KR100212960B1

KR100212960B1 - 경구용 복합제제

Info

Publication number: KR100212960B1
Application number: KR1019950069028A
Authority: KR
Inventors: 민동선
Original assignee: 조민호; 에스케이케미칼주식회사
Priority date: 1995-12-30
Filing date: 1995-12-30
Publication date: 1999-08-02
Also published as: KR970032862A

Abstract

본 발명은 경구용 복합제제에 관한 것으로서 더욱 상세하게는 위산분비 억제작용을 갖는 오메프라졸 포접물을 제 1 성분으로 하고 위궤양 재발 원인균인 헬리코박터 피로리균의 활동을 억제하는 항균제를 제 2 성분으로 함유하여 위산 과다분비 및 헬리코박터 피로리의 감염 등으로 인한 위장관 질환을 효과적으로 치료하는데 유효한 경구용 복합제제에 관한 것이다.

Description

경구용 복합제제

본 발명은 경구용 복합제제에 관한 것으로 더욱 상세하게는 위산분비 억제작용을 갖는 오메프라졸 포접물을 제 1 성분으로 하고 위궤양 재발 원인균인 헬리코박터 피로리균의 활동을 억제하는 항균제를 제 2 성분으로 함유하여 위산 과다분비 및 헬리코박터 피로리의 감염 등으로 인한 위장관 질환을 효과적으로 치료하는데 유효한 경구용 복합제제에 관한 것이다.

일반적으로 위궤양 치료는 위산분비를 억제하는 단일 성분에 의존해 왔으나, 이러한 단일성분의 위산분비 억제제로 치료한 경우 재발율이 높았다. 이에 위장관 질환의 재발 원인을 규명하고자 하는 연구가 지속적으로 진행되어 왔으며, 이러한 연구중 위궤양이 재발하는 원인균은 위점막에 존재하는 헬리코박터 피로리(helicobacter pylori)라는 것이 최근에 보고된 바 있다.

헬리코박터 피로리(helicobacter pylori) 감염의 효과적인 치료방법에 대한 연구 결과로서, 미국특허 제5,093,342호에서는 오메프라졸을 단독으로 처방하는 방법이 개시되어 있고, 국제특허공개 제92-04898호에서는 항균제인 아목시실린과 오메프라졸을 혼합처방하는 방법이 개시되어 있다. 그러나 항균제류는 위(胃)에서 활성이 급격히 저하되므로 헬리코박터 피로리를 효과적으로 제거할 수가 없다.

또한, 국제특허공개 제93-21920호에서는 벤질페니실린, 에리스로마이신, 클라리스로마이신 등의 항균제의 활성을 높이기 위한 방법으로서 항균제와 함께 오메프라졸을 병용 투여함으로써 위산분비를 억제하고 산도를 높여 항균제의 유효 혈중농도를 높이고 있다. 그러나 이러한 방법은 과량의 약물을 복용해야 하고 항균제의 활성을 계속적으로 높게 유지하기 위해서는 지속적으로 하루에 여러차례 과량의 약물을 복용해야 하는 문제가 있고, 또한 제형 자체가 일반적인 제조방법에 의해 제조됨으로써 약물을 효과적으로 적용하지 못하고 있다. 그리고 항균제와 병용 투여되는 오메프라졸 역시 산에 매우 불안정하기 때문에 이러한 방법으로 환자에게 투여할 경우 그 약효를 제대로 발휘할 수 없음은 자명하다.

일반적으로 오메프라졸은 알칼리 물질 존재하에서는 비교적 안정하지만, 알칼리 물질이외의 물질 예를들면 부형제류 또는 타 약물과 접촉시 급격히 활성이 저하되는 특성을 가지고 있다. 그래서 미국특허 제 5,399,700 호에서는 오메프라졸과 같은 산불안정화합물을 시클로텍스트린으로 포접하여 오메프라졸을 안정화하는 방법이 제안되어 있는 바, 이 방법에서는 오메프라졸을 시클로텍스트린의 동공에 집어 넣어 포접시킴으로써 외부 환경에 영향을 받지 않는 매우 안정한 제제를 제조하였으며, 또한 시클로텍스트린으로 포접되어 있는 오메프라졸 포접물은 포접되지 않은 오메프라졸 보다 더 장(腸)내에서의 용출율이 높아 일단 장(腸)에 도달하면 빠른 속도로 장에 흡수되는 특성이 있다.

이에 본 발명에서는 산에 불안정한 항균제와 오메프라졸의 병용투여에서 나타나는 문제점을 해결하기 위하여 연구노력한 결과, 오메프라졸을 시클로텍스트린으로 포접하여 장(腸)에서 쉽게 용출되도록하고 또한 오메프라졸 포접물을 통상의 장용성 코팅기제로 포접시켜 위산(胃酸)에 안정한 코팅된 오메프라졸 포접물을 제조하고, 또한 별도로 헬리코박터피로리 제거작용을 갖는 항균제를 장용성 코팅기제로 코팅한 코팅체를 제조하여 이를 함께 하나의 제형으로 제제화하는 경우 코팅된 오메프라졸 포접물과 항균제 코팅체는 산에 안정하므로 위(胃)에 분해되지 않고 장(腸)에 안전하게 도달할 수 있고, 일단 장(腸)에 이르면 두 약제를 코팅하고 있는 장용성 코팅기제가 녹으면서 먼저 용출율이 높은 오메프라졸 포접물이 소장(小腸) 입구에서 신속히 흡수되어 산도(酸度)를 낮추고 이어서 시간차이를 두고 항균제가 흡수되도록 하면 항균제의 항균활성을 최대로 높일 수 있어 헬리코박터 피로리를 완벽히 제거할 수 있다는 점에 착안하여 본 발명을 완성하게 되었다.

따라서 본 발명은 위산분비억제와 헬리코박터 피로리 제거작용을 동시에 갖는 경구용 복합제제를 제공하는데 그 목적이 있다.

이하 본 발명을 상세히 설명하면 다음과 같다.

본 발명은 오메프라졸과 헬리코박터 피로리 억제 능력을 갖는 항균제로 이루어진 위장관 치료용 복합제제에 있어서, 상기 오메프라졸은 시클로덱스트린으로 포접된 오메프라졸 포접물이 장용성 코팅기제로 코팅된 오메프라졸 포접물이고, 상기 헬리코박터 피로리 억제능력을 갖는 항균제는 장용성 코팅기제로 코팅된 코팅체를 함유하는 경구용 복합제제를 그 특징으로 한다.

이와같은 본 발명을 더욱 상세히 설명하면 다음과 같다.

본 발명은 시클로덱스트린으로 포접된 오메프라졸 포접물과 헬리코박터 피로리 억제능력을 갖는 항균제 각각을 장용성 코팅기제로 코팅처리하고, 이를 함께 함유하는 경구용 복합제제에 관한 것으로서, 본 발명의 경구용 복합제제는 1차로 오메프라졸 포접물이 소장입구에서 방출되도록하고 이어서 헬리코박터 피로리 억제 능력을 갖는 항균제를 방출시켜 항균제의 항균활성을 극대화한 것에 그 특징이 있다.

븐 발명에서 사용된 오메프라졸 포접물은 미국특허 제 5,399,700 호에 의해 제조한 시클로덱스트린으로 포접된 포접물이다.

또한, 본 발명에서 사용된 헬리로박터 피로리 제거작용을 갖는 항균제는 세파클로(Cefaclor), 세파렉신(Cephalexin), 세포탁심(Cefotaxime) , 세푸록심(Cefuroxime), 아지스로마이신(Azithromycin), 독시시클린(Doxycyclin), 오플록사신(Ofloxacin) 및 시클로프록사신(Ciprofloxacin)등 중에서 선택된 단독 또는 2종이상을 혼합한 것이다. 이중에서도 특히 바람직하기로는 세파클로, 세푸록심 및 시클로프록사신 중에서 선택된 단독 또는 2종이상을 혼합하여 사옹하는 것이다.

본 발명의 복합제제는 먼저 오메프라졸이 작용하여 항균제의 항균활성을 극대화시킬 수 있는 조건을 만들고, 이어서 헬리코박터 피로리 억제 능력을 갖는 항균제가 작용하도록 하는 시간차 약물방출 지연제제로서, 좀 더 구체화하면 1차로 pH 5 에서 오메프라졸 포접물의 코팅기제가 녹아 오메프라졸이 소장 입구에서 신속히 흡수되도록 하고, 2차로 pH 5.5에서 항균계를 코팅하고 있는 코팅기제가 녹아 항균제를 흡수시키도록 고안된 제형이다.

시간차 약물방출 지연은 코팅기제에 따라 선정될 수 있는 바, 본 발명에서는 일반적으로 사용되는 코팅기제인 셀룰로오스아세테이트프탈레이트(CAP), 메타크릴산 공중합체, 메타크릴산에스테르 공중합체, 히드록시프로필메칠셀룰로오스프탈레이트(HPMCP), 폴리비닐아세테이트프탈레이트(PVAP), 쉘락, 알긴산, 에칠셀룰로오스, 히드록시프로필메칠셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 폴리비닐알콜 및 폴리비닐피롤리돈 등에서 선택된 단독 또는 2종 이상의 장용성 코팅기제를 혼합하여 사용한다.

일반적인 약물의 흡수는 소장에서 대부분 일어나므로 상기한 장용성 코팅기제를 적절히 사용하면 매우 효과적인 생체이용율을 얻을 수 있다. 상기 코팅기제중 CAP는 pH 6.0 이상에서 녹고, 메타크릴산 공중합체인 유드라짓 L은 pH 6.0 에서 그리고 유드라짓 S는 PH 7.0 에서 녹고, HPMCP는 PH 5.0 ∼ 5.5 에서 녹으며, 그리고 PVAP는 pH 5.5 부근에서 녹는 성질을 가지고 있다. 또한 소장은 pH 5.0 ∼ 6.0 을 유지하고 있으므로 오메프라졸을 포접하고 있는 상기 코팅기제는 소장(小腸) 입구에서 녹을 수 있으므로 상기 코팅기제를 적절히 배합하여 사용하면 코팅기제가 녹을 수 있는 pH 범위를 적절히 조절할 수 있고, 이로써 원하는 시간차 약물방출 지연제제를 제조할 수 있다.

본 발명에 따른 복합제제의 제조방법을 좀 더 구체적으로 설명하면 다음과 같다.

먼저 오메프라졸은 상기 장용성 코팅기제를 사용하여 통상의 코팅방법에 의해 코팅하여 오메프라졸 포접물을 제조한다. 그리고 별도로 제조한 헬리코박터 피로리 제거작용을 갖는 항균제를 유효성분으로 함유하는 약제를 상기의 오메프라졸 포접물과 함께 단일약제로 제형화한다.

븐 발명의 복합제제에 함유되는 오메프라졸과 항균제의 성인환자용 1일 투여량은 프리베이스로 계산하여 오메프라졸의 경우 약 0.7 ∼ 500mg, 바람직하기로는 약 7 ∼ 100mg이고, 헬리코박터 피로리를 억제하는 항균제의 경우 약 1 ∼ 5,000mg으로서 사용된 항균제에 따라 다소 차이 있으며, 예를들어 세파클로의 경우는 750 ∼ 1500mg이 바람직하다.

상기와 같은 본 발명의 복합제제는 오메프라졸 포접물과 헬리코박터 펴로리를 억제하는 항균제를 동시에 함유하고 있고, 또한 시간차 약물 방출 지연제제로서 1차로 오메프라졸이 소장에 흡수되어 항균제가 최대 활성을 발현할 수 있는 조건을 조성하고 이어서 항균계가 흡수되도록 고안되어 있어 항균활성을 극대화시킨 것에 그 특징이 있다.

이하, 본 발명을 다음의 실시예에 의거하여 더욱 상세히 설명하겠는 바, 본 발명이 실시예에 의해 한정되는 것은 아니다.

[실시예 1]

1) 코팅 항균제과립 제조

상기 성분을 균질 혼합하여 과립제조 장치에 넣고 5g의 히드록시프로필셀룰로오스가 녹아있는 95% 에탄올(80㎖)를 결합제로 하여 과립을 제조하였다. 제조된 과립을 35 메쉬 망체로 정립하고 히드록시프로필메칠셀룰로오스프탈레이트(HPMCP 55 ; 15g)를 95% 에탄올(200㎖)에 녹여 만든 용액을 분무하여 상기 항균제과립을 코팅하였다.

2) 복합정제의 제조

상기에서 제조한 코팅 항균제과립(300g), 오메프라졸 포접물(160g), 결정셀룰로오스(35g), 글리콘산전분나트륨(20g) 및 스테아린산마그네슘(5g)을 균질하게 혼합한 후 정제기에서 타정하여 정당 520 mg의 정제를 제조하였다.

3) 복합정제의 코팅

상기 복합정제를 코팅팬에서 정당 30mg의 히드록시프로필메칠셀룰로오스프탈레이트(HPMCP-50)가 코팅되도록 하였다.

[실시예 2]

상기 실시예 1과 동일한 방법으로 코팅된 복합정제를 제조하되 다만 항균제로서 세푸록심 정제를 사용하였다.

[실시예 3]

상기 실시예 1과 동일한 방법으로 코팅된 복합정제를 제조하되 다만 항균제로서 세파클로 정제를 사용하였다.

[실시예 4]

상기 실시예 1과 동일한 방법으로 항균제 과립을 제조하고, 제조된 과립(300g)과 오메프라졸(20g), 무수인산일수소칼슘(25g), 결정 셀룰로오스(40g), 글리콘산전분나트륨(30g) 및 스테아린산마그네슘(5g)을 균질하게 혼합하여 정당 420mg의 정제를 제조하였다. 제조된 정제를 코팅팬에서 정당 20mg의 히드록시프로필메칠셀룰로오스프탈레이트(HPMCP-50)가 코팅되도록 하였다.

[실시예 5]

상기 실시예 4와 동일한 방법으로 코팅된 복합정제를 제조하되 다만 항균제로서 세세푸록심 정제를 사용하였다.

[실시예 6]

상기 실시예 4와 동일한 방법으로 코팅된 복합정제를 제조하되 다만 항균제로서 세파클로 정제를 사용하였다.

[실시예 7]

상기 실시예 1과 동일한 방법으로 항균제 과립을 제조하였다. 별도로 오메프라졸 포접물(160g), 만니톨(20g), 옥수수전분(15g) 및 글리콘산전분나트륨(20g)을 균질하게 혼합하여 5g의 히드록시프로필셀룰로오스가 녹아있는 95% 에탄올(80㎖)을 결합제로 하여 오메프라졸 과립을 제조하고, 오메프라졸 과립을 35 메쉬 망체로 정립하고 히드록시프로필메칠셀룰로오스프탈레이트(HPMCP-50 ; 20g)을 95% 에탄올(200㎖)에 녹여 만든 용액을 분무하여 코팅된 오메프라졸 과립을 제조하였다. 상기에서 제조한 항균제 과립과 코팅된 오메프라졸 과립을 각각 300mg, 240mg 씩 경질 젤라틴캅셀에 넣어 캅셀제로 만들었다.

[비교예 1]

상기 실시예 1과 동일한 방법으로 복합정제를 제조하되 다만 항균제 과립 제조시 장용성 코팅기제인 히드록시프로필메칠셀룰로오스프탈레이트로 코팅을 하지 않았다.

[비교예 2]

상기 실시예 1에서 1)항의 코팅 항균제과립만 제조하여, 이를 경질 젤라틴캅셀에 300mg씩을 넣어 캅셀제를 제조하였다.

[비교예 3]

상기 실시예 1에서 1)항의 항균제과립 제조시 항균제를 히드록시프로필메칠셀룰로오스프탈레이트로 코팅을 하지 않았고, 또한 코팅되지 않은 항균제만을 경질 젤라틴캅셀에 280mg씩 과립을 넣어 캅셀제를 제조하였다.

[실험예]

헬리코박터 피로리의 박멸율 측정

36명의 헬리코박터 피로리 양성인 환자를 대상으로 14일 동안 상기 실시예 및 비교예에서 제조된 제제를 투여하고 헬리코박터 피로리 제거율을 측정하였다. 핼리코박터 피로리의 박멸(Eradication)은[¹⁴C] 우레아 브레스 테스트(urea breath test)에 의해 측정하였다. 여기에서 박멸이라 함은 치료 1개월 후 헬리코박터 피로리에 제거율을 의미한다.

측정된 헬리코박터 피로리의 박멸율(Eradication rate)은 다음 표 1에 나타내었다.

상기 표 1에서 보는 바와 같이 본 발명에 따른 시간차 약물방출 지연제제의 경우가 훨씬 높은 헬리코박터 피로리의 제거율을 보이는 것으로 보아 본 발명의 유용성이 입증되었으며, 또한 전술한 바와 같이 1차로 오메프라졸을 소장에서 신속히 흡수시켜 위의 산도를 낮추어 2차로 항균제가 안정하게 흡수되도록 하여 항균제의 활성을 극대화시킴으로써 헬리코박터 피로리의 박멸율이 매우 높게 나타낼 수 있다.

Claims

오메프라졸과 핼리코박터 피로리 억제 능력을 갖는 항균제로 이루어진 위장관 치료용 복합제제에 있어서, 상기 오메프라졸은 시클로덱스트린으로 포접된 오메프라졸 포접물이 장용성 코팅기제로 로팅된 오메프라졸 포접물이고, 상기 헬리코박터 펴로리 억제 능력을 갖는 항균제는 장용성 고팅기제로 코팅된 코팅체인 것임을 특징으로 하는 경구용 복합제제.
제1항에 있어서, 상기 헬리코박터 피로리(helicobacter pylori) 억제 능력을 갖는 항균제는 세파클로, 세파렉신, 세포탁심, 세푸록심, 아지스로마이신, 독시사이클린, 오플록사신 및 시클로프록사신 중에서 선택된 1종 또는 2종 이상의 것임을 특징으로 하는 경구용 복합제제.
제1항에 있어서, 상기 장용성 코팅기제는 셀룰로오스아세테이트프탈레이트(CAP), 메타크릴산 공중합체, 메타크릴산에스테르 공중합체, 히드록시프로필메칠셀룰로오스프탈레이트(HPMCP), 폴리비닐아세테이트프탈레이트(PVAP), 쉘락, 알긴산, 에칠셀룰로오스, 히드록시프로필메칠셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 폴리비닐알콜 및 폴리비닐피롤리돈 등에서 선택된 단독 또는 2종 이상의 것임을 특징으로 하는 경구용 복합제제.