NO343175B1 - Tablett, granul eller fingranul hvor frigivelse av aktiv ingrediens kontrolleres omfattende en imidazolforbindelse, samt kapsel og utvidet frigivelseskapsel omfattende nevnte tablett, granul eller fingranul - Google Patents

Tablett, granul eller fingranul hvor frigivelse av aktiv ingrediens kontrolleres omfattende en imidazolforbindelse, samt kapsel og utvidet frigivelseskapsel omfattende nevnte tablett, granul eller fingranul Download PDF

Info

Publication number
NO343175B1
NO343175B1 NO20180072A NO20180072A NO343175B1 NO 343175 B1 NO343175 B1 NO 343175B1 NO 20180072 A NO20180072 A NO 20180072A NO 20180072 A NO20180072 A NO 20180072A NO 343175 B1 NO343175 B1 NO 343175B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
granule
tablet
release
granules
active ingredient
Prior art date
Application number
NO20180072A
Other languages
English (en)
Other versions
NO20180072A1 (no
Inventor
Yohko Akiyama
Hiroto Bando
Takashi Kurasawa
Naoki Nagahara
Original Assignee
Takeda Pharmaceuticals Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=32109465&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=NO343175(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Publication of NO20180072A1 publication Critical patent/NO20180072A1/no
Application filed by Takeda Pharmaceuticals Co filed Critical Takeda Pharmaceuticals Co
Publication of NO343175B1 publication Critical patent/NO343175B1/no

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5005—Wall or coating material
    • A61K9/5021—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/5026—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2806—Coating materials
    • A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2806—Coating materials
    • A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/284—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone
    • A61K9/2846—Poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5005—Wall or coating material
    • A61K9/5021—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/5036—Polysaccharides, e.g. gums, alginate; Cyclodextrin
    • A61K9/5042—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. phthalate or acetate succinate esters of hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5073—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5073—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings
    • A61K9/5078—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings with drug-free core
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

Kontrollert frigivelsespreparat hvori frigivelse av aktiv ingrediens kontrolleres, som frigir en aktiv ingrediens i en forlenget tidsperiode ved å bli værende eller sette ned migrering i gastrointestinal trakten, er tilveiebrakt ved hjelp av innkapsling av en tablett, granul eller fingranul, hvori frigivelse av aktiv ingrediens kontrolleres, og en gel dannende polymer. Nevnte tablett, granul eller fingranul har et frigivelseskontrollert belegg lag dannet på en kjernepartikkel som inneholder en aktiv ingrediens.

Description

Foreliggende oppfinnelse angår et kontrollert frigivelsespreparat, særlig en kapsel som innbefatter en tablett, granul eller fingranul, hvori frigivelsen av aktiv ingrediens kontrolleres og en gel dannende polymer som forsinker migreringshastigheten i gastrointestinal trakten.
En oral formulering er en doseringsform som er den mest anvendte blant farmasøytiske midler. Mange preparater for oral administrasjon hvori legemiddel effektiviteten derav er vedvarende med administrasjon en eller to ganger daglig har blitt utviklet med det siktemålet å forbedre QOL i disse årene. Forbindelsen som har kinetikker for vedvarende legemiddeleffektivitet med administrasjon en eller to ganger daglig kan være et siktemål ved syntesetrinnet av forbindelsen i seg selv, mens det også har blitt forsøkt å modifisere kinetikkene ved å designe kontrollerte frigivelsespreparater ved hjelp av formuleringen. Som doseringsform for oral kontrollert frigivelsespreparat er forskjellige kontrollerte frigivelsessystemer slike som frigivelseskontroll ved et frigivelseskontrollerende beleggsjikt eller en diffusjonskontroll av forbindelsen ved en matriks, en frigivelseskontroll av forbindelsen ved erosjon av matriks (basemateriale), en pH avhengig frigivelseskontroll av forbindelse og en tidsavhengig frigivelseskontroll hvori forbindelsen frigis etter en viss tidsforsinkning, utviklet og anvendt. Det ansees at en ytterligere utvidelse av den vedvarende frigivelsesevnen er mulig ved å kombinere det ovenfor nevnte kontrollerte frigivelsessystemet med en kontroll av migreringshastighet i gastrointestinal trakten.
Preparat som inneholder et medikament som har en syrelabil egenskap som en aktiv ingrediens slik som en benzimidazol forbindelse som har en proton pumpe inhibitor (heretter til tider referert til som PPI) virkning trengs å bli enterisk belagt. Det vil si, en sammensetning som inneholder en benzimidazol forbindelse som har en proton pumpe inhibitor virkning trengs å desintegrere raskt i tynntarmen, slik at sammensetningen foretrukket formuleres til en granul eller fingranul som har et større overflateareal enn en tablett og blir enkelt desintegrert eller løst opp raskt. I tilfelle en tablett er det ønskelig å redusere størrelsen på tabletten (se for eksempel JP-A 62-277322).
Etter oral administrasjon migrerer tabletten, granulen eller fingranulen gjennom gastrointestinal trakten med frigivelse av en aktiv ingrediens til mage, tolvfingertarm, jejunum, mellomtarm og kolon sekvensielt. Samtidig blir den aktive ingrediensen absorbert ved hver absorpsjonssete. Et kontrollert frigivelsespreparat designes for å kontrollere absorpsjonen ved forsinkning av frigivelse av den aktive ingrediensen på en hvilken som helst måte. Det ansees at en ytterligere forlengelse av den vedvarende frigivelseseffekten er mulig ved å kombinere det kontrollerte frigivelsessystemet med en funksjon for å kontrollere migreringshastigheten i gastrointestinal trakten slik som festeevne, flyteevne, etc. Litteratur vedrørende dette er beskrevet i WO 01/89483, JP-A 2001-526213, USP 6,274,173, USP 6,093,734, USP 4,045,563, USP 4,686,230, USP 4,873,337, USP 4,965,269, USP 5,021,433 og lignende.
US 6391342 B1 vedrører en farmasøytisk formulering som er dannet ved en smeltebeleggingsteknikk, der en fettsyre eller lignende anvendes i stedet for vann eller et organisk løsningsmiddel, som negativt kan påvirke stabiliteten til et benzimidazol.
EP 0247983 A angår en stabil og syreresistent omeprazol formulering som har et enterisk belegg som raskt oppløses i et nøytralt pH-område.
Et formål med foreliggende oppfinnelse er å tilveiebringe et kontrollert frigivelsespreparat hvori frigivelsen av den aktive ingrediensen av legemiddelet kontrolleres, som frigir en aktiv ingrediens i en forlenget tidsperiode ved å være i eller sette ned migreringen i gastrointestinal trakten.
Således tilveiebringer foreliggende oppfinnelse:
(1) Tablett, granul eller fingranul, hvori frigivelse av aktiv ingrediens kontrolleres, nevnte tablett, granul eller fingranul innbefatter en kjernepartikkel som inneholder en imidazol forbindelse representert ved formelen (Ia):
hvori R1 indikerer en C1-3alkyl gruppe eller en C1-3alkoksy gruppe; R2 indikerer en C1-3alkoksy gruppe som kan være halogenert eller kan være substituert med en C1-3alkoksy gruppe; R3 indikerer et hydrogenatom eller en C1-3alkyl gruppe, og R4 indikerer et hydrogenatom, en eventuelt halogenert C1-3alkoksy gruppe eller en pyrrolyl gruppe, eller et salt derav eller en optisk aktiv isomer derav som en aktiv ingrediens, og et pH-avhengig løselig frigivelseskontrollert belegg lag som innbefatter en blanding av to eller flere typer polymere substanser som har forskjellige frigivelses egenskaper utvalgt fra gruppen som består av hydroksypropylmetyl cellulose ftalat, cellulose acetat ftalat, karboksymetyletyl cellulose, metyl metakrylat-metakrylsyre kopolymer, metakrylsyre-etyl akrylat kopolymer, metakrylsyre-metyl akrylat-metyl metakrylat kopolymer, hydroksypropyl cellulose acetat suksinat, polyvinyl acetat ftalat og shellak, og nevnte polymere substans er løselig i pH området 6.0 til 7.5.
(2) Tablett, granul eller fingranul i følge (1), hvori det pH-avhengig løselige frigivelseskontrollerte belegg laget dannes på et intermediat lag som dannes på en kjernepartikkel.
(3) Kapsel, som innbefatter tabletten, granulen eller fingranulen i følge (1).
(4) Kapsel, som innbefatter tabletten, granulen eller fingranulen i følge (1) og en enterisk belagt tablett, granul eller fingranul som inneholder en forbindelse representert ved formel (Ia).
(5) Tablett, granul eller fingranul i følge (1), hvori den aktive ingrediensen er lansoprazol.
(6) Tablett, granul eller fingranul i følge (1), hvori den aktive ingrediensen er en optisk aktiv R-isomer av lansoprazol.
(7) Tablett, granul eller fingranul i følge (1), hvori den aktive ingrediensen er en optisk aktiv S-isomer av lansoprazol.
(8) Tablett, granul eller fingranul i følge (1), hvori den aktive ingrediensen er lansoprazol eller et salt derav.
(9) Tablett, granul eller fingranul i følge (1), hvori den aktive ingrediensen er en optisk aktiv R-isomer av lansoprazol eller et salt derav.
(10) Tablett, granul eller fingranul i følge et hvilket som helst av (1), (2) eller (5) til (9), som innbefatter å ha et enterisk belegg på kjernepartikkelen som inneholder en aktiv ingrediens, et desintegreringsmiddel lag som inneholder desintegreringsmiddel på nevnte enteriske belegg og et frigivelseskontrollert belegg lag på nevnte desintegreringsmiddel lag.
(11) Tablett, granul eller fingranul i følge et hvilket som helst av (5) til (10), som er belagt med en gel dannende polymer.
(12) En utvidet frigivelseskapsel, som innbefatter tabletten, granulen eller fingranulen i følge et hvilket som helst av (5) til (9) og en gel dannende polymer.
(13) Tablett, granul eller fingranul i følge (1), hvori frigivelse av aktiv ingrediens kontrolleres av to eller flere typer frigivelseskontrollerte belegg lag, og det ytterste frigivelseskontrollerte belegg laget er løselig ved høyere pH enn det innerste frigivelseskontrollerte belegg laget.
(14) Tablett, granul eller fingranul i følge (13), hvori det indre frigivelseskontrollerte belegg laget er løselig i et pH område på 6.0-7.0 og det ytterste frigivelseskontrollerte belegg laget er løselig ved en pH på 7.0 eller høyere.
(15) Tablett, granul eller fingranul i følge (13), hvori det indre frigivelseskontrollerte belegg laget er løselig i et pH område på 6.5-7.0 og det ytterste frigivelseskontrollerte belegg laget er løselig ved en pH på 7.0 eller høyere.
(16) Tablett, granul eller fingranul i følge (13), hvori tykkelsen til det ytterste frigivelseskontrollerte belegg laget er 100 μm eller mindre.
(17) Tablett, granul eller fingranul i følge (13), hvori den frigivelseskontrollerte granulen eller fingranulen har en partikkelstørrelse på cirka 100-1,500 μm.
Det beskrives en farmasøytisk sammensetning som inneholder en tablett, granul eller fingranul hvori frigivelsen av de aktive ingrediensene kontrolleres, eller en farmasøytisk sammensetning som innbefatter denne tabletten, granulen eller fingranulen og en gel dannende polymer som forsinker digestiv trakt migreringshastigheten. Den farmasøytiske sammensetningen kan være denne tabletten, granulen eller fingranulen i seg selv, eller en form av en blanding av en tablett, granul eller fingranul og en gel dannende polymer, eller en kapsel fylt i kapsel, men en kapsel er foretrukket spesielt. Det har blitt klart at tilstedeværelsen av blodnivåer etter oral administrasjon blir markert forlenget ved disse kombinasjonene.
Frigivelseskontroll av aktiv ingrediens i ”en tablett, granul eller fingranul hvori frigivelsen av aktiv ingrediens kontrolleres” i følge oppfinnelsen utføres ved å belegge den aktive ingrediensen i en tablett, granul eller fingranul med et lag som kontrollerer frigivelse av den aktive ingrediensen, eller ved å dispergere den aktive ingrediensen i frigivelseskontrollerte matrikser. Videre inkluderer ”tabletten, granulen eller fingranulen hvori frigivelsen av den aktive ingrediensen kontrolleres” i følge oppfinnelsen også en tablett, granul eller fingranul som belegges med et vanlig enterisk belegg som løses ved en pH på cirka 5.5, og tabletter som inneholder disse granulene eller fingranulene.
På den annen side, når ”frigivelseskontrollerte belegg lag” nevnes i følge foreliggende beskrivelse, indikerer det et belegg lag som har en funksjon med ytterligere å forsinke eller forlenge frigivelsen av aktiv ingrediens, slik som et pH avhengig løselig lag som løses ved en høyere pH verdi enn et vanlig enterisk belegg som løses ved en pH på cirka 5.5, og et diffusjonskontrollert lag hvor laget i seg selv ikke løses og som frigir en aktiv ingrediens gjennom porer som dannes i laget. Det inkluderer ikke et vanlig enterisk belegg og lag som løses ved en pH på cirka 5.5, raskt løses opp i intestinal saften og frigir en aktiv ingrediens. Videre betyr pH nevnt her pH av Mcilvaine løsning eller Clark-Lubs løsning. Heretter betyr pH eller et pH avhengig løselig lag pH til disse løsningene.
Belegg laget til ”frigivelseskontrollerte belegg lag” inkluderer belegg lag i en filmform og de som har en større tykkelse. Også inkluderer belegg laget ikke bare et belegg lag som helt belegger den indre kjernen eller lag, men også belegg lag hvori en del av den indre kjernen eller lag ikke er dekket, men det meste av den indre kjernen eller laget er dekket (belegg lag som dekker minst cirka 80% eller mer av overflaten til den indre kjerne eller laget, foretrukket dekker overflaten fullstendig).
Absorpsjon fra digestiv trakten av den aktive ingrediensen fra den farmasøytiske sammensetningen i følge oppfinnelsen kontrolleres av to typer systemer som utnytter (1) en frigivelseskontroll av aktiv ingrediens ved en kontrollert frigivelses tablett, granul eller fingranul og (2) tilbakeholdende forlengelse i digestiv trakten av en tablett, granul eller fingranul ved en gel dannende polymer, eller deres kombinasjoner. Blant de farmasøytiske sammensetningene i følge oppfinnelsen danner sammensetningen som inneholder en gel dannende polymer adhesiv geler ved raskt å absorbere vann ved den gel dannende polymeren i digestiv trakten når administrert oralt, og tabletten, granulen eller fingranulen holdes tilbake på overflaten av gelen eller i gelene som gradvis migrerer gjennom digestiv trakten. Frigivelse av den aktive ingrediensen kontrolleres samtidig, den aktive ingrediensen frigis kontinuerlig eller på en pulsatil måte fra tabletten, granulen eller fingranulen ved et kontrollert system, og som et resultat blir indeksene til forlenget absorpsjon av legemiddeleffektivitet oppnådd.
Det ovenfor nevnte systemet muliggjør vedvarende terapeutiske effektive nivåer ved å kontrollere frigivelsen over en lang tidsperiode og har fordeler ved terapeutisk effektivitet ved en lav dose og reduserte bivirkninger forårsaket av initiell heving av blodnivåer og lignende, så vel som en reduksjon av administrasjonsganger.
Den gel dannende polymeren kan være en polymer som raskt danner høyviskøse geler ved kontakt med vann og forlenger retensjonstiden i digestiv trakten. Slik gel dannende polymer er foretrukket en polymer som har en viskositet på cirka 3,000 mPa.s eller mer i 5% vandig løsning ved 25ºC. Videre er den gel dannende polymeren foretrukket en polymer som vanligvis har en molekylvekt på cirka 400,000 til 10,000,000 generelt. Som gel dannende polymer er pulver, granul eller fingranul polymer foretrukket for fremstilling av formuleringene. Den gel dannende polymeren inkluderer et polyetylen oksid (PEO, for eksempel, Polyox WSR 303 (molekylvekt: 7,000,000), Polyox WSR koagulant (molekylvekt: 5,000,000), Polyox WSR 301 (molekylvekt: 4,000,000), Polyox WSR N-60K (molekylvekt: 2,000,000), og Polyox WSR 205 (molekylvekt: 600,000); fremstilt av Dow Chemical Co., Ltd.), hydroksypropyl metylcellulose (HPMC, metlose 90SH10000, metlose 90SH50000, og metlose 90SH30000; fremstilt av Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.), karboksymetylcellulose (CMC-Na, Sanlose F-1000MC), hydroksypropyl cellulose (HPC, for eksempel, HPC-H, produsert av Nippon Soda Co., Ltd.), hydroksyetyl cellulose (HEC), karboksyvinyl polymer (HIVISWAKO (R) 103, 104 og 105 produsert av Wako Pure Chemical Industries Ltd.; CARBOPOL 943 fremstilt av Goodrich Co., Ltd.), kitosan, natrium alginat, pektin og lignende. Disse kan anvendes alene eller som en blanding av minst to eller flere av pulvere ved blanding i passende andeler. Spesielt blir PEO, HPMC, HPC, CMC-Na, karboksyvinyl polymer og lignende foretrukket anvendt som en gel dannende polymer.
En foretrukket form av en tablett, granul eller fingranul hvori frigivelsen av aktiv ingrediens kontrolleres inkluderer en tablett, granul eller fingranul hvori kjernepartikkelen som inneholder minst en aktiv ingrediens belegges med et frigivelseskontrollerende belegg lag og en tablett som inneholder disse granulene eller fingranulene. For å fremstille en slik kjerne fremvisende tablett, granul eller fingranul, som en kjernepartikkel kan det anvendes tablett, granul eller fingranul hvori en aktiv ingrediens belegges på en kjerne som er en inaktiv bærer slik som NONPAREIL (NONPAREIL-101 (partikkeldiameter: 850-710, 710-500 og 500-355), NONPAREIL103 (partikkeldiameter: 850-710, 710-500 og 500-355), NONPAREIL-105 (partikkeldiameter: 710-500, 500-355 og 300-180); levert av Freund Industrial Co., Ltd.) og Celphere (CP-507 (partikkeldiameter: 500-710), og CP-305 (partikkeldiameter: 300-500); levert av Asahi Kasei Corporation); eller tabletten fremstilt ved anvendelse av disse granulene eller fingranulene; eller partiklene oppnådd ved granulering ved anvendelse av en aktiv ingrediens og en eksipient som vanligvis anvendes for formulering. For eksempel kan de fremstilles ved fremgangsmåten beskrevet i JP-A 63-301816. For eksempel når en kjernepartikkel fremstilles ved å belegge en aktiv ingrediens på en kjerne av en inaktiv bærer kan kjernepartiklene som inneholder en aktiv ingrediens fremstilles ved våt granulering for eksempel ved anvendelse av en sentrifugal fluidseng granulator (CF-mini, CF-360, levert av Freund Industrial Co., Ltd.) eller en sentrifugal fluidisert belegg granulator (POWREX MP-10) eller lignende.
Videre kan belegningen utføres ved å pålegge som støv en aktiv ingrediens samtidig som det tilsettes en løsning som inneholder et bindemiddel og lignende på kjernen av en inaktiv bærer med spray og lignende. Fremstillingsapparaturene er ikke for eksempel begrenset, det er foretrukket i sistnevnte belegning å fremstille dem ved anvendelse av en sentrifugal fluidseng granulator og lignende. En aktiv ingrediens kan belegges i to trinn ved å utføre belegningen ved anvendelse av de ovenfor nevnte to apparatene i kombinasjon. Når en inaktiv bærerkjerne ikke anvendes kan en kjernepartikkel fremstilles ved å granulere eksipienten slik som laktose, hvit sukker, mannitol, maisstivelse og krystallinsk cellulose og en aktiv ingrediens ved anvendelse av et bindemiddel slik som hydroksypropyl metylcellulose, hydroksypropyl cellulose, metyl cellulose, en polyvinyl alkohol, Macrogol, Pullronic F68, gummi arabikum, gelatin og stivelse, hvis nødvendig, tilsette desintegranter slik som natrium karboksymetyl cellulose, kalsium karboksymetyl cellulose, natrium kross karboksymetyl cellulose (Ac-Di-Sol, levert av FMC International Co., Ltd.), polyvinyl pyrrolidon og lav substituert hydroksypropyl cellulose, med en røregranulator, en våt ekstruderende granulator, en fluidiserende seng granulator og lignende.
Partikler som har ønsket størrelse kan oppnås ved å sikte granulene eller fingranulene som oppnås. Kjernepartikkelen kan fremstilles ved tørr granulering med en valse kompaktor og lignende. Partikler som har en partikkelstørrelse på 50 μm til 5 mm, foretrukket 100 μm til 3 mm og mer foretrukket 100 μm til 2 mm anvendes.
Den aktive ingrediens-inneholdende kjernepartikkelen således oppnådd kan ytterligere belegges for å tilveiebringe et intermediat belegg lag og partikkelen kan anvendes som en kjernepartikkel. Det er foretrukket fra synspunktet om å forbedre stabiliteten av legemidlene at intermediat belegg laget tilveiebringes for å hindre den direkte kontakten mellom aktiv ingrediens-inneholdende kjernepartikkel og det frigivelseskontrollerte belegg laget når den aktive ingrediensen er et ustabilt legemiddel ovenfor en syre, slik som PPI og lignende, etc. Det intermediat inneholdende laget kan dannes med et antall lag.
Belegg materialene for det intermediat inneholdende laget inkluderer de som oppnås ved passende sammenblanding av polymere materialer slike som lav substituert hydroksypropyl cellulose, hydroksypropyl cellulose, hydroksypropyl metylcellulose (for eksempel, TC-5 og lignende), polyvinylpyrrolidon, polyvinyl alkohol, metylcellulose og hydroksyetyl metylcellulose med sakkarider slike som sukrose [renset sukrose (pulverisert (pulver sukker), ikke pulverisert) og lignende], stivelse sakkarid slik som maisstivelse, laktose, sukker alkohol (D-mannitol, erytritol og lignende).
Eksipienter (for eksempel maskerende midler (titan oksid og lignende) og antistatiske midler (titan oksid, talkum og lignende) kan hensiktsmessig tilsettes til intermediat belegg laget for fremstillingene nevnt nedenfor, hvis nødvendig.
Belegg mengden av intermediat belegg laget er vanligvis cirka 0.02 vektdeler til cirka 1.5 vektdeler basert på 1 vektdel av granuler som inneholder en aktiv ingrediens, og foretrukket cirka 0.05 vektdeler til cirka 1 vektdel. Belegningen kan utføres ved vanlige fremgangsmåter. For eksempel blir foretrukket komponentene til intermediat belegg laget fortynnet med renset vann og sprayet for å belegg i væskeform. Deretter er det foretrukket å utføre belegningen ved å spraye et bindemiddel slik som hydroksypropyl cellulose.
Som den kontrollerte frigivelses tabletten, granulen eller fingranulen innbefattet i den farmasøytiske sammensetningen i følge oppfinnelsen er det foretrukket å belegge den ovenfor nevnte kjernepartikkelen med et beleggmateriale slik som blir pH avhengig løst opp/eluert for å kontrollere frigivelsen, og å fremstille tabletten, granulen eller fingranulen som har et kontrollert frigivelses belegg lag, eller tabletten som inneholder disse kontrollerte frigivelses granulene eller fingranulene. Heri betyr ”pH avhengig” at beleggmaterialet løses/elueres under betingelser med mer enn en viss pH verdi for å frigi den aktive ingrediensen. Et vanlig enterisk belegg elueres ved pH på cirka 5.5 for å initiere frigivelse av legemiddelet, mens belegningsmaterialet i følge oppfinnelsen er foretrukket en substans som løses opp ved en høyere pH og kontrollerer mer foretrukket frigivelse av legemiddelet i magen.
Som beleggmateriale for kontrollert pH avhengig frigivelse av den medisinske aktive ingrediensen blir polymerer slike som hydroksypropyl metylcellulose ftalat (HP-55, HP-50 levert av Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.), cellulose acetat ftalat, karboksymetyl etylcellulose (CMEC levert av Freund Industrial Co., Ltd.), metyl metakrylatmetakrylsyre kopolymer (Eudragit L100 (metakrylsyre kopolymer L) eller Eudragit S100 (metakrylsyre kopolymer S); levert av Rohm Co.), metakrylsyre-etyl akrylat kopolymer (Eudragit L100-55 (tørket metakrylsyre kopolymer LD) eller Eudragit L30D-55 (metakrylsyre kopolymer LD); levert av Rohm Co.), metakrylsyre-metyl akrylat-metyl metakrylat kopolymer (Eudragit FS30D levert av Rohm Co.), hydroksypropyl cellulose acetat suksinat (HPMCAS levert av Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.), polyvinyl acetat ftalat og shellak anvendt. Tabletten, granulen eller fingranulen kan være de som har to eller flere typer frigivelseskontrollerende beleggmateriale som har forskjellige frigivningsegenskaper av aktiv ingrediens. Polymeren som det ovenfor nevnte beleggmateriale kan anvendes alene eller minst to eller flere typer av polymerene kan anvendes for å belegge kombinasjonen, eller minst to eller flere typer polymerer kan belegges sekvensielt for å fremstille multilag. Det er ønskelig at beleggmaterialet anvendes alene eller, hvis nødvendig, i kombinasjon slik at polymeren løses foretrukket ved en pH på 6.0 eller høyere, mer foretrukket ved en pH på 6.5 eller høyere, og videre mer foretrukket ved en pH 6.75 eller høyere. Videre, mer ønskelig, blir en polymer løselig ved pH 6.0 eller høyere og en polymer løselig ved pH 7.0 eller høyere anvendt i kombinasjon, og videre ønskelig blir en polymer løselig ved pH 6.0 eller høyere og en polymer løselig ved pH 7.0 eller høyere anvendt i kombinasjon ved et forhold på 1:0.5 til 1:5.
Videre kan mykgjørere slike som et polyetylen glykol, dibutyl sebakat, dietyl ftalat, triacetin og trietyl sitrat, stabilisatorer og lignende anvendes for belegning, hvis nødvendig. Mengden beleggmateriale er 5% til 200% basert på kjernepartikkelen, foretrukket 20% til 100% og mer foretrukket 30% til 60%. Elueringshastigheten av aktiv ingrediens fra den aktiv ingrediens frigivelseskontrollerte tabletten, granulen eller fingranulen således oppnådd er ønskelig 10% eller mindre i 5 timer i en løsning med pH 6.0, og 5% eller mindre i en time og 60% eller mer i 8 timer i en løsning med pH 6.8.
Den kontrollerte frigivelses tabletten, granulen eller fingranulen (heretter til tider referert kort til som en kontrollert frigivelsesgranul) kan være en tablett, granul eller fin granul hvori et materiale som blir viskøst ved kontakt med vann, slik som polyetylen oksid (PEO, for eksempel, Polyox WSR 303 (molekylvekt: 7,000,000), Polyox WSR koagulant (molekylvekt: 5,000,000), Polyox WSR 301 (molekylvekt: 4,000,000), Polyox WSR N-60K (molekylvekt: 2,000,000), og Polyox WSR 205 (molekylvekt: 600,000); levert av Dow Chemical Co., Ltd.), hydroksypropyl metylcellulose (HPMC, metlose 90SH10000, metlose 90SH50000, metlose 90SH30000; levert av Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.), karboksymetyl cellulose (CMC-Na, Sanlose F-1000MC), hydroksypropyl cellulose (HPC, for eksempel, HPC-H levert av Nippon Soda Co., Ltd.), hydroksyetyl cellulose (HEC), karboksyvinyl polymer (HIVISWAKO (R) 103, 104, 105: levert av Wako Pure Chemical Industries Ltd.; CARBOPOL 943 levert av Goodrich Co., Ltd.), kitosan, natrium alginat og pektin, belegges på den aktive ingrediens frigivelseskontrollerte tabletten, granulen eller fingranulen således oppnådd.
Den kontrollerte frigivelsesgranulen kan være en form hvori kjernepartikkelen som inneholder en aktiv ingrediens belegges med et diffusjonskontrollerende lag som har virkningen med å kontrollere frigivelse av den aktive ingrediensen ved diffusjon.
Materialer for dette diffusjonskontrollerende laget inkluderer etyl akrylat-metyl metakrylat-trimetylammoniumetyl metakrylat klorid kopolymer (Eudragit RS (aminoalkyl metakrylat kopolymer RS) eller Eudragit RL (aminoalkyl metakrylat kopolymer RL); levert av Rohm Co.), metyl metakrylat-etyl akrylat kopolymer (Eudragit NE30D levert av Rohm Co.), etyl cellulose og lignende. Videre kan disse materialene for laget blandes i et passende forhold, og kan anvendes ved sammenblanding med hydrofile kjerne dannende substanser slike som HPMC, HPC, karboksyvinyl polymer, polyetylen glykol 6000, laktose, mannitol eller organisk syre ved et fast forhold.
Videre, for å fremstille tabletten, granulen eller fingranulen hvori frigivelse av aktiv ingrediens er kontrollert til å bli initiert etter en fast forsinkelsestid, blir et desintegrerende lag tilveiebrakt mellom kjernepartikkelen som inneholder en aktiv ingrediens og det frigivelseskontrollerende belegg laget ved belegning av en svelle substans slik som en desintegrant på forhånd før belegging av det ovenfor nevnte diffusjonskontrollerende laget. For eksempel blir foretrukket en svelle substans slik som kross karmelose natrium (Ac-Di-Sol, levert av FMC International Co.), karmelose kalsium (ECG 505, levert av Gotoku Chemicals Co.), CROSSPOVIDON (ISP Inc.) og lav substituert hydroksypropyl cellulose (L-HPC levert av Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.) primært belagt på en kjernepartikkel og deretter blir den resulterende belagte partikkelen sekundært belagt med et diffusjonskontrollerende lag som fremstilles ved sammenblanding ved et fast forhold av en eller flere typer polymerer utvalgt fra etyl akrylat-metyl metakrylat-trimetylammoniumetyl metakrylat klorid kopolymer (Eudragit RS eller Eudragit RL; levert av Rohm Co.), metyl metakrylat-etyl akrylat kopolymer (Eudragit NE30D levert av Rohm Co.), etyl cellulose og lignende; med hydrofil pore dannende substans slik som HPMC, HPC, karboksyvinyl polymer, polyetylen glykol 6000, laktose, mannitol og en organisk syre. Det andre beleggmaterialet kan være enteriske polymerer som frigir pH avhengig en aktiv ingrediens, slik som hydroksypropyl metylcellulose ftalat (HP-55, HP-50; levert av Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.), cellulose acetat ftalat, karboksymetyl etylcellulose (CMEC; levert av Freund Industrial Co., Ltd.), metyl metakrylat-metakrylsyre kopolymer (Eudragit L100 (metakrylsyre kopolymer L) eller Eudragit S100 (metakrylsyre kopolymer S); levert av Rohm Co.), metakrylsyre-etyl akrylat kopolymer (Eudragit L100-55 (tørket metakrylsyre kopolymer LD) eller Eudragit L30D-55 (metakrylsyre kopolymer LD); levert av Rohm Co.), metakrylsyre-metyl akrylat-metyl metakrylat kopolymer (Eudragit FS30D; levert av Rohm Co.), hydroksypropyl cellulose acetat suksinat (HPMCAS; levert av Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.), polyvinyl acetat og shellak. Mengden beleggmateriale er 1% til 200% basert på kjernepartikkelen, foretrukket 20% til 100% og mer foretrukket 30% til 60%.
Mykgjørere slik som polyetylen glykol, dibutyl sebakat, dietyl ftalat, triacetin og trietyl sitrat, stabilisatorer og lignende kan anvendes for belegging, hvis nødvendig. Den kontrollerte frigivelses tabletten, granulen eller fingranulen kan være en tablett, granul eller fingranul hvori materialet blir viskøst ved kontakt med vann, slik som polyetylen oksid (PEO, for eksempel, Polyox WSR 303 (molekylvekt: 7,000,000), Polyox WSR koagulant (molekylvekt: 5,000,000), Polyox WSR 301 (molekylvekt: 4,000,000), Polyox WSR N-60K (molekylvekt: 2,000,000), og Polyox WSR 205 (molekylvekt: 600,000); levert av Dow Chemical Co., Ltd.), hydroksypropyl metylcellulose (HPMC, metlose 90SH10000, metlose 90SH50000, metlose 90SH30000; levert av Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.), karboksymetyl cellulose (CMC-Na, Sanlose F-1000MC), hydroksypropyl cellulose (HPC, for eksempel, HPC-H levert av Nippon Soda Co., Ltd.), hydroksyetyl cellulose (HEC), karboksyvinyl polymer (HIVISWAKO (R) 103, 104, 105: levert av Wako Pure Chemical Industries Ltd.; CARBOPOL 943 levert av Goodrich Co., Ltd.), kitosan, natrium alginat og pektin, belagt på den aktive ingrediens frigivelseskontrollerende tabletten, granulen eller fingranulen således oppnådd.
I tabletten, granulen eller fingranulen som har to eller flere typer kontrollert frigivelses beleggingslag, som har forskjellige frigivelsesegenskaper av aktiv ingrediens, kan et lag som inneholder en aktiv ingrediens settes opp mellom nevnte kontrollerte frigivelses belegningslag. En form av denne multilag strukturen som inneholder en aktiv ingrediens mellom kontrollert frigivelses belegningslag inkluderer en tablett, granul eller fingranul som fremstilles ved å belegge en aktiv ingrediens på tabletten, granulen eller fingranulen hvori frigivelsen av aktiv ingrediens kontrolleres av frigivelseskontrollerende belegg laget i følge oppfinnelsen, fulgt av ytterligere belegning av det frigivelseskontrollerte belegningslaget i følge oppfinnelsen.
En annen form av tabletten, granulen eller fingranulen hvori frigivelsen av minst en av de aktive ingrediensene kontrolleres kan være en tablett, granul eller fingranul hvori de aktive ingrediensene er dispergert i en frigivelseskontrollert matriks. Disse kontrollerte frigivelses tablett, granul eller fingranulene kan fremstilles ved homogen dispergering av de aktive ingrediensene i hydrofobe bærere slike som vokser, slik som herdet castorolje, herdet rapsfrø olje, stearinsyre og stearyl alkohol, og polyglyserin fettsyre ester. Matriksen er en sammensetning hvori de aktive ingrediensene blir homogent dispergert i en bærer. Hvis nødvendig kan eksipientene slike som laktose, mannitol, maisstivelse og krystallinsk cellulose som vanligvis anvendes for fremstilling av et legemiddel dispergeres med de aktive ingrediensene. Videre kan pulvere av polyoksyetylen oksid, tverrbundet akrylsyre polymer (HIVISWAKO (R) 103, 104 og 105, CARBOPOL), HPMC, HPC, kitosan og lignende som danner viskøse deler ved kontakt med vann dispergeres i matriksen sammen med de aktive ingrediensene og eksipientene.
Som fremstillingsfremgangsmåte kan de fremstilles ved fremgangsmåter slike som spraytørking, spray avkjøling og smeltegranulering.
Den kontrollerte frigivelses tabletten, granulen eller fingranulen kan være en tablett, granul eller fingranul hvori et materiale blir viskøst ved kontakt med vann, slik som polyetylen oksid (PEO, for eksempel, Polyox WSR 303 (molekylvekt: 7,000,000), Polyox WSR koagulant (molekylvekt: 5,000,000), Polyox WSR 301 (molekylvekt: 4,000,000), Polyox WSR N-60K (molekylvekt: 2,000,000), og Polyox WSR 205 (molekylvekt: 600,000); levert av Dow Chemical Co., Ltd.), hydroksypropyl metylcellulose (HPMC, metlose 90SH10000, metlose 90SH50000, metlose 90SH30000; levert av Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.), karboksymetyl cellulose (CMC-Na, Sanlose F-1000MC), hydroksypropyl cellulose (HPC, for eksempel, HPC-H levert av Nippon Soda Co., Ltd.), hydroksyetyl cellulose (HEC), karboksyvinyl polymer (HIVISWAKO (R) 103, 104, 105: levert av Wako Pure Chemical Industries Ltd.; CARBOPOL 943 levert av Goodrich Co., Ltd.), kitosan, natrium alginat og pektin, belagt på den aktiv ingrediens frigivelseskontrollerte tabletten, granulen eller fingranulen således oppnådd. Disse materialene som blir viskøse ved kontakt med vann kan eksistere sammen i et preparat slik som en kapsel og lignende så vel som anvendes som belegg.
Tabletten, granulen eller fingranulen i følge oppfinnelsen hvor frigivelse av aktiv ingrediens kontrolleres kan være en form som har det ovenfor nevnte forskjellige typene av frigivelseskontrollerende belegningslag, frigivelseskontrollerende matrikser og lignende i kombinasjon.
Som størrelse på tablett, granul eller fingranul hvori frigivelse av aktiv ingrediens kontrolleres blir partikler som har en partikkelstørrelse 50 µm til 5 mm, foretrukket 100 µm til 3 mm og mer foretrukket 100 µm til 2 mm anvendt. Granuler og fingranuler som har en partikkelstørrelse på cirka 100 µm til 1500 µm er mest foretrukket.
I tillegg kan additiver slike som eksipienter for å tilveiebringe preparater (for eksempel glukose, fruktose, laktose, sukrose, D-mannitol, erytritol, multitol, trehalose, sorbitol, maisstivelse, potetstivelse, hvetestivelse, risstivelse, krystallinsk cellulose, silisiumsyre anhydrid, kalsium metafosforat, sedimentert kalsium karbonat, kalsium silikat og lignende), bindemidler (for eksempel, hydroksypropyl cellulose, hydroksypropyl metylcellulose, polyvinyl pyrrolidon, metyl cellulose, polyvinyl alkohol, karboksymetyl cellulose natrium, delvis� stivelse,� stivelse, natrium alginat, pullulan, gummi arabikum pulver, gelatin og lignende), desintegreringsmidler (for eksempel lav substituert hydroksypropyl cellulose, karmelose, karmelose kalsium, karboksymetyl stivelse natrium, kross karmelose natrium, krosspovidon, hydroksypropyl stivelse og lignende), smaksstoffer (for eksempel, sitronsyre, askorbinsyre, vinsyre, eplesyre, aspartam, akesulfam kalium, taumatin, sakkarin natrium, glysylrrhizin dikalium, natrium glutamat, natrium 5’-inosinat, natrium 5’-guanylat og lignende), surfaktanter (for eksempel polysolvat (polysolvat 80 og lignende), polyoksyetylen-polyoksypropylen kopolymer, natrium laurylsulfat og lignende), parfymer (for eksempel, sitronolje, appelsinolje, mentol, peppermynteolje og lignende), smøremidler (for eksempel magnesium stearat, sukrose fettsyre ester, natrium stearylfumarat, stearinsyre, talkum, polyetylen glykolog lignende), fargestoffer (for eksempel, titan oksid, spiselige gul nr.5, spiselig blå nr.2, jern (III) oksid, gul jern (III) oksid, og lignende), antioksidanter (for eksempel natrium askorbat, L-cystein, natrium bisulfat, og lignende), maskeringsmidler (for eksempel, titan oksid og lignende), og antistatiske midler (for eksempel, talkum, titan oksid og lignende) anvendes.
Partikkel diameteren til råmaterialene anvendt her er ikke spesielt begrenset, og partikler som har en diameter på cirka 500 µm eller mindre er foretrukket ut fra produktivitet og dosering.
Tabletten, granulen eller fingranulen således oppnådd kan administreres som den er ved blanding med en digestiv trakt tilbakeholdende gel dannende polymer, eller kan formuleres som en kapsel ved fylling i kapsler. Mengden av gel dannende polymer som er tilbakeholdende i digestiv trakten er 0.1% til 100% relativ til den kontrollerte frigivelsestabletten, granulen eller fingranulen, foretrukket 2% til 50%, mer foretrukket 10% til 40%, og videre mer foretrukket 10% til 35%.
Den farmasøytiske sammensetningen således oppnådd er en sammensetning som har en utvidet legemiddel aktivitet ved et frigivelseskontrollert system hvori den terapeutiske effekten oppnås i minst 6 timer, foretrukket 8 timer, mer foretrukket 12 timer og ytterligere foretrukket 16 timer.
I følge foreliggende oppfinnelse har fremstillingene som inneholder, som aktiv ingrediens, en optisk aktiv isomerav lansoprazol, eller salter derav en svært god vedvarende legemiddel effektivitet. Som et resultat er doserings lettheten også forbedret og den terapeutiske effekten er økt.
Tabletten, granlulen eller fngranulen ifølge oppfinnelsen innbefatter en kjernepartikkel som inneholder en imidazolforbindelse representert ved formel (Ia);
hvori R1 indikerer en C1-3alkyl gruppe eller en C1-3alkoksy gruppe; R2 indikerer en C1-3alkoksy gruppe som kan være halogenert eller kan være substituert med en C1-3alkoksy gruppe; R3 indikerer et hydrogenatom eller en C1-3alkyl gruppe, og R4 indikerer et hydrogenatom, en eventuelt halogenert C1-3alkoksy gruppe eller en pyrrolyl gruppe (for eksempel 1-, 2- eller 3- pyrrolyl gruppe).
I formel (Ia) er forbindelsen hvori R1 er en C1-3alkyl gruppe; R2 er en eventuelt halogenert C1-3alkoksy gruppe; R3 er et hydrogenatom og R4 er et hydrogenatom eller en eventuelt halogenert C1-3alkoksy gruppe særlig foretrukket.
Lansoprazol, nemlig 2-[[[3-metyl-4-(2,2,2-trifluoroetoksy)-2-pyridinyl]metyl]sulfinyl]-1H-benzimidazol er spesielt foretrukket.
For eksempel er den optisk aktive forbindelsen slik som en optisk aktiv forbindelse av lansoprazol, det vil si (R)-2-[[[3-metyl-4-(2,2,2-trifluoroetoksy)-2-pyridinyl]metyl]sulfinyl]-1H-benzimidazol særlig foretrukket i følge foreliggende oppfinnelse. Videre er, for lansoprazol R-isomer krystaller vanligvis foretrukket, men siden de er stabilisert ved fremstilling i seg selv som beskrevet senere og stabilisert ved sammenblanding av et basisk uorganisk salt og som videre gir et intermediat lag, kan de som er amorfe så vel som krystallinske også anvendes.
Saltet av den optisk aktive R-isomeren av lansoprazol er foretrukket et farmakologisk akseptabelt salt, for eksempel et salt med en uorganisk base, et salt med en organisk base, et salt med en basisk aminosyre og lignende.
Foretrukket salt med en uorganisk base inkluderer for eksempel alkalimetall salter slik som natrium salt og kalium salt; jordalkali metall salter slik som kalsium salt og magnesium salt; ammonium salt og lignende.
Foretrukket eksempel på saltet med en organisk base inkluderer for eksempel salter med et alkylamin (trimetylamin, trietylaminol), et heterocyklisk amin (pyridin, pikolin og lignende), et alkanolamin (etanolamin, dietanolamin, trietanolamin og lignende), dicykloheksylamin, N,N’-dibenzyletylendiamin og lignende.
Foretrukket eksempel på saltet med en basisk aminosyre inkluderer for eksempel salter med arginin, lysin, ornitin og lignende.
Blant disse saltene er et alkalimetall salt og et jordalkali metall salt foretrukket. Et natrium salt er særlig foretrukket.
Lansoprazol kan fremstilles ved kjente fremgangsmåter, og fremstilles ved fremgangsmåter for eksempel beskrevet i JP-A 61-50978, USP 4628098, JP-A 10-195068, WO 98/21201, JP-A 52-62275, JP-A 54-141783 og lignende, eller analoge fremgangsmåter dertil. Videre kan ptisk aktiv forbindelse lansoprazol oppnås ved optisk oppløsnings fremgangsmåter (en fraksjonell rekrystallisasjons fremgangsmåte, en kiral kolonne fremgangsmåte, en diastereomer fremgangsmåte, en fremgangsmåte ved anvendelse av mikroorganisme eller enzym, og lignende) og en asymmetrisk oksidasjons fremgangsmåte, etc. Videre kan lansoprazol R-isomer fremstilles i henhold til fremstillingsfremgangsmåten for eksempel beskrevet i WO 00-78745, WO 01/83473 og lignende.
Benzimidazol forbindelsen som har antitumor aktivitet anvendt i følge foreliggende oppfinnelse er foretrukket lansoprazol eller en optisk aktiv forbindelse derav, særlig R-isomer. Lansoprazol eller en optisk aktiv forbindelse derav, særlig R-isomer, er foretrukket i en krystall form, men kan være i amorf form.
Selv om sammenblandingsmengdene av den aktive ingrediensen anvendt i følge oppfinnelsen er forskjellig avhengig av type og dosering aktiv ingrediens er mengdene for eksempel cirka 1 vekt% til cirka 60 vekt% basert på totalvekten av tablettene eller granulene i følge oppfinnelsen, foretrukket cirka 1 vekt% til cirka 50 vekt% og ytterligere foretrukket cirka 8 vekt% til cirka 40 vekt%. Når den aktive ingrediensen er en benzimidazol forbindelse PPI, særlig lansoprazol, er mengden cirka 8 vekt% til cirka 40 vekt%.
I tilfellet kapsler som inneholder imidazol PPI, særlig benzimidazol PPI representert ved generell formel (Ia) slik som lansoprazol eller en optisk aktiv forbindelse derav (R-isomer), kan 2 typer eller mer av en tablett, granul eller fingranul som har forskjellig frigivelses oppførsel (for eksempel 2 typer granuler slik som granuler hvori den aktive ingrediensen frigis sammenligningsvis raskt og granulene hvori den aktive ingrediensen frigis forsinket) fylles i kombinasjon, ved anvendelse av frigivelseskontrollerende belegg lag som kan ha forskjellige frigivelsesegenskaper og betingelser respektivt. Videre kan 2 typer av disse frigivelseskontrollerte belegg lagene stables i 2 eller flere lag i de respektive granulene eller fingranulene. Preparatet som øker blodnivåene ved et tidligere stadie etter administrasjon for å avdekke legemiddel effektivitet og deretter opprettholde legemiddel effektivitet ved å uttrykke legemiddel effektivitet til den frigivelseskontrollerte granulen kan bli tilveiebrakt ved å fremstille et preparat (foretrukket en kapsel) som inneholder en granul som har et mellomsjikt på kjernepartikkelen som inneholder ovenfor nevnte aktive ingrediens og kun ett lag av enterisk belegg på nevnte mellomlag (følgelig, blant ovenfor nevnte frigivelseskontrollerte granul eller fingranul i følge oppfinnelsen, granulet hvori frigivelsen av aktiv ingrediens er sammenligningsvis rask), i tillegg til en tablett, granul eller fingranul som har frigivelseskontrollerende belegg lag i følge oppfinnelsen og digestiv trakt tilbakeholdende gel dannende polymer; eller ved å administrere kapsler som inneholder en tablett, granul eller fingranul som har et frigivelseskontrollerende lag i følge oppfinnelsen og digestiv trakt tilbakeholdende gel dannende polymer, sammen med et preparat som kun inneholder granuler som har et vanlig enterisk belegg. Videre, når tabletten (i dette tilfelle, liten tablett er foretrukket), granulen eller fingranulen som fylles har en tilstrekkelig frigivelseskontrollerende funksjon trenger kapselen i følge oppfinnelsen ikke alltid å inneholde den gel dannende polymeren. Kapsler kan fremstilles ved anvendelse av kun den frigivelseskontrollerte tabletten, granulen eller fingranulen, eller ved å kombinere den frigivelseskontrollerte tabletten, granulen eller fingranulen med en raskt frigivelses type granul som har kun enterisk belegg. I tilfelle slike kombinerte preparater og kombinert administrasjon kan preparatene fremstilles hvorved blodnivået blir foretrukket økt ved et tidligere stadie for å oppnå legemiddel effektivitet og for å nå det første maksimale blodnivået og deretter det andre maksimale blodnivået bli nådd ved frigivelse av den aktive ingrediensen fra granulene hvori frigivelsen kontrolleres, det vil si to topper blir uttrykt. Videre kan det kontrollerte frigivelsespreparatet slik som ovenfor nevnte kontrollerte frigivelseskapsel i følge oppfinnelsen og en vanlig kapsel hvori den aktive ingrediensen blir sammenligningsvis frigitt raskt administreres samtidig eller ved et intervall. Et høyt blodnivå av aktiv ingrediens kan opprettholdes over en forlenget tidsperiode ved slik kombinert administrasjon.
Vanlig enterisk belagte granuler kan for eksempel fremstilles i henhold til fremgangsmåten beskrevet i JP-A 63-301826. Videre er det foretrukket å fremstille et stabilisert preparat i henhold til fremgangsmåten beskrevet i JP-A 62-277322.
Videre kan granulen som inneholder lansoprazol eller optisk aktiv form derav og lignende ved en høyere konsentrasjon og er tilstrekkelig stabilisert fremstilles som følger. Nemlig blir granulene fremstilt som har et aktiv ingredienslag, et mellomlag dannet på nevnte aktive ingredienslag og et enterisk belegningslag dannet på nevnte mellomlag, hvori nevnte aktive ingredienslag inneholder cirka 10 vekt% til cirka 40 vekt% lansoprazol og lignende basert på totalmengden av granulen og et basisk uorganisk salt som en stabilisator og gjennomsnittlig partikkel diameter er cirka 600 µm til cirka 2500 µm, ved anvendelse av kjente granulerings fremgangsmåter slik som en fluidisert seng granulerings fremgangsmåte (for eksempel en sentrifugal fluidisert seng granulerings fremgangsmåte), en fluidisert granulerings fremgangsmåte og en rørt granulerings fremgangsmåte (for eksempel en fluid seng fluidisert granulerings fremgangsmåte).
Spesifikt kan det aktive ingredienslaget oppnås for eksempel ved å belegge en kjernepartikkel med et støvpulver som inneholder imidazol PPI, et basisk metall salt, en eksipient, et desintegreringsmiddel og lignende mens det sprayes en bindemiddel løsning slik som hydroksypropylcellulose og lignende på kjernepartikkelen. Som nevnte kjernepartikkel er for eksempel nonpareil fremstilt ved å belegge sukrose (75 vektdeler) med maisstivelse (25 vektdeler) ved en i og for seg kjent fremgangsmåte, en sfærisk kjernegranul ved anvendelse av krystallinsk cellulose og lignende eksemplifisert. Videre kan en kjernegranul i seg selv være den ovenfor nevnte aktive ingrediensen av legemiddel. Gjennomsnittlig partikkelstørrelse av nevnte granul er 14 til 80 mesh generelt.
Som kjerne er et sfærisk granulert produkt av sukrose og stivelse, et sfærisk granulert produkt av krystallinsk cellulose, et sfærisk granulert produkt av krystallinsk cellulose og laktose og lignende eksemplifisert.
Forholdet mellom belegg lag relativ til kjernen kan velges innenfor området som er i stand til å kontrollere elueringsegenskapene til den aktive ingrediensen og partikkelstørrelsen til granulene. For eksempel er den vanligvis cirka 0.2 vektdeler til cirka 5 vektdeler basert på 1 vektdel av kjerne, foretrukket cirka 0.1 vektdel til cirka 5 vektdeler.
Deretter blir intermediat laget dannet på det aktive ingredienslaget oppnådd ved en vanlig fremgangsmåte. For eksempel blir komponenten til intermediat laget fortynnet med renset vann og lignende, og blandingen blir sprayet i flytende form for å belegge det aktive ingrediens laget. Samtidig er det foretrukket å belegge laget mens det sprayes et bindemiddel slik som hydroksypropylcellulose. Eksempler på intermediat lag inkluderer for eksempel et lag hvori sukker slik som sukrose (renset med hvitt sukker (de pulveriserte (pulversukker) og de ikke pulveriserte) og lignende), stivelsessukker slik som maisstivelse, laktose, honning og sukker alkohol (D-mannitol, erytritol og lignende) blir passende sammenblandet med polymer basematerialer slike som lav substituert hydroksypropylcellulose, hydroksypropylcellulose, hydroksypropyl metylcellulose (for eksempel TC-5 og lignende), polyvinyl pyrrolidon, polyvinyl alkohol, metylcellulose og hydroksyetyl metylcellulose. Eksipienter (for eksempel maskeringsmidler (titan oksid og lignende)) og antistatiske midler (titan oksid, talkum og lignende) som tilsettes for å fremstille preparatet kan ytterligere passende tilsettes i intermediat belegg laget, hvis nødvendig.
Belegg mengden av intermediat belegg laget er vanligvis for eksempel cirka 0.02 vektdeler til cirka 1.5 vektdeler basert på 1 vektdel av granuler som inneholder benzimidazol PPI, og foretrukket cirka 0.05 vektdeler til cirka 1 vektdel.
Videre kan granulene som inneholder lansoprazol og lignende ved en høy konsentrasjon og er tilstrekkelig stabilisert fremstilles ved å danne et enterisk belegg lag på intermediat belegg laget ved en vanlig fremgangsmåte. Som komponenten til det enteriske belegg laget blir vanligvis for eksempel vedvarende frigivelses basemateriale slik som vandig enterisk polymer basemateriale slik som cellulose acetat ftalat (CAP), hydroksypropyl metylcellulose ftalat, hydroksymetylcellulose acetat suksinat, etyl akrylat-metyl metakrylat-trimetylammoniumetyl metakrylat klorid kopolymer (Eudragit RS eller RL; levert av Rohm Co.), metyl metakrylat-etyl akrylat kopolymer (Eudragit NE30D; levert av Rohm Co.), karboksymetyl etylcellulose og shellak; mykgjørere slik som vannløselig polymer, trietyl sitrat, polyetylen glykol (polyetylen glykol 6000 (varemerke navn: Macrogol 6000, og lignende), acetylert monoglyserid, triacetin og castorolje anvendt. Disse kan anvendes alene eller ved å blande 2 typer eller mer.
Belegg mengden i det enteriske belegg laget er cirka 10 vekt% til cirka 70 vekt% basert på totalmengden granuler før enterisk belegning, foretrukket cirka 10 vekt% til cirka 50 vekt% mer foretrukket cirka 15 vekt% til cirka 30 vekt%.
I tilfelle en tablett blir for eksempel benzimidazol forbindelsen, en eksipient, et bindemiddel, en desintegrant, et smøremiddel og lignende blandet for direkte å fremstille tabletter ved sammenpresning, eller granulene som fremstilles på samme måte som ovenfor nevnte granuler kan sammenpresses til tabletter. Videre, alternativt, kan 2 lags tabletter fremstilles ved en kommersielt tilgjengelig multilags tablettmaskin ved anvendelse av de granulerte granulene.
Tabletten, granulen eller fingranulen i følge oppfinnelsen kan administreres oralt til pattedyr (for eksempel menneske, ape, sau, hest, hund, katt, kanin, mus og lignende) for behandling og hindring av digestiv ulcer (for eksempel gastrisk ulcer, tolvfingertarm ulcer, marginal ulcer og lignende), Zollinger-Ellison syndrom, gastrititt, refluks esofagititt, symptomatisk gastroesofageal refluks sykdom (symptomatisk GERD) uten esofagititt, NUD (ikke ulcer dyspepsi), gastrisk kreft (som inkluderer gastrisk kreft ledsaget produksjonsfremming av interleukin-1ß forårsaket av gen polymorfisme av interleukin-1), gastrisk MALT lymfom og lignende; eradikasjon i helikobakter pylori, undertrykkelse av øvre digestiv trakt hemoride forårsaket av digestiv ulcer, akutt stress ulcer og hemoride gastritt; undertrykkelse av øvre digestiv trakt hemoride forårsaket av invasiv stress (stress forårsaket av stor operasjon som krever intensiv behandling etter operasjon og ved cerebrovaskulær ulykke, hode lesjon, multiorgan forstyrrelse og et bredt spekter av brannskader som krever intensiv pleie), og behandling og hindring av ulcer forårsaket av ikke stereodale antiinflammasjosmidler; behandling og hindring av hyperkyli og ulcere forårsaket av stress etter operasjon, etc. Granuler og kapsler i følge oppfinnelsen kan anvendes i kombinasjon med andre aktive ingredienser (for eksempel 1 til 3 aktive ingredienser) for utrydding av helikobakter pylori og lignende.
Eksempler på ”andre aktive ingredienser” inkluderer for eksempel et antibakterielt middel slik som antihelikobakter pylori aktiv substans, en imidazol forbindelse og en quinolin forbindelse, og bismuth salter. Særlig er farmasøytiske midler oppnådd ved å kombinere granulene og kapslene i følge oppfinnelsen med antibakterielle midler foretrukket. Blant disse er kombinasjonen med et antibakterielt middel slik som en antihelikobakter pylori aktiv substans og en imidazol forbindelse foretrukket.
Eksempler på antihelikobakter pylori aktiv substans inkluderer for eksempel penicillin antibiotisk middel (for eksempel amoksicillin, benzylpenicillin, piperacillin, mecillinam og lignende), cefem antibiotisk middel (for eksempel cefiksim, cefaklor og lignende), makrolid antibiotisk middel (for eksempel erytromycin antibiotisk middel slik som erytromycin og klaritromycin), tetracyklin antibiotisk middel (for eksempel tetracyklin, minocyklin, streptomycin og lignende), aminoglykosid antibiotisk middel (for eksempel gentamicin, amikacin og lignende), imipenem etc. Særlig er penicillin antibiorisk middel, makrolid antibiotisk middel, og lignende foretrukket.
Eksempler på ”imidazol forbindelse” inkluderer for eksempel metronidazol, mikonazol og lignende. Eksempler på “bismuth salt” inkluderer for eksempel bismuth acetat, bismuth sitrat og lignende. Det antibakterielle middelet av “quinolon forbindelse” er også foretrukket og for eksempel er ofloksacin, ciproksacin og lignende eksemplifisert. Særlig er det foretrukket å anvende granulene og kapslene i følge oppfinnelsen sammen med penicillin antibiotisk middel (for eksempel amoksicillin og lignende) og/eller erytromycin antibiotisk middel (for eksempel klaritromycin og lignende) for utryddelse av helikobakter pylori.
Videre, for eksempel i tilfelle lansoprazol har kapsler som inneholder 15 mg krystallinsk lansoprazol ofte blitt fyllt i nr.3 kapsler, og kapsler som inneholder 30 mg har ofte blitt fyllt i nr.1 kapsler. Imidlertid blir granulene som inneholder en aktiv ingrediens ved høy konsentrasjon uventet oppnådd ved å tilveiebringe et intermediat belegg lag, sammenblande en basisk uorganisk salt stabilisator og ytterligere kontrollere partikkelstørrelsen til granulene uten å skade stabiliteten til de aktive ingrediensene og preparater. Således, siden mengden komponenter forskjellig fra den aktive ingrediensen kan reduseres, kan kapsler som inneholder 15 mg miniatyriseres til nr.4 til nr.5 kapsler og kapsler som inneholder 30 mg kan miniatyriseres til nr.3 eller nr.5 kapsler.
Videre kan nr.1 til nr.3 kapsler også anvendes for kapselen som inneholder 60 mg.
Videre i tilfelle den eventuelt aktive forbindelsen av lansoprazol, kan nr.3 til nr.5 kapsel, nr.2 til nr.4 kapsel og nr.1 til nr.3 kapsel anvendes for kapselen som inneholder 30 mg, 40 mg og 60 mg respektivt.
For eksempel, siden kapselen som inneholder 60 mg av lansoprazol eller lansoprazol R-isomer inneholder den aktive ingrediensen ved høy konsentrasjon og kapselen miniatyriseres, er den enkelt å ta og egnet for behandling av overdreven syre utskillelses symptom som inkluderer Zollinger-Ellison syndrom spesielt.
Dose per dag er forskjellig avhengig av omfanget av symptom, alder for administrasjons subjekt, kjønn, kroppsvekt, administrasjons timing, intervall, type aktiv ingrediens og lignende, og er ikke spesielt begrenset. For eksempel, når legemiddelet blir oralt administrert til voksne (60 kg) som et anti ulcer middel, er dosen cirka 0.5 til 1500 mg/dag og foretrukket cirka 5 til 150 mg/dag som aktiv ingrediens. Disse preparatene som inneholder benzimidazol eller imidazol forbindelsene kan deles opp for administrasjon en ganger daglig eller 2 til 3 ganger daglig.
Videre kan pakningsformen også stabiliseres for å forbedre stabiliteten til det faste preparatet i følge oppfinnelsen for lagring eller transport. For eksempel kan stabiliseringen av kapsel preparatet som inneholder benzimidazol eller imidazol forbindelse i følge oppfinnelsen forbedres ved anvendelse av en pakningsform slik at pakningen undertrykker gjennomtrenging av oksygen og fuktighet, pakke erstattet med gass (nemlig pakket erstattet med gass forskjellig fra oksygen), vakuum pakke og pakke omsluttet av en deoksiderer. Stabiliseringen forbedres ved reduksjon av oksygen mengden med hvilken det faste preparatet bringes direkte i kontakt med, ved anvendelse av disse pakkeformene. Når en deoksiderer er innelukket blir det farmasøytiske faste preparatet pakket med et oksygen gjennomtrengende materiale, og deretter kan en annen pakke omfatte denne pakken.
Eksempler
Foreliggende oppfinnelse vil bli forklart i detalj i det følgende med referanse til eksempler og eksperimenteksempler. Foreliggende oppfinnelse er ikke begrenset til eksemplene.
Maisstivelse, hydroksypropyl cellulose (HPC-L), polyetylen glykol 6000 og titan oksid anvendt i følgende eksempler og fremstilling er tilpassede materialer i forhold til 14. reviderte Japanske farmakopoeia.
Eksempel 1
Blant komponentene beskrevet nedenfor ble 247.7 g lansoprazol R-isomer (heretter referert til som “Forbindelse A”), 184.6 g magnesium karbonat, 492.2 g renset sukrose, 299.9 g maisstivelse og 329.6 g lav substituert hydroksypropyl cellulose blandet godt for å oppnå et støvende pulver.880 g sukrose·stivelse sfærer (varemerkenavn:
Nonpareil-101, levert av Freund Industrial Co., Ltd.) ble tilsatt en sentrifugal fluid seng granulator (CF-360, levert av Freund Industrial Co., Ltd.) og det støvepulveret ovenfor ble belagt på sukrose·stivelses sfærene mens det ble sprayet en hydroksypropyl cellulose løsning (2 vekt/vekt%), hvorved det ble produsert sfæriske granuler. De sfæriske granulene ble tørket ved 40 ºC i 16 timer under vakuum og passert gjennom en rund sikt for å gi granuler på 710μm-1400μm.
Sammensetning i 300.0 mg av granulene
Sukrose·stivelses sfærer 110.0 mg
Forbindelse A 30.0 mg
Magnesium karbonat 22.4 mg
Renset sukrose 59.8 mg
Maisstivelse 36.4 mg
Lav substituert hydroksypropyl cellulose 40.0 mg
Hydroksypropyl cellulose 1.4 mg
Total 300.0 mg
Eksempel 2
25 g Macrogol 6000 og 10 g Polysorbat 80 ble løst i 1206 g renset vann og 78 g talkum, 25 g titan oksid og 866.7 g metakrylsyre kopolymer LD (260 g fast stoff innhold) ble dispergert i den resulterende løsningen for å gi en enterisk belegg løsning. Granulene oppnådd i eksempel 1 ble belagt med den ovenfor angitte enteriske belegg løsningen ved anvendelse av en røre fluidisert seng granulator (SPIR-A-FLOW, levert av Freund Industrial Co., Ltd.) under betingelser med innløps lufttemperatur: 45 ºC, rotor omdreiningshastighet: 200 rpm, belegg løsning sprayhastighet: 3.8 g/min. og spray lufttrykk: 1.0 kg/cm2, fulgt av tørking i den den ble passert gjennom en rund sikt for å gi enterisk belagte granuler på 710μm-1400μm som har følgende sammensetning. De oppnådd sfæriske granuler ble tørket ved 40 ºC i 16 timer under vakuum.
Sammensetningen i 369.2 mg av de enterisk belagte granulene
Granuler i eksempel 1 300.0 mg
Metakrylsyre kopolymer LD 148.7 mg (44.6 mg som fast stoff innhold) Talkum 13.8 mg
Macrogol 6000 4.4 mg
Titan oksid 4.4 mg
Polysorbat 80 2.0 mg
Total 369.2 mg
Eksempel 3
36 g metakrylsyre kopolymer S, 12 g metakrylsyre kopolymer L og 4.8 g trietyl sitrat ble løst i en blandet løsning av renset vann (69.12 g) og absolutt etanol (622.08 g) og 24 g talkum ble dispergert inn i den resulterende løsningen for å gi en belegg løsning.100 g av de enterisk belagte granulene oppnådd i eksempel 2 ble belagt med belegg løsningen ovenfor ved anvendelse av en røre fluidisert seng granulator (SPIR-A-FLOW, levert av Freund Industrial Co., Ltd.) under betingelser med innløps lufttemperatur: 30 ºC, rotor omdreiningshastighet: 150 rpm, belegg løsning sprayhastighet: 3.3 g/min. og spray lufttrykk: 1.0 kg/cm2 for å gi kontrollert frigivelsesgranuler som har følgende sammensetning som belegges med frigivelseskontrollert belegg lag som er løselig pH-avhengig (frigir en aktiv ingrediens under betingelser med mer enn en viss pH verdi). De resulterende sfæriske granulene ble passert gjennom en rund sikt for å gi kontrollert frigivelses granuler på 710μm-1400μm. Deretter ble de oppnådde sfæriske granulene tørket ved 40 ºC i 16 timer under vakuum.
Sammensetning i 605.5 mg av de kontrollerte frigivelsesgranulene
Enterisk belagte granuler i eksempel 2 369.2 mg
Metakrylsyre kopolymer S 110.8 mg
Metakrylsyre kopolymer L 36.9 mg
Talkum 73.8 mg
Trietyl sitrat 14.8 mg
Total 605.5 mg
Eksempel 4
24 g metakrylsyre kopolymer S, 24 g metakrylsyre kopolymer L og 4.8 g trietyl sitrat ble løst i en blandet løsning av renset vann (69.12 g) og absolutt etanol (622.08 g) og 24 g talkum ble dispergert inn i den resulterende løsningen for å oppnå belegg løsning.100 g av de enterisk belagte granulene oppnådd i eksempel 2 ble belagt med belegg løsningen ovenfor ved anvendelse av en røre fluidisert seng granulator (SPIR-A-FLOW, levert av Freund Industrial Co., Ltd.) under betingelser med innløps lufttemperatur: 30 ºC, rotor omdreiningshastighet: 150 rpm, beleggløsning sprayhastighet: 3.3 g/min. og spray lufttrykk: 1.0 kg/cm2 for å gi kontrollert frigivelsesgranuler som har følgende sammensetning som beleggesmed frigivelseskontrollerte belegg lag som er løselig pH-avhengig (frigir en aktiv ingrediens under betingelser med mer enn en bestemt pH verdi). De resulterende sfæriske granulene passeres gjennom en rund sikt for ågi kontrollert frigivelsesgranuler på 710μm-1400μm. De oppnådde sfæriske granulene ble tørket ved 40 ºC i 16 timer under vakuum.
Sammensetning i 605.5 mg av kontrollert frigivelsesgranuler
Enterisk belagte i eksempel 2 369.2 mg
Metakrylsyre kopolymer S 73.85 mg
Metakrylsyre kopolymer L 73.85 mg
Talkum 73.8 mg
Trietyl sitrat 14.8 mg
Total 605.5 mg
Eksempel 5
104 mg enterisk belagte granuler oppnådd i eksempel 2 og 500 mg kontrollert frigivelsesgranuler oppnådd i eksempel 3 ble blandet og dertil ble 205 mg polyetylen oksid (varemerkenavn: Polyox WSR Coagulant, fremstilt av Dow Chemical Co., Ltd.) tilsatt for å oppnå en blanding. To geratin kapsler #0 ble fylt med den resulterende blandingen for å oppnå en kapsel.
Eksempel 6
104 mg av de enterisk belagte granulene oppnådd i eksempel 2 og 500 mg kontrollerte frigivelsesgranuler oppnådd i eksempel 4 ble blandet og dertil ble 205 mg polyetylen oksid (varemerkenavn: Polyox WSR Coagulant, levert av Dow Chemical Co., Ltd.) tilsatt for å oppnå en blanding. To geratin kapsler #0 ble fylt med den resulterende blandingen for å oppnå en kapsel.
Eksempel 7
300 g av forbindelse A, 105 g magnesium karbonat, 195 g renset sukrose og 75 g lav substituert hydroksypropyl cellulose ble blandet godt sammen for å oppnå et støvende pulver for aktiv ingrediens lag.75 g av renset sukrose, 48.8 g titan oksid og 18.8 g lav substituert hydroksypropyl cellulose ble blandet godt for å oppnå et støvpulver for intermediat lag.375 g av sukrose·stivelses sfærer (varemerkenavn: Nonpareil-101, levert av Freund Industrial Co., Ltd.) ble tilsatt i en sentrifugal fluid seng granulator (CF-360, levert av Freund Industrial Co., Ltd.) og sukrose·stivelse sfærer ble belagt med støvpulveret ovenfor for aktiv ingrediens lag mens det ble sprayet en hydroksypropyl cellulose løsning (2 vekt/vekt%), og derved ble det produsert sfæriske granuler. Deretter ble de resulterende sfæriske granulene belagt med støvpulveret ovenfor for intermediat lag mens det ble sprayet en hydroksypropyl cellulose løsning (2 vekt/vekt%) for å gi sfæriske granuler. De oppnådde sfæriske granulene ble tørket ved 40 ºC i 16 timer under vakuum og passert gjennom en rund sikt for å gi granuler på 710μm-1400μm.
Sammensetning i 120.0 mg av granulene
Sukrose·stivelses sfærer 37.5 mg
Hydroksypropyl cellulose 0.75 mg
Støvpulver for aktiv ingrediens lag
Forbindelse A 30.0 mg
Magnesium karbonat 10.5 mg
Renset sukrose 19.5 mg
Lav substituert hydroksypropyl cellulose 7.5 mg
Støvpulver for intermediat lag
Renset sukrose 7.5 mg
Lav substituert hydroksypropyl cellulose 1.875 mg
Titan oksid 4.875 mg
Total 120.0 mg
Eksempel 8
25 g Macrogol 6000 og 10 g Polysorbat 80 ble løst i 1206 g renset vann og 78 g talkum, 25 g titan oksid og 866.7 g metakrylsyre kopolymer LD (260 g som fast stoff innhold) ble dispergert inn i den resulterende løsningen for å oppnå en enterisk beleggløsning. Granulene oppnådd i eksempel 7 ble belagt med den enteriske beleggløsningen ovenfor ved anvendelse av en røre fluidisert seng granulator (SPIR-A-FLOW, levert av Freund Industrial Co., Ltd.) under betingelser med innløps lufttemperatur: 45 ºC, rotor omdreiningshastighet: 200 rpm, beleggløsning sprayhastighet: 3.8 g/min. og spray lufttrykk: 1.0 kg/cm2, fulgt av tørking og passering gjennom en rund sikt for å gi enterisk belagte granuler på 710 μm-1400 μm som har følgende sammensetning. De oppnådde sfæriske granulene ble tørket ved 40 ºC i 16 timer under vakuum.
Sammensetning i 149.86 mg av enterisk belagte granuler
Granuler i eksempel 7 120.00 mg
Metakrylsyre kopolymer LD 65 mg (19.5 mg som fast stoff innhold) Talkum 5.85 mg
Macrogol 6000 1.88 mg
Titan oksid 1.88 mg
Polysorbat 80 0.75 mg
Total 149.86 mg
Eksempel 9
36 g metakrylsyre kopolymer S, 12 g metakrylsyre kopolymer L og 4.8 g trietyl sitrat ble løst i en blandet løsning av renset vann (69.12 g) og absolutt etanol (622.08 g), og 24 g talkum ble dispergert inn i den resulterende løsningen for å gi en beleggløsning.
100 g av de enterisk belagte granulene oppnådd i eksempel 8 ble belagt med beleggløsningen ovenfor ved anvendelse av en røre fluidisert seng granulator (SPIR-A-FLOW, levert av Freund Industrial Co., Ltd.) under betingelser med innløps lufttemperatur: 30 ºC, rotor omdreiningshastighet: 150 rpm, beleggløsning sprayhastighet: 3.3 g/min. og spray lufttrykk: 1.0 kg/cm2 for å gi kontrollerte frigivelsesgranuler som har følgende sammensetning som belegges med et frigivelseskontrollert belegg lag som er løselig pH-avhengig (som frigir en aktiv ingrediens under betingelser med mer enn en bestemt pH verdi). De resulterende sfæriske granulene ble passert gjennom en rund sikt for å gi kontrollerte frigivelsesgranuler på 710 μm-1400 μm. Deretter ble de oppnådde sfæriske granulene tørket ved 40 ºC i 16 timer under vakuum.
Sammensetning i 245.86 mg av kontrollerte frigivelsesgranuler
Enterisk belagte granuler i eksempel 8 149.86 mg
Metakrylsyre kopolymer S 45.00 mg
Metakrylsyre kopolymer L 15.00 mg
Talkum 30.00 mg
Trietyl sitrat 6.00 mg
Total 245.86 mg
Eksempel 10
24 g metakrylsyre kopolymer S, 24 g metakrylsyre kopolymer L og 4.8 g trietyl sitrat ble løst i en blandet løsning av renset vann (69.12 g) og absolutt etanol (622.08 g), og 24 g talkum ble dispergert inn i den resulterende løsningen for å gi en beleggløsning.
100 g av de enterisk belagte granulene oppnådd i eksempel 8 ble belagt med beleggløsningen ovenfor ved anvendelse av en røre fluidisert seng granulator (SPIR-A-FLOW, levert av Freund Industrial Co., Ltd.) under betingelser med innløps lufttemperatur: 30 ºC, rotor omdreiningshastighet: 150 rpm, beleggløsning sprayhastighet: 3.3 g/min. og spray lufttrykk: 1.0 kg/cm2 for å gi kontrollert frigivelsesgranuler som har følgende sammensetning som belegges med et frigivelseskontrollert belegg lag som er løselig pH-avhengig (som frigir en aktiv ingrediens under betingelser ved mer enn en bestemt pH verdi). De resulterende sfæriske granulene ble passert gjennom en rund sikt for å gi kontrollerte frigivelsesgranuler på 710 μm-1400 μm. Deretter ble de oppnådde sfæriske granulene tørket ved 40 ºC i 16 timer under vakuum.
Sammensetning in 245.86 mg av de kontrollerte frigivelsesgranulene
Enterisk belagte granuler i eksempel 8 149.86 mg
Metakrylsyre kopolymer S 30.0 mg
Metakrylsyre kopolymer L 30.0 mg
Talkum 30.0 mg
Trietyl sitrat 6.0 mg
Total 245.86 mg
Eksempel 11
35.5 mg enterisk belagte granuler oppnådd i eksempel 8 og 175 mg kontrollerte frigivelsesgranuler oppnådd i eksempel 9 ble blandet og det ble tilsatt 70.2 mg polyetylen oksid (varemerkenavn: Polyox WSR Coagulant, levert av Dow Chemical Co., Ltd.) for å gi en blanding. En kapsel #1 ble fylt med den resulterende blandingen for å gi en kapsel (som korresponderer til 30 mg av Forbindelse A).
Eksempel 12
35.5 mg enterisk belagte granuler oppnådd i eksempel 8 og 175 mg kontrollerte frigivelsesgranuler oppnådd i eksempel 10 ble blandet og det ble tilsatt 70.2 mg polyetylen oksid (varemerkenavn: Polyox WSR Coagulant, levert av Dow Chemical Co., Ltd.) for å gi en blanding. En kapsel #1 ble fylt med den resulterende blandingen for å gi en kapsel (som korresponderer til 30 mg av Forbindelse A).
Eksperimenteksempel 1
En kapsel oppnådd i eksempel 5 ble administrert oralt med 30 ml vann til en fastende harehund. Hver plasma konsentrasjon av forbindelse A ved 1 time, 2 timer, 4 timer, 6 timer, 7 timer, 8 timer og 10 timer etter administrasjon var 186 ng/mL, 132 ng/mL, 107 ng/mL, 303 ng/mL, 355 ng/mL, 216 ng/mL og 113 ng/mL, respektivt.
Eksperimenteksempel 2
En kapsel oppnådd i eksempel 6 ble administrert oralt med 30 ml vann til en fastende harehund. Hver plasma konsentrasjon av forbindelse A ved 1 time, 2 timer, 4 timer, 6 timer, 7 timer, 8 timer og 10 timer etter administrasjon var 192 ng/mL, 137 ng/mL, 473 ng/mL, 478 ng/mL, 364 ng/mL, 257 ng/mL og 28 ng/mL, respektivt.
Eksperimenteksempel 3
En kapsel oppnådd i eksempel 11 ble administrert oralt med 30 ml vann til en fastende harehund. Hver plasma konsentrasjon av forbindelse A ved 1 time, 2 timer, 4 timer, 6 timer, 7 timer, 8 timer og 10 timer etter administrasjon var 308 ng/mL, 245 ng/mL, 323 ng/mL, 81 ng/mL, 39 ng/mL, 26 ng/mL og 0 ng/mL, respektivt.
Eksperimenteksempel 4
En kapsel oppnådd i eksempel 12 ble administrert oralt med 30 ml vann til en fastende harehund. Hver plasma konsentrasjon av forbindelse A ved 1 time, 2 timer, 4 timer, 6 timer, 7 timer, 8 timer og 10 timer etter administrasjon var 160 ng/mL, 319 ng/mL, 631 ng/mL, 371 ng/mL, 230 ng/mL, 144 ng/mL og 25 ng/mL, respektivt.
Eksempel 13
36 g metakrylsyre kopolymer S, 12 g metakrylsyre kopolymer L og 4.8 g trietyl sitrat ble løst i en blandet løsning av renset vann (69.12 g) og absolutt etanol (622.08 g), og 24 g talkum ble dispergert i den resulterende løsningen for å oppnå en beleggløsning.
100 g av de enterisk belagte granulene oppnådd i eksempel 8 ble belagt med beleggløsningen ovenfor ved anvendelse av en røre fluidisert seng granulator (SPIR-A-FLOW, levert av Freund Industrial Co., Ltd.) under betingelsene med innløps lufttemperatur: 30 ºC, rotor omdreiningshastighet: 150 rpm, beleggløsning sprayhastighet: 3.3 g/min. og spray lufttrykk: 1.0 kg/cm2 for å gi kontrollerte frigivelsesgranuler som har følgende sammensetning som belegges med et frigivelseskontrollert belegg lag som er løselig pH-avhengig (som frigir den aktive ingrediens under betingelser med mer enn en bestemt pH verdi). De resulterende sfæriske granulene ble passert gjennom en rund sikt for å gi kontrollerte frigivelsesgranuler på 710 μm-1400 μm. Deretter blir de oppnådde sfæriske granulene tørket ved 40 ºC i 16 timer under vakuum.
Sammensetning i 221.86 mg av kontrollerte frigivelsesgranuler
Enterisk belagte granuler i eksempel 8 149.86 mg
Metakrylsyre kopolymer S 33.75 mg
Metakrylsyre kopolymer L 11.25 mg
Talkum 22.5 mg
Trietyl sitrat 4.5 mg
Total 221.86 mg
Eksempel 14
24 g metakrylsyre kopolymer S, 24 g metakrylsyre kopolymer L og 4.8 g trietyl sitrat ble løst i en blandet løsning av renset vann (69.12 g) og absolutt etanol (622.08 g), og 24 g talkum ble dispergert i den resulterende løsningen for å gi en beleggløsning. 100 g av de enterisk belagte granulene oppnådd i eksempel 8 ble belagt med beleggløsningen ovenfor ved anvendelse av en røre fluidisert seng granulator (SPIR-A-FLOW, levert av Freund Industrial Co., Ltd.) under betingelser med innløps lufttemperatur: 30 ºC, rotor omdreiningshastighet: 150 rpm, beleggløsning sprayhastighet: 3.3 g/min. og spray lufttrykk: 1.0 kg/cm2 for å gi kontrollerte frigivelsesgranuler som har følgende sammensetning som belegges med et frigivelseskontrollert belegg lag som er løselig pH-avhengig (som frigir en aktiv ingrediens under betingelser med mer enn en bestemt pH verdi). De resulterende sfæriske granulene ble passert gjennom en rund sikt for å gi kontrollerte frigivelsesgranuler på 710μm-1400μm. Deretter ble de oppnådde sfæriske granulene tørket ved 40 ºC i 16 timer under vakuum.
Sammensetning i 221.86 mg kontrollerte frigivelsesgranuler
Enterisk belagte granuler i eksempel 8 149.86 mg
Metakrylsyre kopolymer S 22.5 mg
Metakrylsyre kopolymer L 22.5 mg
Talkum 22.5 mg
Trietyl sitrat 4.5 mg
Total 221.86 mg
Eksempel 15
35.5 mg enterisk belagte granuler oppnådd i eksempel 8 og 168 mg kontrollerte frigivelsesgranuler oppnådd i eksempel 13 ble blandet og dertil ble det tilsatt 68.2 mg polyetylen oksid (varemerkenavn: Polyox WSR Coagulant, levert av Dow Chemical Co., Ltd.) for å oppnå en blanding. En kapsel #1 ble fylt med den resulterende blandingen for å gi en kapsel (somkorresponderer til 30 mg av forbindelse A).
Eksempel 16
35.5 mg av enterisk belagte granuler oppnådd i eksempel 8 og 168 mg av kontrollerte frigivelsesgranuler oppnådd i eksempel 14 ble blandet og dertil ble det tilsatt 68.2 mg polyetylen oksid (varemerkenavn: Polyox WSR Coagulant, levert av Dow Chemical Co., Ltd.) for å gi en blanding. En kapsel #1 ble fylt med den resulterende blandingen for å gi en kapsel (som korresponderer til 30 mg av forbindelse A).
Eksempel 17
35.5 mg av enterisk belagte granuler oppnådd i eksempel 8 og 168 mg av kontrollerte frigivelsesgranuler oppnådd i eksempel 13 ble blandet og den resulterende blandingen ble fylt i en kapsel #3 for å gi en kapsel (som korresponderer til 30 mg av forbindelse A).
Eksempel 18
35.5 mg av enterisk belagte granuler oppnådd i eksempel 8 og 168 mg av kontrollerte frigivelses granuler oppnådd i eksempel 14 ble blandet og den resulterende blandingen ble fylt i en kapsel #3 for å gi en kapsel (som korresponderer til 30 mg av forbindelse A).
Eksperimenteksempel 5
En kapsel oppnådd i eksempel 14 ble administrert oralt med 30 ml vann til en fastende harehund. Hver plasma konsentrasjon av forbindelse A ved 1 time, 2 timer, 4 timer, 6 timer, 7 timer, 8 timer og 10 timer etter administrasjon var 403 ng/mL, 687 ng/mL, 803 ng/mL, 463 ng/mL, 329 ng/mL, 217 ng/mL og 65 ng/mL, respektivt.
Eksempel 19
100 g av granulene oppnådd i eksempel 1 ble tilsatt i en sentrifugal fluid seng granulator (CF-mini, levert av Freund Industrial Co., Ltd.) og Ac-Di-Sol som er en desintegrant ble belagt på granulene med en andel på 32 vekt/vekt% basert på granulene mens det ble sprayet en løsning av hydroksypropyl cellulose løst i isopropyl alkohol (8 vekt/vekt%), som derved ga sfæriske granuler. De sfæriske granulene ble tørket ved 40 ºC i 16 timer under vakuum og passert gjennom en rund sikt for å gi granuler med 1400μm eller mindre.
Eksempel 20
24 g aminoalkyl metakrylat kopolymer RS ble løst i aceton (120 g) og isopropyl alkohol (288 g) og 48 g talkum ble dispergert inn i den resulterende løsningen for å oppnå en beleggløsning. 100 g av granulene oppnådd i eksempel 19 ble belagt med beleggløsningen ovenfor ved anvendelse av en røre fluidisert seng granulator (SPIR-A-FLOW, levert av Freund Industrial Co., Ltd.) under betingelser med innløps lufttemperatur: 30 ºC, rotor omdreiningshastighet: 150 rpm, beleggløsning sprayhastighet: 3.1 g/min. og spray lufttrykk: 1.0 kg/cm2 for å gi kontrollerte frigivelsesgranuler som har følgende sammensetning. De resulterende sfæriske granulene ble passert gjennom en rund sikt for å gi kontrollerte frigivelsesgranuler på 710μm-1700μm. Deretter ble de oppnådde sfæriske granulene tørket ved 40 ºC i 16 timer under vakuum.
Sammensetning i 130.0 mg av de kontrollerte frigivelsesgranulene
Granuler i eksempel 19 100 mg
Aminoalkyl metakrylat kopolymer RS 10.0 mg
Talkum 20.0 mg
Total 130.0 mg
Eksempel 21
104 mg av enterisk belagte granuler oppnådd i eksempel 2 og 420 mg kontrollerte frigivelsesgranuler oppnådd i eksempel 20 ble blandet og det ble tilsatt 175 mg polyetylen oksid (varemerkenavn: Polyox WSR Coagulant, levert av Dow Chemical Co., Ltd.) for å oppnå en blanding. To gelatin kapsler #0 ble fylt med en resulterende blanding for å oppnå en kapsel (som korresponderer til 30 mg av forbindelse A).
Eksempel 22
104 mg av enterisk belagte granuler oppnådd i eksempel 2 og 420 mg kontrollerte frigivelsesgranuler oppnådd i eksempel 20 ble blandet og den resulterende blandingen ble fylt i to gelatin kapsler #0 for å gi en kapsel (som korresponderer til 30 mg av forbindelse A).
Eksperimenteksempel 6
En kapsel oppnådd i eksempel 21 ble administrert oralt med 30 ml vann til en fastende harehund. Hver plasma konsentrasjon av forbindelse A ved 1 time, 2 timer, 4 timer, 6 timer, 7 timer, 8 timer og 10 timer etter administrasjon var 657 ng/mL, 406 ng/mL, 223 ng/mL, 504 ng/mL, 399 ng/mL, 228 ng/mL og 50 ng/mL, respektivt.
Eksempel 23
36 g metakrylsyre kopolymer S, 12 g metakrylsyre kopolymer L og 4.8 g trietyl sitrat ble løst i en blandet løsning av renset vann (69.12 g) og absolutt etanol (622.08 g), og 24 g talkum ble dispergert inn i den resulterende løsningen for å gi en beleggløsning.
100 g av granulene oppnådd i eksempel 19 ble belagt med beleggløsningen ovenfor ved anvendelse av en røre fluidisert seng granulator (SPIR-A-FLOW, levert av Freund Industrial Co., Ltd.) under betingelser med innløps lufttemperatur: 30 ºC, rotor omdreiningshastighet: 150 rpm, beleggløsning sprayhastighet: 3.3 g/min. og spray lufttrykk: 1.0 kg/cm2 for å gi kontrollerte frigivelsesgranuler som har følgende sammensetning. De resulterende sfæriske granulene ble passert gjennom en rund sikt for å gi kontrollerte frigivelsesgranuler på 710 μm-1700 μm. Deretter ble de oppnådde sfæriske granulene tørket ved 40 ºC i 16 timer under vakuum.
Sammensetning i 164.0 mg av kontrollerte frigivelsesgranuler
Granuler i eksempel 19 100 mg
Metakrylsyre kopolymer S 30.0 mg
Metakrylsyre kopolymer L 10.0 mg
Talkum 20.0 mg
Trietyl sitrat 4.0 mg
Total 164.0 mg
Eksempel 24
104 mg enterisk belagte granuler oppnådd i eksempel 2 og 614 mg kontrollerte frigivelsesgranuler oppnådd i eksempel 23 ble blandet og det ble tilsatt 239 mg polyetylen oksid (varemerkenavn: Polyox WSR Coagulant, levert av by Dow Chemical Co., Ltd.) for å oppnå en blanding. To gelatin kapsler #0 ble fylt med den resulterende blandingen for å gi en kapsel (som korresponderer til 30 mg av forbindelse A).
Eksempel 25
104 mg enterisk belagte granuler oppnådd i eksempel 2 og 614 mg kontrollerte frigivelsesgranuler oppnådd i eksempel 23 ble blandet og den resulterende blandingen ble fylt i to gelatin kapsler #0 for å gi en kapsel (som korresponderer til 30 mg av forbindelse A).
Eksperimenteksempel 7
En kapsel oppnådd i eksempel 24 ble administrert oralt med 30 ml vann til en fastende harehund. Hver plasma konsentrasjon av forbindelse A ved 1 time, 2 timer, 4 timer, 6 timer, 7 timer, 8 timer og 10 timer etter administrasjon var 106 ng/mL, 135 ng/mL, 639 ng/mL, 129 ng/mL, 49 ng/mL, 16 ng/mL og 0 ng/mL, respektivt.
Sammenligningseksempel 1
En gelatin kapsel #0 oppnådd i eksempel 2, som var fylt med 414 mg enterisk belagte granuler, ble administrert oralt med 30 ml vann til en fastende harehund. Hver plasma konsentrasjon av forbindelse A ved 1 time, 2 timer, 4 timer, 6 timer, 7 timer, 8 timer og 10 timer etter administrasjon var 2,068 ng/mL, 689 ng/mL, 70 ng/mL, 0 ng/mL, 0 ng/mL, 0 ng/mL og 0 ng/mL, respektivt.
Eksempel 26
150 g av forbindelse A, 50 g magnesium karbonat, 25 g lav substituert hydroksypropyl cellulose og 25 g hydroksypropyl cellulose ble suspendert i 1420 g renset vann for å oppnå en sprayløsning. 200 g av krystallinsk cellulose (sfærisk) ble tilsatt i en røre fluidisert seng granulator (SPIR-A-FLOW, levert av Freund Industrial Co., Ltd.) og ble sprayet med den ovenfor angitte sprayløsningen under betingelser med innløps lufttemperatur: 62 ºC, rotor omdreiningshastighet: 300 rpm, beleggløsning sprayhastighet: 10 g/min. og spray lufttrykk: 1.0 kg/cm2 for å gi sfæriske granuler som har følgende sammensetning. De resulterende sfæriske granulene ble tørket ved 40 ºC i 16 timer under vakuum og passert gjennom en rund sikt for å gi kontrollerte frigivelsesgranuler med 500 μm-1400 μm.
Sammensetning i 41.24 mg granuler
Krystallinsk cellulose (sfærisk) 22.5 mg
Forbindelse A 11.25 mg
Magnesium karbonat 3.75 mg
Lav substituert hydroksypropyl cellulose 10.0 mg
Hydroksypropyl cellulose 1.87 mg
Total 41.24 mg
Eksempel 27
90 g av forbindelse A, 31.5 g magnesium karbonat, 58.5 g renset sukrose og 22.5 g lav substituert hydroksypropyl cellulose ble blandet godt for å oppnå et støvepulver av aktiv ingrediens lag. 110 g av granulene oppnådd i eksempel 26 ble tilsatt i en sentrifugal fluid seng granulator (CF-mini, levert av Freund Industrial Co., Ltd.) og ble belagt med ovenfor angitte støvepulver av aktiv ingrediens lag mens det ble sprayet en hydroksypropyl cellulose løsning (2 vekt/vekt%), som derved ga sfæriske granuler som har følgende sammensetning. De oppnådde sfæriske granuler ble tørket ved 40 ºC i 16 timer under vakuum og passert gjennom en rund sikt som ga granuler med 710μm-1400μm.
Sammensetning i 118.03 mg granuler
Granuler i eksempel 26 41.25 mg
Forbindelse A 33.75 mg
Magnesium karbonat 11.81 mg
Renset sukrose 21.94 mg
Lav substituert hydroksypropyl cellulose 8.44 mg
Hydroksypropyl cellulose 0.84 mg
Total 118.03 mg
Eksempel 28
Granulene oppnådd i eksempel 27 ble belagt med en beleggløsning for intermediat lag ved anvendelse av en røre fluidisert seng granulator (SPIR-A-FLOW, levert av Freund Industrial Co., Ltd.), og ble tørket intakt for å gi granuler som har følgende sammensetning. Beleggløsningen for intermediat lag ble produsert ved å løse opp 20.09 g hydroksypropyl metylcellulose 2910 i 361.55 g renset vann og fulgt av dispergering av 8.03 g titan oksid og 12.05 g talkum i den oppnådde løsningen. Beleggnings operasjonen ble utført under betingelser med innløps lufttemperatur: 62 ºC, rotor omdreiningshastighet: 200 rpm, beleggløsning sprayhastighet: 3.0 g/min. og spray lufttrykk: 1.0 kg/cm2. De resulterende sfæriske granulene ble tørket ved 40 ºC i 16 timer under vakuum og passert gjennom en rund sikt for å gi granuler med 710 μm-1400 μm.
Sammensetning i 133.03 mg granuler belagt med et intermediat lag
Granuler i eksempel 27 118.03 mg
Hydroksypropyl metylcellulose 2910 7.5 mg
Talkum 4.5 mg
Titan oksid 3.0 mg
Total 133.03 mg
Eksempel 29
25 g Macrogol 6000 og 10 g Polysorbat 80 ble løst i 1206 g renset vann og 78 g talkum, 25 g titan oksid og 866.7 g metakrylsyre kopolymer LD (260 g som fast stoff innhold) ble dispergert i den resulterende løsningen for å gi en enterisk beleggløsning. Granulene oppnådd i eksempel 28 ble belagt med den enteriske beleggløsningen ovenfor ved anvendelse av en røre fluidisert seng granulator (SPIR-A-FLOW, levert av Freund Industrial Co., Ltd.) under betingelser med innløps lufttemperatur: 45 ºC, rotor omdreiningshastighet: 200 rpm, beleggløsning sprayhastighet: 3.8 g/min. og spray lufttrykk: 1.0 kg/cm2, fulgt av tørking slik den var og deretter passering gjennom en rund sikt som ga de enterisk belagte granulene på 710 μm-1400 μm som har følgende sammensetning. De oppnådde sfæriske granulene ble tørket ved 40 ºC i 16 timer under vakuum.
Sammensetning i 165.18 mg av de enterisk belagte granulene
Granuler i eksempel 28 133.03 mg
Metakrylsyre kopolymer LD 70 mg (21 mg som fast stoff innhold) Talkum 6.30 mg
Macrogol 6000 2.02 mg
Titan oksid 2.02 mg
Polysorbat 80 0.81 mg
Total 165.18 mg
Eksempel 30
36 g metakrylsyre kopolymer S, 12 g metakrylsyre kopolymer L og 4.8 g trietyl sitrat ble løst i en blandet løsning av renset vann (69.12 g) og absolutt etanol (622.08 g) og 24 g talkum ble dispergert inn i den resulterende løsningen for å gi en beleggløsning. 100 g av granulene oppnådd i eksempel 28 ble belagt med beleggløsningen ovenfor ved anvendelse av en røre fluidisert seng granulator (SPIR-A-FLOW, levert av Freund Industrial Co., Ltd.) under betingelser med innløps lufttemperatur: 30 ºC, rotor omdreiningshastighet: 100 rpm, beleggløsning sprayhastighet: 3.0 g/min. og spray lufttrykk: 1.0 kg/cm2 for å gi kontrollerte frigivelsesgranuler som har følgende sammensetning som belegges med et frigivelseskontrollert belegg lag værende løselig pH-avhengig (som frigir en aktiv ingrediens under betingelser med mer enn en bestemt pH verdi). De resulterende sfæriske granulene ble passert gjennom en rund sikt for å gi kontrollerte frigivelsesgranuler på 1180 μm-1700 μm. Deretter ble de oppnådde sfæriske granulene tørket ved 40 ºC i 16 timer under vakuum.
Sammensetning i 196.88 mg av kontrollerte frigivelsesgranuler
Granuler i eksempel 28 133.03 mg
Metakrylsyre kopolymer S 29.93 mg
Metakrylsyre kopolymer L 9.98 mg
Talkum 19.95 mg
Trietyl sitrat 3.99 mg
Total 196.88 mg
Eksempel 31
24 g metakrylsyre kopolymer S, 24 g metakrylsyre kopolymer L og 4.8 g trietyl sitrat ble løst i en blandet løsning av renset vann (69.12 g) og absolutt etanol (622.08 g) og 24 g talkum ble dispergert inn i den resulterende løsningen for å gi en beleggløsning. 100 g av granulene oppnådd i eksempel 28 ble belagt med beleggløsningen ovenfor ved anvendelse av en røre fluidisert seng granulator (SPIR-A-FLOW, levert av Freund Industrial Co., Ltd.) under betingelser med innløps lufttemperatur: 30 ºC, rotor omdreiningshastighet: 100 rpm, beleggløsning sprayhastighet: 3.0 g/min. og spray lufttrykk: 1.0 kg/cm2 for å gi kontrollerte frigivelsesgranuler som har følgende sammensetning som belegges med et frigivelseskontrollert belegg lag som er løselig pH-avhengig (som frigir en aktiv ingrediens under betingelser med mer enn en bestemt pH verdi). De resulterende sfæriske granulene ble passert gjennom en rund sikt for å gi kontrollerte frigivelsesgranuler på 1180 μm-1700 μm. De oppnådde sfæriske granulene ble deretter tørket ved 40 ºC i 16 timer under vakuum.
Sammensetning i 196.88 mg av de kontrollerte frigivelsesgranulene
Granuler i eksempel 28 133.03 mg
Metakrylsyre kopolymer S 19.95 mg
Metakrylsyre kopolymer L 19.95 mg
Talkum 19.95 mg
Trietyl sitrat 3.99 mg
Total 196.88 mg
Eksempel 32
28 mg av de enterisk belagte granulene oppnådd i eksempel 29 og 98.7 mg kontrollerte frigivelsesgranulene oppnådd i eksempel 30 ble blandet og det ble tilsatt 42.3 mg polyetylen oksid (varemerkenavn: Polyox WSR Coagulant, levert av Dow Chemical Co., Ltd.) for å oppnå en blanding. En kapsel #1 ble fylt med den resulterende blandingen for å gi en kapsel (som korresponderer til 30 mg av forbindelse A).
Eksempel 33
28 mg av enteriske belagte granuler oppnådd i eksempel 29 og 98.7 mg kontrollerte frigivelsesgranuler oppnådd i eksempel 31 ble blandet og dertil ble det tilsatt 42.3 mg polyetylen oksid (varemerkenavn: Polyox WSR Coagulant, levert av Dow Chemical Co., Ltd.) for å oppnå en blanding. En kapsel #1 ble fylt med den resulterende blandingen for å gi en kapsel (som korresponderer til 30 mg av forbindelse A).
Eksempel 34
56 mg av enterisk belagte granuler oppnådd i eksempel 29 og 197.4 mg kontrollerte frigivelsesgranuler oppnådd i eksempel 30 ble blandet og den resulterende blandingen ble fylt i en kapsel #2 for å gi en kapsel (som korresponderer til 60 mg av forbindelse A).
Eksempel 35
84 mg av enterisk belagte granuler oppnådd i eksempel 29 og 296.1 mg kontrollerte frigivelsesgranuler oppnådd i eksempel 30 ble blandet og den resulterende blandingen ble fylt i en kapsel #1 for å gi en kapsel (som korresponderer til 90 mg av forbindelse A).
Eksempel 36
42 mg av enterisk belagte granuler oppnådd i eksempel 29 og 148.05 mg kontrollerte frigivelsesgranuler oppnådd i eksempel 30 ble blandet og den resulterende blandingen ble fylt i en kapsel #3 for å gi en kapsel (som korresponderer til 45 mg av forbindelse A).
Eksempel 37
48 g av metakrylsyre kopolymer S og 4.8 g trietyl sitrat ble løst i en blandet løsning av renset vann (69.12 g) og absolutt etanol (622.08 g) og 24 g talkum ble dispergert inn i den resulterende løsningen for å gi en beleggløsning.100 g av granulene oppnådd i eksempel 30 ble belagt med beleggløsningen ovenfor ved anvendelse av en røre fluidisert seng granulator (SPIR-A-FLOW, levert av Freund Industrial Co., Ltd.) under betingelser med innløps lufttemperatur: 30 ºC, rotor omdreiningshastighet: 100 rpm, beleggløsning sprayhastighet: 3.0 g/min. og spray lufttrykk: 1.0 kg/cm2 for å gi kontrollerte frigivelsesgranuler som har følgende sammensetning som belegges med et frigivelseskontrollert belegg lag som er løselig pH-avhengig (som frigir en aktiv ingrediens under betingelser med mer enn en bestemt pH verdi). De resulterende sfæriske granulene ble passert gjennom en rund sikt for å gi kontrollerte frigivelsesgranuler på 1180 μm-1700 μm. Deretter ble de oppnådde sfæriske granulene tørket ved 40 ºC i 16 timer under vakuum.
Sammensetning i 207.52 mg av de kontrollerte frigivelsesgranulene
Granuler i eksempel 30 196.88 mg
Metakrylsyre kopolymer S 6.65 mg
Talkum 3.32 mg
Trietyl sitrat 0.67 mg
Total 207.52 mg
Eksempel 38
48 g metakrylsyre kopolymer S og 4.8 g trietyl sitrat ble løst i en blandet løsning av renset vann (69.12 g) og absolutt etanol (622.08 g) og 24 g talkum ble dispergert inn i den resulterende løsningen for å gi en beleggløsning.100 g av granulene oppnådd i eksempel 31 ble belagt med beleggløsningen ovenfor ved anvendelse av en røre fluidisert seng granulator (SPIR-A-FLOW, levert av Freund Industrial Co., Ltd.) under betingelser med innløps lufttemperatur: 30 ºC, rotor omdreiningshastighet: 100 rpm, beleggløsning sprayhastighet: 3.0 g/min. og spray lufttrykk: 1.0 kg/cm2 for å gi kontrollerte frigivelsesgranuler som har følgende sammensetning som belegges med et frigivelseskontrollert belegg lag som er løselig pH-avhengig (som frigir en aktiv ingrediens under betingelser med mer enn en bestemt pH verdi). De resulterende sfæriske granulene ble passert gjennom en rund sikt for å gi kontrollerte frigivelsesgranuler på 1180 μm-1700 μm. Deretter ble de oppnådde sfæriske granulene tørket ved 40 ºC i 16 timer under vakuum.
Sammensetning i 207.52 mg av de kontrollerte frigivelsesgranulene
Granuler i eksempel 31 196.88 mg
Metakrylsyre kopolymer S 6.65 mg
Talkum 3.32 mg
Trietyl sitrat 0.67 mg
Total 207.52 mg
Eksempel 39
28 mg enterisk belagte granuler oppnådd i eksempel 29 og 103.8 mg kontrollerte frigivelsesgranuler oppnådd i eksempel 37 ble blandet og det ble tilsatt 43.9 mg polyetylen oksid (varemerkenavn: Polyox WSR Coagulant, levert av Dow Chemical Co., Ltd.) for å oppnå en blanding. En kapsel #1 ble fylt med den resulterende blandingen for å gi en kapsel (som korresponderer til 30 mg av forbindelse A).
Eksempel 40
28 mg enterisk belagte granuler oppnådd i eksempel 29 og 103.8 mg kontrollerte frigivelsesgranuler oppnådd i eksempel 38 ble blandet og det ble tilsatt 43.9 mg polyetylen oksid (varemerkenavn: Polyox WSR Coagulant, levert av Dow Chemical Co., Ltd.) for å oppnå en blanding. En kapsel #1 ble fylt med den resulterende blandingen for å gi en kapsel (som korresponderer til 30 mg av forbindelse A).
Eksempel 41
56 mg enterisk belagte granuler oppnådd i eksempel 29 og 207.5 mg kontrollerte frigivelsesgranuler oppnådd i eksempel 37 ble blandet og den resulterende blandingen ble fylt i en kapsel #2 for å gi en kapsel (som korresponderer til 60 mg av forbindelse A).
Eksempel 42
84 mg enterisk belagte granuler oppnådd i eksempel 29 og 311.3 mg kontrollerte frigivelsesgranuler oppnådd i eksempel 37 ble blandet og den resulterende blandingen ble fylt i en kapsel #1 for å gi en kapsel (som korresponderer til 90 mg av forbindelse A).
Eksempel 43
42 mg enterisk belagte granuler oppnådd i eksempel 29 og 155.6 mg kontrollerte frigivelsesgranuler oppnådd i eksempel 37 ble blandet og den resulterende blandingen ble fylt i en kapsel #3 for å gi en kapsel (som korresponderer til 45 mg av forbindelse A).
Eksempel 44
300 g av forbindelse A, 105 g magnesium karbonat, 195 g renset sukrose og 75 g lav substituert hydroksypropyl cellulose ble blandet godt for å gi et stove pulver for aktiv ingrediens lag. 75 g renset sukrose, 48.8 g titan oksid og 18.8 g lav substituert hydroksypropyl cellulose ble blandet godt for å gi et støvpulver for intermediat lag.375 g sukrose·stivelse sfæriske granuler (varemerkenavn: Nonpareil-101, levert av Freund Industrial Co., Ltd.) ble tilsatt i en sentrifugal fluid seng granulator (CF-360, levert av Freund Industrial Co., Ltd.) og sukrose·stivelse sfærer ble belagt med støvepulveret ovenfor for aktiv ingrediens lag mens det ble sprayet en hydroksypropyl cellulose løsning (2 vekt/vekt%), som derved ga sfæriske granuler. De oppnådde sfæriske granulene ble tørket ved 40 ºC i 16 timer under vakuum og passert gjennom en rund sikt som ga granuler på 710 μm-1400 μm.
Sammensetning i 158.07 mg granuler
Sukrose·stivelse sfærer 56.25 mg
Hydroksypropyl cellulose 0.57 mg
Støvpulver for aktiv ingrediens lag
Forbindelse A 45.00 mg
Magnesium karbonat 15.75 mg
Renset sukrose 29.25 mg
Lav substituert hydroksypropyl cellulose 11.25 mg
Total 158.07 mg
Eksempel 45
Granulene oppnådd i eksempel 44 ble belagt med en beleggløsning for intermediat lag ved anvendelse av en røre fluidisert seng granulator (SPIR-A-FLOW, levert av Freund Industrial Co., Ltd.) og ble tørket intakt for å gi granuler som har følgende sammensetning. Beleggløsningen for intermediat laget ble produsert ved å løse opp 20.09 g hydroksypropyl metylcellulose 2910 i 361.55 g renset vann og fulgt av dispergering av 8.03 g titan oksid og 12.05 g talkum i den oppnådde løsningen. Belegg operasjonen ble utført under betingelser med innløps lufttemperatur: 62 ºC, rotor omdreiningshastighet: 200 rpm, beleggløsning sprayhastighet: 3.0 g/min. og spray lufttrykk: 1.0 kg/cm2. De resulterende sfæriske granulene ble tørket ved 40 ºC i 16 timer under vakuum og passert gjennom en rund sikt for å gi granuler på 710 μm-1400 μm.
Sammensetning i 188.07 mg granuler belagt med et intermediat lag
Granuler i eksempel 44 158.07 mg
Hydroksypropyl metylcellulose 2910 15.00 mg
Talkum 9.00 mg
Titan oksid 6.00 mg
Total 188.07 mg
Eksempel 46
36 g metakrylsyre kopolymer S, 12 g metakrylsyre kopolymer L og 4.8 g trietyl sitrat ble løst i en blandet løsning av renset vann (69.12 g) og absolutt etanol (622.08 g) og 24 g talkum ble dispergert inn i den resulterende løsningen for å gi en beleggløsning. 100 g av granulene oppnådd i eksempel 45 ble belagt med beleggløsningen ovenfor ved anvendelse av en røre fluidisert seng granulator (SPIR-A-FLOW, levert av Freund Industrial Co., Ltd.) under betingelser med innløps lufttemperatur: 30 ºC, rotor omdreiningshastighet: 100 rpm, beleggløsning sprayhastighet: 3.0 g/min. og spray lufttrykk: 1.0 kg/cm2 for å gi kontrollerte frigivelsesgranuler som har følgende sammensetning belegges med et frigivelseskontrollert belegg lag som er løselig pH-avhengig (som frigir en aktiv ingrediens under betingelser med mer enn en bestemt pH verdi). De resulterende sfæriske granulene ble passert gjennom en rund sikt som ga kontrollert frigivelse av granuler på 1180 μm-1700 μm. Deretter ble de oppnådde sfæriske granulene tørket ved 40 ºC i 16 timer under vakuum.
Sammensetning i 278.35 mg av de kontrollerte frigivelsesgranulene
Granuler i eksempel 45 188.07 mg
Metakrylsyre kopolymer S 42.32 mg
Metakrylsyre kopolymer L 14.11 mg
Talkum 28.21 mg
Trietyl sitrat 5.64 mg
Total 278.35 mg
Eksempel 47
35.5 mg enterisk belagte granuler oppnådd i eksempel 8 og 139.2 mg kontrollerte frigivelsesgranuler oppnådd i eksempel 46 ble blandet og dertil ble det tilsatt 58.2 mg polyetylen oksid (varemerkenavn: Polyox WSR Coagulant, levert av Dow Chemical Co., Ltd.) for å gi en blanding. En kapsel #1 ble fylt med den resulterende blandingen for å gi en kapsel (som korresponderer til 30 mg av forbindelse A).
Eksempel 48
71 mg enterisk belagte granuler oppnådd i eksempel 8 og 278.35 mg kontrollerte frigivelsesgranuler oppnådd i eksempel 46 ble blandet og den resulterende blandingen ble fylt i en kapsel #1 for å gi en kapsel (som korresponderer til 60 mg av forbindelse A).
Eksempel 49
106.5 mg enterisk belagte granuler oppnådd i eksempel 8 og 417.5 mg kontrollerte frogivelsesgranuler oppnådd i eksempel 46 ble blandet og den resulterende blandingen ble fylt i to kapsler #2 for å gi en kapsel (som korresponderer til 90 mg av forbindelse A).
Eksempel 50
53.3 mg enterisk belagte granuler oppnådd i eksempel 8 og 208.8 mg kontrollerte frigivelsesgranuler oppnådd i eksempel 46 ble blandet og den resulterende blandingen ble fylt i en kapsel #2 for å gi en kapsel (som korresponderer til 45 mg av forbindelse A).
Eksempel 51
824.4 g av forbindelse A, 303.2 g magnesium karbonat, 1062 g renset sukrose og 228.2 g lav substituert hydroksypropyl cellulose ble blandet godt for å gi et støve pulver for aktiv ingrediens lag.722.4 g sukrose·stivelse sfærer (merkevarenavn: Nonpareil-101, levert av Freund Industrial Co., Ltd.) ble tilsatt i en sentrifugal fluid seng granulator (CF-360, levert av Freund Industrial Co., Ltd.) og sukrose·stivelse sfærer ble belagt med ovenfor nevnte støvpulver for aktiv ingrediens lag mens det ble sprayet en hydroksypropyl cellulose løsning (2 vekt/vekt%), og derved ble det fremstilt sfæriske granuler. De oppnådde sfæriske granulene ble tørket ved 40 ºC i 16 timer under vakuum og passert gjennom en rund sikt for å gi granuler med 710 μm-1400 μm.
Sammensetning i 86.67 mg av granulene
Sukrose·stivelse sfærer 20.64 mg
Hydroksypropyl cellulose 0.24 mg
Støvpulver for aktiv ingredienslag
Forbindelse A 22.50 mg
Magnesium karbonat 8.25 mg
Renset sukrose 28.83 mg
Lav substituert hydroksypropyl cellulose 6.21 mg
Total 86.67 mg
Eksempel 52
Granulene oppnådd i eksempel 51 ble belagt med en beleggløsning for intermediat lag ved anvendelse av en fluid seng fluidisert belegg maskin (MP-10, levert av Powrex Co., Ltd.) og ble tørket intakte for å gi granuler som har følgende sammensetning.
Beleggløsningen for intermediat lag ble fremstilt ved å løse opp 270.0 g hydroksypropyl metylcellulose 2910 i 4874 g renset vann og fulgt av dispergering av 163.5 g titan oksid og 108 g talkum i den oppnådde løsningen. Belegg operasjonen ble utført under betingelser med innløps lufttemperatur: 67 ºC, innløps luftvolum: 1.5 m3/min., beleggløsning sprayhastighet: 12.0 g/min., spray lufttrykk: 0.28 MPa og spray luftvolum: 90 Nl/t. De resulterende sfæriske granulene ble tørket ved 40 ºC i 16 timer under vakuum og passert gjennom en rund sikt for å gi granuler med 710 μm-1400 μm.
Sammensetning i 97.50 mg granuler belagt med et intermediat lag
Granuler i eksempel 51 86.67 mg
Hydroksypropyl metylcellulose 2910 5.40 mg
Talkum 2.16 mg
Titan oksid 3.27 mg
Total 97.50 mg
Eksempel 53
57.60 g Macrogol 6000 og 26.40 g Polysorbat 80 ble løst i 2724 g renset vann og 174 g talkum, 57.6 g titan oksid og 19323 g metakrylsyre kopolymer LD (579.6 g som fast stoff innhold) ble dispergert i den resulterende løsningen for å gi en enterisk beleggløsning. Granulene oppnådd i eksempel 52 ble belagt med ovenfor angitte enteriske beleggløsning ved anvendelse av en røre fluidisert seng granulator (MP-10, levert av Powrex Co., Ltd.) under betingelser med innløps lufttemperatur: 65 ºC, innløps luftvolum: 1.5 m3/min., beleggløsning sprayhastighet: 15.0 g/min. og spray lufttrykk: 0.30 MPa, og spray luftvolum: 90 Nl/t. De resulterende granulene ble tørket som de var og passert gjennom en rund sikt for å gi enterisk belagte granuler med 710 μm-1400 μm som har følgende sammensetning. De oppnådde sfæriske granulene ble tørket ved 40 ºC i 16 timer under vakuum og til 1918 g av granulene ble det tilsatt 0.96 g talkum og 0.96 g aerosil for å gi enterisk belagte granuler.
Sammensetning i 120.0 mg av de enterisk belagte granulene
Granuler i eksempel 52 97.5 mg
Metakrylsyre kopolymer LD 48.3 mg (14.49 mg som fast stoff innhold) Talkum 4.35 mg
Macrogol 6000 1.44 mg
Titan oksid 1.44 mg
Polysorbat 80 0.66 mg
Talkum 0.06 mg
Aerosil 0.06 mg
Total 120.0 mg
Eksempel 54
1131 g av forbindelse A, 303.2 g magnesium karbonat, 750.1 g renset sukrose og 226.8 g lav substituert hydroksypropyl cellulose ble blandet godt for å gi et støve pulver for aktiv ingrediens lag.720.0 g sukrose·stivelse sfærer (varemerkenavn: Nonpareil-101, levert av Freund Industrial Co., Ltd.) ble tilsatt en sentrifugal fluid seng granulator (CF-360, levert av Freund Industrial Co., Ltd.) og sukrose·stivelse sfærene ble belagt med støvepulveret ovenfor for aktiv ingrediens lag mens det ble sprayet en hydroksypropyl cellulose løsning (2 vekt/vekt%) som derved ga sfæriske granuler. De oppnådde sfæriske granulene ble tørket ved 40 ºC i 16 timer under vakuum og passert gjennom en rund sikt for å gi granuler med 710 μm-1400 μm.
Sammensetning i 189.0 mg av granulene
Sukrose·stivelse sfærer 45.0 mg
Hydroksypropyl cellulose 0.54 mg
Støvpulver for aktiv ingrediens lag
Forbindelse A 67.5 mg
Magnesium karbonat 18.0 mg
Renset sukrose 44.46 mg
Lav substituert hydroksypropyl cellulose 13.5 mg
Total 189.0 mg
Eksempel 55
Granulene oppnådd i eksempel 54 ble belagt med en beleggløsning for intermediat lag ved anvendelse av en fluid seng fluidisert seng belegg maskin (MP-10, levert av Powrex Co., Ltd.) og ble tørket intakte for å gi granuler som har følgende sammensetning. Beleggløsningen for intermediat laget ble fremstilt ved å løse opp 236.4 g hydroksypropyl metylcellulose 2910 i 4255 g renset vann og deretter dispergere 141.6 g titan oksid og 94.8 g talkum inn i den oppnådde løsningen. Belegg operasjonen ble utført under betingelser med innløps lufttemperatur: 65 ºC, innløps luftvolum: 1.5 m3/min., beleggløsning sprayhastighet: 12.0 g/min., spray lufttrykk: 0.26 MPa og spray luftvolum: 90 Nl/t. De resulterende sfæriske granulene ble tørket ved 40 ºC i 16 timer under vakuum og passert gjennom en rund sikt for å gi granuler med 710 μm-1400 μm.
Sammensetning i 212.64 mg av granulene belagt med et intermediat lag
Granuler i eksempel 54 189.0 mg
Hydroksypropyl metylcellulose 2910 11.82 mg
Talkum 4.74 mg
Titan oksid 7.08 mg
Total 212.64 mg
Eksempel 56
382.8 g metakrylsyre kopolymer S, 127.7 g metakrylsyre kopolymer L og 50.88 g trietyl sitrat ble løst i en blandet løsning av renset vann (734.8 g) og absolutt etanol (6614 g) og 255.1 g talkum ble dispergert i den resulterende løsningen for å gi en beleggløsning. Granulene oppnådd i eksempel 55 ble belagt med beleggløsningen ovenfor ved anvendelse av en røre fluidisert seng granulator (MP-10, levert av Powrex Co., Ltd.) under betingelser med innløps lufttemperatur: 65 ºC, innløps luftvolum: 1.5 m3/min., beleggløsning sprayhastighet: 15.0 g/min., spray lufttrykk: 0.30 MPa og spray luftvolum: 90 Nl/t som ga kontrollert frigivelsesgranuler som har følgende sammensetning som belegges med et frigivelseskontrollert belegg lag som er løselig pH-avhengig (som frigir en aktiv ingrediens under betingelser med mer enn en bestemt pH verdi). De resulterende sfæriske granulene ble passert gjennom en rund sikt for å gi kontrollerte frigivelsesgranuler med 1180 μm-1700 μm. De oppnådde sfæriske granulene ble tørket ved 40 ºC i 16 timer under vakuum og til 1101 g av granulene ble det tilsatt 0.525 g talkum og 0.525 g aerosil som ga enterisk belagte granuler.
Sammensetning i 315.0 mg kontrollerte frigivelsesgranuler
Granuler i eksempel 55 212.64 mg
Metakrylsyre kopolymer S 47.85 mg
Metakrylsyre kopolymer L 15.96 mg
Talkum 31.89 mg
Trietyl sitrat 6.36 mg
Talkum 0.15 mg
Aerosil 0.15 mg
Total 315.0 mg
Eksempel 57
120 mg enterisk belagte granuler oppnådd i eksempel 53 og 315 mg kontrollerte frigivelsesgranuler oppnådd i eksempel 56 ble blandet og den resulterende blandingen ble fylt i en kapsel #1 for å gi en kapsel (som korresponderer til 90 mg av forbindelse A).
Eksempel 58
80 mg enterisk belagte granuler oppnådd i eksempel 53 og 210 mg kontrollerte frigivelsesgranuler oppnådd i eksempel 56 ble blandet og den resulterende blandingen ble fylt i en kapsel #2 for å gi en kapsel (som korresponderer til 60 mg av forbindelse A).
Eksempel 59
40 mg enterisk belagte granuler oppnådd i eksempel 53 og 105 mg kontrollert frigivelsesgranuler oppnådd i eksempel 56 ble blandet og den resulterende blandingen ble fylt i en kapsel #3 for å gi en kapsel (som korresponderer til 30 mg av forbindelse A).
Eksempel 60
240 mg enterisk belagte granuler oppnådd i eksempel 53 og 210 mg kontrollerte frigivelsesgranuler oppnådd i eksempel 56 ble blandet og den resulterende blandingen ble fylt i en kapsel #1 for å gi en kapsel (som korresponderer til 90 mg av forbindelse A).
Eksempel 61
160 mg enterisk belagte granuler oppnådd i eksempel 53 og 280 mg kontrollerte frigivelsesgranuler oppnådd i eksempel 56 ble blandet og den resulterende blandingen ble fylt i en kapsel #1 for å gi en kapsel (som korresponderer til 90 mg av gorbindelse A).
Eksempel 62
192 mg enterisk belagte granuler oppnådd i eksempel 53 og 252 mg kontrollerte frigivelsesgranuler oppnådd i eksempel 56 ble blandet og den resulterende blandingen ble fylt i en kapsel #1 for å gi en kapsel (som korresponderer til 90 mg av forbindelse A).
Eksempel 63
160 mg enterisk belagte granuler oppnådd i eksempel 53 og 210 mg kontrollerte frigivelsesgranuler oppnådd i eksempel 56 ble blandet og den resulterende blandingen ble fylt i en kapsel #1 for å gi en kapsel (som korresponderer til 75 mg av forbindelse A).
Eksempel 64
100 mg enterisk belagte granuler oppnådd i eksempel 53 og 262.5 mg kontrollerte frigivelsesgranuler oppnådd i eksempel 56 ble blandet og den resulterende blandingen ble fylt i en kapsel #1 for å gi en kapsel (som korresponderer til 75 mg av forbindelse A).
Eksempel 65
133.3 mg enterisk belagte granuler oppnådd i eksempel 53 og 233.3 mg kontrollerte frigivelsesgranuler oppnådd i eksempel 56 ble blandet og den resulterende blandingen ble fylt i en kapsel #1 for å gi en kapsel (som korresponderer til 75 mg av forbindelse A).
Eksempel 66
200 mg enterisk belagte granuler oppnådd i eksempel 53 og 175 mg kontrollerte frigivelsesgranuler oppnådd i eksempel 56 ble blandet og den resulterende blandingen ble fylt i en kapsel #1 for å gi en kapsel (som korresponderer til 75 mg av forbindelse A).
Eksempel 67
106.7 mg enterisk belagte granuler oppnådd i eksempel 53 og 186.7 mg kontrollerte frigivelsesgranuler oppnådd i eksempel 56 ble blandet og den resulterende blandingen ble fylt i en kapsel #2 for å gi en kapsel (som korresponderer til 60 mg av forbindelse A).
Eksempel 68
128 mg enterisk belagte granuler oppnådd i eksempel 53 og 168 mg kontrollert frigivelsesgranuler oppnådd i eksempel 56 ble blandet og den resulterende blandingen ble fylt i en kapsel #2 for å gi en kapsel (som korresponderer til 60 mg av forbindelse A).
Eksempel 69
160 mg enterisk belagte granuler oppnådd i eksempel 53 og 140 mg kontrollerte frigivelsesgranuler oppnådd i eksempel 56 ble blandet og den resulterende blandingen ble fylt i en kapsel #2 for å gi en kapsel (som korresponderer til 60 mg av forbindelse A).
Eksempel 70
60 mg enterisk belagte granuler oppnådd i eksempel 53 og 157.5 mg kontrollerte frigivelsesgranuler oppnådd i eksempel 56 ble blandet og den resulterende blandingen ble fylt i en kapsel #2 for å gi en kapsel (som korresponderer til 45 mg av forbindelse A).
Eksempel 71
120 mg enterisk belagte granuler oppnådd i eksempel 53 og 105 mg kontrollerte frigivelsesgranuler oppnådd i eksempel 56 ble blandet og den resulterende blandingen ble fylt i en kapsel #2 for å gi en kapsel (som korresponderer til 45 mg av forbindelse A).
Eksempel 72
80 mg enterisk belagte granuler oppnådd i eksempel 53 og 140 mg kontrollerte frigivelsesgranuler oppnådd i eksempel 56 ble blandet og den resulterende blandingen ble fylt i en kapsel #2 for å gi en kapsel (som korresponderer til 45 mg av forbindelse A).
Eksempel 73
96 mg enterisk belagte granuler oppnådd i eksempel 53 og 126 mg kontrollerte frigivelsesgranuler oppnådd i eksempel 56 ble blandet og den resulterende blandingen ble fylt i en kapsel #2 for å gi en kapsel (som korresponderer til 45 mg av forbindelse A).
Eksempel 74
53.3 mg enterisk belagte granuler oppnådd i eksempel 53 og 93.3 mg kontrollerte frigivelsesgranuler oppnådd i eksempel 56 ble blandet og den resulterende blandingen ble fylt i en kapsel #3 for å gi en kapsel (som korresponderer til 30 mg av forbindelse A).
Eksempel 75
64 mg enterisk belagte granuler oppnådd i eksempel 53 og 84 mg kontrollerte frigivelsesgranuler oppnådd i eksempel 56 ble blandet og den resulterende blandingen ble fylt i en kapsel #3 for å gi en kapsel (som korresponderer til 30 mg av forbindelse A).
Eksempel 76
80 mg enterisk belagte granuler oppnådd i eksempel 53 og 70 mg kontrollerte frigivelsesgranuler oppnådd i eksempel 56 ble blandet og den resulterende blandingen ble fylt i en kapsel #3 for å gi en kapsel (som korresponderer til 30 mg av forbindelse A).
Siden det kontrollerte frigivelsespreparatet kan forlenge det terapeutiske effektivitetsnivået ved å kontrollere frigivelse av aktiv ingrediens over en lengre tid kan det bli tilveiebrakt effektiv behandling med lav dose og reduksjon av bivirkninger forårsaket av heving av blodnivåer, så vel som reduksjon av administrasjonstid.

Claims (17)

  1. Patentkrav 1. Tablett, granul eller fingranul, k a r a k t e r i s e r t v e d at frigivelse av aktiv ingrediens kontrolleres, nevnte tablett, granul eller fingranul innbefatter en kjernepartikkel som inneholder en imidazol forbindelse representert ved formelen (Ia):
    hvori R1 indikerer en C1-3alkyl gruppe eller en C1-3alkoksy gruppe; R2 indikerer en C1-3alkoksy gruppe som kan være halogenert eller kan være substituert med en C1-3alkoksy gruppe; R3 indikerer et hydrogenatom eller en C1-3alkyl gruppe, og R4 indikerer et hydrogenatom, en eventuelt halogenert C1-3alkoksy gruppe eller en pyrrolyl gruppe, eller et salt derav eller en optisk aktiv isomer derav som en aktiv ingrediens, og et pH-avhengig løselig frigivelseskontrollert belegg lag som innbefatter en blanding av to eller flere typer polymere substanser som har forskjellige frigivelses egenskaper utvalgt fra gruppen som består av hydroksypropylmetyl cellulose ftalat, cellulose acetat ftalat, karboksymetyletyl cellulose, metyl metakrylat-metakrylsyre kopolymer, metakrylsyre-etyl akrylat kopolymer, metakrylsyre-metyl akrylat-metyl metakrylat kopolymer, hydroksypropyl cellulose acetat suksinat, polyvinyl acetat ftalat og shellak, og nevnte polymere substans er løselig i pH området 6.0 til 7.5.
  2. 2. Tablett, granul eller fingranul i følge krav 1, k a r a k t e r i s e r t v e d at det pH-avhengig løselige frigivelseskontrollerte belegg laget dannes på et intermediat lag som dannes på en kjernepartikkel.
  3. 3. Kapsel, k a r a k t e r i s e r t v e d at den innbefatter tabletten, granulen eller fingranulen i følge krav 1.
  4. 4. Kapsel, k a r a k t e r i s e r t v e d at den innbefatter tabletten, granulen eller fingranulen i følge krav 1 og en enterisk belagt tablett, granul eller fingranul som inneholder en forbindelse representert ved formel (Ia).
  5. 5. Tablett, granul eller fingranul i følge krav 1, k a r a k t e r i s e r t v e d at den aktive ingrediensen er lansoprazol.
  6. 6. Tablett, granul eller fingranul i følge krav 1, k a r a k t e r i s e r t v e d at den aktive ingrediensen er en optisk aktiv R-isomer av lansoprazol.
  7. 7. Tablett, granul eller fingranul i følge krav 1, k a r a k t e r i s e r t v e d at den aktive ingrediensen er en optisk aktiv S-isomer av lansoprazol.
  8. 8. Tablett, granul eller fingranul i følge krav 1, k a r a k t e r i s e r t v e d at den aktive ingrediensen er lansoprazol eller et salt derav.
  9. 9. Tablett, granul eller fingranul i følge krav 1, k a r a k t e r i s e r t v e d at den aktive ingrediensen er en optisk aktiv R-isomer av lansoprazol eller et salt derav.
  10. 10. Tablett, granul eller fingranul i følge et hvilket som helst av kravene 1, 2 eller 5 til 9, k a r a k t e r i s e r t v e d at den innbefatter å ha et enterisk belegg på kjernepartikkelen som inneholder en aktiv ingrediens, et desintegreringsmiddel lag som inneholder desintegreringsmiddel på nevnte enteriske belegg og et frigivelseskontrollert belegg lag på nevnte desintegreringsmiddel lag.
  11. 11. Tablett, granul eller fingranul i følge et hvilket som helst av kravene 5 til 10, k a r a k t e r i s e r t v e d at den er belagt med en gel dannende polymer.
  12. 12. En utvidet frigivelseskapsel, k a r a k t e r i s e r t v e d at den innbefatter tabletten, granulen eller fingranulen i følge et hvilket som helst av kravene 5 til 9 og en gel dannende polymer.
  13. 13. Tablett, granul eller fingranul i følge krav 1, k a r a k t e r i s e r t v e d at frigivelse av aktiv ingrediens kontrolleres av to eller flere typer frigivelseskontrollerte belegg lag, og det ytterste frigivelseskontrollerte belegg laget er løselig ved høyere pH enn det innerste frigivelseskontrollerte belegg laget.
  14. 14. Tablett, granul eller fingranul i følge krav 13, k a r a k t e r i s e r t v e d at det indre frigivelseskontrollerte belegg laget er løselig i et pH område på 6.0-7.0 og det ytterste frigivelseskontrollerte belegg laget er løselig ved en pH på 7.0 eller høyere.
  15. 15. Tablett, granul eller fingranul i følge krav 13, k a r a k t e r i s e r t v e d at det indre frigivelseskontrollerte belegg laget er løselig i et pH område på 6.5-7.0 og det ytterste frigivelseskontrollerte belegg laget er løselig ved en pH på 7.0 eller høyere.
  16. 16. Tablett, granul eller fingranul i følge krav 13, k a r a k t e r i s e r t v e d at tykkelsen til det ytterste frigivelseskontrollerte belegg laget er 100 μm eller mindre.
  17. 17. Tablett, granul eller fingranul i følge krav 13, k a r a k t e r i s e r t v e d at den frigivelseskontrollerte granulen eller fingranulen har en partikkelstørrelse på cirka 100-1,500 μm.
NO20180072A 2002-10-16 2018-01-17 Tablett, granul eller fingranul hvor frigivelse av aktiv ingrediens kontrolleres omfattende en imidazolforbindelse, samt kapsel og utvidet frigivelseskapsel omfattende nevnte tablett, granul eller fingranul NO343175B1 (no)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2002301876 2002-10-16
JP2003066336 2003-03-12
PCT/JP2003/013155 WO2004035020A2 (en) 2002-10-16 2003-10-15 Controlled release preparation
NO20052400A NO342002B1 (no) 2002-10-16 2005-05-13 Kontrollert frigivelsespreparat

Publications (2)

Publication Number Publication Date
NO20180072A1 NO20180072A1 (no) 2005-05-13
NO343175B1 true NO343175B1 (no) 2018-11-26

Family

ID=32109465

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20052400A NO342002B1 (no) 2002-10-16 2005-05-13 Kontrollert frigivelsespreparat
NO20180072A NO343175B1 (no) 2002-10-16 2018-01-17 Tablett, granul eller fingranul hvor frigivelse av aktiv ingrediens kontrolleres omfattende en imidazolforbindelse, samt kapsel og utvidet frigivelseskapsel omfattende nevnte tablett, granul eller fingranul

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20052400A NO342002B1 (no) 2002-10-16 2005-05-13 Kontrollert frigivelsespreparat

Country Status (28)

Country Link
US (7) US7790755B2 (no)
EP (3) EP2277510B1 (no)
JP (2) JP5330967B2 (no)
KR (3) KR101401913B1 (no)
CN (1) CN101884629B (no)
AR (1) AR041562A1 (no)
AU (2) AU2003272098B2 (no)
BR (2) BR122016030094B8 (no)
CA (2) CA2737851C (no)
CR (2) CR10284A (no)
CY (1) CY1114599T1 (no)
DK (1) DK1553929T3 (no)
ES (1) ES2410812T5 (no)
HK (1) HK1080378A1 (no)
IL (1) IL167447A (no)
MA (1) MA27456A1 (no)
MX (2) MXPA05003902A (no)
MY (2) MY148805A (no)
NO (2) NO342002B1 (no)
NZ (2) NZ539353A (no)
OA (1) OA13143A (no)
PE (3) PE20110544A1 (no)
PL (2) PL219122B1 (no)
PT (1) PT1553929E (no)
SG (1) SG164281A1 (no)
SI (1) SI1553929T1 (no)
TW (2) TWI347202B (no)
WO (1) WO2004035020A2 (no)

Families Citing this family (53)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2830447B1 (fr) * 2001-10-09 2004-04-16 Flamel Tech Sa Forme galenique orale microparticulaire pour la liberation retardee et controlee de principes actifs pharmaceutiques
US8101209B2 (en) * 2001-10-09 2012-01-24 Flamel Technologies Microparticulate oral galenical form for the delayed and controlled release of pharmaceutical active principles
CA2480826C (fr) 2002-04-09 2012-02-07 Flamel Technologies Formulation pharmaceutique orale sous forme de suspension aqueuse de microcapsules permettant la liberation modifiee de principe(s) actif(s)
US8449911B2 (en) 2003-03-12 2013-05-28 Takeda Pharmaceutical Company Limited Drug composition having active ingredient adhered at high concentration to spherical core
EP1607088B1 (en) 2003-03-17 2019-02-27 Takeda Pharmaceutical Company Limited Controlled release composition
TW200606163A (en) 2004-04-22 2006-02-16 Eisai Co Ltd Imidazopyridine compound
EP1768668A2 (en) 2004-06-16 2007-04-04 Tap Pharmaceutical Products, Inc. Multiple ppi dosage form
EP2275088B2 (en) 2005-02-25 2018-09-26 Takeda Pharmaceutical Company Limited Method for producing granules
EP1854463A4 (en) * 2005-03-03 2011-03-23 Takeda Pharmaceutical COMPOSITION WITH CONTROLLED RELEASE
US20070015782A1 (en) 2005-04-15 2007-01-18 Eisai Co., Ltd. Benzimidazole compound
US9040564B2 (en) 2005-04-28 2015-05-26 Eisai R&D Management Co., Ltd. Stabilized composition
WO2007074108A1 (en) * 2005-12-28 2007-07-05 Basf Se Process for production of a water-absorbing material
EP2012756A4 (en) * 2006-04-20 2013-01-23 Inventia Healthcare Private Ltd MULTI-UNIT COMPOSITIONS
WO2008094877A2 (en) * 2007-01-30 2008-08-07 Drugtech Corporation Compositions for oral delivery of pharmaceuticals
WO2008112388A1 (en) * 2007-03-14 2008-09-18 Drugtech Corporation Spatial arrangement of particles in a drinking device for oral delivery of pharmaceuticals
CA2888059C (en) * 2007-05-08 2017-01-17 Dow Global Technologies Llc Water dispersible polymer compositions
US8173158B2 (en) * 2007-10-12 2012-05-08 Takeda Pharmaceuticals U.S.A., Inc. Methods of treating gastrointestinal disorders independent of the intake of food
EP2292612A3 (en) 2007-12-31 2011-05-04 Takeda Pharmaceutical Company Limited Crystalline solvated forms of (r)-2-[[[3-methyl-4-(2,2,2-trifluoroethoxy)-2-pyridinyl]methyl]sulfinyl]-1h-benzimidazole
PE20091620A1 (es) * 2008-03-11 2009-11-12 Takeda Pharmaceutical Preparacion solida de desintegracion oral
TWI519322B (zh) * 2008-04-15 2016-02-01 愛戴爾製藥股份有限公司 包含弱鹼性藥物及控制釋放劑型之組合物
FR2938432B1 (fr) * 2008-11-14 2011-05-20 Debregeas Et Associes Pharma Nouveau procede de preparation de granules de principes actifs, et granules tels qu'obtenus
EP2501383A4 (en) * 2009-11-20 2013-06-26 Handa Pharmaceuticals Llc ORAL FORMULATION FOR DEXLANDSOPRAZOLE
US20110189271A1 (en) * 2010-02-02 2011-08-04 Vishal Lad Pharmaceutical formulations of acid-labile drugs
US8961917B2 (en) 2010-05-12 2015-02-24 Spectrum Pharmaceuticals, Inc. Lanthanum carbonate hydroxide, lanthanum oxycarbonate and methods of their manufacture and use
HUE035763T2 (en) * 2010-06-08 2018-05-28 Kobe Gakuin Educational Found Method of producing coated particles and coated particles
JP5865904B2 (ja) 2010-06-16 2016-02-17 タケダ ファーマシューティカルズ ユー．エス．エー． インコーポレイティド キサンチンオキシドレダクターゼ阻害剤またはキサンチンオキシダーゼ阻害剤の新規の調節放出剤形
US20130216617A1 (en) 2010-06-29 2013-08-22 Cadila Healthcare Limited Pharmaceutical compositions of (r)-lansoprazole
US20120164233A1 (en) 2010-07-30 2012-06-28 Ranbaxy Laboratories Limited Pulsatile release pharmaceutical formulation of dexlansoprazole
US20120201886A1 (en) * 2010-07-30 2012-08-09 Micro Labs Limited Coated Extended Release Pharmaceutical Compositions Containing Paliperidone
NZ613090A (en) * 2010-12-29 2015-11-27 Reddy’S Lab Inc Dr Modified release benzimidazole formulations
WO2012103411A2 (en) 2011-01-28 2012-08-02 Zx Pharma, Llc Controlled-release melatonin composition and related methods
US9532952B2 (en) 2011-01-28 2017-01-03 Physician's Seal, LLC Controlled-release compositions of melatonin combined with sedative and/or analgesic ingredients
US8568776B2 (en) 2011-02-11 2013-10-29 Zx Pharma, Llc Multiparticulate L-menthol formulations and related methods
US8808736B2 (en) 2011-02-11 2014-08-19 Zx Pharma, Llc Enteric coated multiparticulate controlled release peppermint oil composition and related methods
US8911780B2 (en) 2011-02-11 2014-12-16 Zx Pharma, Llc Multiparticulate L-menthol formulations and related methods
WO2012111024A1 (en) 2011-02-18 2012-08-23 Suven Nishtaa Pharma Pvt Ltd Pharmaceutical compositions of dexlansoprazole
EA201490840A1 (ru) 2011-10-21 2014-08-29 Такеда Фармасьютикал Компани Лимитед Препарат с замедленным высвобождением
US20130209592A1 (en) * 2012-02-13 2013-08-15 Steven C. Denstman Plant Extract Based Compositions and Methods For Treating Chronic Wounds
US20140330192A1 (en) * 2012-02-13 2014-11-06 The Ex Plant Company Dressing for application to a wound or burn
RU2647462C2 (ru) 2013-04-23 2018-03-15 ЗедЭкс ФАРМА, ЭлЭлСи Композиция, состоящая из множества частиц, покрытых кишечнорастворимой оболочкой и имеющих белковую внутреннюю оболочку
KR20160081322A (ko) 2014-12-31 2016-07-08 삼아제약 주식회사 양성자 펌프 억제제를 유효성분으로 포함하며 방출이 제어된 약제학적 조성물
CN107648231B (zh) * 2016-07-25 2021-07-16 江苏豪森药业集团有限公司 右兰索拉唑药物制剂
KR101907116B1 (ko) * 2016-07-25 2018-10-11 한미약품 주식회사 에스오메프라졸, 또는 약학적으로 허용 가능한 그의 염을 포함하는, pH-의존성 약물 방출 특성이 개선된 제형
KR101877350B1 (ko) * 2016-10-28 2018-08-09 한미약품 주식회사 에스오메프라졸 함유 복합 캡슐제 및 그 제조방법
KR20200097564A (ko) 2019-02-08 2020-08-19 주식회사유한양행 덱스란소프라졸 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 함유하는 안정한 경구투여용 약학 제제
CN111909044A (zh) * 2019-05-09 2020-11-10 南京爱德程医药科技有限公司 2-(烷基氨基)乙基苯甲酸酯类化合物的合成方法
MX2021014705A (es) * 2019-05-31 2022-04-06 Denali Therapeutics Inc Formulacion de liberacion modificada de un compuesto de pirimidinilamino-pirazol y metodos de tratamiento.
US11839622B1 (en) 2020-01-15 2023-12-12 Randall Lewarchik Consumable nutraceutical composition
KR102471545B1 (ko) 2020-11-20 2022-11-29 서울대학교 산학협력단 덱스란소프라졸을 유효성분으로 포함하는 pH 의존성 타블렛-인-캡슐 복합제제 및 이의 제조방법
EP4304357A1 (en) * 2021-03-11 2024-01-17 In the Bowl Animal Health, Inc. Oral canine feed and methods for controlling tick infestations in a canine
AU2022232510A1 (en) * 2021-03-11 2023-09-21 In The Bowl Animal Health, Inc. Oral canine feed and methods for controlling flea infestations in a canine
KR20240014209A (ko) 2022-07-25 2024-02-01 주식회사 와이에스생명과학 덱스란소프라졸 함유 정제
EP4356904A1 (en) * 2022-10-19 2024-04-24 Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret A.S. A capsule comprising lansoprazole

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0247983A2 (en) * 1986-04-30 1987-12-02 Aktiebolaget Hässle New pharmaceutical preparation for oral use
US6391342B1 (en) * 1998-03-20 2002-05-21 A/S Gea Farmaceutisk Fabrik Pharmaceutical formulation comprising a 2- [(2-pyridinyl) methyl] sulfinyl benzimidazole having anti-ulcer activity and a process for the preparation of such formulation

Family Cites Families (119)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SE416649B (sv) 1974-05-16 1981-01-26 Haessle Ab Forfarande for framstellning av foreningar som paverkar magsyrasekretionen
SE7804231L (sv) 1978-04-14 1979-10-15 Haessle Ab Magsyrasekretionsmedel
US4649043A (en) * 1982-03-22 1987-03-10 Alza Corporation Drug delivery system for delivering a plurality of tiny pills in the gastrointestinal tract
ZA854287B (en) 1984-06-16 1986-02-26 Byk Gulden Lomberg Chem Fab Dialkoxypyridines,process for their preparation,their use and medicaments containing them
JPS6150978A (ja) 1984-08-16 1986-03-13 Takeda Chem Ind Ltd ピリジン誘導体およびその製造法
KR890000387B1 (ko) 1984-09-24 1989-03-16 디 엎존 캄파니 2-(피리딜알켄술 피닐)벤즈 이미드아졸류의 n-치환 유도체의 제조방법
IL76839A (en) 1984-10-31 1988-08-31 Byk Gulden Lomberg Chem Fab Picoline derivatives,processes for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing the same
GB8507779D0 (en) * 1985-03-26 1985-05-01 Fujisawa Pharmaceutical Co Drug carrier
GB8518301D0 (en) * 1985-07-19 1985-08-29 Fujisawa Pharmaceutical Co Hydrodynamically explosive systems
SE8505112D0 (sv) 1985-10-29 1985-10-29 Haessle Ab Novel pharmacological compounds
CA1327010C (en) * 1986-02-13 1994-02-15 Tadashi Makino Stabilized solid pharmaceutical composition containing antiulcer benzimidazole compound and its production
JPS62277322A (ja) 1986-02-13 1987-12-02 Takeda Chem Ind Ltd 安定化された腸溶性抗潰瘍固形組成物
US4794001A (en) * 1986-03-04 1988-12-27 American Home Products Corporation Formulations providing three distinct releases
JPH07121859B2 (ja) 1986-03-18 1995-12-25 第一製薬株式会社 徐放性カプセル剤
JPH0643426B2 (ja) 1986-07-25 1994-06-08 東京田辺製薬株式会社 イミダゾ〔４，５−ｂ〕ピリジン誘導体、その製造法及びそれを含有する抗潰瘍剤
JPH0674272B2 (ja) 1986-11-13 1994-09-21 エーザイ株式会社 ピリジン誘導体及びそれを含有する潰瘍治療剤
US5026560A (en) 1987-01-29 1991-06-25 Takeda Chemical Industries, Ltd. Spherical granules having core and their production
JPH0832625B2 (ja) 1987-01-29 1996-03-29 武田薬品工業株式会社 有核顆粒およびその製造法
JP2549119B2 (ja) 1987-05-30 1996-10-30 三省製薬株式会社 外用剤
JP2602518B2 (ja) * 1988-01-27 1997-04-23 エーザイ株式会社 被覆された胃酸分泌抑制剤含有組成物
DE3822095A1 (de) * 1988-06-30 1990-01-04 Klinge Co Chem Pharm Fab Neue arzneimittelformulierung sowie verfahren zu deren herstellung
US4980172A (en) * 1989-05-12 1990-12-25 Fey Michael S Anti-smoking oral composition
FR2655266B1 (fr) 1989-12-05 1992-04-03 Smith Kline French Lab Compositions pharmaceutiques a base de cimetidine.
US4965269A (en) 1989-12-20 1990-10-23 Ab Hassle Therapeutically active chloro substituted benzimidazoles
US5229131A (en) * 1990-02-05 1993-07-20 University Of Michigan Pulsatile drug delivery system
US5264223A (en) * 1990-03-29 1993-11-23 Japan Elanco Company, Ltd. Hard capsule for pharmaceutical drugs and method for producing the same
US5286497A (en) * 1991-05-20 1994-02-15 Carderm Capital L.P. Diltiazem formulation
US5326570A (en) * 1991-07-23 1994-07-05 Pharmavene, Inc. Advanced drug delivery system and method of treating psychiatric, neurological and other disorders with carbamazepine
ES2106818T3 (es) 1991-10-30 1997-11-16 Glaxo Group Ltd Composicion multicapa que contiene antagonistas de histamina o secotina.
US5229135A (en) * 1991-11-22 1993-07-20 Prographarm Laboratories Sustained release diltiazem formulation
DK0661045T3 (da) 1992-09-18 2002-10-28 Yamanouchi Pharma Co Ltd Hydrogelpræparat med forsinket frigivelse
US5686105A (en) 1993-10-19 1997-11-11 The Procter & Gamble Company Pharmaceutical dosage form with multiple enteric polymer coatings for colonic delivery
US5651983A (en) * 1993-02-26 1997-07-29 The Procter & Gamble Company Bisacodyl dosage form for colonic delivery
US5914132A (en) * 1993-02-26 1999-06-22 The Procter & Gamble Company Pharmaceutical dosage form with multiple enteric polymer coatings for colonic delivery
US5656290A (en) 1993-02-26 1997-08-12 The Procter & Gamble Company Bisacodyl dosage form with multiple enteric polymer coatings for colonic delivery
JPH072650A (ja) * 1993-06-18 1995-01-06 Tanabe Seiyaku Co Ltd 放出部位制御型製剤
SE9302395D0 (sv) 1993-07-09 1993-07-09 Ab Astra New pharmaceutical formulation
CN1096862C (zh) * 1994-05-06 2002-12-25 辉瑞大药厂 阿齐霉素的控释剂型
SE9402431D0 (sv) 1994-07-08 1994-07-08 Astra Ab New tablet formulation
ATE414509T1 (de) 1994-07-08 2008-12-15 Astrazeneca Ab Aus vielen einzeleinheiten zusammengesetzte tablettierte dosisform
GB2290965A (en) * 1994-07-11 1996-01-17 Therapicon Srl Multiple layer capsules for drugs
SE504459C2 (sv) 1994-07-15 1997-02-17 Astra Ab Förfarande för framställning av substituerade sulfoxider
US5567441A (en) * 1995-03-24 1996-10-22 Andrx Pharmaceuticals Inc. Diltiazem controlled release formulation
HRP960232A2 (en) 1995-07-03 1998-02-28 Astra Ab A process for the optical purification of compounds
US5945124A (en) 1995-07-05 1999-08-31 Byk Gulden Chemische Fabrik Gmbh Oral pharmaceutical composition with delayed release of active ingredient for pantoprazole
SG80553A1 (en) * 1995-07-20 2001-05-22 Tanabe Seiyaku Co Pharmaceutical preparation in form of coated capsule releasable at lower part of digestive tract
PL186605B1 (pl) * 1995-09-21 2004-01-30 Pharma Pass Llc Tabletka lub mikrotabletka zawierająca rdzeń posiadający jako kwasolabilny składnik aktywny omeprazol oraz sposób wytwarzania tabletek lub mikrotabletek zawierających rdzeń posiadający jako kwasolabilny składnik aktywny omeprazol
US5567144A (en) * 1995-10-05 1996-10-22 Desa International Inc. Hot surface ignition controller for fuel oil burner
US6699885B2 (en) * 1996-01-04 2004-03-02 The Curators Of The University Of Missouri Substituted benzimidazole dosage forms and methods of using same
US5840737A (en) * 1996-01-04 1998-11-24 The Curators Of The University Of Missouri Omeprazole solution and method for using same
SE9600070D0 (sv) 1996-01-08 1996-01-08 Astra Ab New oral pharmaceutical dosage forms
JPH09188617A (ja) * 1996-01-08 1997-07-22 Pola Chem Ind Inc 徐放性医薬組成物
SE9600071D0 (sv) 1996-01-08 1996-01-08 Astra Ab New oral formulation of two active ingredients I
SE9600072D0 (sv) 1996-01-08 1996-01-08 Astra Ab New oral formulation of two active ingredients II
EP0888111B1 (en) 1996-03-08 2003-05-21 Nycomed Danmark A/S Modified release multiple-units dosage composition
US6156340A (en) * 1996-03-29 2000-12-05 Duquesne University Of The Holy Ghost Orally administrable time release drug containing products
SE9602442D0 (sv) * 1996-06-20 1996-06-20 Astra Ab Administration of pharmaceuticals
US5972389A (en) * 1996-09-19 1999-10-26 Depomed, Inc. Gastric-retentive, oral drug dosage forms for the controlled-release of sparingly soluble drugs and insoluble matter
GB9620709D0 (en) * 1996-10-04 1996-11-20 Danbiosyst Uk Colonic delivery of weak acid drugs
TW385306B (en) 1996-11-14 2000-03-21 Takeda Chemical Industries Ltd Method for producing crystals of benzimidazole derivatives
JP3828648B2 (ja) 1996-11-14 2006-10-04 武田薬品工業株式会社 ２−（２−ピリジルメチルスルフィニル）ベンズイミダゾール系化合物の結晶およびその製造法
EP0951278A2 (en) 1997-01-03 1999-10-27 ELAN CORPORATION, Plc Sustained release cisapride mini-tablet formulation
US6162463A (en) * 1997-05-01 2000-12-19 Dov Pharmaceutical Inc Extended release formulation of diltiazem hydrochloride
AU7375598A (en) * 1997-05-09 1998-11-27 Sage Pharmaceuticals, Inc. Stable oral pharmaceutical dosage forms
DE19732903A1 (de) * 1997-07-30 1999-02-04 Falk Pharma Gmbh Pellet-Formulierung zur Behandlung des Intestinaltraktes
US5885616A (en) * 1997-08-18 1999-03-23 Impax Pharmaceuticals, Inc. Sustained release drug delivery system suitable for oral administration
DE19742711C1 (de) * 1997-09-26 1999-05-20 Intec Bielenberg Gmbh & Co Kg Vorrichtung zum Aufbringen von Klebepunkten auf ein Substrat
KR100387245B1 (ko) * 1997-10-17 2003-08-19 일양약품주식회사 유산균의안정화를위한미세장용성코팅과립
US6096340A (en) * 1997-11-14 2000-08-01 Andrx Pharmaceuticals, Inc. Omeprazole formulation
US6210717B1 (en) 1997-12-12 2001-04-03 Samyang Corporation Biodegradable mixed polymeric micelles for gene delivery
SE9704870D0 (sv) 1997-12-22 1997-12-22 Astra Ab New pharmaceutical formulation I
SE9704869D0 (sv) * 1997-12-22 1997-12-22 Astra Ab New pharmaceutical formulaton II
DE19801811B4 (de) * 1998-01-19 2004-12-23 Stada Arzneimittel Ag Pharmazeutische Zubereitung zur oralen Verabreichung
JP2002501897A (ja) * 1998-01-30 2002-01-22 セプラコール， インク． Ｒ−ランソプラゾール組成物及び方法
US6372254B1 (en) * 1998-04-02 2002-04-16 Impax Pharmaceuticals Inc. Press coated, pulsatile drug delivery system suitable for oral administration
US5945123A (en) 1998-04-02 1999-08-31 K-V Pharmaceutical Company Maximizing effectiveness of substances used to improve health and well being
DE69917618T2 (de) * 1998-04-03 2005-06-23 Egalet A/S Zusammensetzung mit kontrollierter wirkstoff-freisetzung
KR100627614B1 (ko) 1998-04-20 2006-09-25 에자이 가부시키가이샤 안정화된 벤즈이미다졸계 화합물 함유 조성물로 이루어지는 의약제제
DE19820529A1 (de) * 1998-05-08 1999-11-11 Lohmann Therapie Syst Lts Wirkstoff enthaltende orale und mucosale Zubereitung mit steuerbarer Wirkstofffreisetzung und ihre Verwendung
US6328994B1 (en) * 1998-05-18 2001-12-11 Takeda Chemical Industries, Ltd. Orally disintegrable tablets
ZA9810765B (en) * 1998-05-28 1999-08-06 Ranbaxy Lab Ltd Stable oral pharmaceutical composition containing a substituted pyridylsulfinyl benzimidazole.
IT1301947B1 (it) * 1998-07-28 2000-07-20 Chiesi Farma Spa Formulazioni farmaceutiche di beclometasone dipropionato per iltrattamento di malattie infiammatorie croniche della mucosa
EP1561458B1 (en) 1998-07-28 2010-09-15 Takeda Pharmaceutical Company Limited Rapidly disintegrable solid preparation
US6093734A (en) 1998-08-10 2000-07-25 Partnership Of Michael E. Garst, George Sachs, And Jai Moo Shin Prodrugs of proton pump inhibitors
US7041313B1 (en) 1998-08-12 2006-05-09 Altana Pharma Ag Oral administration form for pyridin-2-ylmethylsulfinyl-1H-benzimidazoles
JP2000119181A (ja) 1998-10-06 2000-04-25 Kureha Chem Ind Co Ltd エスクレチン及びその誘導体の放出制御経口製剤
JP4613275B2 (ja) * 1998-11-02 2011-01-12 エラン ファーマ インターナショナル，リミティド 多粒子改質放出組成物
US6511678B2 (en) * 1998-12-18 2003-01-28 Abbott Laboratories Controlled release formulation of divalproex sodium
TWI289557B (en) 1999-06-17 2007-11-11 Takeda Chemical Industries Ltd A crystal of a hydrate of (R)-2-[[[3-methyl-4-(2,2,2-trifluoroethoxy)-2-pyridyl]methyl]sulfinyl]-1H-benzimidazole
EP1064938A1 (en) 1999-06-28 2001-01-03 Sanofi-Synthelabo Pharmaceutical dosage forms for controlled release producing at least a timed pulse
IL131508A (en) * 1999-08-19 2006-12-10 David Cohen Micronexulatory formulations and controlled dispersion of isoflavins from rich masses of sesame and other plants
EP1206250A2 (en) 1999-08-26 2002-05-22 ELAN CORPORATION, Plc Pharmaceutical formulations with different release times
ES2168043B1 (es) 1999-09-13 2003-04-01 Esteve Labor Dr Forma farmaceutica solida oral de liberacion modificada que contiene un compuesto de bencimidazol labil en medio acido.
CA2386277A1 (en) 1999-10-01 2001-04-12 Natco Pharma Limited An improved pharmaceutical composition and a process for its preparation
GB9923436D0 (en) * 1999-10-04 1999-12-08 American Home Prod Pharmaceutical compositions
MXPA02004145A (es) 1999-11-02 2002-10-17 Basilea Pharmaceutica Ag Derivados de carbamoiloxialquil-azolio n-sustituidos.
US6627223B2 (en) 2000-02-11 2003-09-30 Eurand Pharmaceuticals Ltd. Timed pulsatile drug delivery systems
IT1318376B1 (it) 2000-03-07 2003-08-25 Pharmatec Internat S R L Forme solide orali a rilascio controllato contenenti mesalazina comeprincipio attivo.
DE10013029A1 (de) * 2000-03-17 2001-09-20 Roehm Gmbh Mehrschichtige Arzneiform für die Colonfreigabe
WO2001080824A2 (en) 2000-04-19 2001-11-01 Eurand America, Inc. Dual mechanism timed release dosage forms for low dose drugs
ES2273829T3 (es) 2000-04-28 2007-05-16 Takeda Pharmaceutical Company Limited Procedimiento para producir derivado de sulfoxido opticamente activo.
US6419954B1 (en) 2000-05-19 2002-07-16 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Tablets and methods for modified release of hydrophilic and other active agents
US6306435B1 (en) * 2000-06-26 2001-10-23 Yung Shin Pharmaceutical Industrial Co. Ltd. Oral pharmaceutical preparation embedded in an oily matrix and methods of making the same
TWI232761B (en) * 2000-07-01 2005-05-21 Pharmaceutical Ind Tech & Dev Capsule preparation for oral administration and the preparation method thereof
IT1318625B1 (it) * 2000-07-14 2003-08-27 Roberto Valducci Formulazioni farmaceutiche solide orali a rilascio multifasicoph-dipendente.
CA2417311C (en) 2000-08-04 2012-07-10 Takeda Chemical Industries, Ltd. Crystalline alkali metal salts of lansoprazole and their production and use
US6500457B1 (en) 2000-08-14 2002-12-31 Peirce Management, Llc Oral pharmaceutical dosage forms for pulsatile delivery of an antiarrhythmic agent
AU2000265525A1 (en) 2000-08-29 2002-03-13 Mepha Ag Medicament for treating intestinal diseases
AU2001296908A1 (en) 2000-09-29 2002-04-08 Geneva Pharmaceuticals, Inc. Proton pump inhibitor formulation
AU2001294228A1 (en) 2000-10-12 2002-04-22 Takeda Chemical Industries Ltd. Benzimidazole compounds, process for producing the same and use thereof
JP2002187890A (ja) 2000-10-12 2002-07-05 Takeda Chem Ind Ltd ベンズイミダゾール化合物、その製造法およびその用途
WO2002032427A1 (en) 2000-10-20 2002-04-25 Galephar M/F Stable oral formulation containing benzimidazole derivative
SI20720A (sl) * 2000-11-20 2002-06-30 LEK, tovarna farmacevtskih in kemi�nih izdelkov, d.d. Nov farmacevtski pripravek v obliki celuloznih kapsul uporaben za derivate benzimidazola
IL151150A0 (en) 2001-01-31 2003-04-10 Roehm Gmbh Multiparticulate drug form comprising at least two differently coated pellet forms
ITMI20010220A1 (it) 2001-02-05 2002-08-05 Valpharma Sa Formulazioni multiparticolate per somministrazione orale di sali di litio idonee per una somministrazione al giorno
WO2003024426A1 (en) * 2001-09-21 2003-03-27 Egalet A/S Controlled release solid dispersions
US20040248941A1 (en) 2001-09-25 2004-12-09 Keiji Kamiyama Benzimidazone compound, process for producing the same, and use thereof
WO2003103638A1 (en) 2002-06-07 2003-12-18 Geneva Pharmaceuticals, Inc. Stabilized pharmaceutical compositions containing benzimidazole compounds
EP1589951B1 (en) 2003-01-03 2017-08-09 Supernus Pharmaceuticals, Inc. Use of a mixture of two or more enteric materials to regulate drug release via membrane or matrix for systemic therapeutics

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0247983A2 (en) * 1986-04-30 1987-12-02 Aktiebolaget Hässle New pharmaceutical preparation for oral use
US6391342B1 (en) * 1998-03-20 2002-05-21 A/S Gea Farmaceutisk Fabrik Pharmaceutical formulation comprising a 2- [(2-pyridinyl) methyl] sulfinyl benzimidazole having anti-ulcer activity and a process for the preparation of such formulation

Also Published As

Publication number Publication date
NO20180072A1 (no) 2005-05-13
EP1553929B1 (en) 2013-03-27
PL218177B1 (pl) 2014-10-31
SG164281A1 (en) 2010-09-29
EP2277510B1 (en) 2018-12-26
DK1553929T3 (da) 2013-05-13
KR20050072108A (ko) 2005-07-08
US20140186449A1 (en) 2014-07-03
KR101061750B1 (ko) 2011-09-02
NO20052400L (no) 2005-05-13
HK1080378A1 (en) 2006-04-28
MY169471A (en) 2019-04-12
EP1553929A2 (en) 2005-07-20
CA2499574C (en) 2011-07-05
JP5746722B2 (ja) 2015-07-08
US20060013868A1 (en) 2006-01-19
TW200502006A (en) 2005-01-16
CA2499574A1 (en) 2004-04-29
PL376222A1 (en) 2005-12-27
EP2283827B1 (en) 2019-10-02
ES2410812T5 (es) 2017-05-12
KR101401913B1 (ko) 2014-05-30
AU2009243408B2 (en) 2012-01-19
CR20110373A (es) 2011-08-24
CA2737851A1 (en) 2004-04-29
US8722084B2 (en) 2014-05-13
EP1553929B2 (en) 2016-11-16
TW201125563A (en) 2011-08-01
TWI378794B (en) 2012-12-11
BRPI0315142B8 (pt) 2021-05-25
US8784885B2 (en) 2014-07-22
PE20110544A1 (es) 2011-08-25
BR0315142A (pt) 2005-08-09
PL219122B1 (pl) 2015-03-31
US20140186448A1 (en) 2014-07-03
US20160128945A1 (en) 2016-05-12
US20100272798A1 (en) 2010-10-28
TWI347202B (en) 2011-08-21
MA27456A1 (fr) 2005-07-01
ES2410812T3 (es) 2013-07-03
AU2003272098A1 (en) 2004-05-04
BR122016030094B1 (pt) 2020-06-23
JP5330967B2 (ja) 2013-10-30
NZ552592A (en) 2007-06-29
NZ539353A (en) 2007-07-27
EP2283827A1 (en) 2011-02-16
CY1114599T1 (el) 2016-10-05
MX337937B (es) 2016-03-29
BR0315142B1 (pt) 2018-01-09
CR10284A (es) 2008-10-17
MY148805A (en) 2013-05-31
US20100278911A1 (en) 2010-11-04
EP2277510A2 (en) 2011-01-26
OA13143A (en) 2006-12-13
WO2004035020A3 (en) 2004-06-24
NO342002B1 (no) 2018-03-12
KR20120034809A (ko) 2012-04-12
US7790755B2 (en) 2010-09-07
EP2277510A3 (en) 2012-02-01
IL167447A (en) 2015-07-30
PE20050102A1 (es) 2005-04-05
CA2737851C (en) 2013-04-30
PE20090076A1 (es) 2009-03-02
KR20100132082A (ko) 2010-12-16
WO2004035020A2 (en) 2004-04-29
BR122016030094B8 (pt) 2021-05-25
SI1553929T1 (sl) 2013-07-31
CN101884629A (zh) 2010-11-17
MXPA05003902A (es) 2005-06-22
AU2009243408A1 (en) 2009-12-17
AR041562A1 (es) 2005-05-18
AU2003272098B2 (en) 2009-12-10
JP2010077144A (ja) 2010-04-08
PT1553929E (pt) 2013-04-23
US20100285120A1 (en) 2010-11-11
CN101884629B (zh) 2013-08-21
JP2013155181A (ja) 2013-08-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO343175B1 (no) Tablett, granul eller fingranul hvor frigivelse av aktiv ingrediens kontrolleres omfattende en imidazolforbindelse, samt kapsel og utvidet frigivelseskapsel omfattende nevnte tablett, granul eller fingranul
US9486446B2 (en) Orally disintegrating solid preparation
CA2823166C (en) Orally disintegrating tablet
RU2496480C2 (ru) Твердый препарат с контролируемым высвобождением
US6726927B2 (en) Preparation of enteric pharmaceutical dosage forms for omerprazole and lansoprazole
RU2403015C2 (ru) Гастрорезистентные фармацевтические композиции, содержащие рифаксимин
CA2717947C (en) Orally-disintegrating solid preparation
JP5925318B2 (ja) 有核錠
JPWO2007074910A1 (ja) 放出制御固形製剤
CA2539982A1 (en) Pantoprazole multiparticulate formulations
WO2012074110A1 (ja) 口腔内崩壊錠
WO2005084649A1 (ja) 安定なカプセル剤
JP2014533656A5 (no)
JP2015522653A (ja) プロトンポンプ阻害剤の医薬組成物
EP1594479A1 (en) Stable oral benzimidazole compositions and processes for their preparation
US20100080846A1 (en) Dipyridamole and acetylsalicylic acid formulations and process for preparing same
JP4331930B2 (ja) 酸に不安定な薬物の高含量顆粒
JP2015514799A (ja) サルサレートの遅延放出性医薬組成物
ZA200502318B (en) Controlled release preparation

Legal Events

Date Code Title Description
MK1K Patent expired