TWI378794B

TWI378794B - Controlled release solid preparation

Info

Publication number: TWI378794B
Application number: TW100111514A
Authority: TW
Inventors: Yohko Akiyama; Takashi Kurasawa; Hiroto Bando; Naoki Nagahara
Original assignee: Takeda Chemical Industries Ltd
Priority date: 2002-10-16
Filing date: 2003-10-09
Publication date: 2012-12-11
Also published as: CR20110373A; EP2277510A3; CY1114599T1; EP1553929B1; PE20090076A1; AR041562A1; US8784885B2; JP5746722B2; AU2009243408A1; OA13143A; US20100272798A1; PL218177B1; JP2010077144A; SI1553929T1; BR122016030094B8; EP2283827B1; AU2003272098A1; US20140186449A1; US8722084B2; BR0315142A

Description

1378794 六、發明說明：【發明所屬之技術領域】本發明關於一種緩釋製劑，特別是一種包括錠劑，粒劑或細粒劑之膠嚢，其中之卞性成份的釋放係經控制及包括一種膠形成聚合物，其可延遲在腸胃道中的移動速度。【先前技術】劑用於口服投予’幾年來由改善生活品質（QOL; qual ity of life)的觀點而言’已開發出藥效可持續在每天一或二次投予。在化合物本身之合成階段嘗試合成在每天一或二次投予下具有持續藥效動力學之化合物，而多數修正動力學的企圖係藉由設計配方而製造設計緩釋製劑。有多種緩釋系統已經開發及應用作為口服緩釋製劑之用_式，例如藉由緩釋外彼層之釋放控制或化合物藉域f之錄控制， ==(驗性物質)紐之釋玫控制，值相關的釋放控化合缺其化合物相關的釋放控制。應考慮藉由結合上述之= 道中移動速度控制而更使持續性延長。、n統與腸月含有具酸-不穩定性質藥劑作子幫浦抑制劑(後文提及時以 ’：成份(例如具有質合物)之藥劑需有腸衣包覆。亦即，作用之苯并咪唑化劑作用之苯并咪錢合物之組成^具有質子幫浦抑制則該組成軸佳地為具有岐 ^切t迅速崩解，劍而能容易㈣解或迅逮溶解。在3面積之粒劑或細粒旋劍之例中，則希望減 315116D01 3 1378794 少錠劑的尺寸（例如，參見JP-A 62-277322)。在口服投予後’鍵劑、粒劑或細粒劑會經由腸胃道移動而依序釋放活性成份至胃、十二指腸、空腸、回腸及結腸。而同時，每個吸收點會吸收活性成份。緩釋製劑係設計為藉由某些方法延遲活性成份之釋放而控制吸收。藉由結合釋放控制系統與控制腸胃道中移動速度的功能例如黏著性、浮動性等，而有可能確實性的進一步延長。已揭示之先前技術有 WO 01/89483，JP-A 2001-526213 ’ USP 6, 274, 173，USP 6, 093, 734，USP 4, 045, 563，USP 4, 686, 230, USP 4, 873, 337, USP 4, 965, 269, USP 5, 021,433 等。【發明内容】本發明之目的係提供一種其中藥物活性成份之釋放經控制之缓釋製劑，而以在腸胃道中停留或緩慢移動而使活性成份釋放有延長的期間。亦即，本發明提供： (1) 一種膠囊，包括錠劑、粒劑或細粒劑，及膠形成聚合物，該錠劑、粒劑或細粒劑中之活性成分的釋放係經控制； ⑵如前述⑴之膠囊’其中’藉由在含有活性成份之芯粒上形成釋放控制包覆層而控制活性成份之釋放； (3)如前述（2)之膠囊，i ^ 咬表其中，釋放控制包覆層含有 pH值依存性可溶解聚合物； 315116D01 4 (4) 如前述（2)之膠囊，其中，釋放控制包覆層係擴散控制層； (5) 如前述（1)之膠囊，其中，活性成份之釋放係藉由將活性成份分散於組成錠劑、粒劑或細粒劑之緩釋基質而控制； (6) 如前述（3)或（4)之膠囊’其中，活性成份釋放經控制之錠劑、粒劑或細粒劑具有形成在含有活性成份之芯粒上且含崩解劑之崩解劑層以及形成在該崩解劑層上之釋放控制包覆層，而活性成份釋放在某延滯時間後開始； (7) 如前述（3)至（6)之任一種膠囊，其中，活性成份釋放經控制之錠劑、粒劑或細粒劑包覆有膠形成聚合物； (8) 如前述（7)之膠囊’其中，進一步含有膠形成聚合物； (9) 如前述（1)至（7)之任一種膠囊，其包括兩種具有不同活性成份釋放性質之錠劑、粒劑、或細粒劑； (10) 如前述（9)之膠囊’其包括具有腸衣包覆而在pH 約5. 5釋放活性成份之錠劑、粒劑或細粒劑’及包括具有釋放控制包覆層而在pH約6. 0或更高時釋放活性成份之錠劑、粒劑或細粒劑； (1〇如前述（1)、（7)或（8)之膠囊’其中’該膠形成聚合物係在25°C下’ 5°/。水溶液有約3000mPa · s 或更高黏度之聚合物； 5 315116D01 (12) 如前述（1)、（7)或（8)之膠囊，其中，該膠形成聚合物係分子量400, 000至10, 000, 000之聚合物； (13) 如前述（2)至（4)或（6)之任一種膠囊，其中，釋放控制包覆層係一種含有一種或多種選自由苯二曱酸羥丙基甲基纖維素、乙酸苯二甲酸纖維素、羧曱基乙基纖維素、甲基丙烯酸曱酯-曱基丙烯酸共聚物、甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物、丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸曱酯-曱基丙烯酸乙酯基三曱基銨氯化物共聚物、曱基丙烯酸曱酯-丙烯酸乙酯共聚物、曱基丙烯酸-丙烯酸曱酯-曱基丙烯酸曱酯共聚物、乙酸琥珀酸羥丙基纖維素及乙酸苯二曱酸聚乙烯酯所成組群之聚合物質之層； (14) 如前述（13)之膠囊，其中，釋放控制包覆層係由二或多種層所組成； (15) 如前述（1)之膠囊，其中，釋放控制粒劑或細粒劑有約100至1500 # m之顆粒尺寸； (16) 如前述（1)之膠囊，其中，活性成份係質子幫浦抑制劑（PPI); (17) 如（16)之膠囊，其中，PPI係由式（I’ ）所示之咪唑化合物或其鹽或其光學活性異構物：

6 315116D01 其中’環C’為視需要經取代之笨環或視需要經取代之芳香族單環雜環，R〇為氫原子、視需要經取代之芳烷基、醯基或醯氧基，R1、R2& R3 為相同或不同的而為氫原子、視需要經取代之院基、視需要經取代之烷氧基或視需要經取代之胺基，及Y表氮原子或CH; (18) 如前述（17)之膠囊，其中，咪唑化合物係蘭索拉唾（lasnsoprazole); (19) 如前述（π)之膠囊，其中，PPI係蘭索拉唑之光學活性R-異構物； (20) 如前述（1)、（7)或（8)之膠囊，其中，膠形成聚合物係一種或多種選自由聚乙烯氧化物（PE0，分子量400, 000至10, 〇〇〇, 〇〇〇)、羥丙基曱基纖維素（HPMC)、羧基曱基纖維素（CMC-Na)、羥丙基纖維素（HPC)、羥乙基纖維素及羧乙烯基聚合物所成組群之物質； (2〇如前述（1)、（7)或（8)之膠囊，其中，膠形成聚合物係聚乙烯氧化物（分子量400,000至 10, 000, 〇〇〇)； (22) 如前述（1)或（8)之膠囊，其中，膠形成聚合物係以粉劑、細粒劑或粒劑之形式添加； (23) 如前述（3)之膠囊’其中，pH值依存性可溶解聚合物係曱基丙烯酸曱酯-曱基丙烯酸共聚物； ^24)—種錠劑、粒劑或細粒劑，其中活性成份之釋放 7 315116D01 係經控制，該錠劑、粒劑或細粒劑包括一芯粒，該芯粒含有做為活性成份之由式（I’）所示之咪唑化合物或其鹽或其光學活性異構物： R2

(其中，環C’為視需要經取代之苯環或視需要經取代之芳香族單環雜環，R°為氫原子、視需要經取代之芳烷基、醯基或醯氧基，R1、R2及R3 為相同或不同的而為氫原子、視需要經取代之烷基、視需要經取代之烷氧基或視需要經取代之胺基，及Y表氮原子或CH);及一具pH值依存性且可溶解之釋放控制包覆層其含有選自由苯二甲酸羥丙基曱基纖維素、乙酸苯二甲酸纖維素、羧曱基乙基纖維素、曱基丙烯酸甲酯-曱基丙烯酸共聚物、曱基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物、曱基丙烯酸-丙烯酸甲酯-曱基丙烯酸甲酯共聚物、乙酸琥珀酸羥丙基纖維素、乙酸苯二甲酸聚乙烯酯及蟲膠所成組群之一種聚合物質或有不同釋放性質之二或多種聚合物質之混合物，而且該聚合物質在pH 6.0至7.5的範圍溶解；

(25)如前述（24)之錄:劑、粒劑或細粒劑，其中，具pH 315116D01 值依存性且可溶解之釋放控制包覆層係在形成在芯粒上之中間層上形成； (26) —種膠囊，包括如前述（24)之錢劑、粒劑或細粒劑； (27) —種膠囊，包括如前述（24)之旋劑、粒劑或細粒劑及含有式（Γ )所示化合物之經腸衣包覆之錠劑、粒劑或細粒劑； (28) 如前述（24)之錠劑、粒劑或細粒劑，其中，活性成份係蘭索拉唾； (29) 如前述（24)之旋劑、粒劑或細粒劑，其中，活性成份係蘭索拉唑之光學活性R-異構物； (30) 如前述（24)之錄:劑、粒劑或細粒劑，其中，活性成份係蘭索拉唑之光學活性S-異構物； (31) 如前述（24)之旋劑、粒劑或細粒劑，其中，活性成份係蘭索拉唑之衍生物； (32) 如前述（24)之鍵:劑、粒劑或細粒劑，其中，活性成份係蘭索拉唑之光學活性R-異構物之衍生物； (33) 如前述（24)、（25)、或（28)至（32)中任一種錠劑、粒劑或細粒劑，其包含於活性成份之芯粒上之腸衣包覆層、在該腸衣包覆層上，含有崩解劑之崩解劑層以及在該崩解劑層上之釋放控制包覆層； (34) 如前述（28)至（33)中任一種鍵劑、粒劑或細粒劑，其包覆有膠形成聚合物； 9 315116D01 1378794 (35) —種延長釋放膠囊，其含有如前述（28)至（32)之任一種錠劑、粒劑或細粒劑及膠形成聚合物； (36) 如前述（24)之錠劑、粒劑或細粒劑，其中，活性成份之釋放係藉由二或多種釋放控制包覆層而控制，而且相較於内部釋放控制包覆層，最外層之釋放控制包覆層可在較高pH時溶解； (3 7 )如前述（3 6)之鍵劑、粒劑或細粒劑，其中，内部釋放控制包覆層在pH 6. 0至7. 0的範圍溶解，而最外層之釋放控制包覆層在pH 7.0或更高的範圍溶解； (38) 如前述（36)之鍵:劑、粒劑或細粒劑，其中，内部釋放控制包覆層在pH 6. 5至7. 0的範圍溶解，而最外層之釋放控制包覆層在pH 7.0或更高的範圍溶解； (39) 如前述（36)之鍵:劑、粒劑或細粒劑，其中，最外層之釋放控制包覆層之厚度係100/z m或更少； (40) 如前述（36)之鍵劑、粒劑或細粒劑，其中，釋放控制粒劑或細粒劑有約100至1，500 # m之顆粒尺寸； (41) 一種膠囊，包括： (i)活性成份之釋放係經控制之錠劑、粒劑或細粒劑；該錠劑、粒劑或細粒劑包括含有由式 (Γ )所示咪唑化合物，或其鹽或其光學活性異構物作為活性成份之芯粒： 10 315116D01 1378794

R3 ®?Vch

其中，環c’為視需要經取代之苯環或視需要經取代之芳香族單環雜環，R°為氫原子、視需要經取代之芳烷基、醯基或醯氧基，R1、R2及 R3為相同或不同的而為氫原子、視需要經取代之烷基、視需要經取代之烷氧基或視需要經取代之胺基，及Y表氮原子或CH ;及一種pH值相關的可溶解之釋放控制包覆層，其係含有選自由苯二曱酸羥丙基曱基纖維素、乙酸苯二曱酸纖維素、羧曱基乙基纖維素、甲基丙烯酸曱酯-曱基丙烯酸共聚物、甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物、曱基丙烯酸-丙烯酸曱酯-曱基丙烯酸曱酯共聚物、乙酸琥珀酸羥丙基纖維素、乙酸苯二曱酸聚乙烯酯及蟲膠所成組群之一種聚合物質或有不同釋放性質之二或多種聚合物質之混合物，而且該聚合物質在pH 6. 0 至7. 5的範圍溶解；及 (ii)含有具活性成份之芯粒及腸衣包覆之錠劑、粒劑或細粒劑，該腸衣在pH不低於5. 0，也不高於6.0的範圍内溶解釋放出活性成份； 11 315116D01 1378794 (42) 如前述（41)之膠囊，其中，具pH值依存性且可溶解之釋放控制包覆層係形成在含有活性成份之芯粒上之中間層上，而該中間層係形成在含有活性成份之芯粒上； (43) 如前述（41)之膠囊，其中，該活性成份係蘭索拉唑； (44) 如前述（41)之膠囊，其中，該活性成份係蘭索拉唑之光學活性R-異構物； (45) 如前述（41)之膠囊，其中，該活性成份係蘭索拉唑之光學活性S-異構物； (46) 如前述（41)之膠囊，其中，含有活性成份之芯粒包含鹼性無機鹽之安定劑； (47) 如前述（41)之膠囊，其中，活性成份之釋放係經控制之錠劑、粒劑或細粒劑中，具pH值依存性且可溶解之釋放控制包覆層可在pH不低於6. 5，也不高於7. 0的範圍溶解； (48) 如前述（47)之膠囊，其中，具pH值依存性且可溶解之釋放控制包覆層含有二或多種具有不同釋放性質之甲基丙烯酸曱酯-曱基丙烯酸共聚物；及 (49) 如前述（41)之膠囊，其另含有膠形成聚合物。【實施方式】本發明關於一種含有其中活性成份之釋放係經控制之錠劑、粒劑或細粒劑之醫藥組成物，或一種含有該錠劑、粒劑或細粒劑及可延遲消化道移動速度之膠形成聚合物之 12 315116D01 1378794 醫藥組成物。本發明之醫藥組成物可為該錠劑、粒劑或細粒劑本身，或錠劑、粒劑或細粒劑及膠形成聚合物之混合物，或填充為膠囊，然而在特定情形下較佳為膠囊。已^ .·確信藉由該等組合，在口服後血液中之濃度可持續性顯著的延長。 # 本發明在“其中活性成份之釋放係經控制之錠劑、粒劑或細粒劑”中之活性成份之釋放控制係以控制活性成份籲釋放之層包覆錠劑、粒劑或細粒劑中之活性成份，或將活性成份分散於釋放控制基質中。此外，本發明之“其中活性成份之釋放係經控制之錠劑、粒劑或細粒劑，，也包含錠劑、粒劑或細粒劑，其包覆有在pH約5 5可溶解之一般腸衣包覆，及含有該粒劑或細粒劑之錠劑。另一方面，當本說明書中提及「釋放控制包覆層」時，係指具有進一步延遲或延長活性成份釋放功能之包覆層，例如比在pH約5. 5時溶解之一般腸衣包覆有更高pH範圍 # 可溶解之pH值相關的可溶解層，及層本身不溶解但可經由層上所形成之孔洞釋放活性成份之擴散控制層。本發明之釋放控制包覆層」不包含一般腸衣包覆及會快速溶解在腸液中而釋放活性成份之在pH約5. 5可溶解之層。此外，此處所提之pH意指Mcilvaine溶液或Clark-Lubs溶液之 ·- PH °後文中，pH-相關溶解層之pH意指該等溶液之PH。、· 「釋放控制包覆層」之包覆層包括薄模型式及有較大厚度之包覆層。包覆層不僅包括完全包覆内核之包覆層，也包括包覆部分内核之包覆層或包覆大部分内核之層或包 13 315116D01 1378794 覆之層（包覆層至少包覆内核或層之腦表面，而較佳地係完全包覆表面）。本發明醫藥組成物之活性成份於消化道之吸收係藉由 .種系統控制，利用（1)藉由緩釋鍵劑、粒劑或細粒劑之活、性成份釋放控制及⑵藉由膠形成聚合物而使錠劑、粒劑或細，劑保持延長在消化管中，或兩者之結合。在本發明之醫藥、.且成物中，含有膠形成聚合物之組成物當口服投予後 •=藉由膠形成聚合物快速地吸收水而在消化管中形成黏著膠，而錠劑、粒劑或細粒劑會維持在膠表面或膠中而逐漸經由消化管移動。此時活性成份釋放係經控制，活性成份經持續釋放或藉由控制系統由錠劑、粒劑或細粒劑以脈動方式釋放’而產生延長吸收及持續藥效之結果。前述能藉由長時間控制釋放而維持醫療效果濃度之系統具有於低劑量醫療效果及減低由血液濃度等開始升高所引起的副作用，及減少投予次數之優點。 • 膠形成聚合物為藉由接觸水而快速形成高黏度膠而延長在消化管中之延滯時間之聚合物。該等膠形成聚合物較佳地係在25°C下5%水溶液中有約3000 mPa.s或更高黏度之聚合物。此外，膠形成聚合物較佳地係一般具有400000 至10000000分子量之聚合物。作為膠形成聚合物，較佳地係以粉劑、粒劑或細粒劑聚合物用於生產配方。膠形成聚 .. 合物包括聚乙稀氧化物（PEO，例如，由Dow化學公司製造之 Polyox WSR 303(分子量：7000000)，Polyox WSR 凝聚劑（分子量：5000000)，Polyox WSR 301 (分子量：4000000)， 14 315116D01 1378794

Polyox WSRN-60KC分子量：2000000)，Polyox WSR 205 (分子量：600000))，羥丙基曱基纖維素（由Shin-Etsu化學公司所製造之 HPMC，Met lose 90SH10000 ’ Met lose .90SH50000 及 Metlose 90SH30000)，羧基甲基纖維素 (CMC-Na ’ Sanlose F-1000MC)，經丙基纖維素（HPC，例如，由Nippon Soda公司所製造之HPC-H)，經乙基纖維素 (HEC)，羧乙烯基聚合物（由Wako Pure化學工業公司所製造之 HIVISWAKO (R) 103，104 及 105 ;由 Goodrich 公司 φ 戶斤製造之CARB0P0L 943)，曱殼素，海藻酸鈉，果膠等。其可以單獨使用或藉由合適的比例混合至少二或多種粉末之混合物。特別的是，較佳地係使用PE0，HPMC，HPC， GMC-Na，羧乙烯基聚合物等作為膠形成聚合物。活性成份之釋放係經控制之錠劑、粒劑或細粒劑之較隹形式包括其中之芯粒含有至少一活性成份而包覆有釋放控制包覆層之錠劑、粒劑或細粒劑，及一種含有該等粒劑威細粒劑之錠劑。為了製備此等具有芯之錠劑、粒劑或細 ^ 雜劑，作為芯粒，可使用其中之活性成係包覆在不活化載雜之芯上之錠劑、粒劑或細粒劑，例如NONPAREIL (由 jrreund工業公司所製造之NONPAREIL-101 (粒徑：850至 710，71〇至 500 及 500 至 355)，NONPAREIL-103 (粒徑： g5〇至 710’710 至 500 及 500 至 355)，NONPAREIL-105 (粒 * 輕：710 至 500，500 至 355 及 300 至 180));及 Celphere ， (由Asahi Kasei公司所製造之CP-507 (粒徑：500至 710)，及CP-305 (粒徑：300至500));或使用該粒劑或 15 315116D01 1378794 細粒劑所製備之錠劑；或使用活性成份與一般用於配方之賦形劑藉由造粒而獲得之顆粒。例如，可利用揭示於JP-A 63-301816之方法而生產。例如，藉由將活性成份包覆在 .·不活化載體之芯上而製備芯粒時，含有活性成份之芯粒可藉由濕造粒而使用，例如離心式流體床造粒器（由Freund 工業公司所製造之CF-分i，CF-360)，或離心式流體化包覆造粒器（POWREX MP-10)等而生產。此外，包覆可藉由將活性成份在添加含有黏著劑之溶液等時而以喷灑等灑粉在 $ 不活化之芯上。生產裝置並無限制，例如，較佳的係使用離心式流體床造粒器等後包覆而生產。活性成份可藉由使用前述兩種裝置的結合而在兩步驟完成包覆。當不使用不活化載體之芯時，芯粒可藉由，例如乳糖、白糖、甘露糖、玉米澱粉及結晶纖維素之賦形劑及活性成份而造粒，使用例如羥丙基曱基纖維素、羥丙基纖維素、甲基纖維素、聚乙稀醇、聚乙二醇（Macrogol)、普沃容尼克F68 φ (Pul Ironic F68)、阿拉伯膠、明膠及澱粉之黏著劑，需要時添加例如羧甲基纖維素鈉，羧甲基纖維素鈣，交聯羧甲基纖維素鈉（由FMC國際公司所製造之Ac-Di-Sol)，聚乙烯吡咯酮及低經取代羥丙基纖維素之崩解劑，以攪拌造粒器、濕式擠壓造粒器、流體床造粒器等而生產。具期望尺寸之粒可藉由篩分（sieving)所得之造粒或細造粒而取得。芯粒可藉由有滾輪滾壓機等之乾式造粒器 • » 而製備。所使用之粒之尺寸為5 0 # m至5mm，較佳地為100 # m至3mm而更加地為100#m至2mm。 16 315116D01 1378794 所得之含活性成份之芯粒可進一步經包覆而提供中間包覆層’而該粒可使用作為芯粒。由改善藥物安定性之觀點，當活性成份為例如PPI等之抗酸不安定之藥物時，較 -佳地係提供該中間包覆層以阻檔含有活性成份之芯粒與釋、放控制包覆層直接接觸。中間包覆層可藉由多數層而形成。用於中間包覆層之包覆原料包括該等藉由適當化合聚合原料而取得者，例如低經取代羥丙基纖維素、經丙基纖維素、羥丙基曱基纖維素（例如TC-5等）、聚乙烯基吡咯鲁酮、聚乙烯醇、甲基纖維素、及羥乙基甲基纖維素與例如蔗糠（經純化蔗糖（經磨碎（糖粉），未經磨碎）等）之醣類、例如玉米澱粉、乳糖、糖醇（D-甘露醇、赤藻糖醇等）之澱粉醣。當需要時，為了下述之製備，可合適地將賦形劑（例如，遮蔽劑（氧化鈦等）及防靜電劑（氧化鈦，滑石等）添加至中間包覆層。中間包覆層之包覆量，基於1重量份之含有活性成份 φ 造粒，一般約〇.〇2重量份至約1.5重量份，較佳約〇〇5 重量份至約1重量份。可以習知的方法進行包覆。例如，較佳地，中間包覆層之組成份以經純化之水稀釋而以液體形式喷;麗包覆。因此，較佳地以喷麗例如經丙基纖維素之黏著劑而進行包覆。 , 作為本發明醫藥組成物含有之緩釋錠劑、粒劑或細粒 • 劑，較佳地以PH值相關的溶解/沖提之包覆原料包覆前述芯粒而控制釋放，以製備具有釋放控制包覆層之錠劑、粒劑或細粒劑，或含有此等緩釋粒劑或細粒劑之錠劑。此處， 315116D01 17 PH值相關的」意指包覆原料在超過 ::?提而釋放活性成份。-般的腸衣丄在：在知提而開始釋放樂物，然而本發明之包覆原料較佳地係較向的pH (較佳地pH為6. 〇或以上及？ 5或以下，及 :地pH為6. 5或以上及7· 2或以下)溶解之物質而在胃 <順利地控制藥物釋放。作為控制PH值相關的醫學活性成份釋放之包覆原邛，可使用聚合物例如苯二甲酸羥丙基曱基纖維素（由 = ln、Etsu化學公司所製造之HP-55、HP-50)、乙酸苯二曱纖維素、魏曱基乙基纖維素（由Freund工業公司所製造文CMEC)、甲基丙烯酸甲酯—甲基丙烯酸共聚物（由R〇hm公司所製造之Eudragit L100(甲基丙烯酸共聚物L)或 S100(曱基丙烯酸共聚物S))、甲基丙烯酸-丙烯酉久己酯共聚物（由Rohm公司所製造之Eudragit L100-55 (乾燦之甲基丙稀酸共聚物Ld)或Eudragit L30D-55(曱基内场酸共聚物LD))、甲基丙稀酸-丙烯酸曱酯-甲基丙烯酸甲酉旨共聚物（由Rohm公司所製造之Eudragit FS30D)、乙峻镜珀酸羥丙基纖維素（由Shin-Etsu化學公司所製造之 HpMCAS)、乙酸苯二甲酸聚乙烯酯及蟲膠。錠劑、粒劑或細敎劑可為具不同釋放性質之有活性成份之二或多種釋放控制包覆層者。如前述包覆原料之聚合物可單獨使用或至少〜或多種聚合物結合用於包覆，或至少二或多種聚合物依序包覆而製備多層。所期望的是包覆原料單獨或，當需要時’較佳地結合使用在pH 6. 〇威以上溶解之聚合物，更佳 315116D01 1378794 地在pH 6. 5或以上之，而進一步更佳地在pH 6 75或以上。此外，更期望地，結合使用在pH 6. 0或以上溶解之聚合物及在pH 7· 0或以上溶解之聚合物，而又更期望地，以丄： _· 0.5至1 : 5之比例結合使用在pH 6 〇或以上溶解之聚合 ^ 物及在pH 7. 〇或以上溶解之聚合物。此外，當需要時可使用例如聚乙二醇、癸二酸二丁酯、苯二曱酸二乙酯、三醋精及檸檬酸三乙酯之可塑劑及安定劑等包覆。基於芯粒，包覆材料之量為5%至2〇〇%，較佳地鲁為20%至100%而更較佳地為30%至60%。依此法所得到活性成份釋放控制之錠劑、粒劑或細粒劑的活性成份之沖提率’期望在pH6. 0溶液中5小時為1 〇%或更少，而1小時為5%或更少或在pH6. 8溶液中8小時為60%或更少。緩釋錠劑、粒劑或細粒劑（後文中，有時以緩釋粒劑簡稱之）可為錠劑、粒劑或細粒劑，而其中具有接觸水會變為黏滯的物質，例如聚乙稀氧化物（PEO，例如由Dow化學公 Φ 司所製造之 Polyox WSR 3〇3(分子量：7〇〇〇〇〇〇)、p〇lyox WSR 黏著劑（分子量：5000000)、Polyox WSR 301(分子量： 4000000)、Polyox WSRN-60KC分子量：2000000)、及 P〇lyox WSR 205 (分子量：600000))、羥丙基甲基纖維素（HPMC，例如由Shin-Etsu化學公司所製造之Metlose ·- 90SH10000 ' Metlose 90SH50000 > Metlose 90SH30000) ' _ 敌曱基纖維素（CMC-Na，Sanlose F-1000MC)、經丙基纖維素（HPC，例如由Nippon Soda公司所製造之HPC-H)、經乙基纖維素（HEC)、羧乙烯基聚合物（由Wako Pure化學工業 19 315116D01 1378794 公司所製造之 HIVISWAKO (R) 1〇3、104、105 ;由 Goodrich 公司所製造之CARBOPOL 943)、甲殼素、海藻酸鈉及果膠，包覆在活性成份釋放控制之鍵劑、粒劑或細粒劑而因此取 .*得。，、緩釋粒劑可為含有活性成份之芯粒之形式，該芯粒係經具有藉由擴散而控制活性成份釋放作用之擴散控制層包覆。作為該擴散控制層之原料包括丙烯酸乙酯—曱基丙烯酸曱酯-甲基丙烯酸三曱基銨乙酯氯共聚物（由Rohm公司所 I 製造之Eudragit RS (曱基丙烯酸胺烷酯共聚物RS)或

Eudragit RL(甲基丙烯酸胺烷酯共聚物RL))、曱基丙烯酸甲酯-丙烯酸乙酯共聚物（由Rohm公司所製造之Eudragit NE30D)、乙基纖維素等。此外，用於層之該等材料可以合適比例混合，而且可藉由在固定比例與親水性孔洞形成物質例如HPMC、HPC、羧乙烯基聚合物、聚乙二醇6000、乳糖、甘露醇及有機酸混合而使用。 > 此外，為了製備其中之活性成份釋放係經控制而在固定延滯時間後才開始之錠劑、粒劑或細粒劑’在包覆前述之擴散控制層之前，藉由預先包覆例如崩解劑之膨脹物質而在介於含有活性成份之芯粒與釋放控制包覆層間提供崩解劑層。例如，較佳地，膨脹物質例如混合卡美洛斯（cross ·， carmelose)鈉（由FMC國際公司所製造之Ac-Di-Sol)、卡 . 美洛斯鈣（由Gotoku化學公司所製.造之ECG 505)、 CROSSPOVIDON (ISP公司）及低取代丙基纖維素（由 Shin-Etsu化學公司所製造之L-HPC)主要係包覆在芯粒 20 315116D01 1378794 上，而後將所產生之經包覆粒再次以擴散控制層包覆，該擴散控制層係藉由固定比例混合之一或多種選自由丙烯酸乙酯-曱基丙烯酸曱酯-曱基丙烯酸三曱基銨乙酯氯共聚物 ·-(由 Rohm 公司所製造之 Eudragit RS 或 Eudragit RL)、甲、基丙浠.酸曱酯-丙烯酸乙醋共聚物（由Rohm公司所製造之 Eudragit NE30D)、乙基纖維素等所成組群之聚合物而製備；包覆例如HPMC、HPC、缓乙烯基聚合物、聚乙二醇6000、乳糖、甘露醇及有機酸之親水性孔洞形成物質。第二包覆 ® 原料可為pH值相關的釋放活性成份之腸衣聚合物，例如苯二甲酸經丙基纖維素（由Shin-Etsu化學公司所製造之 HP-55、HP-50)、乙酸苯二曱酸纖維素、羧甲基乙基纖維素 (由Freund工業公司所製造之CMEC)、甲基丙烯酸甲酯-曱基丙烯酸共聚物（由Rohm公司所製造之Eudragit Ll〇〇(曱基丙烯酸共聚物L)或Eudragit S100(曱基丙烯酸共聚物 S)、甲基丙烯酸-丙婦酸乙酯共聚物（由Rohm公司所製造之 φ Eudragit L10O-55(乾燥之曱基丙烯酸共聚物LD)或

Eudragit L30D-55(曱基丙烯酸共聚物LD))、甲基丙烯酸-丙烯酸甲酯基丙烯酸甲酯共聚物（由Rohm公司所製造之Eudragit FS30D)、乙酸號珀酸羥丙基纖維素（由 Shin-Etsu化學公司所製造之HPMCAS)、乙酸聚乙稀醋及蟲，膠。基於芯粒，包覆材料之量為1%至200%，較佳地為20% .· 至100%而更佳地為30%至60%。當需要時，使用例如聚乙二醇、癸'一酸一丁 S旨、本·一曱酸二乙酯、三醋精及檸檬酸三乙酯之可塑劑’安定劑等 21 315116D01 1378794 包覆。緩釋键劑、粒劑或細粒劑可為錠劑、粒劑或細粒劑，而其中具有接觸水會變為黏滯的物質，例如聚乙婦氧化物 (PEO，例如由Dow化學公司所製造之Polyox WSR 303(分子量：7000000)、p〇iyOX WSR 黏著劑（分子量：5000000)、 Polyox WSR 301(分子量·· 4000000)、Polyox WSR N-60K(分子量：2000000)、及 p〇iyox WSR 205 (分子量：600000))、經丙基甲基纖維素（HPMC，例如由Shin-Etsu化學公司所製造之 Metlose 90SH10000、Metlose 90SH50000、Metlose 90SH30000)、羧曱基纖維素（CMC-Na，Sanlose F-1000MC)、經丙基纖維素（HPC，例如由N i ppon Soda公司所製造之 HPC-H)、羥乙基纖維素（HEC)、羧乙烯基聚合物（由Wako Pure化學工業公司所製造之HIVISWAKO (R) 103、104、 105 ;由Goodrich公司所製造之CARB0P0L 943)、曱殼素、海藤酸納及果膠，包覆在活性成份釋放控制之錠劑、粒劑或細粒劑而因此取得。具有二或多種釋放控制包覆層（該層具有不同釋放性質之活性成份）之錠劑、粒劑或細粒劑中，介於該釋放控制包覆層間可設立一個含有活性成份層。介於釋放控制包覆層間而含有活性成份之該多層結構之形式包括藉由在錠劑、粒劑或細粒劑上進一步包覆活性成份而製備之銳劑、粒劑或細粒劑，而其中之活性成份釋放係藉由本發明之釋放控制包覆層而控制，接著藉由本發明之釋放控制包覆層進一步包覆。至少一種活性成份之釋放經控制之錠劑、粒劑或細粒 22 315116D01 1378794 劑之另一形式可為活性成份分散在釋放控制基質中之錠劑、粒劑或細粒劑。該缓釋錠劑、粒劑或細粒劑可藉由將活性成份均質地分散至例如蠟、硬化的篦麻油、硬化的葡 ·.萄子油、硬脂酸及硬脂醇、及聚甘油脂肪酸酯之疏水性载 ·、體中而製備。基質為組成物而其中之活性成份為均質性地分散於在載體中。當需要時，例如乳糖、甘露醇、玉米澱粉、及結晶纖維素之一般使用於藥物製備之賦形劑可與活性成份一起分散。此外，藉由接觸水而形成黏滯膠之聚乙鲁烯氧化物、交聯丙烯酸聚合物（HIVISWAKO(R) 103、104及 105，CARBOPOL)、HPMC、HPC、曱殼素等之粉末可與活性成份及賦形劑一起分散至基質中。製劑可藉由例如喷霧乾燥、喷霧冷凍及溶解造粒之製備方法而製備。緩釋錠劑、粒劑或細粒劑可為錠劑、粒劑或細粒劑，而其中有接觸水會變為黏滯的物質：例如聚乙烯氧化物 φ (PE0，例如由Dow化學公司所製造之Polyox WSR 303(分子量：70000G0)、p〇iyox WSR 黏著劑（分子量：5000000)、 Polyox WSR301C分子量：4000000)、Polyox WSRN-60K(分子量：2000000)、及 p〇iyox WSR 205 (分子量：600000))、羥丙基甲基纖維素（HPMC，例如由Shin-Etsu化學公司所製造之 Metlose 90SH10000、Metlose 90SH50000、Metlose 90SH30000)、羧甲基纖維素（CMC-Na，Sanlose F-1000 MC)、 • · 經丙基纖維素（HPC，例如由Nippon Soda公司所製造之 HPC-Η)、經乙基纖維素（HEC)、竣乙稀基聚合物（由Wako 23 315116D01 1378794

Pure化學工業公司所製造之hiviswm〇(r)1〇3、1〇4 i〇5 ; 由Goodrich公司所製造之CARBOPOL 943)、甲殼素、海藻駄鈉及果膠，包覆在活性成份釋放控制之錠劑、粒劑或細 ··粒劑而因此取得。藉由接觸水而變黏滯的原料可共存在例、如膠囊等之一種製劑中而用於包覆。其中活性成份釋放經控制之本發明錠劑、粒劑或細粒劑可為結合前述多種釋放控制包覆層、釋放控制基質等之形式。 ' 其中活性成份釋放經控制之錠劑、粒劑或細粒劑之尺寸係使用’具有粒徑5〇#m至5mm ’較佳地l〇〇em至3mm 而更佳地為1〇〇至2mm之顆粒。最佳的為粒徑約1〇〇" m至1500 # m之粒劑或細粒劑。此外，提供製劑可使用之添加物有例如賦形劑（例如，葡萄糖、果糖、乳糖、蔗糖、D-甘露醇、赤藻糖醇、多元糖醇、海藻糖、山梨糖醇、玉米澱粉、馬鈴薯澱粉、小麥 • 澱粉、米澱粉、結晶纖維素、矽酸酐、偏磷酸鈣、沉降碳酸鈣、矽酸鈣等）、黏著劑（例如，羥丙基纖維素、羥丙基曱基纖維素、聚乙烯基吡咯酮、曱基纖維素、聚乙烯醇、羧甲基纖維素鈉、部分〇：澱粉、α澱粉、海藻酸鈉、普路蘭（pullulan)、阿拉伯膠粉末、明膠等）、崩解劑（例如， ·.低經取代羥丙基纖維素、卡美洛斯、卡美洛斯鈣、羧曱基 .澱粉鈉、混合卡美洛斯鈉、卡洛斯普威隆（crosspovid〇n)、羥丙基澱粉等）、香味劑（例如，檸檬酸、抗壞血酸、酒石酸、蘋果酸、阿斯巴甜、醋磺内酯鉀、索瑪甜（thaumatin)、 315116D01 24 1378794 糖精鈉鹽、甘草素二鉀鹽、麩胺酸鈉、5，-次黃嗓a枝脊磷酸鈉、5’ -鳥嘌呤核苷磷酸鈉等）' 界面活性劑（例如聚溶劑化物（聚溶劑化物80等）、聚氧乙烯-聚氣内歸共聚 .·物、十二烷基硫酸鈉等）、香精（例如，檸檬油、香产、由' Λ 、薄荷醇、薄荷油等）、潤滑劑（例如，硬脂镁、嚴糖脂肪酸酯、硬脂順丁烯二酸鈉、硬脂酸、滑石、聚乙二醇等）# 色劑（例如’氡化鈦、食用黃色5號、食用藍色2號、氧化鐵（〖Η)、黃色氧化鐵（ΠΙ)等）、抗氧化劑（例如，~抗^^ 酸鈉、L-半胱胺酸、硫酸氫鈉等）、遮蔽劑（例如，等）、及防靜電劑（例如，滑石、氧化欽等）。此處所使用原料之粒徑並無特別限制，而由生產力用藥觀點而言，直徑約500/zm或更小之顆粒係較佳的及所得之錠劑、粒劑或細粒劑可與消化管保有的膠形成聚合物混合而投予，或填充至膠囊而配方為膠囊。能保有在消化管中之膠形成聚合物之量，相對於緩釋錠劑此粒劑鲁或細粒劑為G· 1%至100%，較佳地為2%至50% ,更佳地為 10%至40%，而再更佳地為1〇%至35% 〇 ‘ 本發明所得之醫藥組成物係藉由緩釋系統而具有藥物活性延長之組成物，其中醫療效果顯示至少6小時，較佳地為8小時，更佳地為12小時而再更佳地為16小時。活性成份並無特別限制，而可在無須考慮藥效區域下 ·· 應用。不例有例如吲哚美辛（indomethacin)及乙醯氨酚 (aceta分ophen)之抗發炎藥，例如嗎啡（m〇rphine)之鎮痛劑’例如二氮平（diazepam)及狄替氮平（diltiazepam)之心 315116D01 25 1378794 血管激動劑，例如氯菲安明（chlorophenyla分e maleate) 之抗組織胺類，例如氟尿喊咬（fluorouracil)及阿克拉黴素（aclarubicin)之抗腫瘤劑，例如咪達唑倫（midazolam) ..之麻醉劑，例如麻黃素（ephedrine)之抗止血劑，例如氫氣苯塞（hydrochlorothiazide)及扶洩麥（furosemide)之利尿劑，例如茶臉（theophyline)之支氣管擴張劑，例如可待因（codeine)之止咳劑’例如奎尼丁（quinidine)及待唑辛 (dizoxin)之心率不整劑，例如曱苯續丁咪 ® (tolbutamide)、吡咯列酮（pi〇gntazone)及曲咯列酮 (troglitazone)之降血糖劑，例如抗壞血酸之維生素，例如酚尼酮因（phenitoin)之抗癲癇劑，例如利都卡因 (lidocaine)之局部麻醉劑，例如氫化可體松 (hydrocort i sone )之腎上腺皮質荷爾蒙，例如英才（e i沾土）之中樞神經有效藥物，例如普洛史塔丁（pravastat in)之降血脂藥，例如阿莫西林（amoxicillin)及雪華力辛 • (cephalexin)之抗生素，例如莫沙必利（mosapride)及西沙必利（cisapride)之消化管蠕動失調劑，例如菲莫替啶 (famotidine)之H2阻斷劑，胃黏膜炎、症狀性食道胃酸逆流病症、與胃及十二指腸潰狀醫療藥之雷尼替丁 (ranitidine)及西美替丁（cimetidine)，及由蘭索拉唑所 ..示之苯并味。坐質子幫浦抑制劑（ρρι)及其光學活性異構物 ·· (R—異構物及^異構物’较佳地為R-異構物（後文中偶爾以化〇物A稱之））；天美拉唉⑷及其光學活性異構物（S-異構物：S沃美技唆），瑞貝拉哇（i_abe㈣zQie)及 26 315116D01 1378794 八光千/舌f·生異構物，戊拉哇（pent〇praz〇le)及其光學活異構物#及由坦納脫拉唾（tenat〇praz〇le)所示之味唾吡啶PPI等。

根據本發明’該製劑含有由下通式G，）所示之酸_不穩定味魏合物PPI作為活性成份，彳物a索拉峻及其光學活性異構物’特職是由下式⑴所示之酸_不穩定苯并切化合物，及由下通式⑴）或（III)所示之相關酸-不穩定味唾化合物衍生物（前_式PPI)或其践其光學活性有優㈣藥效持久性。結果’也改善用藥順從性而增加醫療效果。

(Π

取代基之苯環或視需要具有分別地表氣原子、視需要ί有:、…可相同或不同而取代之r顧視需要基之f、視需要具有或CH。有取代基之胺基;及聰子之化合物中，化合物中環c，為視需要具有取代基之苯環係特別由下式⑴所示者。 315116D01 27 1378794

亦即，在式（I)中，環A表視需要具有取代基之苯環，而^。、^、^、^及丫定義同前述式^)。鈾述式（I)令，較佳的化合物為化合物中環A表具有選自由鹵素原子、視需要經鹵化之Cw烷基、視需要經鹵化之Cl-4烧氧基及5-或6-員雜環基所成組群之取代基之苯環；R0表氫原子、視需要經取代之芳烷基、醯基或醯氧基； R1表Cm烧基、Cw烷氧基、Cm烷氧基-Cm烷氧基或二—Cl_6 烧胺基；R2表氫原子、Ch烷氧基-Cm烷氧基、或視需要經齒化之Ci-e烧氧基；R3表氬原子或Ci-e烧基’及γ表氮原子。特定言之，特別較佳之化合物係由式（Ia)所示化合物：

其中，R1表G-3烷基或Cw烷氧基；^表Ch烷氧基其可經鹵化或經Cl-3烷氧基取代；R3表氫原子或Cl-3烷基，及R4 表氫原子、視需要經齒化之Cl-3炫氧基或卩比B各基（例如1 -、 2-或3-吡咯基）。在式（la)中，特別較佳地是化合物中1^表Cm烷基； R2表視需要經鹵化之匕-3烷氧基；R3表氫原子及R4表氫原 28 315116D01 1378794 子或視需要經鹵化之Cl-3烧氧基。别迷式（I)所示化合物（後文中以化合物（I)稱之）中，由環A所示「視需要具有取代基之笨環」中之「取代基」 ··包括，例如，函素原子、硝基、視需要具有取代基之烷基、羥基、視需要具有取代基之烷氧基、芳基、芳氧基、羧基、醯基、醯氧基、5-至ίο-員雜環基等。苯環可經約丨至3 個該等取代基取代。當取代基數目為2或更多時’各個取 I 代基可為相同或不同。在該等取代基中，較佳為豳素原子、視需要具有取代基之烷基、視需要具有取代基之烷氧基等。鹵素原子包括氟、氯、溴原子等。而其中，較佳為氟原子。作為「視需要具有取代基之烷基」之「烷基」，例如，可舉示例如Ch烷基（例如，甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、戊基、己基、庚基等）。作為「視需要具有取代基之烷基」之「取代基」，例験如，可舉示例如齒素原子、羥基、Cm烷氧基（例如，甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基等）、Ci 6烷氧基_羰基（例如，甲氧基羰基、乙氡基羰基、丙氧基羰基等）、胺甲醯基等，而該等取代基之數目可為約丨至3。當取代基之數目為2 或更多時，各個取代基可為相同或不同。「視需要具有取代基之烷氧基」之「烷氧基」包括，，·例如，Ci-6烷氡基（例如，甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、戊氧基等）等。「視需要具有取代基之烷氧基」之「取代基」可舉示例為前述「視需要具 29 315116D01 1378794 有取代基之烧基」之「取代基」，而取代基數目相同。「芳基」包括，例如’ Cs-H芳基（例如，苯基、1_萘基、 2-萘基、聯苯基、2-蒽基等）等。「芳氧基」包括’例如，Ce-u芳氧基（例如，苯氧基、 1-萘氧基、2-萘氧基等）等。「醯基」包括，例如，甲醯基、烷基羰基、烷氧基羰基、胺甲醯基、烷基胺曱醯基、烷基亞磺醯基、烷基磺醯基等。「烷基羰基」包括，Cl-6烷基羰基（例如，乙醯基、丙醯基等）等。「烧氧基羰基」包括’例如’ Cl-6烷氧基羰基（例如，甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基；丁氧基羰基等）等。「烷基胺曱醯基」包括，N-C,-6烷基胺甲醯基（例如，曱基胺甲醯基、乙基胺曱醯基等）、Ν,Ν—二 Cl_6烷基胺曱醯 Φ 基（例如’ N，N-二曱基胺曱醯基、N，N-二乙基胺曱醯基等）等。「烷基亞磺醯基」包括，例如，Ci-7烷基亞磺醯基（例如’曱基亞磺醯基、乙基亞磺醯基、丙基亞磺醯基、異丙基亞磺醯基等）等。 ·· 「烷基磺醯基」包括，例如，Cl-7烷基磺醯基（例如， ·· 曱基磺醯基、乙基磺醯基、丙基磺醯基、異丙基磺醯基等）等。「醯氧基」包括，例如，烷基羰氧基、烷氧基羰氧基、 30 315116D01 1378794 胺曱醯氧基、烷基胺曱醯氧基、烷基亞磺醯氧基、烷基磺醯氧基等。「烷基羰氧基」包括，C!-6烷基-羰氧基（例如，乙醯氧基、丙醯氧基等）等。「烷氧基羰氧基」包括，例如，Cw烷氧基-羰氧基（例如，曱氧基羰氧基、乙氧基羰氧基、丙氧基羰氧基、丁氧基羰氧基等）等。「炫基胺甲酿氧基」包括* Cl-6燒基-胺甲酿氧基（例如，曱基胺曱醯氧基、乙基胺曱醯氧基等）等。「院基亞讀醯氧基」包括，例如，Cl-7烧基亞續酿氧基 (例如，甲基亞磺醯氧基、乙基亞磺醯氧基、丙基亞磺醯氧基、異丙基亞磺醯氧基等）等。「烧基讀酿氧基」包括，例如，Cl-7烧基續醯氧基（例如，甲基磺醯氧基、乙基磺醯氧基、丙基磺醯氧基、異丙基磺醯氧基等）等。 5-至10-員雜環基包括，例如，除了碳原子外含有1 或多個（例如，1至3個）選自由IL原子、硫原子及氧原子之雜原子之5-至10-員（較佳為5-或6-員）雜環基。特別示例包括2-或3_曝吩基、2-、3_或4_卩比咬基、2-或3_咲喃基、1-、2-或3-吡咯基、2-、3-、4-、5-或8-喹啉基、1-、 3-、4-或5-異喹啉基、1-、2-或3-吲哚基。而其中，較佳為例如1-、2-或3-吡咯基之5-或6-員雜環基。環A較佳地為具有1或2個選自鹵素原子、視需要經鹵化之Ch烷基、視需要經函化之匕-4烷氧基及5-或6-員 31 315116D01 1378794 雜環基之取代基之苯環。在則述式（Γ )申，由環c， _ 芳香族單_環」之「芳麵單H之「3要經取代之 •至6-員芳香族單環雜環例：，：’例如，5- —坐、異噻唾、嗜二唾唾，2，% 一唾、U，4- 二唑、1，3,4-噻二唾、！ 2 3 ，2,3~噻二唾、1，2,4-噻 _，，餐及香族單環雜環基」’特別較佳地：二:A:示之二取代基之苯環」及「視需要具有取代=;=:可有所示之「視需要具有取代基之·環」在可取至4個相同於由前述環Α所示之「具有 = 示例之取代基。土之本％」之。「視需要具有取代基之芳香族單環雜環」之早環雜^中與咪0坐部分縮和之位置無特別限制。在前述式（Γ )或⑴巾，* R。·之代基之芳烧基」之「芳燒基」包括H見而要具有取如，如爷其；^ 匕-丨6芳烷基（例 =如下基及本乙基專之^。芳基Ci禮基）等具有取代基之芳院基」之「取代基」之 3 述「視需要具有取代基之烧基」之「取代^括相同於刖且取代基數目為1至約4。當取代基數目為^不例而各個取代基可為相同或不同。 <更多時’ 由R。所示之「酿基」包括，例如，如前基所述之「醯基」。衣Λ之取代 315116D01 32 1378794 由RD所示之「蕴氧基」，包括，例如，如前述環A之取代基所述之「醯氧基」。較佳的R°為氫原子。在前述式（Γ )或（I)中，由或R3所示之「視需要具有取代基之烷基」包括經描述於前述環A之取代基之「視需要具有取代基之烷基」。

由R1、R2或R3所示之「視需要具有取代基之烷氧基」包括經描述於前述環A之取代基之「視需要具有取代基之烧氧基」。由R1、R2或R3所示之「視需要具有取代基之胺基」包括，例如，單-Cw烷胺基（例如，曱基胺基、乙基胺基等）、單-C6-U芳胺基（例如，苯胺基、1-蔡胺基、2-蔡胺基等）、二-Cl-6院胺基（例如，二甲基胺基、二乙基胺基等）、二-C6-14 芳胺基（例如’二苯胺基等）等。

較佳的R1為Cl-6烧基、Cl-6烧氧基、Cl-6烧氧基-Cl-6烧氧基及二-Ch烷胺基。更較佳的1?2為CH烷基或G-3烷氧基0 較佳的R2為氫原子、G-6烷氧基-G-6烷氧基或視需要經鹵化之G-6烷氧基。更較佳的R2為視需要經鹵化或視需要經Cl-3炫氧基取代之Cl-3院氧基。較佳的R3為氫原子或Ci-6烷基。更較佳的R3為氫原子或Ci-3烷基（特別是氫原子）。較佳的Y為氮原子。作為化合物（I)之具體示例，可例舉下述化合物。 33 315116D01 1378794 2 [[[3-f基_4-(2, 2, 2-三氟乙氧基）一2一吡啶基]甲基] 亞磺醯基]-1H〜苯并咪唑（蘭索拉唑）、 2-[[(3, 5~二甲基-4—甲氧基一2_吡啶基）甲基]亞磺醯 ^基]-5-甲氧基~1H-苯并咪唑、 .. 2一一（3—甲氧基丙氧基）-3-p基-2-吡啶基]甲基] 亞磺醯基]-1H〜苯并咪唑鈉鹽、 5-二氟甲氧基一2—[[(3, 4一二甲氧基_2一咄啶基）甲基] 亞石黃酿基]-1H~苯并咪唑等。在該等化合物中’特別較佳的為蘭索拉唾，即為 2-[[[3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基）一2—吡啶基]曱基]亞石頁酿基]-1H-笨并咪σ坐。除了前述苯并咪唑化合物之ρΡΙ外，本發明較佳的為應用於咪唑并咄啶化合物之pPI。作為咪唑并吡啶化合物之ppi，例如，可舉例為坦納脫拉唑（tenat〇praz〇le)。此外，包括咪唑并吡啶化合物之前述化合物（丨）及化合物（I )可為消旋的，及例如R-異構物與S-異構物之光學活性化合物。例如，本發明特別較佳的光學活性化合物為例如蘭索拉唑之光學活性化合物，即為，（R)_2_[[[3_甲基一4-(2’ 2, 2-三氟乙氧基）-2-吡啶基]曱基]亞磺醯基]_1H_ 苯并咪唑及（S)-2-[[[3-曱基-4-(2,2,2-三氟乙氧基）_2一 D比咬基]曱基]亞磺醯基]-1H-苯并咪唑。此外，對於蘭索拉唑、蘭索拉唑R-異構物及蘭索拉唑s_異構物而言，通常較佳的為結晶，然而由於其可藉由述於稍後之其本身製備及與鹼性無機鹽化合而安定而進一步提供中間質層，因此非 315116D01 34 1378794 晶型及結晶皆能使用。化合物（Γ )及化合物⑴之鹽較佳的為藥理可接受鹽’而可提及的例如有’與無機鹼之鹽、與有機驗之鹽，與鹼性胺基酸之鹽等。 1 與無機驗之較佳的鹽包括，例如鋼鹽與卸鹽之驗金屬鹽；例如鈣鹽與鎂鹽之鹼土金屬鹽；錄鹽等。與有機鹼之鹽之較佳示例包括，例如，與烷胺（三甲基胺、三乙基胺等）、雜環胺（卩比0定、甲基卩比咬等）、醇胺（乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺等）、二環己胺、M，-二节基乙二胺等之鹽。土與驗性胺絲之狀較佳示例包括，例如，與精胺酸、離胺酸、烏胺酸等之鹽。金屬鹽。特別在該等鹽中，較佳的為鹼金屬鹽與鹼土較佳地為鈉鹽。化合物（Γ )或⑴可藉由已知方法生產，及揭示於下

之方法生產，例如，JP-A 61-50978、USP 4628098、JP-A 10-195068 ^ WO 98/21201 > JP.A 52-62275 ^ JP-A 54-141783 等，或其類似方法。此外，光學活性化合物（1)可藉由光學解析方法（分液再結晶方法、異構物分離管柱方法、非鏡像異構物方法、使用微生物或酵素之方法等）及非對稱氧化方法等等而獲得。此外，蘭索拉奴R-異構物可根據揭示於，例如，W0 00-78745、WO 01/83473等之生產方法而生產。使用於本發明中具有抗腫瘤活性之苯并味嗤化合物較 315116D01 35 1378794 佳的為蘭索拉°坐（1 ansoprazo 1 e)、沃美拉唾 (omeprazole)、瑞貝拉嗤（rabeprazole)、潘脫拉口坐 (pantoprazole)、雷米諾拉唑（le分oprazole)及坦納脱拉唑（tenatoprazole)(TU-199)等’或其光學活性化合物及其藥理可接受鹽。以蘭索拉唑或其光學活性化合物，特別係 R-異構物為較佳。蘭索拉唑或其光學活性化合物，特別較佳的R-異構物為結晶形式’然而可為非晶形。此外，其也合適應用於該等PPI之前藥。除了包括於化合物（I)或（I，）中之前藥外，該等較隹前藥之示例包括由下通式（11)及（111)所示之化合物。

^前式（11)(後文中以化合物（11)稱之）所示之化合物中，環B係「視需要有取代基之吡啶環」。人環B所示之「視需要有取代基之吡啶環」之吡啶環，二1至4個取代基於其可取代位置。至於取代基，例如^ 及有i素原子（例如氟、氣、漠、硬等）、視需要有取代之I基（例如含1至6個碳原子之貌基如曱基、乙基、正土等）、視需要有取代基之胺基（例如胺基；經以含上至及原子之院基單取代或二取代之胺基（例如曱基胺 315116D01 36 1378794 基'二曱基胺基、乙基胺基、二乙基胺基等））等、醯胺基（例如Cl_3酿胺基如曱醒胺基、乙酿胺基等等）、視需要有取代基之低峡烧氧基（例如含1至6個碳原子之烧氧基例如甲氧基、乙氧基、2, 2, 二氟乙氧基、3-甲氧基丙氧基等）、低 ·.碳伸院基二氧基（例如Cl—3伸烧基二氧基如伸曱基二氧基、伸乙基二氧基等等）等。至於取代基，由環B所示之「視需要有取代基之吡啶 | 環」之取代基例如為鹵素原子（例如氟、氣、漠、峨等）、低碳烷基（例如含1至6個碳原子之烷基如曱基、乙基、丙基等）、低碳烯基（例如含2至6個碳原子之烯基如乙烯基、烯丙基等）、低碳炔基（如含2至6個碳原子之炔基如乙炔基、丙炔基等）、環烷基（例如含3至8個碳原子之環烷基如環丙基、環丁基、環戊基、環己基等）、低碳烧氧基（例如含1至6個碳原子之烷氧基如曱氧基、乙氧基等）、硝基、氰基、經基、硫醇基、叛基、低碳烧酿基（如甲酿基；Ci_C6 |烷基-幾基，如乙醯基、丙醯基、丁醢基等）、低碳烧酿氧· 基（如甲酿氧基；G-G院基-幾基氧基如乙酿氧基、丙醒氧基等）、低碳烷氧羰基（如Cl-Ce烷氧-羰基如甲氧羰基、乙氧羰^、丙氧羰基等）、芳烷氧羰基（例如Ο—。芳^氧一羰基如J氧羰基等）、芳基（如含6至14個碳原子之芳基如笨 *奈基等）、芳氧基（例如含6至14個碳原子之芳氧基如 .苯氧基、蔡氧基等）、芳基幾基（如C6-Cl4芳基·如苯甲醒基、萘甲酿基等）、芳基幾氧基（例如Μ"芳基幾氧基如苯甲轉基、萘甲醯氧基等）、_要有取代基之胺甲酿 315116D01 37 1378794 基（例如胺甲醯基；經以含丨至6個碳原子之烷基單取代或二取代之胺甲醯基例如甲基胺甲醯基、二曱基胺甲醯基等等）、視需要有取代基之胺基（例如胺基；經以含丨至6個 ··碳原子之烷基單取代或二取代之胺基如甲基胺基、二箩基 -胺基、乙基胺基、二乙基胺基等等）等基團，其中取代基數目及取代位置並無特殊限制。雖然壤B所示之「視需要有取代基之吡啶環」之取代 φ 基數目及取代位置並無特殊限制，但較佳為1至3個前述取代基取代咁啶環之3_、4_及5_位置中之任一位置。至於環B所示之「視需要有取代基之吡啶環」，以3_ 甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基）_2_吡啶基為佳。本發明中，環C所示「視需要有取代基之苯環」或「視需要有取代基之芳香族單環雜環」，與咪唑部分進行稠合。其中以前者為佳。壤C所不之「視需要有取代基之苯環」之苯環，於其 ®可取代位置含1至4個取代基。至於取代基，例如可提及者有齒素原子（例如氟、Λ、漠、破等）、視需要有取代基之烴基（例如含1至6個碳原子之烷基如曱基、乙基、正丙基等）、視需要有取代基之胺基（例如胺基；經以含1至6 個奴原子之烷基單取代或二取代之胺基（例如曱基胺基、二 ··甲基胺基、乙基胺基、二乙基胺基等）等）、醯胺基（例如 ·· G-3醯胺基如f醯胺基、乙醯胺基等等）、視需要有取代基之低碳烷氧基（例如含丨至6個碳原子之烷氧基例如曱氧基、乙氧基、二氟甲氧基等等）、低碳伸烷基二氧基（例如 38 315116D01 1378794 C,-3伸烧基二氡基如伸甲基二氧基、伸乙基二氧基等等本至於取代基，其為環C所示之「視需要有取代基之笨環」之取代基可提及者為例如函素原子（例如氣、氯、漠、 ·-碘等）、低碳烷基（例如含1至6個碳原子之烷基如甲基、 .乙基、丙基等）、低碳烯基（例如含2至6個碳原子之烯基如乙烯基、烯丙基等）、低碳炔基（如含2至6個碳原子之炔基如乙炔基、丙块基等）、環烧基（例如含3至8個碳原子之環烷基如環丙基、環丁基、環戊基、環己基等）、低碳 ^ 烷氧基（例如含1至6個碳原子之烷氧基如甲氧基、乙氧基等）、硝基、氰基、羥基、硫醇基、羧基、低碳烷醯基（如甲醯基；Cl-δ烷基-羰基如乙醯基、丙醯基、丁醯基等）、低碳烷醯氧基（如曱醯氧基；Cl_e烷基—羰基氧基如乙醯氧基、丙酿氧基等）、低碳烧氧魏基（如Cm烧氧-幾基如甲氧数基、乙氧羰基、丙氧羰基等）、芳烷氧羰基（例如C7_l7芳烷氧基-羰基如T氧基羰基等）、芳基（如含6至14個碳原子之芳基如苯基、萘基等）、芳氧基（例如含Θ至14個碳原子之芳氧基如苯氧基、萘氧基等）、芳基羰基（如C6_14芳基羰基如苯甲醯基、萘f醯基等）、芳基羰氧基（例如C6_14芳基羰氧基如苯甲醯氧基、蔡甲醯氧基等）、視需要有取代基之胺基曱醯基（例如胺基曱醯基；經以含1至6個破原子之烧 .. 基單取代或二取代之胺基曱醯基例如曱基胺基曱醯基、二 .. 曱基胺基甲醯基等等）、視需要有取代基之胺基（例如胺基；經以含1至6個碳原子之烷基單取代或二取代之胺基如曱基胺基、二曱基胺基、乙基胺基、二乙基胺基等等） 39 315116D01 1378794 等基團，其中取代基數目及取代位置並無特殊限制。至於環C所示之「視需要有取代基之苯環」，以苯環為佳。

至於環C所示之「視需要有取代基之芳香族單環雜環」之「芳香族單環雜環」例如可提及者為5-或6-員芳香族單環雜環例如咲°南、噻吩、卩比11各、吗唆、異嘻唾、噻嗤、異噻唾、咪唾、吡唑、1，2, 3-卩等二α坐、1, 2, 4-卩f二唾、1，3, 4-噚二唑、呋贊、1，2, 3-噻二唑、1, 2, 4-噻二唑、1, 3, 4-噻二0坐、1，2，3-三0坐、1，2，4-三°坐、四°坐、批咬、塔哄、0密啶、吡畊、三畊等等。至於環C所示之“芳香族單環雜環”，以吡啶環為特佳。其於可取代位置有1至4個類似環C所示之「視需要有取代基之苯環」之取代基。「視需要有取代基之芳香族單環雜環」之「芳香族單環雜環」與咪唑部分進行稠合之位置並無特殊限制。本發明中，Xl及X2分別表氧原子及硫原子。Xl及X2較佳皆表氧原子。本發明中，W表「視需要有取代基之二價鏈烴基」或式： —Wl —Z—W2— 其中1及w2各自為「二價鏈烴基」或鍵結，以及Z為二價基例如「視需要有取代基之二價烴環基」、「視需要有取代基之二價雜環基」、氧原子、SOn(其中η為0、1或2)或〉N-E 其中Ε為氫原子、視需要有取代基之烴基、視需要有取代基之雜環基、低碳烷醯基、低碳烷氧羰基、芳烷氧羰基、 40 315116D01 1378794 硫胺甲醯基、低碳烧基亞確臨基、低碳燒基續醯基、胺基嶒醯基、單-低碳烷基胺基磺醯基、二_低碳烷基胺基磺醯基、芳基胺基續醯基、芳基亞續醯基、芳基績醯基、芳基羰基或視需要有取代基之胺甲醯基，當z為氧原子、s〇f 或〉N E蛉，Wi及W2各自為「二價鏈烴基」。特別係w較佳為「視需要有取代基之二價鏈烴基」。

*至於W所示之「視需要有取代基之二價鏈烴基」之「二價鏈烴基」，以及仏及^所示之「二價鏈烴基」例如可提' 及者有Cm伸烷基（例如伸甲基、伸乙基、三伸甲基等）、伸婦基（例如伸乙烯基等）、C2 6伸快基（例如伸乙位置之該等取視需要有取代基之苯環」於其可取代價鏈^=所不之「視需要有取代基之二價鏈烴基」之「二及伸乙；為佳以?1及^所示之「二價鏈煙基」以伸甲基机_如及£ ^以伸乙基為特佳。當Z為氧原子、較佳為含2個或)時，％所示之「二價鏈烴基」碳原子之煙基。環」，例如可提^視需要有取代基之二價烴環基」之「烴含3至16個者為脂環族烴環、芳香族烴環等；較佳為基係類似環二子’其可有1至4個取代▲，而該等取代代位置之取代A =之「視需要有取代基之苯環」於其可取至於z所^。至「於烴環例如使用環烷、環烯、芳烯等。不之「視需要有取代基之二價烴環」十之環 315116D01 41 1378794 烷例如以低碳環烷等為佳；例如通常使用Cm。環烷如環丙烷、環丁烷、環戊烷、環己烷、環庚烷、環辛烷、雙環[2 2' 庚烷、金剛烷等等^ ^ · 至於Z所示之「視需要有取代基之二價烴環基」之環烯，例如以低碳環烯為佳；例如通常使用一環烯如環丙烯、環丁烯、環戊缔、環己烯、環庚烯、環辛烯等。至於Z所示之「視需要有取代基之二價烴環 =吻如苯、蔡、菲等等為佳;例如通常使; 佳1…，更等之雜原子作為環组或「飽和或未飽和非芳香族雜環」，環:族雜I 代基，該料似__(:所至4個取苯環」於其可取代位置之取代基。之視$要有取代基之至於Z所示之「視雲香族雜環，值得《基之二價雜環基」之芳環等。 Μ有方香族單環雜環、㈣族稍合雜 “至於方香族單環雜環」，例如可接方香族單環雜環例 =及者為5-或6_員唑、U’ 4,二唾、呋贊、i，2 唑、1，2, 4,二 ^，扣噻二唑^ ，土一唑、L 2, 4-噻二唑、

丄，乙，二哇、1 2 4- _ I ，，二唑、四唑、吡啶、 315116D01 42 1378794 塔啡、碟淀、吼啡〜至於「芳香族稠合雜環」，例如可提及者有1至. =香族稠合雜環例如苯并㈣、異苯并㈣、苯并嚷吩、 …、本开噻吩、嘱、異_、1H，哇、苯并咪唾、苯并曙 =本:異噚唑、苯并噻唑、1,2~苯并異噻唑、1H_ 嗤：、異喹啉、嗜啉、喹唾琳、_啉、駄哄、 ^、示厂嗓咬、卡巴唾、卡巴啉、D丫咬、謂哄、吩 ::并:輪因、硫雜違、菲咬、菲啉、_哄、鳄、_并[1，5—aM㈣哇并[i，2—a] 「1^細[1，5—a]_、Μ并[1，2-b]娜、咪唾并 U詹、W坐并[4,3—a]卩比咳 [4,3-b]嗒畊等等。，一坐开所示之「視需要有取代基之二價雜環基」之飽去口^非芳香族雜環，例如可提及者有3_至8-員（較 5肪或6-貝）飽和或未飽和（較佳為飽和）非芳香族雜環 (月曰肪族雜環），例如一氧戊環、一氮丁環、一氧丁環、一 =環、卩比略咬、四氫咲痛、四氫噻吩、六繼、四氫 :四氫硫•南、嗎啉、硫嗎啉、，并、一氮庚環、一 ' 石爪庚j衣、氧雜氮庚環、硫雜氮庚環、一氮辛環、氧辛％硫辛壤、氧雜氮辛環、硫雜氮辛環等等。此等基團可經酮基取代例如為2,基一氮丁環、2一酮酮基六氣…氧雜-氮庚環、2-氧雜氮吩、㈣基-硫己環、㈣喃、2_酮基四氫噻 z酮基哌啡、2-酮基一氧庚環、2- 315116D01 43 1378/^4 酮j = _、2，基—硫庚環、2_酮基硫雜氮庚環、 9 基—硫辛環、2_酮基氧雜氮辛環、 2-酮基硫雜氮辛環等。 Ζ。所不之「視需要有取代基之二價烴環基」之「烴環成丄或Ζ所示之「視需要有取代基之二價雜環基」之「雜壤土」之—鍵結可存在於任何可能的位置。、Ε所不之「視需要有取代基之烴基」及「視需要有取代基之雜環基」之定義如後。 _至於Ε所不之「低碳烷醯基」例如可使用曱醯基；匕6 烷基羰基例如乙醯基、丙醯基、丁醯基、異丁醯基等等。至於E所示之「低碳烷氧羰基」例如可使用Ch烷氧-羰基例如甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、丁氧羰基等等。至於E所示之「芳烷氧羰基」，例如可使用C7_u芳烷氧-羰基例如T氧羰基等等。至於E所示之「低碳烷基亞磺醯基」例如可使用Cm 燒基亞石黃醯基如曱基亞續醯基、乙基亞續醯基等等。至於E所示之「低碳烷基磺醯基」例如可使用Cw烷基磺醯基如曱磺醯基、乙磺醯基等等。至於E所示之「單-低碳烷基胺磺醯基」例如可使用單 -•Cm烷基胺磺醯基如曱基胺磺醯基、乙基胺磺醯基等等。至於E所示之「二-低碳烷基胺磺醯基」例如可使用二〜Cl-6炫基胺磺醯基例如二曱基胺續醯基、二乙基胺續驢基等等。至於E所示之「芳基胺續醯基」’例如可使用Ce-io芳 44 315116D01 1378794 基胺續醯基如苯基胺續醯基、萘基胺續酸基等等。至於E所示之「芳基亞磺醯基」例如可使用匕!。芳基亞磺醯基如苯基亞磺醯基、萘基亞磺醯基等等。至於E所示之「芳基磺醯基」例如可使用a"芳基磺醯基如苯基磺醯基、萘基磺醯基等等。至於E所示之「芳基羰基」例如可使用CeH芳基—羰基如苯曱醯基、萘曱醯基等等。 E所不之「視需要有取代基之胺基曱醯基」例如為式 CONR2R3基團，其中只2及r3各自為氫原子、視需要有取代基之烴基或視需要有取代基之雜環基；且於式_C0NR也中，R2及R3可與晚鄰氮原子共同形成環。本考X明中，R為「視需要有取代基之烴基」或「視需要有取代基之雜環基」，及8可鍵結至W。其中以視需要有取代基之Ch烴基為佳’且以低碳（Ci 6)烧基為特佳。r所 :之「視，要有取代基之烴基」及「視需要有取代基之雜 ^」之疋義如後。R鍵結至W之案例之細節說明列舉如观本,Dl及仇各自為鍵結、氧原子、硫原子或 :工"!為氣原子或視需要有取代基之烴明排除D丨及D2昏蛊細1一不赞為鍵㈣m 例。它種情況下’ Dl及D2各自結。「、，特佳D,為氧原子以及D2為氧原子或鍵 ° 士\不子見需要有取代基之煙基」定義如後。 U中’G為「視需要有取代基之煙基」或「視要有取代基之雜環基其中一 T祝而要有取代基之C丨-6烴基或 315116D01 45 1378794 視需要有取代基之飽和雜環基，其含有1至4個選自氧原子、峻原子及氮原子之雜原子作為環組成原子之基團為佳。至於G以視需要有取代基之（V6烴基或視需要有取代 ··基之飽和含氧雜環基為佳，該基團進一步含有丨至3個選 ..自氧原子、硫原子及氮原子之雜原子作為環組成原子。g 所示之「視需要有取代基之烴基」及「視需要有取雜環基」定義如後。至「於前述E、R、|^及G所示之「視需要有取代基之烴基」之「烴基」’例如可提及者有飽和或未飽和脂肪族烴基、飽和，未飽和脂環族烴基、飽和或未飽和脂環族—脂肪:煙基、芳香族烴基、芳香族飽和或未飽和脂環族煙基等較佳為含1至16個碳原子及更佳為含丨至6個碳原子之基團。其特例包括烧基、稀基、炔基、環燒基、環嫌其、土搭

、丙炔基、1-丙炔基等等。例如「環絲」較佳為低対烧基等，

異丁烯基、2,2-二例如「炔基」炔基如乙块基、声例如「環烷J 通常使用例如 315116D01 46 1378794

Cw環烧基如環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、雙環[2.2. 1]庚烷基及金剛烷基等等。例如「環燦基」較佳為低碳環烯基，通常使用例如Cs i。環歸基例如環丙稀基、環丁烯基、環戊烯基、環己稀基、環庚晞基、環辛縣、雙環[2. 2. imH2_基等等。

例如「環炫基院基」較佳為低碳環烧基烧基，通常使用例如一環院基絲例如環丙基甲基、環丙基乙基、環丁基曱基、環戊基曱基、環己基曱基及環己基乙基等等。例如「輯基院基」較佳為低碳環稀基烧基，通常使用例如C4_9環烯基録如環戊縣？基、環己烯基甲基、環己稀基乙基、環己聽丙基、環庚烯基甲基、環庚稀基乙基及雙環[2. 2. 1 ]庚-5-烯-2-基甲基等等。例如芳基」較佳為Cb-h芳基例如苯基、ι_萘基、2一萘基、「聯苯基、2-縣料，通常使㈣如苯基等。「芳基炫基」含有如敎絲之「絲」作為芳基部分以及^有前文定義之「烧基」作為絲部分。其中例如以C6 μ芳基Ci-e烧基為佳，通常使用例如〒基、苯乙基等。至於前述E、R、1及G所示之「視需要有取代基之煙之「烴基」，例如可使用者有，例如齒素原子（如氟、氯、溴、碘等）、硝基、氰基、經基、硫醇基、續基、亞磺基、膦基、視需要經齒化之低碳烷基（例如d_6烷基如曱基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、戊基、1-乙基丙基、己基等；一_、二—或三_^_c】_6 三氯甲基、氟曱基、二氟曱烧基例如氯曱基、二氣甲基、 315116D01 47 1378794 基、三氟曱基、2-溴乙基、2, 2, 2-三氟乙基、五氟乙基、 3, 3, 3-三氟丙基、4, 4, 4-三氟丁基、5, 5, 5-三氟戊基、 6, 6, 6-三氟己基等等）、酮基、眯基、亞胺基、伸烷基二氧 ..基（例如匕-3伸烷基二氧基如伸曱基二氧基、伸乙基二氧基等等）、低碳烧•氧基（例如CV6烧氧基如甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、戊氧基、己氧基等等）、視需要經鹵化之低碳烷氧基（例如---二-或三- 鹵-G-6烷氧基例如氣曱氧基、二氣曱氧基、三氯曱氧基、 ¥ 氟曱氧基、二氟曱氧基、三氟甲氧基、2-溴乙氧基、2, 2, 2-二氣乙氧基、五氣乙氧基、3，3,3-三氣^丙氧基、4，4，4_三氟丁氧基、5, 5, 5-三氟戊氧基、6, 6, 6-三氟己氧基等等）、低碳烷硫基（例如Cm烷硫基如曱硫基、乙硫基、丙硫基、異丙硫基、丁硫基、異丁硫基、戊硫基、己硫基等等）、叛基、低碳烧醯基（例如甲醢基；Ci_6烧基-缓基如乙醯基、丙醯基、丁醯基、異丁醯基等等）、低碳烧醯氧基（例如甲醯 ^ 氧基；Cl-6烧基-碳氧基例如乙醢氧基、丙醯氧基、丁醯氧基、異丁醯氧基等等）、低碳烷氧羰基（例如G-6烷氧羰基如曱氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、丁氧羰基等等）、芳烷氧羰基（例如C7-H芳烷氧-羰基如T氧羰基等等）、硫胺甲醯基、低碳烷基亞磺醯基（例如Ci-6烷基亞磺醯基如甲基亞 .. 磺醯基、乙基亞磺醯基等等）、低碳烷基磺醯基（例如Ci-6 烷基磺醯基如曱基磺醯基、乙基磺醯基等等）、胺基磺醯基、單-低碳烷基胺磺醯基（例如單-CH烷基胺磺醯基如甲基胺磺醯基、乙基胺磺醯基等等）、二-低碳烷基胺磺醯基 48 315116D01 1378794 (例如二-C,—6烷基胺磺醯基如二甲基胺磺醯基、二乙基胺磺驢基等等）、芳基胺續醯基（例如Ce-io芳基胺續酿基如苯基胺磺酿基、萘基胺磺醯基等等）、芳基（例如Ce…芳基如苯 ··基、萘基等等）、芳氧基（例如Ce-i。芳氧基如苯氧基、萘氧 -基等等）、芳硫基（如Ce-iD芳硫基如苯硫基、萘硫基等等）、芳基亞磺醯基（例如Ce-io芳基亞磺醯基如苯基亞磺醯基、萘基亞磺醯基等等）、芳基磺醯基（例如C6i()芳基磺醯基如 φ 苯基磺醯基、萘基磺醯基等等）、芳基羰基（例如C6-H)芳基 -羰基如苯曱醯基、萘甲醯基等等）、芳基羰氧基（例如C6 i〇芳基-羰氧基如苯曱醯氧基、萘曱醯氧基等等）、視需要經鹵化之低碳烷基羰基胺基（例如視需要經鹵化之Ci 6烷基一羰基胺基如乙醯胺基、三氟乙醯胺基等等）、視需要有取代基之胺曱醯基（例如式-CONRzR3基其令尺2及r3各自為氫原子、視需要有取代基之烴基或視需要有取代基之雜環基，且於式-C0NR2R3中’ 1^2及R3可與紕鱗氛原子共同形成環）、視而要有取代基之胺基（例如式_NR2R3基其中匕及R3定義 t前，、以及式—_3中，h及R3可與她㈣原子共同形成 4)、視需要有取代基之脲基（例如式_NHC〇NR2R3基，其中 ^及R3疋義如刖，且於式中，匕及b可與毗磷、氮原子共同形成環）、視需要有取代基之叛醯胺基（例如式 NR2C0R3基’其中匕及匕定義如前）、視需要有取代基之、*續酿胺基（例如式屬S〇2R3基，其中Μ義如前）、視 t要有取代基之雜環基(如對MR3之定義)等。於R及R3之視需要有取代基之烴基」之「烴基」， 49 315116D01 i794 例如可使用低碳烷基（例如含1至6個碳原子之烷基如曱基、乙基、丙基等）、低碳烯基（例如含2至6個碳原子之烯基如乙烯基、烯丙基等）、低碳炔基（例如含2至6個碳原子之炔基如乙炔基、丙炔基等）、環烧基（例如含3至8 個碳原子之環烷基如環丙基、環丁基、環戊基、環己基等）、環烯基（例如含3至8個碳原子之環烯基如環丁烯基、環戊烯基、環己烯基等）、環烷基烷基（例如C3_c8環烷基-G-Ce 烷基如環丙基曱基、環丁基曱基、環戊基曱基、環己基曱基等）、環烯基烷基（例如C3-C8環烯基-匕-C6烷基例如環丁烯基甲基、環戊烯基曱基、環己烯基甲基等）、芳基（例如έ 6至14個碳原子之芳基如苯基、萘基等）、芳烷基（例如α-CH芳基-c!-C6烷基例如苄基、萘曱基等）等。至於R2及R3所示之「視需要有取代基之雜環基」之「雜環基」，可使用含1或2種的i至4個選自氮原子、硫原子及氧原子之雜原子之5—至12-員單環基或祠合雜環基例如可提及者㈣錄、卩比㈣基、㈣基、六魏咬基、 2-氧雜氮庚環基、咲喃基、十氫異喹琳基、嘆啉基、_ 基、異喹琳基、噻吩基、味啥基、嗎琳基等等。至於匕及 L之「視需要有取代基之烴基」以及「視需要有取代基之 2基」之械基例如可提者為素原子（例如氟、氯、漠、、低威基（例如含i至6個碳原子之貌基如甲美、乙基、丙基等）、低碳烯基（例如含2至6 如乙稀基、稀丙基等）、低碳快基（如含2至6個碳原^ 块基如乙炔基、邮基等）、魏基（例如含3至8個碳原 315116D01 50 1378794 子，被烧基如環丙基、環丁基、環戊基、環己基等）、低碳烷氧基（例如含1至6個碳原子之烷氧基如甲氧基、乙氧基等）硝基、氰基、羥基、硫醇基、羧基、低碳烷醯基（如 ‘·甲醒基；Ch炫基-幾基如乙酿基、丙醯基、丁酿基等）、低 ..碳烧酿氧基（如甲酿氧基；Ci_6烧基_幾基氧基如乙酿氧基、丙酿氧基等）、低碳絲縣（如i氧錄如甲氧幾基、乙氧羰基、丙氧幾基等）、芳烷氧幾基（例如Cm芳烷着氧’基如节氡幾基等）、芳基（例如Ce i4芳基如苯基、萘基等）、芳氧基（例如Ce-u芳氧基如笨氧基、萘氧基等）、芳基羰基（例如Ce-u芳基羰基如苯曱醯基、萘曱醯基等）、芳基羰氧基（例如C6-u芳基羰基氧基如苯曱醯氧基二萘曱醯氧基等）、視需要有取代基之胺基曱醯基（例如胺基曱醯基；經以含1至6個碳原子之烷基單取代或二取代之胺曱醯基例如曱基胺曱醢基、二甲基胺曱醯基等等）、視需要有取代基之胺基（例如胺基；經以含1至6個碳原子之烷基單 ^取代或二取代之胺基如曱基胺基、二曱基胺基、乙基胺基、二乙基胺基等等）等基團值得一提，其中取代基數目及取代位置並無特殊限制。至於R2及R3與毗鄰氮原子共同形成之環，例如可提及有吡咯啶、六氫吡啶、高六氫吡啶、嗎啉、哌啡、四氫喹 .· 啉、四氫異喹啉等。 ·. 前述E、R、匕及G所示之「視需要有取代基之烴基」之「煙基」可有1至5個且較佳丨至3個前述取代基於^ 基之可取代位置，其中當取代基數目不小於2時，各個取 315116D01 51 1378794 .代基可相同或相異。至於前述E、R及G所示之「視需要有取代基之雜環基」之「雜環基」，值得一提者有含有1至3種（較佳1或2種） .之至少1個（較佳1至4個且更佳1至3個）選自氧原子、硫原子及氮原子等之雜原子作為環組成原子之5-至12-員芳香族雜環基及飽和或未飽和非芳香族雜環基。如前述，至於G所示之「視需要有取代基之雜環基」之「雜環基」，以含有1至4個且更佳1至3個選自氧原子、硫原子及氮 ® 原子等之雜原子作為環原子之飽和含氧雜環族基為佳，以 5員至12員飽和含氧雜環族基等為特佳。至於「芳香族雜環基」值得一提者有芳香族單環雜環族基、芳香族稠合雜環族基等。至於「芳香族單環雜環族基」例如可提及者有5 -或6-員芳香族單環雜環族基例如呋喃基、噻吩基、吡咯基、噚唑基、異噚唑基、噻唑基、異噻唑基、咪唑基、吡唑基、 • 1，2, 3-噚二唑基、1，2, 4-噚二唑基、1，3, 4-噚二唑基、呋贊基、1，2, 3-噻二唑基、1，2, 4-噻二唑基、1, 3, 4-噻二唑基、1，2, 3-三唑基、1，2, 4-三唑基、四唑基、吡啶基、嗒畊基、嘧啶基、吡哄基、三哄基等等。至於「芳香族稠合雜環族基」Μ列如8 -至12 -員芳香族 .. 稠合雜環族基（較佳為雜環族基其中前述5 -或6 -員芳香族單環雜環族基與苯環，或雜環族基稠合，其中前述5-或6-員芳香族單環雜環族基之相同或相異的兩個雜環族基彼此稠合），值得一提者有例如苯并呋喃基、異苯并呋喃基、苯 52 315116D01 1378794 并噻吩基、異笨并噻吩基、吲哚基、異吲哚基、1H-吲唑基、苯并咪唑基、苯并噚唑基、1，2-苯并異噚唑基、苯并噻唑基、1，2-苯并異噻唑基、1H-苯并三唑基、喹啉基、異喹啉 .·基、噌啉基、喹唑啉基、喹噚啉基、酞畊基、萘啶基、嘌吟基、°禁咬基、卡巴吐基、卡巴琳基、/5-卡巴啉基、 7 -卡巴啉基、吖啶基、吩噚畊基、吩噻畊基、吩畊基、吩噚硫雜因基、硫雜蒽基、菲啶基、菲啉基、吲哚畊基、吡 $ 咯并[1, 2-b]嗒畊基、吡唑并[1，5-a]吡啶基、咪唑并[1，2-a] 吡啶基、咪唑并[1，5-a]吡啶基、咪唑并[1，2-b]嗒畊基、咪唑并[1，2-a]嘧啶基、1，2, 4-三唑并[4, 3-a]吡啶基、 1，2,4-三唑并[4,3-13]嗒畊基等等。至於「飽和或未飽和非芳香族雜環族基」，例如3 -至 8-員（較佳5-或6-員）飽和或未飽和（較佳飽和）非芳香族雜環族基（脂肪族雜環族基）例如一氧戊環基、一氮丁環基、一氧丁環基、一硫丁環基、吡咯啶基、四氫呋喃基、 φ 四氫噻吩基、六氫卩比啶基、四氫卩比喃基、四氫硫吡喃基、嗎啉基、硫嗎啉基、哌畊基、一氮庚環基、一氧庚環基、一硫庚環基、氧雜氮庚環、硫雜氮庚環、一氮辛環基、一氧辛環基、一硫辛環基、氧雜氮辛環基、硫雜氮辛環基等等。此等基團可經酮基取代例如為2-酮基一氮丁環基、2-酮基吼17各17定基、2-酮基六氫卩比咬基、2-氧雜一氮庚環基、 2-氧雜氮辛環基、2-酮基四氫呋喃基、2-酮基四氫吡喃基、 —« 2-酮基四氫噻吩基、2-酮基一硫己環基、2-酮基哌畊基、 2-酮基一氧庚環基、2-酮基氧雜氮庚環基、2-酮基一硫庚 53 315116D01 環基、2-_基雜ι 一硫辛環基、基、2_酮基—乳辛絲、2~酮基等。以5員非芳香支氣雜氮辛環基、2_網基硫雜氮辛環基至於前述Ε、/ί雜環族基如2,紐略錄等為佳。基」之「雜環族其所示之「視需要有取代基之雜環族及G等所->「、土 J之取代基可有類似例如前述E、R、Ri 次b寺所不之「視蝥 κ, 取代基之經基」之「取代基」。之視需要有取代基之雜環族基各自有W個且較佳…個前魏二之二，基之可取代位置；當取代基數目為二或^於^ 等取代基為相同或相異。上時，该

鍵結ί發!=::R與w間之鍵結說明如後’當R與W 特殊二：二Γ鍵結，則κ與w間之鍵結位置並無特殊限制。R之可麟位置騎文對《「視需要取代基之烴基」之「烴基」及「取代基」可鍵結的:立置，以及前文對R定義之「視需要有取代基之雜環族基環族基」及「取代基」可鍵結的位置。」’、至於w之可鍵結位置，值得一提者有前文對w定義之「視需要有取代基之二價鏈烴基」之「二價鏈烴基」之可鍵結位置、前文對仏及仏定義之「二價鏈烴基」=」可鍵結位置、前文對環Z定義之「視需要有取代基之烴環」之「= 鍵結位置、以及前文對環Z定義之「視需要有取: 代基之雜裱族基」之「雜環族基」之可鍵結位置。 R及W可鍵結於其可鍵結之位置，且與晚鄰的氮原子共同形成環。至於此種環值得一提者有例如飽和含氮環（例 315116D01 54 1378794 如一氮丁環、D比洛咬、六氫卩比咬、高六氫卩比咬等）、未飽和含氮環（例如四氫吡啶等）、芳香族含氮環（例如吡咯等）、除了與R及W毗鄰之氮原子外，含有至少一個選自氮、氧 .. 及硫組成的組群之雜原子之雜環（例如哌畊、嗎啉等）、稠 _ 合環（例如吲哚、吲哚啉、異吲哚、異吲哚啉、四氫喹啉、四氫異喹啉等）等。其中以4-至7-員環為佳。由鍵結於各個可鍵結位置之R及W連同毗鄰氮原子形 _ 成之環可有1至4個取代基於其可取代位置。當取代基數目為2或2以上時，取代基為相同或相異。至於取代基，可提及有對R定義之「視需要有取代基之烴基」及「視需要有取代基之雜環族基」之取代基，以及對W定義之「視需要有取代基之二價鏈烴基」之「取代基」。特別值得一提者有鹵素原子（例如氟、氯、演、埃等）、Cl-6烧基例如曱基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、戊基、1-乙基丙基、己基等等。 φ R與W間之鍵結例如形成

55 315116D01 1378794

IT

等’但環非僅囿限於此。此等p 、熟諳技藝人士須暸解此等環二可有μ文疋義之取代基’ 熟諳技藝人士須暸解此等環=可有則於本發明，X所示離去義^構物。 .二氧基㈣^,^^素原子、苯并三唾基、亂、>臭、蛾等為佳，且以氯為特佳。々亂、 ^明中’請示氫原子、金屬陽離子或四峡離子。本發明中，「金屬陽離；丁 Na+、K+ T.+ r 子」例如為鹼金屬離子（例如

Na K、1^、（^+等）較佳為 Na+。本發明中，「四級銨離苴子」例如為四曱基銨離子、四乙基銨離子、四丁基紐等，較佳為四丁等間形:31)二::::之酸性基與無機驗或有機驗機酸或有機酸等卩柯生成鹽，从分子之驗性基與無藥理上可接受之酸加成鹽。等)、鹼:物金：：驗鹽:如包括與驗金屬(如㈣之有機驗鹽包括與二生成之鹽:以及化合物⑼ T基胺、三乙基胺、哌α井基、吡咯啶、 31SU6D01 56 1378794 六氫吡啶、2-苯乙基胺、苄基胺、乙醇胺、二乙醇胺、吡啶、曱基吡啶等生成之鹽。化合物（11)之酸加成鹽，例如包括無機酸鹽（例如氫氯酸鹽、硫酸鹽、氫溴酸鹽、磷酸鹽等）、有機酸鹽（例如乙酸鹽、三氟乙酸鹽、丁二酸鹽、順丁烯二酸鹽、反丁烯二酸鹽、丙酸鹽、檸檬酸鹽、酒石酸鹽、乳酸鹽、草酸鹽、曱烷磺酸鹽、對-曱苯磺酸鹽等）等。本發明化合物（11)涵蓋水合物。「水合物」例如包括 0. 5水合物至5. 0水合物。其中以0. 5水合物、1. 0水合物、 1. 5水合物及2. 0水合物為佳。本發明化合物（11)涵蓋消旋混合物及光學活性化合物。至於光學活性化合物，以其中一種鏡像異構物之鏡像超越值（enantiomer excess ; e. e.)不小於90%為佳，更佳為鏡像超越值不小於99%。至於光學活性形式，以下式所示之（R)形式為佳

其中各符號定義如前。至於化合物（II)涵蓋之較佳化合物，例如可提者為下 57 315116D01 1378794 列特定化合物。亦即，乙酸2-[甲基[[(R)-2-[ [ [3-曱基-4-(2, 2, 2-三氟乙氧 ••基）-2-吡啶基]曱基]亞磺醯基]-1H-苯并咪唑_丨_基]羰基] ·. 胺基]乙醋，二曱基乙酸2-[曱基[[(尺）-2-[[[3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基）-2-吡啶基]甲基]亞續醯基]-1H-苯并咪唑-1-基] • 羰基]胺基]乙酯，環己烷羧酸2-[曱基[[(R)-2-[[[3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基）-2-吡啶基]曱基]亞磺醯基]-1H-苯并咪唑-1—基] 幾基]胺基]乙酉旨，苯甲酸2-[曱基[[(R)-2-[ [ [3-曱基-4-(2, 2, 2-三氟乙氧基）-2-D比咬基]甲基]亞績醯基]_1H-苯并σ米σ坐-1-基]幾基] 胺基]乙酉旨，苯曱酸2-[甲基[[2- [[[3-甲基-4-(2, 2, 2-三氟乙氧 Φ 基）—2-吼咬基]甲基]亞續醯基]_ιη_苯并咪吐_ι_基]幾基] 胺基]乙S旨， 4-甲氧基苯曱酸2-[甲基[[(R)-2-[[[3-曱基-4-(2,2,2-三氟乙氧基）-2-吡啶基]甲基]亞磺醯基]-1Η-苯并咪唑-1-基]幾·基]胺基]乙醋， ·· 3一氯苯曱酸2-[甲基[[(R)-2-[ [ [3-甲基-4-(2, 2, 2-三氟 ·· 乙乳基）_2-卩比咬基]甲基]亞續驢基]-1H-苯并米唾_ι_基] 幾·基]胺基]乙醋， 3, 4-二氟苯曱酸 2-[甲基[[(R)-2-[ [ [3-甲基-4-(2, 2, 2- 58 315116D01 1378794 三氟乙氧基）-2-吡啶基]曱基]亞磺醯基]-1H-苯并咪唑-1-基]幾基]胺基]乙酉旨， 4一三氟曱氧基苯甲酸2-[曱基[[〇〇-2-[[[3-甲基 ·- -4_(2, 2, 2-三氟乙氧基）-2-吡啶基]甲基]亞磺醯基]-1H- ,苯并咪唑-1-基]羰基]胺基]乙酯， 4-氟苯甲酸2-[曱基[[(R)-2-[[[3-甲基-4-(2, 2, 2-三氟乙氧基）-2-吡啶基]曱基]亞磺醯基]-1H-苯并咪唑-1-基] I 幾基]胺基]乙自旨， 3,4, 5-三曱氧基笨甲酸2-[曱基[[(R)-2-[[[3-甲基 -4-（2, 2, 2-三氟乙氧基）-2-吡啶基]曱基]亞磺醯基]-1H-苯并咪唑-1-基]羰基]胺基]乙酯， 2-吡啶羧酸2-[曱基[[(R)-2-[ [ [3-曱基-4-(2, 2, 2-三氟乙氧基）-2-吡咬基]曱基]亞續醯基]-1H-苯并咪σ坐-I-基] 幾·基]胺基]乙酯，甲氧基乙酸2-[曱基[[(R)-2-[[[3-曱基-4-(2, 2, 2-三氟 • 乙氧基）-2-吡啶基]曱基]亞磺醯基]-1H-苯并咪唑-I-基] 幾基]胺基]乙酉旨，碳酸乙酯2-[甲基[[(R)-2-[ [ [3-甲基-4-(2, 2, 2-三氟乙氧基）-2-吡啶基]甲基]亞磺醯基]— 1H-苯并咪唑-1-基]羰基]胺基]乙酿， .· 碳酸異丙酯2-[甲基[[(R)-2-[[[3-甲基-4-（2,2,2-三氟 . 乙氧基）-2-吡啶基]曱基]亞磺醯基]-1H-苯并咪唑-1-基] 羰基]胺基]乙酯，碳酸異丙酯2-[曱基[[2-[[ [3-甲基-4-(2, 2, 2-三氟乙氧 315116D01 59 1378794 基）-2_卩比唆基]甲基]亞續醮基]_1 Η-苯并σ米唾_ι_基]幾基] 胺基]乙酯，碳酸T酯2-[f基[[(R)-2-[[[3-曱基-4-(2,2 2_三氟乙 ··氧基）-2-卩比咬基]曱基]亞續酿基]-1JJ-苯并π米唾_ι_基]幾基]胺基]乙酯，碳酸2-[曱基[[(R)-2-[ [ [3-甲基-4-(2, 2, 2-三氟乙氧基）_2_哦咬基]曱基]亞續酿基]-1 h_苯并味啥-丨__其]幾某] 胺基]乙S旨四氫卩比喃-4*醋，碳酸2-曱氧基乙酯2-[曱基[[(R)-2-[[[3-曱基 -4-(2, 2, 2-二氟乙氧基）-2-D比咬基]甲基]亞續酿基]—Η— 苯并咪唑-1-基]羰基]胺基]乙酯，乙酸2-[乙基[[(R)-2-[ [ [3-曱基-4-(2, 2, 2-三氟乙氧基）-2-吡啶基]曱基]亞磺醯基]-1H-苯并咪唑―丨―基]幾基] 胺基]乙酯，乙酸2-[異丙基[[(R)-2-[[[3-曱基-4-(2,2,2-三氣乙氧 • 基）-2_吡啶基]曱基]亞磺醯基]-1H-苯并咪唑—卜基]藏基] 胺基]乙醋，碳酸乙酯2-[異丙基[[(R)-2-[[[3-甲基-4-(2,2, 2-三氣乙氧基）-2-卩比咬基]甲基]亞項醯基]-1H-笨并味唾_ι_基] •羰基]胺基]乙酯， .· 乙酸2-[環己基[[(R)-2-[[[3-曱基-4-(2,2,2-三氣乙氧 .. 基）-2-吡啶基]曱基]亞磺醯基]-1H-苯并咪唑-丨—基]^基] 胺基]乙自旨，碳酸2-[環己基[[(R)-2-[ [ [3-曱基-4-(2, 2, 2-三氣乙氧 315116D01 60 1378794 基）-2-卩比咬基]曱基]亞績酿基]-ΐΗ-笨并咪唾—ι_基]截基] 胺基]乙酯乙酯，乙酸2-[[[(1〇-2-[[[3-曱基-4-(2,2,2-三氟乙氧基）—2- 卩比咬基]曱基]亞續酿基]-1H-苯并味也-丨-基]幾基](苯基） . 胺基]乙S旨，乙酸2-[[[2-[[[3-曱基-4-(2,2,2-三氟乙氧基）_2-吡啶基]甲基]亞碭醯基]-1H-苯并咪唑-1-基]羰基](苯基）胺基] ^ 乙酯，碳酸第三丁酯[2-[甲基[[(R)-2-[[ [3-甲基-4-(2, 2, 2-三氟乙氧基）-2-吼°定基]曱基]亞續隨基]-if}-苯并味π坐-1-基] 幾基]胺基]-3-D比咬基]甲ϊ旨，乙酸2-[曱基[[(R)-2-[[[3-曱基-4-(2,2,2-三氟乙氧基）-2-吡啶基]曱基]亞磺醯基]-1H-苯并咪唑-1-基]幾基] 胺基]T醋，乙酸2-[[2-(乙醯氧基）乙基][[(R)-2-[[[3-甲基 Φ _4_(2, 2, 2-三氟乙氧基）-2-吡啶基]曱基]亞磺醯基]-1H-苯并咪唑-1-基]羰基]胺基]乙酯，乙酸[(25)-1-[[〇〇-2-[[[3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基）-2-卩比β定基]甲基]亞績酿基]-1H-苯并σ米唾-1 -基]幾基]-2-D比略嘴基]甲酉旨， .·[甲基[[(R);2-[ [ [3-甲基-4-(2, 2, 2-三氟乙氧基）-2-π比咬 . 基]甲基]亞磺醯基]-1Η-苯并咪唑-1-基]羰基]胺基]乙酸乙酯，苯曱酸2-[[[5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3,5-二甲基一2-〇比 61 315116D01 1378794 咬基）甲基]亞續蕴基]-1 Η-苯并σ米唾-1-基]幾基](曱基）胺基]乙酯，苯曱酸3-[甲基[[(R)-2-[ [ [3-曱基~4-(2, 2, 2-三氟乙氧 .•基）-2-卩比咬基]曱基]亞績醯基]-1H-笨并n米嗤_ι_基]獄基] 胺基]丙S旨，破酸2-[甲基[[2-[[[3_曱基-4-(2,2,2-三氟乙氧基）-2_ 卩比咬基]甲基]亞續酿基]-1H-苯并味唾-1-基]幾基]胺基] 乙醋四風卩比喃-4-酉旨，碳酸乙醋2-[曱基[[2-[ [ [3-曱基-4-(2, 2, 2-三氟乙氧基）-2-¾咬基]甲基]亞續醯基]-1H-苯并咪嗤基]魏基] 胺基]乙酯，碳酸乙醋2-[曱基[[(8)-2-[[[3-曱基-4-(2,2,2-三敗乙氧基）-2-吡啶基]甲基]亞磺醯基]-1H-苯并咪唑—丨_基]幾基]胺基]乙酯，碳酸乙酯2-[[ [5-甲氧基-2-[ [ (4-甲氧基-3, 5-二甲基-2-Φ 吼°定基）甲基]亞續醯基]-3H-咪唾并[4, 5-b]卩比咬-3-基]幾基](甲基）胺基]乙醋，乙酸2-[ [ [5-甲氧基-2-[ [(4-曱氧基-3, 5-二曱基-2-吡啶基）甲基]亞磺醯基]-3H-咪唑并[4, 5-b]吡啶-3-基]幾基](甲基）胺基]乙酉旨， ,乙酸2-[ [ [5一甲氧基_2-[ [(4-甲氧基-3, 5-二甲基-2-吡啶 .基）甲基]亞磺醯基]-3H-咪唑并[4, 5-b]吡啶-3-基]羰基](苯基）胺基]乙酉旨，乙酸4-[甲基[[〇〇-2-[ [ [3-甲基-4-(2, 2, 2-三氟乙氧 62 315116D01 1378794 基）-2-吡啶基]曱基]亞磺醯基]-1H-苯并咪唑-i_基]幾基] 胺基]丁酯，碳酸乙酯4-[甲基[[(R)-2-[ [ [3-甲基-4-(2, 2, 2-三氟乙 ••氧基）-2-d比咬基]甲基]亞橫酿基]-1H-苯并咪唾-1-基]幾基]胺基]丁酯，碳酸乙酯3-[甲基[[(尺）-2-[[[3-甲基-4-(2,2,2-三良乙氧基）-2-卩比咬基]甲基]亞橫醯基]-1H-苯并味π坐_ι_基]幾基]胺基]丙酯，乙酸3-[曱基[[(R)-2-[[[3-曱基-4-(2,2,2-三氟乙氧基）-2-吡啶基]曱基]亞磺醯基]-1H-苯并咪唑-1-基]羰基] 胺基]丙醋，二乙酸3-[甲基[[(R)-2-[ [ [3-甲基-4-(2, 2, 2-三氟乙氧基）-2-吡。定基]曱基]亞續醯基]-1H-苯并咪唑-1-基]羰基] 胺基]丙烧_1，2 -二酉旨，雙碳酸二乙酯3-[甲基[[(R)-2-[ [ [3-甲基-4-(2, 2, 2-三 Φ 氟乙氧基）-2-吡啶基]甲基]亞磺醯基]-1H-苯并咪唑-1-基] 羰基]胺基]丙烷-1，2-二酯， 3-氯苯甲酸2-[ [[5-甲氧基-2-[ [4-甲氧基-3, 5-二甲基 -2-吡啶基]曱基]亞磺醯基]-3H-咪唑并[4, 5-b]吡啶-3-基] 羰基](甲基）胺基]乙酯， -·乙酸2_[曱基[[2-[[[3-曱基-4-(2,2,2-三氟乙氧基）-2-.吡啶基]曱基]亞磺醯基]-1H-苯并咪唑-1-基]羰基]胺基] 乙酉旨，碳酸2-乙氧基乙酯2-[曱基[[(R)-2-[[ [3-甲基 63 315116D01 1378794 -4-(2, 2, 2-三氟乙氧基）一2二吡啶基]曱基]亞磺醯基]_1H_ 笨并咪唑-1-基]羰基]胺基]乙酯，碳酸3-甲氧基丙基2-[曱基[[(r)—2-[[[3-甲基 -4-(2, 2, 2-三氟乙氧基）-2-吡啶基]曱基]亞磺醯基]_iH- ..苯并咪唑-1-基]羰基]胺基]乙酯，甘胺酸2-[甲基[[(R)-2-[ [ [3-曱基-4-(2, 2, 2-三氟乙氧基）-2-吡啶基]甲基]亞磺醯基;]_1H-苯并咪唑―丨―基]羰基] 胺基]乙醋N, N-二曱酉旨，硫代乙酸S-[2-[曱基[[(R)-2-[ [ [3-曱基-4-(2, 2, 2-三氟乙氧基）-2-吡啶基]曱基]亞磺醯基]-1H-苯弃咪唑-1-基] 幾基]胺基]乙基]酉旨，碳酸乙酯2-[2-[曱基[[(R)-2-[[[3-曱基-4-(2,2,2-三氟乙氧基）-2-吡啶基]甲基]亞磺醯基]-1H-苯并咪唑-1-基] 幾基]胺基]乙氧基]乙醋，碳酸乙酯2-[甲基[[2-曱基[[(R)-2- [ [ [ 3-曱基 # -4-(2, 2, 2-三氟乙氧基）-2-吡啶基]曱基]亞磺醯基]-1H- 苯并咪唑-1-基]羰基]胺基]乙氧基]羰基]胺基]乙酯，碳酸乙酯2-[[[5-曱氧基-2-[[(4-曱氧基-3, 5-二甲基-2-吡啶基）甲基]亞磺醯基]-1H-苯并咪唑-1-基]羰基](曱基）胺基]乙酯， , 乙酸2-[ [ [5-f氧基-2-[ [ (4-甲氧基-3, 5-二曱基-2-吡啶基）曱基]亞磺醯基]-1H-苯并咪唑-1-基]羰基](苯基）胺基] » · 乙酯，碳酸乙酯2-[[[(S)-5-曱氧基-2-[[(4-曱氧基_3,5-二曱 64 315116D01 1378794 基-2-吡啶基）曱基]亞磺醯基]_1H-苯并咪唑基]羰基](甲基）胺基]乙酉旨，碳酸乙号旨2-[[[2-[[ [4-(3-甲氧基丙氧基）一3-甲基_2-口比啶基]甲基]亞磺醯基]-1H-苯并咪唑-1-基]幾基](甲基）胺基]乙醋，豢· 乙酸2-[[[2-[[[4-(3-曱氧基丙氧基）-3-甲基-2-吡啶基] 甲基]亞磺酿基]-1H-笨并咪唑-1-基]羰基](苯基）胺基]乙 ^ 酉a ，碳酸2-[ [ [5-(二氟甲氧基）-2-[ [(3, 4-二甲氧基-2-吡啶基）甲基]亞磺酿基]-1H-苯并咪唑-1-基]羰基](甲基）胺基] 乙酯乙酯， 1-曱基六氫毗啶-4-羧酸2-[曱基[[(R)-2_[[[3-甲基 -4-(2, 2, 2-三氟乙氧基）-2-吡啶基]曱基]亞磺醯基]_1H_ 苯并咪唑-1-基]羰基]胺基]乙酯，乙酸2-[[4-(胺基羰基）苯基][[(R)_2-[[[3-曱基豢 -4-(2,2,2-二氟乙氧基）-2-〇比唆基]甲基]亞績醯基]_；[{{- 苯并咪唑-1-基]羰基]胺基]乙酯，碳酸2-[曱基[[〇〇-2-[[[3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基）-2-吡啶基]曱基]亞磺醯基]_1H-苯并咪唑_丨_基]羰基] 胺基]乙S旨Ι-f基-4-六氫D比咬醋， :乙酸2一[[4_(胺基羰基）苯基][[2-[[[3-曱基-4-(2,2,2-.. 三氟乙氧基）-2-吡啶基]曱基]亞磺醯基]-1H-苯并咪唑-1-基]幾基]胺基]乙酉旨，碳酸（-)-乙基2-[[[5-曱氧基-2-[[(4-曱氧基-3, 5-二曱 65 315116D01 1378794 基-2-吡啶基）甲基]亞磺醯基]-3H-咪唑并[4, 5-b]吡啶-3-基]羰基](曱基）胺基]乙酯，以及碳酸（+)-乙基2-[[[5-甲氧基-2-[[(4-曱氧基一35_二曱基-2-吡啶基）甲基]亞磺醯基]-3H-咪唑并[4, 5-b]卩比咬-3-. 基]羰基](曱基）胺基]乙酯，及其鹽等。其中以下列化合物及其鹽為佳。乙酸2-[甲基[[(R)-2-[ [ [3-甲基-4-(2, 2, 2-三氟乙氧鲁基）-2-卩比咬基]曱基]亞續酿基]-1H-苯并p米唾_ι_基]幾基] 胺基]乙酯，碳酸乙酯2-[甲基[[(R)-2-[ [ [3-甲基-4-(2, 2, 2-三氟乙氧基）-2-卩比啶基]曱基]亞績醯基]-in-苯并味唾_丨_基]罗炭基]胺基]乙酯，碳酸2-[甲基[[(尺）-2-[[[3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基咬基]曱基]亞續酿基]-1H-苯并咪哇基]幾基] 知基]乙自旨四鼠卩比喃-4 -酉旨，豢碳酸2_[甲基[[2-[ [ [3-曱基-4-(2, 2, 2-三氟乙氧基）_2- Q比啶基]曱基]亞磺醯基]-1H-苯并咪唑-1-基]羧基]胺基] 乙酉旨四氮D比η南-g旨，碳酸乙酯2-[甲基[[2-[[[3-曱基-4-(2,2,2-三氟乙氧基）-2-吼咬基]曱基]亞確酿基]苯并咪唾_ι_基]幾基] .· 胺基]乙酉旨， .碳酸乙酯2-[[[5-甲氧基-2-[[(4-曱氧基-3,5-二曱基Ια比咬基）曱基]亞確醯基]-3H-咪唾并 [4, 5-b]卩比〇定-3-基] 羰基](曱基）胺基]乙酯， 315116D01 66 1378794 乙酸2-[[[5-曱氧基-2-[[(4-甲氧基-3, 5-二曱基-2-11比啶基）甲基]亞項酿基]-3H-咪唑并[4, 5-b]D[t啶-3-基]幾基](甲基）胺基]乙酯， -乙酸2-[曱基[[2-[[[3-甲基-4-(2, 2, 2-三氟乙氧基）-2-〜卩比咬基]曱基]亞績醯基]-1H-苯并咪唾-1-基]幾基]胺基] 乙酯，碳酸乙醋2-[[ [5-甲氧基-2-[ [(4-曱氧基-3, 5-二曱基-2- 吼咬基）甲基]亞績酿基]-1H-苯并味唾-1—基]幾基](甲基）胺基]乙酯，碳酸乙酯2-[[ [(S)-5-甲氧基-2-[ [(4-曱氧基-3, 5-二甲基-2-吼啶基）曱基]亞磺醯基]—^―苯并咪唑_丨_基]羰基](曱基）胺基]乙醋，碳酸乙酯2-[[[2-[[[4-(3-曱氧基丙氧基）一3_曱基一2_咽啶基]曱基]亞磺醯基]-1H-苯并咪唑_丨_基]羰基](曱基）胺基]乙酯，及鲁碳酸2—[[[5_(二氟甲氧基）-2-[[(3,4-二曱氧基-2-吡啶基）曱基]亞磺醯基]-1H-苯并咪唑一丨_基]羰基](甲基）胺基] 乙酉旨乙酿。化合物（II)可藉下列方法A或b製造。 (方法A) ·· 化合物（11)或其鹽可經由化合物（IV)或其鹽與化合物 • (v)或其鹽於有或無鹼存在下稠合獲得。化合物（IV)之鹽及化合物（V)之鹽此處係以前述化合物（11)之鹽舉例說明。例如可提及有酸加成鹽如無機酸鹽（例如氫氯酸鹽、硫酸鹽、 315116D01 67 氫溴駿鹽、墙酸鹽等）鹽、丁二酸鹽、順丁稀擰檬酸鹽、酒石酸鹽、甲苯磺酸鹽等）等。、有機酸鹽（例如乙酸鹽、三氟乙酸^ 二酸鹽、反丁埽二酸鹽、丙酸鹽、乳酸鹽、草酸鹽、甲烷磺酸鹽、對_

(IV)

其中各符號定義如前。方法A之反應通常係於溶劑進行，不會抑制方法A反應之溶舰經適#制。此等溶劑例如包括醚類（例如二噚烷、四氫呋喃、乙醚、第三丁基曱基醚、二異丙基㈣、乙二醇二甲驗等）' 醋類（例如甲酸乙西Γ、乙酸以旨、乙酸丁醋等）、齒化烴類（例如二氣甲烧、氣仿、四氯、二氯乙婦、二氣乙燒等）、烴類（例如正己院、苯、甲苯等）、醯胺類（例如甲醯胺、N，N—二甲基甲酿胺、N，N-二甲基乙醯胺等）、酮類（例如丙酮、甲基乙基鲷、甲基異丁基酮等）、腈類（例如乙腈、丙腈m以及二尹亞礪、四亞甲碉、六甲基_胺、水等，其可單獨使用或呈混合溶劑使用。溶劑用量並無特殊限制，只要使反廡混合物可_即可，溶劑用量通常相對於〗莫耳化合物^ 或其鹽為2至]〇〇倍重量比，較佳5至5〇倍重量比。化合物（no或淇鹽用量相對於丨莫耳化合物（ίν)或其 315116D01 68 1378794 鹽通常為1至10莫耳且較佳1至3莫耳。方法A之反應係於約〇1至1〇(rc且較佳2〇它至8(rc 之溫度範圍内進行。方法A之反應時間係依據化合物（IV)、（V)或其鹽之種類以及溶劑、反應溫度等而改變，但通常為丨分鐘至96 小時，較佳1分鐘至72小時及更佳15分鐘至24小時。方法A之驗例如為無機驗（如碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸籲鈣、碳酸氫鈉等）、三級胺（例如三乙胺、三丙胺、三丁基胺、環己基二曱胺、卩比咬、二甲基較、三甲基卩比咬 (collidine)、Ν，Ν-二甲基苯胺、Ν—甲基六氫吡啶、ν甲基吼口各咬、Ν-曱基嗎啉、4_二甲基胺基批咬等）；伸烧基氧化物（例如環氧丙烷、環氧氣丙烷等）等。鹼用量相對於i莫耳化合物（V)或其鹽，通常為i莫耳至1〇莫耳且較佳】莫耳至3莫耳。、化合物（iv)或其鹽可根據jP_a_615〇978、usp 鲁4, 628, G98等所述方法或其類似方法製造。 ^化合物（V)或其鹽可根據已知方法或其類似方法製 ^例如當X為氣原子時，化合物（V)可藉由使式（VII)所示之化合物：

立2 .，·· R · G'D2~c'Di-W-NH (VII) 、·二中各符號定義如前，或其鹽與光氣、氯曱酸三氯甲醋、炭酉文又（二氣曱酯）、三光氣等，於酸清除劑存在下於溶劑 C如四氫[]夫喃、乙腈、二氯甲院等）中反應獲得。另外，化 69 315116D01 1378794 合物（V)也可經由下述方法獲得，根據Synthetic Communications第17期1887頁（1987年）所述方法或其類似方法，使用磷醯氣處理胺基曱酸乙酯（該胺基曱酸乙酯係 .·經由化合物（VII)或其鹽與氯曱酸乙酯反應獲得）而獲得。至於化合物（VII)的鹽例如可提及有酸加成鹽如無機酸鹽 (如氫氯酸鹽、硫酸鹽、氫溴酸鹽、磷酸鹽等）、有機酸鹽（例如乙酸鹽、三氟乙酸鹽、丁二酸鹽、順丁烯二酸鹽、反丁烯二酸鹽、丙酸鹽、檸檬酸鹽、酒石酸鹽、乳酸鹽、草酸 ® 鹽、曱烷磺酸鹽、對-曱苯磺酸鹽等）等。至於此處使用之酸清除劑，例如可提及有無機驗（如碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸鈣、碳酸氫鈉等）、三級胺（例如三乙基胺、三丙基胺、三丁基胺、環己基二甲基胺、吡啶、二甲基吡啶、三曱基吡啶、N，N-二曱基苯胺、N-曱基六氫吡啶、N-曱基吡咯啶、N-曱基嗎啉、4-二曱基胺基吡啶等）。化合物（VII)及其鹽可根據已知方法或其類似方法製造。例 • 如當Di非為鍵結時，化合物（VII)之獲得方法為使式（VI11) 所示之化合物： Η - DfW—N—R4 (VIII) 其中r4為氫原子或氮保護基以及其它符號定義如前，或其鹽，與式（IX)所示之羧酸或磺酸： ί2 g-d2-c-oh (IX) 其中各符號定義如前，或其反應性衍生物（例如酐、_化物 70 315116D01 1378794 等）或其鹽於適當溶劑（例如乙酸乙酯、四氫呋喃、二氯甲烷、Ν,Ν-二曱基曱醯胺等）中進行縮合，接著若有所需脫去保護而獲得。至於化合物（VIII)之鹽例如可提及有酸加成鹽如無機酸鹽（例如氫氯酸鹽、硫酸鹽、氫溴酸鹽、磷酸鹽，等）、有機酸鹽（例如乙酸鹽、三氟乙酸鹽、丁二酸鹽、順丁烯二酸鹽、反丁烯二酸鹽、丙酸鹽、檸檬酸鹽、酒石酸鹽、乳酸鹽、草酸鹽、曱烷磺酸鹽、對-曱苯磺酸鹽等）等。或者，當〇1為鍵結時，化合物（VII)之獲得方式可經由使式（X)所示之叛酸或石黃酸：

Χ2 〆·· R

II ： I Η0—C—W—Ν一R4 (X) 其中各符號定義如前，或其反應性衍生物（例如酐、鹵化物等），或其鹽與式G-D2-H所示之化合物於適當溶劑（例如乙酸乙酯、四氫呋喃、二氯甲烷、Ν，Ν-二曱基曱醯胺等）中進行縮合，接著若有所需脫去保護而獲得。至於式（X)化合物鲁之鹽，例如可提及有酸加成鹽如無機酸鹽（例如氫氯酸鹽、硫酸鹽、氫溴酸鹽、磷酸鹽等）、有機酸鹽（例如乙酸鹽、三氟乙酸鹽、丁二酸鹽、順丁烯二酸鹽、反丁烯二酸鹽、丙酸鹽、檸檬酸鹽、酒石酸鹽、乳酸鹽、草酸鹽、曱烷磺酸鹽、對-曱苯續酸鹽等）等；與驗金屬（如納、舒等）、驗 :土金屬（如鈣等）、氨等生成之鹽，例如有機鹼如二曱基胺、三乙基胺、哌畊、吡咯啶、六氫吡啶、2-苯基乙基胺、苄基胺、乙醇胺、二乙醇胺、吡啶、三曱基吡啶等等。至於式（VIII)及式（X)中，R4所示之保護基例如可使用 71 315116D01 I378794 甲醯基、Cl-6烷基-羰基（例如乙醯基、乙基羰基等）、苄基第三丁氧羰基、T氧羰基、烯丙氧羰基、芳烷基羰基（例如苄基羰基等）、三苯甲基等。此等基團可經由j至3個鹵素原子（例如氤、氯、溴等）、硝基等取代。至於去除此等保護基之方法，可使用已知方法或其類似方法，例如使用酸、鹼、還原、紫外光、乙酸鈀等等之方法。 (方法B) 化合物（II)及其鹽可經由使化合物（VI)或其鹽化反應獲得。我

其中各符號定義如前。 Μ Ρ β之反應可使關如猶、過氧化氫、過氧酸、過氣酸醋、臭氧、四氧化一氧、錢 imΝ一齒丁二醯亞胺、乳本开二唾、次氣酸第三丁醋、二氮雜 '>臭錯合物、偏過破酸納、二氧化砸、辛坑進行。氧彳卜—I 4之氧化劑劑用£相對於每1莫耳化合物（Π)或其鹽通常 315116D01 72 1378794 為0. 5莫耳-2莫耳且較佳為0. 8莫耳-1. 2莫耳。氧化反應可使用前述氧化劑（如過氧化氫及過氧酸）於催化劑存在下進行，催化劑例如為乙酸飢、氧化飢乙酿丙_酸鹽、四異丙氧化鈦等。 . 方法B之反應通常係於對前述氧化反應呈惰性之溶劑進行。「惰性溶劑」例如包括水、醇類（例如曱醇、乙醇、 1-丙醇、2-丙醇等）、酮類（例如丙酮、曱基乙基酮等）、腈 0 類（如乙腈、丙腈等）、醯胺類（如曱醯胺、N，N-二甲基甲醯胺等）、醚類（如乙醚、第三丁基曱基醚、二異丙基醚、二噚烷、四氳呋喃等）、亞楓類（例如二曱亞楓等）及極性溶劑 (例如四亞曱楓、六曱基磷醯胺等），讓等溶劑可單獨使用或呈混合溶劑使用。「惰性溶劑」通常係使用化合物（VI) 或其鹽之1倍至100倍重量比。反應溫度通常為-80°C至80°C，且較佳0°C至30°C。反應時間通常為1分鐘至6小時且較佳15分鐘至1 • 小時。化合物（VI)其為方法B之起始物，化合物（VI)可經由類似方法A之反應使用下式（XI)化合物替代化合物（IV)而獲得。

其中各符號定義如前。化合物（XI)可根據下列參考案所述方法或其類似方法 73 315116D01 1378794 合成：JP-A-61-50978、JP-A-54-141783、JP-A-61-22079、 JP-A-1-6270、JP-A-63-146882。化合物（VI)之鹽例如為前文對化合物（11)舉例說明之鹽，其為酸加成鹽如無機酸鹽（例如氫氯酸鹽、硫酸鹽、氫溴酸鹽、磷酸鹽等）、有機酸鹽（例如乙酸鹽、三氟乙酸鹽、丁二酸鹽、順丁烯二酸鹽、反丁烯二酸鹽、丙酸鹽、擰檬酸鹽、酒石酸鹽、乳酸鹽、草酸鹽、曱烷磺酸鹽、對-曱苯磺酸鹽等）等。 * 經由前述方法A或B獲得之化合物（II)或其鹽可藉已知方法（例如濃縮、減壓下濃縮、溶劑萃取、結晶、再結晶、相轉移、層析術等）而由反應混合物分離及純化。因藉前述方法A或B所得之化合物（II)及其鹽涵蓋其任一種異構物，故光學純質化合物（II)及其鹽例如可經由將化合物（II) 或其鹽接受光學解析獲得，或經由化合物（VI)或其鹽之非對稱氧化獲得。 • 光學解析方法包括已知方法，例如分液再結晶法、對掌性管柱法、非鏡像異構物法等。非對稱氧化包括已知方法，例如WO96/02535等所述方法。「分液再結晶法」包括消旋混合物與光學活性化合物 [例如（+ )-爲桃酸、（-)-爲桃酸、（+)-酒石酸、（-)-酒石酸、 ·· ( + )-1-苯乙基胺、（-)-1-苯乙基胺、辛可寧、（-)-辛可尼丁、馬錢子鹼等]生成之鹽，該鹽係藉分液再結晶等分離， · « 以及若有所需進行中和反應來獲得自由態光學異構物。「對掌性管柱法」包括其中消旋混合物或其鹽加至進 74 315116D01 1378794 行光學異構物分離用之管柱（對掌性管柱）之方法。以液態層析術為例’例如光學異構物之分離方式係經由添加消旋混合物至對掌性管柱例如ENANT10-0VM(東信（Tosoh)公司製造）、DAICEL CHIRAL分離系列（DAICEL公司製造）等，且、該外消旋混合物於水、緩衝液（例如磷酸鹽緩衝液）、有機溶劑（例如己烷、乙醇、甲醇、異丙醇、乙腈、三氟乙酸、二乙基胺、三乙基胺等）、或其溶劑混合物展開。以氣相層 • 析術為例’例如使用對掌性管柱例如CP- Chirasil-DeXCB (GL科學公司製造等）來分離光學異構物。「非鏡像異構物方法」包括一種方法，其中消旋混合物與光學活性反應劑反應而獲得非鏡像異構物混合物，然後進行一般分離程序（例如分液再結晶、層析術等）而獲得非鏡像異構物’進行化學反應（例如酸水解、驗水解、氫解等）切除旋光反應劑部分，因而獲得所需光學異構物。該「光學活性反應劑」包括例如光學活性有機酸如ΜΤΡΑ [α-曱 • 氧基_α-(三氤曱基）苯基乙酸]、（_)-薄荷氧基乙酸等、光學活性院氧基甲基鹵化物例如（1R—内）_2_(氣曱氧基）-1,3,3-三曱基雙環[2. 2.1]庚烷等等。此外，由下通式（III)所示之苯并咪唑化合物或其鹽也可為前述前藥之具體示例。 315116D01 75 1378794

h3c och2cf3

Q (111)

在前述式（III)中，D表氧原子或鍵結，而Q表視需要有取代基之烴基。由Q所示之「視需要有取代基之烴基」之「烴基」包括脂肪族或芳香族烴基，而此處所提及之脂肪族或芳香族煙基意指飽和或不飽和、直鏈狀、分歧狀或環狀烴基。烴基較佳為含有1至14個碳原子之烴基，而例如，可舉示; 為Cm烷基、CM烯基、G-6炔基、環烷基及α 14芳基。較佳為Cw烷基、Cw環烷基與C6_M芳基，而其中以& ^完基與C3-8環烷基更佳。 16 70

前述「烷基」為直鏈狀或分歧狀烷基、較佳為含有！至6個碳原子之烧基（「Cl—6燒基」）而例如，可舉示例為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、正戊基、異戊基、新戊基、卜甲基丙基、正土己基、異己基、1’卜二曱基丁基、2,2-二甲基丁基、3 3_二甲基丁基、3, 3-二甲基丙基、2_乙基丁基等。較佳為 1至4個碳原子之烧基。其中，在"，較佳為甲基'乙基、異丙基與第三丁基，而特佳為第三丁基。前述「C2—6稀基」為含有2至6袼碳好之直鏈狀或分 315116D01 76 1378794 丁㈣土。其示例包括乙稀基、正丙稀基、異丙稀基、正里^I異丁婦基、第二丁婦基、第三丁婦基、正戍烯基、 :土：新戊烯基、卜曱基丙烯基、正己烯基、異己烯土 1’ 1-一曱基丁烯基、2 2_二曱基丁烯基、3 3_二曱某 2^3’3-1基_基、2_乙基丁烯基等。較佳_ :異二個碳原子之稀基’而特佳為乙稀基、正丙焊基歧狀==絲」為含有2至6個破原子之直鏈狀或分歧狀炔基。其示例包括乙炔基、正丙炔基（卜丙块基）、異丙块基（2-丙炔基）、正丁炔基、異了絲、第：丁快基、 =丁快基、正戊炔基、異触基、新戊絲、卜甲基丙炔基、正己块基、異己炔基、i，卜二甲基丁炔基、2 二

:基丁快基、3, 3-二甲基丁炔基、3, 3_二甲基丙炔基、L =基丁^基等。較佳為含有2至3個碳原子之快基而特佳為乙炔基、1-丙炔基與2-丙炔基。前述「C3-8環烧基」炫含有3至8個碳員其示例包括環丙基、環丁基、環戊基、環己基、^庚:° %辛基等。較佳為5至7個碳原子之環 & 為環戊基、環己基與環庚基。特佳為環己基。八中較佳 Α八:Τ「芳基」為單環或縮合多環芳香族烴基，而較佳為含有6幻4個❹子之芳麵峨I韻不例包括苯基、萘基、蒽基、菲基 =」）- 有6至ΗΗ_、子之㈣翁基，;^稀=°較佳為含二、十，「γ 而在Q中特隹為笨基。則述域」可為經取代的，而取代基之_包括， 3151I6D01 77 ^/8794 例如’Ce-M芳基、羥基、鹵素、視需要經鹵化之Cl_6烷氧基、 Cm芳烧氧基、Cm烷氧基-羰基、視需要經鹵化之G-6烷基、可經C!-6烷基取代之胺基等。 ' 在「視需要有取代基之烷基」中取代基之示例包括，、- 例如’芳基、羥基、函素、可經1至5個鹵素取代之烷氧基、匕七芳烷氧基、Cw烷氧基-羰基等。該取代基之數目為1至5而較佳為1至3。 41 在「視需要有取代基之芳基」中取代基之示例包括鹵素、可經1至5個鹵素取代之烷基、羥基、可經1至5個卤素取代之烷氧基、〇M2芳烷氧基、Cl-5烷氧基-羰基等。該取代基之數目為1至5而較佳為1至3。刚述「C卜e烧基」、「C2—6烯基」與「Ch快基」皆可經取代’而取代基之示例包括（i) C6_14芳基、（ii)羥基、（iii) 鹵素、（iv)視需要經_化之Cl_e烷氧基、（v) C7M2芳烷氧基、 (vi) (Vs烷氧基-羰基、（vii)醯胺基、（viii)可經Ci 6烷鲁基取代之胺基等，而其中，較佳為（i)至（vii)。該等取代基數目為1至5而較佳為1至3。刚述「C3-8環燒基」與「Ce-n芳基」可經取代，而取代基之示例包括（i)C6-u芳基、（Π)羥基、（iii)鹵素、（iv) 視需要經齒化之C!—6烷氧基、（v) c7_12芳烷氧基、（vi) Ci 5 : 烷氧基-羰基、（vii)可經函素取代之Cl-6烷基、（Viii)可 .經Ci-6烷基取代之胺基等，而其中，較佳為（i)至（vii)。該等取代基數目為1至5而較佳為1至3。在式（in)中，q較佳地為Cl_6烷基、CM烯基與C2 6炔 78 315116D01 1378794 基’其可具有選自由（i)C6-i4芳基、（ii)經基、（iii)鹵素、 (iv) 視需要經鹵化之Gw烷氧基、（v) C7-i2芳烷氧基、（Vi) Cw烷氧基-羰基與（vii)醯胺基所成組群之取代基，或為 .· C3-8環烷基或Ce-H芳基，其可具有選自由（i)c6-M芳基、（ii) . 經基、（iii)鹵素、（iv)視需要經齒化之Cu烷氧基、（v) Cm 芳烷氧基、（vi) G-5烷氧基-羰基與（Vii)視需要經鹵素取代之Ci-e烧基所組群之取代基。 • Q更佳為（1)可具有1至5個選自由（i)c6-丨4芳基、（ii) 經基、（iii)函素、（iv)可經1至5個鹵素取代之Cm烷氧基、（V)^-!2芳烷氧基及（Vi )(^-6烷氧基-羰基所成組群之取代基取代之G-6烷基，或（2)可具有1至5個選自由（i)鹵素、（ii)可經1至5個鹵素取代之C,-6烷基、（iii)C6-14芳基、Uv)羥基、（v)可經丨至5個鹵素取代之Cl_6烷氧基、 (vi)C7-lz芳烷氧基及（vioc^5烷氧基—羰基所成組群之取代基取代之C6-14芳基。 > Q更較佳為Cm烷基，其可具有選自由（i)Ce_14芳基、 (11)經基、（iii)鹵素、（iv)視需要經鹵化之Cl_6烷氧基、 (v) C7-lz芳烷氧基、（vi)Cl_s烷氧基_羰基及（¥1〇醯胺基所成組群之取代基；或C3-8環烧基或Ce-u芳基，其可具有選自由（i)C6-u芳基、（ii)經基、（ίϋ)鹵素、（iv)視需要經 *'鹵化之Cl-6烧氧基、（ν)〇-〗2芳烷氧基、（ViXu烷氧基-羰 .基及（vii)視需要經_化之Ci-e烷基所成組群之取代基。如而其中，Q較佳為可經C6-h芳基取代之Cl_6烷基或Ce_14 芳基，而Q特別較佳為苯基、甲基或第三丁基。 315116D01 79 1378794 在化合物（丨⑴中，分子中之紐基團可與無機鹽或有機鹽等形成藥理可接受驗鹽，而分子中之驗性基團可與無機鹽或有機鹽等形成藥理可接受酸加成鹽。 •• 本發明化合物（III)之較佳形式包括其中D為鍵結㈣，·為視需要有取代基之烷基或視需要有取代其之关A。化合物（丨⑴之錢屬鹽（例如，鈉、鉀等）、鹼土金屬鹽（例如，鈣等）、氨鹽等，而化參合物（111)之有機鹼鹽之示例包括，例如二曱胺、三乙胺、六氮卩比卩并、吼洛咬、六氫吡啶、2_笨基乙基胺、苄基胺、乙醇胺、二乙醇胺、吡啶、三甲基吡啶之鹽等。化合物（III)之酸加成鹽包括，例如，無機酸鹽（例如，鹽酸、硫酸、氫溴酸、磷酸等）、有機酸鹽（例如，乙酸鹽、二氟乙酸鹽、琥珀酸鹽、順丁烯二酸鹽、反丁烯二酸鹽、丙酸鹽、擰檬酸鹽、酒石酸鹽、乳酸鹽、草酸鹽、曱烷磺酸鹽、對-曱笨磺酸鹽等），等等。 _ 本發明之化合物（III)包括水合物。該「水合物」包括〇. 5水合物至5· 0水合物。而其中，較佳為〇 5水合物、 1. 〇水合物、1. 5水合物及2. 0水合物。本發明之化合物（111)包括消旋化合物與光學活性化合物。作為光學活性化合物，例如較佳為其中一種鏡像異 * 構物為不少於90%之鏡像超越值（enantiomer excess;e. e.) 之化合物’而更較佳為不少於99%之鏡像超越值。作為光子/舌丨生形式’較佳為由下式所示（R)-異構物： 80 315116D01 1378794

Q 其中各個符號定義如前述。 Φ 化合物（I π)可僅由已知方法而生產，而可由揭示於例如，JP-A 2002-187890、W0 02/30920 等之方法，或其類似方法而生產。此外’光學活性化合物（ΠI)可藉由光學解析方法（分液再結晶方法、對掌性管柱方法、非鏡像異構物方法、使用微生物或酵素之方法等）及非對稱氧化方法，等等而取得。作為其他苯并咪唑衍生物之PPI，本發明可應用至揭示於WO 03/27098之化合物。雖然用於本發明由通式（I，）、（I)、（Π)及（ΠΙ)所示 Φ 之活性成份之化合量會依活性成份之種類及劑量而異，基於本發明之錠劑或粒劑之總量而言，量為例如以重量計約 1 %至約60% ’较佳約1%至約50%而更較佳約8%至約40%。當活性成份為苯并咪唑化合物PPI時，特別是蘭索拉嗤，量為以重量計約8%至約40%。在含有咪唑PPI膠囊情況下，特別是例如蘭索拉唑之藉由通式（Γ )或（I)所示之苯并味唑PPI或其光學活性化合物（R-異構物等）及由式（Π)與（ΠI)所示之味σ坐衍生物 ΡΡΙ，可將2種或更多具有不同行為或釋放（例如，活性成 315116D01 81 1378794 份釋放為比較快速之粒劑與活性成份釋放有延長時間之粒劑之2種粒劑）之錠劑、粒劑或係粒劑合併填充，而分別使用有不同釋放性質及條件之釋放控制包覆層。此外，該2 *-種釋放控制包覆層可以在期望的粒劑或細粒劑中層疊2或 .多層。藉由製備製劑（較佳為膠囊）而其中包含在含有前述活性成份核粒上有中間質層及僅含一層腸衣包覆在該中間質層（因此，根據本發明前述之釋放控制粒劑或細粒劑中，粒劑中之活性成份之釋放為比較快速的）上之粒劑，此外包修括有本發明之釋放控制包覆層之錠劑粒劑或細粒劑與消化道維持膠-形成聚合物；或藉由投予含有本發明之釋放控制廣之錠劑、粒劑或細粒劑與消作遺維持膠_形成聚合物，與僅含有-般腸衣包覆之粒劍之製劍’而能提供在投予後能在較早階段增加血中濃度顯系藥滅而後藉由釋放控制粒劑之藥效表現而維持藥效之製劑。此外，當填充錠劑（此情況中較佳為小尺寸錠劑）、粒劑戒鲈粒劑而有足夠之釋放控制 # 功能時，本發明之膠囊可不含有膠—形成聚合物。膠囊可僅使用釋放控制錠劑:粒劑或銬耨劑製備，或結合釋放控制錠劑、粒劑或細粒劑與僅有勝衣包覆之快速釋放型粒劑合併。在該合併製劑與^併投予擠况中，可製備製劑其中血令濃度較佳為在較早^段增加而有藥欵且達第一個最高血 :中濃度，而後藉由控^釋放之箨劑之活性成份釋放而達第 ..二最高血中濃度，亦即，表现夕侗波峰。此外，例如本發明前述之緩釋膠囊之緩釋製劑與其中之活性成份為比較性釋放快速之一般膠囊可同時戒閤麟投予。藉由該合併投予 82 315116D01 1378794 了將活t生成份之灰中濃度維持一段長時間。一揲腸衣包覆粒劑可根據，例如揭示於JP_A 63-301826之方法生產。此外，較加為根據揭示於Jp_A 62-277322之方法而製備安定的製劑。此外，含有高濃度蘭索拉唾或其光學活性形式等之粒劑可以下述方法而充分安定地予以製造。亦即，使用例如流動床式造粒方法（例如，離心式流動床造粒方法）、流動

式造粒万法與攪拌造粒方法（例如，流體床流動造粒方法）之已知邊粒方法，生產有活性成份層之粒劑，在該活性成伤層上形成中間質層而在該中間質層上形成腸衣包覆層，其中基於粒劑之總量，該活性成份含有蘭索拉峻等以重量十、勺10/。至約4(U與作為安定劑之驗性無機鹽，而平均粒徑約 600# m 至約 25〇〇am。具體而δ ’可藉由在核粒上包覆含有味嗤之粉 :等驗鹽、賦形劑、崩解劑等而喷霧例如經丙粒上而取得活性成份層。作為該核粒， ^(25 纖維素之球型核等。此：派瑞利(N〇_reil) ’使用結晶性成份。該粒劑之平可為前述藥物之活作為秒勺顆粒尺寸一般為14至80網眼。纖維素之球型蔗:與澱粉之球型粒狀產物、結晶物。勿、結晶纖維素與乳糖之球型粒狀產包覆層相對於核之比率可在能控制活性成份之釋出性 315116D01 83 1378794 質與粒劑之顆粒尺寸之範圍内選擇。例如，基於核之1重量份，一般約0.2重量份至5重量份，而較佳為0. 1重量份至5重量份。而後，在藉由習知方法所取得之活性成份層上形成中間質層。例如，中間質層之成份以經純化水等稀釋，而將混合物以液體形式喷霧在活性成份層上。此時，較佳為在包覆該層時噴霧例如羥丙基纖維素之粘結劑。中間質層之示例包括，例如，層中有例如蔗糖（經純化白糖（經粉末化 (粉糖）與未經粉末化者）等）之糖類、例如玉米澱粉之澱粉糖、乳糖、蜂蜜與糖醇（D-甘露醇、赤蘚糖醇等）合適與例如低取代羥丙基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基曱基纖維素（例如，TC-5等）、聚乙烯吡咯酮、聚乙烯醇、曱基纖維素與羥乙基曱基纖維素之聚合性鹼物質化合。當需要時，加至製備製劑之賦形劑（例如，遮蔽劑（氧化鈦等）與防靜電劑（氧化鈦、滑石等）可合適地加至中間質包覆層中。中間質包覆層之包覆量一般為，例如基於含有苯并咪唑PPI之粒劑1重量份，約0. 02重量份至約1. 5重量份，而較佳約0. 05重量份至約1重量份。此外，含有高濃度蘭索拉唑等而充分經安定之粒劑可藉由習知方法在中間質包覆層上形成腸衣包覆層而生產。作為腸衣包覆層之成份，可使用例如，持續釋放之鹼性物質例如乙酸苯二甲酸纖維素（CAP)、苯二曱酸羥丙基曱基纖維素、乙酸丁二酸羥曱基纖維素、氯化丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯-曱基丙烯酸三曱基銨乙酯共聚物（例如尤拉吉特 84 315116D01 1378794 (Eudragit)RS或RL，羅門公司製造）、曱基丙烯酸甲酯— 丙烯酸乙酯共聚物（尤拉吉特NE30D ’羅門公司製造）、羧曱基乙基纖維素及蟲膠之水性腸衣聚合物鹼性物質；增塑劑可使用例如水溶性聚合物、檸檬酸三乙酯、聚乙二醇（聚乙一醇6000(商品名：Macrogol 6000等））、乙醯化單甘油酯、三醋精、蓖麻油。其可以單獨或混合二種或更多種而使用。基於包覆前粒劑之總量，腸衣包覆層之包覆量以重量計約10%至約70%，較佳約10%至約50%而更佳約15%至約 30% 〇在錠劑情況中，例如，將笨并咪唑化合物、賦形劑、黏結劑、崩解劑、潤滑劑等混合而藉由壓縮直接生產錠劑，或將如前述粒劑相同方法生產之粒劑壓縮為錠劑。此外，或者，使用經造粒之粒劑經由市售可得之多層錠劑機器而製備2層錠劑。在本發明之製劑中，含有由通式（I，）所示之例如蘭索拉唑與其光學活性形式等之苯并咪唑化合物之製劑，在所有由通式（I)所示之苯并咪唑ρρι化合物，與咪唑衍生物前藥形式之？？1(制是，由前述通式（II)與（III)所示之化合物^其光學活性化合物）中在活體中有優異的抗潰癌效果月液77 '必抑制效果等，而由於其低毒性有用於作為藥劑^別是而言由前述通式（⑴所示之咪唾化合物係女疋的因此不需要為經口投予製備腸衣製劑，減少腸衣製劑之備咸本，而且有弱吞傷力之病人，特別是老年人 85 315116D01 1378794 及兒童可由於製劑之尺寸成為小的而容易用藥。此外，吸收較腸衣製劑快速，而且快逮抑制胃液分泌抑制效果，同時由於其在體内逐漸轉成其原始化合物，因此有保持性而 .·有用於作為抗潰瘍藥劑等。本發明化合物（1，）之ρρι化合、物或其鹽係低毒性，以其原狀或僅根據已知方法藉由與^ 理可接受載U合而以醫藥組成物而可經口或皮下⑽ 如，局部、肛管、靜脈投藥）且安全的投予，亦即，例如，馨作為例如鍵劑（包括糖衣包覆錠劑與膜包覆錠劑）、粉劑、粒劑、膠囊（包括軟膠囊）、口内崩散錠劑、液體、注射、栓劑、持續釋放藥劑與擦劑。本發明之錠劑、粒劑或係粒劑可經口投藥給哺乳動物 (例如’人、猴、羊、馬、狗、猶、兔、鼠等）用於治療與預防消化性潰瘍（例如，胃潰瘍、十二指腸潰瘍、邊緣性潰瘍等）、卓力爵-艾力森氏症（Z〇llinger-Eiiison Syndrome)、胃炎、逆流性食道炎、非食道炎之症候性胃食 • 道逆流病（症候性GERD)、NUD(非潰瘍性消化不良）、胃癌 (包括因介白質-1之基因多形性引發介白質Η沒之生產增進造成胃癌）、胃MALT淋巴瘤等；幽門桿菌之根除、因消化道潰瘍、急性壓力潰瘍與出血性胃炎所引發之上消化道出血之抑制；由侵襲性壓力（手術及腦血管病症後因需要加 , 護處理之大手術造成的壓力、腦外傷、多重器官衰竭以及 . 嚴重燒傷而需要加護治療等造成的壓力）所引起上消化道出血之抑制、與由非類固醇抗炎藥所引起之潰痛之治療及預防；由手術後壓力所引起之胃酸分泌過多與潰癌之、Λ療 315116D01 86 1378794 及預防#。本發明之粒劑與膠囊可與其他活性成份合併使用（例如，1至3種活性成份）於幽門桿菌之根除等。其他活性成份」之示例包括，例如，如抗_幽門桿菌 ··活性物質之抗菌物，咪唑化合物與喹啉酮化合物，鉍鹽。 ··特別疋，較佳為藉由本發明之粒劑與膠囊與抗菌物合併所得之醫藥品。而其中，較佳的為例如抗幽門桿菌活性物質之抗菌物與啡唑化合物之合併。抗幽門桿菌活性物質之示 • 例包括，例如，抗生素青黴素類（penicillins)(例如阿莫西林（amoxicillin)、班吉盤尼西林（benzylpenicillin)、派普拉西林（piperacillin)、美西林（mecillinam)等）、抗生素西凡類（cephem)(例如西非西美（cef ixime)、西發非樂 (cephachlor)等）、抗生素巨環化合物（例如，如紅黴素 (erythromycin)及可麗梭黴素（clarithromycin)之紅黴素抗生素、抗生素四環素類（例如四環素、米諾環素（分 ocycline)、鏈黴素（streptomycin)等）、抗生素胺基糖脊 • 類（例如健它黴素（gentamicin)、亞米卡辛（amikacin) 等）、伊米潘南（imipenem)等。此等化合物中，較佳為抗生素青黴素類、抗生素巨環化合物類等。「咪σ坐化合物」之示例包括，例如，美鐘尼達卓 (metronidazole)、米空那卓（miconazole)等。「Μ鹽類」 . 之示例包括，例如，乙酸鉍、檸檬酸鉍等。「喹諾龍」 (quinolone)類之抗菌物亦較佳’例如’歐夫羅薩辛翁奏 (ofloxacin)、西普羅薩辛（ciproxacin)等。特別是，較佳為使用本發明之粒劑與膠囊與盤尼西林抗生素（例如，阿莫 87 315116D01 1378794 西林等）及/或紅黴素抗生素（例如，可麗梭黴素等）一起用於幽門桿菌之根除。此外，例如在蘭索拉唑的情形中，含有結晶蘭索拉唑 15毫克之膠囊常填充於3號膠囊中，而含有30毫克之膠囊常填充於1號膠囊中。然而，並不期望藉由提供中間質包附層，化合物驗性無機鹽安定劑及在不傷害活性成份與製劑之安定性下進一步控制粒劑之顆粒尺寸而取得含有高濃度活性成份之粒劑。因此，既然能將非活性成份之其他成份之量減低，則含有15毫克之膠囊可小型化至4號及5 號膠囊而含有30毫克之膠囊則可小型化為3號至5號膠囊。此外，1號至3號膠囊也可用於含有60毫克之膠囊。又，在蘭索拉唑之光學活性化合物情形中，3號至5 號膠囊、2號至4號膠囊及1號至3號膠囊分別使用於含有30毫克、40毫克及60毫克。例如，由於含有60毫克蘭索拉α坐或蘭索拉唾R-異構物之膠囊含有高濃度活性成份而且該膠囊經小型化，因此容易服用而且合適用於酸過量分泌症之治療特別是包括卓力爵-艾力森氏症。每曰劑量會依症狀程度、投予對象年齡、性別、體重、投予時程、間隔、活性成份種類等而有差異，而且並無特別限制。例如，當藥物係經口投予成人（60公斤）作為抗潰瘍藥劑，劑量約每天0.5至1500毫克而較佳為活性成份約每天5至15 G毫克。含有苯并°米α坐或11米σ坐化合物之製劑可 88 315116D01 1378794 分為每天投予1次或一天2至3次。又，為了增進本發明之固體製劑在儲存或運輸之安定性，包裝形式也可經安定化。例如，本發明之含有苯并咪 .. 唑或咪唑化合物之製劑可藉由使用例如壓縮氧與濕氣之滲透之包裝、以氣體取代之包裝（亦即，以非氧之其他氣體取代之包裝）、真空包裝及内含有去氧化劑之包裝之包裝形式而增進安定性。使用該等包裝形式而藉由減少與固體製劑直接接觸之氧氣量而增進安定性。當内含去氧化劑時，醫 * 藥固體製劑係以氧滲透材料包裝，而後另一包裝可一起使用。實施例照參考例、合成實施例、實施例及實驗實施例說明本發明之細節。本發明非受此等實施例所限。使用於下列製劑之實施例中之玉米澱粉、羥丙基纖維素（HPC-L)、聚乙二醇6000與氧化鈦為符合第14版曰本藥 _ 典之材料。後文參考例及合成實施例中，室溫所示約15至30°C。 1H-NMR光譜係使用微麗安（Var i an )吉米尼 (Gemini)-200 及水星-300 以 CDC13、DMS〇-d6及 CD3〇D 作為溶劑測定；資料係以距内部標準品四曱基矽烷之化學位移 • 6 (ppm)戶斤示。本說明書之其它符號所示如後。 s :單峰 d :雙峰 89 315116D01 1378794 t · 三峰 q : 四峰 m : 多峰 br :寬 bs :寬單峰 bm' :寬多峰 J:偶合常數參考例1 2-羥基乙基（曱基）胺基曱酸第三丁酯

於以冰冷卻下，於2-(甲基胺基）乙醇（30. 04克）及乙酸乙酯（90毫升）之混合物内，逐滴加入二碳酸二第三丁酯 (87. 30克）及乙酸乙酯（10毫升）之混合物。於室溫攪拌2 φ 小時後，混合物於減壓下濃縮。殘餘物溶解於乙酸乙酯（150 毫升），以水（100毫升）洗滌，以無水硫酸鎂脫水。於減壓下濃縮獲得標題化合物（66. 19克）呈無色油。 !H-NMR (CDCh): 1.47 (9H, s), 2.92 (3H, s), 3.40 (2H, t, J=5. 1Hz), 3. 72-3. 80 (2H, m). ·· 參考例2 乙酸2-(曱基胺基）乙酯鹽酸鹽 90 315116D01 於以冰冷卻下，乙酯（20毫升）之混合克）。於以冰冷卻下賴升）、吡啶（1.78 ’於2〜見）。於以冰冷卻下升）、吼咬（1.78毫升）及〜（甲基胺.基）乙醇（1. 50克）及乙酸物内加入二碳酸二苐三丁酯（4· 37 :拌 1. 5 λ!、睹德，_____ 三丁醋（4. 37 拌丨.5小時後，加入乙酐（2 〇8毫小時後，加入乙酐（2. 08毫室溫攪拌2小時後，乙物，混合物以7k t . 4~二甲基胺基吡啶（0. 12克）。於乙酸乙酯（50毫升）添加至反應混合此口物以水（50毫升）、5%檸檬酸水溶液（50 和鹽水（50毫升）洗滌。升）、5%檸檬酸水溶液（5〇毫升）及飽。以無水硫酸鎂脫水後，混合物於減塵下濃縮。殘餘物内加入4N鹽酸-乙酸乙酯溶液（2〇毫升）’ 合物於至溫擾掉2.小時。加入乙謎（10毫升），藉過濾收集沉澱固體。固體於減壓下乾燥獲得標題化合物 (2. 93克），呈白色固體。 W-NMR (DMS〇-d6): 2.07 (3H，s)，2.53 (3H，s)， 3.12-3.17 (2H, m), 4. 24-4. 30(2H, m), 9. 29(2H, br). 參考例3 三曱基乙酸2-(甲基胺基）乙酯鹽酸鹽

於參考例1所得2-羥基乙基（曱基）胺基甲酸第三丁酯 (1. 75克）及乙酸乙酯（15毫升）之混合物内加入三乙基胺 (1.67毫升）’逐滴加入三曱基乙醯氯（1.35毫升）及乙酸乙 91 315116D01 1378794 酯（5毫升）之混合物，於室溫攪拌2小時後，加入吡啶（1. 62 毫升），混合物於室溫攪拌隔夜。乙酸乙酯（50毫升）添加至反應混合物，混合物以水（50毫升）、5%檸檬酸水溶液（50) 毫升）及飽和鹽水（50毫升）洗條及以無水硫酸鎂脫水。於減壓下濃縮後，添加4N鹽酸-乙酸乙酯溶液（1〇毫升）至殘餘物。於室溫攪拌2小時後，加入乙醚（1〇毫升），且過濾收集沉澱固體。固體於減壓下乾燥獲得標題化合物（1. 65 克），呈白色固體。 'H-NMR (DMSO-de): 1. 18 (9H, s), 2. 56 (3H, s), 3. 17 (2H, t, J=10.5Hz), 4.22-4.28 (2H, m), 9.19 (2H, br). 參考例4 環己烧緩酸2-(甲基胺基）乙酯鹽酸鹽

於參考例1所得2-羥基乙基（曱基）胺基曱酸第三丁酯 (1.75克）及乙酸乙醋（20毫升）之混合物内加入π比β定（0.97 毫升）及4-二甲基胺基吡啶（催化量），逐滴加入環己烷羰基氯（1. 60毫升）。於室溫攪拌2小時後，加入吡啶（〇. 65 毫升）及環己烷羰基氣（〇. 58毫升），混合物於室溫攪拌隔夜。乙酸乙酯（50毫升）添加至反應混合物，混合物以水（5〇毫升）、5%檸檬酸水溶液（5〇毫升）及飽和鹽水（5〇毫升）洗滌及以無水硫酸鎂脫水。於減壓下濃縮後，添加4Ν鹽酸_ 乙酸乙酯溶液（10毫升）至殘餘物。於室溫攪拌2小時後， 92 315116D01 1378794 加入乙醚（10毫升），且過濾收集沉澱固體。固體於減壓下乾燥獲得標題化合物（1.88克），呈白色固體。 ^-NMR (DMSO-de): 1.10-1.45 (5H, m), 1.54-1.73 (3H, / m), 1.83-1.93 (2H, m), 2.29-2.42 (1H, m), 2.54 (3H, • s), 3.12-3.18 (2H, m), 4.23-4.29 (2H, m), 9.23 (2H, br). 參考例5 苯甲酸2-(甲基胺基）乙酯鹽酸鹽

於以冰冷卻下，於2-(曱基胺基）乙醇（30. 04克）及乙酸乙酯（9 0毫升）之混合物内逐滴加入二碳酸二第三丁酯 (87. 30克）及乙酸乙酯（10毫升）之混合物。於室溫攪拌1 小時後，於以冰冷卻下加入苯甲醯氯（61. 8克）及吡啶 • (38.8毫升）。於室溫攪拌1小時後，過濾去除固體。固體以乙酸乙酯（100毫升）洗滌，濾液及洗液經合併，以水（100 毫升）及飽和鹽水（100毫升）洗滌。以無水硫酸鎮脫水後，混合物於減壓下濃縮。殘餘物溶解於乙酸乙酯（100毫升），加入4N鹽酸-乙酸乙酯溶液（200毫升）。混合物於室 .. 溫攪拌30分鐘。加入乙醚（100毫升），藉過濾收集固體。固體以乙酸乙酯（100毫升）洗兩次，於60°C於減壓下乾燥獲得標題化合物（57.4克），呈白色固體。 ^-NMR (DMSO-de): 2. 62 (3H, s)5 3. 32 (2H, m), 4. 53 (2H, 93 315116D01 1378794 J=9. 9Hz), 7. 51-7. 57 (2H, m), 7. 68 (1H, m), 8. 11 (2H, d> J=7.8Hz), 9.26 (2H, bs). 參考例6 ·· 4~甲氧基苯曱酸2-(曱基胺基）乙酯鹽酸鹽

φ 於參考例1所得2-羥基乙基（曱基）胺基甲酸第三丁酯 (1. 75克）及乙酸乙酯（1〇毫升）之混合物内加入4-曱氧基笨甲醯氣（1.88克）及吡啶（0.97毫升）之混合物。於室溫攪拌14小時後，加入4-甲氧基苯甲醯氣（0. 70克）及吡啶 (0.97毫升）。混合物於室溫攪拌1小時，添加乙酸乙酯（80 毫升）至反應混合物，混合物以水（20毫升）、飽和碳酸氫鈉水溶液（20毫升）及水（20毫升）洗滌，以無水硫酸鎂脫水。於減壓下濃縮後，殘餘物溶解於乙酸乙酯（1〇毫升），參加入4N鹽酸-乙酸乙酯溶液（10毫升）。於室溫擾拌1小時後’加入乙醚（20毫升），藉過濾收集沉澱固體。固體以乙酸乙酯（15毫升）洗兩次及於60°C於減壓下乾燥獲得標題化合物（1. 99克），呈白色固體。 ^-NMR (DMSO-de): 2.62 (3H, s), 3. 32 (2H, m), 4. 48 (2H, .t, J=5.0Hz), 7.07 (2H, d, J=8. 7Hz), 8.06 (2H, d, J=8.7Hz), 9.04 (2H, bs). 參考例7 3-氯苯甲酸2-(甲基胺基）乙酯鹽酸鹽 315116D01 94 1378794

.· 於參考例1所得2-羥基乙基（曱基）胺基曱酸第三丁酯 (1. 75克）及乙酸乙酯（1〇毫升）之混合物内加入3-氯苯甲醯氯（1.92克）及卩比啶（0.97毫升）。於室溫攪拌1小時後，混合物於60°C攪拌6小時。添加乙酸乙酯（80毫升）至反應 I 混合物，混合物以水（20毫升）、飽和碳酸氫鈉水溶液（20 毫升）及水（20毫升）洗滌，及以無水硫酸鎂脫水。於減壓下濃縮後’添加4N鹽酸-乙酸乙酯溶液（1〇毫升）至殘餘物。於室溫攪拌22小時後加入乙醚（15毫升），藉過濾收集 >儿殿固體。固體以乙酸乙醋（15毫升）洗兩次，於6 〇。〇於減壓下乾燥獲得標題化合物（2.01克），呈白色固體。 JH-NMR (DMSO-de): 2. 63 (3H, s), 3. 32 (2H, m), 4. 53 (2H, t, J=4.9Hz), 7.60(1H, t, J=8. 0Hz), 7. 78(1H, d, J=8. 0 • Hz), 8.05 (1H, d, J=8. 0 Hz), 8.15 (1H, s), 9.07 (2H, bs). 參考例8 3, 4-二氟苯曱酸2-(甲基胺基）乙酯鹽酸鹽

於參考例1所得2-羥基乙基（曱基）胺基曱酸第三丁酯〇· 75克）及乙酸乙酯（1〇毫升）之混合物内加入3,4—二氟 95 315116D01 1378794 苯甲醯氯（1. 77克）及咄啶（〇. 97毫升）。於室溫攪拌3曰後’乙酸乙酯（80毫升）添加至反應混合物。混合物以水（2〇毫升）、飽和碳酸氫鈉水溶液（2〇毫升）及水（2〇毫升）洗滌，及以無水硫酸鎂脫水◎於減壓下濃縮後，添加4N鹽酸 -乙酸乙酯溶液（10毫升）至殘餘物。於室溫攪拌4小時後混合物於減壓下濃縮。殘餘物以乙酸乙酯（15毫升）洗，於 60C於減壓下乾燥獲知標題化合物（2〇5克），呈白色固體。 ^-NMR (DMSO-de): 2. 62 (3H, s), 3. 32 (2H, m), 4. 53 (2H, t, J=5.0 Hz), 7. 64 (1H，m)，8 00 (1H，m), 8 25 (1H， m), 9.25 (2H, bs). ’ 參考例9 4-二氟甲氧基苯甲酸2-(甲基胺基）乙酯鹽酸鹽

於參考例1所得2-羥基乙基（甲基）胺基曱酸第三丁酯 (1.30克）及乙酸乙酯（10毫升）之混合物内加入4一三氟甲氧基苯曱醯氯（1.83克）及吡啶（0 72毫升）。混合物於6〇 °C擾摔25小時。添加乙酸乙酉旨⑽毫升）至反應混合物，混合物以水（3〇毫升）、飽和碳酸氫鈉水溶液（2〇毫升）及水 (20宅升）洗滌，及以無水硫酸鎮脫水。於減壓下濃縮後，添加4N鹽酸-乙酸乙酯溶液（1〇毫升）至殘餘物。於室溫攪拌14. 5小時後，該混合物於減壓下濃縮。殘餘物以乙酸乙 315116D01 96 1378794 醋（15毫升）洗兩次，於⑼^於減壓下乾燥獲得標題化合物 (1. 83克）’呈白色固體。 Ή-NMR (DMSO-de)： 2.63(3H, s), 3.31 (2H, m), 4. 54 (2H, t, J=4. 9Hz), 7.55 (2H, d, J=8.5Hz), 8.24 (2H, d, J=8. 5Hz), 9.02 (2H, bs). 參考例10 4-氟苯曱酸2-(甲基胺基）乙酯鹽酸鹽

於參考例1所得2-羥基乙基（曱基）胺基曱酸第三丁酯 (1. 75克）及乙酸乙酯（1〇毫升）之混合物内加入4-氟苯甲醯氯（1. 74克）及吡啶（〇. 97毫升）。混合物於室溫攪拌6. 5 小時。添加乙酸乙酯（80毫升）至反應混合物，混合物以水 (30毫升）、飽和碳酸氫鈉水溶液（30毫升）及水（3〇毫升） φ 及飽和鹽水（30毫升）洗滌’及以無水硫酸錢脫水。於減壓下濃縮後，添加4Ν鹽酸-乙酸乙酯溶液（10毫升）至殘餘物。於室溫攪拌1小時後，藉過濾收集沉澱固體。固體以乙酸乙酯（15毫升）洗兩次’於60°C於減壓下乾燥獲得標題化合物（1.89克），呈白色固體。 :j-NMR (DMS0-d6): 2. 62 (3H，s)，3· 32 (2H，m)，4. 52 (2H， J=4. 9Hz), 7. 34~7. 44 (2H, id), 8. 16~8. 24 (2H, in) 9. 18 (2H, bs). 參考例11 315116D01 97 1378794 3, 4, 5-三曱氧基苯甲酸2-(曱基胺基）乙酯鹽酸鹽

Η

HCI

於參考例1所得2-羥基乙基（甲基）胺基甲酸第三丁酯 (1.75克）及乙酸乙酯（10毫升）之混合物内加入3, 4, 5-三甲氧基苯甲醯氣（2. 54克）及吡啶（0. 97毫升）。於60°C攪拌14小時後，加入3, 4, 5-三甲氧基苯曱醯氣（1.30克）、吡啶（0. 97毫升）及乙酸乙酯（10毫升），混合物於60°C攪拌24小時。反應混合物經過濾，乙酸乙酯（50毫升）及水 (30毫升）添加至濾液。分溶後，乙酸乙酯層以1N鹽酸（30 毫升）、水（30毫升）、硫酸銅（II)水溶液（30毫升）、水（30 毫升）及飽和鹽水（30毫升）洗滌，及以無水硫酸鎮脫水。於減壓下濃縮後，殘餘物藉矽膠管柱層析術（以乙酸乙酯：己烷=1 : 1洗提）純化。4N鹽酸-乙酸乙酯溶液（10毫升）添加至純化後之產物。於室溫攪拌4小時後，混合物於減壓下濃縮。加入甲苯（10毫升），混合物於減壓下濃縮。殘餘物懸浮於乙酸乙酯，過濾成固體。以乙酸乙酯（15毫升）洗滌後，固體於減壓下乾燥獲得標題化合物（1.79克），呈白色固體。 j-NMR (DMSO-d〇: 2.61 (3H，s)，3.28-3.35 (2H，m)， 3.74 (3H, s), 3.87 (6H, s), 4.48-4.54 (2H, in), 7.40 (2H, s), 9.43 (2H, br). 98 315116D01 1378794 參考例12 2-吡啶羧酸2-(甲基胺基）乙酯二鹽酸鹽

於參考例1所得2-羥基乙基（曱基）胺基曱酸第三丁酯 (1. 75克），2-吡啶羰基氣鹽酸鹽（2. 67克）、吡啶（1. 21毫升）及4-二曱基胺基吡啶（0. 122克）於四氫呋喃之溶液 (100毫升）内。於以冰冷卻下逐滴加入三乙基胺（2. 09毫升），混合物於室溫攪拌6小時。加水（200毫升）至反應混合物，混合物使用乙酸乙酯（150毫升）萃取。有機層依次以5%硫酸銅（II)水溶液（100毫升）、水（100毫升）及飽和鹽水（100毫升）洗滌，以無水硫酸鈉脫水及於減壓下蒸發。殘餘物溶解於乙酸乙酯（50毫升）及乙醇（100毫升），加入4N鹽酸-乙酸乙酯溶液（15毫升）。混合物於室溫攪拌 Φ 1小時。過濾收集沉澱固體，以乙酸乙酯（100毫升）洗兩次，於60°C於減壓下乾燥獲得標題化合物（1. 08克），呈白色固體。 j-NMR (DMS0-d6): 2.62 (3H，t，J=5.4 Hz)，3.35 (2H， m)，4.63 (2H，t，J=5.0 Hz), 5.26 (1H，bs)，7.77-7.84 .C1H, m), 8.14-8.18 (1H, m), 8.36-8.40 (1H, m), 8.70-8.90 (1H, m), 9.48 (2H, br). 參考例13 曱氧基乙酸2-(曱基胺基）乙酯 99 315116D01 1378794 h3c，n\/\〇人 ·- 於參考例1所得2〜羥基乙基（曱基）胺基曱酸第三丁酉旨，〇· 75克）及乙酸乙酯（10毫升）之混合物内加入曱氧基乙醯氯（1. 20克）及吡啶（0. 97毫升）。於室溫攪拌3小時後，添加乙酸乙酯（70毫升）至反應混合物。混合物以水（2〇毫鲁升）、飽和碳酸氫鈉水溶液（20毫升）及水（20毫升）洗滌，以無水硫酸鎂脫水。於減壓下濃縮後，殘餘物溶解於乙酸乙醋（5亳升），加入4N鹽酸-乙酸乙酯溶液（1〇毫升）。於室溫攪拌1小時後，混合物於減壓下濃縮。加水（6〇毫升）及乙醚（30毫升）至殘餘物。攪拌後分離水層及取出水層。水層以碳酸氫鋼驗化，以乙酸乙酯（4〇毫升）萃取兩欠。乙酸乙酯層以無水硫酸鎂脫水及於減壓下濃縮獲得標題化人物（1.00克），呈無色油。 °

• JH-NMR (CDCh): 2.40 (1H, bs), 3.06 (3H, s), 3,44 (3H s), 3.57 (2H, t, J=5. 1 Hz), 3.75-3.82 (2H, m)> 4 13 (2H, s). * 參考例14 碳酸乙醋2-(甲基胺基）乙醋鹽酸鹽 .· Η 0 ·. 叫』\^0人〇八

HCI 於參考例1所得2-羥基乙基（甲基）胺基曱酸第三丁酯 315116D01 100 1378794 (1. 75克）及乙酸乙酯（20毫升）之混合物内逐滴加入吡啶 (0. 97毫升）及4-二曱基胺基吡啶（催化量）及氯碳酸乙酯 (1. 25毫升）。混合物於室溫攪拌隔夜及加入乙酸乙酯（50 毫升）。混合物以水（50毫升）、5%檸檬酸水溶液（50毫升） .· 及飽和鹽水（50毫升）洗滌，以無水硫酸鎂脫水。於減壓下濃縮後，添加4N鹽酸-乙酸乙酯溶液（10毫升）至殘餘物。於室溫攪拌2小時後，加入乙醚（10毫升），過濾收集沉澱固體。固體於減壓下乾燥獲得標題化合物（1.66克），呈白色固體。丽R (DMS0-d6): 1.23 (3H，t，J=7. 1 Hz)，2.54 (3H， s), 3.16-3.22 (2H, m), 4.15 (2H, q, J=7. 1 Hz), 4. 32-4. 37 (2H, m), 9. 25 (2H, br). 參考例15 碳酸異丙酯2-(甲基胺基）乙酯鹽酸鹽 •

HOI 於參考例1所得2-羥基乙基（曱基）胺基曱酸第三丁酯 (3. 50克）及乙酸乙酯（20毫升）之混合物内於以冰冷卻下加入氣碳酸異丙酯（1. 35克）及吡啶（1. 94毫升）。於以冰冷 ·- 卻下攪拌3. 5小時後，加入氯碳酸異丙S旨（1. 84克），混合物於室溫攪拌2. 5小時。添加乙酸乙酯（120毫升）至反應混合物，混合物以水（5 0毫升）及飽和鹽水（5 0毫升）洗條，及以無水硫酸鎂脫水。於減壓下濃縮後，添加4N鹽酸-乙 101 315116D01 1378794 酸乙酯溶液（10毫升）至殘餘物。於室溫攪拌2小時後，過濾收集沉澱固體。固體以乙酸乙酯（15毫升）洗滌，於60 °匚於減壓下乾燥獲得標題化合物（1. 38克），呈白色固體。 ^-NMR (DMSO-de): 1.25 (6H, d, J=6.2 Hz), 2.56 (3H, s), 3.20 (2H, t, J=5.1 Hz), 4.32 (2H, t, J=5. 1 Hz), 4.80 (1H, m), 8.95 (2H, bs). 參考例16 碳酸苄酯2-(曱基胺基）乙酯鹽酸鹽

於參考例1所得2-羥基乙基（曱基）胺基甲酸第三丁酯 (1. 75克）及乙酸乙酯（20毫升）之混合物内逐滴加入吡啶 (0. 97毫升）及4-二曱基胺基吡啶（催化量）及氯碳酸苄酯 (1. 57毫升）。於室溫攪拌2小時後，加入吡啶（0. 65毫升） • 及氣碳酸苄酯（1. 28毫升）。於室溫攪拌5日後，於以冰冷卻下加入比β定（0. 81毫升），缓慢逐滴加入氣碳酸酉旨 (1.43毫升）於乙酸乙酯溶液（5毫升）。於室溫攪拌2小時後，添加乙酸乙S旨（50毫升）至混合物，以水（50毫升）、5% 檸檬酸水溶液（50毫升）及飽和鹽水（50毫升）洗條，以無水 , 硫酸鎂脫水。於減壓下濃縮後，添加4Ν鹽酸-乙酸乙酯溶 .. 液（10毫升）至殘餘物。於室溫攪拌2小時後，加入乙醚（10 毫升），過濾從集沉澱固體。固體於減壓下乾燥獲得標題化合物（1. 99克），呈白色固體。 102 315116D01 1378794 •H-NMRCDMSO-de)： 2. 55 (3H, s), 3.21 (2H, t, J=5 i Hz 4.37 (2H, t, J=5.1Hz), 5.18 (2H, s), 7.30-7.50 (5h m), 9. 07 (2H, br). ’ 參考例17 石反.酸2-(曱基胺基）乙S曰四虱卩比喃基輯鹽酸踏 J〜。人。

HGI 於碳酸武（二氯曱醋）（2· 97克）於四氫卩夫味之溶液毫升）内於以冰冷卻下逐滴加入吡啶（2 43毫升）於四氫呋喃溶液（10毫升）。於以冰冷卻攪拌10分鐘後，緩慢逐滴加入四氫吡喃-4-醇（1.91克）於四氫呋喃溶液（2〇毫升）。於室溫攪拌2小時後，混合物於減壓下濃縮，乙酸乙酯毫升）及水（50毫升）添加至殘餘物。乙酸乙_層經分離並取出，以0. 2N鹽酸（20亳升）及飽和鹽水（5〇毫升）洗綠， ♦以無水硫酸賴水。於減壓下濃縮獲得氣碳酸四氮吼喃_4_ 基酉旨α53克）。於參考例丨所得2—經基乙基（甲基）胺基甲酸第三丁 S旨（1.4G克）及四氫D夫喃⑽毫升）之混合物内加入卩比咬（G. 78毫升）’逐滴加人如上所得氯碳酸四氫卩比喃基自a (1· 53克）於四氫吹D南溶液，混合物於室溫授拌隔 ••夜。反應混合物於減屋下濃缩後，加水（50¾升），混合物 ·.以乙I乙酉曰（50毫升）萃取。殘餘物以瓣樣酸水溶液⑼ 毫升）及飽和鹽水（5〇亳升）洗務，以無水硫酸鎮脫水。於減壓下濃縮後’殘餘物藉矽膠管柱層析術(以乙酸乙酯··己 103 315116D01 1378794 烷=4 : 1然後3 : 2洗提）純化。所得無色油（2 〇3克）溶解於乙趟（2毫升），及加入4N鹽酸-乙酸乙酿溶液（5毫升）。於室溫攪拌30分鐘後，加入乙醚（10亳升），混合物攪拌隔夜。過濾收集沉澱固體，於減壓下乾燥獲得標題化合物 (1. 20克），呈白色固體。 « (DMS0-d〇: 1.50-1.65 (2H, m), g8 (2H, m), 2.54 (3H，s), 3.20 (2H，m)，3·4〇_3 5〇 (2H，虬 3.74-3.83 (2H, m), 4.36 (2H, t, J=5. ! Hz), 4.72-4.83 OH, m), 9.32 (2H, br). 參考例18 酸鹽碳酸2-曱氧基乙酯2_(曱基胺基）乙酯鹽 'CH,

HCI 於參考例i所得2_經基乙基（曱基）胺基甲酸第三丁酿 • (:.75克)及乙酸乙咖毫升)之混合物内緩慢逐滴加入 ^1:62毫升）及氯碳酸2-曱氧基乙龍（2 77克）於乙酸二冷液（5毫升），混合物於η攪拌隔夜，反應混合物於減壓下/辰縮後’加水（50毫升），混合物以乙酸乙酯（50 宅升）萃取。毘合物以5¾擰檬酸水溶液（50毫升）及飽和鹽 • &(5〇宅升）洗梅，及以無水硫酸鎮脫水。於減壓下濃縮 ·. 後’殘餘物溶解於乙醚（2毫升），加入4N鹽酸-乙酸乙酯心液（5毫升）。於室溫攪拌3〇分鐘後，加入乙醚（1〇毫升），混合物攪拌隔夜。過濾收集沉澱固體，於減壓下乾燥獲得 315116D01 104 1378794 標題化合物（1. 56克），呈白色固體。 lH-NMR (DMSO-de): 2. 54 (3H, s), 3. 19 (2H, m), 3. 26 (3H, s), 3.52-3.57 (2H, in), 4.20-4.25 (2H, m), 4.33-4.39 / (2H, m), 9.26 (2H, br). .. 參考例19 乙基（2-羥基乙基）胺基曱酸第三丁酯

於2-(乙基胺基）乙醇（8. 91克）及乙酸乙酯（100毫升）之混合物内於以冰冷卻下加入二碳酸二-第三丁酯（21. 8 克）。於室溫攪拌3曰後，混合物以飽和鹽水（1〇〇毫升）洗滌及以無水硫酸鎂脫水。於減壓下濃縮獲得標題化合物 (19.0克），呈無色油。 • ]H-NMR (CDCI3)： 1.11 (3H, t, J=7. 0 Hz), 1.47 (9H, s), 3. 27(2H, q, J=7. 0Hz), 3. 37 (2H, t, J=5. 2Hz), 3. 73 (2H, q, J=5. 2Hz). 參考例20 乙酸（2-乙基胺基）乙酯鹽酸鹽

HCI 於參考例19所得乙基（2-羥基乙基）胺基曱酸第三丁 315116D01 105 1378794 酯（1. 89克）及乙酸乙酯（2〇毫升）之混合物内下加入乙酐 (1.04亳升）’吡啶（0.89毫升）及4_二曱基胺基吡啶（0.061 克）。於室溫攪拌3小時後，加入乙酸乙酯（50毫升），混合物以水（50亳升）、5%檸檬酸水溶液（50毫升）及飽和鹽水 (50毫升）洗滌。以無水硫酸鎂脫水後，混合物於減壓下濃縮。添加4N鹽酸-乙酸乙酯溶液（丨〇毫升）至殘餘物，混合物於室溫攪拌1小時。加入乙酸乙酯〇〇毫升）及乙醚（2〇毫升），過濾收集沉澱固體。固體於減壓下乾燥獲得標題化合物（1. 54克），呈白色固體。卞-隱（DMS0-d6): 1.22 (3H，t，J=7.3 Hz)，2 〇7 (3H s)，2.95 (2H，q，J=7.3Hz)，3.15 (2H，t，j=5 3Hz)，’ 4. 24-4. 30 (2H, m), 9. 17 (2H, br). 參考例21 2-羥基乙基（異丙基）胺基曱酸第三丁酉旨

h3c h3c 丫 CH, 0

〇H 於2-(異丙基胺基）乙醇（ίο. 〇克）於 (30毫升）内加入二碳酸二—第三丁鲳四氫呋喃之溶液室溫攪拌1小時。反應混合物於減壓下農克），混合物於升）至殘餘物。混合物以乙酸乙酯（2〇〇毫端’加水（100.毫酯層以飽和鹽水（100毫升）洗滌。以無次升）萃取。乙酸乙減壓下濃縮，獲得標題化合物（21. 2ι克）碲醆鈉脫水及於 W-NMR (CDCl3): 112 (6H，d j ，呈無色油。 ^ 3.30 (2H, t, 315116D01 106 1378794 J=5.0Hz), 3.71 (2H，t，J=5.0Hz)，3.80-4. 30 (1H，m). 參考例22 乙酸2-(異丙基胺基）乙酯鹽酸鹽

於參考例21所得2-羥基乙基（異丙基）胺基曱酸第三丁酉旨（5.0克）於四氫咲喃之溶液（15毫升）内加入卩比咬（6.0 毫升）及乙酐（2. 79毫升），混合物於室溫攪拌18小時。反應混合物於減壓下濃縮，加水（50毫升）至殘餘物，混合物以乙酸乙酯（100毫升）萃取。乙酸乙酯層以5%檸檬酸水溶液（5 0毫升）及飽和鹽水（5 0毫升）洗蘇，以無水硫酸鈉脫水及於減壓下濃縮。所得無色油溶解於4N鹽酸-乙酸乙酯溶液（10毫升），混合物於室溫攪拌1小時。過濾收集沉澱固體，於減壓下乾燥獲得標題化合物（3. 14克），呈無色固體。 _ 'H-匪R (DMS0-d6): 1. 25 (6H，d，J=6. 6 Hz), 2. 08 (3H， s), 3.10-3.40 (3H, m), 4.29 (2H, t, J=6. 0Hz), 9.11 (2H, br). 參考例23 碳酸乙酯2-(異丙基胺基）乙酯鹽酸鹽

於參考例21所得2-羥基乙基（異丙基）胺基曱酸第三 107 315116D01 1378794 丁醋（5. 0克）於四氫咲读之溶液（15毫升）内加入吼咬毫升）及氣魏乙S旨（U1毫升），齡物於室溫麟18小時。反應混合物於顧下濃縮，加水⑼毫升）至殘餘物，混合物以乙酸乙酯(1〇〇毫升)萃取。乙酸乙酯層以5%檸檬酸水溶液（50毫升）及飽和鹽水（5〇毫升）洗滌，以無水硫酸鈉脫水且混合物於減壓下濃縮。所得無色油溶解於仙鹽酸 -乙酸乙酯溶液（10毫升），混合物於室溫授拌1小時。萨過濾收集沉澱固體，於減壓下乾燥獲得標題化合物（3. 34 克），呈無色固體。

Ή-NMR (DMSO-de)： 1.20-1.30 (9H, m), 3. 1〇 - 3. 40 (3H m), 4. 17(2H, q, J=7. 4Hz), 4. 37 (2H, t, J=5. 6Hz), 9 13 (2H, br). 參考例24 環己基（2-羥基乙基）胺基曱酸第三丁酯

於2_(環己基胺基）乙醇（14. 3克）於乙醇之溶液（2〇〇毫升）逐滴加入二碳酸二"第二丁醋（21· 8克）。於室溫授掉 2日後，混合物於減壓下濃縮。殘餘物溶解於乙酸乙酯（2〇〇毫升），以水（100毫升）及飽和鹽水（1〇〇毫升）洗滌’以無水硫酸鈉脫水。於減壓下濃縮獲得標題化合物（24. 2克），呈無色油。 315116D01 108 1378794 j-NMR (CDC13): 1.26-1.39 (4H，m)，L47 (9H，s) 1.61-1.81 (6H，m)，3. 30-3.40 (2H，n〇，3.69 (2H，t， J=5.4Hz), 3.66-3.90 (2H, br). ’ ’ 參考例25 乙酸2-(環己基胺基）乙酯鹽酸鹽

HCI Λ„, 於參考例24所得環己基（2-羥基乙基）胺基曱酸第三丁酉旨（2. 43克）於四氫咲喃之溶液⑼毫升）内，於以冰冷卻下加入吡啶（1. 05毫升）、乙酐（1. 23亳升）及私二曱基胺基D比唆（0. 122克），混合物於室溫擾掉12小時。添加乙酸乙酷（1〇〇毫升）至反應混合物，混合物依次以飽和碳酸氫 Γ=Γ:=)、5°繼銅(⑴水溶液(1〇°毫升)及飽壓下濃縮。殘餘物溶解於乙酸乙醋（15 匕。物於減酸-乙酸乙S旨溶液（15亳升）。於室溫心’加入4Ν鹽二異丙基_毫升)。過遽收集：時物（1.78克），呈白色固體。體獲付私通化合 ^-NMR (DMSO-de)： 1.05-2.03 (1〇Η 、 ^0-3.10 OH, m), 3.Π(2„ ； J=：X 2·07 (3H' S)' t, J=5.2Hz), 9.19 (2H, br) . 2Hz)，4. 29 (2H, 參考例26 碳酸2-(環己基胺基）乙輯乙龍鹽酸鹽 315116D01 109 31378794

於參考例24所得環己基（2-羥基乙基）胺基曱酸第三丁酯（2. 43克）於四氫呋喃之溶液（5〇毫升）内，於以冰冷卻下加入吡啶（1· 45毫升）、氯碳酸乙酯（1. 71毫升）及4一二曱基胺基吡啶（〇. 122克），混合物於室溫攪拌15小時。添加乙酸乙醋⑽毫升）至反應混合&，混合物依次以飽和碳酸氫鈉水雜（1GG毫升）、5%雜銅⑴）水紐（1〇〇毫升）及飽和鹽水（100毫升）洗條，以無水硫酸納脫水。混合物於減鮮濃縮，殘餘物溶解於乙酸乙醋（15毫升）。加入 4N鹽酸-乙酸乙醋溶液（15毫升）。於室溫麟3小時後，加入--異丙基鍵（2 0毫。南，ΙΑ·

過濾收集沉澱固體，獲得標題化合物（2. 12克）’呈白色固體。 j-MR (DMSO-cU): 1 〇i_2 门 nu 、 ui Λ08 (10H，m)，us (3H，t，

J=7. 0Hz), 2.90-3.10 (ijj « U11> 3.21 (2H, t, J=5.2Hz), 4. 16 (2H, q, J=7. 0Hz) 4 SQ Γ9ΐτ τ r- ^ 4. C2H, t, J=5.2Hz), 9.27 (2H, br). 參考例27 乙酸2_苯胺基乙酿鹽酸鹽

於2-苯胺基乙醇⑽克）於四氫咲鳴之溶液（湯毫升） 315116D01 110 1378794 内’於以冰冷卻下加入吡啶（97, 1亳升）、乙酐（u3 2毫升）及4-二甲基胺基吡啶（丨2 22克），混合物於室溫攪拌2〇小時。添加乙酸乙酯（1升）至反應混合物，混合物依次以 *'水（1升）、飽和碳酸氫鈉水溶液（1升）、5%硫酸銅（II)水溶 -·液（1升）及飽和鹽水（1升）洗滌，以無水硫酸鈉脫水及於減壓下洛發’於所得殘餘物於乙酸乙酯（7〇〇毫升）之溶液内於以冰冷卻下加入4N鹽酸-乙酸乙酯溶液（250毫升），過 φ 濾收集沉澱固體’獲得標題化合物（156克），呈白色固體。 H-NMR (CDaOD)： 2.11 (3H, s), 3.71-3.76 (2H, m), 4.32-4.37 (2H, m), 7.49-7.64 (5H, m). 參考例28 碳酸第三丁酯[2-(曱基胺基）一3_吡啶基]甲酯

於[2-(曱基胺基）-3-吡啶基]甲醇（2克：根據W0 01/ 32652所述方法合成）於四氫呋喃之溶液（5〇毫升）内，加入二碳酸二-第三丁酯（3. 48克）及4-二曱基胺基吡啶（0. 18 克）’混合物回流1小時。加水（3〇毫升）至反應混合物，以乙酸乙酯（50毫升）萃取。所得有機層以飽和鹽水（5〇毫升）洗滌及以無水硫酸鈉脫水。於減壓下濃縮所得殘餘物藉急速矽膠管柱層析術（以乙酸乙酯：己烷=1 : 5洗提）純化，獲得標題化合物（1.51克），呈白色固體。 111 315116D01 1378794 3. 02 (3H, d, J=4. 8Hz), 6. 55 (1H, dd, J=7. 0, 1.8Hz), 8. 16 (1H, dd, 'H-NMR (CDCh): 1.49 (9H, s), 4. 99 (2H, s), 5. 00 (1H, bs), 5. 0Hz)，7. 37 (1H，dd，J=7. 〇, J=5. 0，1.8Hz). 參考例29 乙酸2-(甲基胺基）T酯

於[2-(甲基胺基）苯基]甲醇（137克：根據⑧ 01/32652所述方法合成）於四氣呋喃之溶液（5〇毫升）内，加入吼咬（1.05毫升），乙針（1.23亳升）及4_二曱基胺基吡啶（0. 18克），混合物於室溫攪拌8小時。加水〇〇〇毫二）至反應混合物，混合物以乙酸乙酯（1〇〇毫升）萃取。有機 • 層依次以5%硫酸銅（Π)水溶液（50毫升）、飽和碳酸氫鈉水溶液（50毫升）及飽和鹽水（50毫升）洗滌，及以無水硫酸納脫水。於減壓下蒸發去除溶劑’所得殘餘物藉急速矽膠管柱層析術（以乙酸乙酯：己烷=1 : 5然後1 : 3洗提）純化，獲得標題化合物（0.38克）’呈白色固體。

:W-NMR (CDCh): 2.08 (3H，s)’ 2.87 (3H，s)，4 4〇 (1H

-· br)，5. 08 (2H，s)，6. 64-6. 74 (2H，m)，7. 17-7 32 (2H m). 參考例30 ’ 315116D01 112 1378794 乙酸2-[(2-乙醯氧基乙基）胺基]乙酯鹽酸鹽

於2, 2’ -亞胺基二乙醇（2. 10克）及乙酸乙酯（20毫升）之混合物内於以冰冷卻下加入二碳酸二-第三丁酯（4. 37 克）。於以冰冷卻下攪拌1. 5小時後，加入乙酐（2. 08毫升）、吡啶（1.78毫升）及4-二甲基胺基吡啶（0. 12克）。於室溫攪拌2小時後，添加乙酸乙酯（50毫升）至反應混合物。混合物以水（5 0毫升），5%檸檬酸水溶液及飽和鹽水（50 毫升）洗滌。以無水硫酸鎂脫水後，混合物於減壓下濃縮。添加4N鹽酸-乙酸乙酯溶液（20毫升）至殘餘物，混合物於室溫攪拌2小時。加入乙醚（10毫升），過濾收集沉澱固體。固體於減壓下乾燥獲得標題化合物（6. 18克），呈白色固體。 φ ^-NMR (DMSO-de): 2. 07 (6H, s), 3.23 (4H, t, J=5. 3Hz), 4. 27-4. 33 (4H, m), 9. 40 (2H, br). 參考例31 乙酸（S)-2-D[t咯啶基甲酯鹽酸鹽

於（S)-2-吡咯啶基曱醇（1.01克）及乙酸乙酯（10毫升）之混合物内，於以冰冷卻下加入二碳酸二-第三丁酯（2. 18 113 315116D01 1378794 克）。於以冰冷卻下攪拌1小時後，加入乙酐（1.04毫升）、吡啶（0_89毫升）及4_二甲基胺基吡啶（〇〇61克）。於室溫授拌1小時後，添加乙酸乙酯至反應混合物。現合物以水 (50毫升）’ 5%檸檬酸水溶液及飽和鹽水（5〇毫升）洗滌。以無水硫酸鎂脫水後，混合物於減壓下濃縮。添力。鹽酸一乙Ssc乙自曰’谷液（10宅升）至殘餘物，混合物於室温攪拌1小時。加入乙醚（10亳升），過濾收集沉澱固體。固體於減壓下乾燥獲得標題化合物（1· 68克），呈灰褐色固體。 ]H-眶（DMSO-ώ): 1.56-2.1〇 (4H，m)，2.06 (3H s)， 3.05-3.24 (2H，m)，3.63-3.68 (1H，m)，4.15 (1H dd， J-11.8, 8.1Hz), 4.26 (1H, dd, J=11.8, 4.1 H . q (1H, br), 9.87 (1H, br). ’ ' 參考例32 苯曱酸3-(曱基胺基）丙酯鹽酸鹽

Hxr。

於3-胺基-1-丙醇（0. 75克）及乙酸乙酯（2· 25毫升）之混合物内’於以冰冷卻下加入二碳酸二-第三丁略18克）於乙酸乙醋溶液（0.25毫升）。於室溫撥拌21 $】夺/灸加入苯曱醯氯（1. 30毫升）、D比咬（〇. 98毫升）及4 L 其 1 〜一一丁胺基卩比咬（0.012克）。於室溫攪拌5小時後，添加乙酸乙醋（32· 5宅升）至反應混合物’混合物以水（12· 5毫升）及飽和鹽水（12· 5毫升）洗滌。以無水硫酸鎂脫水後，混合物於 114 315116D01 及加I痕縮。殘餘物溶解於N，N-二甲基甲醯胺（2〇毫升），券、。入二基峨(5毫升)。於以冰冷卻下加人60%氫化鋼(0.4 室溫㈣3小時後’反應混合物倒入冰冷氣化銨水溶液（60臺4、、β a 笔幵）。耙合物以乙醚（80毫升）萃取及以飽和鹽水 (3 0 升）、、杰;γ夂力无條。以無水硫酸鎂脫水後，混合物於減壓下濃縮殘餘物藉石夕膠管柱層析術（乙酸乙酯：己烷=2 : 1，然後乙酸乙酯，然後丙酮：乙酸乙酯=1 : 9)純化，獲得苯甲酸3_[(第三丁氧羰基）（曱基）胺基]丙酯（2.52克），呈無色油。加入4N鹽酸~乙酸乙酯溶液（10毫升），混合物於室溫攪拌1小時。於減壓下濃縮後，添加乙酸乙酯（1〇毫升）至殘餘物，過濾收集沉澱固體。以乙醚（10毫升）洗滌後，固體於減壓下乾燥獲得標題化合物（1.73克），呈無色固體。 ^-NMR (DMSO-de)： 2.02-2.16 (2H, m), 2.56 (3H, s), 3. 05 (2H, t, J=7. 3Hz), 4. 35 (2H, t, J=6. 1Hz), 7. 51 (2H, m), 7. 65-7. 73 (1H, m), 8. 01 (2H, d, J=7. 2Hz), 8. 95 (2H, br). 參考例33 碳酸2-[(乙氧羰基）（甲基）胺基]乙酯乙酯

CH3 ο h3c

Λ.

V

3

CH 於2-(曱基胺基乙醇）（100克）於乙酸乙g旨之溶液 (10 0 0毫升）内於以冰冷卻下以2小時時間逐滴加入卩比〇定 (222毫升），氣碳酸乙酯（240毫升）。逐滴添加完成後，反 315116D01 115 1378794 ’分離乙酸應混合物於室溫攪拌18小時。

: 壓下蒸發，獲得標題化合物（18〇克）力〇水（300毫升），鹽水（200鼋升）洗滌。下濃縮’殘餘物於減 ’呈無色部分，沸點 95至100°C(壓力：0.1至0.2亳米泉柱 H-NMR (CDCh): 1.20-1.40 (6H, m)，2.97 (3H，s) 3. 50_3. 60 (2H，m)，4· 05-4. 35 (6{j m) 參考例.34 碳酸2-[(氯羰基）（曱基）胺基]乙酯乙酉旨

於參考例33所得碳酸2-[(乙氧羰基）（曱基）胺基]乙酯乙酯（150克）於乙腈之溶液（1500毫升）加入磷醯氯（2〇〇毫升），混合物回流4日。反應混合物於減壓下濃縮，殘餘 # 物以攪拌分成數份添加至水（500毫升）-冰（700克乙酸乙酯（300毫升）之混合物。擾拌1分鐘後，加入飽和鹽水 (500毫升）’混合物以乙酸乙酯（500亳升）萃取。乙酸乙醋層依次以飽和鹽水（300毫升）、飽和碳酸氫納水溶液（3〇〇毫升）及飽和鹽水（300毫升）洗滌，以無水硫酸鈉脫水及於減壓下濃縮。殘餘物於減壓下蒸發，獲得標題化合物（77 克），呈無色部分，沸點100至105Ϊ：(壓力：〇. 1至〇.2 毫米汞柱）。 Ή-NMR (CDCh): 1.33 (3H, t, J=7. 2Hz), 3.12 (3Hx0.4, 116 315116D01 1378794 s)，3. 22(3ΗχΟ·6, s)，3,68(2HxO, 6, t，J=4. 8Hz)，3.78 (2Hx〇.4, t, J=4.8Hz), 4.23 (2H, q, J=7. 2Hz), 4.30-4.40 (2H, m). : 參考例35 -.4-羥基丁基胺基甲酸第三丁酯

於4-胺基丁醇（3. 57克）及乙酸乙酯（9毫升）之混合物内於以冰冷卻下逐滴加入二碳酸二-第三丁酯（8. 73克）及乙酸乙酯（1毫升）之混合物。於室溫攪拌24小時後，混合物於減壓下濃縮。殘餘物溶解於乙酸乙酯（200毫升），混合物以水（50毫升）、1N鹽酸（40毫升）、水（30毫升）及飽和鹽水（30亳升）洗滌，以無水硫酸鎂脫水。於減壓下濃縮獲得標題化合物（7. 54克），呈無色油。 • ^-NMR (CDCh): 1.44 (9H, s), 1.47-1.61 (4H, m), 3.07-3.22 (2H, m), 3.61-3.76 (2H, m), 4.62 (1H, bs). 參考例36 乙酸4-[(第三丁氧羰基）胺基]丁酯

於參考例35所得4-羥基丁基胺基曱酸第三丁醋（3, 83 克）及乙酸乙酯（20毫升）之混合物内加入吡啶（18〇毫升） 315116D01 117 1378794 及乙酐（2.27克）’混合物於室溫攪拌19小時。乙酸乙酯 (100毫升）添加至反應混合物，混合物以水（50毫升）、硫酸銅水溶液（30毫升）、水（30毫升）及飽和鹽水（30毫升） / 洗滌，及以無水硫酸鎂脫水。於減壓下濃縮獲得標題化合物（4. 55克），呈無色油。 •H-NMR (CDCh): 1.44 (9H, s), 1.51-1.69 (4H, m), 2.05 (3H, s), 3. 15 (2H, m), 4. 07 (2H, t, J=6. 5Hz), 4. 55 (1H, bs). 參考例37 乙酸4-(甲基胺基）丁酯鹽酸鹽

HCI 於參考例36所得乙酸4-[(第三丁氧羰基）胺基]丁酯 (4. 50克）及甲基埃（4. 85毫升）於N, N-二曱基曱蕴胺之溶 _ 液（20毫升）内於以冰冷卻下加入氫化鈉（_於油，〇.94 克）。於室溫攪拌4小時後，反應混合物倒入冰_氯化銨水溶液。混合物以乙醚（120毫升）萃取。乙醚層以飽和鹽水 (30毛升）洗滌及以無水硫酸鎂脫水。於減壓下濃縮後，殘餘物藉妙膠管柱層析術（以乙酸乙g| :己燒=1 : 9洗提）純 .化。純化後產物内加入4N鹽酸-乙酸乙酯溶液（2〇毫升）， • σ物於至溫攪拌2小時。加入乙鰱（40毫升），過濾、收集 =澱固體。固體於減壓下乾燥獲得標題化合物（2.28克），呈白色固體。 118 315116D01 1378794 •H-NMR (DMSO-de): 1.58-1.70 (4H, m), 2.01 (3H, s), 2. 50 (3H, s), 2. 82-2. 90 (2H, m), 4. 00 (2H, t, J=6. 0Hz), 8. 90 (2H, br). 參考例38 碳酸4-[(第三丁氧羰基）胺基]丁酯乙酯

Η ^ CH3 0 ® 於參考例35所得4-羥基丁基胺基甲酸第三丁酯（3. 71 克）及乙酸乙酯（20毫升）之混合物内加入吡啶（1. 71毫升）及於以冰冷卻下加入吡啶（1. 71毫升）及氯碳酸乙酯（2. 55 克），混合物於室溫攪拌24小時。乙酸乙酯（100毫升）添加至反應混合物，混合物以水（5 0毫升）、硫酸銅水溶液（3 0 毫升）、水（30毫升）及飽和鹽水（30毫升）洗務，及以無水硫酸鎂脫水。於減壓下濃縮獲得標題化合物（4. 92克），呈 φ 無色油。丽R (CDC13): 1.3K3H，t，J=7. 1Hz)，1.44 (9H，s)， 1.46-1.80 (4H, m), 3.15 (2H, m), 4.11-4.25 (4H, m), 4.55 (1H, bs). 參考例39 . 碳酸乙酯4-(甲基胺基）丁酯鹽酸鹽 h3c

HCI 又 0 CH, 119 315116D01 1378794 於參考例38所得碳酸4-[(第三丁氧羰基）胺基]丁酯乙酯（4. 90克）及曱基碘（4. 67毫升）於n，N-二曱基曱醯胺混合物之溶液（20毫升）内於以冰冷卻下加入氫化鈉（6〇0/〇 -·於油，〇.90克）。於室溫攪拌6小時後，反應混合物倒入冰氣化叙水丨谷液，及以乙峻（120毫升）萃取。乙謎層以飽和鹽水（30毫升）洗滌及以無水硫酸鎂脫水。於減壓下濃縮後’殘餘物藉石夕膠管柱層析術（以乙酸乙酯：己烷=1 : 9洗 φ 提乂純化。純化後產物内加入4Ν鹽酸-乙酸乙酯溶液（20毫升），混合物於室溫攪拌2小時。加入乙醚（4〇毫升），過濾收集沉澱固體。固體於減壓下乾燥獲得標題化合物（2.86 克），呈白色固體。 MMR(DMS0-d6): 1·21 (3H，t，j=71Hz)，15η.73(4Η， m)，2.50 (3H’ s)’ 2.82-2. 94 (2H，m)，4.05-4. 15 (4H， m), 8.88 (2H, br). 參考例40 鲁 3_經基丙基胺基甲峻第：丁酉

於3-胺基丙醇（7 .克）及乙酸乙酯（30毫升）之混合物内於以冰冷卻下逐、龙Λ 及乙酸乙酷（3毫升）^、二二碳酸二-第三丁31(21.8克）合物於減壓下濃維。殘：物。於室溫擾拌22小時後’混 ” 主也、IX戈餘物溶解於乙酸乙酯（200毫升），以水（80毫升）、1N _舻毫升）、水（5〇毫升）及飽和鹽 120 315116D01 1378794 水（50毫升）先滌，以無水硫酸鈉脫水。於減壓下濃縮獲得標題化合物（16.〇!克），呈無色油。 'H-NMR (CDCh)； 1>45 (gH> s)j 1.62-1.70 (2Η, m), 3.24 (2H，q，J=6.6HZ)，3 66 (2H，q，J=5.1Hz), 4.73 (1H， bs). 參考例41 乙酸3-[(第三丁氣羰基）胺基]丙酯 H3c h3c CH, Ο Ο 於參考例40所得3_羥基丙基胺基甲酸第三丁酯（8. 〇〇克）及乙酸乙竭（50毫升）之混合物内加入吡啶（4. 〇6毫升）及乙針（5. 13克）’混合物於室溫攪拌21小時。乙酸乙酯 (200毫升）添加至反應混合物，混合物以水u〇〇毫升）、硫酸銅水溶液（40毫升）、水（60毫升）及飽和鹽水（60毫升） _ 洗滌’及以無水硫酸鎂脫水。於減壓下濃縮獲得標題化合物（8.34克），呈無色油。 j-NMR (CDC13): 1.44 (9Η，s)，1.77-1.86 (2Η，m)，2. 06 (3H, s), 3.20 (2H, q, J=6. 3Hz), 4. 12 (2H, t, J=6. 3Hz), 4.67 (1H, bs). , 參考例42 乙酸3-(曱基胺基）丙酯鹽酸鹽 315116D01 121 1378794

-- 於參考例41所得乙酸3-[(第三丁氧羰基）胺基]丙酯 -(17. 28克）及曱基碘（19. 8毫升）於N, N-二曱基甲醯混合物混合物之溶液（80毫升）内於以冰冷卻下加入氫化鈉（6〇% 於油’ 3. 82克）。於室溫攪拌15小時後，反應混合物倒入 φ 冰-氯化銨水溶液及以乙醚（300毫升）萃取。乙醚層以飽和鹽水（100毫升）洗滌及以無水硫酸鎂脫水。於減壓下濃縮後，殘餘物藉矽膠管柱層析術（以乙酸乙酯：己烷=1 : 8洗提）純化。純化後產物内加入鹽酸-乙酸乙酯溶液（40毫升），混合物於室溫搜拌2小時。加入乙醚（1〇〇亳升），過濾收集沉澱固體。固體於減壓下乾燥獲得標題化合物（2. 93 克），呈白色固體。 )H-NMR (DMS0-d6)·· 1.85-1.97 (2H，m)，2.02 (3H，s), # 2. 50 (3H, s), 2. 87-2. 96 (2H, m), 4. 06 (2H, t, J=6. 3Hz), 8.87 (2H, br). 參考例43 碳酸3-[(第三丁氧羰基）胺基]丙酯乙酯

於參考例40所得3-羥基丙基胺基甲酸第三丁酯（8. 00 克）及乙酸乙酯（50毫升）之混合物内加入吡啶（4. 06毫升） 122 315116D01 1378794 及於以冰冷下加入卩比交（4·⑽毫升）及氯碳酸乙酷⑶的克）’犯合物於至溫攪掉24小時。乙酸乙醋（1〇〇毫升）添 ^至反應奶口，，展合物以水⑼毫升)、硫酸銅水溶液⑽ 完升）水⑽毛升）及飽和鹽水（30毫升）洗務，及以無水 mm水於減壓下濃縮獲得標題化合物（9· 31克），呈無色油。

lH-NMR (CDCh)： 1.31 (3H 1.82-1.90 (2H, m), 3.22 (4H, m), 4.68 (1H, bs) 參考例44 t, J=7. 1Hz), 1.44 (9H, s), (2H, t, J=6.3Hz), 4.15-4.23 碳酸乙酉⑽基胺基)两錯鹽酸鹽 J' H3c 〆 HCI l 於參考例43所得碳酸3-[(第三丁氧羰基）胺基]丙酯乙酯（9. 31克）及甲基碘（9. 〇〇毫升）於N N一二曱基曱醯胺混合物之溶液（40毫升）内於以冰冷卻下加入氫化鈉（6〇% 於油’ 1. 82克）。於室溫攪拌12小時後，反應混合物倒入冰-氯化銨水溶液，及以乙醚（2〇〇毫升）萃取。乙醚層以飽和鹽水（100毫升）洗滌及以無水硫酸鎂脫水。於減壓下濃 :縮後’殘餘物藉石夕膠管柱層析術（以乙酸乙酯：己烧=1 : 8 •洗提）純化。純化後產物内加入4N鹽酸-乙酸乙酯溶液（40 毫升），混合物於室溫攪拌2小時。加入乙醚（2〇〇毫升），過滤收集沉殿固體。固體於減壓下乾燥獲得標題化合物 123 315116D01 1378794 (4. 98克）’呈白色固體。 ^-NMR (DMSO-de)： 1.21 (3H, t, J=7. 1Hz), 1. 91-2. 00 (2H, m), 2.50 (3H, s), 2.88-2.98 (2H, m), 4.08-4.16 (4H, ra), 8.90 (2H, br). 參考例45 (2, 3_二羥基丙基）曱基胺基曱酸第三丁酯

CH, 0H

於3-(曱基胺基）-1,2-丙二醇（24. 5克）及乙酸乙酯 (50毫升）之混合物内於以冰冷卻下逐滴加入二碳酸二-第三丁酯（51. 4克）及乙酸乙酯（10毫升）之混合物。於室溫攪拌15小時後，混合物於減壓下濃縮。殘餘物溶解於乙酸乙醋（150毫升）’溶液以水（80毫升）、1N鹽酸（60毫升）、水 (50毫升）及以飽和鹽水（50毫升）洗蘇，以無水硫酸鈉脫 φ 水。於減愿下濃縮獲得標題化合物（26. 9克），呈無色油。 !H-NMR (CDCla): 1.47 (9H, s), 2.92 (3H, s), 3.20-3.36 (2H, m), 3.41 (2H, bs), 3.50-3.62 (2H, m), 3.73-3.88 (1H, m). 參考例46 , 二乙酸3-(曱基胺基）丙烷_1，2-二基酯鹽酸鹽 315116D01 124 1378794 ο

於參考例45所得（2, 3-二羥基丙基）曱基胺基曱酸第三丁酯（10. 26克）及乙酸乙酯（50毫升）之混合物加入吡啶 (10. 11毫升）及乙酐（12. 76克），混合物於室溫攪拌24小時。添加乙酸乙酯（300毫升）至反應混合物，混合物以水 ^ (150毫升）、硫酸銅水溶液（100毫升）、水（100毫升）及飽和鹽水（100毫升）洗滌，及以無水硫酸鈉脫水。於減壓下漢縮後，殘餘物藉石夕膠管柱層析術（以乙酸乙酯：己烧=1 : 8洗提）純化。純化後之產物内加入4Ν鹽酸-乙酸乙酯溶液 (40毫升），混合物於室溫攪拌3小時。加入乙醚（100毫升），過濾收集沉澱固體。固體於減壓下乾燥獲得標題化合物（2· 76克），呈白色固體。 φ !H-NMR (DMSO-de): 2. 03 (3H, s), 2. 07 (3H, s), 2. 55 (3H, s), 3.18-3.22 (2H, m), 4.09-4.28 (2H, m), 5.20-5.27 C1H, m), 9.01 (2H, br). 參考例47 貳碳酸二乙醋3-(甲基胺基）丙烷-1,2-二基酯鹽酸鹽

125 315116D01 1378794 於參考例45所得（2, 3、二趣基两基）胺基甲酸第三丁酉旨U5.53克）及乙酸乙自旨_毫升）之混合物於乙冰冷卻下加入㈣（18.35·毫升）及氣碳克），混合物於室溫麟96小時。添加乙酸⑼⑽毫升）至反應混合物，混合物以水(150 t升)、硫酸銅水溶液⑽毫升)、水 ⑽毫升）及齡鹽水U00料）絲似無水硫酸納脫水。於減壓下濃祕，殘餘物藉卿練層析術（以乙酸乙醋：己院= 1:6洗提）純化。純化後之產物内加入仙鹽酸_ 乙酸乙酯溶液（80耄升），混合物於室溫授拌3小時。加入乙醚（200毫升），過濾收集沉澱固體。固體於減壓下乾燥獲得標題化合物（5.93克），呈白色固體。】Η-隱（DMSO-d6): 1.20-1.28 (6H，m)，2.57 (3H，s)， 3. 12-3. 28 (2H, m), 4. 10-4. 43 (6H, m), 5. 13-5. 22 (1H, m), 9. 14 (2H, br). 參考例48 碳酸2-乙氧基乙酯2-(甲基胺基）乙酯鹽酸鹽 h3c

HCI 於貳（三氯甲基）碳酸酯（2· 97克）於四氫呋喃之溶液

Ht),以冰冷卻下逐滴加入2_乙氧基乙醇（1. 80克）升）於四氫1 之溶液（1〇毫升）。然後逐滴加入口比突（2· 43毫溶液⑽毫升），混合物於室溫_2+時。。於減壓下濃縮，加水（50毫升）至殘餘物。混合 315116D01 126 J37B794 物以匕酸乙酯（50宅升）萃取。乙酸乙醋層以〇·2Ν鹽酸（20 毫开）及飽和鹽水（50毫升）洗滌，以無水硫酸鎂脫水及於滅廢下滚縮獲得氯複酸2-乙氧基乙酯（1. 29克）。參考例1 所得2-經基乙基（曱基）胺基曱酸第三丁酯（丨.23克）於四氫呋喃之溶液（15毫升）添加吡啶（〇. 68毫升），如上所得氯石炭酸2_乙氧基乙醋於四氫咲喃之溶液（5毫升）逐滴添加至該混合物，混合物於室溫攪拌3曰。反應混合物於減壓下濃縮後，加水（50毫升），混合物以乙酸乙酯（50毫升）萃取。乙酸乙酯層以5%檸檬酸水溶液（50毫升）及飽和鹽水 (50毫升）洗滌，以無水硫酸鎂脫水。混合物於減壓下濃縮，殘餘物藉矽膠管柱層析術（使用乙酸乙酯：己烷=1 : 5 然後2 : 3洗提）純化。純化後產物（1· 6〇克）溶解於乙醚（3 毫升）’及加入4N鹽酸-乙酸乙g旨溶液（3毫升）。混合物於室溫擾拌隔夜’沉殿固體藉過滤收集及於減壓下乾燥，獲得標題化合物（0.94克），呈白色固體。 ^-NMRCDMSO-de): 1.1〇 (3H，t，J=7.0Hz), 2.57 (3H，s)， 3. 18~3. 25 (2H, in), 3. 44 (2H, q, J=7. 0Hz), 3. 56-3 60 (2H, m), 4.19-4.24 (2H, m), 4.30-4.37 (2H, m), 8.79 (2H, br). 參考例49 碳酸3-曱氧基丙酷2-(甲基胺基）乙醋鹽酸鹽 Η 0 H3C，N、^〇人

HCI 315116D01 127 1378794 於氫化鋰鋁（2. 85克）及乙醚（100毫升）之混合物内於以冰冷卻下緩慢加入3-曱氧基丙酸曱酯（11. 8克）於四氫呋喃之溶液（50毫升）。於室溫攪拌1小時後，混合物再度 : 以冰冷卻，逐滴加水（3毫升）及10%氫氧化鈉水溶液（3毫 '* 升）。讓混合物達到室溫，逐滴加水（9毫升）。混合物擾拌一段時間。沉澱物經過濾去除，濾液於減壓下濃縮獲得曱氧基丙醇（7. 64克），呈無色油。 •丨H_NMR (CDCl3): 1. 83 (2H，四峰，j=5. 8Hz), 2. 43 (1H， t, J-5· 3Hz), 3· 36 (3H, s), 3. 57 (2H，t，J=6. 0Hz), 3. 77 (2H, q, J=5.5Hz). 於石反酸貳（二氯甲酯）（4. 45克）於四氫咲喃之溶液（5〇毫升）内，於以冰冷卻下逐滴加入N—乙基二異丙基胺（5. 毫升）。攪拌一段時間後，逐滴加入如上所得3_曱氧基丙醇（2. 70克）於四氫口夫嗔溶液（15毫升），混合物於以冰'"冷卻下攪拌30分鐘及於室溫搜拌！日。反應混合物於減壓下濃縮後’添加稀鹽酸⑽毫升）至殘餘物，混合物以乙酸乙醋 (80毫升）萃取。乙酸乙§旨層以〇.2Ν鹽酸⑽毫升）及飽和鹽水（30毫升）祕，以無水硫酸鎂脫水及於減壓下濃縮，獲得氣碳酸3-甲氧基丙酿（4. 39克）。於參考例經基乙基（曱基）胺基甲酸第三丁 §|(1.75克）於四氣咲喃之溶液⑽毫升）内加入批饿97毫升），逐滴加得氯碳酸3-甲氧基丙的.83克）於四氣卩夫翁液料升），混合物於室溫攪拌2小時。加入卩比釀65毫升）及氯碳酸3，基_(1· 22幻於四氫㈣溶液（5毫升）， 315116D01 128 1378794 此合物又擾并1小時。反應混合物於減Μ下 >農縮，加水（5 〇毫升）至殘餘物。混合物以乙酸乙酯（80毫升）萃取，乙酸乙酯層以5%榉檬酸水溶液（50毫升）及飽和鹽水（5〇毫升）洗滌，以無水硫酸鎂脫水及於減壓下濃縮。殘餘物藉妙膠 - 管柱層析術（以乙酸乙酯：己烷=1: 9然後3: 7洗提）純化。純化後產物（3. 40克）溶解於乙醚（5毫升），加入4Ν鹽酸— 乙酸乙酯溶液（5毫升）。混合物於室溫攪拌隔夜，反應混 _ 合物於減壓下濃縮。加入乙醚以結晶，獲得標題化合物 (2. 06克），呈無色固體。 NMR (DMS0-d6): 1.78-1.90 (2Η，m)，2·54 (3Η，s)’ 3.15-3.25 (2H, m), 3.23 (3H, s), 3.33-3.42 (2H, m), 4. 16 (2H, t, J-6. OHz), m), 4. 36 (2H, t, J=6. 0Hz), 9 27 (2H, br). ’ ’ 參考例50 N, N-二甲基甘胺酸2-(甲基胺基）乙酯二鹽酸鹽

2HCI 參考例1所得2-羥基乙基（甲基）胺基曱酸第三丁酯 (3.50克），N’N-二甲基甘胺酸鹽酸鹽（5.29克），卜乙基 -3-[3-(二甲基胺基）丙基]甲二醯亞胺鹽酸鹽门克），三乙基胺（5.58毫升），4-二曱基胺基0比咬（122克）及^_ 二甲基曱醯IK5G毫升）之混合物於室溫雜隔夜。反應混合物於減壓下濃縮，添加飽和碳酸氫鈉水溶液（5〇毫升）至 315116D01 129 ^/8794 殘餘物。混合物以乙酸乙酯（100毫升）萃取。乙酸乙酯層以飽和鹽水（50毫升）洗滌。以無水硫酸鎂脱水及於減壓下 /農縮。殘餘物藉石夕膠管柱層析術（以甲醇：乙酸乙酯=5 : 95 然後20 : 80洗提）純化。添加1N鹽酸（24毫升）至純化後產物2. 46克），混合物於室溫攪拌隔夜。反應混合物於減壓下濃縮獲得標題化合物（2.14克），呈無色固體。 H-NMR (DMSO-de): 2. 52 (3H, s), 2. 85 (6H, s), 3. 20 (2H, • ra)> 4.30 (2H, s), 4.43-4.49 (2H, m), 9.60 (2H, br), !〇.81 (1H, br). 參考例51 硫代乙酸S-[2-(曱基胺基）乙基]酯鹽酸鹽

於參考例1所得2-羥基乙基（曱基）胺基曱酸第三丁酯 (3. 50克），硫乙酸（1. 72毫升）及三苯基膦（7. 87克）於四氫呋喃之溶液（50毫升）於以冰冷卻下緩慢加入偶氮二羧酸二異丙酯（5. 91毫升）於四氫呋喃溶液（10毫升）。混合物於以冰冷卻下攪拌1小時及於室溫攪拌2小時。反應混合物再度以冰冷卻及加入三笨基膦（7. 87克）及偶氮二羧酸二異丙酯（5. 91毫升）於四氫呋喃之溶液（10毫升）。混合物於以冰冷卻下攪拌30分鐘。加入硫乙酸（1. 14毫升），混合物於以冰冷卻下攪拌30分鐘及於室溫攪拌隔夜。反應混合物於減壓下濃縮，添加己烷及二異丙基醚至殘餘物。過 130 315116D01 1378794 遽^沉澱物，渡液於減壓下濃縮。重複此一步驟加入飽和奴酸氫鈉水溶液（50毫升）。混合物以乙酸乙醋⑽毫升）萃取。乙酸乙醋層以飽和鹽水（5〇毫升）洗蘇，以無水石产酸 .·鎮脫水及於減壓下義。殘餘物射較㈣析術（以^ '乙酿：己烧=5 : 95以及然後15 : 85洗提）純化。添加仙鹽酸-乙酸乙酯溶液（10毫升）至純化後之產物（4 47克）。此合物於室溫授掉隔夜。反應混合物於減壓下濃縮，添加參〔酸乙自旨及乙⑽至殘餘物供結晶，獲得標題化合物（克）’呈灰黃色固體。 · •H-NMR (DMSO-de)： 2.38 (3H, s), 2.52 (3H, s), 2.96-3.08 (2H, m), 3.12-3.20 (2H, ra), 9. 35 (2H, br) 參考例52 ‘ 碳酸乙酯2-[2-(甲基胺基）乙氧基]乙酯鹽酸鹽

於2_(2_胺基乙氧基）乙醇（99.52克）及乙酸乙酯（2〇〇毫升）之混合物内於以冰冷卻下逐滴加入二碳酸二_第三丁酯（208. 57克）及乙酸乙酯（5〇毫升）之混合物。於室溫攪拌 60小時後，混合物於減壓下濃縮。殘餘物溶解於乙酸乙酯 :(500毫升），以水（2〇〇毫升）、1N鹽酸（200毫升）、水（300 .毫升）及飽和鹽水（300毫升）洗滌，以無水硫酸鈉脫水。於減壓下濃縮獲得[2-(2-羥基乙氧基）乙基]胺基曱酸第三丁酯（169. 2克），呈無色油。 315116D01 131 1378794 ^-NMR (CDCh): 1.45 (9H, s), 3.33 (2H, q, J=5. 1Hz), 3.54-3.59 (4H, m), 3.74 (2H, q, J=5. 1Hz), 4.88 (2H, bs). 於如上所得[2-(2-羥基乙氧基）乙基]胺基甲酸第三丁酯（53. 93克）及乙酸乙酯（350毫升）之混合物内，於以冰冷卻下加入吡啶（53· 78毫升）及氯碳酸乙酯（70. 57克），混合物於室溫攪拌96小時。添加乙酸乙酯（500毫升）至反應混合物，混合物以水（500毫升）、硫酸銅水溶液（200毫升）、水（300毫升）及飽和鹽水（300毫升）洗膝及以無水硫酸鈉脫水。於減壓下濃縮獲得碳酸2-[2-[(第三丁氧羰基）胺基] 乙氧基]乙酯乙酯（93. 19克），呈無色油。 !H-NMR (CDCh)： 1.32 (3H, t, J=7. 2Hz), 1.44 (9H, s), 3.32 (2H, t, J=5. 1Hz), 3.54 (2H, t, J=5. 1Hz), 3.67-3.74 (2H, m), 4.21 (2H, q, J=7. 2Hz), 4.26-4.31 (2H, m), 4.91 (1H, bs). 於碳酸2-[2-[(第三丁氧羰基）胺基]乙氧基]乙酯乙酯（93. 15克）及$基碘（83. 6毫升）於N，N二甲基甲醯胺之溶液（350宅升）於以冰冷卻下加入氫化鈉（6〇%於油，μ. 士）°於室溫轉24小時後’反應混合物倒人冰—氣化錢水溶液内以乙峻（8〇〇毫升）萃取。乙醚層以飽和鹽水（3〇〇宅升）洗務，以無水硫酸鎂脫水。於減壓濃縮後，殘餘物藉矽膠官柱層析術(以乙酸乙酯：己烷=1 : 8洗提)純化。於純化後產物加入4N鹽酸-乙酸乙酯溶液（3〇〇毫升），混合物於至溫攪拌2小時’加入乙趟（300毫升），沉殿固體藉 315116D01 132 1378794 過濾收集。固體於減壓下乾燥獲得標題化合物（33. 2i 克），呈白色固體。 ^-NMR (DMSO-de): 1.21 (3H, t, J=7. 2Hz), 2.51 (3H, s) 3.02-3. 09 (2H, m), 3.65-3.72 (4H, m)，4.12 (2H, q J=7. 2Hz), 4.22 (2H, t, J=4. 5Hz), 9.06 (2H, br). 參考例53 碳酸乙酯2-[甲基[[2-(曱基胺基）乙氧基]羰基]胺基]乙酯鹽酸鹽

於碳酸貳（三氯甲酯）（11.87克）於四氫呋喃之溶液 (100毫升）内於以冰冷卻下加入吡啶（9‘71毫升）於四氣口夫喃之溶液（20毫升）。於以冰冷卻下攪拌30分鐘後，逐滴加入參考例1所得2-羥基乙基（曱基）胺基曱酸第三丁酯 • (Π. 52克）於四氫呋喃之溶液（20毫升），混合物於室溫搜拌15小時。於減壓下濃縮後’加水（500毫升）及無水硫酸納至殘餘物。過渡後，滤液於減壓下濃縮。所得殘餘物内於以冰冷卻下加入2-(曱基胺基）乙醇（5. 00克）於乙酸乙酯及三乙基胺（10. 〇毫升）之溶液，混合物於室溫搜拌15 小時。添加乙酸乙醋（300毫升）至反應混合物，以水（150 ..毫升）及飽和鹽水（200毫升）洗滌，以無水硫酸鈉脫水。於減壓濃縮後’殘餘物及乙酸乙酯（1〇〇毫升）之混合物内於以冰冷卻下加入吡啶（2. 91毫升）及氯碳酸乙酯（3. 44 133 315116D01 1378794 克），混合物於室溫授拌48小時。添加乙酸乙醋（2〇〇毫升）至反應混合物，以水（100毫升）、硫酸銅水溶液（5〇毫升）、水（50毫升）及飽和鹽水（50亳升）洗務，以無水硫酸納脫水。混合物於減壓下濃縮，殘餘物藉矽膠管柱層析術（以乙酸乙酯：己烷=1 : 3洗提）純化。純化後產物内加入4N鹽酸-乙酸乙酯溶液（30毫升），混合物於室溫攪拌3小時，加入乙醚（100毫升），藉過濾收集沉澱固體。固體於減壓下乾燥獲得標題化合物（2. 90克），呈白色固體。 •H-NMR (DMSO-de): 1.21 (3H, t, J=7. 2Hz), 2. 57 (3H, s), 2. 86 (1. 5, s), 2. 93 (1. 5H, s), 3. 16 (2H, bs), 3. 34 (1H, bs), 3.48 (1H, t, J=5. 1Hz), 3.58 (1H, t, J=5. 1Hz), 4.12 (2H, q, J=7.2Hz), 4.16-4.24 (4H, m), 8.94 (1H, br). 參考例54 1-甲基六氫D比啶-4-羧酸2-(曱基胺基）乙酯二鹽酸鹽

ch3 六氫D比咬-4-幾酸乙酯（4. 72克），曱基蛾（2. 24毫升），碳酸鉀（8. 29克）及乙腈（50毫升）之混合物於室溫攪拌2小時。反應混合物於減壓下濃縮及加水（150毫升）。混合物以乙酸乙酯（150毫升）萃取。乙酸乙酯層以飽和鹽水（10 0毫升）洗條，以無水硫酸镁脫水及於減壓下濃縮。 134 315116D01 1378794 3 =氧化納水溶細毫物殘餘物（2 64克），、、曰 :和：：：:拌㈣反應混合物藉加入1N鹽酸(2〇毫升) 中和，混合物於減壓下濃縮。添吸⑽升) 沉澱。據液於減壓下濃缩。重複此至殘餘物，過滤出乙酷至殘餘物供結二f:驟二加乙醇及乙酸克），呈無色㈣。乳較-4-紐（1.79 W-NMR (CD3〇D): 2. 28-2.42 (1H， 3. 32-3. 44 (2H,

1.80-1.98 (2H, m)j 2.00-2.14 (2H, m), m), 2.78 (3H, s)> 2.88-3.04 (2H, ra), m).

如上所得卜曱基六氫吼咬酸（1.72克），參考例 1所得2-羥基乙基（甲基）胺基甲酸第三丁酯（丨乃克），卜乙基-3~[3-(二曱基胺基）丙基]甲二醯亞胺鹽酸鹽（2 3〇克），4〜二甲基胺基吡啶（0.24克）及乙腈（5〇毫升）之混合物於室溫攪拌16小時。反應混合物於減壓下濃縮，添加飽和碳酸氫鈉水溶液（50毫升）至殘餘物。混合物以乙酸乙酯 (1〇〇毛升）萃取。乙酸乙酯層以餘和鹽水（50毫升）洗條，以無水硫酸鎂脫水及於減壓濃縮。殘餘物藉鹼性矽膠管柱層析術（以乙酸乙酯：己烷=50: 50然後80:2〇洗提）純化。添加1N鹽酸（25毫升）至純化後產物（2.73克），混合物於至溫搜拌隔夜。反應混合物於減壓下濃縮，加入異丙醇。混合物再度於減壓下濃縮’藉過濾收集沉殿固體獲得標題化合物（1.72克），呈無色固體。 'H-NMR (DMSO-de): 1.70-2.20 (4H, ra), 2.40-3.50 (13H, m), 4.31 (2H，m), 9.25 (2H，br), 10.77 (1H，br). 315116D01 135 1378794 參考例55 乙酸2-[ [4-(胺基羰基）苯基]胺基]乙酯

氟苄腈（6.06克），2-胺基乙醇（3.71克），礙酸卸 (8· 29克）及二甲亞楓（50毫升）之混合物於i〇〇°c搜拌隔 ^ 夜。加水（200毫升）至反應混合物，混合物以乙酸乙g旨毫升χ4)萃取。乙酸乙酯層以飽和鹽水（1〇〇毫升）洗條，以無水硫酸鎂脱水及於減壓下濃縮。殘餘物藉矽膠管柱層析術（以乙酸乙酯··己烷=30 : 70然後50 : 50然後80 : 2〇然後乙酸乙酯洗提）純化獲得4-[(2-羥基乙基）胺基]节睛 (5.89克），呈黃色固體。 ]H-NMR (CDCh): 2.04 (1H, t, J=4. 8Hz), 3.33 (2H, ra) 3.86 (2H, q, J=4.8Hz), 4.66 (1H, br), 6.58 (2H, d • J=8. 7Hz), 7.39 (2H, d, J=8. 7Hz). 如上所得4-[(2-羥基乙基）胺基]苄腈（0.81克），氫氧化鉀（1. 12克）及第三丁醇（20毫升）之混合物於授摔 1小時。加水（1 〇〇毫升）至反應混合物，以乙酸乙龍（1⑽ 毫升）萃取。乙酸乙酯層以飽和鹽水（80毫升）洗將，以無 *'水硫酸鎂脫水及於減壓下濃縮。於殘餘物（〇. 83克），[I比咬 -(0.49毫升）及4-二甲基胺基吡啶（0· 061克）於四氣D夫喃之溶液（10毫升）逐滴加入乙針（0.57毫升）於四氫p夫π南之、容液（1毫升）。溫合物於室溫搜拌1小時，加水（8〇毫升）， 315116D01 136 1378794 混合物以乙酸乙酯（丨00毫升）萃取。乙酸乙酯層以飽和睫水（80毫升）洗滌，以無水硫酸鎂脫水及於減壓濃縮。殘^ 物藉矽膠管柱層析術（以乙酸乙酯：己烷=3〇 : 7〇然後' 40洗提）純化，獲得標題化合物（〇 68克），呈無色固體。· 】MMR (CDC13): 2·08 (3H，s)’ 3.44 (2H，q，J=5 6屻 4.29 (2H, t, J=5.4Hz), 4.48 (lH, br), 6.59 (2Hj ^ J=8.9Hz), 7.43 (2H, d, J=8.9Hz). ’ ’ 參考例56 碳酸2-(甲基胺基）乙酯l-曱基六氫吡啶酯二鹽酸鹽

2HCI 於U，-幾基二味唾（3.36克）於四氫知南之溶液⑷ 毫升）於以冰冷卻下逐滴緩慢加入參考例丨所得2_羥美乙 • 基（甲基）胺基曱酸第三丁酯（3. 30克）於四氫D夫喃之溶"^液 0〇毫升）。混合物於以冰冷卻下攪袢40分鐘及於室溫擾摔2小時。加入Ν，Ν’ -獄基二味嗤（0. 31克），混合物m又攪拌3日。反應混合物於減壓下濃縮，添加乙酸乙醋（15〇毫升）至殘餘物。混合物以飽和鹽水（1〇〇亳升Χ2)、水（5〇毫 .·升x3)及飽和鹽水（50毫升）洗滌’以無水硫酸鎂脫水及於 .·減壓下濃縮獲得1H-咪唑-1-羧酸2-[(第三丁氧幾基）（曱基）胺基]乙酯（5. 24克），呈無色油。 j-NMR (CDC13): 1.39 (9Hx0.5，s)，1.42 (9Ηχ〇 5, s)， 315116D01 137 1378794 2. 94 (3H，m)，3. 63 (2H，m)，4. 51 (2H，t，J=5. 3Hz), br) 7.06 (1H, ra), 7.42 (1H, m), 8. 13 〇H, s). ’ 如上所得1H-咪唑-1-綾酸2_[(第三丁氧羰基）（甲基） .胺基]乙酯（I·35克），卜甲基-4-六氫吡啶醇（ι·38克）及乙腈（2〇毫升）之混合物於室溫攪拌隔夜。加入卜曱基_4一六氫吡啶醇（0· 92克），混合物攪拌隔夜。反應混合物於減壓下濃縮，添加飽和碳酸氫鈉水溶液（5〇毫升）至殘餘物。混 Φ 合物以乙酸乙酯（1〇〇毫升）萃取。乙酸乙酯層以飽和鹽水 (50毫升）洗滌，以無水硫酸鎂脫水及於減壓下濃縮。添加 1N鹽酸（12毫升）至殘餘物（1. 60克），混合物於室溫攪拌隔夜。反應混合物於減壓下濃縮，添加水、異丙醇及乙酸乙酯，過濾收集沉澱固體獲得標題化合物（1. 09克），呈無色固體。 ^-NMR (DMSO-de): 1.85-2.20 (4H, m), 2.55 (3H, s), 2. 70 (3HxO. 5, s), 2. 73 (3HxO. 5, s), 2. 90-3. 50 (6H, m), 0 4.38 (2H, m), 4.65-5.00 (1H, m), 9.21 (2H, br), 11.10 (1H, br). 合成實施例1 乙酸2-[曱基[[(R)-2-[ [ [3-甲基-4-(2, 2, 2-三氟乙氧基）-2-D比咬基]曱基]亞績醯基]-1H-苯并咪嗤-1-基]幾基] ·- 胺基]乙酯 138 315116D01 1378794

於碳酸貳（三氯甲rVn n '曰）（0. 50克）於四氫呋喃之溶液（30

咲叙溶ν(Γ毫水:)卻:逐滴加入口比咬(°·40毫升)於四氫參考例2所得乙酸2—3G分鐘後，加入 ^ 暴胺基）乙酯鹽酸鹽（0. 77克）。逐 :二二ί基胺(0.70亳升)於四氫呋喃之溶液(1毫升)， =於室溫攪拌1小時。於減麗下濃縮後加水（50毫升）至殘餘物。混合物以㈣乙醋⑼亳升）萃取。乙酸乙醋層以飽和鹽水⑽毫升）洗條，以無水硫酸鎂脫水。混合物於減壓下濃縮’殘餘物溶解於四氫卩夫·G毫升）。加入 ⑻2 [[[3-甲基-[。，之义-三氟乙氧基^-吡啶心曱基] 亞績醯基]— 1H—苯并咪唾（U1克），三乙基胺（0.84毫升）及4-一曱基胺基吼啶（催化量），混合物於6〇它攪拌隔夜。於減壓下濃縮後，加水（50毫升）至殘餘物。混合物以乙酸乙酯（50毫升）萃取。乙酸乙酯層以飽和鹽水（5〇毫升）洗滌’以無水硫酸鎂脫水。於減壓下濃縮後，殘餘物藉驗性矽膠管柱層析術（以乙酸乙酯：己烷=1 : 1然後以乙酸乙酯洗提）純化，進一步藉矽膠管柱層析術（以乙酸乙酿：己燒 =2 : 1，然後以乙酸乙酯’然後以丙酮：乙酸乙酯=1 : 4然 315116D01 139 1378794 後1 : 1洗提）純化，獲得標題化合物（1.13克），呈黃色非晶形固體。 Ή-NMR (CDCh)： 2.10 (3H, s), 2.24 (3H, s), 3.09 (3H, bs), 3. 60-4. 00 (2H, br), 4.25-4.50 (4H, m), 4. 89(1H, d, J-13.3Hz), 5.05 (H, d, J=13.3Hz), 6.65 (1H, d, J=5.5Hz), 7.35-7.51 (3H, m), 7.80-7.90 (1H, m), 8.35 (1H, d, J=5.5Hz). 合成實施例2 三曱基乙酸2-[曱基[[(R)-2-[ [ [ 3-曱基-4-(2, 2, 2-三氟乙氧基）-2-吡啶基]甲基]亞續醯基]-ijj-苯并咪唑-1-基] 羰基]胺基]乙酯

於碳酸戴（三氯甲醋）（0.50克）於四氫咲喃之溶液⑽ 毫升）内，於以冰冷卻下逐滴加入吡啶（〇 4〇毫升）於四氫扶喃之溶液（1毫升）。於以冰冷卻τ攪拌i小時後，加入 :考例3之一甲基乙酸2-(甲基胺基）乙酯鹽酸鹽（〇· 合^逐滴加入二乙基胺（0 7〇毫升）於四氯咲喃之溶液（工混合物於室溫授拌隔夜。於減蜃下濃縮後，加水（50 讀）至殘餘物。混合物以乙酸乙酯⑽毫升）萃取。乙酸 315116D01 140 1378794 乙酯層以飽和鹽水（50毫升）洗蘇，以無水硫酸鎂脫水。該層於減壓下濃縮，殘餘物溶解於四氫呋喃（2〇毫升）。加入 (尺）-2-[[[3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氡基）-2-〇比咬基]曱基] :亞磺醯基]-1H-苯并咪唑（1. 11克），三乙基胺（〇. 84毫升） --及4-二曱基胺基卩比咬（〇. 037克），昆合物於6〇。〇搜拌隔夜。於減壓下濃縮後加水（50毫升）至殘餘物。混合物以乙酸乙酯（50毫升）萃取。乙酸乙酯層以飽和鹽水（5〇毫升）鲁洗條’以無水硫酸鎮脫水。於減壓下濃縮後，殘餘物藉条、速矽膠管柱層析術（以丙酮：己烷=1 : 3然後3 : 2洗提）純化。由丙嗣-一異丙基鱗結晶以及由丙嗣-二異丙基峻再结晶’獲得標題化合物（1. 〇 1克），呈無色固體。 •H-NMR (CDCla)： 1.23 (9H, s), 2.23 (3H, s), 3. 〇8 (3H} bs), 3.40-4.30 (2H, br), 4.30-4.50 (4H, m), 4.80-5 20 (2H, br), 6.64 (1H, d, J=5. 7Hz), 7.35-7.50 (3H, m), 7.78-7.88 (1H, m), 8.35 (1H, d, J=5. 7Hz). • 合成實施例3 環己烷羧酸2-[曱基[[(R)-2-[[ [3-曱基-4-(2, 2, 2-三氟乙氧基）-2-吡啶基]甲基]亞磺醯基]-1H_笨并咪唑_丨_基] 幾基]胺基]乙酉旨

315116D01 141 1378794 於碳酸貳（三氯甲酯）（0·50克）於四氫呋喃之溶液（3〇毫升）内，於以冰冷卻下逐滴加入吡啶（0.40毫升）於四氫呋喃之溶液〇毫升）。於以冰冷卻下攪拌30分鐘後，加入參考例4所得環己烷羧酸2-(甲基胺基）乙酯鹽酸鹽（1. u 克）。逐滴加入三乙基胺（0.70毫升）於四氫呋喃之溶液（1 笔升），混合物於室溫攪拌1小時。於減壓下濃縮後，加水 (50毫升）至殘餘物。混合物以乙酸乙酯（50毫升）萃取。乙酸乙酯層以飽和鹽水（50毫升）洗滌，以無水硫酸鎂脫水。該層於減壓下濃縮，殘餘物溶解於四氩呋喃（20毫升）。加入0〇-2-[ [ [3~~甲基_4一（2, 2, 2-三氟乙氧基）-2-吡啶基]曱基]亞磺醯基]-1H-苯并咪唑（1· 11克），三乙基胺（0 84毫升）及4-二曱基胺基吡啶（〇. 037克），混合物於6(TC搜拌隔夜。於減壓下濃縮後加水（50毫升）至殘餘物。混合物以乙酸乙酯（50毫升）萃取。乙酸乙酯層以飽和鹽水（5〇毫升）洗務’以無水硫酸鎂脫水。於減壓下濃縮後，殘餘物藉急速矽膠管柱層析術（以丙酮：己烷: 3然後3 : 2洗提）純化。由丙酮-二異丙基醚結晶以及由丙鲷-二異丙基醚再結晶’獲得標題化合物（1. 11克），呈無色固體。 W-NMR (CDC13): 1.10-1.55 (5H，m)，1.55-1.82 (3H，m)， 1.84-1.98 (2H, m), 2.23 (3H, s), 2.27-2.40 (1H, m), 3.08 (3H, bs), 3.40-4. 30 (2H, br), 4.30-4.50 (4H, m), 4. 80-5. 15 (2H，br)，6.64 (1H,山 J=5.4Hz)，7.35-7. 48 (3H，m), 7.84 (1H，d，J=6.9Hz)，8.34 (1H，d，j=5 4Hz) 合成實施例4 315116D01 142 1378794 苯甲酸2-[甲基[[⑻_2、[[[3—甲基，基）-2-吡啶基]曱基]亞續 -氟乙氧胺基]乙酉旨以0坐+基]幾基]

F

於碳酸貳（三氯甲酯）（0 50克）於四毫升）内，於財冷卻下遂滴加人液（3〇咲喃之溶液（1毫升）。於以冰冷卻下携掉=於四氣 ^考例5腳苯甲酸2,基縣）乙㈣_(=8力=。

、滴加入二乙基胺(0.70毫升)於四氫呋喃之溶液(1毫升），混合物於室溫攪拌隔夜。於減壓下濃縮後，加水（50 毫升）至殘餘物。混合物以乙酸乙醋（50亳升）萃取。乙乙醋層以飽和鹽水⑼毫升）洗務，以無水硫酸鎮脫水。該層於減屋下濃縮，殘餘物溶解於四氫咲喃（2G毫升）。加入 a〇i[[[3m(2’2’2_三氟乙氧基）+卩比咬基]甲基] 亞續醯基]-1H-苯并喃唾αη克），三乙基胺（〇·84毫升）及4-二曱基胺基吡啶（〇. 〇37克），混合物於6〇t：攪拌隔夜。於減壓下濃縮後加水（50亳升）至殘餘物。混合物以乙乙西曰（50宅升）举取。乙酸乙§旨層以飽和鹽水（5〇毫升）洗滌，以無水硫酸鎂脫水。於減壓下濃縮後，殘餘物藉急 315116D01 143 1378794 速石夕膠管柱層析術（以丙酮：己炫=1 : 3然後3 : 2洗提）純化。由丙酮-乙醚結晶以及由丙酮-乙醚再結晶，獲得標題化合物（1. 09克），呈無色固體。 •H-NMR (CDCh)： 2. 22 (3H, s), 3. 12 (3H, bs), 3. 50-4. 30 (2H, br), 4.37 (2H, q, J=7.8Hz)，4.68 (2H，m), 4.80-5.20 (2H, br), 6.63 (1H, d, J=5. 7Hz), 7.26-7.48 (5H, m), 7.53-7.61 (1H, m), 7.82 (1H, d, J=8. 1Hz), 8.04 (2H, d, J=7.2Hz), 8.33 (1H, d, J=5.7Hz). 合成實施例5 苯曱酸2-[曱基[[2-[[ [3-曱基-4-(2, 2, 2-三氟乙氧基）-2-卩比唆基]甲基]亞續醯基]-1H-苯并咪唑_丨_基]獄基] 胺基]乙酯

於碳酸貳（二氯曱酯）（0. 99克）於四氫咲喃之溶液（3〇毫升）内，於以冰冷卻下逐滴加入吡啶（〇 81毫升）於四氫 :咲喃之溶液（2毫升）。於以冰冷卻下擾拌30分鐘後，加入 ··參考例5所得苯曱酸2-(甲基胺基）乙酯鹽酸鹽（2. 16克）。逐滴加入二乙基胺（1. 39毫升）於四氫咲喃之溶液（2毫升），混合物於室溫攪拌1小時。於減壓下濃縮後，添加乙 144 315116D01 1378794 酸乙酯（100毫升）及水（1⑽亳升）至殘餘物，混合物經攪拌。分離且取出乙酸乙s曰層，以餘和鹽水（5〇毫升）洗務，以無水硫酸鍈脫水。該層於減壓下濃縮，殘餘物溶解於四氫呋喃（40毫升）。加入2-[[[3-曱基_4_(2,2,2—兰氟乙氧基）-2-吡啶基]曱基]亞磺醯基]-1H-苯并咪唑（2 9〇克），三乙基胺（2.20毫升）及4-二曱基胺基吡啶（〇〇96克），混合物於60°C攪拌2小時。於減壓下濃縮後添加乙酸乙酯 (150毫升）及水（8〇毫升）至殘餘物，混合物經攪拌。分離且取出乙酸乙酯層’以飽和鹽水（50毫升）洗滌，以無水硫酸鎂脫水。於減壓下濃縮後，殘餘物藉矽膠管柱層析術（以乙酸乙酯：己烷=1 : 1然後乙酸乙酯洗提）純化。由丙酮再結晶，獲得標題化合物（2. 62克），呈無色固體。 •H-NMR (CDCh): 2. 22 (3H, s), 3. 13 (3H, bs), 3. 68_3> 98 (2H, bra), 4.38 (2H, q, J=7. 8Hz), 4.69 (2H, m), 4.80-5.10 (2H, bm), 6.64 (1H, d, J=5. 7Hz), 7.27-7.48 (5H, m), 7.59 (1H, m)，7.83 (1H, m), 8.06 (2H d J=6.〇Hz), 8.35 (1H, d, J=5. 7Hz). 合成實施例6 曱氧基苯曱酸2-[曱基[[(R)~2-[[[3-曱基-4-(2, 2, 2-〜氟乙氧基）-2-¾°定基]曱基]亞績酿基]-1H—苯并味唾_1_ 基]羰基]胺基]乙酯 315116D01 145 1378794

o-ch3 於碳酸貳（三氣曱酯）（0. 584克）於四氫吹。南之溶液 (18毫升）内’於以冰冷卻下逐滴加入吡啶（〇 4 • ay氅升）於四氫呋喃之溶液（1毫升）。於以冰冷卻下攪掉4〇八 υ刀隹里後’加入參考例6所得4-曱氧基苯曱酸2-(甲基胺基）乙酯鹽酸鹽 (1.48克）。逐滴加入三乙基胺（0.84毫升）於四氫呋:之: 液（1毫升），混合物於室溫攪拌80分鐘。於減壓下濃縮後，添加乙酸乙酯（80毫升）及水（5〇毫升）至殘餘物，混合物經攪拌。分離且取出乙酸乙酯層，以飽和鹽水（3〇毫升）洗滌，以無水硫酸鎂脫水。該層於減壓下濃縮，殘餘物溶解於四氫呋喃（25毫升）。加入（R)-2-[[[3-曱基—4_(2 2 2_ 三氟乙氧基）-2-吡啶基]甲基]亞磺醯基]-ιΗ_苯并B米唾 (1‘55克）’二乙基胺（1.17毫升）及4-二甲基胺基吼咬 (0· 051克），混合物於60 C授拌3小時。於減壓下濃縮後 -*添加乙酸乙酯（15〇毫升）及水（50毫升）至殘餘物，混合物 ..經攪拌’分離且取出乙酸乙酯層，以飽和鹽水（5〇毫升）洗滌，以無水硫酸鎂脫水。於減壓下濃縮後，殘餘物藉矽膠管柱層析術（以乙酸乙醋：己烧=1 : 1，然後乙酸乙醋洗提） 315116D01 146 1378794 純化。由乙酸乙酯-己烷再結晶’獲得標題化合物（108 克），呈無色固體。 'H-NMR (CDCL·): 2. 22 (3H, s), 3. 11 (3H, bs), 3. 68-3. 90 (2H, bm), 3.85 (3H, s), 4.37 (2H, q, J=7.9Hz), 4.58-4.72 (2H, m), 4.82-5.14 (2H, bra), 6.63 (1H, d, J=5.7Hz), 6.91 (2H, d, J=9.0Hz), 7.27-7.40 (3H, m), 7.82 (1H, m), 7.99 (2H, d, J=9.0Hz), 8.33 (1H, d, J=5. 7Hz). 合成實施例7 3-氣苯曱酸2-[甲基[[(R)-2-[[ [3-曱基-4-(2, 2, 2-三氣乙氧基）-2-卩比咬基]甲基]亞續醯基]-1H-苯并咪唑_ι_基] 羰基]胺基]乙酯

於碳酸貳（三氣甲酯）（〇. 582克）於四氫咲喃之溶液 (20毫升）内’於以冰冷卻下逐滴加入吡啶（〇. 49毫升）於四 :氫呋喃之溶液（1毫升）。於以冰冷卻下攪拌30分鐘後，加 - 入參考例7所得3-氣苯曱酸2-(曱基胺基）乙酯鹽酸鹽 (1.50克）。逐滴加入三乙基胺（〇.84毫升）於四氫呋喃之溶液（1毫升），昆合物於室溫攪拌2小時。於減壓下濃縮後， 147 315116D01 1378794 添加乙酸乙自曰（8〇宅升）及水（4〇毫攪拌。分離且取出乙酸乙酯層，至殘餘物，混合物經滌，以無水硫酸鎂脫水。該層於減壓二氅升）洗 :於四氫咲喃（20毫升）。加入（r)_2〜[[[3甲^殘餘物溶解 ..三氟乙氧基）-2’咬基]曱基]亞續酿基]—^一苯并(=，2~ (1.44克）’三乙基胺（1.09毫升）及4_二曱基胺基吡啶 (0.048克），混合物於6(TC攪拌3小時。於減壓下濃縮後參添加乙酸乙酯（80毫升）及水（40毫升）至殘餘物，混合物經擾拌’分離且取出乙酸乙酯層，以飽和鹽水（30毫升）洗滌’以無水硫酸鎂脫水。於減壓下濃縮後，殘餘物藉鹼性矽膠管柱層析術（以乙酸乙酯：己烷=1 : 2，然後1 : 1洗提）純化’獲得標題化合物（〇. 84克）’呈無色糖漿狀物。 !H-NMR (CDCh) :2.21 (3H, s), 3. 12 (3H, bs), 3.78-4.08 (2H, bm), 4.38 (2H, q, J=7. 8Hz), 4.64-5.08 (4H, bm), 6.64 (1H, d, J=5.2Hz), 7.34-7.42 (4H, m), 7.56 (1H, • m), 7.82(1H, m), 7. 94(1H, d, J=7. 6Hz), 8. 02 (1H, s), 8.34 (1H, d, J=5. 2Hz). 合成實施例8 3, 4-二氟苯曱酸 2-[曱基[[(R)-2-[[[3-曱基-4-(2, 2, 2- 三氟乙氧基）-2-卩比唆基]甲基]亞績醯基]-1 Η-笨并咪α坐一i-: 基]羰基]胺基]乙酯 148 315116D01 1378794

於碳酸貳（三氯曱酯）（〇· 582克）於四氫呋喃之溶液 (2〇毫升）内，於以冰冷卻下逐滴加入吡啶（0.49毫升）於四氫呋喃之溶液（1毫升）。於以冰冷卻下攪拌30分鐘後，加入參考例8所得3, 4-二氟苯曱酸2-(曱基胺基）乙酿鹽酸鹽 (1.51克）。加入三乙基胺（0. 84毫升）於四氫卩夫喃之溶液（1 毫升），混合物於室溫攪拌3小時。於減壓下濃縮後，添加乙酸乙酯（80毫升）及水（50毫升）至殘餘物，混合物經授拌。分離且取出乙酸乙酯層，以飽和鹽水（30毫升）洗滌，以無水硫酸鎂脫水。該層於減壓下濃縮，殘餘物溶解於四氫呋喃（25毫升）。加入（ί〇-2-[[[3-甲基-4-(2, 2, 2~三氟乙氧基）-2-D(ta定基]甲基]亞續酿基]-1Η-苯并ρ米η坐（1 71 克）’二乙基胺（1. 29毫升）及4-二甲基胺基口比咬（〇. 〇56 克），混合物於60°C攪拌17小時。於減壓下濃縮後添加乙 :酸乙酯（100毫升）及水毫升）至殘餘物，混合物經攪拌。分離且取出乙酸乙酯層，水層以乙酸乙酯（2〇毫升）萃取。合併乙酸乙酯層，以飽和鹽水（3〇毫升）洗滌及以無水硫酸鎂脫水。於減壓下濃縮後，殘餘物藉矽膠管柱層析術 149 315116D01 1378794 (以乙酸乙酯：己烷=1 : 1，然後2 : 1洗提）純化，以及藉鹼性矽膠管柱層析術（以乙酸乙酯：己烷=1 : 1洗提）純化。由丙酮-二異丙基醚結晶及由乙酸乙酯-己烷再結晶，獲得 : 標題化合物37克），呈無色固體。 • Ή-NMR (CDCh): 2.21 (3H, s), 3.11 (3H, bs), 3.82-4.08 (2H, bra), 4.38 (2H, q, J=7. 8Hz), 4. 60-5. 14 (4H, bm), 6.63 (1H, d, J=5. 7Hz), 7.20 (1H, ra), 7.33-7.41 (3H, m), 7.78-7.92 (3H, m), 8.33 (1H, d, J=5.7Hz). 合成實施例9 4-三氟曱氧基苯曱酸2-[甲基[[(1〇-2-[[[3-曱基 -4-(2, 2, 2-三氟乙氧基）-2-吡啶基]曱基]亞磺醯基]-1H-苯并咪峻-1-基]羰基]胺基]乙酯

於碳酸系（三氯甲酯）（0. 582克）於四氫呋喃之溶液 :(20毫升）内’於以冰冷卻下逐滴加入吡啶（0. 49毫升）於四 •氫咲°南之/容液（1毫升）。於以冰冷卻下攪拌30分鐘後，加入參考例9所得三氟曱氧基苯曱酸2_(曱基胺基）乙酯鹽酸鹽（1. 79克）。逐滴加入三乙基胺（0. 84毫升）於四氳呋喃 150 315116D01 1378794 之溶液（1毫升），混合物於室溫攪拌1. 5小時。於減壓下濃縮後，添加乙酸乙醋（80毫升）及水（50毫升）至殘餘物，混合物經攪拌。分離且取出乙酸乙酯層，以飽和鹽水（30 / 毫升）洗滌，以無水硫酸鎂脫水。該層於減壓下濃縮，殘餘 .. 物溶解於四氫呋喃（25毫升）。加入（R)-2-[[[3-甲基 -4-(2, 2, 2-三氟乙氧基）-2-口比咬基]曱基]亞續醯基]-1H-苯并咪唑（1.57克），三乙基胺（1. 18毫升）及4-二曱基胺 I 基吡啶（0. 052克），混合物於60°C攪拌4. 5小時。於減壓下濃縮後添加乙酸乙酯（100毫升）及水（50毫升）至殘餘物，混合物經攪拌。分離且取出乙酸乙酯層，水層以乙酸乙酯（30毫升）萃取。合併乙酸乙酯層，以飽和鹽水（30毫升）洗滌及以無水硫酸鎂脫水。於減壓下濃縮後，殘餘物藉矽膠管柱層析術（以乙酸乙酯：己烷=1 : 1洗提）純化，以及進一步藉驗性石夕膠管柱層析術（以乙酸乙g旨：己烧=1 : 1 洗提）純化，獲得標題化合物（1. 44克），呈無色糖漿狀物。 • Ή-NMR (CDCh) : 2. 22 (3H, s), 3. 11 (3H, bs), 3. 85-4. 05 (2H, bm), 4.38 (2H, q, J=7. 8Hz), 4. 60-5. 12 (4H, bm), 6.64 (1H, d, J=5.7Hz), 7.24 (2H, d, J=8. 7Hz), 7.25-7.40 (3H, m), 7.82 (1H, d, J=7. 2Hz), 8.09 (2H, d, J=8.7Hz), 8.33 (1H, d, J=5. 7Hz). , 合成實施例10 ..4-氟苯甲酸2-[曱基[[(R)-2-[[ [3-曱基-4-(2, 2, 2-三氟乙氧基）-2-毗啶基]甲基]亞磺醯基]-1H_苯并咪唑-1-基] 羰基]胺基]乙酯 151 315116D01 1378794

於碳酸戴（三氯甲|旨）（().582克）於四氫咲喃之溶液鲁毫升）内’於以冰冷卻下逐滴加入吡啶（0.49毫升）於四氫呋喃之溶液（1毫升）。於以冰冷卻下攪拌3〇分鐘後，加入參考例10所得4-氟笨甲酸2-(曱基胺基）乙酯鹽酸鹽 (1.40克）。逐滴加入三乙基胺（〇 84毫升）於四氫呋喃溶液 (1毫升），混合物於室溫攪拌2小時。於減壓下濃縮後，添加乙酸乙酯（80毫升）及水（4〇毫升）至殘餘物，混合物經攪拌。分離且取出乙酸乙酯層，以飽和鹽水（3〇毫升）洗滌，以無水硫酸鎂脫水。該層於減壓下濃縮，殘餘物溶解 _ 於四氫D夫喃（2〇毫升）。加入（R)_2-[[[3-甲基-4-(2,2,2- —氣乙氧基）_2-卩比σ定基]甲基]亞石黃酿基]-1H-苯并味π坐 (1.32克）’三乙基胺（1. 〇〇毫升）及4-二甲基胺基π比唆 (〇· 049克），混合物於60°C攪拌14. 5小時。於減壓下濃縮後添加乙酸乙酯（150毫升）及水（50毫升）至殘餘物，混合 ·· 物經攪拌。分離且取出乙酸乙酯層，以飽和鹽水（30毫升） - 洗滌，以無水硫酸鎂脫水。於減壓下濃縮後，殘餘物由乙酸乙酯：己烷·· 1結晶，藉過濾收集。由丙鲷再結晶獲得標題化合物（1. 39克），呈無色固體。 152 315116D01 1378794 •H-NMR (CDC13)：2.22 (3H, s), 3. 12 (3H, bs), 3.78-4.20 (2H, bm), 4.38 (2H, q, J=7. 8Hz), 4.58-5.08 (4H, bra), 6.65 (1H, d, J=5.6Hz), 7.11 (2H, t, J=8.4Hz), ·· 7.28-7.44 (3H, m), 7.81-7.86 (1H, m), 8.03-8.11 (2H, • m), 8. 35 (1H, d, J=5. 6Hz). 合成實施例11 3, 4, 5-三甲氧基笨曱酸2-[曱基[[(尺）_2-[[[3—甲基 _ _4-(2, 2, 2一二氟乙氧基）-2-d比啶基]甲基]亞項醯基]_ih_ 苯并咪嗅-1 -基]幾基]胺基]乙酯

於碳酸貳（二氣曱酯）（〇. 60克）於四氫咲喃之溶液（30 毫升）内’於以冰冷卻下逐滴加入吡啶（〇. 49毫升）於四氫卩夫喃之溶液（1毫升）。於以冰冷卻下攪拌分鐘後，加入參考例11所得3, 4, 5-三甲氧基苯曱酸2-(曱基胺基）乙酯 -*鹽酸鹽（1. 22克）。逐滴加入三乙基胺（〇. 84毫升）於四氫呋 ·.喃溶液（1毫升）’混合物於室溫攪拌1小時。於減壓下濃縮後’加水（50毫升）至殘餘物。混合物以乙酸乙酯（50毫升）萃取。乙酸乙酯層以稀鹽酸（20毫升）及飽和鹽水（50 153 315116D01 1378794 毫升）洗滌及以無水硫酸鎂脫水。該層於減壓下濃縮，殘餘物溶解於四氫咲喃（20毫升）。加入（R)-2-[[[3 -曱基 -4-(2, 2, 2-三氟乙氧基）-2-吡啶基]曱基]亞磺醯基]-1H-苯并咪唑（1.11克），三乙基胺（0.84毫升）及4-二甲基胺 .. 基吡啶（0. 037克），混合物於60°C攪拌3小時及於室溫攪拌2日。於減壓下濃縮後加水（50毫升）至殘餘物。混合物以乙酸乙酯（50毫升）萃取。乙酸乙酯層以飽和鹽水（50毫 0 升）洗滌，以無水硫酸鎂脫水。於減壓下濃縮後，殘餘物藉急速矽膠管柱層析術（以丙酮：己烷=1 : 3然後3 : 2洗提）純化獲得標題化合物（1.56克），呈黃色非晶形固體。丽R (CDC13): 2.21 (3H，s)，3.12 (3H，s)，3.50-4.30 (2H, br), 3.83 (6H, s), 3.90 (3H, s), 4.38 (2H, q, J=7. 8Hz), 4. 67(2H, m), 4. 80-5. 15 (2H, br), 6.64(1H, d, J-5.7Hz), 7.25-7.40 (5H, m), 7.78-7.86 (1H, m), 8.33 (1H, d, J=5. 7Hz). • 合成實施例12 2-吡啶羧酸2-[曱基[[(R)-2-[ [ [3-曱基-4-(2, 2, 2-三氟乙氧基）-2-吡啶基]曱基]亞磺醯基]-1H-苯并咪唑-1-基] 羰基]胺基]乙酯 154 315116D01 1378794

於碳酸貳（三氣甲酯）（0. 422克）於四氫呋喃之溶液 φ (30毫升）内，於以冰冷卻下逐滴加入吡啶（〇. 345毫升）。於以冰冷卻下授拌30分鐘後’加入參考例12所得2-吡啶羧酸2-(甲基胺基）乙酯二鹽酸鹽（1. 〇8克）。逐滴加入三乙基胺（1. 19毫升）後，混合物於室溫攪拌2小時。過濾出沉澱固體，濾液於減壓下濃縮。殘餘物溶解於四氫呋喃（10 毫升）’及加入（R)-2-[[[3-曱基-4-(2,2,2-三氟乙氧基）-2-吡啶基]曱基]亞磺醯基]-1H-苯并咪唑（1.31克），三乙基胺（0.99毫升）及4-二曱基胺基吡啶（0. 〇43克混擊合物於60C攪摔24小時。添加乙酸乙S旨（100毫升）至反應混合物，混合物以水（1〇〇毫升）及飽和鹽水（1〇〇毫升）洗滌’以無水硫酸鈉脫水及於減壓下濃縮。殘餘物藉鹼性石夕膠管柱層析術（以乙酸乙酯：己烷=4 : 1洗提）純化。由丙酮-乙醚結晶獲得標題化合物（0.9克），呈白色固體。 :Ή-NMR (CDCh)： 2.22 (3H, s), 3.16 (3H, s), 3.80-4.20 • (2H，m)，4.38 (2H，q，J=7.8Hz), 4.60-5. 10 (4H，m)， 6-64 (1H, d, J=5.8Hz), 7.29-7.40 (2H, m), 7.47-7.52 (2H, m), 7.81-7.89 (2H, m), 8.14 (1H, d, J=7.8Hz), 155 315116D01 1378794 8. 34 (1H，d，J=5.8Hz)，8.75-8.79 (1H, m). 合成實施例13 甲氧基乙酸2-[曱基[[(尺）-2-[[[3-曱基-4-(2,2,2-三氣乙氧基）-2-吡啶基]曱基]亞磺醯基]-1H-苯并咪唑-1-基] 羰基]胺基]乙酯

於碳酸貳（三氯甲酯）（0. 652克）於四氫呋喃之溶液 (15毫升）内，於以冰冷卻下逐滴加入吡啶（0. 55亳升）於四氫呋喃之溶液（1毫升）。於以冰冷卻下攪拌30分鐘後，加入參考例13所得曱氧基乙酸2-(曱基胺基）乙酯（0.99 • 克）。混合物於室溫攪拌3小時。於減壓下濃縮後，添加乙酸乙酯（80毫升）及水（50毫升）至殘餘物，混合物經攪拌。分離且取出乙酸乙酯層，以飽和鹽水（30毫升）洗滌，以無水硫酸鎂脫水。該層於減壓下濃縮，殘餘物溶解於四氫呋喃（15毫升）。加入（R)-2-[[[3-曱基-4-(2,2,2-三氟乙氧 , 基）-2-吡啶基]曱基]亞磺醯基]-1H-苯并咪唑（1. 13克）， _ 三乙基胺（0.86毫升）及4-二曱基胺基吡啶（0.037克），混合物於60°C攪拌4日。於減壓下濃縮後添加乙酸乙酯（80 毫升）及水（30毫升）至殘餘物，混合物經攪拌。分離及取 156 315116D01 1378794 出乙酸乙酯層，乙酸乙酯以飽和碳酸氫鈉水溶液（30毫升）及水（30毫升）洗滌，以無水硫酸鎂脫水。於減壓下濃縮後，殘餘物藉矽膠管柱層析術（以乙酸乙酯，然後以丙酮：乙酸乙酯=1 : 3洗提）純化，以及進一步藉鹼性矽膠管柱層析術（以乙酸乙酯：己烷=1 : 1，然後3 : 1洗提）純化，獲得標題化合物（0.588克），呈無色糖漿狀物。 Ή-NMR (CDCh): 2.32 (3H, s), 2.68 (3H, s), 3.48 (3H, s), 3.69-4.02 (4H, m), 4. 38 (2H, q, J=7. 8Hz), 4. 67 (2H, t, J=6. 6Hz), 4.99 (1H, d, J=13. 9Hz), 5.12 (1H, d, J=13.9Hz), 6.63 (1H, d, J=5. 7Hz), 7.29-7.46 (2H, m), 7.62 (1H, m), 7.81 (1H, m), 8.25 (1H, d, J=5.7Hz). 合成實施例8 碳酸乙酯2-[曱基[[(R)-2-[ [ [3-曱基-4-(2, 2, 2-三氟乙氧基）-2-d比咬基]曱基]亞續醯基]-1H-苯并咪坐-1-基]幾基]胺基]乙酯

0=K

於碳酸貳（三氯曱酯）（1.31克）於四氫D夫喃之溶液（40 毫升）内，於以冰冷卻下逐滴加入吡啶（1. 07毫升）於四氫呋喃之溶液（2毫升）。於以冰冷卻下攪拌1〇分鐘後，加入 157 315116D01 參考例U所* 克）。逐滴力侍蚊酸乙酯2-(甲基胺基）乙酯鹽酸鹽（2.〇2 毫升），f八入二乙基胺（1. 84毫升）於四氫呋喃之溶液（2 ·· (1〇〇毫=)合物於室溫攪拌1小時。於減壓下濃縮後，加水 •-乙酸乙略舞至殘餘物’混合物以乙酸乙醋⑽毫升）萃取，洗滌，/曰以〇.2N鹽酸（50毫升）及飽和鹽水（1〇〇毫升）解=四水碳酸鎮脫水。該層於減壓下濃縮，殘餘物溶 2南（5〇毫升）。加入00-2-[[[3-甲基 + ’2二氟乙氧基吡啶基]曱基]亞磺醯基]-1H- 基==Γ〇(3.69克）’三乙基胺（2.09毫升）及4一二甲基胺疋，12克）’混合物於6(TC攪拌Θ小時及於室溫攪拌 8小時/於減壓下濃縮後加水（1GG毫升）至殘餘物，混合物、k乙5曰（1〇〇毫升）萃取。乙酸乙酯層以飽和鹽水（1〇〇毫升）'先條以無水硫酸鎮脫水。於減壓下濃縮後，殘餘物藉鹼性矽膠管柱層析術（以乙酸乙酯：己烷=3 : 7然後以乙酸乙酯洗提）純化。由乙醚結晶及由乙醚再結晶獲得標題化合物（3.84克），呈無色固體。 •H-NMR (CDCL·)： 1.32 (3H, t, J=7. 2Hz), 2.23 (3H, s), 3.10 (3H, bs), 3.50-4.20 (2H, br), 4.22 (2H, q, J=7.2Hz), 4.39 (2H, , q> J=7.9Hz), 4.45 (2H, m), 4.80-5.15 (2H, br), 6.65 (1H, d, J=5. 6Hz), 7.36-7.50 ·· (3H, m), 7. 84(1H, d, J=7. 8Hz), 8. 35(1H, d, J=5.6Hz). ..合成實施例15 碳酸異丙酯2-[甲基[[(R)-2-[ [ [3-甲基-4-(2, 2, 2-三氟乙氧基）-2-吡啶基]甲基]亞磺醯基]-1H-苯并咪唑-1-基] 158 315116D01 1378794 羰基]胺基]乙酯

)=° H^C—N I^C

u 0==^ CHa 一於碳酸貳（三氯甲酯）（0.50克）於四氫呋喃之溶液（3〇耄升）内，於以冰冷卻下逐滴加入吡啶（0·40毫升）於四知呋喃之溶液（1毫升）。於以冰冷卻下攪拌丨小時後，如氫參考例15所得碳酸異丙酯2-(曱基胺基）乙酯鹽酸鹽（0入克）。逐滴加入三乙基胺（0.70毫升）於四氫呋喃之二液· 99 毫升），混合物於室溫攪拌丨小時。循序添加碳酸曱酯）（0· 50克）’卩比啶（〇 40毫升）於四氫呋喃之溶液（1 ^ 升）及二乙基版（0.70毫升）於四氫卩夫《•南之溶液（1亳升）毫合物於室溫攪拌1小時。於減壓下濃縮後，加水毫％至殘餘物。乙酸乙醋層以飽和鹽水（5 〇毫升）洗條 ^升）硫酸鎂脫水。該層於減壓下濃縮，殘餘物溶解於四氣唤、水 (20毫升）。加入〇〇-2-[[[3-曱基-4-(2,2,2-三氣乙氣南基）-2-卩比β定基]曱基]亞續酿基]-1Η-苯并咪唾（1 I〗克）三乙基胺（0.84毫升）及4-二甲基胺基吡啶（〇· 〇37克），日合物於60°C攪拌12小時及於室溫攪拌3日。於減壓下濃％縮後加水（50毫升）至殘餘物。混合物以乙酸乙醋（5〇毫升）萃取。乙酸乙酯層以飽和鹽水（50毫升）洗滌，以無水硫酸 315116D01 159 1378794 鎂脫水。於減壓下濃縮後殘餘物藉急速矽膠管柱層析術（以丙酮：己烷=1 : 3然後3 : 2洗提）純化以及進一步以鹼性矽膠管柱層析術（以乙酸乙酯：己烷=3 : 7然後乙酸乙酯洗 * 提）純化。由乙醚結晶及由丙酮-二異丙基醚再結晶，獲得 ·.標題化合物（0. 58克），呈無色固體。 •H-NMR (CDCh)： 1.31 (6H, d, J=6. 3Hz), 2.23 (3H, s), 3.08 (3H, bs), 3.40-4.30 (2H, br), 4.37 (2H, q, J=7. 9Hz), 4.32-4.53 (2H, m), 4.80-5.20 (3H, m), 6.63 (1H, d, J=5.7Hz), 7.35-7.50 (3H, in), 7.83 (1H, d, J=7. 2Hz), 8.34 (1H, d, J=5. 7Hz). 合成實施例16 碳酸異丙酯2-[甲基[[2-[ [[3-曱基-4-(2, 2, 2-三氟乙氧基）-2-吡啶基]曱基]亞磺醯基]_1H-苯并咪唑-卜基]羰基] 胺基]乙酉旨

.· 於碳酸貳（三氣甲酯）（0. 582克）於四氫呋喃之溶液 ·. (20毫升）内，於以冰冷卻下逐滴加入吡啶（0.49毫升）於四氫口夫喃之溶液（1毫升）。於以冰冷卻下攪拌3〇分鐘後，加入參考例15所得碳酸異丙酯2-(f基胺基）乙酯鹽酸鹽 160 315116D01 1378794 (1.18克）。逐滴加入三乙基胺（0. 84毫升）於四氫呋喃之溶液（1毫升），混合物於室溫攪拌2小時。於減壓下濃縮後添加乙酸乙酯（80毫升）及水（3〇亳升）至殘餘物，混合物經 -·攪拌。分離及取出乙酸乙酯層，並以飽和鹽水（30毫升）洗 ·.蘇及以無水硫酸鎂脫水。於減壓下濃縮後’殘餘物溶解於四氫呋喃（25毫升）。加入2-[[ [3—曱基-4-(2,2, 2-三氟乙氧基）-2-吡啶基]甲基]亞磺醯基]苯并咪唑（1. 73 ^ 克），三乙基胺（1.31毫升）及4-二F基胺基吡啶（〇〇57 克），混合物於60°C攪拌5小時。於減壓下濃縮後，添加乙酸乙酯（100毫升）及水（50毫升）至殘餘物，混合物經授拌。分離及取出乙酸乙酯層，以飽和鹽水（50毫升）洗條，以無水硫酸鎂脫水。於減壓下濃縮後殘餘物藉鹼性石夕膠管枉層析術（以乙酸乙自旨：己院=1 : 1洗提）純化，進一步藉矽膠管柱層析術（以乙酸乙酯：己烷=1 : 1然後2 : 1洗提）純化。由二異丙基謎-己炫結晶以及由二異丙基趟再結晶， φ 獲得標題化合物（1.20克）呈無色固體。 •H-NMR (CDCh): 1.31 (6H, d, J=6. 6Hz), 2.23 (3H, s), 3.08 (3H, bs), 3.50-3.90 (2H, bra), 4.38 (2H, q, j=7.8Hz), 4. 36-4. 58 (2H, bm), 4. 79-5. 15 (3H, m), 6.64 (1H, d, J=5.7Hz)，7.35-7.48 (3H, m)，83 (1H, d， .J=7.5Hz), 8.34 (1H, d, J=5.7Hz). 合成實施例17 碳酸苄酯2-[曱基[[(R)-2-[ [ [3-甲基-4-(2, 2, 2-三氟乙氧基卩比啶基]甲基]亞續醯基]-1H-苯并咪嗤基]幾 315116D01 161 1378794 基]胺基]乙I旨

)=〇 H3C_N、 H^c o- 古升）内反駄貳（二氣曱酯Χ〇. 50克）於四氫呋喃之溶液（30 於以冰冷卻下逐滴加入卩比咬（0.40毫升）於四氫 =之，丨毫升）。於以冰冷卻下攪拌參考例lfi 克）。、豕所件碳酸苄酯2-(曱基胺基）乙酯鹽酸鹽（1.〇8 毫升），、、曰商^入二乙基胺（〇· 7〇亳升）於四氫呋喃之溶液〇毫升）至物於室溫攪拌隔夜。於減壓下濃縮後，加水（50 和鹽水混合物以乙酸乙醋萃取。6酸乙醋層以飽 :普給^笔升）洗滌及以無水硫酸鎂脫水。該層於減壓下甲^餘物溶解於四氫W⑽毫升）。加人⑻-2-[[[3- 土（2’2,2—二氟乙氧基）—2-吡啶基]甲基]亞磺醯土]-1H~苯并咪嗤（111克），三乙基_.84毫升）及4一二 ^基胺基吼州.()37克），混合物於6_拌隔夜。於減堅下漠縮後加水（50毫升）至殘餘物。混合物以乙酸乙酯升）萃取。乙酸乙酯層㈣和鹽水⑽毫升）洗條，以改镇脫水。於減壓下濃縮後殘餘物藉急速石夕膠管柱層析術（以丙嗣：己糾：3然後3:2洗提）純化。由丙_ 315116D01 162 1378794 -乙醚結晶以及由丙酮-乙醚再結晶，獲得標題化合物（1.17 克），呈無色固體。 H-NMR (CDCh): 2. 22 (3H, s), 3. 05 (3H, bs), 3.50-4.20 (2H, br), 4.37 (2H, q, J=7.8Hz), 4.45 (2H, m), 4.80-5.10 (2H, br), 5.17 (2H, s), 6.62 (1H, d, J=5. 6Hz), 7.26-7.48 (8H, m), 7. 77-7. 88 (1H, m), 8.33 (1H, d, J=5.6Hz). 合成實施例18 碳酸2-[甲基[[(R)-2-[[[3-甲基—4_(2,2,2_三氟乙氧基）-2-吡啶基]曱基]亞磺醯基]-1H_苯并咪唑_丨_基]羰基] 胺基]乙酯四氫吡喃-4-基酯

於碳酸戴（三氯甲g旨）（〇.48克）於四触喃之溶液⑽ 毫升）内，於以冰冷卻下逐滴加入〇比咬（〇 39毫升）於四氮咲味之溶液（1毫升），以冰冷卻下餅2()分鐘後，加入參考例17所得喊酸2-(甲基胺基）乙g旨四氫哏〶+基醋鹽酸,0.96克)。逐滴加入三乙基胺(〇 67毫升)於四氫呋喃之溶液（1毫升），混合物於室溫攪拌2小時。於減壓下漠

F 315116D01 163 1378794 縮後，加水（50毫升）至殘餘物。混合物以乙酸乙酯（5〇毫升）萃取，乙酸乙酯層以〇. 2Ν鹽酸（20毫升）及飽和鹽水（5〇毫升）洗滌及以無水硫酸鎂脫水。該層於減壓下濃縮，殘餘 :物溶解於四氫呋喃（20毫升）。加入（R)-2-[[[3-曱基 '· -4-(2, 2, 2_三氟乙氧基）-2-吡啶基]甲基]亞磺醯基]— in- 苯并咪唑（1.26克），三乙基胺（0.71毫升）及4-二曱基胺基吡啶（0. 042克），混合物於60°c攪拌6小時及於室溫攪參拌8小時。於減壓下濃縮後加水（50毫升）至殘餘物。混合物以乙酸乙酯（50毫升）萃取。乙酸乙酯層以飽和鹽水（5〇毫升）洗務，以無水硫酸鎂脫水。於減壓下濃縮後，殘餘物藉鹼性矽膠管柱層析術（以乙酸乙酯：己烷=3 : 7然後乙酸乙酯洗提）純化。由乙醚結晶及由丙酮-二異丙基醚再結晶，獲得標題化合物（1. 45克），呈無色固體。 ^-NMR (CDCh)： 1.64-1.81 (2H, in), 1.92-2.03 (2H, m), 2.23 (3H, s), 3.09 (3H, bs), 3.40-4.30 (2H, br), 參 3. 45-3.57 (2H, m), 3. 87-3. 97 (2H，m)，4.38 (2H，q, J=7. 8Hz), 4.45 (2H, m), 4.77-5.15 (3H, m), 6.64 (1H, d, J=5. 7Hz), 7. 35-7. 50 (3H, m), 7. 83 (1H, d, J=6. 9Hz), 8. 35 (1H, d, J=5. 7Hz). 合成實施例19 :碳酸2-甲氧基乙酯2-[甲基[[(R)-2-[[[3-甲基 _4—(2, 2, 2_三氟乙氧基）-2-吡啶基]曱基]亞磺醯基]-1H-苯并咪嗤-1 -基]数基]胺基]乙酯 315116D01 1378794

於碳酸貳（三氯曱酯）（0.59克）於四氫呋喃之溶液（2〇毫升）内，於以冰冷卻下逐滴加入吡啶（〇·49毫升）於四氫呋喃之溶液（1毫升）。於以冰冷卻下攪拌1〇分鐘後，加入參考例18所得碳酸2-甲氧基乙酯2_(曱基胺基）乙酯鹽酸鹽（1. 07克）。逐滴加入三乙基胺（〇· 84毫升）於四氣呋喃之溶液（1毫升），混合物於室溫攪拌丨小時❶於減壓下濃縮加水（50毫升）至殘餘物。混合物以乙酸乙酯（5〇毫升） :取。乙鷇乙§曰層以〇. 2Ν鹽酸(20毫升)及飽和鹽水(50 $升)洗滌及以無水硫酸鎂脫水。該層於減壓下濃縮，殘餘溶解於四氫_(2Q 人⑻_2_[[[3_甲基 —9 9 〇〜，A 2~三氟乙氣基）一2-吡啶基]甲基]亞磺醯基]-1H- 嗤（1.85克），三乙基胺（1〇5毫升）及4—二甲基胺基吡啶（0. 061克），遮合物於6(TC攪拌6小時及於室溫攪拌8小時。於減壓下濃縮後加水（5〇毫升）至殘餘物。混合，以乙酸乙酯（5〇亳升）萃取。乙酸乙酯層以飽和鹽水（5〇毫升）洗務’以無切酸鑛脫水。於減壓下濃縮後，殘餘物 165 315116D01 1378794 藉鹼性矽膠管柱層析術（以乙酸乙酯：己烷=3 : 7，然後乙酸乙酯洗提）純化。由乙酸乙酯_乙醚結晶以及由乙酸乙酯一二異丙基醚再結晶，獲得標題化合物（139克），呈無色固體。 H-NMR (CDCh)： 2.23 (3H, s), 3.09 (3H, bs), 3.37 (3H, s), 3.50-4.20 (2H, br), 3.59-3.65 (2H, m), 4.28-4.33 (2H, m), 4.38 (2H, q, J=7. 8Hz), 4.46 (2H, m), 4.80- 5.15 (2H, br), 6.64 (1H, d, J=5. 7Hz), 7.35-7.47 (3H, m), 7.83 (1H, d, J=7.8Hz), 8.34 (1H, d, J=5.7Hz). 合成實施例20 乙酸2-[乙基[[(R)-2-[[[3-曱基_4_(2, 2, 2_三氟乙氧基）-2♦定基]曱基]亞確醯基]鲁苯并味吐_卜基]絲] 胺基]乙酯

一於碳酸试（三氣甲醋）（〇.59克）於四氫咲喃之溶液（30 宅升）内’於以冰冷部下逐滴加入吼咬（〇·49毫升）於四氮咲喃之溶液（1 €升）。於以冰冷卻下麟1G分鐘後，加入參考例20所得乙酸（2-乙基胺基）乙酿鹽酸鹽（〇. π克）。逐滴加入三乙基胺（0.84毫升）於四氣口夫喃之溶液（ι毫升），混合物於室溫搜摔1小時。於減壓下濃縮後，加水（50 315116D01 166 1378794 毫升）至殘餘物i4 乙酯層以飽和鹽水（50亳升）洗' 3 亳升）萃取。乙酸層於減壓下濃縮，殘餘物鉉^及以無水硫酸鎂脫水。該 Π0-2-「「Π甲Α 4 μ 氫呋喃（2〇毫升）。加入 ⑻[[["基-“2, 2’2-三氟乙氧基…基]甲基] 亞碩醯基]-1Η-苯并咪唑（1.U克），三乙基胺（〇 S4毫升）及4-二甲基胺基吡啶（〇. 〇37克），混合物於6〇°C攪拌隔

夜。於減壓下濃縮後加水（50毫升）至殘餘物。混合物以乙酸乙酯（50毫升）萃取。乙酸乙酯層以飽和鹽水（5〇毫升）洗滌，以無水硫酸鎂脫水。於減壓下濃縮後殘餘物藉鹼性矽膠管柱層析術（以乙酸乙酯：己烷: 7然後乙酸乙酯洗提）純化獲得標題化合物（1· 58克），呈黃色非晶形固體。 W-NMR (CDC13): 1.25 (3H，m)，2. 08 ⑽’ s)’ 2.23 (3H， s), 3.30-4.10 (4H, br), 4.23-4.25 (2H, m), 4.38 (2H, q, J=7. 8Hz), 4. 75-5. 20 (2H, br), 6. 64 (1H, d, J=5. 7Hz), 7.35-7.46 (3H, in), 7.84 (1H, d, J=6. 9Hz), 8.36 (1H, • d, J=5.7Hz). 合成實施例21 乙酸2-[異丙基[[(1〇-2_[[[3一曱基一4-(2,2,2一二氟乙氧基）-2-吡啶基]曱基]亞磺醯基]_1H_苯并咪唑基]羰基] 胺基]乙酯 167 315116D01 1378794

於碳酸貳（三氯曱酯）（〇. 543克）於四氫呋喃之溶液 (ίο毫升）内，於以冰冷卻下逐滴加入吡啶（〇 445毫升）於馨四氫呋喃之溶液（5毫升），混合物於〇乞攪拌3〇分鐘。加入參考例22所得乙酸2-(異丙基胺基）乙酯鹽酸鹽（1〇克）。逐滴加入三乙基胺（0.805毫升）於四氫呋喃之溶液毫升），混合物於室溫攪拌30分鐘。反應混合物於減壓下濃縮後’加水（30毫升）至殘餘物。混合物以乙酸乙酯毫升）萃取。乙酸乙酯層以飽和鹽水（3〇毫升）洗滌，以無水硫酸鈉脫水，於減壓下濃縮。所得油溶解於四氫呋喃（5 毫升）及添加至（R)-2-[[[3-甲基-4-(2, 2, 2-三氟乙氧 _ 基>2-吡啶基]曱基]亞磺醯基]-in-苯并咪唑73克），三乙基胺（1.53毫升）及4-二曱基胺基吡啶（〇· 134克）於四氫呋喃之溶液（20毫升）。混合物於4〇。(：攪拌12小時。反應混合物於減壓下濃縮及加水（3 〇毫升）至殘餘物。混合物以乙酸乙酯（50毫升）萃取。乙酸乙酯層以飽和鹽水（3〇毫 ··升）洗滌，以無水硫酸鈉脫水，及於減壓下濃縮。殘餘物藉 ··矽膠管柱層析術（以乙酸乙酯：己烷=2 : 1，然後乙酸乙醋" 洗提）純化獲得標題化合物（1. 50克），呈灰黃色非晶形固 315116D01 168 1378794 'H-NMR (CDCh): 1.20-1.40 (6H, m), 2.05 (3H^0. 4, s), 2.11(3Hx0.6, s), 2. 18(3Hx0.6, s), 2. 27(3Hx0.4，s), 3.40-3.60 (1H, m), 3.70-4.60 (6H, m), 4.70-5.25 (2H, m), 6.65 (1H, d, J=5.8Hz), 7.30-7.50 (3H, m), 7.75-7.90 (1H, m), 8.37 (1H, d, J=5. 8Hz). 合成實施例22 碳酸乙酯2-[異丙基[[(R)-2-[[[3一曱基_4—(2,2,2一三氟乙氧基）-2-吡啶基]甲基]亞磺醯基]—1H_苯并咪唑_丨_基] 羰基]胺基]乙酯

於碳酸试（三氣甲醋）（〇. 467克）於四氫卩夫喃之溶液 (10毫升）内，於以冰冷卻下逐滴加入吡啶（〇· 381毫升）於四氫呋喃之溶液（5毫升），混合物於〇°c攪拌30分鐘。添加參考例23所得碳酸乙酯2-(異丙基胺基）乙酯鹽酸鹽 (1. 〇克）至反應混合物。逐滴加入三乙基胺（〇. 69毫升）於 :四氫呋喃之溶液（5毫升），混合物於〇。(：溫攪拌15分鐘及 *·於室溫擾拌30分鐘。反應混合物於減壓下濃縮後，加水（30 毫升）至殘餘物。混合物以乙酸乙酯（50毫升）萃取。乙酸乙醋層以飽和鹽水（3〇毫升）洗滌，以無水硫酸鈉脫水，於 169 315116D01 1378794 減壓下濃縮。所得油溶解於四氫呋喃（5毫升）及添加至 (R)-2-[[[3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基）一2一吡啶基]曱基] 亞續臨基]-1H-苯并咪唾（1.48克），三乙基胺（1.32毫升） .·及4-二曱基胺基卩比咬（0. 115克）於四氫咲喃之溶液（2〇毫 ·.升）。混合物於40 C授拌12小時。反應混合物於減壓下濃縮及加水（30毫升）至殘餘物。混合物以乙酸乙酯（5〇毫升）萃取。乙酸乙自旨層以飽和鹽水（3 〇毫升）洗蘇，以無水硫酸鈉脫水，及於減壓下濃縮。殘餘物藉矽膠管柱層析術（以乙酸乙酯：己烷=2 : 1 ’然後乙酸乙酯洗提）純化獲得標題化合物（1. 20克），呈灰黃色非晶形固體。 Ή-NMR (CDCh): 1.20-1.40 (9H, m), 2.17 (3HxO. 6, s), 2.27 (3Hx0.4, s), 3.40-3.70 (1H, in), 3.75-4.65 (8H, m), 4.70-5.30 (2H, m), 6.64 (1H, d, J=5.8Hz), 7.35-7.55 (3H, m), 7.75-7.90 (1H, ra), 8.38 (1H, d, J-5. 8Hz). φ 合成實施例23 乙酸2-[環己基[[(R)-2-[[[3-曱基-4-(2, 2, 2-三氟乙氧基）-2-吡啶基]曱基]亞磺醯基]-1H-苯并咪唑-1-基]羰基] 胺基]乙酯

170 315116D01 1378794 於石反酸貳（二氣甲酯）（〇. 593克）於四氫咲喃之溶液 (ίο毫升）内，於以冰冷卻下逐滴加入吡啶（〇.485亳升）。於以冰冷卻下攪拌30分鐘後，加入參考例25所得乙酸 :2-(環己基胺基）乙酯鹽酸鹽（1.33克）。逐滴加入三乙基胺 -· (0.84毫升），混合物於室溫攪拌2小時。添加乙酸乙酯（5〇毫升）至反應混合物，混合物以水（5〇毫升）及飽和鹽水（5〇耄升）洗滌，以無水硫酸鎂脫水及於減壓下濃縮。殘餘物溶馨解於四氫咲喃（20毫升）及加入（r)_2-[ [ [3-曱基ΙΟ, 2, 2-三氟乙氧基）-2-吡啶基] 曱基]亞磺醯基]-1H-笨并咪唑（1. 61克），三乙基胺（1, 21亳升）及4-二曱基胺基吡咬（0. 053克）。混合物於60°C攪拌24小時。添加乙酸乙酯 (50毫升）至反應混合物，混合物以水（20毫升）及飽和鹽水 (50毫升）洗滌，以無水硫酸鈉脫水，及於減壓下濃縮。殘餘物藉急速矽膠管枉層析術（以乙酸乙酯：己烷=1 : 4 ’然後乙酸乙酯洗提）純化獲得標題化合物（2. 12克），呈灰黃 •色非晶形固體。 'H-NMR (CDCh): 1. 00-2. 42 (16H, m), 3. 30-3. 70 (2H, m), 3.80-4.00 (1H, ra), 4.27-4.42 (2H, ra), 4.40 (2H, q, J=8. 2Hz), 4.78 (lHx〇.5, d, J=13. 2Hz), 4.97 (2HxO. 5, s), 5.20(lHx0.5, d, J=13.2Hz), 6. 67(1H, d, J=5. 8Hz), ·· 7.36-7.46 (3H, m), 7.81-7.91 (ih, m), 8.39 (1H, d, ' J=5.8Hz). 合成實施例24 碳酸乙S旨2_[環己基[[(R)_2_[[[3 -甲基-4-（2，2，2-二氟 171 315116D01 1378794 乙氧基）-2-吡啶基]曱基]亞磺醯基]-ih-笨并味唾_丨_基] 羰基]胺基]乙酯

於碳酸貳（三氯甲酯）（0.238克）於四氫味啥之溶液 (10毫升）内，於以冰冷卻下逐滴加入吡啶（〇. 2〇毫升）。於以冰冷卻下攪拌30分鐘後，加入參考例26所得碳酸2-(環己基胺基）乙酯乙酯鹽酸鹽（0.605克）。逐滴加入三乙基胺 (0.335毫升），混合物於室溫攪拌2小時。添加乙酸乙酯 (5 0毫升）至反應混合物’混合物以水（5 〇毫升）及飽和鹽水 (50毫升）洗滌，以無水硫酸鎂脫水及於減壓下濃縮。殘餘 _ 物溶解於四氫咲喃（10毫升）及加入（R)-2-[[[3-甲基一4-(2, 2, 2-三氟乙氧基）-2-吡啶基]曱基]亞磺醯基]-1H-苯并咪唑（〇.6〇克），三乙基胺（0.45毫升）及4-二甲基胺基11比啶（〇· 02克）。混合物於6(TC攪拌24小時。添加乙酸乙醋（50毫升）至反應混合物，混合物以水（2〇毫升）及飽和 :鹽水（50亳升）洗滌，以無水硫酸鈉脫水，及於減壓下濃 -縮。殘餘物藉急速矽膠管枉層析術（以乙酸乙酯：己烧=1 : 4然後乙酸乙酯洗提）純化獲得標題化合物（〇. 92克）’呈灰黃色非晶形固體。 315116D01 172 1378794 ^-NMR (CDCh): 1.02-2.27 (16H, m), 3. 40-4. 60(9H, m), 4. 78(lHx0.5, d, J=13. 2Hz), 4. 97 (2HxO. 5, s), 5.44(1H x0.5, d, J=13.2Hz), 6. 69(1H, d, J=5. 6Hz), 7.32-7.54 ·· (3H, m), 7.80-7.91 (1H, ra), 8.38 (1H, d, J=5.6Hz). ·.合成實施例25 乙酸2-[[[(1〇-2-[[[3-曱基-4~(2,2,2-三氟乙氧基）-2- 吼°定基]甲基]亞續醯基]-1H-笨并咪唑-i-基]羰基](苯基）胺基]乙酯

°=< 於碳酸戴（三氯甲S旨）（13. 4克）於四氫呋喃之溶液 _ (350毫升）内，於以冰冷卻下逐滴加入卩比啶（1〇. 38毫升）。於以冰冷卻下授拌30分鐘後，加入參考例27所得乙酸2-苯胺基乙酯鹽酸鹽（25. 9克）。逐滴加入三乙基胺（18. 4毫升），混合物於室溫攪拌2小時。於減壓下濃縮後，添加乙酸乙酯（500毫升）及水（500毫升）至殘餘物，混合物經攪 ·· 拌。分離且取出乙酸乙酯層’以飽和鹽水（500毫升）洗滌， ..以無水硫酸鎂脫水及於減壓下濃縮獲得乙酸2-[(氯羰基） (苯基）胺基]乙酯。此化合物溶解於四氫咲喃（300毫升），加入〇〇-2-[[[3-甲基-4-(2, 2, 2-三氟乙氧基）-2-吡啶基] 173 315116D01 1378794 曱基]亞磺醯基]-1H-苯并咪唑（41.2克），三乙基胺（15. 6 毫升）及4-二甲基胺基吡啶（1. 363克）。混合物於60°C攪拌3小時。添加乙酸乙酯（800毫升）至反應混合物，混合 ·· 物以水（800毫升）洗兩次及以飽和鹽水（800毫升）洗滌，以 ·· 無水硫酸鈉脫水，及於減壓下濃縮。殘餘物藉鹼性矽膠管柱層析術（以乙酸乙酯：己烷=3 : 7然後1 : 1洗提）純化。由乙醚結晶獲得標題化合物（54. 1克），呈白色固體。 ^-NMRCCDCh): 2.00 (3H, s), 2.25 (3H, s), 4.15-4.48 (6H, in), 4.83 (1H, d, J=13.6Hz), 5.05 (1H, d, J= 13.6Hz), 6.67 (1H, d, J=5.4Hz), 7.03-7.45 (8H, in), 7.64-7.69 (1H, m), 8.40 (1H, d, J=5.4Hz). 合成實施例26 乙酸2-[ [ [2-[ [ [3-甲基-4-(2, 2, 2-三氟乙氧基）-2-吡啶基]甲基]亞磺醯基]-1H-苯并咪唑-1-基]羰基](苯基）胺基] 乙酯

於以合成實施例25之相同方式製備之乙酸2-[[氯羰基](苯基）胺基]乙酯（〇. 58克）於四氫呋喃之溶液（1〇毫升）内，加入2-[[[3-甲基-4~(2, 2, 2-三氟乙氧基）-2-¾11定基] 曱基]亞磺醯基]-1H-苯并咪唑（〇. 739克），三乙基胺 174 315116D01 1378794 (0.558毫升）及4-二曱基胺基11比啶（0.024克）’混合物於 60°C授拌15小時。添加乙酸乙酯（30毫升）至反應混合物’ 混合物以水（50毫升）及飽和鹽水（50毫升）洗滌，以無水硫酸納脫水及於減壓下濃縮。殘餘物藉急速矽膠管柱層析術 (以丙_ .己院=1 . 4然後3 : 2洗提）純化。由乙謎結晶獲得標題化合物（0.779克），呈白色固體。 Ή-NMR (CDCh): 1.99 (3H, s)> 2> 25 (3h, s), 4.20-4.48 (6H, m), 4.83 (1H, d, gHz), 5.05 (1H, d, J= 13. 6Hz), 6.67 (1H, d, J^s.gHz), 7.03-7.45 (8H, m), 7. 64-7. 69 (1H, m)’ 8.40 (1H，d，j=5 8Hz). 合成實施例27 碳酸第三丁酯[2-[曱基[[(R)_2_[[[3_甲基一4_(2,2,2_三氟乙氧基）-2-D比啶基]甲基]亞磺醯基]―丨^—苯并咪唑_丨_基] 羰基]胺基]-3_%啶基]甲酯

於碳酸貳（三氯曱酯）（〇. 30克）於四氫呋喃之溶液（20 毫升）内，於以冰冷卻下加入吡啶（0.24毫升）。於以冰冷卻下攪拌30分鐘後’加入參考例28所得碳酸第三丁醋 [2-(曱基胺基）-3-¾咬基]曱酯（0.Π克），混合物於室溫 315116D01 175 1378794 攪拌2小時。過濾出沉澱固體，濾液於減壓下濃縮。殘餘物溶解於四氫咲喃（20毫升），加入（R)-2-[[[3-甲基 -4-(2, 2, 2-三氟乙氧基）-2-吡啶基]曱基]亞磺醯基]-1H-·· 苯并咪唑（0.92克），三乙基胺（0.70毫升）及4-二曱基胺 ·. 基吡啶（0. 031克），混合物於60°C攪拌1小時。加水（50 毫升）至反應混合物，混合物以乙酸乙酯（50毫升）萃取兩次。乙酸乙酯層以飽和鹽水（50毫升）洗條，以無水硫酸銅脫水及於減壓下濃縮。殘餘物藉急速矽膠管柱層析術（以丙 ® 酮：己烷=1 : 2洗提）純化，進一步藉鹼性矽膠管柱層析術 (以乙酸乙酯洗提）純化，獲得標題化合物（〇. 38克），呈灰黃色非晶形固體。 W-NMR (CDC13): 1.46 (9H，s)，2·25 (3H，s)，3.54 (3H， s), 4.37 (2H, q, J=8. 0Hz), 4.95 (2H? s), 5.15 (1H, d, J=14. 0Hz), 5.27 (1H, d, J=14.0Hz), 6.63 (1H, d, J=5.4Hz), 7.26-7.45 (3H, m), 7.69-7.87 (3H, m), 8.33 • (1H, d, J=5.4Hz), 8.44-8.46 (1H, m). 合成實施例28 乙酸2-[甲基[[(幻-2-[[[3-曱基-4-(2,2,2-三氟乙氧基）-2-卩比咬基]甲基]亞續醯基]-iH-苯并咪唾-i-基]数基] 胺基]Τ醋 315116D01 176 1378794

於碳酸貳（三氯甲酯）（1 46克）於四氫呋喃之溶液（3〇 φ 毫升）内，於以冰冷卻下加入吡啶（1_ 16毫升）。於以冰冷卻下攪拌30分鐘後’加入參考例29所得乙酸2-(曱基胺基）T酯（2. 57克）。混合物於室溫授拌3小時。過滤出沉澱固體，濾液於減壓下濃縮。殘餘物溶解於四氫呋喃（4〇毫升）’加入（尺）-2-[[[3-曱基-4-(2,2,2-三氟乙氧基）-2-D比咬基]甲基]亞橫醯基]-1H-苯并味嗤（4.41克），三乙基胺（3. 33毫升）及4-二曱基胺基吡啶（〇· 15克），混合物於 6〇°C攪拌18小時。加水（1〇〇毫升）至反應混合物，混合物 Φ 以乙酸乙酯（1〇〇毫升）萃取。乙酸乙酯層以飽和鹽水（1〇〇毫升）洗滌’以無水硫酸鈉脫水及於減壓下濃縮。殘餘物藉急速矽膠管柱層析術（以丙酮：己烷=1 : 4然後1 : 2洗提）純化。由乙酸乙酯-乙醚-己烷結晶獲得標題化合物（2. 76 克），呈白色固體。 :j-NMR (CDC13): 2·1〇 (3H，s)，2.00-2.30 (3H，br)， -.3.20-3.50 (3H, br), 4. 38 (2H, q, J=7. 6Hz), 4.70-5.20 (2H, m), 5.20-5.50 (2H, m), 6.65 (1H, d, J=5.4Hz), 7.10-7.82 (8H, m), 8.38 (1H, d, J=5.4Hz). 177 315116D01 1378794 合成實施例29 2_[[2-(乙酿氣基）乙基][[(r)-2-[[[3_ 甲基 _4_(2 2 2-二氟乙氧基）-2-d比啶基]曱基]亞磺醯基]_1H—笨并咪唑_丨_基] ·· 羰基]胺基]乙酸乙酯

°=< 於石厌酸戴（二鼠甲醋）（〇. 50克）於四氫卩夫喃之溶液（3〇毫升）内，於以冰冷卻下逐滴加入吡啶（0.40毫升）於四氫之呋喃之溶液（1毫升）。於以冰冷卻下攪拌1〇分鐘後，加入參考例30所得乙酸2-[(2-乙醯氧基乙基）胺基]乙酯鹽 1鹽（1. 13克）。逐滴加入二乙基胺（〇.7〇毫升）於四氫卩夫0南 • 之溶液（1毫升），混合物於室溫攪拌2小時。過濃出沉澱固體’滤液於減壓下濃縮。添加乙酸乙g旨（2〇毫升）至殘餘物’過濾去除沉澱固體，濾液於減壓下濃縮。殘餘物溶解於四氫咲喃（30毫升）。加入（尺）-2-[[[3-曱基-4-(2,2,2- 三氟乙氧基）-2-卩比咬基]甲基]亞續醯基]-1H-苯并咪唾 --(1_ 48克）’三乙基胺（1.12毫升）及4-二甲基胺基卩比咬（催 ·.化量），混合物於60°C攪拌隔夜。於減壓下濃縮後，加水 (50毫升）至殘餘物。混合物以乙酸乙酯（50毫升）萃取。乙酸乙酯層以飽和鹽水（50毫升）洗務，以無水硫酸鎂脫水。 315116D01 178 1378794 於減壓下濃縮後，殘餘物藉矽膠管柱層析術（以乙酸乙酯：己烧=1 : 1然後乙酸乙g旨洗提）純化，進一步藉驗性石夕膝管柱層析術（以乙酸乙酯：己烷=1 : 1然後乙酸乙醋洗提）純 ··化。所得產物溶解於乙酸乙酯（20毫升），加入活性碳，混 ··合物擾拌隔夜。過濾去除活性碳’濾液於減壓下濃縮獲得標題化合物（1. 60克），呈黃色非晶形固體。 H-NMR (CDCh): 2.06 (3H, s), 2.08 (3H, s), 2.24 (3H, s), 3· 40-4. 45 (8H, m), 4· 39 (2H, q, J=7. 9Hz), 4. 88 (1H, d, J=13.2Hz), 5.05 (1H, d, J=13.2Hz), 6.66 (1H, d, J=5.6Hz), 7.38-7. 50 (3H, m), 7.87 (1H，d, J=6.9Hz), 8.36 (1H, d, J=5.6Hz). 合成實施例30 乙酸[(25)-1-[[(1〇-2-[[[3-曱基-4-(2,2,2-三氟乙氧基）-2-D比咬基]甲基]亞續醢基]-1H-苯并咪σ坐—i—基]幾基]-各β定基]甲醋

: 於碳酸貳（三氯曱酯）（〇. 50克）於四氫咲喃之溶液（30 ·.毫升）内，於以冰冷卻下逐滴加入吼咬（0. 40毫升）於四氫呋喃之溶液（1毫升）。於以冰冷卻下攪拌1小時後，加入參考例31所得乙酸（S)-2-吡咯啶基曱酯鹽酸鹽（〇. 90 179 315116D01 1378794 逐?二乙基胺(°，70毫升)於四氫呋喃之溶液u 笔升^此口物於室溫授拌2小時。於減壓下濃縮後加水 (50毫升）至殘餘物，混合物以乙酸乙酯（5〇毫升）萃取及以 .無水硫酸鎂脫水。該層於減壓下濃縮，殘餘物溶解於四氫呋喃（20毫升）。加入（r)_2 一 [[[3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基）-2-卩比咬基]甲基]亞罐酷基]-1H-苯并味唾（i n 克）’二乙基胺（0. 84毫升）及4-·一甲基胺基吼咬（0.037 克），混合物於60授拌1日及於室溫擾拌2日。於減壓下濃縮後，加水（50毫升）至殘餘物，且混合物以乙酸乙酯 (50毫升）萃取。乙酸乙酯層以飽和鹽水（5〇毫升）洗滌，以無水硫酸鎂脫水。於減壓下濃縮後，殘餘物藉鹼性矽膠管柱層析術（以乙酸乙酯：己烷=1 : 1然後乙酸乙酯洗提）純化’以及進一步藉矽膠管柱層析術（以乙酸乙酯：己院=3 : 1然後乙酸乙酯然後丙酮：乙酸乙酯=1 : 4，然後2 : 3洗提）純化’獲得標題化合物（0.80克），呈灰黃色非晶形固體。 !H-NMR (CDCh): 1.80-2.30 (4H, m)5 2.09 (3H, s), 2.30 (3H, s), 3.39 (1H, m), 3.50-3.62 (1H, m), 4.20-4.45 (4H, m), 4.58 (1H，m), 4.89 (1H，d，J=13.5HZ), 4.96 (1H，d，J=13. 5Hz)，6. 65 (1H, d, J=5. 9Hz)，7. 36-7. 48 ·· (3H, in), 7.89 (1H, d, J=8. 7Hz), 8. 38 (1H, d, J=5. 9Hz). ..合成實施例31 [甲基[[(R)-2-[[[3~甲基-4-(2, 2, 2-三氟乙氧基比咬基]曱基]亞磺醯基]-1Η-苯并咪唑-1-基]羰基]胺基]乙酸 315116D01 180

H,C—N

A h3c CH, 毫升）内认家（m)(G.5G克）於四氫陕喃之溶液⑽ 知南之〜二以冰冷卻下逐滴加入卩比视40毫升）於四氫肌胺酸Γ 升）。於以冰冷卻下攪拌3G分鐘後，加入升H能鹽酸鹽（0.77克）。逐滴加入三乙基胺（0 70毫時。毛升），、犯合物於室溫攪拌1小每H 夂仪於减壓下濃縮。加水（50毫升）殘餘物，混合物以乙酸乙丨、；从1 & 日kbU宅升）卒取。乙酸乙酯層以飽和鹽水（5〇亳升）洗滌， ^ ^ ^ &條M無水硫酸鎂脫水。於減壓下濃縮後，殘餘物溶解於四氫呋喃（33毫升）。加入 (R)-2-[[[3-甲基-4-(2, 2, 2〜二翁 7 〇 ^ ^ 〜鼠乙氧基）-2-吡啶基]曱基亞石買醯基]-1H-苯并咪唑鈉（丨37 克）及4-二甲基胺基吡啶 (催化量），混合物於6〇。(：攪採P3 ^从丄見件1^伏。於減壓下濃縮後，加水（50毫升）至殘餘物。混合物物U乙酸乙酯（5〇毫升）萃取。乙酸乙酯層以飽和鹽水（5〇毫 . Λ 笔升）洗滌，以無水硫酸鎂脫水。於減壓下濃縮後，殘铨私μ ,, ^ 究餘物错驗性石夕膠管柱層析術（以乙 I乙醋··己炫=1 : 1然後乙酸7 rn ., 文乙酉日洗獒）純化獲得標題化合物（0.40克），呈黃色非晶形固體。 315I16D01 181 1378794 j-NMR (CDCh): ι·33 (3H，t，J=7 1Ηζ)，2·24 (3H, s)， 3.10 (3H, bs), 3.70-4.30 (2H, br), 4.28 (2H, q, J=7. 1Hz), 4.38 (2H, q, J=7. 8Hz), 4. 82-5. 10 (2H, br), • 6.63 (1H, d, J=5.5Hz), 7.34-7.52 (2H, m), 7.70-7.90 (2H，m), 8·32 (1H, d，J=5.5HZ). 合成實施例32 苯曱酸2_[ [[5—甲氧基-2-[ [4-曱氧基-3, 5-二甲基-2-吡咬基]曱基]亞續隨基]-1H_苯并咪唑_丨_基]羰基](甲基）胺基]乙酯

於石反酸貳（二氣曱酯）（〇. 344克）於四氫卩夫喃之溶液 (ίο亳升）内，於以冰冷卻下逐滴加入吡啶（〇. 281毫升）於四氫呋喃之溶液（5毫升），混合物於攪拌3〇分鐘。加入參考例5所得苯曱酸2~(甲基胺基）乙酯鹽酸鹽（〇 75〇克）。加入二乙基胺（〇. 485毫升）於四氫咲喃之溶液（5毫升），混合物於0°C攪拌1小時及於室溫攪拌3〇分鐘。反應混合物於減壓下濃縮，加水（3〇毫升）至殘餘物。混合物以乙酸乙酯（50毫升）萃取。乙酸乙酯層以飽和鹽水（3〇毫 315116D01 182 升）洗滌，以無水硫酸鈉脫水及於減壓下濃縮。所得油溶解於四氫呋喃（5毫升），添加至5-甲氧基-2-[[4_甲氧基 ~3’ 5〜二曱基-2-吡啶基]甲基]亞磺醯基]-1H-苯并咪咬 (1. 0克），三乙基胺（0. 808毫升）及4-二甲基胺基批咬 (〇. 〇7丨克）於四氫呋喃之溶液（10毫升）。混合物於40°C授掉18小時。反應混合物於減壓下濃縮及加水（30毫升）至殘餘物。混合物以乙酸乙酯（50毫升）萃取。乙酸乙酯層以飽和鹽水（30毫升）洗滌，以無水硫酸鈉脫水及於減壓下濃縮。殘餘物藉矽膠管柱層析術（以乙酸乙酯：己烷=1 : 1然後乙酸乙酯洗提）純化獲得標題化合物與2-[[[6-甲氧基 -2-[[(4-甲氧基-3, 5-二甲基-2-吡啶基）曱基]亞磺醯基]-1H-苯并咪唑-1-基]羰基](甲基）胺基]乙基苯曱酸酯之1 : 1混合物（1. 50克），呈灰黃色非晶形固體。 'H-NMR (CDCh) : 2. 05-2. 35 (6H, m), 3. 00-3. 30 (3H, br), 3. 60-4. 40 (8H, m), 4. 60-5. 10 (4H, m), 6. 80-7. 00 (2H, m), 7.20-7.70 (4H, m), 7.95-8.25 (3H, m). 合成實施例33 苯曱酸3-[甲基[[(R)-2-[[ [3-曱基-4-(2, 2, 2-三氟乙氧基）-2-吡啶基]曱基]亞磺醯基]-1H-苯并咪唑-1-基]羰基] 胺基]丙酉旨 183 315116D01 1378794

於碳酸貳（三氯甲酯）（0. 582克）於四氫呋喃之溶液 (20毫升）内，於以冰冷卻下逐滴加入吡啶（〇 485毫升）於四氫呋喃之溶液（1毫升）。於以冰冷卻下攪拌【小時，加入參考例32所得苯甲酸3-(甲基胺基）丙酯鹽酸鹽（138 克）。加入三乙基胺（0.84毫升）於四氫呋喃溶液（1毫升），混合物於室溫 2小時。於減壓下滚缩後，加水⑽毫升）至殘餘物，混合物以乙酸乙酯（8〇亳升）萃取。乙酸乙酿層以飽和鹽水⑵毫升）絲，以無切⑽脫水及^減壓下濃縮。該層於減壓下濃縮，殘餘物溶解於四氫咲味⑽ 毫升）。加入（R)-2-[[[3-甲基-4-(2,2,2—三氟乙氧基）一2_ 吡啶基]曱基]亞磺醯基]1H-苯并咪唑（1 Λ、土 b3克），三乙基胺。(1. 23宅升）及4-二甲基胺基較（〇. 〇54克）。混合物於6〇 C擾摔4小時。於減壓下濃縮後’加水（4〇亳升）至殘餘物，混合物Μ酸乙毫升）萃取料以飽和鹽水 (30毫升）洗務及以無水硫酸鎮脫水。於減壓下滚縮後，殘餘物藉鹼性矽膠管柱層析術（以乙酸乙略：己燒—丨.2然灸 1 : 1洗提）純化獲得標題化合物（1.26克）呈黃色非a升:固 315116D01 184 1378794 !H-NMR (CDCh)： 2.21 (3H, s), 2.20-2.30 (2H, bm), 3. 06(3H, bs), 3. 60-3. 75 (2H, m), 4. 36 (2H, q, J=7. 8Hz) 4.30-4.50 (2H, bm), 4.80-5.15 (2H, bm), 6.62 (1H, d, J=5. 7Hz), 7.26-7.44 (5H, m), 7.54 (1H, m), 7.81 (1H, m), 7.93-8.03 (2H, bm), 8.35 (1H, d, J=5. 7Hz). 合成實施例34 碳酸2-[甲基[[2-[ [ [3-曱基-4-(2, 2, 2-三氟乙氧基）-2-口比。定基]甲基]亞續酿基]-iii-苯并味唾-i-基]幾基]胺基] 乙自旨四氮吼0南-4-基酷

於碳酸貳（三氯甲酯）（0. 582克）於四氫呋喃之溶液 (20毫升）内，於以冰冷卻下逐滴加入卩比唆（〇· 485毫升）於四氫呋喃之溶液（1毫升）。於以冰冷卻下攪拌2〇分鐘後，加入參考例17所得碳酸2-(曱基胺基）乙酯四氫吡喃_4_基酉曰鹽酸鹽(1.43克)。加入三乙基胺(〇 84毫升)於四氫呋喃之溶液(1毫升），混合物於室溫攪拌3小時。於減壓下濃縮後加水（30毫升）至殘餘物，混合物以乙酸乙醋⑽毫 315116D01 185 1378794 升）萃取。乙酸乙酯層以飽和鹽水（2〇毫升）洗滌，以無水硫酸鎂脫水及於減壓下濃縮。殘餘物溶解於四氫呋喃（2〇毫升）。加入2-[[[3-甲基-4-(2, 2, 2-三氟乙氧基）-2-吡啶 :基]甲基]亞磺醯基]— Μ-苯并咪唑（1. 63克），三乙基胺 (1· 氅升）及4-二曱基胺基D比咬（〇. 〇27克）。混合物於6〇 C攪拌17. 5小時。於減壓下濃縮後，加水（5〇毫升）至殘餘物，混合物以乙酸乙酯（120毫升）萃取。乙酸乙酯層以飽和鹽水（30毫升）洗滌，以無水硫酸鎂脫水。於減壓下濃 •縮後，殘餘物藉鹼性矽膠管柱層析術（以乙酸乙酯：己烷 =1 : 2然後1 : 1洗提）純化，然後藉石夕膠管柱層析術（以乙酸乙酿：己炫=1: 1然後2 : 1洗提）純化。由乙職晶獲得標題化合物（1. 23克）呈無色固體。 !H-NMR (CDCL·)： 1.64-1.81 (2H, m), 1.92-2.03 (2H, m), 2.23 (3H, s), 3.10 (3H, bs), 3.40-4.30 (2H, br), 3.46-3.59 (2H, m), 3.87-3.99 (2H, m), 4.39 (2H, q, • J=^9Hz), 4.45 (2H, m), 4. 77-5. 15 (3H, m), 6.65 〇H, d, J=5. 4Hz), 7. 35-7. 50 (3H, m), 7. 85 (1H, m), 8. 36 (1H, d, J=5. 4Hz). 合成實施例35 碳酸乙酯2-[甲基[[2-[[[3-曱基-4-(2,2,2_三氟乙氧 •.基）-2-吡啶基]甲基]亞磺醯基]_1H_苯并咪唑_丨—基]羰基] 胺基]乙酯 315116D01 186 ^/8794

於碳酸貳（三氯甲酯）（0.582克）於四氫呋喃之溶液

(20/升）内’於以冰冷卻下逐滴加入〇比变（〇·娜毫升）於四11咲喃之溶液（1毫升）。於以冰冷卻下_ 3〇分鐘，加 =參考例14所得碳l(曱基胺基）以旨鹽酸鹽（丄1〇克）。力认三乙基胺（0.84毫升）於四氫知南之溶液（1毫 :)，混合物於室溫· 3小時。於減壓下濃縮後，加水（3〇毫升）至殘餘物，混合物以乙酸乙酯（8〇毫升）萃取。乙酸乙酉旨層以飽和鹽水（30亳升）洗滌，以無水硫酸鎮脫水及於減壓下濃縮。該層於減壓下濃縮，殘餘物溶解於四氮咲喃 (2〇毫升）。加人甲基-4-(2,2, 2-三氟乙氧基）_2_ 吡啶基]曱基]亞磺醯基]-1H_苯并咪唑（1.63克），三乙基胺。(1，23亳升）及4-二曱基胺基吡啶（0.054克）。混合物於 60 C攪拌14小時。於減壓下濃縮後，加水（4〇毫升）至殘餘物，混合物以乙酸乙酯（1〇〇毫升）萃取。乙酸乙酯層以飽和鹽水（3〇毫升）洗滌及以無水硫酸鎂脫水。於減壓下濃炎殘餘物藉驗性石夕耀·管柱層析術（以乙酸乙酿：己烧 • 2然後1 : 1洗提）純化，然後藉矽膠管柱層析術（以乙峻乙粕：己烷=1 : 1然後2:1洗提）純化獲得標題化合物 187 315116D01 1378794 (1 · 27克）呈黃色非晶形固體。 Ή-NMR (CDCL·)： 1.32 (3H, t, J=7. 1Hz), 2.23 (3H, s), 3.09 (3H, bs), 3.50-4.76 (4H, br), 4.21 (2H, q, :J=7. 1Hz), 4.38 (2H, q, J=7. 9Hz), 4.84-5.14 (2H, m), ..6.64 (1H, d, J=5.6Hz), 7.36-7.46 (3H, m), 7.83 (1H, d, J=7. 2Hz), 8.34 (1H, d, J=5. 6Hz). 合成實施例36 碳酸乙酯2-[甲基[[(s)-2-[ [ [3-曱基-4-(2, 2, 2-三氟乙 • 氧基）—2-吡啶基]曱基]亞磺醯基]-1H-苯并咪唑-；[_基]羰基]胺基]乙酯

〇=^ 〈。

ch3 於碳酸貳（三氯甲酯）（〇. 582克）於四氫卩夫喃之溶液 (20毫升）内，於以冰冷卻下逐滴加入卩比。定（〇. 485毫升）於四氫呋喃之溶液（1毫升）❶於以冰冷卻下攪拌丨小時，加入參考例14所得碳酸乙酯2-(曱基胺基）乙酯鹽酸鹽（1. 1〇克）。加入三乙基胺（〇·84毫升）於四氫呋喃之溶液（丨毫升），混合物於室溫攪拌2小時，於減壓下濃縮後，加水（3〇毫升）至殘餘物，混合物以乙酸乙酯（8〇毫升）萃取。乙酸乙醋層以鮮鹽水⑽毫升）絲，以無水硫_脫水及於 315116D01 188 1378794 減壓下濃縮。該層於減壓下濃縮，殘 ⑽毫升）。加入（s)-2_„[3n4〜(2，；"2解二四氣料基）-2-fl比咬基]甲基]亞績酿基]_1H—苯并味唾(^乙^， :三乙基胺（0. 87亳升）及4_二f基胺基卩比咬（〇. 〇35 ’日 -合物於12 *時。於減壓下濃縮後，加水（3〇亳^ 至殘餘物，混合物以乙酸乙酯（100毫升）萃取。乙酸乙酯層以飽和鹽水（30亳升）洗滌，以無水硫酸鎂脫水。於減壓 _ 下濃縮後’殘餘物藉鹼性矽膠管柱層析術（以乙酸乙酯：己境=1 : 2然後1 : 1洗提）純化。由乙醚結晶獲得標題化合物（0.40克）呈無色固體。 'H-NMR (CDCh)： 1.32 (3H, t, J=7. 2Hz), 2.23 (3H, s), 3.10 (3H, bs), 3.50-4.56 (4H, br), 4.22 (2H, q, J=7. 2Hz), 4.38 (2H, q, J=7. 9Hz), 4.84-5.14 (2H, m), 6.65 (1H, d, J=5.6Hz), 7.34-7.50 (3H, m), 7.85 (1H, m), 8.36 (1H, d, J=5.6Hz). % 合成實施例37 噥酸乙酯2-[[[5一曱氧基-2-[[4一甲氧基-3,5-二曱基-2-吡啶基]甲基]亞磺醯基]-3H-咪唑并[4, 5-b]吡啶-3-基]羰基](曱基）胺基]乙酯 315116D01 189 1378794

%:督 H3c-N H3c . O-CH,

〇=K 0 t CH, 於碳酸貳（三氯曱酯）（0. 582克）於四氫呋喃之溶液 (2〇毫升）内，於以冰冷卻下逐滴加入吡啶（0.485毫升）於四氫呋喃之溶液（1毫升）。於以冰冷卻下攪拌3〇分鐘，加入參考例14所得碳酸乙酯2-(曱基胺基）乙酯鹽酸鹽（1 1〇克）。加入三乙基胺（0.84毫升）於四氫呋喃溶液（1^升），混合物於室溫_ 2.5 +時。於滅壓下濃縮後，加水（3〇毫升）至殘餘物，混合物以乙酸乙㉟⑽毫升）萃取。乙酸水⑽毫升《無切顧脫水及於縮。該紗舰下濃縮>_物笔升）。添加藉 JP-A-63-146882 所、+、+ 氧基+[[4-m3 5_-甲義9所連方法合成之5一甲基]，-咪升）及4-二甲基胺基㈣G G49 基胺（U6毫 ^ 0 , ,σ7Μ30 60〇C^ 6 以乙酸乙醋⑽毫升)萃取。乙酸乙= 至殘餘物’混合物亳升）洗條及以無水硫酸鎮脫水。於；；^飽和鹽水⑽ 藉驗性發㈣㈣析術縮後，殘餘物知.己m然後i:i 315116D01 190 1378794 洗提）純化。由乙醚結晶獲得標題化合物（〇 721克）呈無色固體。 Ή-NMR (CDCh): 1.25-1.34 (3H, m), 2.23 (6H, s), 3.15, 3. 32 (共 3H, s)，3. 72 (3H, s), 3. 90-4. 53 (9H, m)，4. 86 (1H, d, J=13. 4Hz), 4.95 (ih, d, J=13.4Hz), 6.79 (1H, d, J=8. 7Hz), 7.95 (1H, d, J=8.7), 8.22 (1H, s). 合成實施例38 乙酸2-[[[5-甲氧基-2-[[(4-曱氧基_3, 5_二甲基_2_較基）甲基]亞碩醯基]-3H-咪唑并[4, 5-b]吡啶-3-基]羰基](曱基）胺基]乙酉旨

於碳酸貳（三氣甲酯）（〇.582克）於四氫呋喃之溶液 (20毫升）内，於以冰冷卻下逐滴加入吡啶（〇 485毫升）於四氫呋喃之溶液（1毫升）。於以冰冷卻下攪拌3〇分鐘，加入參考例2所得乙酸2-(甲基胺基）乙酯鹽酸鹽（〇922 克）。加入三乙基胺（〇. 84毫升）於四氫呋喃之溶液（1毫升）’混合物於室溫攪拌2小時。於減壓下濃縮後，加水（3〇笔升）至殘餘物’混合物以乙酸乙g旨（8〇毫升）萃取乙酉λ 乙醋層以館和鹽水（30毫升）洗務，以無水硫酸鎮脫水乙^ 315116D01 191 1378794 減壓下濃縮後，殘餘物溶解於四氫呋喃（10毫升）。添加藉 JP-A-63-146882所述方法合成之5-曱氧基-2-[[(4-甲氧基-3, 5-二甲基-2-D比咬基）甲基]亞磺醯基]-3H-咪唾并 :[4, 5-b]吡啶（0.85克）’三乙基胺（0.70毫升）及4-二甲基 -·胺基吼啶（0. 025克）。混合物於60°C攪拌5小時。於減壓下濃縮後，加水（30毫升）至殘餘物，混合物以乙酸乙g旨（9〇毫升）萃取。乙酸乙酯層以飽和鹽水（30毫升）洗膝及以無水硫酸饈脫水。於減壓下濃縮後’殘餘物藉驗性碎膠管柱 0 層析術（以乙睃乙酯：己烷=1 : 2然後1 : 1洗提）純化。由乙醚結晶獲得標題化合物（0. 173克）呈無色固體。 ^-NMR (CDC13): 2.04，2.09 (共 3H，s)，2.24 (6H，s) 3. 13，3. 3 0 (共 3 Η，s)，3 4 5 _ 3. 9 7 (2 Η，m) 3 7 2 (3 Η s), 3. 97 (3H, s), 4. 15-4. 50 (2H, in), 4 85 (1H d J=13. 1Hz), 4.96 (1H, d, J=13. 1Hz), 6.80 (1H, d J=8.9Hz), 7.96 (1H, d, J=8.9Hz), 8.22 (1H s) φ 合成實施例39 乙酸2-[[[5-甲氧基-2-[[(4~曱氧基-3, 二曱基_2_D比咬基）曱基]亞作酿基]-3H-咪e坐并[4，5-b]Q比咬—3-基]美炭基](苯基）胺基]己酯

315116D01 192 於碳酸貳（三氯曱酯）（〇.291克）於四氫呋喃之溶液四&宅升）内’於以冰冷卻下逐滴加入吡啶（0. 243毫升）於入喃之溶液（1毫升）。於以冰冷卻下攪拌30分鐘，加 &乙=二:乙二胺基:噴鹽(〇. 647克)。加物於室溫攪拌3小時。於減：風，之溶液(1毫升)’混合殘餘物，混合物以乙酸乙酉^辰、缩後，加水（20毫升）至飽和鹽水（15毫升）洗滌，以|毛升）萃取。乙酸乙酯層以缩。該層於減壓下濃縮:良硫酸鎂脫水及於減壓下濃、甲氧基-3,5-二甲基成之5-甲氧基掉iQ小時「:：下麵〜。克。減壓下濃縮德，A 叱合物於6(TC攪處合物以乙酸乙§旨⑽毫升^(2G毫升）至殘餘物， =升）洗條，以無水碳酸乙酸己崎層以飽和鹽水、物藉驗性带膠管柱層析術（以。於減髮下濃縮後，殘純化。由乙嗎日日日獲得標題化a、乙§旨：己mi洗提) H-NMR(CDC13):1.96(3H，s) (〇·311 克）呈無色固體。 s), 3·72 (3H> s)> 4.01 (3H *23 (3H> s), 2.25(3H, 4. 78-5.22 (2H，m)，6.62 (1H S ’ 4·12、4. 52 (4H，m), (3H，m)’ 7.32-7. 48 (2H，m) d，】〜8.7H2)，7.02-7.18 8.26 (1H，s). *73 (1H> d, J=8. 7Hz), 合成實施例40 315116D01 193 1378794 乙酸4-[曱基[[(R)一2一[ [ [3_曱基-4~(2, 2, 2-三氟乙氧基）-2-吡啶基]曱基]亞磺醯基]_1H'笨并咪唑-1-基]羰基] 胺基]丁酯

於碳酸貳（三氯甲酯）（〇· 59克）於四氫呋喃之溶液（20 毫升）内，於以冰冷卻下逐滴加入吡啶（0.49毫升）於四氫呋喃之溶液（1毫升）。於以冰冷卻下攪拌30分鐘，加入參考例37所得乙酸4-（甲基胺基）丁酯鹽酸鹽（1.08克）。加入三乙基胺（0.84毫升）於四氫呋喃溶液（1毫升），混合物 φ 於室溫攪拌3小時。於減壓下濃縮後，加水（5〇毫升）至殘餘物，混合物以乙酸乙酯（50毫升）萃取。乙酸乙酯層以飽和鹽水（50毫升）洗滌，以無水硫酸鎂脫水及於減壓下濃縮。該層於減壓下濃縮，殘餘物溶解於四氫呋喃（2〇毫升）。加入（R)-2-[[[3-甲基~4-(2,2,2-三氟乙氧基）-2-吡 :啶基]甲基]亞磺醯基]-1H-笨并咪唑（1〇2克），三乙基胺 ·. 。(〇. 77毫升）及4-二〒基胺基吡啶（催化量）。混合物於6〇 C攪拌隔夜。於減壓下濃縮後，加水⑼毫升）至殘餘物， /昆合物以乙醆乙酯（5〇毫升）萃取。乙酸乙酯層以飽和鹽水 194 315116D01 1378794 (50毫升）洗滌及以無水硫酸鎂脫水。於減壓下濃縮後，殘餘物藉鹼性矽膠管柱層析術（以乙酸乙酯：己烷=1 : 2然後 1 · 1洗提）純化獲得標題化合物（0 93克）呈黃色非晶形固 ·· 體。 -.H-NMR (CDCh)： 1.65-1.85 (4H, m), 2.03 (3H, s), 2.23 (3H, s), 3.02 (3H, bs), 3.45-3.63 (2H, m), 4.03-4.13 (2H, m), 4.37 (2H, q, J=7. 8Hz), 4.85-5.13 (2H, in), 6.64 (1H, d, J=5.6Hz), 7.36-7.46 (3H, m), 7.84 (1H, d, J=8.4Hz), 8.35 (1H, d, J=5. 6Hz). 合成實施例41 碳酸乙酯4-[甲基[[(R)-2-[ [ [3-甲基_4_(2, 2, 2_三氟乙氧基）-2-吡啶基]曱基]亞磺醯基]_1H—苯并咪唑_丨_基]羰基]胺基]丁酯

0 ch3 於碳酸貳（二氯曱酯）（〇· 59克）於四氫卩夫嚼之溶液（2〇毫升）内，於以冰冷卻下逐滴加入吡啶（〇. 49毫升）於四氫呋喃之溶液G毫升）。於以冰冷卻下攪拌30分鐘，加入參考例39所得碳酸乙酯4-(曱基胺基）丁酯鹽酸鹽（1.27 195 315116D01 1378794 克）。加入三乙基胺（0· 84毫升）於四氫呋喃之溶液（丨毫升），混合物於室溫 3小時。於減壓下濃縮後，加水⑼ 毫升）至殘餘物，混合物以乙酸乙酿（5〇毫升）萃取㈣’以無水硫酸鎮脫水。該層於減£下⑽’錄物轉細 ⑻_2-[[[3-f 基-4-(2, 2, 2 $升）° 加入亞續醯基]-1H-苯并2fi—二氧基）L基]甲基] 及4_二甲基胺基卩比咬（催化！^克），三乙基胺（〇.95毫升）於減壓下濃縮後，加水（5(^=混合物於6G°C_隔夜。乙酉旨（50毫升）萃取。乙酸乙。物以乙酸曰增以飽和鹽水（5〇荟及以無水硫酸鎂脫水。於減壓鼋升）洗滌膠管柱層析術（以乙酸乙酯·二、’ ’殘餘物藉鹼性矽曰曰·己烷=1 : 2然德！ ·，… 化獲得標題化合物（1.08 * 、欠1 · 1洗提）純凡J主育色非晶形151娜 JH-NMR (CDCh): 1.31 (3H + τ 口體〇 ΐ，J=7 2Η7) 1 m)，2.23 (3Η，s)，3. 〇ι (3η ’ ·乃〜1. 91 (4Η， 315116D01 196 1378794

F

毫升Γ:於 .59克〜夫奴溶液⑽

毫升）内’於⑷水冷卻下逐滴加入㈣⑽毫升）於呋喃之溶液(丨毫升)。於以冰冷卻下捷拌30分鐘加入灸考例44所得石炭酸乙酿3_(甲基胺基）㈣鹽酸踏，克）。加入三C基胺（0.84毫升）於四氫味喃之溶液〇毫升）’混合物於室溫授拌3小時。於減壓下濃縮後，加水（5〇毫升）至殘騎，混合物以乙酸乙g|(5G亳升）萃取。乙酸乙醋層以飽和鹽水（50毫升）洗務，以無水硫酸鎂脫水。該層於減壓下濃縮，殘餘物溶解於四氫呋喃（2〇毫升）。加入 (R)-2-[[[3-f基-4-(2, 2, 2-三氟乙氧基）_2_吡啶基]曱基] 亞磺醯基]-1H-苯并咪唑（1.10克），三乙基胺（〇 83毫升）及4-二甲基胺基吡咬（催化量）。混合物於6〇°c攪拌隔夜。於減壓下濃縮後，加水（50亳升）至殘餘物，混合物以乙酸乙酯（50毫升）萃取。乙酸乙酯層以飽和鹽水（50毫升）洗滌及以無水硫酸鱗脫水。於減壓下浪縮後，殘餘物藉驗性碎膠管柱層析術（以乙酸乙酯：己烷=1 ·· 2然後1 : 1洗提）純化獲得標題化合物（0.88克）呈黃色非晶形固體。 'H-NMR (CDCla): 1.29 (3H, t, J=7. 2Hz), 2.10-2.20 (2H, 197 315116D01 1378794 m)，2.22 (3H，s)，3.02 (3H，bs)，3·55、3 4. 14-4.30 (4H，m)，4.37 (2H，q，J=7.8Hz; 7 (2H，m)， (2H，m)，6.64 (1H，d，J=5.6Hz), 7.35、7 ^ 4.83 5. 13 7.82 (1H，d，J=8. 1Hz), 8.35 (1H，d j ζ 6 (3H’ 瓜)’ 合成實施例43 5.6HZ). 乙酸 3-[甲基[[(R)-2-[ [ [3-曱基-4-(2, 2, -& 卜基）-2-吡啶基]甲基]亞磺醯基]_1H—苯并氟乙氧胺基]丙酉旨开未嗓+基]絲]

於碳酸貳（三氣曱酯）（1. 19克）於四氫亳升）内’於以冰冷卻下逐滴加人較（Q 之冷液（40 卩夫喃之溶液（2物。於林冷卻下_ 考㈣所得⑷-(甲基胺基)丙醋鹽酸鹽 ^乙基胺α68毫升）於四氫吹喃溶液（2毫升），混合物 ^至溫授拌3小時。於減壓下濃縮後，加水⑽毫升）至殘餘物，混合物以乙酸乙酉旨（100毫升）萃取。乙酸乙酯層以飽和鹽水(100毫升）洗條，以無水硫酸賴水。於減壓下漠縮後，殘餘物溶解於四氫扶嚼（40毫升）。加入 198 315116D01 1378794

(R)-2-[[[3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基）-2-吡啶基]曱基] 亞磺醯基]-1H-苯并咪唑（1.99克），三乙基胺（i.5〇毫升）及4-一甲基胺基卩比咬（催化量）。混合物於6〇。〇攪拌隔夜。於減壓下濃縮後，加水（100毫升）至殘餘物，混合物以乙酸乙酯（100毫升）萃取。乙酸乙酯層以飽和鹽水（1〇〇毫升）洗滌及以無水硫酸鎂脫水。於減壓下濃縮後，殘餘物藉驗性矽膠管柱層析術（以乙酸乙酯：己烷=1 : 2然後1 : 1洗提）純化獲得標題化合物（1.22克）呈黃色非晶形固體。 'H-NMR (CDCh): 1.97 (3H, s), 2. 05-2. 15 (2H, m), 2.22 (3H, s), 3.03 (3H, bs), 3.42-3.72 (2H, m), 4.10-4.22 (2H, m), 4.37 (2H, q, J=7.8Hz), 4.85-5.13 (2H, m), 6.64 (1H, d, J=5.6Hz), 7.24-7.44 (3H, m), 7.83 (1H, d, J=7. 5Hz), 8.35 (1H, d, J=5. 6Hz). 合成實施例44 二乙酸3-[曱基[[(R)-2-[ [[3-曱基-4-(2, 2, 2-三氟乙氧基）-2-吡啶基]曱基]亞磺醯基]_1H_苯并味唾-1—基]羰基]

於碳酸貳（三氯曱酯）（〇.59克）於四氫呋喃之溶液（20 199 315116D01 1378794 耄升）内，於以冰冷卻下逐滴加入吡啶（〇 49毫升）於四畫呋喃之溶液（1毫升）。於以冰冷卻下攪拌3〇分鐘，加入參考例46所得二乙酸3~(曱基胺基）丙烧-1，2_二基|旨趟酸二三乙基胺(〇· 84毫升)於四氣吹喃溶; (1笔升），k合物於室溫攪拌3小時❶於減壓下濃縮加水（50耄升）至殘餘物，混合物以乙酸乙酯亳升f 取。乙酸乙酯層以飽和鹽水（5〇毫升）洗滌，以盔I知, 脫水。該層於減壓下濃縮，殘餘物溶解 I、7硫馱鎂升）。加入n[[[3m(2,2,2^H= 吡啶基]曱基]亞磺醯基]-1H-苯并咪唑（丨.27 一 ) ’ 一 ^ 胺（0. 96毫升）及4-二曱基胺基吡啶（催化量） ^ 60°C攪拌隔夜。於減壓下濃縮後，加水（5〇毫升）至殘餘物，混合物以乙酸乙酯（50毫升）萃取。乙峻乙酯層以飽矛鹽水（50毫升）洗滌及以無水硫酸鎂脫水。於滅壓^農縮後’殘餘物藉鹼性矽膠管柱層析術（以乙酸乙§旨：己统=1. 2然後1 : 1洗提）純化獲得標題化合物（0. 64克）呈黃色非晶形固體。

W-NMR (CDC13): 2.05 (3H，s)，2.13 (3H，s)，2 23 (3H s)，3.07 (3H，bs)，3.42-3. 95 (2H，m)，4. 〇6—4 43 (2H m)，4. 38 (2H，q，J=7.8Hz)，4.85-5.05 (2jj m) 5.42-5.50 (1H，m)，6.63-6.66 (1H，m)，7 一7 η (3H in), 7.78-7.85 (1H, m), 8.33-8.36 (1H, m) 合成實施例45 貳碳酸二乙酯3-[曱基[[(R)-2-[[[3-甲基-4〜（2 2 2_三 315116D01 200 良乙氧基）-2-㈣基]甲基]亞俩基]-lH_苯并咪嗤-卜基] 羰基]胺基]丙烷-1，2-二基s旨

於碳酸戴（三氣曱龍）（〇.59克）於四氫咲喃之溶液（2〇毫升）内’於以冰冷卻下逐滴加入吼咬（0.49毫升）於四氫口夫鳴之溶液（1毫升）。於以冰冷卻下麟3()分鐘，加入參考例47所得㈣酸二乙醋3-(曱基胺基）丙烧二基_ 鹽酸鹽（um加人三乙基綠84毫升）於四氫咲喃溶液U毫升合物於室溫麟3小時。加水(5〇毫升)至殘餘物，混合物以乙酸乙醋(5= 取。乙酸乙S旨層以飽和鹽水（5 〇毫升1、、杰收、此綠’以無水硫酸鎂脫水。該層於減麗下濃縮，殘餘物溶解於四氣袁升）。加入（R) -2-[[[3-甲基-4~(2,2,2~三 > 斤〇南I毛口比咬基]曱基]亞續酿基]-1H-苯并咪0坐（1 μ _ 胺（1.16毫升）及4-二曱基胺基吡啶（催化量）。j二乙基 60°C攪拌隔夜。於減壓下濃縮後，加永處合物於刀口水（50亳升）殘物，混合物以乙酸乙酯（50毫升）萃取。乙酸 t 鹽水（50毫升）洗滌及以無水硫酸鎂脫皮己1日層以飽和 •脫水。於滅壓下濃縮 315116D01 201 1378794 後，殘餘物藉鹼性矽膠管柱層析術（以乙酸乙酯：己烷=1·2 然後1:1洗提）純化獲得標題化合物（丨42克）呈黃色非晶形固體。 !H-NMR (CDCh)： 1.28-1.34 (6H, m), 2.22 (3H, s), 3. 〇7 (3H, bs), 3.42-4.60 (10H, m), 4.85-5.08 (2H, m), 5. 30-5.42 (1H, m), 6. 62-6. 64 (1H, m), 7.37-7.42 (3H, m)，7. 80-7.83 (1H，m), 8. 32-8.35 (1H, m). 合成實施例46 3-氣苯甲酸2-[[[5-曱氧基-2-[[(4-甲氧基一3,5_二甲基 -2-吡啶基）曱基]亞磺醯基卜3H_咪唑并[4,5_b]吡啶基] 羰基](甲基）胺基]乙酯 ""

於碳酸貳（三氣甲酯）（〇. 194克）於四氫呋喃之溶液（7 毫升）内，於以冰冷卻下逐滴加入吡啶（〇. 162毫升）於四氫呋喃之溶液（1毫升）。於以冰冷卻下攪拌3〇分鐘，加入參 -考例7所得氯苯甲酸2-(甲基胺基）乙酯鹽酸鹽（〇. 5〇〜克）。加入二乙基胺（0· 279毫升）於四氫咲喃溶液（1毫升），混合物於室溫攪拌2· 5小時。於減壓下濃縮後，加水 (15毫升）至殘餘物，混合物以乙酸乙酯（5〇毫升）萃取。乙 315116D01 202 1378794 酸乙酯層以飽和鹽水（15亳升先滌，以無水硫酸鎂脫水。於減壓下濃縮後，殘餘物溶解於四氡呋喃（1〇毫升）。添加藉JP-A-63-146882所述方法合成之5~曱氧基-2_[[(4：-甲氧基-3, 5-二f基-2-吡峻基）曱基]亞磺醯基]-1H-咪唑并

[4, 5-b]吡啶（0.445克），三乙基胺（0.357毫升）及4-二曱基胺基吡啶（〇· 〇12克）。混合物於60°c攪拌14小時。於減壓下濃縮後’加水（30毫升）至殘餘物’混合物以乙酸乙酯 (70毫升）萃取。乙酸匕酿層以飽和鹽水（20毫升）洗滌及以無水硫酸鎂脫水。於減歷下濃縮後，殘餘物藉鹼性矽膠管枉層析術（以乙酸乙酯：己烷=1 : 2然後1 : 1洗提）純化獲得標題化合物（0.360克）呈無色非晶形固體。 W-NMRCCDCh): 2.21 (3H，s)’ 2.23(3H，s)，3 32, 3 38 (共 3H，s)，3. 72 (3H，s)，3. 81 (3H，s)，3 92_4 〇9 (2H， m), 4.50-4. 73 (2H，m)，4·87 (1H，d，J=13 4Hz)，4 94 (1H, d, J=13. 4Hz), 6.77 (1H> d> J=8.8Hz), 7.36 (1H, m), 7.52 (1H, m), 7.80-8.03 (3H, m), 8.20 (1H, s). 合成實施例47 乙酸2-[曱基[[2-[[[3-甲基-4-(2, 2, 2-三氟乙氧基）_2一吡啶基]甲基]亞磺醯基]-1H苯并咪唑-1'基]羰基]胺基] 乙酯 315116D01 203 u/8794

於碳酸素（三氯甲酯）（0.582克）於 (2。毫升.於以冰冷卻下逐滴加入卩比：南^ 入參考例2所得乙酸2甲==，】小時，加升）’現合物於室温搜拌2.5小時。於诗麽之冷液（1笔 ⑷毫升）至殘餘物，混合物以乙以^下濃祕’加水酸乙酯層以飽和鹽水（25毫升）洗滌，曰毫升）萃取。乙於減壓下㈣後，録物溶解於水。 2-[[[3-甲基+(2,2,2—三氣乙氧=(15毫升)。加入績酿基]鲁笨并MU.H)克甲基]亞 4_二曱基胺基吡啶（0.036克）。混合=^(。0. 84毫升）及 0物於6(TC攪拌4.5小時。於減壓下濃縮後，加水U0毫升）至殘餘物，混合物以乙酸乙醋（δ0毫升）萃取。乙酸乙酷層以飽和鹽水（30毫升）洗滌及以無水碱顏水。於鱗下濃職，殘餘物藉石夕膠管枉層析術（以乙1然後2: i洗提）純化獲得標題化合物（1.18克）呈無色固體。 lH.R(CDCh):2.1Q(3H，S)，2A(3H，s)，3.Q9(3H， 315116D01 204 1378794 bs)，3·60-4.00 (2Η，br)，4. 25-4. 50 (2H，m)，4 38 (2h q，J=7.8Hz)，4.84-5. 18 (2H，m)，6.64 (1H，d, J=5 6Hz) 7. 36-7. 48 (3H，m)，7.85 (1H，d，J=7.8Hz)，8 35 (π/ d, J=5. 6Hz). 合成實施例48 碳酸乙酯2-[甲基[[(1〇-2-[[[3-曱基-4-(2,2,2-三氣乙氧基）-2-卩比啶基]曱基]亞確廳基]-1H-笨并味唾__1_基]# 基]胺基]乙酯

(F0-2-[[[3-甲基-4-(2, 2’ 2-三氟乙氧基）u比咬基] 曱基]亞磺醯基]-1Η-苯并咪唑（130克），三乙基胺（63 8 毫升）’ 4-二甲基胺基卩比咬（0. 86克）及參考例34所得碳酸 2-[(氯羰基）（曱基）胺基]乙酯乙酯（84. 8克）於四氫卩夫喃之溶液（813毫升）之溶液於45-50°C攪拌18小時。反應混合物於減壓下濃縮’加水（300毫升）至殘餘物，混合物以乙酸乙酯（700毫升）萃取。乙酸乙酯層以飽和鹽水（3〇〇毫升）洗三次及加入無水硫酸鎂（130克）及活性碳（13克）。混合物於室溫攪拌30分鐘及過濾。濾液於減壓下濃縮，殘餘 205 315116D01 1378794 物溶解於含三乙基胺（〇. 49毫升）之乙謎（600毫升）。混合物於減壓下濃縮。此步驟又重複兩次。所得油性物質溶解於含三乙基胺（2.45毫升）之乙醇（200毫升），於以冰冷卻 • 下逐滴加水（12 0宅升）°藉過濾、收集沉;殿晶體’以冰冷乙 ·.醇-水（容積比1 : 1，丨50毫升）洗三次，及脫水獲得標題化合物（172.2克）呈無色固體。沱-丽1?(^(：13)顯示圖表與合成實施例14所得化合物之圖表相同。合成實施例49 碳酸2-乙氧基乙醋2-[甲基[[(R)-2-[ [ [3-曱基 2, 2-三氟乙氧基）-2-吡唆基]甲基]亞磺醯基]-1H-苯并p米全-1-基]幾基]胺基]乙酉旨

於碳酸貳（三氣甲酯）（〇. 43克）於四氫呋喃之溶液（20 毫升）内，於以冰冷卻下逐滴加入吡啶（0. 35毫升）於四氫呋喃之溶液（1毫升）。於以冰冷卻下攪拌10分鐘，加入參考例48所得碳酸2-乙氧基乙酯2_(曱基胺基）乙酯鹽酸鹽 (0. 82克）。加入三乙基胺（〇. 6〇毫升）於四氫呋喃之溶液（j 毫升），混合物於室溫攪拌3日。於減壓下濃縮後，加水（5〇 206 315116D01 1378794 毫升）至殘餘物，混合物以乙酸乙醋（5〇毫升）萃取。乙酸乙酯層以0.2N鹽酸（20毫升）及飽和鹽水（50毫升）洗滌，以無水硫酸鎂脫水。該層於減壓下濃縮’殘餘物溶解於四

氫咲喃（20毫升）。加入00-2 - [[[3-曱基-4-(2,2, 2-三氟乙氧基）-2-卩比啶基]曱基]亞磺醯基]-1H-苯并咪唑（1. u 克），三乙基胺（0.63毫升）及4_二甲基胺基吡啶（0 〇37 克）。混合物於6(TC攪拌6小時及於室溫攪拌11小時。於減壓下濃縮後’加水（5 0宅升）至殘餘物’混合物以乙酸乙酯（50毫升）萃取。乙酸乙酯層以飽和鹽水（50毫升）洗條及以無水硫酸鎂脫水。於減壓下濃縮後’殘餘物藉驗性石夕勝管柱層析術（以乙酸乙酯：己烷=3 : 7，然後乙酸乙酯：己烷=7: 3洗提）純化獲得標題化合物（1.39克）呈黃色非晶形固體。 Ή-NMR (CDCh): 1.19 (3H, t, J=6. 9Hz), 2.23 (3H, s), 3.09 (3H，bs), 3.40-4.20 (2H，br), 3 53 (2H，q， _ J=6.9Hz)，3.63-3. 69 (2H，m)，4. 27-4.34 (2H，m)，4. 39 (2H, q, J=7.8Hz), 4.47 (2H, m), 4.80-5.20 (2H, m), 6.65 (1H, d, J=5.6Hz), 7.30-7.52 (3H, m), 7.84 (1H, d, J=7. 5Hz), 8.35 (1H, d, J=5.6Hz). 合成實施例50 : 碳酸3-曱氧基丙酯2-[曱基[[(R)-2-[[[3一甲基、-4-(2,2, 2-三氟乙氧基）-2-吡啶基]甲基]亞磺醯基]_1H_ 苯并咪唾-1-基]鼓基]胺基]乙醋 315116D01 207

H3c~·^ HjC 0 °=<0 H3c, 毫升『厌馱貳（二氯甲酯）（〇. 53克）於四氫呋喃之溶液（2〇 ^ 内，於以冰冷卻下逐滴加入吡啶（0.44毫升）於四氫南之’奋液（1毫升）。於以冰冷卻下攪拌5分鐘，加入參 49所知石炭酸3-曱氧基丙酿2-(曱基胺基）乙輯鹽酸鹽山·82克）。加入三乙基胺（0.75毫升）於四氫呋喃之溶液（1 先升^ 混合物於室溫娜1小時。於減壓T濃縮後，加水 (5〇耄升）至殘餘物，混合物以乙酸乙酯（50毫升）萃取。乙酸乙酯層以0.跗鹽酸（2〇毫升）及飽和鹽水（50亳升）洗條’以無水硫酸鎂脫水。該層於減壓下濃縮，殘餘物溶解於四氧咲0南（20亳升）。加入（R)-2-[ [ [3-曱基-4~(2, 2, 2- 三氟乙氧基）-2-卩比咬基]曱基]亞確醯基]-1H-笨并咪嗤 (1. 11克），三乙基胺（0. 63毫升）及4—二甲基胺基吡啶 (〇· 037克）。混合物於60°C攪拌6小時及於室溫攪拌6小時。於減壓下濃縮後，加水（50毫升）至殘餘物’混合物以乙酸乙酯（50毫升）萃取。乙酸乙酯層以飽和鹽水（50毫升）洗條及以無水硫酸鎮脫水。於滅壓下濃縮後，殘餘物藉驗 208 315116D01 1378794 性矽膠管柱層析術（以乙酸乙酯：己烷=3 : 7，然後乙酸乙酉旨·己烧=7 . 3洗提）純化。由乙趟結晶獲得標題化合物 (0. 70克）呈無色固體。 •’ W-NMR (CDCh): 1. 94 (2H，四峰，J=6· 2Hz)，2. 23 (3H， -s)，3.09 (3H，bs)，3.31 (3H，s)，3.40—4. 20 (2H，br)， 3.44(2H, t, J=6. 2Hz), 4. 25 (2H, t, J=6. 5Hz), 4. 38 (2H, q, J=7.8Hz), 4.44(2H, m), 4. 80-5. 20 (2H, m), 6.64(1H, d, J=5. 6Hz), 7.35-7.48 (3H, m), 7. 83(1H, d, J=7. 8Hz), 8.34 (1H, d, J=5.6Hz). ’ 合成實施例51 N，N-二甲基甘胺酸2-[曱基[[(R)-2-[[[3-甲基 < · 4 (2, 2, 2-二氟乙氧基）-2-吡啶基]曱基]亞磺醯基]_1H一苯并咪唑-1-基]羰基]胺基]乙酯

咕一N、 C«3

二乙基胺（2. 17毫升）於四氫呋喃之溶液 315116D01 209 1378794 (5毫升），混合物於室溫攪拌3小時。沉澱固體經過濾出及加入乙酸乙酯（80毫升）。混合物使用以冰冷卻之碳酸氫鈉水溶液（50毫升）及飽和鹽水（50毫升χ2)洗滌，以無水硫，脫水。該層於減壓下濃縮，殘餘物溶解於四氫_⑽ 毫升）。加人(R)-2-[ [ [3-曱基-4-(2, 2, 2三氣乙氧基）一2_ 吡啶基]甲基]亞磺醯基]-1H-苯并咪啥（1 u克）二胺㈤3毫升）及4-二甲基胺錢級G3 ’ =基 6〇〇C攪拌6小時及於室溫攪拌3日。^ 屁。物於咬(〇. 037克)，混合物又於6()。化°二~-甲基胺基卩比縮後’添加碳酸氫納水溶液（5〇毫、於/賴下派乙酸乙_升)萃取。乙酸至:餘：，混合物以洗綠及以無水硫酸鎮脫水。於減壓；鹽水(50毫升) 性矽膠管柱層析術（以乙酸乙酯：辰細後，殘餘物藉鹼酉旨’然後甲醇：乙酸乙.1 獲得標題化合物（0.41克）呈無色固 *乙趟結晶 1Η—臓（CDCl3):2.23 ⑽，s)，2 35 ⑽、 ⑻，3.2i (2H，s)，3.5〇_4 2〇 ( H’ s)，3.08(3H， J=7.8HZ)，4.44 (2H，m)，4|5 18 =)，4.38 (2H，Q， d，Τ=5.6ΗΖ)，7.36-7.48 (3H m) 7 ( ’ m)，6.64(1H， 8.35 (1H, d, J=5.6Hz). (1H> J=6. 9Hz), 合成實施例52 硫乙酸S-[2-[甲基[[⑻ 氧基m定基]甲基]亞續縣Hh^(，口_三氣乙基]胺基]乙基]酯本并咪唑-1-基]羰 315116D01 210 13/8794

參考例51所得硫乙酸S-[2-(曱基胺基）乙基]酯鹽酸趟（0 7 ^ -t 孤• 見）添加至四氫呋喃（30毫升），混合物攪拌一段時間’於其中加入碳酸貳（三氯曱酯）（0.66克）。以冰冷卻後’逐滴力π入三乙基胺（1.85毫升）於四氫呋喃之溶液（1〇毫升成合物於以冰冷卻下攪拌30分鐘及於室溫攪拌3〇 • 儿展^固體經過滤出及加入乙酸乙自旨（5 〇毫升）。現合物使用以冰冷卻之0. 2Ν鹽酸（20毫升）及飽和鹽水（50毫升） ’先條’以無水硫酸鎂脫水。該層於減壓下濃縮，殘餘物溶解於四氫1^(2G毫升）。加人⑻-2-[[[3-曱基 =~(2’2, 三氟乙氧基）-2-吡啶基]曱基]亞磺醯基]-1Η- 笨并咪唑（〇· 96克），三乙基胺（0.54毫升）及4_二甲基胺基D比咬（0. 032克），混合物於6(TC下攪拌6小時及於室溫攪拌8小時。於減壓下濃縮後，加水（50毫升）至殘餘物’ 此合物以乙酸乙酯（50毫升）萃取。乙酸乙酯層以飽和鹽水 (50亳升）洗滌及以無水硫酸鎂脫水。於減壓下濃縮後，殘餘物藉矽膠管柱層析術（以丙酮：己烷=3 : 7，然後丙酮：己烷=7:3洗提）純化獲得標題化合物（1· 19克）呈黃色非晶形固體。 315116D01 211 1378794

VNMR (CDCh)： 2.23 (3H, s), 2.34 (3H, s), 3. ]〇 (3H bs), 3.22 (2H, t, J=6.6Hz), 3.67 (2H, m), 4.38 (2H q’ J=7. 8Hz)，4. 80-5. 20 (2H，m), 6· 64 (1H, d，J=5 7Hz) 7.35-7.50 (3H, m), 7.83 (1H, d, J=6. 9HZ), 8< 35 (1H d, J=5.7Hz). 合成實施例53 碳酸乙酯2-[2-[甲基[[(R)-2-[[[3-甲基-4-(2,2,2-三氣乙氧基）-2-吡啶基]曱基]亞磺醯基]-ih_笨并咪唑_丨—基] 幾基]胺基]乙氧基]乙酉旨

於碳酸貳（三氣曱酯）（1. 19克）於四氫呋喃之溶液（4〇毫升）内，於以冰冷卻下逐滴加入吡啶（0·95毫升）於四氣 .·呋喃之溶液（2毫升）。於以冰冷卻下攪拌3〇分鐘，加入參 -考例52所得碳酸乙酯2-[2-(甲基胺基）乙氧基]乙醋鹽酸> 鹽（2. 73克）。加入二乙基胺（1. 68毫升）於四氫咲喃溶液（2 毫升），混合物於室溫擾拌3小時。於減壓下濃縮後，加水 315116D01 212

Cl〇〇毫升）至乙酸乙酯屏私餘物犯合物以乙酸乙gvinn古jil、 :°於減壓π縮後，殘餘^^ 1無水硫酸鎂脫入(R)'H[[3—曱基、^續於四氫W(4G毫升）。甲基]亞續ϋ基]_1H^# ’，2~三氟乙氧基）_2,咬基] 毫升)及4'二甲基胺基吼二?°克)’三乙基胺(2. 11 :夜。於減壓下濃縮後，物以乙酸乙升）殘餘物，混合 (100 n 升）乙酸乙醋層以餘和鹽水殘餘^ )洗滌及以無水硫酸鎂脫水。於減壓下濃縮後，线物藉驗性鄉管柱層析術（以乙酸乙g旨：己烧=1 : 2， J後1. 1洗提）純化獲得標題化合物（2.19克）呈黃色非晶形固體。 H-臓（CDCh): 1.28 (3H，t，J=：7. 2Hz)，2. 24 (3H，s)， 3· 10 (3H，bs)，3.38-3.80 (6H，iQ)，4 18 (2H q J=7. 2Hz), 4.27-4.34 (2H, m), 4, 38 (2H, q, J=8.4Hz), 4.83-5.30 (2H, m), 6.65 (1H, d, J=5.7Hz), 7.35-7.50 (3H, m), 7. 84(1H, d, J=7. 8Hz), 8. 36 (1H, d, J=5. 7Hz). 合成實施例54 碳酸乙酯2-[甲基[[2-曱基[甲基 -4-(2,2, 2-三氟乙氧基）-2-吡啶基]曱基]亞磺醯苯并味唾-1-基]幾基]胺基]乙氧基]羰基]胺基]乙酯 213 315116D01 1378794

H3C 於碳酸貳（三氣曱酯）（〇. 59克）於四氫呋喃之溶液（20 毫升）内，於以冰冷卻下逐滴加入吡啶（0. 49毫升）於四氫口夫喃之溶液（1毫升）。於以冰冷卻下攪拌30分鐘，加入參考例53所得碳酸乙酯2-[曱基[[2-(甲基胺基）乙氧基]羰基]胺基]乙酯鹽酸鹽（1.71克）。加入三乙基胺（0.84毫升） φ 於四氫呋喃之溶液（1毫升），混合物於室溫攪拌3小時。於減壓下濃縮後，加水（50毫升）至殘餘物，混合物以乙酸乙酉旨（50毫升）萃取。乙酸乙醋層以飽和鹽水（50毫升）洗滌，以無水硫酸鎂脫水。該層於減壓下濃縮，殘餘物溶解於四氮咲喃（20毫升）。加入（R)-2_[[[3-甲基_4-(2，2，2-··三氟乙氧基）-2-吡啶基]曱基]亞磺醯基]-1H-苯并咪唑、（1. 59克），三乙基胺（1. 20毫升）及4-二曱基胺基吡啶（催化量）。混合物於6 0 °C擾拌隔夜。於減壓下濃縮後，加水 (50毫升）至殘餘物，混合物以乙酸乙酯（50毫升）萃取。乙 214 315116D01 1378794 酸乙s曰層以餘和鹽水（5Q宅升）洗條及以無水硫酸錢脫水於減壓下濃縮後’殘餘物藉驗性石夕膠管柱層析術（以乙酸乙醋.己叫·· 2錢1 :〗洗提）純化獲得標題化合物 1. 62克）呈黃色非晶形固體。 Ή-NMR (CDCh): 1.24-1.31 (3Hj m)j 2.24 (3H, bs), 2. 97-2.99 (3H’ m)’ 3.10 (3H, bs)，3. 55_3 58 (2H，m)， 4.09-4. 50 (10H，m)，4. 88~5.〇8 (2H，m)，6.65 (1H，t, J=5.7Hz)，7.36-7.48 (3H，m)，7· 85 (1H，d，J=6 9Hz)， 8.36 (1H, d, J=5.7Hz). 合成實施例55 碳酸乙酯2-[[ [5-甲氧基〜2~[ [(4-曱氧基-3, 5-二甲基-2-吡啶基）曱基]亞磺醯基卜1H-笨并咪唑-1—基]羰基](曱基）胺基]乙酯

於碳酸貳（三氯曱酯）（0.291克）於四氫呋喃之溶液 (10毫升）内，於以冰冷卻下逐滴加入吡啶（〇. 243毫升）於四氫咲喃之溶液（1毫升）。於以冰冷卻下攪拌1小時，加 215 315116D01 入參考例1 (0·551克）。所得碳酸乙酯2—(曱基胺基）乙酯鹽酸鹽毫升），渑人力σ入三乙基胺（〇.418毫升）於四氫呋喃溶液（1 (15毫升^物於室溫擾拌2小時。於減麼下濃縮後，加水殘餘物，混合物以乙酸乙酯（5〇毫升）萃取。乙酸乙ί旨層以飽和鹽水⑴毫升〕洗膝，以無水硫酸鎮脫水。於減壓下濃縮後，殘餘物溶解於四氫陕喃（10毫升）。5_甲氧基-2-[[(4-曱氧基-3, 5-二甲基-2-吡啶基）甲基]亞磺醯基]-1Η-苯并咪唑（0.817克），三乙基胺（〇·661毫升）及扣二曱基胺基批咬（〇. 012克），混合物於6〇。〇搜拌12小時。於減壓下濃縮後，加水（20亳升）至殘餘物，混合物以乙酸乙酯（50毫升）萃取。乙酸乙酯層以飽和鹽水（15毫升）洗條及以無水硫酸鎂脫水。於減壓下濃縮後’殘餘物藉鹼性石夕膠管枉層析術（以乙酸乙酯：己烷= 1:2然後1 η洗提）純化獲得標題化合物與乙基2-[[[6-曱氧基-2-[[4-甲氧基 -3, 5-二甲基_2_0比°定基]曱基]亞續醯基]-1Η-苯并咪唑-1-基]羰基](甲基）胺基]乙基碳酸酯之3:2混合物（〇. 92 克），呈灰黃色非晶形固體。 27-1. 34(3H,m), 2. 10-2. 30(3H, m), 2. 23 (3H, s), 2.99-3.23 (3H, m), 3.40-3.85 (2H, m), 3.69 (6/5H, s), 3.71 (9/5H, s), 3. 86 (6/5H, s), 3. 88 (9/5H, s), 4. 14-4. 25 (2H, m), 4. 38-4. 60 (2H, m), 4. 82-5. 06 (2H, m), 6. 92-7. 08 (7/5H, m), 7. 33 (3/5H, d, J=9. 0Hz), 7.66 (1H, m)» 8.21 (1H, s). 合成實施例56 216 315116D01 2 [[[5_甲氧基_2一[[(4_曱氧基_3，卜二甲基一2_哦啶 ^基]亞續酸基]-1H_苯并味嗤+基]緩基](苯基）胺基]

(i〇 f碳㈣（三氯”）（0·291克）於四氫㈣之溶液，升）内，於以冰冷卻下逐滴加入卩比饿⑽毫升）於入= 南之溶液U毫升）。於以冰冷卻下組㈣分鐘，加入=27所得乙酸2-苯胺基乙_鹽駿鹽⑽47克）。加物:室=41〗9 Γ):，之溶液(1毫升)，混合殘餘物，混合物以乙酸乙醋飽和鹽水（15毫升）洗務，以益水。乙酸乙醋層以縮後，殘餘物溶解於四氬咲鳴（10lx井脱水。於減壓下濃 -2-[[(4-甲氧基—3,5m^A甲力二5甲氧基基]-1H-苯并咪唾（0.829克）， :)甲基]亞續醯二甲基胺基吼咬（〇. 012克）。混A物土 G. 669毫升）及4~ 兀^1犯〇物於6〇。於減壓下濃縮後，加水(40亳升) _ 14小時。 /萨r训睿斗、茲而，從玉坟餘物，混合物以乙酸乙酉曰（80讀）卒取。乙酸乙§旨層㈣和鹽水（及以無水韻親水。於減4下濃縮後，殘餘物藉驗性: 3151I6D01 217 1378794 膠管柱層析術（以乙酸乙S旨：己烧=1 : 2洗提）純化獲得標 «I化合物與2~[[[6-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3, 5-二甲基 -2-吡啶基）曱基]亞磺醯基]-1H-苯并咪唑-1-基]羰基](苯基）胺基]乙基乙酸醋之1 : 1混合物（1.10克），呈無色非 ··晶形固體。 JH-NMR (CDC13)： 1.99 (3H, s), 2.19 (1.5H, s), 2.21 〇. 5H, s), 2. 25 (3Η, s), 3. 70 (1. 5H, s), 3. 71 (3H, s), 3.78 (1.5H, s), 3.84 (1.5H, s), 4.15-4.56 (4H, m), 4. 74-4. 80 (1H, in), 4. 91-4. 98 (1H, m), 6. 83-6. 91 (1. 5H, ra), 7. 04-7. 19 (3. 5H, in), 7. 25-7.53 (2. 5H, m), 7. 5i (0.5H, d, J=8.7Hz), 8.25 (1H, s). 合成實施例57 碳酸乙酯2-[[[(8)-5-曱氧基-2-[[(4-甲氧基-3,5-二曱基-2-吡啶基）甲基]亞磺醯基]_1H-苯并咪唑_丨_基]羰基](甲基）胺基]乙酯

於遵照PCT以kohyo第1〇_5〇429〇號公開之日本專利申請案合成實施例1所述方法合成之（s)_5_甲氧基 218 315116D01 1378794 -2-[ [(4-甲氧基-3, 5-二曱基-2-吡啶基）曱基]亞磺醯基]-1H-苯并咪唑（1. 34克）於四氫呋喃之溶液（1〇毫升）内’加入參考例34所得碳酸2-[(氯羰基）（曱基）胺基]乙 .醋乙酯（〇. 9毫升）’三乙基胺〇8毫升）及4-二曱基胺基 ·-吼咬（0· 010克）’混合物於6(Tc攪拌6小時。於減壓下濃縮後’加水（30毫升）至殘餘物，混合物以乙酸乙酯（5〇毫升）萃取。乙酸乙酯層以飽和鹽水（15毫升）洗滌，及以無 ^ 水硫酸鎂脫水。於減壓下濃縮後，殘餘物藉鹼性矽膠管柱層析術（以乙酸乙酯：己烷=1 : 2然後1 : 1洗提）純化獲得標題化合物與乙基2-[[[(S)-6-甲氧基-2-[[(4-曱氧基 -3，5_一曱基比α定基）曱基]亞續酿基]-1H-苯并基]羰基](曱基）胺基]乙基碳酸酯之3:2混合物（0. 92 克），呈灰黃色非晶形固體。 'H-NMR (CDCh): 1.25-1.34 (3H, m), 2.10-2.30 (3H, m), 2.23 (3H, s), 2.99-3.23 (3H, m), 3.40-3.85 (2H, m), _ 3.69 (6/5H, s), 3.71 (9/5H, s), 3.88(9/5H, s), 4. 14-4. 25(2H, m), 4. 38-4. 60(2H, m), 4. 79-5. 05 (2H, m), 6. 92-7. 08 (7/5H, ra), 7. 33 (3/5H, d, J=9. 3Hz), 7. 65 (1H, m), 8.21 (1H, s). 合成實施例58 ,碳酸乙酯2-[[[2-[[[4-(3-甲氧基丙氧基）-3-甲基-2-¾ ..啶基]甲基]亞磺醯基]-1H-苯并咪唑-1-基]羰基](甲基）胺基]乙酯 219 315116D01 丄3/8/94

• 於碳酸戴（三氯曱酿）（0.291克）於四氫咲喊之溶液 (10毫升）内’於以冰冷卻下逐滴加入吼柳·⑽毫升）於四氫咲南之冷液（1笔升）。於以冰冷卻下授拌⑼分鐘加入參考例14所得碳酸乙酯2一（甲基胺基）乙醋趟酸睡乙基胺（G.418毫升）於四‘二溶液 =St :室溫，.5小時。於減壓下濃縮後，加水（15笔升）至殘餘物，混合物以乙酸乙取。乙酸乙酯層以飽和鹽水（15毫升）洗矜 _脫水。於減愿下濃縮後，殘餘物溶解於;酸鎮升）。加入2-[[[4|甲氧基丙氧基）0^ 甲基]亞賴基]餐笨并味嫌？2基、2_較基] OK528毫升）及4、二甲基·^乙基胺 Γ攪拌17小時。於減厂㈣縮後，加次 ••餘物，混合物以乙酸乙鳴( 40毫升)至殘、和鹽水05毫升）洗條及層以飽後，殘餘物藉鹼性矽膠營桎，/鎂脫水。於減壓下濃縮 2洗提）純化，辦德s析術⑴乙酸己略：己烧=1 : 、、、後藉發膠管柱層析術（以以乙§| :己烧 315116D01 220 1378794 =1 :1然後乙酸乙酯洗提）純化獲得標題化合物（0 44克），呈無色非晶形固體。 ^-NMR (CDCh): 1.31 (3H, t, J=7. 1Hz), 2.05 (2H, m), 2.18 (3H, s), 3.08 (3H，bs)，3.34 (3H, s), 3.54 (2H, ·* t，J=6. 1Hz)，3. 61-4. 01 (2H，m)，4. 08 (2H, t，J=6. 3Hz), 4.21 (2H, t, J=7. 1Hz), 4.38-4.54 (2H, m), 4.81-5.12 (2H, m), 6.68 (1H, d, J=5.6Hz), 7.34-7.48 (3H, m), 鲁 7.83 (1H, d, J=7.8Hz), 8.27 (1H, d, J=5.6Hz). 合成實施例5 9 乙酸2-[[[2-[[[4-(3-曱氧基丙氧基）_3_曱基_2_吡啶基] 曱基]亞磺醯基]-1H-苯并咪唑基]羰基](苯基）胺基]乙

於碳酸貳（三氯甲酯）（〇. 291克）於四氫咲喃之溶液 (10耄升）内’於以冰冷卻下逐滴加入卩比咬（〇. 243毫升）於四氫咲喃之溶液（1毫升）。於以冰冷卻下攪拌分鐘後，加入參考例27所得乙酸2-笨胺基乙酯鹽酸鹽（〇. 647克）。加入二乙基胺（〇. 419毫升）於四氫卩夫喃之溶液（1毫升），混合物於室溫攪拌3小時。於減壓下濃縮後，加水（2〇毫升） 315116D01 221 1378794 至殘餘物’混合物以乙酸乙醋（5〇毫升）萃取。以飽和鹽水G5毫升）洗條，以無水硫酸鎮 ^ 漠縮後:殘餘物溶解於四氫㈣⑴毫升乳基丙乳基）-31基、2_·基]甲基]亞續味樣m克），三乙基峨641毫升）及4_二=胺本开口比咬（◦. 012克）。滿合物於啊麟16小時。於^ 土曲縮後，加水⑽亳升）至殘餘物，混合物以乙酸浪升）萃取。乙酸乙酉旨層以飽和鹽水（15毫升）洗將及^ ^舰水。於減壓下濃縮後，殘餘物藉驗性 =以乙酸乙§…1:2洗提二克)，呈無色非=1 _題化合物(⑽ ^-腫⑽㈤：⑽⑽，s)，2 ()7(3 315116D01 222 1378794

於石反酸戴（三氯甲醋）（0. 174克）於四氫d夫喃之溶液（8 亳升）内，於以冰冷卻下逐滴加入吡啶（〇. 146毫升）於四氫呋喃之溶液（1毫升）^於以冰冷卻下攪拌1小時後，加入參考例14所得碳酸乙酯2-(曱基胺基）乙酯鹽酸鹽（〇 33〇克）。加入三乙基胺（〇. 250毫升）於四氫咲喃之溶液（1毫升），混合物於室溫攪拌3小時。於減壓下濃縮後，加水（1〇亳升）至殘餘物，混合物以乙酸乙酯（3〇亳升）萃取。乙酸乙酯層以飽和鹽水（10毫升）洗滌，以無水硫酸鎂脫水及於減壓下濃縮。該層於減壓下濃縮，殘餘物溶解於四氫呋喃 (8亳升）。5-(二氟甲氧基）-2-[[(3,4-二甲氧基_2_π比咬基）曱基]亞磺醯基]-1Η-苯并咪唑（0. 432克），三乙美胺 (〇. 279毫升）及4-二甲基胺魏唆（〇. _克一)。二合物於 6〇°C攪拌17.5小時。於減壓下濃縮後，加水（2〇毫升）至殘餘物，混合物以乙酸乙醋（50毫升）萃取。乙酸乙醋層以飽和鹽水（10毫升）洗務及以無水硫醆鎮脫水。於減壓^農縮後，殘餘物藉鹼性矽膠管柱層析術（以乙酸乙酯：己烷 =1 : 2然後1 : i洗提）純化，然後藉_管柱“術（二 315116D01 223 1378794 酸乙酯：己烷=2 : 1然後乙酸乙酯洗提）純化獲得標題化合物與2-[[[6-(二氟f氧基）-2-[[(3, 4-二甲氧基_2一吡啶基）甲基]亞磺酿基]-1H-苯并咪嗤-1-基]羰基](甲基）胺基] •乙基乙基碳酸酯之1 : 1混合物（〇. 09克），呈灰黃色非晶 *· 形固體。 W-NMR (CDCh): 1.31 (3H，t，J=7.2Hz)，3·〇6 (3H，s)， 3.42-3.98 (2H, m), 3.87 (3H, s), 3.90 (3H, s), 4.21 (2H，q，J=7.2Hz), 4.36-4. 54 (2H, m)，4.90 (ih, d, J=13.2Hz), 4.98 (1H，d，J=3.2Hz)，6.54 (0.5H, t， J=73.5Hz)，6·61 (0.5H，t，J=73.5Hz), 6.78 (1H, d， J=5.3Hz)，7. 15-7.25 (1.5H，m)，7.44 (〇·5Η，d， J=9. 0Hz), 7.59 (0.5H, s), 7.80 (0.5H, d, J=9. 〇Hz), 8. 17 (1H, d, J=5. 3Hz). 合成實施例61 1-甲基六氫吡啶-4-羧酸2-[甲基[[(R)-2-[[[3_甲基 • —4_(2, 2, 2_三氟乙氧基）—2—吡啶基]甲基]亞磺醯基]—1H_ 苯并咪唑-1-基]羰基]胺基]乙酯 315116D01 224

參考例54所得κ " 乙酯二鹽酸鹽（〇 98 基六虱吡啶羧酸2-(曱基胺基）攪拌一段時間，於其）添加至四氫呋喃（5〇毫升）’混合物以冰冷卻後，逐滴加入加入碳酸貳（三氣甲酯）（0. 53克）。溶液（50亳升），混人入二乙基胺（2. 01毫升）於四氫呋喃之 (1〇〇毫升），混人物以物於至溫攪拌3小時。添加乙酸乙酯水⑽毫升）納水溶液⑽毫升）及飽和鹽

縮，殘餘物溶解於四鎂脫水。該層於減壓下濃甲基-4-(2, 2 2-三吹喃⑽毫升）。加入°°—2_[[[3-.n lu / 一弗1乙氧基）一2-吡啶基]曱基]亞磺醯 21H_本开咪錄74克），三乙基錄56毫升）及4_二 β 土胺基卩比咬（0.049克），混合物於6『c授捽隔夜。於減屢下濃縮後’添加碳酸氫鈉水溶液（50毫升）至殘餘物，混合物以乙酸乙酿（5〇毫升）萃取。乙酸乙酯層以飽和鹽水 (50亳升）洗滌及以無水硫酸鎂脫水。於減壓下濃縮後’殘餘物藉鹼性矽膠管柱層析術（以乙酸乙酯：己烷=7 : 3，然後乙酸乙酯，然後甲醇：乙酸乙酯=1 : 19洗提）純化獲得 225 315116D01 1378794 標題化合物（0. 78克）’呈黃綠色非晶形固體。 ^-NMR (CDCh)： 1.65-2.05 (6H, m), 2.23 (3H, s), 2.25 (3H, s), 2.24-2.38 (1H, m), 2.75-2.85 (2H, m), 3.07 (3H, bs), 3.40-4.10 (2H, br), 4.38 (2H, q, J=7. 8Hz), 4.40 (2H, m), 4.80-5.10 (2H, br), 6.64 (1H, d, J=5. 6Hz), 7.36-7.47 (3H, m), 7.84 (1H, d, J=7.8Hz), 8.35 (1H, d, J=5.6Hz). 合成實施例62 乙酸2-[[4-(胺基羰基）苯基][[〇〇一2-[[[3-甲基 -4-(2, 2, 2-三氟乙氧基）-2-吡啶基]曱基]亞磺醯基]-1H-苯并〇米嗤-1-基]幾基]胺基]乙酉旨

於碳酸貳（三氣甲酯）（〇. 45克）於四氫呋喃之溶液（20 毫升）内，於以冰冷卻下逐滴加入參考例55所得乙酸 2-[[4-(胺基羰基）苯基]胺基]乙酯（〇. 67克）及三乙基胺 (0. 63毫升）於四氫呋喃之溶液（10毫升），混合物於室溫攪、拌1小時。於減壓下濃縮後，加水（50毫升）至殘餘物，混合物以乙酸乙酯（50毫升）萃取。乙酸乙酯層以〇. 2N鹽酸 (20毫升）及飽和鹽水（50毫升）洗滌及以無水硫酸鎂脫 226 315116D01 1378794 水。於減m缩後，殘餘物溶解於四氨咲痛（3〇毫升）。加入⑻-2-[[[3-甲基-4、（2,2,2_三氟乙氧基）_2食基] 甲基]亞續醯基]-1H-苯并味唾（111克），三乙基胺（〇⑽ ••毫升）及4-二曱基胺基卩比咬（0.〇37克），混合物於6〇。〇攪拌30分鐘及於室溫攪拌隔夜。於減壓下濃縮後，添加碳酸氫鈉水溶液（50毫升）至殘餘物，混合物以乙酸乙酯（5〇毫升）萃取。乙酸乙酯層以飽和鹽水（5〇毫升）洗滌及以無水鲁硫酸錢脫水。於減屋下濃縮後，殘餘物藉驗性>5夕膠管柱芦析術（以乙酸乙酯：己烷=4 : 6然後6 : 4然後8 : 2洗提）純化’獲得標題化合物（1. 26克），呈黃色非晶形固體。 •H-NMR (CDCls): 1.99 (3H, s), 2.26 (3H, s), 4.15-4.55 (4H, m), 4.41 (2H, q, J=7.9Hz), 4.80-5.20 (2H, br), 6.69 (1H, d, J=5.7Hz), 7.26-7.38 (3H, m), 7.43 (2H> d, J=8. 9Hz), 7.54(2H, d, J=8. 9Hz), 7. 66-7. 73 (1H, m), 8.39 (1H, d, J=5.7Hz). • 合成實施例63 碳酸1-曱基-4-六氫吡啶酯2~[甲基[[(R)-2-[[[3_曱基 -4-(2, 2, 2-三氟乙氧基）-2-D比咬基]甲基]亞石黃醯基]— 苯并咪唑-1-基]羰基]胺基]乙酯 227 315116D01 1378794

CH3

爹W所传蚊酸2、（甲基胺基）乙醋卜甲基_ 吼咬基酉旨二鹽酸鹽（1.01克）添加至四氮咲喃（拌一段時間後以冰冷卻。加入碳酸似三氣甲㈣〇69 克），逐滴加入三乙基脍Λ 毫升）。於經冰冷卻下㈣之溶液⑴ 沉澱固體經過濾出。於減壓 ^及於至，息攪拌1小時後，减堡下濃縮後，加入乙酸乙醋（50

毫升）❹經冰冷卻之碳酸氫鈉水溶液（5〇毫升） =二Γ)洗條，以無水硫_水。該層於減亞續醯基]魯苯并料u u二；1乙氧基)-2令定基]甲基] 及4-二甲基胺她二1 。C ·〇37克），混合物於6(TC攪拌隔 ;^ 、缩後’添加碳酸氫納水溶液（50毫升）至殘接. )洗滌及以無水硫酸鎂脫水。於減壓下濃縮 ’殘餘物藉驗性梦膠管柱層析術（以乙酸乙醋：己炫=1: 315116D01 228 1378794 1，然後乙酸乙酯，然後甲醇：乙酸乙酯=1 : 19洗提）純化獲得標題化合物（0.7〇克），呈黃色非晶形固體。 'H-NMR (CDCla): 1.70-1.86 (2H, m), 1.90-2.04 (2H, m), :2.23 (3H, s), 2.28 (3H, s), 2.10-2.35 (2H, m), *· 2. 60-2. 72 (2H, m), 3. 08 (3H, bs), 3. 40-4. 20 (2H, br), 4.39 (2H, q, J=7. 9Hz), 4.44 (2H, m), 4.60-4.74 (1H, m), 4.80-5.15 (2H, br), 6.65 (1H, d, J=5. 9Hz), 7.35-7.52 (3H, m), 7.84 (1H, d, J=7. 5Hz), 8.35 (1H, d, J=5. 9Hz). 合成實施例64 乙酸2-[[4-(胺基幾_基）苯基][[2-[[[3-曱基-4-(2,2,2-三氟乙氧基）-2-吡啶基]曱基]亞磺醯基]-1H-笨并咪唑-1-基]羰基]胺基]乙酯

於碳酸貳（三氯曱酯）（〇. 12克）於四氫呋喃之溶液（5 :毫升）内’於以冰冷卻下逐滴加入參考例5 5所得乙酸、2-[[4-(胺基羰基）苯基]胺基]乙酯（〇. 22克）及三乙基胺 (0· 17毫升）於四氫呋喃之溶液（5毫升），混合物於室溫攪拌30分鐘。加水（20毫升），混合物以乙酸乙酯（30毫升） 229 315116D01 萃& 乙k乙酯層以飽和鹽水（2〇毫起脫水。於诘壓下嚯始冼滌及以無水硫酸於从下，殘餘物轉於四 ?基1?5@ ，2,2二虱乙氧基）-2-吡啶基] 亞㈣基]鲁苯并味嫌37克），三乙基胺(。28 拌及4'二甲基胺基吼咬（〇. 012克），混合物於6(TC攪小時。於減壓下濃縮後，添加碳酸氫鈉水溶液（2〇毫升）至殘餘物，混合物以乙酸乙酯（3〇毫升）萃取。乙酸乙酉曰層以飽和鹽水（20毫升）洗滌及以無水硫酸鎂脫水。於減壓下濃縮後’殘餘物藉鹼性矽膠管柱層析術（以乙酸乙醋：己烧=3 : 7 ’然後5 : 5，然後8 : 2洗提）純化，獲得標題化合物（0.34克），呈灰黃色非晶形固體。 'H-NMR (CDCla)： 1.99 (3H, s), 2.26 (3H, s), 4.15-4.55 (4H, ra), 4.41 (2H, q, J=7. 9Hz), 4.80-5.20 (2H, br), 6.69 (1H, d, J=5.9Hz), 7.26-7.40 (3H, m), 7.47 (2H, d, J=8.8Hz), 7.54(2H, d, J=8. 8Hz), 7. 65-7. 74 (1H, m), 8.38 (1H, d, J=5.9Hz). 合成實施例65 碳酸（-)-乙酯2-[[ [5-甲氧基-2-[ [4-甲氧基-3, 5-二甲基 -2-吡啶基]曱基]亞磺醯基]-3H-咪唑并[4, 5-b]吡啶-3-基] 羰基](曱基）胺基]乙酯 230 315116D01 1378794

0=<〇〈。 ch3 根據JP-A-63-146882所述方法合成之5-曱氧基 ^ -2-[ [ (4-甲氧基-3, 5-二曱基-2-吡啶基）甲基]亞磺醯基]-1H-咪唑并[4, 5-b]吡啶利用製備型HPLC進行光學解析而獲得其（-)對映異構形式（0. 10克）。此形式於四氫呋喃之溶液（5毫升）内，加入參考例34所得碳酸2-[(氯羰基）（甲基）胺基]乙酯乙酯（0. 081克），三乙基胺（0. 080毫升）及4-二曱基胺基吡啶（0. 007克），混合物於50°C攪拌 18小時。於減壓下濃縮後，加水（30毫升）至殘餘物，混合 φ 物以乙酸乙酯（50毫升）萃取。乙酸乙酯層以飽和鹽水（30 毫升）洗滌及以無水硫酸鈉脫水。於減壓下濃縮後，殘餘物藉驗性石夕膠管柱層析術（以乙酸乙醋：己烧=2 : 1洗提）純化，獲得標題化合物（0. 053克），呈無色油。 !H-NMR (CDCL·): 1.30 (3H, t, J=7. 1Hz), 2.24 (6H, s), :3. 15，3. 32 (共 3H, s)，3. 73 (3H, s), 3. 90-4. 55 (9H，、in), 4.85 (1H, d, J=13.2Hz), 4.97 (1H, d, J=13.2Hz), 6. 80 (1H, d, J=8. 8Hz), 7. 96 (1H, d, J=8. 8Hz), 8. 23 (1H, s). 231 315116D01 ^378794 合成實施例66 碳酸（+)-乙酯2-[[[5-甲氧基-2-[[(4-曱氧基-3, 5-二曱基—2-吡啶基）甲基]亞磺醯基]-3H-咪唑并[4, 5-b]吡啶-3- 基]羰基](曱基）胺基]乙酯

根據JP-A-63-146882所述方法合成之5-曱氧基 2 [[(4-甲氧基-3, 5-二甲基-2-吡啶基）曱基]亞磺醯基；I-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶利用製備型Ηριχ進行光學解析而獲得其⑴對映異構形式（〇.1()克）。此形式於四級嘀之溶液（5毫升）内，加入參考例34所得碳酸2〜[(氯羰基）（甲基）胺基]乙醋乙醋（0.081克），三乙基胺（〇〇8〇毫升）及4-甲基胺基吡啶（〇. 0〇7克），混合物於5〇χ：攪拌18 小時。於減壓下濃縮後，加水⑽毫升）至殘騎，混合物二乙酸乙S旨（50毫升）萃取。乙酸乙㈣讀和鹽水⑽毫地先3条及^u無水硫酸納脫水。於減壓下濃縮後殘餘物藉獲^膠管权層析術（以乙酸乙酿：己烧=2: 1洗提）純化，題化合物與⑴—乙基2—[[[5_f氧基_2_[[(4_曱氧，一甲基~2-吡啶基）甲基；|亞磺醯基]_1H -咪11 坐并 315116D01 232 [4, 5-b]吡啶-1-基]羰基] 混合物（0.115克），呈無色甲基）胺基]乙基碳酸酯之2:1 Ή-NMR (CDCh): 1.20^1 3 ' 3. 15, 3. 33(共 3H，s)，3 7 (3H，m)，2· 24 (6H，s)，3. 〇8, 4. 78-5. 05 (2H，m)，6. 8〇 3 (3H，S)，3. 88_4· 55 (9H，m)， 7. 96 (1H, d, J=8. 8Hz) 6· 86 (1H，d，J=8. 8Hz)，7. 76 實施例 s >· 21，8.22 (共 1H，根據下述組成物，將合物A」稱之）247. 7克、护、杈唑R_異構物（後文中以「化 492. 2克、玉米澱粉299 9吸黾鎂丨84. 6克、經純化之蔗糖 329. β克適當混合而得到^與低取代之羥丙基纖維素品名：N〇npareii-1〇1，由"劑。將蔗糖·澱粉球形顆粒（商置入離心式流體床造粒器（cFreUnd工業公司製造）880克造）中，而在喷霧羥丙基^〜360,由F^imd工業公司製粉劑包覆在藏糖·澱粉社、維素溶液（2 w/w%)下，將之前之 4〇ΐ下真空中乾料球^顆粒上，而生產球型粒劑。在姝4球型粒劑16小時而通過圓形到 71〇Amil4()〇/zm 之粒劑。 300. 0毫克粒劑之組成 110.0毫克 30.0毫克 22.4毫克 59.8毫克 36.4毫克 40· 0毫克蔗糖·澱粉球形顆粒化合物A : 碳酸鎂、經純化之蔗糖玉米澱粉低取代之羥基丙基纖維素 315116D01 233 1378794 1.4毫克 300.0毫克羥基丙基纖維素總計實施例2 : 將Macrogol 6000 25克與聚山梨醇酐脂肪酸酯80 10 ·· 克溶解於經純化水1206克中，而後將滑石78克、氧化鈦 25克與曱基丙烯酸共聚物LD(固體含量260克）866.7克分散至所得溶液中而得腸衣包覆溶液。使用攪拌流體式床造粒器（SPIR-A-FL0W，由Freund工業公司製造）將實施例 1中所得之粒劑在輸入空氣溫度：45°C、轉子旋轉速度： 200rpm、包覆溶液喷霧速率：3.8克/分與喷霧空氣壓力： 1. 0公斤/cm2之條件下，以前述之腸衣包覆溶液進行包覆，而將其乾燥後通過圓形篩眼而得具有下列組成之710 a m 至1400 //m之腸衣包覆粒劑。在40°C下真空中乾燥所得之球型粒劑16小時。 369. 2毫克腸衣包覆粒劑之組成 φ 實施例1之粒劑 3〇0.0毫克曱基丙烯酸共聚物LD 148.7毫克 (固體含量44. 6毫克） 13. 8毫克 4. 4毫克 4. 4毫克 2.0毫克 369. 2毫克滑石

Marcogol 6000 氧化鈦聚山梨醇酐脂肪酸酯80 總計實施例3 234 315116D01 1378794 將甲基丙稀酸共聚物S36克、甲基丙烯酸共聚物[i2 克與檸檬酸三乙酯4· 8克溶解於經純化水（69. 12克）及絕對酒精（622. 08克）之混合溶液中，而後將滑石24克分散 • 於所得溶液而取得包覆溶液。使用攪拌流體式床造粒器 ' (SPIR-A-FLOW ’由Freund工業公司製造）將實施例2中所得之經腸衣包覆粒劑100克在輸入空氣溫度：3〇t：、轉子旋轉速度：150rpm、包覆溶液喷霧逮率：3.3克/分與喷霧 _ 空氣壓力：1. 〇公斤/cm2之條件下，以前述之腸衣包覆溶液進行包覆’而得具有下列組成之緩釋粒劑，該粒劑係經 pH-依賴可溶的釋放控制包覆層（在超過設定的pH值之環境中釋放活性成份）包覆。將所得球形粒劑通過圓形篩眼而得71〇em至140〇em之緩釋粒劑。而後在下真空中乾燥該球型粒劑16小時。 369. 2毫克 110.8毫克 36. 9毫克 73.8毫克 14. 8毫克 605. 5毫克 605. 5毫克缓釋粒劑之組成實施例2之腸衣包覆粒劑 φ 曱基丙烯酸共聚物S 曱基丙烯酸共聚物L 滑石擰檬酸三乙酯總計 :實施例4 、將甲基丙稀酸共聚物S 24克、甲基丙烯酸共聚物L 24 克與檸檬酸三乙酯4. 8克溶解於經純化水（69. 12克）及絕對酒精（622. 08克）之混合溶液中，而後將滑石24克分散 235 315116D01 1378794 於所得溶液而取得包覆溶液。使用攪拌流體式床造粒器 (SPIR-A-FLOW，由Freund工業公司製造）將實施例2中所得之經腸衣包覆粒劑100克在輸入空氣溫度：3〇°C、轉子旋轉速度：150rpm、包覆溶液喷霧速率：3.3克/分與喷霧空氣壓力：1. 0公斤/cm2之條件下，以前述之腸衣包覆溶液進行包覆，而得具有下列組成之緩釋粒劑，該粒劑係經 pH-依賴可溶的釋放控制包覆層（在超過設定的pH值之環境中釋放活性成份）包覆。將所得球形粒劑通過圓形篩眼而得710/z m至1400 y m之緩釋粒劑。而後在4〇°c下真空中乾燥該球型粒劑16小時。 605. 5毫克緩釋粒劑之組成實施例2之腸衣包覆粒劑 369· 2亳克曱基丙烯酸共聚物S 73.85毫克甲基丙烯酸共聚物L 73.85亳克滑石 73_8毫克 • 檸檬酸三乙酯 14.8毫克總計 605.5毫克實施例5 將實施例2所得之經腸衣包覆粒劑104亳克與實施例 3所得之緩釋粒劑500毫克混合後將聚乙烯氧化物（商品 :名：Polyox WSR Coagulant，由 Dow 化學公司製造）205 毫、克加至其中而得混合物。將兩吉若丁（gertain)膠囊0號填充所得混合物而得一膠囊。實施例6 236 315116D01 1378794 將實施例2所得之經腸衣包覆粒劑104毫克與實施例 4所得之缓釋粒劑500毫克混合後將聚乙烯氧化物（商品名：Polyox WSR Coagulant，由Dow化學公司製造）205毫克加至其中而得混合物。將兩吉若丁（gertain)耀囊0號填充所得混合物而得一膠囊。實施例7

將化合物A 300克、碳酸鎂105克、經純化蔗糖195 克與低取代羥丙基纖維素75克適當混合而得到用於活性成份層之粉劑。將經純化之蔗糖75克、氧化鈦48. 8克與低取代羥丙基纖維素18. 8克適當混合而得到用於中間質層之粉劑。將蔗糠.澱粉球形顆粒（商品名：

Nonpareil-i〇i，由Freund工業公司製造）375克置入離心式流體床造粒器（CF-360,由Freund工業公司製造）而將蔗糖·殿粉球形顆粒在羥丙基纖維素溶液（2 w/w%)，霧下包覆刖述用於活性成份層之粉劑，而產生球型粒劑。之後，將所得之球型粒劑在羥丙基纖維素溶液（2 w/w%)喷霧下包覆前述用於中從之粉劑而得到球型粒劑。在40°C下真空中將所得之球型粒劑乾燥16小時而後通過圓形篩眼而得到 710 // m 至 14〇〇 # ra 之粒劑。 120· 0亳克粒劑之組成嚴糖•殿粉球形顆粒 37. 5毫克羥丙基纖維素 .0.75毫克用於/舌性成份層之粉劑化合物A 30. 0毫克 315116D01 237 1378794 10. 5毫克 19. 5毫克 7.5毫克 7.5毫克 1.875毫克 4. 875毫克 120. 0毫克

碳酸鎂經純化蔗糖低取代羥丙基纖維素用於中間質層之粉劑經純化蔗糖低取代羥丙基纖維素氧化鈦總計實施例8 將Macrogol 6000 25克與聚山梨醇酐脂肪酸酯80 10 克溶解於經純化水1206克中，而後將滑石78克、氧化鈦 25克與曱基丙烯酸共聚物LD(固體含量260克）866.7克分散至所得溶液中而得腸衣包覆溶液。使用攪拌流體式床造粒器（SPIR-A-FLOW，由Freund工業公司製造）將實施例 7中所得之粒劑在輸入空氣溫度：45°C、轉子旋轉速度： 200rpm、包覆溶液喷霧速率：3.8克/分與喷霧空氣壓力： 1. 0公斤/cm2之條件下，以前述之腸衣包覆溶液進行包覆，而將其乾燥後通過圓形篩眼而得具有下列組成之710 # m 至1400 # m之腸衣包覆粒劑。在40°C下真空中乾燥所得之球型粒劑16小時。 149. 86毫克腸衣包覆粒劑之組成實施例7之粒劑 120. 00毫克曱基丙烯酸共聚物LD 65毫克 (固體含量19. 5毫克） 238 315116D01 1378794 滑石 5. 85毫克

Marcogol 6000 1.88 毫克氧化鈦 1.88毫克聚山梨醇酐脂肪酸酯80 0. 75毫克總計 149.86毫克實施例9 將曱基丙烯酸共聚物S 36克、甲基丙烯酸共聚物L12 克與擰檬酸三乙酯4. 8克溶解於經純化水（69. 12克）及絕 ® 對酒精（622.08克）之混合溶液中，而後將滑石24克分散於所得溶液而取得包覆溶液。使用攪拌流體式床造粒器 (SPIR-A-FLOW，由Freund工業公司製造）將實施例8中所得之經腸衣包覆粒劑100克在輸入空氣溫度：30°C、轉子旋轉速度：150rpm、包覆溶液喷霧速率：3. 3克/分與喷霧空氣壓力：1.0公斤/cm2之條件下，以前述之腸衣包覆溶液進行包覆，而得具有下列組成之緩釋粒劑，該粒劑係經 φ pH-依賴可溶的釋放控制包覆層（在超過設定的pH值之環境中釋放活性成份）包覆。將所得球形粒劑通過圓形筛眼而得710#m至1400 /zm之缓釋粒劑。而後在40°C下真空中乾燥該球型粒劑16小時。 149. 86毫克 45. 00毫克 15. 00毫克 30. 00毫克 245. 86毫克缓釋粒劑之組成 ·-實施例8之腸衣包覆粒劑、甲基丙烯酸共聚物S 甲基丙烯酸共聚物L 滑石 239 315116D01 6. 00毫克 245. 86毫克棒檬酸三乙酯總計實施例1 〇將f基丙稀酸共聚物s 24克、甲基丙烯酸共聚物L 24 克與檸檬酸二乙S旨4.8克溶解於經純化水⑽.12克）及絕對酒精（622. 08克）之混合溶液中，而後將滑石24克分散溶液韓得包覆料^使關拌㈣式床造粒器 r之//應’由Freund工業公司製造）將實施例8中所 :=ΓΓ5Γ劑100克在輸入空氣溫度:，c、轉子空氣壓^/:/包祕时_:3.3克/分與喷霧液進行包覆，而得具:下：:下’以前述之腸衣包覆溶 PH-依賴可溶的釋放控制勺覆且:緩釋粒劑’該粒劑係經境中釋放活性成份）θ在超過設定的PH值之環得至__將所得埭形粒劑通形篩眼而 f—粒劑L i:緩釋粒劑。咖 149.86毫克 30. 00毫克 30. 00毫克 30. 00毫克 6. 〇〇毫克 245.86毫克曱基丙烯酸共聚物甲基丙烯酸共聚物L 滑石檸檬酸三乙酯總計實施例11 M5. 86毫克緩釋粒劑之組成實施例8之腸衣包覆板劑 315116D01 240 1378794 將實施例8所得之經腸衣包覆粒劑35· 5毫克與實施例 9所得之緩釋粒劑175毫克混合後將聚乙烯氧化物（商品名·· Polyox WSR Coagulant，由 Dow 化學公司製造）7〇. 2 ** 毫克加至其中而得混合物。將膠囊1號填充所得混合物而 '* 得一膠囊（相當於化合物A 30毫克）。實施例12 將實施例8所得之經腸衣包覆粒劑35. 5毫克與實施例 10所得之缓釋粒劑175 ‘克混合後將聚乙烯氧化物（商品 ® 名：Polyox WSR Coagulant，由 Dow 化學公司製造）7〇. 2 毫克加至其中而得混合物。將膠囊1號填充所得混合物而得一膠囊（相當於化合物A 30毫克）。實驗實施例1 將實施例5所得之膠囊與水30毫升一起經口投予至空腹之米格魯犬。在投予1小時、2小時、4小時、6小時、 7小時、8小時與10小時後，化合物A之各血漿濃度分 φ 別為 186ng/mL、132ng/mL、107ng/mL、303ng/mL、 355ng/mL、216ng/mL 與 113ng/mL。實驗實施例2 將實施例6所得之膠囊與水30毫升一起經口投予至空腹之米格魯犬。在投予1小時、2小時、4小時、6小時、 7小時、8小時與10小時後，化合物A之各血漿濃度分別、為 192ng/mL、137ng/mL、473ng/mL、478ng/mL、364ng/mL、 257ng/mL 與 28ng/mL 。實驗實施例3 241 315116D01 1378794 將實施例11所得之膠囊與水3〇毫升一起經口投予至空腹之米格魯犬。在投予1小時、2小時、4小時、6小時、 7小時、8小時與1〇小時後，化合物A之各血漿濃度分別為 308ng/mL、245ng/mL、323ng/mL、81ng/mL、39ng/mL、 26ng/mL 與 Ong/mL。實驗實施例4 將實施例12所得之膠囊與水30毫升一起經口投予至空腹之米格魯犬。在投予1小時、2小時、4小時、6小時、 7小時、8小時與10小時後，化合物A之各血漿濃度分別為 160ng/mL、319ng/mL、631ng/mL、371ng/mL、230ng/mL、 144ng/mL 與 25ng/mL。實施例13 將曱基丙烯酸共聚物S 36克、甲基丙烯酸共聚物L12 克與擰檬酸三乙酯4. 8克溶解於經純化水（69. 12克）及絕對酒精（622. 08克）之混合溶液中，而後將滑石24克分散 φ 於所得溶液而取得包覆溶液。使用授拌流體式床造粒器 (SPIR-A-FLOW，由Freund工業公司製造）將實施例8中所得之經腸衣包覆粒劑100克在輸入空氣溫度：3〇。〇、轉子旋轉速度：15〇rpm、包覆溶液噴霧速率：3 3克/分與噴霧空氣壓力· 1.0公斤/cm2之條件下，以前述之腸衣包覆溶 :液進行包覆，而得具有下列組成之緩釋粒劑，該粒劑係經、pH-依賴可溶的釋放控制包覆層（在超過設定的邱值之環境中釋放活性成份）包覆。將所得球形粒劑通過圓形筛眼而得710# m至1400 am之緩釋粒劑。而後在4〇£t下真空中 315116D01 242 1378794 乾燥該球型粒劑16小時。 221· 86毫克緩釋粒劑之組成實施例8之腸衣包覆粒劑 149. 86毫克甲基丙烯酸共聚物S 33.75毫克甲基丙烯酸共聚物L 11.25毫克 22.5毫克擰檬酸三乙酯 4. 5毫克

總計 221.86毫克實施例14 將曱基丙烯酸共聚物S 24克、曱基丙烯酸共聚物L 24 克與檸檬酸三乙酯4. 8克溶解於經純化水（69.丨2克）及絕對酒精（622· 08克）之混合溶液中，而後將滑石24克分散於所得溶液而取得包覆溶液。使用攪拌流體式床造粒器 (SPIR-A-FLOW，由Freund工業公司製造）將實施例8中所知之經腸衣包覆粒劑1〇〇克在輸入空氣溫度：、轉子旋轉速度：150rpm、包覆溶液噴霧速率：3 3克/分與嘴空氣壓力：LG公斤之條件下，以前述之腸衣包覆溶液進行包覆，而得具有下肋成之緩釋粒劑，該粒劑係經 PH-依賴可溶的釋放控制包覆層（在超過設定的邱值二Γ?:)包覆。將所得球形粒刪^ m至剛/zm之緩釋粒劑。而後在靴下真乾燥該球型粒劑16小時。 149. 86毫克 221· 86毫克缓釋粒劑之組成實施例8之腸衣包覆粒劑 315116D01 243 1378794 22. 5毫克 22. 5毫克 22.5毫克 4. 5毫克 221.86毫克曱基丙烯酸共聚物S 甲基丙烯酸共聚物L 滑石檸檬酸三乙酯總計實施例15 將實施例8所得之經腸衣包覆粒劑35. 5毫克與實施例 13所得之緩釋粒劑168毫克混合後將聚乙烯氧化物（商品名：Polyox WSR Coagulant，由 Dow 化學公司製造）68. 2 毫克加至其中而得混合物。將膠囊1號填充所得混合物而得一膠囊（相當於化合物A 30毫克）。實施例16 將實施例8所得之經腸衣包覆粒劑35. 5毫克與實施例 14所得之緩釋粒劑168毫克混合後將聚乙烯氧化物（商品名：Polyox WSR Coagulant，由 Dow 化學公司製造）68. 2 • 毫克加至其中而得混合物。將膠囊1號填充所得混合物而得一膠囊（相當於化合物A 30毫克）。實施例17 將實施例8所得之經腸衣包覆粒劑35. 5毫克與實施例 13所得之缓釋粒劑168毫克混合後將膠囊3號填充所得混 : 合物而得一膠囊（相當於化合物A 30毫克）。 . 實施例18 將實施例8所得之經腸衣包覆粒劑35. 5毫克與實施例 14所得之緩釋粒劑168毫克混合後將膠囊3號填充所得混 244 315116D01 1378794 合物而得一膠囊（相當於化合物A 30毫克）。實驗實施例5 將實施例14所得之膠囊與水30毫升一起經口投予至空腹之米格魯犬。在投予1小時、2小時、4小時、6小時、 7小時、8小時與10小時後，化合物A之各血漿濃度分別為 403ng/mL、687ng/mL、8G3ng/mL、463ng/mL、329ng/mL、 2l7ng/mL 與 65ng/mL。實施例19 將實施例1所得之粒劑100克置入離心式流體床造粒器（CF-mini，由Freund工業公司製造）與崩解劑 Ac-Di-So卜而在羥丙基纖維素溶解於異丙醇（8 w/w%)之喷霧溶液下，基於粒劑而以32 W/w%比率包覆在粒劑上，而生產球型粒劑。在40 C下真空中乾燥球形粒劑16小時而後通過圓形篩眼而得到140〇em或更小之粒劑。實施例20 • 將曱基㈣酸胺魅共聚物^ 24克溶解於丙_⑽ 克）及異丙醇（288克）中’而後將滑石佔克分散於所得溶液而取得包覆溶液。使用攪拌流體式床造粒器 (SPIR-A-謂’由Freund工業公司製造）將實施例得之經腸衣包覆粒劑100克在輸入空氣溫度：3(rc、轉子，旋轉速度：15〇rpm、包覆溶液噴霧速率：3.丄克/分、空氣壓力：1. 0公斤/cm2之條件下，A 八、丨卞卜以則述之腸衣包覆溶液進行包覆，而得具有下列組成之缓

乂1¾釋粒劑。將所得球形粒劑通過圓形篩眼而得71〇em $ 17ηΛ U 王之緩釋粒劑。而 315116D01 245 1378794 後在40°C下真空中乾燥所得之球型粒劑16小時。 130.0毫克緩釋粒劑之組成實施例19之粒劑 100毫克 : 甲基丙烯酸胺烷酯共聚物RS 10.0毫克 ··滑石 20. 0毫克總計 130. 0毫克實施例21 將實施例2所得之經腸衣包覆粒劑1〇4毫克與實施例 ® 20所得之緩释粒劑420毫克混合後將聚乙烯氧化物（商品名：Polyox WSR Coagulant，由Dow化學公司製造）175毫克加至其中而得混合物。將兩吉若丁膠囊〇號填充所得混合物而得一膠囊（相當於化合物A 30毫克）。實施例22 將實施例2所得之經腸衣包覆粒劑104毫克與實施例 20所得之緩釋粒劑420毫克混合後填充至兩吉若丁膠囊0 φ 號而得一膠囊（相當於化合物A 30毫克）。實驗實施例6 將實施例21所得之膠囊與水30毫升一起經口投予至空腹之米格魯犬。在投予1小時、2小時、4小時、6小時、 7小時、8小時與10小時後，化合物A之各血漿濃度分別 :為 657ng/mL、406ng/mL、223ng/mL、504ng/mL、399ng/mL、、228ng/mL 與 50ng/mL 。實施例23 將曱基丙烯酸共聚物S 36克、甲基丙烯酸共聚物L 12 246 315116D01 克與檸檬酸二乙酯4. 8克溶解於經純化水（69. 12克）及絕斜酒精（622. 08克）之混合溶液中，而後將滑石24克分散於所得溶液而取得包覆溶液。使用攪拌流體式床造粒器 (SPIR-A-FLOW，由Freund工業公司製造）將實施例19中所得之經腸衣包覆粒劑1〇〇克在輪入空氣溫度：3〇〇c、轉子旋轉速度：150rpm、包覆溶液噴霧速率：3 3克/分與喷霧空氣壓力：1.0公斤/cm2之條件下，以前述之腸衣包覆溶液進行包覆，而得具有下列組成之緩釋粒劑。將所得球形粒劑通過圓形篩眼而得71 〇 a m至1700 g m之緩釋粒劑。而後在40°C下真空中乾燥該球型粒劑16小時。 164. 0毫克緩釋粒劑之組成實施例19之腸衣包覆粒劑毫克曱基丙烯酸共聚物S 30.0毫克甲基丙烯酸共聚物L 10.0毫克滑石 20.0毫克檸檬酸三乙酯 4.0毫克總计 164. 0毫克實施例24 將實施例2所得之經腸衣包覆粒劑1〇4毫克與實施例 23所得之緩釋粒劑614毫克混合後將聚乙烯氧化物（商品 :名：Polyox WSR Coagulant，由 Dow 化學公司製造）239 毫〜克加至其中而得混合物。將兩吉若丁膠囊0號填充所得混合物而得一膠囊（相當於化合物A 30毫克）。實施例25 247 315116D01 1378794 將實施例2所得之經腸衣包覆粒劑1〇4毫克與實施例 23所得之缓釋粒劑614毫克混合後填充至兩吉若丁膠囊〇號而得一膠囊（相當於化合物A 30毫克）。實驗實施例7 將實施例24所得之膠囊與水30毫升一起經口投予至空腹之米格魯犬。在投予1小時、2小時、4小時、6小時、 7小時、8小時與10小時後，化合物a之各血漿濃度分別為 106ng/mL、135ng/mL、639ng/mL、129ng/mL、49ng/mL、 16ng/mL 與 Ong/mL。比較實施例1 將一個實施例2所得之明膠膠囊〇號，其中填充有經腸衣包覆之粒劑414毫克’與水30毫升一起經口投予至空腹之米格魯犬。在投予1小時、2小時、4小時、6小時、 7小時、8小時與10小時後，化合物a之各血漿濃度分別為 2, 〇68ng/mL、689ng/mL、70ng/mL、Ong/mL、Ong/mL、〇ng/mL 與 Ong/mL 。實施例2 6 將化合物A 150克、碳酸鎂50克、低取代羥丙基纖維素25克與羥丙基纖維素25克懸浮於經純化水1420克中而得到喷霧溶液。將結晶纖維素（球型）200克置入攪拌流體 :床造粒器（SPIR-A-FLOW，由preund工業公司製造）中而在、輸入空氣溫度：62C、轉子旋轉速度：300rpm、包覆溶液喷霧速率：10克/分與喷霧空氣壓力：丨_ 〇公斤/cm2之條件下，以前述之喷霧溶液噴霧，而得具有下列組成之球型粒 248 315116D01 1378794 劑。將所得球形粒劑在40°C下真空中乾燥16小時後通過圓形篩眼而得500 //m至1400 //m之緩釋粒劑。 41. 24毫克粒劑之組成 : 結晶纖維素（球形） 22.5毫克 '* 化合物A 11.25毫克碳酸鎮 3. 75毫克低取代之羥基丙基纖維素 10.0毫克 ^ 經基丙基纖維素 1.87毫克總計 41.24毫克實施例27 將化合物A 9 0克、碳酸鎂31. 5克、經純化蔑糖5 8. 5 克與低取代羥丙基纖維素22. 5克適當混合而得到活性成份層之粉劑。將實施例26所得之粒劑110克置入流體床造粒器（CF-m ini，由Freund工業公司製造）中而在經丙基纖維素溶液（2 w/w%)喷霧下，以前述活性成份層之粉劑包 ® 覆，而得具有下列組成之球型粒劑。在40°C下真空中將所得球形粒劑乾燥16小時後通過圓形篩眼而得710//m至 14 0 0 # m之粒劑。 118. 03毫克粒劑之組成結晶纖維素（球形） 41.25毫克 ’ 化合物A 3 3. 7 5毫克、碳酸鎂 11.81毫克經純化蔗糖 21. 94毫克低取代之羥基丙基纖維素 8.44毫克 249 315116D01 1378794 經基丙基纖維素總計實施例28 〇. 84毫克 118. 03毫克

使用攪拌流體床造粒器（SPIR_A_FL〇w，由Fre如d工業公司製造）將實施例2 7所得之粒劑以用於中間質層之包覆溶液包覆，而後保持原樣的乾燥而得到有下列組成之粒劑。用於中間質層之包覆溶液係藉由贿丙基纖維素2则 20· 09克溶解於經純化水361. 55克中而後將氧化鈦8.⑽ 克與滑石12.05克分散於所得溶液中。包覆操作係在輸入空氣溫度：62°C、轉子旋轉速度：200rpm、包覆溶液噴霧速率：3.0克/分與喷霧空氣壓力：1〇公斤/cm2之條件下進行。在40°C下真空中乾燥所得球形粒劑16小時後通過圓形篩眼而得710 // m至1400以m之粒劑。

133. 03毫克有中間質層包覆之粒劑之組成實施例27之粒劑 118. 03亳克羥丙基纖維素2910 7.5毫克滑石氧化鈦 4.5毫克 3. 〇亳克〇 | 實施例29 133· 03毫克將Macrogol 6000 25克與聚山梨醇酐脂肪酸酯1〇克溶解於經純化水1206克中’而後將滑石78克、氧化鈦 25克與曱基丙烯酸共聚物LD(固體含量260克）866.7克为散至所得溶液中而得腸衣包覆溶液。使用檀拌流體式床 315116D01 250 1378794 造粒器（SPIR-A-FLOW ’由Freund工業公司製造）將實施例 28中所得之粒劑在輸入空氣溫度：451、轉子旋轉速度： 200rpm、包覆溶液喷霧速率：3.8克/分與喷霧空氣壓力： 1. 0公斤/cm2之條件下，以前述之腸衣包覆溶液進行包覆，而將其乾燥後通過圓形篩眼而得具有下列組成之71〇 # m 至1400/zm之腸衣包覆粒劑。在4〇。(：下真空中乾燥所得之球型粒劑16小時。鲁 16 5. 18毫克腸衣包覆粒劑之組成 133. 03毫克 70毫克 (固體含量21毫克） 6.30毫克 2.02毫克 2.02毫克 0. 81毫克 165. 18亳克

實施例28之粒劑曱基丙烯酸共聚物LD 滑石

Marcogol 6000 氧化鈦聚山梨醇酐脂肪酸酯80 _ 總計實施例30 將曱基丙稀酸共聚物S 36克、曱基丙烯酸共聚物L12 克與檸檬酸三乙酯4. 8克溶解於經純化水（69. 12克）及絕對酒精（622. 08克）之混合溶液中，而後將滑石24克分散於所得溶液而取得包覆溶液。使㈣拌流體式床造粒器 (SPIR+FL0W，由Freund卫業公司製造）將實施例28中所得之經腸衣包覆粒劑1GG克在輪人空氣溫度：3『c、轉子旋轉速度：謙⑽、包覆溶液噴霧速率：3.0克/分與喷霧 315116D01 251 1378794 空氣壓力：1.0公斤/cm2之條件下’以前述之腸衣包覆溶液進行包覆’而得具有下列組成之緩釋粒劑，該粒劑係經 pH-依賴可溶的釋放控制包覆層（在超過設定的pH值之環境中釋放活性成份）包覆。將所得球形粒劑通過圓形篩眼而得1180#m至1700 //Π1之緩釋粒劑。而後在4(TC下真空中乾燥該球型粒劑16小時° 196. 88毫克缓釋粒劑之組成 • 實施例28之粒劑 133. 03毫克甲基丙烯酸共聚物S 29.93毫克曱基丙烯酸共聚物L 9.98毫克滑石 19. 95毫克擰檬酸三乙酯 3. 99毫克總計 196.88毫克實施例31 將甲基丙烯酸共聚物S24克、甲基丙烯酸共聚物[24 克與檸檬酸三乙酯4. 8克溶解於經純化水（69· 12克）及絕對酒精（622.08克）之混合溶液中’而後將滑石24克分散於所得溶液而取得包覆溶液。使用_流體式床造粒器 (SPIR-A-聽’由 Freund工業公司製造）將實施例別中所得之經腸衣包覆粒劑⑽克在輸入空氣溫度：阶、轉子旋轉速度：隐⑽、包覆溶液嘴霧速率：以克/分與喷霧空氣壓力：1.G公；t/W之條件下，叫収腸衣包覆溶液進盯包覆，而得具有下列組成之緩釋粒劑，該粒劑係經 PH-依賴可溶的釋放控制包覆層（在超過設定的邱值之環 315116D01 252 1378794 境中釋放活性成份）包覆。將所得球形粒劑通過圓形篩眼而得1180#m至1700 "m之缓釋粒劑。而後在40°C下真空中乾燥該球型粒劑16小時。 133. 03毫克 19. 95毫克 19. 95毫克 19. 95毫克 3. 99毫克 196. 88毫克 '196. 88毫克缓釋粒劑之組成實施例28之粒劑曱基丙烯酸共聚物S 甲基丙烯酸共聚物L | 滑石檸檬酸三乙酯總計實施例32 將實施例29所得之經腸衣包覆粒劑28毫克與實施例 30所得之緩釋粒劑98. 7毫克混合後將聚乙烯氧化物（商品名：Polyox WSR Coagulant，由 Dow 化學公司製造）42. 3 毫克加至其中而得混合物。將膠囊1號填充所得混合物而 ^ 得一膠囊（相當於化合物A 30毫克）。實施例33 將實施例29所得之經腸衣包覆粒劑28毫克與實施例 31所得之緩釋粒劑98. 7毫克混合後將聚乙烯氧化物（商品名：Polyox WSR Coagulant，由 Dow 化學公司製造）42. 3 * 毫克加至其中而得混合物。將膠囊1號填充所得混合物而得一膠囊（相當於化合物A 30毫克）。實施例34 將實施例29所得之經腸衣包覆粒劑56毫克與實施例 253 315116D01 1378794 30所得之缓釋粒劑197· 4毫克混合後將所得混合物填充至膠囊2號而得一膠囊（相當於化合物A 60毫克）。實施例35 將實施例29所得之經腸衣包覆粒劑84毫克與實施例 30所得之缓釋粒劑296. 1毫克混合後將所得混合物填充至膠囊1號而得一膠囊（相當於化合物A 90毫克）。實施例36 將實施例29所得之經腸衣包覆粒劑42毫克與實施例 30所得之緩釋粒劑148. 05毫克混合後將所得混合物填充至膠囊3號而得一膠囊（相當於化合物A 45毫克）。實施例37 將甲基丙稀酸共聚物S 48克與擰檬酸三乙酯4. 8克溶解於經純化水（69. 12克）及絕對酒精（622. 08克）之混合溶液中’而後將滑石24克分散於所得溶液而取得包覆溶液。使用擾摔k體式床造粒器（SPIR-A-FLOW，由Freund工孝公司製造）將實施例30中所得之粒劑100克在輸入空氣溫度：30°c、轉子旋轉速度：100rpm、包覆溶液喷霧速率： 3. 0克/分與噴霧空氣壓力··丨.0公斤/cm2之條件下，以前述之腸衣包覆溶液進行包覆，而得具有下列組成之緩釋粒劑，該粒劑係經PH-依賴可溶的釋放控制包覆層（在超過設定的PH值之環境中釋放活性成份）包覆。將所得球形粒劑通過圓形篩眼而得至Uooym之緩釋粒劑。而後在40°C下真空中乾燥該球型粒劑μ小時。 207. 52毫克緩釋粒劑之組成 315116D01 254 1378794 196. 88毫克 6. 65毫克 3. 32毫克 0. 67毫克 207.52毫克實施例30之粒劑曱基丙烯酸共聚物S 滑石擰檬酸三乙酯總計實施例38 將曱基丙烯酸共聚物S 48克與擰檬酸三乙酯4. 8克溶解於經純化水（69. 12克）及絕對酒精（622. 08克）之混合溶液中，而後將滑石24克分散於所得溶液而取得包覆溶液。使用攪拌流體式床造粒器（SPIR-A-FLOW，由Freund工業公司製造）將實施例31中所得之粒劑100克在輸入空氣溫度：30°C、轉子旋轉速度：lOOrpm、包覆溶液喷霧速率： 3. 0克/分與喷霧空氣壓力：1.0公斤/cm2之條件下，以前述之腸衣包覆溶液進行包覆，而得具有下列組成之緩釋粒劑，該粒劑係經pH-依賴可溶的釋放控制包覆層（在超過設 • 定的pH值之環境中釋放活性成份）包覆。將所得球形粒劑通過圓形篩眼而得1180//m至1700 # m之緩釋粒劑。而後在40°C下真空中乾燥該球型粒劑16小時。 207. 52毫克缓釋粒劑之組成實施例31之粒劑 196.88毫克甲基丙烯酸共聚物S 6.65毫克 , 滑石 3.32毫克檸檬酸三乙酯 0.67毫克總計 207. 52毫克 255 315116D01 1378794 實施例39 將實施例29所得之經腸衣包覆粒劑28毫克與實施例 37所得之缓釋粒劑103.8毫克混合後將聚乙烯氧化物（商 •品名：Polyox WSR Coagulant，由 Dow 化學公司製造）43. 9 、毫克加至其中而得混合物。將膠囊1號填充所得混合物而得一膠囊（相當於化合物A 30毫克）。實施例40 φ 將實施例29所得之經腸衣包覆粒劑28毫克與實施例 38所得之緩釋粒劑103.8毫克混合後將聚乙烯氧化物（商品名：Polyox WSR Coagulant，由 Dow 化學公司製造）43. 9 毫克加至其中而得混合物。將膠囊1號填充所得混合褊而得一膠囊（相當於化合物A 30毫克）。實施例41 將實施例29所得之經腸衣包覆粒劑56毫克與實施例 37所得之緩釋粒劑207. 5毫克混合後將所得混合物填充至 • 膠囊2號而得一膠囊（相當於化合物A 60毫克）。實施例42 將實施例29所得之經腸衣包覆粒劑84毫克與實施例 37所得之緩釋粒劑311. 3毫克混合後將所得混合物填充至膠囊1號而得一膠囊（相當於化合物A 90毫克）。 : 實施例43 、將實施例29所得之經腸衣包覆粒劑42毫克與實施例 3 7所得之緩釋粒劑15 5. 6毫克混合後將所得混合物填充至膠囊3號而得一膠囊（相當於化合物A 45毫克）。 256 315116D01 1378794 實施例44 將化合物A 300克、碳酸鎂105克、經純化蔗糖195 克與低取代羥丙基纖維素75克適當混合而得到用於活性成份層之粉劑。將經純化之嚴糖75克、氧化鈦48. 8克與低取代羥丙基纖維素18. 8克適當混合而得到用於中間質層之粉劑。將蔗糖·澱粉球形顆粒（商品名：

No叩arei 1-101 ’由Freund工業公司製造）375克置入離心式流體床造粒器（CF-360,由Freund工業公司製造）而將蔗糖·澱粉球形顆粒在羥丙基纖維素溶液（2 w/w%)喷霧下包覆前述用於活性成份層之粉劑，而產生球型粒劑。在40°C 下真空中將所得之球型粒劑乾燥16小時而後通過圓形篩眼而得到710 /z m至1400 // m之粒劑。 158. 07毫克粒劑之組成蔗糖·澱粉球形顆粒 56. 25毫克羥丙基纖維素 0. 57毫克用於活性成份層之粉劑化合物A 45. 00毫克碳酸鎂 15. 75毫克經純化蔗糖 29. 25毫克低取代羥丙基纖維素 11. 25毫克總計 158. 07毫克實施例45 使用攪拌流體床造粒器（SPIR-A-FL0W，由Freund工業公司製造）將實施例44所得之粒劑以用於中間質層之包覆 257 315116D01 1378794

Λ 溶液包覆’而後料原#的乾燥而得到有下列組成之粒劑。用於中間f層之包覆溶液係藉由將㈣基纖維素291〇 20.09克溶解於經純化水361 55克中而後將氧化鈦8⑽ 克與滑石12.05克分散於所得溶液中。包覆操作係在輸入空氣溫度· 62C、轉子旋轉速度：2〇〇rpm、包覆溶液喷霧速率：3.0克/分與喷霧空氣壓力：1〇公斤/cm2之條件下進行。在40°C下真空中乾燥所得球形粒劑16小時後通過圓形筛眼而得710#m至1400/^m之粒劑。 188.07毫克有申間質層包覆之粒劑之組成 158.07毫克 15. 00毫克 9· 〇〇毫克 6. 00毫克 188. 07毫克實施例44之粒劑羥丙基纖維素2910 滑石氧化鈦總計實施例46 將甲基丙烯酸共聚物S 36克、甲基丙烯酸共聚物L12 克與檸檬酸三乙酯4. 8克溶解於經純化水（69. 12克）及絕對酒精（622. 08克）之混合溶液中，而後將滑石24克分散於所得溶液而取得包覆溶液。使用攪拌流體式床造粒器 =HR-A~FLOW，由Freund工業公司製造）將實施例45中所知之經腸衣包覆粒劑100克在輸入空氣溫度：3〇〇c、轉子旋轉速度：lOOrpm、包覆溶液噴霧速率：3 〇克/分與喷霧 <氣屢力：1.0公斤/cm之條件下，以前述之腸衣包覆溶液進行包覆，而得具有下列組成之緩釋粒劑，該粒劑係經 315116D01 258 PH'依賴可溶的釋放控制包覆層（在超過設定的pH值之環 =中釋放活性成份）包覆。將所得球形粒劑通過圓形篩眼而至170〇em之缓釋粒劑。而後在40。〇下真空中乾燥該球型粒劑16小時。 278. 35毫克緩釋粒劑之組成 188. 07毫克 42. 32毫克 14. 11毫克 28.21毫克 5.64毫克 278. 35毫克

實施例45之粒劑甲基丙烯酸共聚物S φ 曱基丙烯酸共聚物L 滑石檸檬酸三乙酯總計實施例47 將實施例8所得之經腸衣包覆粒劑35. 5毫克與實施例 46所得之緩釋粒劑139· 2毫克混合後將聚乙烯氧化物（商品名：Polyox WSR Coagulant，由 Dow 化學公司製造）58. 2 • 毫克加至其中而得混合物。將膠囊1號填充所得混合物而得一膠囊（相當於化合物A 30毫克）。實施例48 將實施例8所得之經腸衣包覆粒劑71毫克與實施例 46所得之緩釋粒劑278· 35毫克混合後將所得混合物填充 -· 至膝囊3號而得一膠囊（相當於化合物A 60毫克）。、實施例49 將實施例8所得之經腸衣包覆粒劑106. 5毫克與實施例4 6所得之缓釋粒劑417 · 5毫克混合後將所得混合物填充 259 315116D01 1378794 至膠囊2號而得一膠囊（相當於化合物A 90毫克）。實施例5 0 將實施例8所得之經腸衣包覆粒劑53. 3毫克與實施例 :46所得之缓釋粒劑208. 8毫克混合後將所得混合物填充至 w- 膠囊2號而得一膠囊（相當於化合物A 45亳克）。實施例51 將化合物A 824. 4克、碳酸鎂303. 2克、經純化蔗糖 > 1062克與低取代羥丙基纖維素228. 2克適當混合而得到活性成份層之粉劑。將蔗糖·澱粉球形顆粒（商品名：

Nonpareil-101，由Freund工業公司製造）722. 4克置入離心式流體床造粒器（CF-360,由Freund工業公司製造）而將蔗糠.澱粉球形顆粒在羥丙基纖維素溶液（2 w/w%)喷霧下包覆刖述用於活性成份層之粉劑，而產生球型粒劑。在4〇 °C下真空中將所得之球型粒劑乾燥16小時而後通過圓形篩眼而得到至1400 #m之粒劑。 > 86. 67毫克粒劑之組成 20. 64毫克 0.24毫克 22. 50毫克 8.25毫克 28.83毫克 6.21毫克 86. 67毫克蔗糖·澱粉球形顆粒經丙基纖維素用於活性成份層之粉劑化合物A : 碳酸鎂、經純化蔗糖低取代羥兩基纖維素總計 315116D01 260 1378794 實施例52 使用攪拌流體床造粒器（MP-10，由Powrex公司製造）將實施例51所得之粒劑以用於中間質層之包覆溶液包 ' 覆，而後保持原樣的乾燥而得到有下列組成之粒劑。用於、中間質層之包覆溶液係藉由將羥丙基纖維素2910 270. 0 克溶解於經純化水4874克中而後將氧化鈦163. 5克與滑石 108克分散於所得溶液中。包覆操作係在輸入空氣溫度： > 67°C、輸入空氣體積：1. 5m3/分、包覆溶液喷霧速率：12. 0 克/分、喷霧空氣壓力：〇.28Mpa與喷霧空氣體積：90N1/ 小時之條件下進行。在40°C下真空中乾燥所得球形粒劑16 小時後通過圓形篩眼而得710 # m至1400 # m之粒劑。 97. 50毫克有中間質層包覆之粒劑之組成實施例51之粒劑 86.67毫克羥丙基纖維素2910 5. 40毫克滑石 2.16毫克 • 氧化鈦 3. 27毫克總計 97.50毫克實施例53 將Macrogol 6000 57. 60克與聚山梨醇酐脂肪酸酯80 26.40克溶解於經純化水2724克中，而後將滑石174克、，氧化鈦57. 6克與曱基丙烯酸共聚物LD(固體含量579. 6克）、19323克分散至所得溶液中而得腸衣包覆溶液。使用攪拌流體式床造粒器（MP-10,由Powrex公司製造）將實施例52 中所得之粒劑在輸入空氣溫度：65°C、輸入空氣體積： 261 315116D01 1378794 1. 5m3/分、包覆溶液喷霧速率：15. 0克/分、喷霧空氣壓力：0.30Mpa與喷霧空氣體積·· 90N1/小時之條件下，以前述之腸衣包覆溶液進行包覆，而將其乾燥後通過圓形篩眼而得具有下列組成之710# m至1400 # m之腸衣包覆粒劑。在40°C下真空中乾燥所得之球型粒劑16小時後，將滑石 0. 96克與二氧化石夕粉末（aerosi 1)0. 96克加至粒劑1918 克而得腸衣包覆之粒劑。 97. 5毫克 48. 3毫克 (固體含量14.49毫克） 4. 35毫克 1.44毫克 1.44毫克 0. 66毫克 0. 06毫克 0.06毫克 120.0毫克 120. 0毫克腸衣包覆粒劑之組成實施例52之粒劑曱基丙烯酸共聚物LD 滑石

Marcogol 6000 氧化鈦聚山梨醇酐脂肪酸酯80 滑石二氧化矽粉末總計實施例54 將化合物A 1131克、碳酸鎂303. 2克、經純化蔗糖 750. 1克與低取代羥丙基纖維素226. 8克適當混合而得到活性成份層之粉劑。將蔗糖·澱粉球形顆粒（商品名： Nonparei 1-101，由Freund工業公司製造）720. 0克置入離心式流體床造粒器（CF-360,由Freund工業公司製造）而將 262 315116D01 t霜寸述二形顆粒在羥丙基纖維素溶液(2 w/w%)喷霧下。:下中將Γί成份層之粉劑’而產生球型粒劑。在4〇篩时而得到711件之球型粒劑乾燥16小時而後通過圓形師眼而_710_至14〇〇_之粒劑。 18 9 · 0笔克教劑之组成蔗糖·澱粉球形顆粒羥丙基纖維素用於活性成份層之粉劑 45. 0毫克 0.54毫克 615毫克 18.0毫克 44. 46毫克 i3.5毫克 189.0毫克化合物A 碳酸鎂經純化蔗糖低取代起丙基纖維素總計實施例5 5 使用攪拌流體床造 :實施例一得之粒劑:::二二==的乾!

克溶解於經純化丙基纖維素 236.4 94.8克分散於所而後將氧化鈇141. 6克與滑石 65°C、輸入力L覆操作係在輸人空氣溫度：克/分、噴積：1，5mV分、包覆溶液儒速率HO 小時之條件下:壓^ 4 °；26Mpa與噴霧空氣體積：90N1/ 卜進仃。在4〇c下直空小時後通過圓形筛眼而得二:至^ aU#m至WOOwm之粒劑。 315116D01 263 1378794 212. 64毫克有中間質層包覆之粒劑之組成實施例54之粒劑 189. 0毫克羥丙基纖維素2910 11. 82毫克 " 滑石 4. 74毫克 H 氧化鈦 7. 08毫克總計 212. 64毫克實施例56 I 將甲基丙烯酸共聚物S 382. 8克、曱基丙烯酸共聚物 L 127. 7克與檸檬酸三乙酯50. 88克溶解於經純化水 (734. 8克）及絕對酒精（6614克）之混合溶液中，而後將滑石255. 1克分散於所得溶液而取得包覆溶液。使用攪拌流體式床造粒器（MP-10，由Powrex公司製造）將實施例55 中所得之經腸衣包覆粒劑100克在輸入空氣溫度：65°C、輸入空氣體積：1. 5m3/分、包覆溶液喷霧速率：15. 0克/ 分、喷霧空氣壓力：0.30Mpa與喷霧空氣體積：90N1/小時 • 之條件下，以前述之腸衣包覆溶液進行包覆，而得具有下列組成之緩釋粒劑，該粒劑係經pH-依賴可溶的釋放控制包覆層（在超過設定的pH值之環境中釋放活性成份）包覆。將所得球形粒劑通過圓形篩眼而得1180# m至1700 /z m之緩釋粒劑。而後在40°C下真空中乾燥該球型粒劑16 一小時後，將滑石0. 525克與二氧化矽粉末（aerosil)O. 525 ，克加至粒劑1101克而得腸衣包覆之粒劑。 315. 0毫克緩釋粒劑之組成實施例55之粒劑 212. 64毫克 264 315116D01 1378794 η 曱基丙烯酸共聚物S 47. 85毫克曱基丙烯酸共聚物L 15. 96毫克滑石 31. 89毫克檸檬酸三乙酯 6. 36毫克滑石 0. 15毫克二氧化矽粉末 0. 15毫克總計 315. 0毫克實施例57

將實施例53所得之經腸衣包覆粒劑120毫克與實施例 56所得之緩釋粒劑315毫克混合後將所得混合物填充至膠囊1號而得一膠囊（相當於化合物A 90毫克）。實施例58 將實施例53所得之經腸衣包覆粒劑80毫克與實施例 56所得之緩釋粒劑210毫克混合後將所得混合物填充至膠囊2號而得一膠囊(相當於化合物A 60毫克）。實施例59 將實施例53所得之經腸衣包覆粒劑40毫克與實施例 56所得之緩釋粒劑105毫克混合後將所得混合物填充至膠囊3號而得一膠囊（相當於化合物A 30毫克）。實施例60 將實施例5 3所得之經腸衣包覆粒劑2 4 0毫克與實施例 56所得之緩釋粒劑210毫克混合後將所得混合物填充至膠囊1號而得一膠囊（相當於化合物A 90毫克）。實施例61 265 315116D01 1378794 將實施例53所得之經腸衣包覆粒劑160毫克與實施例 56所得之緩釋粒劑280毫克混合後將所得混合物填充至膠囊1號而得一膠囊（相當於化合物A 90毫克）。 " 實施例62 、將實施例5 3所得之經腸衣包覆粒劑19 2毫克與實施例 56所得之緩釋粒劑252毫克混合後將所得混合物填充至膠囊1號而得一膠囊（相當於化合物A 90毫克）。 I 實施例63 將實施例53所得之經腸衣包覆粒劑160毫克與實施例 56所得之緩釋粒劑210毫克混合後將所得混合物填充至膠囊1號而得一膠囊（相當於化合物A 75毫克）。實施例64 將實施例53所得之經腸衣包覆粒劑100毫克與實施例 56所得之缓釋粒劑262. 5毫克混合後將所得混合物填充至膠囊1號而得一膠囊（相當於化合物A 75毫克）。 • 實施例65 將實施例53所得之經腸衣包覆粒劑133. 3毫克與實施例56所得之緩釋粒劑233. 3毫克混合後將所得混合物填充至膠囊1號而得一膠囊（相當於化合物A 75毫克）。實施例66 - 將實施例5 3所得之經腸衣包覆粒劑2 0 0毫克與實施例 V- 56所得之緩釋粒劑175毫克混合後將所得混合物填充至膠囊1號而得一膠囊（相當於化合物A 75毫克）。實施例67 266 315116D01 1378794 將實施例53所得之經腸衣包覆粒劑106. 7毫克與實施例56所得之缓釋粒劑183. 7毫克混合後將所得混合物填充至膠囊2號而得一膠囊（相當於化合物A 60毫克）。 " 實施例68 ^ 將實施例5 3所得之經腸衣包覆粒劑12 8毫克與實施例 56所得之緩釋粒劑168毫克混合後將所得混合物填充至膠囊2號而得一膠囊（相當於化合物A 60毫克）。 ^ 實施例69 將實施例53所得之經腸衣包覆粒劑160毫克與實施例 56所得之緩釋粒劑140毫克混合後將所得混合物填充至膠囊2號而得一膠囊（相當於化合物A 60毫克）。實施例70 將實施例53所得之經腸衣包覆粒劑60毫克與實施例 56所得之緩釋粒劑157. 5毫克混合後將所得混合物填充至膠囊2號而得一膠囊（相當於化合物A 45毫克）。 # 實施例71 將實施例53所得之經腸衣包覆粒劑120毫克與實施例 56所得之緩釋粒劑105毫克混合後將所得混合物填充至膠囊2號而得一膠囊（相當於化合物A 45毫克）。實施例72 二將實施例53所得之經腸衣包覆粒劑80毫克與實施例、56所得之緩釋粒劑140毫克混合後將所得混合物填充至膠囊2號而得一膠囊（相當於化合物A 45毫克）。實施例73 267 315116D01 1378794 將實施例53所得之經腸衣包覆粒劑96毫克與實施例 56所得之緩釋粒劑126毫克混合後將所得混合物填充至膠囊2號而得一膠囊（相當於化合物A 45毫克）。 ^ 實施例74 V 將實施例53所得之經腸衣包覆粒劑53. 3毫克與實施例56所得之緩釋粒劑93. 3毫克混合後將所得混合物填充至膠囊3號而得一膠囊（相當於化合物A 30毫克）。 I 實施例75 將實施例53所得之經腸衣包覆粒劑64毫克與實施例 56所得之緩釋粒劑84毫克混合後將所得混合物填充至膠囊3號而得一膠囊（相當於化合物A 30毫克）。實施例76 將實施例53所得之經腸衣包覆粒劑80毫克與實施例 56所得之緩釋粒劑70毫克混合後將所得混合物填充至膠囊3號而得一膠囊（相當於化合物A 30毫克）。 _ 產業可利用性由於本發明之緩釋製劑可藉由在長時間控制活性成份釋放而延長治療有效程度，能提供低劑量之有效治療與降低由血中濃度升高所引起之副作用，而且降低投予次數。【圖式簡單說明】

無【主要元件符號說明】無 268 315116D01

Claims

1378794 % 100111514 號索 1 )1奪7典嗲正替賴 30¾修正替換頁七、申請專利範圍： 1. 一種緩釋性固體製劑，其中，該活性成份之釋放受到控制，包含：一芯粒，該芯粒含有做為活性成份之蘭索拉唑或其鹽或其光學活性異構物，及具pH值依存性且可溶解之釋放控制包覆層，其含有選自苯二曱酸羥丙基曱基纖維素、乙酸笨二曱酸纖維素、羧曱基乙基纖維素、甲基丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸共聚物、甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物、曱基丙烯酸-丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸曱酯共聚物、乙酸琥珀酸羥丙基纖維素、乙酸苯二曱酸聚乙烯酯及蟲膠所成組群中之具有不同釋放性質之二或多種聚合物質之混合物，而且該聚合物質在pH 6.0至 7. 5之範圍内溶解。 2. 如申請專利範圍第1項所述之緩釋性固體製劑，其中，該具pH值依存性且可溶解之釋放控制包覆層係形成在中間層上，而該中間層係形成在芯粒上。 3. —種膠囊，其包含申請專利範圍第1項所述之缓釋性固體製劑。 4. 一種膠囊，其包含申請專利範圍第1項所述之缓釋性固體製劑以及含有申請專利範圍第1項所示化合物之經腸衣包覆之緩釋性固體製劑。 5. 如申請專利範圍第1項所述之緩釋性固體製劑，其中，該活性成份係蘭索拉唑之光學活性R-異構物。 6. 如申請專利範圍第1項所述之緩釋性固體製劑，其中，該活性成份係蘭索拉唑之光學活性S-異構物。 7. 如申請專利範圍第1、2、5或6項中任一項所述之緩釋 315116D01修正版 1 1378794 第100111514號專利申請案 101年7月30日修正替換頁性固體製劑，其在含活性成份之芯粒上具有腸衣，在該腸衣上具有含崩解劑之崩解劑層以及在該崩解劑層上具有釋放控制包覆層。 8. 如申請專利範圍第1、2、5或6項中任一項所述之緩釋性固體製劑，其包覆有聚乙烯氧化物。 9. 一種延長釋放膠囊，包括申請專利範圍第1、2、5或6 項中任一項所述之緩釋性固體製劑及聚乙烯氧化物。

10. 如申請專利範圍第1項所述之緩釋性固體製劑，其中，該活性成份之釋放係藉由二或多種釋放控制包覆層而控制，而且相較於内部釋放控制包覆層，最外層之釋放控制包覆層在較高pH溶解。 11. 如申請專利範圍第10項所述之緩釋性固體製劑，其中，該内部釋玫控制包覆層在pH為6. 0至7. 0之範圍内溶解，而最外層之釋放控制包覆層在pH為7. 0或更高之範圍内溶解。

12. 如申請專利範圍第10項所述之緩釋性固體製劑，其中，該内部釋故控制包覆層在pH為6. 5至7. 0之範圍内溶解，而最外層之釋放控制包覆層在pH為7. 0或更高之範圍内溶解。 13. 如申請專利範圍第10項所述之緩釋性固體製劑，其中，該最外層之釋放控制包覆層之厚度係100# m或更少。

14. 如申請專利範圍第10項所述之緩釋性固體製劑，其中，該釋放控制粒劑或細粒劑有約100至1, 500 /zm之顆粒尺寸。 315116D01修正版 2