HU218220B

HU218220B - Koncentrált vizes argatroban oldatok

Info

Publication number: HU218220B
Application number: HU9500308A
Authority: HU
Inventors: Frédéric Andre; Véronique Avril; Jean Montel
Original assignee: Sanofi-Synthelabo
Priority date: 1994-02-03
Filing date: 1995-02-02
Publication date: 2000-06-28
Also published as: FI950459A; DK0669131T3; HK1013623A1; EP0669131A1; CN1054743C; IL112527A; RU95101387A; NO307324B1; TW436295B; CZ284611B6; NZ270445A; DE69509279D1; ES2132547T3; US5679690A; FR2715566A1; NO950377L; KR950031042A; CA2141704C; NO950377D0; EP0669131B1

Abstract

A találmány tárgya koncentrált vizes argatrobanoldat, amelyargatrobant, egy vagy két (I) általános képletű kólsavszármazékmicellaképző szert és egy vagy több lipoid anyagot tartalmaz, ahol az(I) általános képletben R1, R2 és R3 egymástól függetlenülhidrogénatomot, hidroxilcsoportot vagy exociklusos ketocsoportotjelent, és R4 jelentése karboxilcsoport vagy egy aminosavaminocsoportjához amidkötéssel kapcsolódó karboxilcsoport, és avegyület tartalmazhat a szteroidvázban egy vagy két kettős kötést. ŕ

Description

A találmány tárgya egy új argatroban (l-[5-[(aminoimino-metil)-amino]-l-oxo-2-[[ 1,2,3,4-tetrahidro-3-metil-8-kinolinil]-szulfonil]-amino]-pentil-4-metil-2-piperidinkarbonsav) gyógyszerészeti készítmény.

Az argatroban, amely a trombin szintetikus inhibitora, vízben kevéssé oldható vegyület (körülbelül 1 mg/ml).

Az EP 565 897 számú dokumentumban szemészeti felhasználásra alkalmas vizes vagy nemvizes argatrobanoldatokat ismertetnek.

Az EP 301 970 számú dokumentumban olyan készítményeket írnak le, amelyek argininamidokat, például argatrobant tartalmaznak alkoholból, vízből és szacharidból álló oldószerben.

Az EP 008 746 számú dokumentumban ismertetett készítmények argininamidokat, közelebbről argatrobant tartalmaznak víz, puffer és glükóz mellett.

Az AN 90-196849, Database WI, Week 9026 irodalmi helyen közölt kivonatban argininamidok, közelebbről argatroban valamely zsírsavval történő együttes adagolását ismertetik.

Néhány gyógyászati indikációnál azonban a kívánt dózishoz napi több száz ml adagolása szükséges, amennyiben az argatroban egyszerű vizes oldat formában van.

Az adagolt térfogat csökkentése érdekében bizonyos olyan szereket lehet alkalmazni, amelyek lehetővé teszik az oldatok koncentrációjának növelését.

Megvizsgáltuk például kis mennyiségű etanol, propilénglikol vagy polietilénglikol, vagy bizonyos felületaktív anyagok, például szorbitán-észterek vagy ricinusolaj polietoxilezett származékai alkalmazásának a lehetőségét.

Az említett szerek közül néhány lehetővé tette az argatroban oldhatóságának növelését. Valamennyi kapott oldat esetében azonban jelentős helyi toleranciaproblémák és/vagy általános anafilaxiás jellegű reakciók léptek fel.

Kidolgoztunk tehát egy új, argatrobantartalmú gyógyszerészeti készítményt, amelyben a vízoldhatóságot javítottuk oly módon, hogy a vegyesmicella-eljárást adaptáltuk.

Ebben a készítményben az argatroban mellett egy micellaképző szer és egy lipoid anyag, például egy foszfatid szerepel.

A készítmény tartalmazhat egyéb, a folyékony gyógyszerkészítmények előállításánál szokásosan használt adalékot is, például az ozmolaritás beállításához szükséges szert, puffért, antioxidánst vagy konzerválószert, vagy valamely olyan adalékot, amely egy szárított készítmény előállításához szükséges (amelyet liofilizálással, ködképzéssel, porlasztva szárítással nyernek), és amelyből bő vízzel való keveréskor újra folyékony készítmény állítható elő.

Micellaképző szerként például egy I általános képletű kólsavszármazékot használunk, a képletben R¹, R² és R³ egymástól függetlenül hidrogénatomot, hidroxilcsoportot vagy exociklusos ketocsoportot jelent, és

R⁴ jelentése karboxilcsoport vagy egy aminosav aminocsoportjához amidkötéssel kapcsolódó karboxilcsoport, és a vegyület tartalmazhat a szteroidvázban egy vagy két kettős kötést, például a 7-8-as, 11-12-es vagy 9-11-es helyzetben.

Előnyösen olyan I általános képletü vegyületeket alkalmazunk, amelyek képletében R¹, R², R³ és R⁴ jelentése a következő:

Rí, R², R³ = OH, R⁴=COOH,

Rí, R², R³=OH, R⁴=CONH-CH₂-COOH,

Rí, R², R³=OH, R⁴=CONH-CH₂-CH₉-SO₃H,

Rí, R³ = OH, R²=H, R⁴=COOH,

Rí, R³=OH, R²=H, R⁴=CONH-CH₇-COOH,

Rí, R³=0H, R²=H,

R⁴=CONH-CH₂-CH₂-SO₃H,

Rí, R²=OH, R³=H, R⁴=COOH,

Rí, R²=OH, R³=H, R⁴=CONH-CH₂-COOH,

Rí, R²=OH, R³=H,

R⁴=CONH-CH₂-CH₂-SO₃H.

Az I általános képletü vegyületeket só formában, előnyösen alkálifémsó, különösen előnyösen nátriumsó tornában is alkalmazhatjuk.

Lipoid anyagként főként a következő vegyületeket használjuk:

- foszfatidil-kolinok,

- foszfatidil-etanol-amin,

- foszfatidil-inozit,

- foszfatidil-szerinek,

- foszfatidil-glicerin,

- glicerin-éter-foszfatidok,

- plazmologének,

- szfingomielin,

- szulfatidek és monogliceridek.

Előnyösek a foszfatidok, különösen előnyösek a foszfatidil-kolinok.

A micellaképző szer lehet két vagy több kólsavszarmazék elegye is. Két vagy több lipoid anyag keveréké: is használhatjuk.

A mólarány a lipoid rész (tiszta vegyület vagy keverék) és a micellaképző rész (tiszta vegyület vagy keverék) között 0,1:1 és 2:1 között változhat, az arány előny ősén 0,5:1 és 1,5:1 közötti.

A micellaképző anyag végső koncentrációja a találmány szerinti gyógyszerkészítményben a kívánt argatrobankoncentráció függvényében változtatható, általába! 0,01 és 0,5 M közötti.

A találmány szerinti argatrobanoldatokat a következő eljárásokkal állíthatjuk elő.

1. Valamennyi komponenst erőteljes keverés közben vízben feloldjuk.

2. A vegyes micella alkotóit többé vagy kevésbé híg szerves oldószerben feloldjuk, majd az oldószert elpárologtatjuk, a maradékot vízzel felvesszük, amelyhez előzetesen adott esetben hozzáadjuk az egyéb komponenseket, amelyek a pH vagy az ozmolaritás beállításához és/vagy az oldat stabilitásához szükségesek, végül keverés közben hozzáadjuk az argatrobant.

3. Az argatrobant és a micella alkotóit szerves oldószerben feloldjuk, majd az oldószert elpárologtatjuk, és

HU 218 220 Β a maradékot vízzel felvesszük, amelyhez előzetesen adott esetben hozzáadtuk a 2. pontban említett egyéb komponenseket.

Az így előállított oldatok argatrobankoncentrációja nagyobb, mint 1 mg/ml, közelebbről 1 mg/ml és 21 mg/ml közötti.

A valamely fenti eljárással előállított oldathoz egy vagy több egyéb anyagot, például oligoszacharidot, polialkoholt, aminosavat, polimert, például poli(vinil-pirrolidon)-t, zselatint, dextránt, albumint és hasonlókat is adhatunk 0,1% és 20% közötti koncentrációban.

A készítményt ezután porlasztva szárítással vagy liofílizálással megszárítjuk. Az így előállított szilárd anyagot, amelyet ellenőrzött atmoszférában légmentes edényben tárolunk, felhasználás előtt oldjuk fel megfelelő oldószer, például víz hozzáadásával, és így injektálható készítményeket állítunk elő.

Átlátszó, 1 és 21 mg/ml közötti koncentrációjú oldatot kapunk.

Találmányunkat a következőkben példákkal illusztráljuk.

1. példa

1,2 g tisztított tojáslecitint, 0,7 g nátrium-glikokolátot és 0,125 g argatrobant 75 mg 95%-os etanolban mágneses keverés közben feloldunk. Az etanolt vákuumban lepároljuk, majd a maradékot szobahőmérsékleten, keverés közben felvesszük 25 ml 0,06 M foszfátpufferrel (pH=6). Átlátszó oldatot kapunk, amelynek koncentrációja 5 mg/ml.

Ezt az oldatot 4 °C-on tároljuk, az oldat több hétig stabil.

2. példa

0,750 g tisztított tojáslecitint és 0,490 g nátriumglikokolátot feloldunk 10 ml 95%-os etanolban. Az oldószert vákuumban lepároljuk, a maradékot 15 ml (0,06 M) foszfátpufferrel (pH=6) feloldjuk, és erőteljes keverés közben hozzáadunk 0,100 g argatrobant. A keverést nitrogénbuborékoltatás mellett több órán keresztül folytatjuk, majd a térfogatot foszfátpufferrel 20 ml-re egészítjük ki. 5 mg/ml koncentrációjú oldatot kapunk.

3. példa

A 2. példa szerinti eljárással 0,1 M nátrium-glikokolátot és 0,1 M foszfatidil-kolint tartalmazó oldatot készítünk, majd feleslegben argatrobant adunk hozzá. A szuszpenziót 48 órán keresztül keverjük, majd 0,22 pm porozitású membránon leszűrjük. 11,3 mg/ml koncentrációjú oldatot kapunk.

4. példa

A 3. példa szerinti eljárással 0,075 M nátrium-glikokolátot tartalmazó oldatot használva 9 mg/ml koncentrációjú oldatot állítunk elő.

5. példa

A 3. példa szerinti eljárással 0,15 M nátrium-glikokolátot és 0,15 M foszfatidil-kolint tartalmazó oldató: használva 16,9 mg/ml koncentrációjú oldatot állítunk elő.

6. példa

A 3. példa szerint járunk el, 0,15 M foszfatidil-kolint és 0,15 M nátrium-taurokolátot alkalmazva 13 mg/ml kcncentrációjú oldatot állítunk elő.

7. példa

A 3. példa szerinti eljárással 0,15 M keverékből, amely 65% nátrium-taurokolátot és 35% nátrium-glikokolátot tartalmaz, és 0,15 M foszfatidil-kolinból 20,6 mg/ml koncentrációjú oldatot állítunk elő.

8. példa

A 3. példa szerinti eljárással 0,15 M nátrium-taurokolátból és 0,15 M olyan keverékből, amely foszfaidil-kolint és foszfatidil-etanol-amint tartalmaz (8.5:1 arányban), 20,1 mg/ml koncentrációjú oldatot állítunk elő.

9. példa

A 3. példa szerinti eljárással 0,1 mólos nátriumgbkokolátot és 0,11 mólos foszfatidil-kolint tartalmazó oldatot használva 20 mg/ml koncentrációjú oldatot állítunk elő. Ezt az oldatot liofilizálóflakonokba töltjük 2 ml-enként. Az oldatot Serail CS3-0,25 liofilizálóké szülékkel liofilizáljuk. Az egyes flakonokban lévő liofilizátumból 2 ml injekció minőségű tisztított vízzel ismét oldatot állítunk elő.

10. összehasonlító példa

Megvizsgáltuk az argatroban oldódását a szokásosan alkalmazott oldódást elősegítő anyagok közül a legelőnyösebben: az argatroban oldhatósága a micellaképző glikokolsavban (0,06 M, semleges pH): 2,í> mg/ml.

Kísérletet tettünk „olaj a vízben” emulzióban oldani az argatrobant. Az argatroban mért oldhatósága szójababolajban 0,09 mg/ml. Ez „olaj a vízben” emulzió készítése útján legfeljebb 2 mg/ml-re növelhető.

Látható tehát, hogy a találmány szerint lényegesen nagyobb oldhatóságot érünk el.

A találmány szerinti argatrobanoldatokat adagolhatjuk parenterálisan, orálisan, nazálisán, okulárisan vagy retrookulárisan.

Claims

SZABADALMI IGÉNYPONTOK

1. Koncentrált vizes argatrobanoldat, amely argatrobant, egy vagy két (I) általános képletű kólsavszármazék micellaképző szert és egy vagy több lipoid anyagoi tartalmaz, ahol az (I) általános képletben R¹ R² és R³ egymástól függetlenül hidrogénatomot, hidroxilcsoportot vagy exociklusos ketocsoportot jelent, és

R⁴ jelentése karboxilcsoport vagy egy aminosav aminocsoportjához amidkötéssel kapcsolódó karboxilcsoport, és

HU 218 220 Β a vegyület tartalmazhat a szteroidvázban egy vagy két kettős kötést.
2. Az 1. igénypont szerinti oldat, amelyben akólsavszármazék alkálifémsó alakban van jelen.
3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti oldat, amely lipoid anyagként foszfatidot tartalmaz.
4. A 3. igénypont szerinti oldat, amelyben a foszfatid valamely foszfatidil-kolin.
5. Az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti oldat, amely olyan vivőanyagokat tartalmaz, amelyeket fo- 10 lyékony gyógyszerkészítmények vagy olyan szárított gyógyszerkészítmények előállításánál szokásosan alkalmaznak, amely utóbbiakból oldószerrel való elkeverés után ismét folyékony készítmények állíthatók elő.
6. Az 1-5. igénypontok bármelyike szerinti oldat, amelyben a lipoid anyag és a micellaképző szer közötti mólarány 0,1:1 és 2:1 közötti.
7. Az 1-6. igénypontok bármelyike szerinti oldat, 5 amelyben a micellaképző szer koncentrációja 0,01 és

0,5 M közötti.
8. Az 1-7. igénypontok bármelyike szerinti oldat, amelyben az argatroban koncentrációja 1 mg/ml és 21 mg/ml közötti.
9. Az 1-8. igénypontok bármelyike szerinti oldat, amelyet felhasználás előtt állítunk elő az említett oldat valamennyi vagy néhány komponensének porlasztva szárításával vagy liofilizálásával előállított szilárd anyagból.