9-11 위치에서 하나 또는 2개의 이중결합을 함유할 수도 있는, 예를들어 일반식(I) 의 콜산유도체가 사용된다.
여기서, R1, R2및 R3은 서로 독립적으로 수소원자, 히드록시 또는 케토 환외기를 나타내고, R4는 카르복시기 또는 아미노산의 아미노기에 아미드 결합에 의해서 결합된 카르복시기를 나타낸다.
특히, 식(I) 의 화합물은 R1, R2, R3및 R4가 다음의 값:
을 가지는 것이 사용된다.
식(I) 의 화합물은 또한 염, 특히 알칼리 금속염, 그리고 바람직하게는 나트륨염의 형태로도 사용될 수 있다.
리포이드 물질로서 다음의 화합물:
-포스파티딜콜린
-포스파티딜에탄올아민
-포스파티딜이노시톨
-포스파티딜세린
-디포스파티딜글리세롤
-글리세린 에테르- 인지질
-플라스말로겐
-스핑고미엘린
-술파티드 및 모노글리세리드
이 구체적으로 사용되고, 바람직하게는 인지질, 더 바람직하게는 포스파티딜콜린이다.
미셀형성제는 2이상의 콜산유도체의 혼합물일 수도 있다. 2 이상의 리포이드 물질의 혼합물이 또한 사용될 수도 있다.
리포이드 성분(순수한 화합물 또는 혼합물) 과 미셀형성성분(순수한 화합물 또는 혼합물) 간의 몰비는 0.1/1내지 2/1이고, 바람직하게는 0.5/1과 1.5/1사이이다.
희망하는 아가트로반 농도의 함수로 다양한 본 발명에 따른 제약제제의 최종 미셀형성제 농도는 일반적으로 0.01 과 0.5M 사이이다.
본 발명에 따른 아가트로반 용액은 다음의 방법을 사용하여 제조할 수도 있다:
1. 격렬하게 교반하면서 물중에 모든 성분을 용해시킨다.
2. 다소 묽은 유기용매중에 혼합된 미셀성분을 용해시키고나서 용매를 증발시키고 물중에 잔사를 흡수시키는데, 여기에 pH, 삼투성 조절에 필요한 및/ 또는 용액의 안정성에 필요한 다른 부형제를 첨가시킬 수도 있고, 그리고 최종적으로 교반하면서 아가트로반을 혼입시킨다.
3. 유기용매중에 아가트로반과 미셀성분을 용해시키고나서 용매를 증발시키고, 물중에 잔사를 흡수시키는데, 여기에 2에 기술된 다른 부형제를 첨가시킬 수도 있다.
상기와 같이하여 얻어진 용액은 1mg/ml 보다 높은, 특히1mg/ml 와 21mg/ml사이의 아가트로반 농도를 가진다.
상기 기술된 방법중의 하나에 의해서 얻어진 용액에 0.1과 20%사이의 농도로 단당류, 올리고당류, 폴리알코올, 아미노산, 폴리비닐피롤리돈 같은 중합체, 젤라틴, 덱스트란, 알부민 등과 같은 하나 이상의 물질을 첨가하는 것도 가능하다. 그리고나서 제제를 미립화에 의해서 또는 동결건조에 의해서 건조시킨다. 제어된 분위기하에서 밀폐된 콘테이너안에 보존된 상기와 같이하여 얻어진 고체물질은 주사용 제제를 위한 물과같은 적당한 용매의 첨가에 의해서 사용시에 용해시킨다.
1과 21mg/ml사이의 농도의 투명한 용액이 상기와 같이하여 얻어진다.
다음의 실시예는 본 발명을 설명한다:
[실시예 1]
정제된 난 레시틴 1.2g, 글리코콜산나트륨 0.7g 및 아가트로반 0.125g 을 자기교반하면서 95% 에탄올 75mg 중에 용해시킨다. 그리고나서 에탄올을 감압하에서 증발시키고 잔사를 0.06M인산염 완충액(pH=6)25ml중에 실온에서 교반하면서 흡수시킨다. 5mg/ml 농도의 투명한 용액이 얻어진다. +4℃에서 보관된 이 용액은 수주동안 안정한채로 있다.
[실시예 2]
정제된 난 레시틴 0.750g 과 글리코콜산나트륨 0.490g 을 95%에탄올 10ml 중에 용해시킨다. 감압하에서 용매를 증발시킨후 잔사를 0.06M인산염 완충액(pH=6)15ml중에 용해시키고 아가트로반 0.100g 을 격렬하게 교반하면서 첨가한다. 질소 기포발생하에서 수시간동안 교반을 계속하고나서 부피를 인산염 완충액의 첨가에 의해서 20ml 로 조절한다. 5mg/ml 농도의 용액이 얻어진다.
[실시예 3]
실시예 2의 과정에 따라 0.1M 글리코콜산나트륨과 0.1M 포스파티딜콜린을 함유하는 용액을 제조하고나서 과량의 아가트로반을 첨가하고 용액을 48 시간동안 교반하고 0.22㎛ 메시형상 박막을 통하여 여과한다. 11.3mg/ml 농도의 용액이 얻어진다.
[실시예 4]
실시예 3의 과정에 따라 0.075M 글리코콜산나트륨을 함유하는 용액을 사용하여 9mg/ml 농도의 용액이 얻어진다.
[실시예 5]
실시예 3의 과정에 따라 0.15M글리코콜산나트륨과 0.15M포스파티딜콜린을 함유하는 용액을 사용하여 16.9mg/ml농도의 용액이 얻어진다.
[실시예 6]
실시예 3의 과정에 따라 0.15M포스파티딜콜린과 0.15M타우로콜산나트륨을 함유하는 용액을 사용하여 13mg/ml농도의 용액이 얻어진다.
[실시예 7]
실시예 3의 과정에 따라 0.15M의 65%타우로콜산나트륨과 35%글리콜산나트륨을 함유하는 혼합물과 0.15M포스파티딜콜린을 사용하여 20.6mg/ml농도의 용액이 얻어진다.
[실시예 8]
실시예 3의 과정에 따라 0.15M타우로콜산나트륨과 0.15M의 포스파티딜콜린과 포스파티딜에탄올아민의 혼합물(8.5/1의 비율로) 을 사용하여 20.1mg/ml농도의 용액이 얻어진다.
본 발명에 따른 아가트로반 용액은 비경구, 경구, 코, 또는 안구 뒤의 경로를 통하여 투여될 수도 있다.

Claims (9)

  1. 아가트로반, 하나 이상의 미셀형성제 및 하나이상의 리포이드 물질을 함유하고, 미셀형성제는 스테로이드 골격에서 하나 또는 두개의 이중결합을 함유할 수도 있는 일반식(I) 의 콜산유도체로 부터 선택되는 것을 특징으로 하는 아가트로반의 농축수용액.
    여기서, R1, R2및 R3은 서로 독립적으로 수소원자, 히드록시기 또는 케토 환외기를 나타내고, R4는 카르복시기 또는 아미노산의 아미노기에 아미드결합에 의해서 결합된 카르복시기를 나타낸다.
  2. 제1항에 있어서, 콜산유도체가 알칼리금속염의 형태인 것을 특징으로 하는 용액.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 리포이드 물질은 인지질인 것을 특징으로 하는 용액.
  4. 제3항에 있어서, 인지질이 포스파티딜콜린인 것을 특징으로 하는 용액.
  5. 제1항 또는 제2항에 있어서, 액체제약형태의 제제 또는 재형성후 액체형태가 되는 건조된 제약형태의 제제에 보통 사용되는 부형제를 함유하는 것을 특징으로 하는 용액.
  6. 제1항 또는 제2항에 있어서, 리포이드물질과 미셀형성제의 몰비가 0.1/1 과 2/1 사이인 것을 특징으로 하는 용액.
  7. 제1항 또는 제2항에 있어서, 미셀형성제의 농도는 0.01 과 0.5M 사이인 것을 특징으로 하는 용액.
  8. 제1항 또는 제2항에 있어서, 아가트로반 농도는 1mg/ml 와 21mg/ml 사이인 것을 특징으로 하는 용액.
  9. 제1항 또는 제2항에 따른 용액성분의 전부 또는 일부를 미립화 또는 동결건조에 의해서 획득한 고체물질을 용해시킴으로써 사용시 제조되는 것을 특징으로 하는 용액.
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