JPH02129123A - 抗血液凝固剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明は、抗血液凝固剤に関する。更に詳しくは、本発
明は、アルギニンアミド類またはその塩類を有効成分と
する吸収良好なる抗血液凝固剤に関する。

（従来の技術及び発明が解決しようとする問題点） 本発明に用いられるアルギニンアミド類またはその塩類
は、トロンビン阻害作用をもつアルギニン誘導体であり
、抗血栓症剤としての用途が期待されている（特許第１
３ｇ２３７７号参照）。

しかし、アルギニンアミド類またはその塩類は、通常の
投与では殆ど吸収されない薬物であ（問題点を解決する
ための手段） 本発明者らはこのような実情に鑑みて鋭意研究を重ねた
結果、本薬物に特定の炭素数を有する脂肪酸またはその
非毒性塩を吸収促進剤として併用することによりかかる
問題が解決されることを見出し、本発明を完成するに至
った。

即ち、本発明の要旨は、総炭素数ｇ乃至１２の脂肪酸又
はその非毒性塩及び下記一般式（１）（上記一般式（Ｉ
）　　中、Ｒ１は（λＲ，グＲ）−μｍアルキルーコー
カルボキシピペリジノ基を示し　Ｒ２はフェニル基また
は以下に定義する縮合多環式化合物残基を示し　Ｒ２は
低級アルキル基、低級アルコキシ基または低級アルキル
基で置換されたアミン基から選択される７つ以上の置換
基を有していてもよい。

縮合多環式化合物残基：ベンゼン環を含む縮合多環式化
合物残基であり、該ベンゼン環が上記一般式（１）中の
スルホニル基のイオウ原子と結合シ、且つ該ベンゼン環
には複素環であってもよい他の環が縮合し、該多環式化
合物残基の環を構成する総炭素原子数が７〜／弘である
残基）で表わされるＮ２−アリールスルホ−＃−Ｌ−フ
ルギニンアミド類又はその塩類を含有してなる抗血液凝
固剤に存する。

以下、本発明の詳細な説明する。

まず、一般式（１）中、Ｒ１は（２Ｒ，≠Ｒ）−グーア
ルキル−２−カルボキシピサ■Ｊジノ基を示す。ここで
アルキルとは例えばメチル基、エチル基、プロピル基、
インプロピル基又はブチル基のようなＣＩ−Ｃａの低級
アルキル基を示す。

Ｒ２はフェニル基または以下に定義する縮合多環式化合
物残基を示す。

縮合多環式化合物残基：ベンゼン環を含む縮合多環式化
合物残基であり、該ベンゼン環が上記一般式（１）中の
スルホニル基のイオウ原子と結合し、且つ該ベンゼン環
には複素環であってもよい他の環が縮合し、該多環式化
合物残基の環を構成する総炭素原子数が７〜ｌ≠である
残基を示す。

さらに好ましくは縮合多環式化合物残基は、二環へ化合
物残基または三環式化合物残基であり、二環式化合物残
基の場合はベンゼン環にはｊ員環または乙員環が縮合し
たものであるのが好ましく、この！員環またはｔ員環は
複素環であってもよい。三環式化合物残基の場合はｊ員
環または６員環にはもう７つのｊ員環または乙員環が縮
合したものが好ましく、これは同様に複素環であっても
よい。複素環を構成するヘテロ原子は酸素原子、窒素原
子またはイオウ原子である。

またＲ２　（，１低級アルキル基、低級アルコキシ基ま
たは低級アルキル基で置換されたアミン基から選択され
る１つ以上の基で置換されていてもよい。低級アルキル
基としては例えばメチル基、エチル基、プロピル基、イ
ンプロピル基、ブチル基、イソブチル基、　　ｔｅｒｔ
−ブチル基のようなＣ□〜Ｃ６のアルキル基、低級アル
コキシ基トしては例えばメトキシ基、エトキシ基、プロ
ポキシ基、インプロポキシ基、ブトキシ基のようなＣ□
〜Ｃ５のアルコキシ基、低級アルキル基で置換されたア
ミノ基としては例えば上述したような低級アルキル基で
置換されたアルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基が挙
げられる。

Ｒ２が縮合多環式化合物残基の場合は具体的には以下の
ようなものが挙げられる。

アンスリル基、フェナンスリル基、ベンゾフラニル基、
ジペンゾチエニル基、フェノキサジニル基、キノリル基
、カルバゾリル基、アクリジニル基、フェナジニル基、
フェノチアジニル基、フェノキサジニル基、ベンズイミ
ダゾリル基、フルオレニル−！Ｌ　ｒ、３−ジヒドロベ
ンゾフラニル基、チオキサンテニル基、ナフチル基、テ
トラヒドロナフチル基、インキノリル基、テトラヒドロ
キノリル基、テトラヒドロインキノリル基等である。上
記多環式化合物残基のベンゼン環と一般式（１）中のス
ルホニル基のイオウ原子とが結合するが、ベンゼン環上
の結合位置は特に限定されない。

本発明における一般式（１）で表わされる化合物は、例
えば特許第１３１２３７７号や特開昭！ｔ−タ２２／３
号公報に記載の方法により、容易に製造することができ
る。その具体例としては以下のようなものが挙げられる
。

（２Ｕ＜％グＲ）−／−（Ｎ２−（Ｊ−インプロポキシ
ベンゼンスルホニル）−Ｌ−アルギニル〕−≠−メチル
ー２−ピペリジンカルボン酸和唸（２Ｒ１弘Ｒ）−／−
（ＮＺ−（３，タージメチル−≠−フロボキシベンゼン
スルホニル）−Ｌ−アルギニル〕−≠−メチルーーーヒ
ペリジン力ルポン酸 （ＪＲ，４’Ｒ）−／−（−Ｎ２−（ｔ、、４，７．ｆ
−テトラヒドロ−２−ナフタレンスルホニル）−し−ア
ルギニル〕−弘−メチルー２−ピペリジンカルボン酸 （２Ｒ％弘Ｒ）　−／　−（Ｎ２−　（タージメチルア
ミノ−／−ナフタレンスルホニル）−Ｌ−フルギニル〕
−クーメチルーコービペリジンカルボン酸 （コＲ，４ｔＲ）−／　−ＣＮ２−（Ｊ−メチル−／、
２，３．ＩＩ−テトラヒドロ−♂−キノリンスルホニル
）−Ｌ−アルギニル：］　−］４ｔ−メチルー２−ピペ
リジンカルボン酸 （２Ｒ％　！Ｒ）−／　−（Ｎ”　−（λ−ジベンゾチ
オフェンスルホニル）−Ｌ−アルギニルコーク−メチル
−２−ピペリジンカルボン酸。

（２Ｒ％　４’　Ｒ）　−／　−（Ｎ２−　（ｘ、＜ｔ
−ジメトキシ−３−ブトキシベンゼンスルホニル）−Ｌ
−アルギニル〕−≠−メチルー２−ピペリジンカルボン
酸 （２Ｒ１グＲ）　−／　−（Ｎ２−　（３，ｓ−ジメチ
ルークーフロボキシベンゼンスルホニル）−Ｌ−フルギ
ニル〕−弘−エチルー２−ピペリジンカルボン酸（２Ｒ
１グＲ）　−／　−（Ｎ２−（３−エチル−／、２，３
，４ｔ−テトラヒドロ−♂−キノリンスルホニル）−Ｌ
−アルギニル〕−’Ａ−メｆルー２−ピペリジンカルボ
ン酸 （２Ｒ１弘Ｒ）−／−〔Ｎ２−（コー力ルバゾールスル
ホニル）−Ｌ−フルギニル〕−≠−メチ／ｌ／　−ｓ　
−ヒヘ’Ｊ　ジンカルボン酸（２Ｒ１≠Ｒ）　−／　−
ＣＮ２−（コーフルオレンスルホニル）−Ｌ−アルギニ
ル）−＋−メチル−２−ピペリジンカルボン酸 （λｒ（、１１，Ｒ）−／−（Ｎ２−（、！−フェノキ
サチインスルホニル）−Ｌ−アルギニル〕−＜＝−メチ
ルーコーピペリジンカルボン酸 （’　Ｒｓ　弘Ｒ”）　−／　−（Ｎ２−　（２−アン
スラセンスルホニル）−Ｌ−アルギニルコーク−メチル
−ｒ　−ピペリジンカルボン酸 （２Ｒ１弘Ｒ）　−／　−（Ｎ２−　（７−メチル−２
−ナフタレンスルホニル）−Ｌ−フルギニル〕−４−メ
チルーコーピペリジンカルボン酸等である。

また、本発明においてこれらのアルギニンアミド類と形
成し得る塩としては、種々の薬学的に許容される無機塩
又は有機塩があげられる。

コハク酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、グルコン酸塩、安息香
酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベン
ゼンスルホンｅ塩、ｐ−）ルエンスルホン酸塩等が例示
できる。

本発明で使用される総炭素数♂乃至１２の脂肪酸は天然
に得られるものでも、合成によって得られるものでもよ
いが、好適には天然に得られるものが使用てれる。該脂
肪酸としては、直鎖状、分枝状の両者があげられ、好ま
しくは直鎖状のものが使用される。

本発明でいう総炭素数♂乃至１２の脂肪酸の非毒性塩と
しては、薬学的に許容される塩であればいずれのもので
もよく、例えばアルカリ金属塩（ナトリウム塩、カリウ
ム塩など）、有機塩基類（アルギニン塩、リジン塩など
の塩基性アミノ酸塩など）等があげられる。

かかる脂肪酸及びその非毒性塩としては、具体的には、
例えばカプリル酸、そのナトリウム塩、カリウム塩、リ
ジン塩、アルギニン塩等；ペラルゴン酸、そのナトリウ
ム塩、リジン塩、アルギニン塩等；カプリン酸、そのナ
トリウム塩、カリウム塩、リジン塩、アルギニン塩等；
ウンデシル酸、そのアルギニン塩；ラウリン酸、そのナ
トリウム塩、カリウム塩、リジン塩、アルギニン塩等が
あげられ、本発明においてはカプリン酸及びその塩類が
好適に用いられる。

本発明においては、かかる総炭素数ｇ乃至１２の脂肪酸
又はその非毒性塩は単独で使用してもよいし、また２種
以上を組み合わせて使用してもよい。

この総炭素数ｇ乃至１２の脂肪酸及びその非毒性塩の使
用量は、通常、前記（１）式にて表わされるアルギニン
アミド類又はその塩のｏ、ｉ乃は薬物の吸収改善効果、
コスト、製剤の実用性等を考慮したうえで決定される。

本発明に於いては、（１）式にて表わされるアルギニン
アミド類又はその塩及び総炭素数ｇ乃至／コの脂肪酸又
は脂肪酸塩の他に製剤化に必要があれば、基剤、賦形剤
、隠蔽剤、滑沢剤等を添加してもよい。

経口投与用製剤の添加剤としては、賦形剤として乳糖、
マンニトール、トウモロコシデンプン、バレイショデン
プン、リン酸水素カルシウム、微結晶セルロース、白糖
、ケイ酸アルミニウム、ケイ酸マグネシウム等が挙げら
れ崩壊剤としてカルボキシメチルセルロース、カルボキ
ンメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルセル
ロースカルシウム、ヒドロキシプロピルセルロース等が
挙げられ、結合剤としてポリビニルアルコール、ポリビ
ニルピロリドン、ヒドロキシプロピルセルロースが挙げ
られ、滑沢剤としてタルク、ステアリン酸、ステアリン
酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウムが挙ケられ、
この他に適宜、二酸化ケイ素、酸化チタン、ポリエチレ
ングリコール、°シＩＪ　：Ｉ−ン樹脂等を添加する。

直腸投与用製剤の基剤としては、油性基剤としてラッカ
セイ油、オリーブ油、トウモロコシ油、ヒマシ油、カカ
オ脂、脂肪酸のグリセリンエステル等の植物性油脂類、
ワセリン、パラフィン等の鉱物油が挙げられる。また、
水溶性基剤としてポリエチレングリコール、プロピレン
グリコール、グリセリン等が挙げられる。

本発明においては、腸溶性基剤、徐放性基剤等を使用し
て製剤からの薬物及び吸収促進剤の放出を制御すること
も好ましい態様の一つである。この場合、放出制御製剤
と非制御製剤とを二種以上組合せて１つの製剤としても
よい。このような製剤を投与した場合には、薬物の吸収
改善と共に血中濃度の持続化を得ることも出来る。

経口投与用製剤の放出制御に使用される基剤としては、
セラック、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒド
ロキシプロピルセルロース、酢酸フタル酸セルロース、
ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、カル
ボキシメチルエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメ
チルセルロースアセテートサクシネート、エチルセルロ
ース、ポリビニルアセタールジメチルアミンアセテート
、ジメチルアミノエチルメタアクリレート−メチルアク
リレート共重合物、メタアクリル酸コポリマー　アミノ
アルキルメタアクリレートコポリマー　アクリル酸エチ
ルメタアクリル酸メチルコポリマー等が挙げられる。

（発明の効果） 本発明の抗血液凝固剤は、その処方中に総炭素数ｒ乃至
１２の脂肪酸又はその非毒性塩を使用することにより、
使用しない場合に比べて経口投与で３乃至ｊ倍、直腸投
与でり倍程度迄の吸収改善効果をもたらすことが出来た
。

また、経口投与用製剤中に腸溶性基剤、徐放性基剤を使
用して薬物放出制御能を持たせることで薬物の吸収改善
効果と共に、血中濃度の持続化を得ることが出来た。

（実施例） 以下に本発明の実施例及び試験例を示し、さらに本発明
を具体的に説明するが、その要旨を越えない限り、以下
の実施例に限定されるものではない。

（実施例／） （−２Ｒ％４’Ｒ）−≠−メチルー／−［Ｎ２−（Ｒ８
）−３−メチル−ｌ、コツ３．グーテトラヒドロー♂−
キノリンスルホニル）−Ｌ−フルギニル〕−２−ピペリ
ジンカルボン酸−水和物（以下、「アルギビジン」と称
す）２００？、乳糖１２００２、／θ０メツシュで篩過
したカプリン酸ナトリウムｔ００ｆをバーチカルクラニ
ュレーターで混合する。これを、流動層造粒機を用いて
、オイドラギットＬ−／（７１７（メタアクリル酸コポ
リマ一二ローム、ファーマ社製）及びｔ％エタノール溶
液２００Ｏｆで造粒した後カプセル充填し、アルギビジ
ン１００■を含有する製剤／を得た。

遠心流動コーティング造粒機を用いて、ノンバレル１０
３（白糖からなる球形顆粒：フロイント社製）ｊ４Ｏｒ
に、アルギビジンとカプリン酸ナトリウムとの比が／：
３の水−メタノール溶液（固型分換算♂１２２）を噴霧
した後、カプセル充填し、アルギピジン７００■含有製
剤２を得た。

遠心流動コーティング造粒機を用いて、上記製剤２の顆
粒３００９にＴＣ−４ｎＷ（ヒドロキシプロピルメチル
セルロース：信越化学社製）トタルクとの比が２：／の
エタノール・塩化メチレン液（固型分換算≠よ２）を噴
霧し、さらに、オイドラギット（＝−１００とマイバセ
ットタ−ｐｏＴ（酢酸モノグリセライド：イーストマン
、コダック社製）とタルクとの比が７０：／：２のエタ
ノール液（固型分換算／３♂２）を噴霧した後、カプセ
ル充填し、アルギビジンｉｏｏ■含有製剤３を得た。

（実施例２） １００メツシユで篩過した、総炭素数が２゜１．１０．
１２及び／ｌ　の直鎖脂肪酸ナトリウム塩、総炭素数１
０の直鎖脂肪酸それぞれ１００ｆとアルギピジン１００
？とを乳鉢にて混合した後、カプセル充填し、アルギビ
ジン１００■含有カプセル剤６種を得た。

（実施例３） １００メツシユで篩過したカプリン酸ナトリウム３３．
Ｊ７，１００，２００及びｔ１００？（ＤＪｃれぞれと
アルギビジン１００７とを乳鉢にて混合した後、カプセ
ル充填し、アルギピジン１００〜含有カプセル剤！種を
得た。

（実施例≠） ウィテプゾールＷ−３１（主として飽和脂肪酸のトリグ
リセライド：ダイナマイト・ノーベル社製）／１０ｆを
溶融した後、アルギビジンｉｏｙと１００メツシユで篩
過したカプリン酸ナトリウム３０９とを加えて攪拌し、
均一に分散させる。これを坐剤用コンテナに充填して成
形し、アルギピジン１００■含有坐剤ｌを得た。

ポリエチレングリコールａｏｏｏ、ｓｔ？、ｒｔ！リエ
チレングリコール≠ｏｏ、ｓｔｙ、アルギビジン１０２
及び１００メツシ二で篩過したカプリン酸ナトリウム３
０ｆを使用して同様の操作を行い、アルギピジン１００
■含有坐剤２を得た。

（試験例） 実施例に示した製剤及びその対照剤とをピーグル犬に投
与して経時的に採血を行い、アルギビジンの血中濃度を
測定した。得られた時間−血中濃度曲線下の面積を台形
法にて算出した。

また、最高血中濃度、最高血中濃度時間を求め、バイオ
アベイラビリティ−の比較を行った。

（試験例／） 下記の要領で対照剤を試作した。

即ち、アルギビジ７２００ｆ、乳糖／１００？をバーチ
カルグラニユレータ−で混合する。

これを流動層造粒機を用いて、オイドラギノトＬ−１０
０ｊ係エタノール溶液２０００？で造粒した後、カプセ
ル充填し、アルギビジンｉｏｏ■含有製剤Ｏを得た。

この対照剤と実施例／に示した≠種の製剤を、雄性ピー
グル犬にアルギビジン換算で１０■／却経口投与し、血
中濃度の測定とバイオアベイラビリティ−パラメータの
計算を行った。その結果を図／及び表／に示した。

表　　／ カプリン酸ナトリウムを加えることにより、血中濃度面
積（ｏ−ｊｈｒ）で３乃至弘倍、最高血中濃度で弘乃至
５倍と著しい吸収改善効果が見られた。

（試験例２） 下記の要領で対照剤を試作した。

即ち、アルギビジン３０００？、トウモロコシデンプン
タｏｏｙ、ノイシリンＵＦＬ２　（メタケイ酸アルミン
酸マグネシウム：富士化学社製）’１１０？、ＥＣＧ−
！０６（カルｒＦ：キ’／メチルセルロースカルシウム
：五６［［社製）／６０？をバーチカルグラニユレータ
−で混合する。これを流動層造粒機を用いてメトローズ
ＳＭ−／ｊ（メチルセルロース：信越化学社製）夕％水
溶液ｒｔ、ｔｏｏｙで造粒する。この顆粒とＥＣＧ−ｊ
Ｏ！　　／！Ｏｆ、ノイシリンＵＳ。

（メタケイ酸アルミン酸マグネシウム：富士化学社製）
／ｊ０９を■型混合機で混合し、さらにタルク／　２０
　？、ステアリン酸マグネシウム３０ｆを加えて混合す
る。これを打錠機で打錠してアルギビジン１００■含有
錠を得た。

この対照剤と実施例コに示した６種の製剤を、雄性ピー
グル犬にアルギビジン換算で１００■／　ｂｏｄｙ経口
投与し、血中濃度の測定とバイオアベイラビリティ−パ
ラメータの計算を行った。

その結果を図２に示した。

カプリル酸ナトリウム、カプリン酸ナトリウム、ラウリ
ン酸ナトリウム及びカプリン酸を添加した製剤で血中濃
度下面積及び最高血中濃度が増加し、特にカプリン酸ナ
トリウムで顕著であった。

（試験例３） 試験例λで使用した対照剤と実施例３に示した５種の製
剤を、雄性ピーグル大にアルギピジン換算で１００■／
ｂｏｄｙ経口投与し、血中濃度の測定とバイオアベイラ
ビリティ−パラメータの計算を行った。その結果を図３
に示した。

本実施例の範囲内では、カプリン酸ナトリウムの添加量
を増加すると血中濃度下面積及び最高血中濃度も増加し
た。

（試験例弘） 坐剤／の対照剤としてウィテプゾールＷ　−３！　／弘
０２及びアルギピシン１０？を使用して、実施例弘と同
様の操作を行いアルギピジン１００■含有坐剤Ｏを得た
。

また、坐剤２の対照剤として、ポリエチレンクリコール
≠０００　７０９、；ｆ！リエチレングリコール≠００
　７０？及びアルギピジン／Ｑ２を使用して、同様にア
ルギピジル１００■含有坐剤Ｏ′を得た。

この対照剤と実施例グに示した２種の製剤を雄性ピーグ
ル犬にアルギピジン換算で１００■／ｂｏｄｙ直腸投与
し、血中濃度の測定とバイオアベイラビリティ−パラメ
ータの計算を行・りた。

その結果を図弘に示した。カプロン酸ナトリウムを加え
た坐剤は、加えない坐剤に比べ血中濃度下面積でり倍、
最高血中濃度で弘倍と著しい吸収改善効果が見られた。

【図面の簡単な説明】

図／は、実施例／及び試験例／で得られたｊ種の製剤を
雄性ピーグル犬にアルギビジン換算で１０ｍｙ７Ｈ経ロ
投与した後の、経過時間と血中濃度との関係を表わす図
面である。 図λは、実施例λ及び試験例λで得られた７種の製剤を
雄性ピーグル犬にアルギピジン換算で１００■／ｂｏｄ
ｙ経口投与したときの、脂肪酸類の総炭素数と血中濃度
下面積及び最高血中濃度との関係をグラフにして表わし
た図面である。図中、Ｃｏｎｔ、は脂肪酸類を含まない
もの、Ｃ，ｏ、Ｃ，Ｎａ、Ｃ，Ｎａ、　ｃ、０Ｎａｌ　
Ｃ，、Ｎａ及びｃｔ６　Ｎ　ａは、それぞれカプリン酸
、カプロン酸ナトリウム、カプリル酸ナトリウム、カプ
リン酸ナトリウム、ラウリン酸ナトリウム及びパルミチ
ン酸ナトリウムを含有する製剤を表わす。 図３は、実施例３及び試験例λで得られた乙種の製剤を
、雄性ピーグル犬にアルギピジン換算でｔ　ｏ　ｏ　ｍ
ｙ／　ｂｏｄｙ経口投与したときの、脂肪酸類の含有比
率と血中濃度下面積及び最高血中濃度との関係をグラフ
にして表わした図面である。 図グけ、実施例グ及び試験例≠で得られた弘種の製剤を
、雄性ピーグル犬にアルギビジン換算で１００■／ｂｏ
ｄｙ直腸投与したときの血中濃度下面積及び最高血中濃
度をグラフにして表わした図面である。 なお、図中で０．０’、／及びコはそれぞれ実施例グ及
び試験例グの坐剤番号に対応する。

Claims (4)

【特許請求の範囲】
1. （１）総炭素数８乃至１２の脂肪酸又はその非毒性塩及
   び下記一般式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼・・・・・・・・・
   （ I ） （上記一般式（ I ）中、Ｒ＾１は（２Ｒ、４Ｒ）−４
   −アルキル−２−カルボキシピペリジノ基を示し、Ｒ＾
   ２はフェニル基または以下に定義する縮合多環式化合物
   残基を示し、Ｒ＾２は低級アルキル基、低級アルコキシ
   基または低級アルキル基で置換されたアミノ基から選択
   される１つ以上の置換基を有していてもよい。 縮合多環式化合物残基：ベンゼン環を含む縮合多環式化
   合物残基であり、該ベンゼン環が上記一般式（ I ）中
   のスルホニル基のイオウ原子と結合し、且つ該ベンゼン
   環には複素環であってもよい他の環が縮合し、該多環式
   化合物残基の環を構成する総炭素原子数が７〜 １４である残基）で表わされるＮ＾２−アリールスルホ
   ニル−Ｌ−アルギニンアミド類又はその塩類を含有して
   なる抗血液凝固剤。
2. （２）一般式（ I ）中のＲ＾１が（２Ｒ、４Ｒ）−４
   −メチル−２−カルボキシピペリジノ基であり、Ｒ＾２
   が３−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−８−キ
   ノリル基であることを特徴とする請求項１記載の抗血液
   凝固剤。
3. （３）総炭素数８乃至１２の脂肪酸又はその非毒性塩を
   （ I ）式で表わされるアルギニンアミド類又はその塩
   類の０．１乃至１０倍量使用することを特徴とする請求
   項１又は請求項２記載の抗血液凝固剤。
4. （４）製剤が薬物放出制御能を有することを特徴とする
   請求項１乃至３記載の抗血液凝固剤。