JP3027103B2 - アルガトロバンの高濃度水溶液 - Google Patents

アルガトロバンの高濃度水溶液

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    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】本発明は、アルガトロバン(argatroban)の
新規医薬品製剤に関する。
【０００２】合成トロンビン阻害剤であるアルガトロバ
ンは、水に難溶性(約１mg／ml)の化合物である。従っ
て、アルガトロバンが単に水溶液の形である場合には、
ある治療指針における必要量として１日に数百ミリリッ
トルを投与しなくてはならない。
【０００３】投与容量を制限するには、溶液の濃度を増
大できる特定の物質を使用すればよい。
【０００４】例えば、少量のエタノール、プロピレング
リコール、ポリエチレングリコール、またはソルビタン
エステルもしくはヒマシ油のポリオキシエチル化誘導体
といったような界面活性剤を使用できる可能性について
研究が行われてきた。
【０００５】これら物質の幾つかは、アルガトロバンの
溶解性を増大できた。しかし、得られる全ての溶液に主
な問題として、アナフィラキシー型の局所耐性および／
または全身反応に関する問題が生じた。
【０００６】そこで、混合ミセル法を適応することによ
り、水溶性が改良されたアルガトロバンの新規医薬品製
剤が開発された。
【０００７】この製剤は、アルガトロバンと、ミセル形
成剤および、リン脂質などのリポイド物質とが組み合わ
されている。
【０００８】この製剤はまた、浸透化剤、緩衝剤、酸化
防止剤および保存剤といったような、液状形態医薬品を
製造する際に通常使用される添加剤、または再構成され
て液状形態となる乾燥形態のもの(凍結乾燥、噴霧化、
微粒化等を行うことにより得られる)を製造する際に必
要とされる添加剤をも含有し得る。
【０００９】ミセル形成剤としては、例えば、一般式
(Ｉ)：
【化２】 ［式中、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は互いに独立して、水素原
子、ヒドロキシ基または環外ケト基であり、Ｒ4はカル
ボキシ基、またはアミド結合によりアミノ酸のアミノ基
が結合しているカルボキシ基である］で示され、そのス
テロイド骨格中(例えば、７−８位、１１−１２位また
は９−１１位)に一つまたは二つの二重結合を有し得る
コール酸誘導体が使用される。
【００１０】具体的には、式(Ｉ)で示され、式中、
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4が以下の基： Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3 ＝ ＯＨ ，Ｒ4 ＝ ＣＯＯＨ、 Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3 ＝ ＯＨ ，Ｒ4 ＝ ＣＯＮＨ−ＣＨ2−Ｃ
ＯＯＨ、 Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3 ＝ ＯＨ ，Ｒ4 ＝ ＣＯＮＨ−ＣＨ2−Ｃ
Ｈ2−ＳＯ3Ｈ、 Ｒ1、Ｒ3 ＝ ＯＨ ，Ｒ2 ＝ Ｈ ，Ｒ4 ＝ ＣＯＯＨ、 Ｒ1、Ｒ3 ＝ ＯＨ ，Ｒ2 ＝ Ｈ ，Ｒ4 ＝ ＣＯＮＨ−Ｃ
Ｈ2−ＣＯＯＨ、 Ｒ1、Ｒ3 ＝ ＯＨ ，Ｒ2 ＝ Ｈ ，Ｒ4 ＝ ＣＯＮＨ−Ｃ
Ｈ2−ＣＨ2−ＳＯ3Ｈ、 Ｒ1、Ｒ2 ＝ ＯＨ ，Ｒ3 ＝ Ｈ ，Ｒ4 ＝ ＣＯＯＨ、 Ｒ1、Ｒ2 ＝ ＯＨ ，Ｒ3 ＝ Ｈ ，Ｒ4 ＝ ＣＯＮＨ−Ｃ
Ｈ2−ＣＯＯＨ、 Ｒ1、Ｒ2 ＝ ＯＨ ，Ｒ3 ＝ Ｈ ，Ｒ4 ＝ ＣＯＮＨ−Ｃ
Ｈ2−ＣＨ2−ＳＯ3Ｈ である化合物を使用する。
【００１１】式(Ｉ)で示される化合物はまた、塩、特に
アルカリ金属塩の形で使用でき、ナトリウム塩が好まし
い。
【００１２】リポイド物質としては、特に以下の化合
物： − ホスファチジルコリン、 − ホスファチジルエタノールアミン、 − ホスファチジルイノシトール、 − ホスファチジルセリン、 − ジホスファチジルグリセロール、 − グリセリンエーテル−リン脂質、 − プラスマロゲン、 − スフィンゴミエリン、 − スルファチドおよびモノグリセリド を使用するが、好ましくはリン脂質、とりわけホスファ
チジルコリンを使用する。
【００１３】ミセル形成剤は、二つまたはそれ以上のコ
ール酸誘導体の混合物であってもよい。二つまたはそれ
以上のリポイド物質の混合物もまた使用することができ
る。
【００１４】リポイド成分（純化合物または混合物)と
ミセル形成成分(純化合物または混合物)とのモル比は、
０.１／１から２／１まで種々に変化し得るが、この比
率は、０.５／１〜１.５／１であるのが好ましい。
【００１５】本発明の医薬品製剤におけるミセル形成剤
の最終濃度は、所望のアルガトロバン濃度との関数とし
て種々変動できるが、通例、０.０１〜０.５Ｍである。
【００１６】本発明のアルガトロバン溶液は、以下の方
法を用いて製造することができる。
【００１７】１．激しく撹拌しながら、全成分を水に溶
解する。
【００１８】２．混合ミセル成分を多少稀薄な有機溶媒
に溶解した後、溶媒を蒸発させて、その残渣を水に入
れ、これに、pＨ、浸透性を調節するのに必要な、そし
て／または溶液を安定化するのに必要な他の賦形剤を添
加してもよく、最後に、撹拌しながらアルガトロバンを
加える。
【００１９】３．アルガトロバンとミセル成分とを有機
溶媒に溶解した後、溶媒を蒸発させて、その残渣を水に
入れ、これに、２に記載したような他の賦形剤を添加し
てもよい。
【００２０】このようにして得られた溶液は、アルガト
ロバン濃度が１mg／ml以上、とりわけ１mg／ml〜２１mg
／mlである。
【００２１】上記方法の一つにより得られた溶液には、
単糖類、オリゴ糖類、ポリアルコール、アミノ酸、ポリ
ビニルピロリドンといったようなポリマー、ゼラチン、
デキストラン、アルブミン等といったような一つまたは
それ以上の物質を０.１〜２０％の濃度で添加すること
が可能である。次いで、その調製物を微粒化、もしくは
凍結乾燥することにより乾燥する。このようにして得ら
れた固形物は、管理された雰囲気下、シール容器に保存
しておき、注射製剤用水といったような適当な溶媒を加
えることにより用時に溶解する。このようにして、濃度
が１〜２１mg／mlである透明な溶液が得られる。
【００２２】本発明を以下の実施例により説明する。
【００２３】実施例 １ 電磁撹拌しながら、精製卵レシチン１.２ｇ、グリココ
ール酸ナトリウム０.７ｇおよびアルガトロバン０.１２
５ｇを９５％のエタノール７５mlに溶解する。次いで、
減圧下にエタノールを蒸発させて、室温で撹拌しなが
ら、その残渣を０.０６Ｍのリン酸緩衝液(pＨ＝６)２５
mlに入れる。濃度が５mg／mlである透明な溶液が得られ
る。この溶液は、＋４℃で保存しても数週間は安定なま
まである。
【００２４】実施例 ２ 精製卵レシチン０.７５０ｇとグリココール酸ナトリウ
ム０.４９０ｇとを９５％のエタノール１０mlに溶解す
る。減圧下に溶媒を蒸発させた後、その残渣を０.０６
Ｍのリン酸緩衝液(pＨ＝６)１５mlに溶解して、激しく
撹拌しながら、アルガトロバン０.１００ｇを添加す
る。窒素を発泡させながら、数時間にわたって撹拌し続
けた後、リン酸緩衝液を添加することにより、その容量
を２０mlに調節する。濃度が５mg／mlである溶液が得ら
れる。
【００２５】実施例 ３ 実施例２の方法により、０.１Ｍのグリココール酸ナト
リウムと０.１Ｍのホスファチジルコリンとを含有する
溶液を製造した後、過剰のアルガトロバンを添加して、
その溶液を４８時間撹拌し、メッシュ(０.２２μm)の膜
を通して濾過する。濃度が１１.３mg／mlである溶液が
得られる。
【００２６】実施例 ４ 実施例３の方法により、０.０７５Ｍのグリココール酸
ナトリウムを含有する溶液を用いると、濃度が９mg／ml
である溶液が得られる。
【００２７】実施例 ５ 実施例３の方法により、０.１５Ｍのグリココール酸ナ
トリウムと０.１５Ｍのホスファチジルコリンとを含有
する溶液を用いると、濃度が１６.９mg／mlである溶液
が得られる。
【００２８】実施例 ６ 実施例３の方法により、０.１５Ｍのホスファチジルコ
リンと０.１５Ｍのタウロコール酸ナトリウムとを含有
する溶液を用いると、濃度が１３mg／mlである溶液が得
られる。
【００２９】実施例 ７ 実施例３の方法により、タウロコール酸ナトリウムを６
５％とグリココール酸ナトリウムを３５％含有する０.
１５Ｍの混合物、および０.１５Ｍのホスファチジルコ
リンを用いると、濃度が２０.６mg／mlである溶液が得
られる。
【００３０】実施例 ８ 実施例３の方法により、０.１５Ｍのタウロコール酸ナ
トリウムと、ホスファチジルコリンとホスファチジルエ
タノールアミンとの０.１５Ｍの混合物(比率８.５／１)
とを用いると、濃度が２０.１mg／mlである溶液が得ら
れる。
【００３１】本発明のアルガトロバン溶液は、非経口、
経口、鼻、眼または眼球後の経路を介して投与すること
ができる。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ // Ｃ０７Ｄ 401/12 ２１１ Ａ６１Ｋ 9/14 (72)発明者 ジャン・モントル フランス78400シャトー、リュ・ル・バ ル・サブロン３番 (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) A61K 31/47 A61K 9/08 A61K 9/14 A61K 47/28 A61P 7/02 C07D 401/12 ＣＡＰＬＵＳ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (10)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 アルガトロバン、一つまたはそれ以上の
    ミセル形成剤および一つまたはそれ以上のリポイド物質
    を含有することを特徴とする、アルガトロバンの高濃度
    水溶液。
  2. 【請求項２】 ミセル形成剤が、一般式(Ｉ)： 【化１】 ［式中、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は互いに独立して、水素原
    子、ヒドロキシ基または環外ケト基であり、Ｒ4はカル
    ボキシ基、またはアミド結合によりアミノ酸のアミノ基
    が結合しているカルボキシ基である］で示され、そのス
    テロイド骨格中に一つまたは二つの二重結合を有し得る
    コール酸誘導体から選択される、請求項１に記載の溶
    液。
  3. 【請求項３】 コール酸誘導体がアルカリ金属塩の形で
    ある、請求項２に記載の溶液。
  4. 【請求項４】 リポイド物質がリン脂質である、請求項
    １〜３のいずれかに記載の溶液。
  5. 【請求項５】 リン脂質がホスファチジルコリンであ
    る、請求項４に記載の溶液。
  6. 【請求項６】 液状形態医薬品、または再構成されて液
    状形態となる乾燥形態医薬品を製造する際に通常使用さ
    れる賦形剤を含有している、請求項１〜５のいずれかに
    記載の溶液。
  7. 【請求項７】 リポイド物質とミセル形成剤とのモル比
    が０.１／１〜２／１である、請求項１〜６のいずれか
    に記載の溶液。
  8. 【請求項８】 ミセル形成剤の濃度が０.０１〜０.５Ｍ
    である、請求項１〜７のいずれかに記載の溶液。
  9. 【請求項９】 アルガトロバンの濃度が１mg／ml〜２１
    mg／mlである、請求項１〜８のいずれかに記載の溶液。
  10. 【請求項１０】 請求項１〜９のいずれかに記載の溶液
    の全成分または一部の成分を微粒化または凍結乾燥する
    ことにより得られる固形物質から用時調製される溶液。
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