TW436295B - Concentrated aqueous solutions of argatroban - Google Patents

Description

經濟部中央標準局貝工消费合作社印掣 Μ 乙油 了問 ，進 , 、 麻 。生重.e)增 劑 醇蓖 度發藤qu能 加丙或 解都的nl其 添 、酯 溶乎上ch, 些醇酐 的幾應er方 某乙酵 班液反 t 配 用議糖 托溶般le葯 使建梨 加的一el製 以 已山。阿成的1C的 可 究如用加所類 m 班 們研 t 使增劑之ed托 我。術劑 1 能加應IX加。 , 度學化少確添反 U 阿度 積濃的活的劑種性 術的解 體的中面} 加各敏 技穎溶 的液行表物添上過 胞新的 食溶進、生些 W 或 微m水 服班有醇衍某加/型一於 少托現二之的添及 合出解 減加，乙化中，力 混展溶 了阿如聚氧其是药 用發班 為進例、乙這但耐 利已托 增 醇聚 部。 前加 便 二的 局題 目阿 ^ 436295 ^ 五、發明説明（ί ) 發明簡逑： 一種濃締之阿加托班水溶液*含有阿加托班、一種激 胞彤成劑、及一種類脂化合物。 發明詳述： 本發明傣關於一種阿加托班U r g a t r 〇 b a η)的新穎製药 配方。 眄加托班是一種人工合成的凝血胸抑制劑，羼於一種 微溶於水的化合物（約1 Bg/Bl)。 如果阿加托班是圼純水溶液的形式，則茌治療某些症 候時 > 為達其所需的劑量，患者往往必須一天内服食數百 毫升。 本紙張尺度適用中國國家揉準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） J--------1 裝------訂-----I:旅 ** (請先閲讀背面之注項再填寫本頁) 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 卜43以95 Λ7 B7 五、發明説明（>) 此製药配方係把微胞形成劑（micelle-forming agent )及類脂化合物（1 i P 〇 i d )，如磷脂等，與阿加托班结合在 一起。 本製药配方亦可含有那些製餚液態葯劑經常添加的添 加劑’例如容模劑（osmolarity agents)、嫒衝劑（buffer agents)、抗氧 ib 劑（antioxidants)、及防腐劑（preserv a tives)，或者亦可含有那些製備乾燥葯劑經常添加的添加 劑（乾燥形式是Μ泠涑乾燥、噴蓀乾燥、霧化乾燥等達成 )，乾燥葯劑在重组之後，即可轉化為液態形式。 所使用的微胞形成劑可由通式（I)的膽酸衍生物製成

其中’ Rl、R2及R3各代表氫原子、羥基、或氧代環外 基圑（keto exocyclic group) ，R4則代表羧基、或是一 種其醯胺鍵（amide)鐽接至氨基酸之氨基的羧基； 其甾族（steroid)結構中，可含有一個或兩個雙鍵， 聱如在7 - 8、1卜1 2、或9 - 11的位置。 本紙張尺度逋用中國國家橾準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 「™-裝 I I ί 訂！ "線 - -(請先閣讀背面之注意事項再填寫本頁) 5 A7 B7 經濟部中央榡準局負工消費合作社印製 五、發明説明（4 ) 更明確而言*本發明所使用之式（I)化合物中的R1、 R 2、R 3及R 4代表下列基團： R1、R2、R3 = 0 H, R4 = COOH Rl、 R2、 R3 = OH, R4 = C0NH-CH2-C00H R1 ' R2 ' R3 = OH, R4 = C0NΗ-CΗ 2-CΗ 2-S03 Η Rl' R3 = OH , R2 = H, R4 = COOH Rl' R3 = OH, R2 = H, R4 = C0NH-CH2-C00H R1 > R3 = OH, R2 = H, R4 = C0NH-CH2 - CH2 - S03H R1、= OH, R3 = H, R4 二 COOH R1 ' R2 = OH , R3 = H, R4 = C0NH-CH2-C00H R 1、R 2 = 0 H , R 3 = H，R 4 = C 0 iJ H - C H 2 - C H 2 - S 0 3 H 式（I)化合物的使用形式可為鹽、尤其是鹼金屬鹽* 特別是納鹽。 作為類脂化合物，下列化合物特別適用： ~ 碟脂醒膽驗（phosphatidylcholines) ~ 鱗脂魅乙酵胺（phosphatidylethanolamine) ~ 磷脂醢Μ胺（phosphatidylinositol) 一.磷脂醢絲氨酸（phosphatidylserines) — 二碟脂藤丙三醇（diphosphatidylglycerol) ~ 甘油醚鱗脂（glyce.rine ether-phosphatides) ~ 血漿脂（plasmalogens) ~ (神經）鞘磷脂（sphingomyelin) ~ 硫脂及甘油酸腊（sulphatides and monoglycerines) (請先閲讀背面意事項再填寫本頁) —ί— 背面^d τ .裝· 、ΤΓ 本 表紙張尺度通用中國國家標隼（CMS ) A4現格（210X297公釐） 經濟部中夬榡準局員工消费合作杜印製 436295 A7 B7 i、發明説明（·〇 其中較好是磷脂（phosphatides)，尤其是磷脂醯膽酸 (Phosphatidylcholines)。 微胞形成劑得為兩種或Μ上之膽酸衍生物的混合物。 兩棰或以上之類脂化合物的混合物亦可使用於本發明。 類脂化合物對微胞彤成成份（純化合物或混合物）的 克分子比是介於0 . 1 / 1至2 / 1之間，較好是介於0 , 5 /1至1 . 5 /1之間。 依據本發明所製成之药劑配方，最终微胞形成劑在配 方中之濃度，通常是介於0 . 0 1Μ至0 · 5 Μ之間，.其濃度為所 霈阿加托班之湄度的可變函數。 依據本發明的阿加托班溶液得ΚΜ下方法製備： 1 ·採取剌烈攪拌，.把全部成份溶解於水。 2 ·把混合之微胞成份溶解於大致為稀的有櫬溶劑，之後 把溶劑蒸發掉*接著把殘留物萃取於水中（水中可添 加其它必須的賦彤劑Κ調其ΡΗ值、容模值及/或其它 必須的賦形劑以增進溶液的安定度，最後*配合攪拌 動作把阿加托班加入。 3 ·把阿加托班與微胞成份溶解於有機溶劑，之後把溶劑 蒸發掉，接著把殘留物萃取於水中（水中可添加上述 第2點所述之賦形劑）。 如此所製得之溶液，其阿加托班濃度大於1 ni g / m 1，更 明而言，係介於1 mg/ml至2liBg/ml之間。 本紙張又度通用中國國家標準{ CNS ) A4規格（210X297公釐> --------^、續裝------.訂-----(，：-^ (請先閲讀背面之注意#'項再填寫本頁) k4362 9 f

經濟部中央揉準局負工消费合作社印策 五、發明説明（Μ 對於以上述任何一種方式製成的溶液而言，可从加入 一種或多種基質，例如單糖、寡糖、多元醇、氨基酸、聚 合物，如聚乙基比咯烷酮、明膠、葡聚糖、白朊等，添加 濃度介於Q · 1至2 Q %之間。 製成物接著以噴羅乾燥法或低壓凍乾法加κ乾燥。 所製成之固體物質（:須貯存於密封容器内及受控制的 大氣壓力下）在需要用到時，可添加至適當溶劑中，例如 水，Μ備注射之用。 如此一來，可製得清激的溶液.，其漶度介於lBg/*l至 21 mg/ml之間。 以下實例可進一步閫明本發明： 審 例 1 把1 · 2克的純淨卵磷脂、〇· 7克的甘膽酸鈉（sodium glyco-cholate)及0.12 5克的阿加托班溶解於75毫克的95¾乙醇， 並Μ磁力攬拌。之後，在滅壓下把乙醇蒸發掉，接著在室 溫下，配合授拌在25毫克的Q.Q6M的磷酸鑀衝液（ρΗ=6) 中萃收殘留物。如此可製得清激溶液，其濃度為5ing/ml。 此溶液在+ 4¾的貯存溫度，可維持安定數週之久。 審剜 2 把0 · 7 5 0克的纯淨卵磷脂、〇 . 4 9 ϋ克的甘膽酸納（s 〇 d i um glycocholate)溶解於10毫升的95%乙醇。在減壓下把乙酵 蒸發掉之後•把殘留物溶解於15奪升的0.06M的磷酸縵衝 液（pH= 6 )，配合澈烈攪拌，加入0.1Q0克的阿加托班。 本紙乐尺度適用中國國家揉準（CNS > A4規格（2丨OX297公釐） J^l^l Ji (请先聞讀背面之注意事項存填薄本買·- ir γ 436295 at Β7 五、發明説明（6 ) 在通入氮氣氣泡下，維持攪拌達數小畤，之後，以添加磷 酸嫌衝液的方式，把容積調整為20毫升。如此所製得的溶 液，其濃度為5mg/ml。 審 Μ 3 依據實例2的步驟製備一種溶液*其中含有0.1Μ的甘膽酸 鈉及D . 1 Μ的磷脂醯膽鹼，之後加人過剩的阿加托班，持縝 攪拌4 S小時，並Κ 一個〇 . 2 2 w m的薄膜。如此所製得的溶 液，其濃度為1 1 · 3 m g / ΠΙ1。 棄例 4 . 依據賁例3的步驟，以一種含有Q.075M的甘膽酸鈉的溶液 為起始，如此所製得的溶液•其濃度為9»»g/ml。 實 例 5._ 依據賁例3的步驟，以一種含有0.15M的甘膽酸納及〇.15M 的磷脂豳膽鹼的溶液為起始，如此所製得的溶液，其湄度 為 1 6 . 9 ID g / IH1。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) a 例 6 有 含 種 1 Μ 驟 步 的 3 例 霣 據 依 及 鹼 膽 醯 脂 磷 經濟部中央標率局負工消费合作社印製 度 湄 其 液 溶 的 得 所 此 如 始 起 為 液 溶 的 納 酸10 膽/m 磺nsg 牛13 的為 7 例 審 及 -納始 酸起 膽為 磺液 牛溶 % j 5 合 6 曰tbl*= ·ί»1 Ms的/Bl 15鹼mg o膽6 有醯20 含脂為 種瞵度 一 的濃 ΚΜ其 5 f 1 > 驟0.液 步及溶 的鈉的 3 酸得 例膽製 實甘所 據 ％ 此 依35如 本紙張尺度適用中國國家橾隼（CNS ) A4規格（210X297公釐） 卜 43 62 9 5 at __B7_ 五、發明説明（9 ) 依據實例3的步驟，以一種含有0.15 Μ牛磺膽酸鈉及0.15M 的磷脂醢膽鹼及磷脂醯乙醇胺的温合溶液為起始，如此所 製得的溶液•其濃度為2Q.lmg/nl。 依據本發明所製成之阿加托班溶液得K下列方式投與 ，包括：非口服（注射方式）、口服、鼻用、哏用、或反 眼用（retro-ocular)的途徑。 ---L----丨裝------訂-----^旅 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局負工消資合作杜印製 本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS ) Μ規格（210X297公釐）

Claims (1)

1. 經濟部中央樣準局貝工消费合作杜印袈 AS 436295 〆 & < U B8 C8 D8 六'申請專利範圍 止 1' r· .， η a » c 1 * 一 種 濃 嫌 之 阿 加托 班（argat r 〇 b a η)水 溶 液 ，其 特 徵在於：含 有 阿 加 托 班 種或 多 種 撖 胞 形 成 劑 > 及一 種 或多種類胞 化 合 物 f 其 中類 胞類 化 合 物 對 微 胞 形 成 成份 的 克分子比是 介 於 0 ‘ 1/ 1 至2/ 1之 間 9 微 胞 形 成 m 的 濃度 係 介於 0.01 至 0 .5Μ 之 間， 及阿 加 托 班 灌 度 介 於 1B g/ B 1 至 2 lug/ nl之 間 0 2 ·如 請 專 利 範 圍第 1項 所 述 之 溶 液 其 特 徽在 於 該微胞形成劑係選自通式（I)的15酸衍生物： .(請先聞讀背面之注意事項再填窝本頁)

   其中，Rl、R2及R3各代表氫原子、羥基、或氣代環外 基團iketo exocyclic group) ，R4則代表羧基、或是一 種其醢胺鐽（a^ide)鍵接至氨基酸之氨基的羧基·， 其甾族（steroid)结構中，可含有一個或兩個雙鍵。 3 *如申請專利範園第2項所逑之溶液*其特徵在於 該膽酸衍生物係圼鐮金羼鹽的形式。 4·如申請專利範画第1至3項之任一項所述之溶液 -1 - 本紙張尺度逋用中國國家橾準（CNS )八4規淋（210X297公釐） ，tT 436295 8 8 8 0D ABCD 六、申請專利範圍 ，其特擞在於該膽類脂化合物係一種磷胞。 5 ·如申謅專利範圍第4項所述之溶液，其特激在於 該磷脂是一種磷脂醢鼸_。 6 *如申請專利範圍第1至3項之任一項所述之溶液 ，其特徵在於溶液中含有一些製備液態葯麵形式或固戆葯 劑形式所常用的賦形劑，其在重組後能重新諝回液態形式 0 (請先閏讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部中央橾準局貝工消费合作社印裝 -2 - 本紙铢尺度適用中國國家梯準（CNS ) A4规格（2IOX297公釐） 經濟部中央樣準局貝工消费合作杜印袈 AS 436295 〆 & < U B8 C8 D8 六'申請專利範圍 止 1' r· .， η a » c 1 * 一 種 濃 嫌 之 阿 加托 班（argat r 〇 b a η)水 溶 液 ，其 特 徵在於：含 有 阿 加 托 班 種或 多 種 撖 胞 形 成 劑 > 及一 種 或多種類胞 化 合 物 f 其 中類 胞類 化 合 物 對 微 胞 形 成 成份 的 克分子比是 介 於 0 ‘ 1/ 1 至2/ 1之 間 9 微 胞 形 成 m 的 濃度 係 介於 0.01 至 0 .5Μ 之 間， 及阿 加 托 班 灌 度 介 於 1B g/ B 1 至 2 lug/ nl之 間 0 2 ·如 請 專 利 範 圍第 1項 所 述 之 溶 液 其 特 徽在 於 該微胞形成劑係選自通式（I)的15酸衍生物： .(請先聞讀背面之注意事項再填窝本頁)

   其中，Rl、R2及R3各代表氫原子、羥基、或氣代環外 基團iketo exocyclic group) ，R4則代表羧基、或是一 種其醢胺鐽（a^ide)鍵接至氨基酸之氨基的羧基·， 其甾族（steroid)结構中，可含有一個或兩個雙鍵。 3 *如申請專利範園第2項所逑之溶液*其特徵在於 該膽酸衍生物係圼鐮金羼鹽的形式。 4·如申請專利範画第1至3項之任一項所述之溶液 -1 - 本紙張尺度逋用中國國家橾準（CNS )八4規淋（210X297公釐） ，tT