NO20180072A1

NO20180072A1 - Kontrollert frigivelsespreparat

Info

Publication number: NO20180072A1
Application number: NO20180072A
Authority: NO
Inventors: Yohko Akiyama; Hiroto Bando; Takashi Kurasawa; Naoki Nagahara
Original assignee: Takeda Pharmaceuticals Co
Priority date: 2002-10-16
Filing date: 2018-01-17
Publication date: 2005-05-13
Also published as: AU2003272098B2; IL167447A; KR20050072108A; NZ552592A; PL376222A1; US20140186449A1; NO342002B1; TWI347202B; AU2009243408A1; KR20100132082A; NO20052400L; BR0315142A; NO343175B1; CA2499574C; PE20050102A1; EP1553929A2; BR122016030094B8; JP5330967B2; MY169471A; MXPA05003902A

Abstract

Kontrollert frigivelsespreparat hvori frigivelse av aktiv ingrediens kontrolleres, som frigir en aktiv ingrediens i en forlenget tidsperiode ved å bli værende eller sette ned migrering i gastrointestinal trakten, er tilveiebrakt ved hjelp av innkapsling av en tablett, granul eller fingranul, hvori frigivelse av aktiv ingrediens kontrolleres, og en gel dannende polymer. Nevnte tablett, granul eller fingranul har et frigivelseskontrollert belegg lag dannet på en kjernepartikkel som inneholder en aktiv ingrediens.

Description

Foreliggende oppfinnelse angår et kontrollert frigivelsespreparat, særlig en kapsel som innbefatter en tablett, granul eller fingranul, hvori frigivelsen av aktiv ingrediens kontrolleres og en gel dannende polymer som forsinker migreringshastigheten i gastrointestinal trakten.

En oral formulering er en doseringsform som er den mest anvendte blant farmasøytiske midler. Mange preparater for oral administrasjon hvori legemiddel effektiviteten derav er vedvarende med administrasjon en eller to ganger daglig har blitt utviklet med det siktemålet å forbedre QOL i disse årene. Forbindelsen som har kinetikker for vedvarende legemiddeleffektivitet med administrasjon en eller to ganger daglig kan være et siktemål ved syntesetrinnet av forbindelsen i seg selv, mens det også har blitt forsøkt å modifisere kinetikkene ved å designe kontrollerte frigivelsespreparater ved hjelp av formuleringen. Som doseringsform for oral kontrollert frigivelsespreparat er forskjellige kontrollerte frigivelsessystemer slike som frigivelseskontroll ved et frigivelseskontrollerende beleggsjikt eller en diffusjonskontroll av forbindelsen ved en matriks, en frigivelseskontroll av forbindelsen ved erosjon av matriks (basemateriale), en pH avhengig frigivelseskontroll av forbindelse og en tidsavhengig frigivelseskontroll hvori forbindelsen frigis etter en viss tidsforsinkning, utviklet og anvendt. Det ansees at en ytterligere utvidelse av den vedvarende frigivelsesevnen er mulig ved å kombinere det ovenfor nevnte kontrollerte frigivelsessystemet med en kontroll av migreringshastighet i gastrointestinal trakten.

Preparat som inneholder et medikament som har en syrelabil egenskap som en aktiv ingrediens slik som en benzimidazol forbindelse som har en proton pumpe inhibitor (heretter til tider referert til som PPI) virkning trengs å bli enterisk belagt. Det vil si, en sammensetning som inneholder en benzimidazol forbindelse som har en proton pumpe inhibitor virkning trengs å desintegrere raskt i tynntarmen, slik at sammensetningen foretrukket formuleres til en granul eller fingranul som har et større overflateareal enn en tablett og blir enkelt desintegrert eller løst opp raskt. I tilfelle en tablett er det ønskelig å redusere størrelsen på tabletten (se for eksempel JP-A 62-277322).

Etter oral administrasjon migrerer tabletten, granulen eller fingranulen gjennom gastrointestinal trakten med frigivelse av en aktiv ingrediens til mage, tolvfingertarm, jejunum, mellomtarm og kolon sekvensielt. Samtidig blir den aktive ingrediensen absorbert ved hver absorpsjonssete. Et kontrollert frigivelsespreparat designes for å kontrollere absorpsjonen ved forsinkning av frigivelse av den aktive ingrediensen på en hvilken som helst måte. Det ansees at en ytterligere forlengelse av den vedvarende frigivelseseffekten er mulig ved å kombinere det kontrollerte frigivelsessystemet med en funksjon for å kontrollere migreringshastigheten i gastrointestinal trakten slik som festeevne, flyteevne, etc. Litteratur vedrørende dette er beskrevet i WO 01/89483, JP-A 2001-526213, USP 6,274,173, USP 6,093,734, USP 4,045,563, USP 4,686,230, USP 4,873,337, USP 4,965,269, USP 5,021,433 og lignende.

Et formål med foreliggende oppfinnelse er å tilveiebringe et kontrollert frigivelsespreparat hvori frigivelsen av den aktive ingrediensen av legemiddelet kontrolleres, som frigir en aktiv ingrediens i en forlenget tidsperiode ved å være i eller sette ned migreringen i gastrointestinal trakten.

Således tilveiebringer foreliggende oppfinnelse:

(1) En kapsel som innbefatter en tablett, granul eller fingranul hvori frigivelsen av aktiv ingrediens kontrolleres, og en gel dannende polymer;

(2) Kapsel i følge (1) nevnt ovenfor, hvori frigivelsen av aktiv ingrediens kontrolleres med et frigivelseskontrollerende belegg lag dannet på en kjernepartikkel som inneholder en aktiv ingrediens;

(3) Kapsel i følge (2) nevnt ovenfor, hvori det frigivelseskontrollerende belegg laget inneholder en pH avhengig løselig polymer;

(4) Kapsel i følge (2) nevnt ovenfor, hvori det frigivelseskontrollerende belegg laget er et diffusjonskontrollerende lag;

(5) Kapsel i følge (1) nevnt ovenfor, hvori frigivelse av den aktive ingrediensen kontrolleres ved å dispergere en aktiv ingrediens i en frigivelseskontrollert matriks sammensetning tablett, granul eller fingranul;

(6) Kapsel i følge (3) eller (4) nevnt ovenfor, hvori tabletten, granulen eller fingranulen hvori frigivelsen av den aktive ingrediensen kontrolleres har et desintegreringslag som inneholder et desintegreringsmiddel dannet på kjernepartikkelen som inneholder en aktiv ingrediens og et frigivelseskontrollerende belegg lag dannet på nevnte desintegrerende lag, og frigivelsen av den aktive ingrediensen initieres etter en bestemt tidsforsinkelse;

(7) Kapsel i følge en hvilken som helst av (3) til (6) nevnt ovenfor, hvori tabletten, granulen eller fingranulen hvori frigivelsen av den aktive ingrediensen kontrolleres belegges med en gel dannende polymer;

(8) Kapsel i følge (7) nevnt ovenfor, som ytterligere inneholder en gel dannende polymer;

(9) Kapsel i følge en hvilken som helst av (1) til (7) nevnt ovenfor, som innbefatter to typer av tablett, granul eller fingranul som har forskjellige frigivelsesegenskaper av aktiv ingrediens;

(10) Kapsel i følge (9) nevnt ovenfor, som innbefatter en tablett, granul eller fingranul som har et enterisk belegg som frigir en aktiv ingrediens ved en pH på cirka 5.5 og en tablett, granul eller fingranul som har et frigivelseskontrollerende belegg lag som frigir en aktiv ingrediens ved pH på cirka 6.0 eller høyere;

(11) Kapsel i følge (1), (7) eller (8) nevnt ovenfor, hvori den gel dannende polymeren er en polymer en viskositet i 5% vandig løsning på cirka 3,000 mPa.s eller mer ved 25ºC;

(12) Kapsel i følge (1), (7) eller (8) nevnt ovenfor, hvori den gel dannende polymeren er en polymer som har en molekylvekt på 400,000 til 10,000,000;

(13) Kapsel i følge en hvilken som helst av (2) til (4) eller (6) nevnt ovenfor, hvori det frigivelseskontrollerte belegg laget er et lag som inneholder en eller flere typer polymere substanser utvalgt fra gruppen som består av hydroksypropylmetyl cellulose ftalat, cellulose acetat ftalat, karboksymetyletyl cellulose, metyl metakrylatmetakrylsyre kopolymer, metakrylsyre-etyl akrylat kopolymer, etyl akrylat-metyl metakrylat-trimetylammoniumetyl metakrylat klorid kopolymer, metyl metakrylat-etyl akrylat kopolymer, metakrylsyre-metyl akrylat-metyl metakrylat kopolymer, hydroksypropyl cellulose acetat suksinat og polyvinyl acetat ftalat;

(14) Kapsel i følge (13) nevnt ovenfor, hvori det frigivelseskontrollerte belegg laget består av to eller flere typer lag;

(15) Kapsel i følge (1) nevnt ovenfor, hvori den frigivelseskontrollerte granulen eller fingranulen har en partikkelstørrelse på fra cirka 100-1,500 µm;

(16) Kapsel i følge (1) nevnt ovenfor, hvori den aktive ingrediensen er en proton pumpe inhibitor (PPI);

(17) Kapsel i følge (16), hvori PPI er en imidazol forbindelse representert ved formel

hvori ring C’ er en eventuelt substituert benzen ring eller en eventuelt substituert aromatisk monocyklisk heterocyklisk ring, R0 er et hydrogenatom, en eventuelt substituert aralkyl gruppe, acyl gruppe eller acyloksy gruppe, R1 , R2 og R3, er like eller forskjellige, og er et hydrogenatom, en eventuelt substituert alkyl gruppe, en eventuelt substituert alkoksy gruppe eller en eventuelt substituert amino gruppe, og Y representerer et nitrogenatom eller CH; eller et salt derav eller en aktiv isomer derav;

(18) Kapsel i følge (17) nevnt ovenfor, hvori imidazol forbindelsen er lansoprazol;

(19) Kapsel i følge (17) nevnt ovenfor, hvori PPI er en eventuelt aktiv R-isomer av lansoprazol;

(20) Kapsel i følge en hvilken som helst av (1), (7) eller (8) nevnt ovenfor, hvori den gel dannende polymeren er en eller flere typer av substanser utvalgt fra gruppen som består av polyetylen oksid (PEO, molekylvekt: 400,000-10,000,000), hydroksypropylmetyl cellulose (HPMC), karboksymetyl cellulose (CMC-Na), hydroksypropyl cellulose (HPC), hydroksyetyl cellulose og karboksyvinyl polymer;

(21) Kapsel i følge en hvilken som helst av (1), (7) eller (8) nevnt ovenfor, hvor den gel dannende polymeren er polyetylen oksid (molekylvekt: 400,000-10,000,000);

(22) Kapsel i følge (1) eller (8) nevnt ovenfor, hvori den gel dannende polymeren tilsettes som et pulver, fingranul eller granul;

(23) Kapsel i følge (3) nevnt ovenfor, hvori den pH avhengige løselige polymeren er metyl metakrylat-metaksylsyre kopolymer;

(24) Tablett, granul eller fingranul hvori frigivelsen av aktiv ingrediens kontrolleres, nevnte tablett, granul eller fingranul innbefatter en kjernepartikkel som inneholder en imidazol forbindelse representert ved formel (I’):

hvori ring C' er en eventuelt substituert benzen ring eller en eventuelt substituert aromatisk monocyklisk heterocyklisk ring, R0 er et hydrogenatom, en eventuelt substituert aralkyl gruppe, acyl gruppe eller acyloksy gruppe, R1 , R2 og R3 er like eller forskjellige og er et hydrogenatom, en eventuelt substituert alkyl gruppe, en eventuelt substituert alkoksy gruppe eller en eventuelt substituert amino gruppe, og Y representerer et nitrogenatom eller CH; eller et salt derav eller en eventuelt aktiv isomer derav som en aktiv ingrediens, og

et pH avhengig løselig frigivelseskontrollert belegg lag som innbefatter en type polymer substans eller en blanding av to eller flere typer av polymere substanser som har forskjellige frigivelsesegenskaper utvalgt fra gruppen som består av hydroksypropylmetyl cellulose ftalat, cellulose acetat ftalat, karboksymetyletyl cellulose, metyl metakrylat-metakrylsyre kopolymer, metakrylsyre-etyl akrylat kopolymer, metakrylsyre-metyl akrylat-metyl metakrylat kopolymer, hydroksypropyl cellulose acetat suksinat, polyvinyl acetat ftalat og shellak, og nevnte polymer substans er løselig i pH området fra 6.0 til 7.5;

(25) Tablett, granul eller fingranul i følge (24) nevnt ovenfor, hvori det pH avhengige løselige frigivelseskontrollerte belegg laget er dannet på et mellomlag som dannes på en kjernepartikkel;

(26) Kapsel som innbefatter tablett, granul eller fingranul i følge (24) nevnt ovenfor;

(27) Kapsel som innbefatter tablett, granul eller fingranul i følge (24) nevnt ovenfor og en enterisk belagt tablett, granul eller fingranul som inneholder en forbindelse representert ved formel (I’);

(28) Tablett, granul eller fingranul i følge (24) nevnt ovenfor, hvori den aktive ingrediensen er lansoprazol;

(29) Tablett, granul eller fingranul i følge (24) nevnt ovenfor, hvori den aktive ingrediensen er en optisk aktiv R-isomer av lansoprazol;

(30) Tablett, granul eller fingranul i følge (24) nevnt ovenfor, hvori den aktive ingrediensen er en eventuelt aktiv S-isomer av lansoprazol;

(31) Tablett, granul eller fingranul i følge (24) nevnt ovenfor, hvori den aktive ingrediensen er et derivat av lansoprazol;

(32) Tablett, granul eller fingranul i følge (24) nevnt ovenfor, hvori den aktive ingrediensen er et derivat av optisk aktiv R-isomer av lanseprazol;

(33) Tablett, granul eller fingranul i følge en hvilken som helst av (24), (25) eller (28) til (32) nevnt ovenfor, som innbefatter å ha et enterisk belegg på kjernepartikkelen som inneholder en aktiv ingrediens, et desintegrerende lag som inneholder desintegreringsmiddel på nevnte enteriske belegg og et frigivelseskontrollerende belegg lag på nevnte desintegreringslag;

(34) Tablett, granul eller fingranul i følge en hvilken som helst av (28) til (33) nevnt ovenfor, som belegges med en gel dannende polymer;

(35) En forlenget frigivelseskapsel som innbefatter tabletten, granulen eller fingranulen i følge en hvilken som helst av (28) til (32) nevnt ovenfor og en gel dannende polymer;

(36) Tablett, granul eller fingranul i følge (24) nevnt ovenfor, hvori frigivelse av aktiv ingrediens kontrolleres av to eller flere typer frigivelseskontrollerende belegg lag, og det ytterste frigivelseskontrollerende belegg laget er løselig ved høyere pH enn det innerste frigivelseskontrollerende belegg laget;

(37) Tablett, granul eller fingranul i følge (36) nevnt ovenfor, hvori det innerste frigivelseskontrollerende belegg laget er løselig i pH området 6.0-7.0 og det ytterste frigivelseskontrollerende belegg laget er løselig ved pH på 7.0 eller høyere;

(38) Tablett, granul eller fingranul i følge (36) nevnt ovenfor, hvori det innerste frigivelseskontrollerende belegg laget er løselig i pH området 6.5-7.0 og det ytterste frigivelseskontrollerende belegg laget er løselig ved pH 7.0 eller høyere;

(39) Tablett, granul eller fingranul i følge (36) nevnt ovenfor, hvori tykkelsen til det ytterste frigivelseskontrollerte belegg laget er 100 µm eller mindre;

(40) Granul eller fingranul i følge (36) nevnt ovenfor, hvori den frigivelseskontrollerte granulen eller fingranulen har en partikkelstørrelse på cirka 100-1,500 µm;

(41) Kapsel som innbefatter

(i) en tablett, granul eller fingranul hvori frigivelsen av den aktive ingrediensen kontrolleres; nevnte tablett, granul eller fingranul innbefatter en kjernepartikkel som inneholder en imidazol forbindelse representert ved formel (I’):

hvori ring C' er en eventuelt substituert benzen ring eller en eventuelt substituert aromatisk monocyklisk heterocyklisk ring, R0 er et hydrogenatom, en eventuelt substituert aralkyl gruppe, acyl gruppe eller acyloksy gruppe, R1 , R2 og R3 er like eller forskjellige og er et hydrogenatom, en eventuelt substituert alkyl gruppe, en eventuelt substituert alkoksy gruppe eller en eventuelt substituert amino gruppe, og Y representerer et nitrogenatom eller CH; eller et salt derav eller en optisk aktiv isomer derav som en aktiv ingrediens, og

et pH avhengig løselig frigivelseskontrollerende belegg lag som innbefatter en type polymer substans eller en blanding av to eller flere typer polymere substanser som har forskjellige frigivelsesegenskaper utvalgt fra gruppen som består av hydroksypropylmetyl cellulose ftalat, cellulose acetat ftalat, karboksymetyletyl cellulose, metyl metakrylat-metakrylsyre kopolymer, metakrylsyre-etyl akrylat kopolymer, metakrylsyre-metyl akrylat-metyl metakrylat kopolymer, hydroksypropyl cellulose acetat suksinate, polyvinyl acetat ftalat og shellak; nevnte polymere substans er løselig i pH området 6.0 til 7.5, og

(ii) en tablett, granul eller fingranul som innbefatter en kjernepartikkel som inneholder en aktiv ingrediens og enterisk belegg som løses opp, og derved frigis en aktiv ingrediens i pH området på ikke mindre enn 5.0, eller ikke mer enn 6.0;

(42) Kapsel i følge (41) nevnt ovenfor, hvori det pH avhengige løselige frigivelseskontrollerte belegg laget dannes på et intermediat lag som dannes på kjernepartikkelen som inneholder en aktiv ingrediens;

(43) Kapsel i følge (41) nevnt ovenfor, hvori den aktive ingrediensen er lansoprazol;

(44) Kapsel i følge (41) nevnt ovenfor, hvori den aktive ingrediensen er en eventuelt aktiv R-isomer av lansoprazol;

(45) Kapsel i følge (41) nevnt ovenfor, hvori den aktive ingrediensen er en eventuelt aktiv S-isomer av lansoprazol;

(46) Kapsel i følge (41) nevnt ovenfor, hvori kjernepartikkelen som inneholder en aktiv ingrediens inneholder en stabilisator av basisk uorganisk salt;

(47) Kapsel i følge (41) nevnt ovenfor, hvori det pH avhengige løselige frigivelseskontrollerte belegg laget til tabletten, granulen eller fingranulen hvori frigivelsen av aktiv ingrediens kontrolleres er et lag løselig i pH området på ikke mindre enn 6.5, eller ikke mer enn 7.0;

(48) Kapsel i følge (47) nevnt ovenfor, hvori det pH avhengige løselige frigivelseskontrollerte belegg laget inneholder en blanding av to eller flere typer metyl metakrylat-metakrylsyre kopolymerer som har forskjellige frigivelsesegenskaper; og

(49) Kapsel i følge (41) nevnt ovenfor, som ytterligere inneholder en gel dannende polymer.

Foreliggende oppfinnelse angår en farmasøytisk sammensetning som inneholder en tablett, granul eller fingranul hvori frigivelsen av de aktive ingrediensene kontrolleres, eller en farmasøytisk sammensetning som innbefatter denne tabletten, granulen eller fingranulen og en gel dannende polymer som forsinker digestiv trakt migreringshastigheten. Den farmasøytiske sammensetningen i følge oppfinnelsen kan være denne tabletten, granulen eller fingranulen i seg selv, eller en form av en blanding av en tablett, granul eller fingranul og en gel dannende polymer, eller en kapsel fylt i kapsel, men en kapsel er foretrukket spesielt. Det har blitt klart at tilstedeværelsen av blodnivåer etter oral administrasjon blir markert forlenget ved disse kombinasjonene.

Frigivelseskontroll av aktiv ingrediens i ”en tablett, granul eller fingranul hvori frigivelsen av aktiv ingrediens kontrolleres” i følge oppfinnelsen utføres ved å belegge den aktive ingrediensen i en tablett, granul eller fingranul med et lag som kontrollerer frigivelse av den aktive ingrediensen, eller ved å dispergere den aktive ingrediensen i frigivelseskontrollerte matrikser. Videre inkluderer ”tabletten, granulen eller fingranulen hvori frigivelsen av den aktive ingrediensen kontrolleres” i følge oppfinnelsen også en tablett, granul eller fingranul som belegges med et vanlig enterisk belegg som løses ved en pH på cirka 5.5, og tabletter som inneholder disse granulene eller fingranulene.

På den annen side, når ”frigivelseskontrollerte belegg lag” nevnes i følge foreliggende beskrivelse, indikerer det et belegg lag som har en funksjon med ytterligere å forsinke eller forlenge frigivelsen av aktiv ingrediens, slik som et pH avhengig løselig lag som løses ved en høyere pH verdi enn et vanlig enterisk belegg som løses ved en pH på cirka 5.5, og et diffusjonskontrollert lag hvor laget i seg selv ikke løses og som frigir en aktiv ingrediens gjennom porer som dannes i laget. Det inkluderer ikke et vanlig enterisk belegg og lag som løses ved en pH på cirka 5.5, raskt løses opp i intestinal saften og frigir en aktiv ingrediens. Videre betyr pH nevnt her pH av Mcilvaine løsning eller Clark-Lubs løsning. Heretter betyr pH eller et pH avhengig løselig lag pH til disse løsningene.

Belegg laget til ”frigivelseskontrollerte belegg lag” inkluderer belegg lag i en filmform og de som har en større tykkelse. Også inkluderer belegg laget ikke bare et belegg lag som helt belegger den indre kjernen eller lag, men også belegg lag hvori en del av den indre kjernen eller lag ikke er dekket, men det meste av den indre kjernen eller laget er dekket (belegg lag som dekker minst cirka 80% eller mer av overflaten til den indre kjerne eller laget, foretrukket dekker overflaten fullstendig).

Absorpsjon fra digestiv trakten av den aktive ingrediensen fra den farmasøytiske sammensetningen i følge oppfinnelsen kontrolleres av to typer systemer som utnytter (1) en frigivelseskontroll av aktiv ingrediens ved en kontrollert frigivelses tablett, granul eller fingranul og (2) tilbakeholdende forlengelse i digestiv trakten av en tablett, granul eller fingranul ved en gel dannende polymer, eller deres kombinasjoner. Blant de farmasøytiske sammensetningene i følge oppfinnelsen danner sammensetningen som inneholder en gel dannende polymer adhesiv geler ved raskt å absorbere vann ved den gel dannende polymeren i digestiv trakten når administrert oralt, og tabletten, granulen eller fingranulen holdes tilbake på overflaten av gelen eller i gelene som gradvis migrerer gjennom digestiv trakten. Frigivelse av den aktive ingrediensen kontrolleres samtidig, den aktive ingrediensen frigis kontinuerlig eller på en pulsatil måte fra tabletten, granulen eller fingranulen ved et kontrollert system, og som et resultat blir indeksene til forlenget absorpsjon av legemiddeleffektivitet oppnådd.

Det ovenfor nevnte systemet muliggjør vedvarende terapeutiske effektive nivåer ved å kontrollere frigivelsen over en lang tidsperiode og har fordeler ved terapeutisk effektivitet ved en lav dose og reduserte bivirkninger forårsaket av initiell heving av blodnivåer og lignende, så vel som en reduksjon av administrasjonsganger.

Den gel dannende polymeren kan være en polymer som raskt danner høyviskøse geler ved kontakt med vann og forlenger retensjonstiden i digestiv trakten. Slik gel dannende polymer er foretrukket en polymer som har en viskositet på cirka 3,000 mPa.s eller mer i 5% vandig løsning ved 25ºC. Videre er den gel dannende polymeren foretrukket en polymer som vanligvis har en molekylvekt på cirka 400,000 til 10,000,000 generelt. Som gel dannende polymer er pulver, granul eller fingranul polymer foretrukket for fremstilling av formuleringene. Den gel dannende polymeren inkluderer et polyetylen oksid (PEO, for eksempel, Polyox WSR 303 (molekylvekt: 7,000,000), Polyox WSR koagulant (molekylvekt: 5,000,000), Polyox WSR 301 (molekylvekt: 4,000,000), Polyox WSR N-60K (molekylvekt: 2,000,000), og Polyox WSR 205 (molekylvekt: 600,000); fremstilt av Dow Chemical Co., Ltd.), hydroksypropyl metylcellulose (HPMC, metlose 90SH10000, metlose 90SH50000, og metlose 90SH30000; fremstilt av Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.), karboksymetylcellulose (CMC-Na, Sanlose F-1000MC), hydroksypropyl cellulose (HPC, for eksempel, HPC-H, produsert av Nippon Soda Co., Ltd.), hydroksyetyl cellulose (HEC), karboksyvinyl polymer (HIVISWAKO (R) 103, 104 og 105 produsert av Wako Pure Chemical Industries Ltd.; CARBOPOL 943 fremstilt av Goodrich Co., Ltd.), kitosan, natrium alginat, pektin og lignende. Disse kan anvendes alene eller som en blanding av minst to eller flere av pulvere ved blanding i passende andeler. Spesielt blir PEO, HPMC, HPC, CMC-Na, karboksyvinyl polymer og lignende foretrukket anvendt som en gel dannende polymer.

En foretrukket form av en tablett, granul eller fingranul hvori frigivelsen av aktiv ingrediens kontrolleres inkluderer en tablett, granul eller fingranul hvori kjernepartikkelen som inneholder minst en aktiv ingrediens belegges med et frigivelseskontrollerende belegg lag og en tablett som inneholder disse granulene eller fingranulene. For å fremstille en slik kjerne fremvisende tablett, granul eller fingranul, som en kjernepartikkel kan det anvendes tablett, granul eller fingranul hvori en aktiv ingrediens belegges på en kjerne som er en inaktiv bærer slik som NONPAREIL (NONPAREIL-101 (partikkeldiameter: 850-710, 710-500 og 500-355), NONPAREIL103 (partikkeldiameter: 850-710, 710-500 og 500-355), NONPAREIL-105 (partikkeldiameter: 710-500, 500-355 og 300-180); levert av Freund Industrial Co., Ltd.) og Celphere (CP-507 (partikkeldiameter: 500-710), og CP-305 (partikkeldiameter: 300-500); levert av Asahi Kasei Corporation); eller tabletten fremstilt ved anvendelse av disse granulene eller fingranulene; eller partiklene oppnådd ved granulering ved anvendelse av en aktiv ingrediens og en eksipient som vanligvis anvendes for formulering. For eksempel kan de fremstilles ved fremgangsmåten beskrevet i JP-A 63-301816. For eksempel når en kjernepartikkel fremstilles ved å belegge en aktiv ingrediens på en kjerne av en inaktiv bærer kan kjernepartiklene som inneholder en aktiv ingrediens fremstilles ved våt granulering for eksempel ved anvendelse av en sentrifugal fluidseng granulator (CF-mini, CF-360, levert av Freund Industrial Co., Ltd.) eller en sentrifugal fluidisert belegg granulator (POWREX MP-10) eller lignende.

Videre kan belegningen utføres ved å pålegge som støv en aktiv ingrediens samtidig som det tilsettes en løsning som inneholder et bindemiddel og lignende på kjernen av en inaktiv bærer med spray og lignende. Fremstillingsapparaturene er ikke for eksempel begrenset, det er foretrukket i sistnevnte belegning å fremstille dem ved anvendelse av en sentrifugal fluidseng granulator og lignende. En aktiv ingrediens kan belegges i to trinn ved å utføre belegningen ved anvendelse av de ovenfor nevnte to apparatene i kombinasjon. Når en inaktiv bærerkjerne ikke anvendes kan en kjernepartikkel fremstilles ved å granulere eksipienten slik som laktose, hvit sukker, mannitol, maisstivelse og krystallinsk cellulose og en aktiv ingrediens ved anvendelse av et bindemiddel slik som hydroksypropyl metylcellulose, hydroksypropyl cellulose, metyl cellulose, en polyvinyl alkohol, Macrogol, Pullronic F68, gummi arabikum, gelatin og stivelse, hvis nødvendig, tilsette desintegranter slik som natrium karboksymetyl cellulose, kalsium karboksymetyl cellulose, natrium kross karboksymetyl cellulose (Ac-Di-Sol, levert av FMC International Co., Ltd.), polyvinyl pyrrolidon og lav substituert hydroksypropyl cellulose, med en røregranulator, en våt ekstruderende granulator, en fluidiserende seng granulator og lignende.

Partikler som har ønsket størrelse kan oppnås ved å sikte granulene eller fingranulene som oppnås. Kjernepartikkelen kan fremstilles ved tørr granulering med en valse kompaktor og lignende. Partikler som har en partikkelstørrelse på 50�m til 5 mm, foretrukket 100�m til 3 mm og mer foretrukket 100�m til 2 mm anvendes.

Den aktive ingrediens-inneholdende kjernepartikkelen således oppnådd kan ytterligere belegges for å tilveiebringe et intermediat belegg lag og partikkelen kan anvendes som en kjernepartikkel. Det er foretrukket fra synspunktet om å forbedre stabiliteten av legemidlene at intermediat belegg laget tilveiebringes for å hindre den direkte kontakten mellom aktiv ingrediens-inneholdende kjernepartikkel og det frigivelseskontrollerte belegg laget når den aktive ingrediensen er et ustabilt legemiddel ovenfor en syre, slik som PPI og lignende, etc. Det intermediat inneholdende laget kan dannes med et antall lag.

Belegg materialene for det intermediat inneholdende laget inkluderer de som oppnås ved passende sammenblanding av polymere materialer slike som lav substituert hydroksypropyl cellulose, hydroksypropyl cellulose, hydroksypropyl metylcellulose (for eksempel, TC-5 og lignende), polyvinylpyrrolidon, polyvinyl alkohol, metylcellulose og hydroksyetyl metylcellulose med sakkarider slike som sukrose [renset sukrose (pulverisert (pulver sukker), ikke pulverisert) og lignende], stivelse sakkarid slik som maisstivelse, laktose, sukker alkohol (D-mannitol, erytritol og lignende).

Eksipienter (for eksempel maskerende midler (titan oksid og lignende) og antistatiske midler (titan oksid, talkum og lignende) kan hensiktsmessig tilsettes til intermediat belegg laget for fremstillingene nevnt nedenfor, hvis nødvendig.

Belegg mengden av intermediat belegg laget er vanligvis cirka 0.02 vektdeler til cirka 1.5 vektdeler basert på 1 vektdel av granuler som inneholder en aktiv ingrediens, og foretrukket cirka 0.05 vektdeler til cirka 1 vektdel. Belegningen kan utføres ved vanlige fremgangsmåter. For eksempel blir foretrukket komponentene til intermediat belegg laget fortynnet med renset vann og sprayet for å belegg i væskeform. Deretter er det foretrukket å utføre belegningen ved å spraye et bindemiddel slik som hydroksypropyl cellulose.

Som den kontrollerte frigivelses tabletten, granulen eller fingranulen innbefattet i den farmasøytiske sammensetningen i følge oppfinnelsen er det foretrukket å belegge den ovenfor nevnte kjernepartikkelen med et beleggmateriale slik som blir pH avhengig løst opp/eluert for å kontrollere frigivelsen, og å fremstille tabletten, granulen eller fingranulen som har et kontrollert frigivelses belegg lag, eller tabletten som inneholder disse kontrollerte frigivelses granulene eller fingranulene. Heri betyr ”pH avhengig” at beleggmaterialet løses/elueres under betingelser med mer enn en viss pH verdi for å frigi den aktive ingrediensen. Et vanlig enterisk belegg elueres ved pH på cirka 5.5 for å initiere frigivelse av legemiddelet, mens belegningsmaterialet i følge oppfinnelsen er foretrukket en substans som løses opp ved en høyere pH (foretrukket pH 6.0 eller over og 7.5 eller lavere, og mer foretrukket en pH verdi på 6.5 eller høyere og under 7.2) og kontrollerer mer foretrukket frigivelse av legemiddelet i magen.

Som beleggmateriale for kontrollert pH avhengig frigivelse av den medisinske aktive ingrediensen blir polymerer slike som hydroksypropyl metylcellulose ftalat (HP-55, HP-50 levert av Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.), cellulose acetat ftalat, karboksymetyl etylcellulose (CMEC levert av Freund Industrial Co., Ltd.), metyl metakrylatmetakrylsyre kopolymer (Eudragit L100 (metakrylsyre kopolymer L) eller Eudragit S100 (metakrylsyre kopolymer S); levert av Rohm Co.), metakrylsyre-etyl akrylat kopolymer (Eudragit L100-55 (tørket metakrylsyre kopolymer LD) eller Eudragit L30D-55 (metakrylsyre kopolymer LD); levert av Rohm Co.), metakrylsyre-metyl akrylat-metyl metakrylat kopolymer (Eudragit FS30D levert av Rohm Co.), hydroksypropyl cellulose acetat suksinat (HPMCAS levert av Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.), polyvinyl acetat ftalat og shellak anvendt. Tabletten, granulen eller fingranulen kan være de som har to eller flere typer frigivelseskontrollerende beleggmateriale som har forskjellige frigivningsegenskaper av aktiv ingrediens. Polymeren som det ovenfor nevnte beleggmateriale kan anvendes alene eller minst to eller flere typer av polymerene kan anvendes for å belegge kombinasjonen, eller minst to eller flere typer polymerer kan belegges sekvensielt for å fremstille multilag. Det er ønskelig at beleggmaterialet anvendes alene eller, hvis nødvendig, i kombinasjon slik at polymeren løses foretrukket ved en pH på 6.0 eller høyere, mer foretrukket ved en pH på 6.5 eller høyere, og videre mer foretrukket ved en pH 6.75 eller høyere. Videre, mer ønskelig, blir en polymer løselig ved pH 6.0 eller høyere og en polymer løselig ved pH 7.0 eller høyere anvendt i kombinasjon, og videre ønskelig blir en polymer løselig ved pH 6.0 eller høyere og en polymer løselig ved pH 7.0 eller høyere anvendt i kombinasjon ved et forhold på 1:0.5 til 1:5.

Videre kan mykgjørere slike som et polyetylen glykol, dibutyl sebakat, dietyl ftalat, triacetin og trietyl sitrat, stabilisatorer og lignende anvendes for belegning, hvis nødvendig. Mengden beleggmateriale er 5% til 200% basert på kjernepartikkelen, foretrukket 20% til 100% og mer foretrukket 30% til 60%. Elueringshastigheten av aktiv ingrediens fra den aktiv ingrediens frigivelseskontrollerte tabletten, granulen eller fingranulen således oppnådd er ønskelig 10% eller mindre i 5 timer i en løsning med pH 6.0, og 5% eller mindre i en time og 60% eller mer i 8 timer i en løsning med pH 6.8.

Den kontrollerte frigivelses tabletten, granulen eller fingranulen (heretter til tider referert kort til som en kontrollert frigivelsesgranul) kan være en tablett, granul eller fin granul hvori et materiale som blir viskøst ved kontakt med vann, slik som polyetylen oksid (PEO, for eksempel, Polyox WSR 303 (molekylvekt: 7,000,000), Polyox WSR koagulant (molekylvekt: 5,000,000), Polyox WSR 301 (molekylvekt: 4,000,000), Polyox WSR N-60K (molekylvekt: 2,000,000), og Polyox WSR 205 (molekylvekt: 600,000); levert av Dow Chemical Co., Ltd.), hydroksypropyl metylcellulose (HPMC, metlose 90SH10000, metlose 90SH50000, metlose 90SH30000; levert av Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.), karboksymetyl cellulose (CMC-Na, Sanlose F-1000MC), hydroksypropyl cellulose (HPC, for eksempel, HPC-H levert av Nippon Soda Co., Ltd.), hydroksyetyl cellulose (HEC), karboksyvinyl polymer (HIVISWAKO (R) 103, 104, 105: levert av Wako Pure Chemical Industries Ltd.; CARBOPOL 943 levert av Goodrich Co., Ltd.), kitosan, natrium alginat og pektin, belegges på den aktive ingrediens frigivelseskontrollerte tabletten, granulen eller fingranulen således oppnådd.

Den kontrollerte frigivelsesgranulen kan være en form hvori kjernepartikkelen som inneholder en aktiv ingrediens belegges med et diffusjonskontrollerende lag som har virkningen med å kontrollere frigivelse av den aktive ingrediensen ved diffusjon.

Materialer for dette diffusjonskontrollerende laget inkluderer etyl akrylat-metyl metakrylat-trimetylammoniumetyl metakrylat klorid kopolymer (Eudragit RS (aminoalkyl metakrylat kopolymer RS) eller Eudragit RL (aminoalkyl metakrylat kopolymer RL); levert av Rohm Co.), metyl metakrylat-etyl akrylat kopolymer (Eudragit NE30D levert av Rohm Co.), etyl cellulose og lignende. Videre kan disse materialene for laget blandes i et passende forhold, og kan anvendes ved sammenblanding med hydrofile kjerne dannende substanser slike som HPMC, HPC, karboksyvinyl polymer, polyetylen glykol 6000, laktose, mannitol eller organisk syre ved et fast forhold.

Videre, for å fremstille tabletten, granulen eller fingranulen hvori frigivelse av aktiv ingrediens er kontrollert til å bli initiert etter en fast forsinkelsestid, blir et desintegrerende lag tilveiebrakt mellom kjernepartikkelen som inneholder en aktiv ingrediens og det frigivelseskontrollerende belegg laget ved belegning av en svelle substans slik som en desintegrant på forhånd før belegging av det ovenfor nevnte diffusjonskontrollerende laget. For eksempel blir foretrukket en svelle substans slik som kross karmelose natrium (Ac-Di-Sol, levert av FMC International Co.), karmelose kalsium (ECG 505, levert av Gotoku Chemicals Co.), CROSSPOVIDON (ISP Inc.) og lav substituert hydroksypropyl cellulose (L-HPC levert av Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.) primært belagt på en kjernepartikkel og deretter blir den resulterende belagte partikkelen sekundært belagt med et diffusjonskontrollerende lag som fremstilles ved sammenblanding ved et fast forhold av en eller flere typer polymerer utvalgt fra etyl akrylat-metyl metakrylat-trimetylammoniumetyl metakrylat klorid kopolymer (Eudragit RS eller Eudragit RL; levert av Rohm Co.), metyl metakrylat-etyl akrylat kopolymer (Eudragit NE30D levert av Rohm Co.), etyl cellulose og lignende; med hydrofil pore dannende substans slik som HPMC, HPC, karboksyvinyl polymer, polyetylen glykol 6000, laktose, mannitol og en organisk syre. Det andre beleggmaterialet kan være enteriske polymerer som frigir pH avhengig en aktiv ingrediens, slik som hydroksypropyl metylcellulose ftalat (HP-55, HP-50; levert av Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.), cellulose acetat ftalat, karboksymetyl etylcellulose (CMEC; levert av Freund Industrial Co., Ltd.), metyl metakrylat-metakrylsyre kopolymer (Eudragit L100 (metakrylsyre kopolymer L) eller Eudragit S100 (metakrylsyre kopolymer S); levert av Rohm Co.), metakrylsyre-etyl akrylat kopolymer (Eudragit L100-55 (tørket metakrylsyre kopolymer LD) eller Eudragit L30D-55 (metakrylsyre kopolymer LD); levert av Rohm Co.), metakrylsyre-metyl akrylat-metyl metakrylat kopolymer (Eudragit FS30D; levert av Rohm Co.), hydroksypropyl cellulose acetat suksinat (HPMCAS; levert av Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.), polyvinyl acetat og shellak. Mengden beleggmateriale er 1% til 200% basert på kjernepartikkelen, foretrukket 20% til 100% og mer foretrukket 30% til 60%.

Mykgjørere slik som polyetylen glykol, dibutyl sebakat, dietyl ftalat, triacetin og trietyl sitrat, stabilisatorer og lignende kan anvendes for belegging, hvis nødvendig. Den kontrollerte frigivelses tabletten, granulen eller fingranulen kan være en tablett, granul eller fingranul hvori materialet blir viskøst ved kontakt med vann, slik som polyetylen oksid (PEO, for eksempel, Polyox WSR 303 (molekylvekt: 7,000,000), Polyox WSR koagulant (molekylvekt: 5,000,000), Polyox WSR 301 (molekylvekt: 4,000,000), Polyox WSR N-60K (molekylvekt: 2,000,000), og Polyox WSR 205 (molekylvekt: 600,000); levert av Dow Chemical Co., Ltd.), hydroksypropyl metylcellulose (HPMC, metlose 90SH10000, metlose 90SH50000, metlose 90SH30000; levert av Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.), karboksymetyl cellulose (CMC-Na, Sanlose F-1000MC), hydroksypropyl cellulose (HPC, for eksempel, HPC-H levert av Nippon Soda Co., Ltd.), hydroksyetyl cellulose (HEC), karboksyvinyl polymer (HIVISWAKO (R) 103, 104, 105: levert av Wako Pure Chemical Industries Ltd.; CARBOPOL 943 levert av Goodrich Co., Ltd.), kitosan, natrium alginat og pektin, belagt på den aktive ingrediens frigivelseskontrollerende tabletten, granulen eller fingranulen således oppnådd.

I tabletten, granulen eller fingranulen som har to eller flere typer kontrollert frigivelses beleggingslag, som har forskjellige frigivelsesegenskaper av aktiv ingrediens, kan et lag som inneholder en aktiv ingrediens settes opp mellom nevnte kontrollerte frigivelses belegningslag. En form av denne multilag strukturen som inneholder en aktiv ingrediens mellom kontrollert frigivelses belegningslag inkluderer en tablett, granul eller fingranul som fremstilles ved å belegge en aktiv ingrediens på tabletten, granulen eller fingranulen hvori frigivelsen av aktiv ingrediens kontrolleres av frigivelseskontrollerende belegg laget i følge oppfinnelsen, fulgt av ytterligere belegning av det frigivelseskontrollerte belegningslaget i følge oppfinnelsen.

En annen form av tabletten, granulen eller fingranulen hvori frigivelsen av minst en av de aktive ingrediensene kontrolleres kan være en tablett, granul eller fingranul hvori de aktive ingrediensene er dispergert i en frigivelseskontrollert matriks. Disse kontrollerte frigivelses tablett, granul eller fingranulene kan fremstilles ved homogen dispergering av de aktive ingrediensene i hydrofobe bærere slike som vokser, slik som herdet castorolje, herdet rapsfrø olje, stearinsyre og stearyl alkohol, og polyglyserin fettsyre ester. Matriksen er en sammensetning hvori de aktive ingrediensene blir homogent dispergert i en bærer. Hvis nødvendig kan eksipientene slike som laktose, mannitol, maisstivelse og krystallinsk cellulose som vanligvis anvendes for fremstilling av et legemiddel dispergeres med de aktive ingrediensene. Videre kan pulvere av polyoksyetylen oksid, tverrbundet akrylsyre polymer (HIVISWAKO (R) 103, 104 og 105, CARBOPOL), HPMC, HPC, kitosan og lignende som danner viskøse deler ved kontakt med vann dispergeres i matriksen sammen med de aktive ingrediensene og eksipientene.

Som fremstillingsfremgangsmåte kan de fremstilles ved fremgangsmåter slike som spraytørking, spray avkjøling og smeltegranulering.

Den kontrollerte frigivelses tabletten, granulen eller fingranulen kan være en tablett, granul eller fingranul hvori et materiale blir viskøst ved kontakt med vann, slik som polyetylen oksid (PEO, for eksempel, Polyox WSR 303 (molekylvekt: 7,000,000), Polyox WSR koagulant (molekylvekt: 5,000,000), Polyox WSR 301 (molekylvekt: 4,000,000), Polyox WSR N-60K (molekylvekt: 2,000,000), og Polyox WSR 205 (molekylvekt: 600,000); levert av Dow Chemical Co., Ltd.), hydroksypropyl metylcellulose (HPMC, metlose 90SH10000, metlose 90SH50000, metlose 90SH30000; levert av Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.), karboksymetyl cellulose (CMC-Na, Sanlose F-1000MC), hydroksypropyl cellulose (HPC, for eksempel, HPC-H levert av Nippon Soda Co., Ltd.), hydroksyetyl cellulose (HEC), karboksyvinyl polymer (HIVISWAKO (R) 103, 104, 105: levert av Wako Pure Chemical Industries Ltd.;

CARBOPOL 943 levert av Goodrich Co., Ltd.), kitosan, natrium alginat og pektin, belagt på den aktiv ingrediens frigivelseskontrollerte tabletten, granulen eller fingranulen således oppnådd. Disse materialene som blir viskøse ved kontakt med vann kan eksistere sammen i et preparat slik som en kapsel og lignende så vel som anvendes som belegg.

Tabletten, granulen eller fingranulen i følge oppfinnelsen hvor frigivelse av aktiv ingrediens kontrolleres kan være en form som har det ovenfor nevnte forskjellige typene av frigivelseskontrollerende belegningslag, frigivelseskontrollerende matrikser og lignende i kombinasjon.

Som størrelse på tablett, granul eller fingranul hvori frigivelse av aktiv ingrediens kontrolleres blir partikler som har en partikkelstørrelse 50 µm til 5 mm, foretrukket 100 µm til 3 mm og mer foretrukket 100 µm til 2 mm anvendt. Granuler og fingranuler som har en partikkelstørrelse på cirka 100 µm til 1500 µm er mest foretrukket.

I tillegg kan additiver slike som eksipienter for å tilveiebringe preparater (for eksempel glukose, fruktose, laktose, sukrose, D-mannitol, erytritol, multitol, trehalose, sorbitol, maisstivelse, potetstivelse, hvetestivelse, risstivelse, krystallinsk cellulose, silisiumsyre anhydrid, kalsium metafosforat, sedimentert kalsium karbonat, kalsium silikat og lignende), bindemidler (for eksempel, hydroksypropyl cellulose, hydroksypropyl metylcellulose, polyvinyl pyrrolidon, metyl cellulose, polyvinyl alkohol, karboksymetyl cellulose natrium, delvis α stivelse, α stivelse, natrium alginat, pullulan, gummi arabikum pulver, gelatin og lignende), desintegreringsmidler (for eksempel lav substituert hydroksypropyl cellulose, karmelose, karmelose kalsium, karboksymetyl stivelse natrium, kross karmelose natrium, krosspovidon, hydroksypropyl stivelse og lignende), smaksstoffer (for eksempel, sitronsyre, askorbinsyre, vinsyre, eplesyre, aspartam, akesulfam kalium, taumatin, sakkarin natrium, glysylrrhizin dikalium, natrium glutamat, natrium 5’-inosinat, natrium 5’-guanylat og lignende), surfaktanter (for eksempel polysolvat (polysolvat 80 og lignende), polyoksyetylen-polyoksypropylen kopolymer, natrium laurylsulfat og lignende), parfymer (for eksempel, sitronolje, appelsinolje, mentol, peppermynteolje og lignende), smøremidler (for eksempel magnesium stearat, sukrose fettsyre ester, natrium stearylfumarat, stearinsyre, talkum, polyetylen glykolog lignende), fargestoffer (for eksempel, titan oksid, spiselige gul nr.5, spiselig blå nr.2, jern (III) oksid, gul jern (III) oksid, og lignende), antioksidanter (for eksempel natrium askorbat, L-cystein, natrium bisulfat, og lignende), maskeringsmidler (for eksempel, titan oksid og lignende), og antistatiske midler (for eksempel, talkum, titan oksid og lignende) anvendes.

Partikkel diameteren til råmaterialene anvendt her er ikke spesielt begrenset, og partikler som har en diameter på cirka 500 µm eller mindre er foretrukket ut fra produktivitet og dosering.

Tabletten, granulen eller fingranulen således oppnådd kan administreres som den er ved blanding med en digestiv trakt tilbakeholdende gel dannende polymer, eller kan formuleres som en kapsel ved fylling i kapsler. Mengden av gel dannende polymer som er tilbakeholdende i digestiv trakten er 0.1% til 100% relativ til den kontrollerte frigivelsestabletten, granulen eller fingranulen, foretrukket 2% til 50%, mer foretrukket 10% til 40%, og videre mer foretrukket 10% til 35%.

Den farmasøytiske sammensetningen i følge oppfinnelsen således oppnådd er en sammensetning som har en utvidet legemiddel aktivitet ved et frigivelseskontrollert system hvori den terapeutiske effekten oppnås i minst 6 timer, foretrukket 8 timer, mer foretrukket 12 timer og ytterligere foretrukket 16 timer.

De aktive ingrediensene er ikke spesielt begrenset og kan anvendes uavhengig av området for legemiddel effektivitet. Eksempler er antiinflammasjons legemidler slik som indometacin og acetaminofen, analgesiske midler slik som morfin, kardiovaskulære agonister slik som diazepam og diltiazepam, antihistaminer slik som klorfenylamin maleat, antitumorer slik som fluorouracil og aklarubicin, narkotiske midler slik som midazolam, anti-hemostasiske midler slik som efedrin, diuretiske midler slik som hydroklortiazid og furosemid, bronkodilatorer slik som teofylin, antitussive midler slik som kodein, antiarrytmetiske midler slik som quinidin og dizoksin, antidiabetiske midler slik som tolbutamid, pioglitazon og troglitazon, vitaminer slik som askorbinsyre, antikonvulsanter slik som fenitoin, lokal anestesi midler slik som lidokain, adrenokortikale hormoner slik som hydrokortison, legemidler effektive for sentralnerve slik som eisai, hypolipidemiske legemidler slik som pravastatin, antibiotiske midler slik som amoksicillin og cefaleksin, digestiv trakt eksitomotære legemidler slik som mosaprid og cisaprid, H2 blokkerere slik som famotidin, ranitidin og cimetidin som er midler for gastritt, symptomatisk gastroesofageal refluks sykdom og gastrisk og tolvfingertarm ulcer, og benzimidazol proton pumpe inhibitorer (PPI) representert ved lansoprazol og eventuelt aktive isomerer derav (R-isomer og S-isomer, foretrukket R-isomer (heretter til tider referert til som forbindelse A)), omeprazol og eventuelle aktive isomerer derav (S-isomer: S omeprazol), rabeprazol og eventuelt aktive isomerer derav, pantoprazol og eventuelle aktive isomerer derav og lignende, og imidazopyridin PPI representert ved tenatoprazol og lignende.

I følge foreliggende oppfinnelse har fremstillingene som inneholder, som aktiv ingrediens, en PPI slik som syrelabile imidazol forbindelser representert ved følgende generelle formel (I’) slik som lansoprazol og eventuelt aktive isomerer derav, særlig syrelabile benzimidazol forbindelser representert ved følgende formel (I), og relativt syrestabile imidazol forbindelse derivater (prodrug type PPI) representert ved følgende generelle formel (II) eller (III) eller salter derav eller eventuelt aktive isomerer derav en svært god vedvarende legemiddel effektivitet. Som et resultat er doserings lettheten også forbedret og den terapeutiske effekten er økt.

hvori ring C’ indikerer en benzen ring som eventuelt har en substituent gruppe eller en aromatisk monocyklisk heterocyklisk ring som eventuelt har en substituent gruppe; R0 indikerer et hydrogenatom, en aralkyl gruppe som eventuelt har en substituent gruppe, en acyl gruppe eller en acyloksy gruppe; R1 , R2 og R3 er like eller forskjellige og indikerer et hydrogenatom, en alkyl gruppe som eventuelt har en substituent gruppe, en alkoksy gruppe som eventuelt har en substituent gruppe eller en amino gruppe som eventuelt har en substituent gruppe, respektivt; og Y indikerer et nitrogenatom eller CH.

Blant forbindelsene representert ved ovenfor nevnte formel (I’) er forbindelsen hvori ringen C’ er en benzen ring som eventuelt har en substituent gruppe særlig representert ved følgende formel (I).

Nemlig indikerer i formel (I) ring A en benzen ring som eventuelt har en substituent gruppe, og R0, R1 , R2 , R3 og Y har samme betydning som ovenfor nevnte formel (I’).

I ovenfor nevnte formel (I) er foretrukket forbindelse en forbindelse hvori ring A er en benzen ring som kan ha en substituent gruppe utvalgt fra halogenatom, en eventuelt halogenert C1-4alkyl gruppe, en eventuelt halogenert C1-4alkoksy gruppe og en 5- eller 6-leddet heterocyklisk gruppe; R0 er et hydrogenatom, en eventuelt substituert aralkyl gruppe, en acyl gruppe eller en acyloksy gruppe; R1 er en C1-6alkyl gruppe, en C1-6alkoksy gruppe, en C1-6alkoksy-C1-6alkoksy gruppe eller en di-C1-6alkylamino gruppe; R2 er et hydrogen atom, en C1-6alkoksy-C1-6alkoksy gruppe, eller en eventuelt halogenert C1-6alkoksy gruppe; R3 er et hydrogenatom eller en C1-6alkyl gruppe, og Y er et nitrogenatom.

Spesielt er den foretrukne forbindelsen en forbindelse representert ved formel (Ia);

hvori R1 indikerer en C1-3alkyl gruppe eller en C1-3alkoksy gruppe; R2 indikerer en C1-3alkoksy gruppe som kan være halogenert eller kan være substituert med en C1-3alkoksy gruppe; R3 indikerer et hydrogenatom eller en C1-3alkyl gruppe, og R4 indikerer et hydrogenatom, en eventuelt halogenert C1-3alkoksy gruppe eller en pyrrolyl gruppe (for eksempel 1-, 2- eller 3- pyrrolyl gruppe).

I formel (Ia) er forbindelsen hvori R1 er en C1-3alkyl gruppe; R2 er en eventuelt halogenert C1-3alkoksy gruppe; R3 er et hydrogenatom og R4 er et hydrogenatom eller en eventuelt halogenert C1-3alkoksy gruppe særlig foretrukket.

I forbindelsen representert ved ovenfor nevnte formel (I) (heretter referert til som forbindelse (I)) inkluderer “substituent gruppe” til “benzen ring som eventuelt har en substituent gruppe” representert ved ring A for eksempel et halogenatom, en nitro gruppe, en alkyl gruppe som eventuelt har en substituent gruppe, en hydroksy gruppe, en alkoksy gruppe som eventuelt har en substituent gruppe, en aryl gruppe, en aryloksy gruppe, en karboksy gruppe, en acyl gruppe, en acyloksy gruppe, en 5- til 10-leddet heterocyklisk gruppe og lignende. Benzen ringen kan være substituert med 1 til 3 av disse substituent gruppene. Når antallet substituenter er 2 eller mer kan hver substituent gruppe være like eller forskjellige. Blant disse substituent gruppene er et halogenatom, en alkyl gruppe som eventuelt har en substituent gruppe, en alkoksy gruppe som eventuelt har en substituent gruppe og lignende foretrukket.

Halogenatomet inkluderer fluor, klor, brom atom og lignende. Blant disse er fluor foretrukket.

Som “alkyl gruppe” til “alkyl gruppe som eventuelt har en substituent gruppe” kan for eksempel en C1-7alkyl gruppe (for eksempel en metyl, etyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, heksyl, heptyl gruppe og lignende) være eksemplifisert. Som “substituent gruppe” i “alkyl gruppe som eventuelt har en substituent gruppe” kan for eksempel et halogenatom, en hydroksy gruppe, en C1-6alkoksy gruppe (for eksempel metoksy, etoksy, propoksy, butoksy og lignende), en C1-6alkoksy-karbonyl gruppe (for eksempel metoksykarbonyl, etoksykarbonyl, propoksykarbonyl og lignende), en karbamoyl gruppe og lignende være eksemplifisert, og antallet av disse substituent gruppene kan være cirka 1 til 3. Når antallet substituent grupper er 2 eller mer kan hver substituent gruppe være like eller forskjellige.

“Alkoksy gruppe” i “alkoksy gruppe som eventuelt har en substituent gruppe” inkluderer for eksempel en C1-6alkoksy gruppe (for eksempel metoksy, etoksy, propoksy, isopropoksy, butoksy, isobutoksy, pentoksy og lignende) og lignende.

“Substituent gruppene” til “alkoksy gruppe som eventuelt har en substituent gruppe” er for eksempel eksemplifisert ved den ovenfor nevnte “substituent gruppen” til “alkyl gruppe som eventuelt har en substituent gruppe”, og antall substituent grupper er det samme.

“Aryl gruppe” inkluderer for eksempel en C6-14aryl gruppe (for eksempel en fenyl, 1-naftyl, 2-naftyl, bifenyl, 2-antryl gruppe og lignende) og lignende.

“Aryloksy gruppe” inkluderer for eksempel en C6-14aryloksy gruppe (for eksempel en fenyloksy, 1-naftyloksy, 2-naftyloksy og lignende) og lignende.

“Acyl gruppe” inkluderer for eksempel en formyl, alkylkarbonyl, alkoksykarbonyl, karbamoyl, alkylkarbamoyl, alkylsulfinyl, alkylsulfonyl gruppe og lignende.

“Alkylkarbonyl gruppe” inkluderer en C1-6alkyl-karbonyl gruppe (for eksempel acetyl, propionyl gruppe og lignende) og lignende.

“Alkoksykarbonyl gruppe” inkluderer for eksempel en C1-6alkoksy-karbonyl gruppe (for eksempel en metoksykarbonyl, etoksykarbonyl, propoksykarbonyl, butoksykarbonyl gruppe og lignende) og lignende.

“Alkylkarbamoyl gruppe” inkluderer en N-C1-6alkyl-karbamoyl gruppe (for eksempel metylkarbamoyl, etylkarbamoyl gruppe og lignende), en N,N-diC1-6alkyl-karbamoyl gruppe (for eksempel N,N-dimetylkarbamoyl, N,N-dietylkarbamoyl gruppe og lignende), og lignende.

“Alkylsulfinyl gruppe” inkluderer for eksempel en C1-7alkylsulfinyl gruppe (for eksempel en metylsulfinyl, etylsulfinyl, propylsulfinyl, isopropylsulfinyl gruppe og lignende) og lignende.

“Alkylsulfonyl gruppe” inkluderer for eksempel en C1-7alkylsulfonyl gruppe (for eksempel en metylsulfonyl, etylsulfonyl, propylsulfonyl, isopropylsulfonyl gruppe og lignende) og lignende.

“Acyloksy gruppe” inkluderer for eksempelen alkylkarbonyloksy gruppe, en alkoksykarbonyloksy gruppe, en karbamoyloksy gruppe, en alkylkarbamoyloksy gruppe, en alkylsulfinyloksy gruppe, en alkylsulfonyloksy gruppe og lignende.

“Alkylkarbonyloksy gruppe” inkluderer en C1-6alkyl-karbonyloksy gruppe (for eksempel acetyloksy, propionyloksy gruppe og lignende) og lignende.

“Alkoksykarbonyloksy gruppe” inkluderer for eksempel en C1-6alkoksy-karbonyloksy gruppe (for eksempel metoksykarbonyloksy, etoksykarbonyloksy, propoksykarbonyloksy, butoksykarbonyloksy gruppe og lignende) og lignende.

“Alkylkarbamoyloksy gruppe” inkluderer en C1-6alkyl-karbamoyloksy gruppe (for eksempel metylkarbamoyloksy, etylkarbamoyloksy gruppe og lignende) og lignende.

“Alkylsulfinyloksy gruppe” inkluderer for eksempel en C1-7alkylsulfinyloksy gruppe (for eksempel metylsulfinyloksy, etylsulfinyloksy, propylsulfinyloksy, isopropylsulfinyloksy gruppe og lignende) og lignende.

“Alkylsulfonyloksy gruppe” inkluderer for eksempel en C1-7alkylsulfonyloksy gruppe (for eksempel metylsulfonyloksy, etylsulfonyloksy, propylsulfonyloksy, isopropylsulfonyloksy gruppe og lignende) og lignende.

Den 5- til 10-leddede heterocykliske gruppen inkluderer for eksempel en 5- til 10-leddet (foretrukket 5- eller 6-leddet) heterocyklisk gruppe som inneholder en eller flere (for eksempel en til tre) heteroatomer utvalgt fra et nitrogenatom, et svovelatom og et oksygenatom i tillegg til et karbonatom. Spesifikt eksempel inkluderer 2- eller 3-tienyl gruppe, 2-, 3- eller 4-pyridyl gruppe, 2- eller 3-furyl gruppe, 1-, 2- eller 3-pyrrolyl gruppe, 2-, 3-, 4-, 5- eller 8-quinolyl gruppe, 1-, 3-, 4- eller 5-isoquinolyl gruppe, 1-, 2-eller 3-indolyl gruppe. Blant disse er 5- eller 6-leddet heterocykliske grupper slik som 1-, 2- eller 3-pyrrolyl grupper foretrukket.

Ring A er foretrukket en benzen ringsom kan ha 1 eller 2 substituent grupper utvalgt fra et halogenatom, en eventuelt halogenert C1-4alkyl gruppe, en eventuelt halogenert C1-4alkoksy gruppe og 5- eller 6-leddet heterocyklisk gruppe.

I den ovenfor nevnte formel (I’) inkluderer “aromatisk monocyklisk heterocyklisk ring” til “eventuelt substituert aromatisk monocyklisk heterocyklisk ring" representert ved ring C’ for eksempel 5- til 6-leddet aromatisk monocyklisk heterocykliske ringer slik som furan, tiofen, pyrrol, oksazol, isoksazol, tiazol, isotiazol, imidazol, pyrazol, 1,2,3-oksadiazol, 1,2,4-oksadiazol, 1,3,4-oksadiazol, furazan, 1,2,3-tiadiazol, 1,2,4-tiadiazol, 1,3,4-tiadiazol, 1,2,3-triazol, 1,2,4-triazol, tetrazol, pyridin, pyridazin, pyrimidin, pyrazin og triazin. Som "aromatisk monocyklisk heterocyklisk ring" representert ved ring C’ er "en benzen ring som kan ha en substituent gruppe” representert ved ovenfor nevnte ring A og "en pyridin ring som eventuelt har en substituent gruppe” særlig foretrukket. "Pyridin ringen som eventuelt har en substituent gruppe” representert ved ring C’ kan ha 1 til 4 av samme substituent gruppe som de som er eksemplifisert med hensyn til “benzen ringen som kan ha en substituent gruppe” representert ved ovenfor nevnte ring A i substituerbare posisjoner.

Posisjonen hvori “aromatisk monocyklisk heterocyklisk ring” til “aromatisk monocyklisk heterocyklisk ring som eventuelt har en substituent gruppe” er kondensert med en imidazol del er ikke spesielt begrenset.

I ovenfor nevnte formel (I’) eller (I) inkluderer “aralkyl gruppen” til “aralkyl gruppen som eventuelt har en substituent gruppe” representert ved R0 for eksempel en C7-16aralkyl gruppe (for eksempel C6-10arylC1-6alkyl gruppe slik som benzyl og fentyl og lignende) og lignende. Eksempler på “substituent gruppen” til “aralkyl gruppen som eventuelt har en substituent gruppe” inkluderer samme gruppe som de som er eksemplifisert med hensyn til “substituent gruppen” til ovenfor nevnte “alkyl gruppe som eventuelt har en substituent gruppe", og antallet substituent grupper er 1 til cirka 4. Når antallet substituent grupper er 2 eller mer kan hver substituent gruppe være lik eller forskjellig.

“Acyl gruppen” representert ved R0 inkluderer for eksempel “acyl gruppen” beskrevet som substituent gruppen til ovenfor nevnte ring A.

“Acyloksy gruppen” representert ved R0 inkluderer for eksempel “acyloksy gruppen” beskrevet som substituent gruppe til ovenfor nevnte ring A.

Foretrukket er R0 et hydrogenatom.

I ovenfor nevnte formel (I’) eller (I) inkluderer “alkyl gruppe som eventuelt har en substituent gruppe” representert ved R1 , R2 eller R3 “alkyl gruppe som eventuelt har en substituent gruppe” beskrevet som substituent gruppen til ovenfor nevnte ring A.

“Alkoksy gruppe som eventuelt har en substituent gruppe” representert ved R1 , R2 eller R3 inkluderer “alkoksy gruppe som eventuelt har en substituent gruppe” beskrevet som substituent gruppen til ovenfor nevnte ring A.

“Amino gruppe som eventuelt har en substituent gruppe” representert ved R1 , R2 eller R3 inkluderer for eksempel en amino gruppe, en mono-C1-6alkylamino gruppe (for eksempel metylamino, etylamino og lignende), en mono-C6-14arylamino gruppe (for eksempel fenylamino, 1-naftylamino, 2-naftylamino og lignende), en di-C1-6alkylamino gruppe (for eksempel dimetylamino, dietylamino og lignende), en di-C6-14arylamino gruppe (for eksempel difenylamino og lignende) og lignende.

Foretrukket R1 er en C1-6alkyl gruppe, en C1-6alkoksy gruppe, en C1-6alkoksy-C1-6alkoksy gruppe og en di-C1-6alkylamino gruppe. Videre foretrukket R2 er en C1-3alkyl gruppe eller en C1-3alkoksy gruppe.

Foretrukket R2 er et hydrogenatom, en C1-6alkoksy-C1-6alkoksy gruppe eller en eventuelt halogenert C1-6alkoksy gruppe. Videre foretrukket R3 er en C1-3alkoksy gruppe som kan være eventuelt halogenert eller kan være eventuelt substituert med en C1-3alkoksy gruppe.

Foretrukket R3 er et hydrogenatom eller en C1-6alkyl gruppe. Videre foretrukket R3 er et hydrogenatom eller en C1-3alkyl gruppe (særlig et hydrogenatom).

Foretrukket er Y et nitrogenatom.

Som spesifikke eksempler på forbindelsen (I) er følgende forbindelser eksemplifisert.

2-[[[3-metyl-4-(2,2,2-trifluoroetoksy)-2-pyridinyl]metyl]sulfinyl]-1H-benzimidazol (lansoprazol),

2-[[(3,5-dimetyl-4-metoksy-2-pyridinyl)metyl]sulfinyl]-5-metoksy-1H-benzimidazol, 2-[[[4-(3-metoksypropoksy)-3-metyl-2-pyridinyl]metyl]sulfinyl]-1H-benzimidazol natrium salt,

5-difluorometoksy-2-[[(3,4-dimetoksy-2- pyridinyl)metyl]sulfinyl]-1H-benzimidazol og lignende.

Blant disse forbindelsene er lansoprazol, nemlig 2-[[[3-metyl-4-(2,2,2-trifluoroetoksy)-2-pyridinyl]metyl]sulfinyl]-1H-benzimidazol spesielt foretrukket.

Foreliggende oppfinnelse blir foretrukket anvendt på PPI til imidazopyridin forbindelsen i tillegg til PPI til ovenfor nevnte benzimidazol forbindelse. Som PPI til imidazopyridin forbindelsen er for eksempel tenatoprazol eksemplifisert.

I tillegg kan ovenfor nevnte forbindelse (I) og forbindelse (I’) som inkluderer imidazopyridin forbindelsen være rasemisk, og eventuelt aktive forbindelser slike som R-isomer og S-isomer. For eksempel er de optisk aktive forbindelsene slik som optisk aktiv forbindelse av lansoprazol, det vil si (R)-2-[[[3-metyl-4-(2,2,2-trifluoroetoksy)-2-pyridinyl]metyl]sulfinyl]-1H-benzimidazol og (S)-2-[[[3-metyl-4-(2,2,2-trifluoroetoksy)-2-pyridinyl]metyl]sulfinyl]-1H-benzimidazol særlig foretrukket i følge foreliggende oppfinnelse. Videre er, for lansoprazol, lansoprazol R-isomer og lansoprazol S-isomer krystaller vanligvis foretrukket, men siden de er stabilisert ved fremstilling i seg selv som beskrevet senere og stabilisert ved sammenblanding av et basisk uorganisk salt og som videre gir et intermediat lag, kan de som er amorfe så vel som krystallinske også anvendes.

Saltet av forbindelse (I’) og forbindelse (I) er foretrukket et farmakologisk akseptabelt salt, for eksempel et salt med en uorganisk base, et salt med en organisk base, et salt med en basisk aminosyre og lignende.

Foretrukket salt med en uorganisk base inkluderer for eksempel alkalimetall salter slik som natrium salt og kalium salt; jordalkali metall salter slik som kalsium salt og magnesium salt; ammonium salt og lignende.

Foretrukket eksempel på saltet med en organisk base inkluderer for eksempel salter med et alkylamin (trimetylamin, trietylaminol), et heterocyklisk amin (pyridin, pikolin og lignende), et alkanolamin (etanolamin, dietanolamin, trietanolamin og lignende), dicykloheksylamin, N,N’-dibenzyletylendiamin og lignende.

Foretrukket eksempel på saltet med en basisk aminosyre inkluderer for eksempel salter med arginin, lysin, ornitin og lignende.

Blant disse saltene er et alkalimetall salt og et jordalkali metall salt foretrukket. Et natrium salt er særlig foretrukket.

Forbindelse (I’) eller (I) kan fremstilles ved kjente fremgangsmåter, og fremstilles ved fremgangsmåter for eksempel beskrevet i JP-A 61-50978, USP 4628098, JP-A 10-195068, WO 98/21201, JP-A 52-62275, JP-A 54-141783 og lignende, eller analoge fremgangsmåter dertil. Videre kan den optisk aktive forbindelsen (I) oppnås ved optisk oppløsnings fremgangsmåter (en fraksjonell rekrystallisasjons fremgangsmåte, en kiral kolonne fremgangsmåte, en diastereomer fremgangsmåte, en fremgangsmåte ved anvendelse av mikroorganisme eller enzym, og lignende) og en asymmetrisk oksidasjons fremgangsmåte, etc. Videre kan lansoprazol R-isomer fremstilles i henhold til fremstillingsfremgangsmåten for eksempel beskrevet i WO 00-78745, WO 01/83473 og lignende.

Benzimidazol forbindelsen som har antitumor aktivitet anvendt i følge foreliggende oppfinnelse er foretrukket lansoprazol, omeprazol, rabeprazol, pantoprazol, leminoprazol, tenatoprazol (TU-199) og lignende, eller optisk aktive forbindelser derav og farmasøytisk akseptable salter derav. Lansoprazol eller en optisk aktiv forbindelse derav, særlig R-isomer, er foretrukket. Lansoprazol eller en optisk aktiv forbindelse derav, særlig R-isomer, er foretrukket i en krystall form, men kan være i amorf form. Videre blir de også egnet anvendt med prodrug av disse PPIer.

Eksempler på disse foretrukne prodrug inkluderer forbindelsene representert ved følgende generelle formel (II) og (III) i tillegg til prodruget som er inkludert i forbindelse (I) eller (I').

I forbindelsen representert ved ovenfor angitte formel (II) (heretter referert til som forbindelse (II)), angir ring B en “pyridin ring som eventuelt har substituenter”.

Pyridin ringen til “pyridin ringen som eventuelt har substituenter” representert ved ring B kan ha 1 til 4 substituenter ved substituerbare posisjoner derav. Som substituent kan for eksempel et halogenatom (for eksempel fluor, klor, brom, jod etc.), en hydrokarbon gruppe som eventuelt har substituenter (for eksempel alkyl gruppe som har 1 til 6 karbonatomer slik som metyl gruppe, etyl gruppe, n-propyl gruppe etc., og lignende), en amino gruppe som eventuelt har substituenter (for eksempel amino; amino gruppe mono- eller di-substitutert med alkyl gruppe som har 1 til 6 karbonatomer, slik som metylamino, dimetylamino, etylamino, dietylamino gruppe etc.,og lignende), en amid gruppe (for eksempel C1-3acylamino gruppe slik som formamid, acetamid etc.,og lignende), en lavere alkoksy gruppe som eventuelt har substituenter (for eksempel alkoksy gruppe som har 1 til 6 karbonatomer slik som metoksy, etoksy, 2,2,2-trifluoroetoksy, 3-metoksypropoksy gruppe og lignende), en lavere alkylendioksy gruppe (for eksempel C1-3alkylendioksy gruppe slik som metylendioksy, etylendioksy etc., og lignende) og lignende nevnes.

Som substituenten, som er substituenten i “pyridin ringen som eventuelt har substituenter” representert ved ring B kan for eksempel være et halogenatom (for eksempel fluor, klor, brom, jod etc.), en lavere alkyl gruppe (for eksempel alkyl gruppe som har 1 til 6 karbonatomer slik som metyl, etyl, propyl gruppe og lignende), en lavere alkenyl gruppe (for eksempel alkenyl gruppe som har 2 til 6 karbonatomer slik som vinyl, allyl gruppe og lignende), en lavere alkynyl gruppe (for eksempel alkynyl gruppe som har 2 til 6 karbonatomer slik som etynyl, propargyl gruppe og lignende), en cykloalkyl gruppe (for eksempel cykloalkyl gruppe som har 3 til 8 karbonatomer slik som cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cykloheksyl gruppe og lignende), en lavere alkoksy gruppe (for eksempel alkoksy gruppe som har 1 til 6 karbonatomer slik som metoksy, etoksy gruppe og lignende), en nitro gruppe, en cyano gruppe, en hydroksy gruppe, en tiol gruppe, en karboksyl gruppe, en lavere alkanoyl gruppe (for eksempel formyl; C1-C6alkyl-karbonyl gruppe, slik som acetyl, propionyl, butyryl gruppe og lignende), en lavere alkanoyloksy gruppe (for eksempel formyloksy; C1-C6alkylkarbonyloksy gruppe, slik som acetyloksy, propionyloksy gruppe og lignende), en lavere alkoksykarbonyl gruppe (for eksempel C1-C6alkoksy-karbonyl gruppe, slik som metoksykarbonyl, etoksykarbonyl, propoksykarbonyl gruppe og lignende), en aralkyloksykarbonyl gruppe (for eksempel C7-C11aralkyloksy-karbonyl gruppe, slik som benzyloksykarbonyl gruppe og lignende), en aryl gruppe (for eksempel aryl gruppe som har 6 til 14 karbonatomer slik som fenyl, naftyl gruppe og lignende), en aryloksy gruppe (for eksempel aryloksy gruppe som har 6 til 14 karbonatomer slik som fenyloksy, naftyloksy gruppe og lignende), en arylkarbonyl gruppe (for eksempel C6-C14aryl-karbonyl gruppe, slik som benzoyl, naftoyl gruppe og lignende), en arylkarbonyloksy gruppe (for eksempel C6-C14aryl-karbonyloksy gruppe, slik som benzoyloksy, naftoyloksy gruppe og lignende), en karbamoyl gruppe som eventuelt har substituenter (for eksempel karbamoyl; karbamoyl gruppe mono- eller di-substituert med alkyl gruppe som har 1 til 6 karbonatomer, slik som metylkarbamoyl, dimetylkarbamoyl gruppe etc., og lignende), en amino gruppe som eventuelt har substituenter (for eksempel amino; amino gruppe mono- eller di-substituert med alkyl gruppe som har 1 til 6 karbonatomer, slik som metylamino, dimetylamino, etylamino, dietylamino gruppe etc., og lignende) og lignende, hvori antall substituenter og posisjonen til substituentene ikke er spesielt begrenset.

Mens antall substituenter og posisjonen til substituentene til “pyridin ring som eventuelt har substituenter” representert ved ring B ikke er spesielt begrenset substituerer 1 til 3 av substituentene nevnt ovenfor foretrukket i en hvilken som helst av 3-, 4- og 5-posisjonene til pyridin ringen.

Som “pyridin ring som eventuelt har substituenter” representert ved ring B er 3-metyl-4-(2,2,2-trifluoroetoksy)-2-pyridyl foretrukket.

I foreliggende oppfinnelse representerer ring C en “benzen ring som eventuelt har substituenter” eller et “aromatisk monocyklisk heterocykel som eventuelt har substituenter”, som er kondensert med en imidazol del. Av disse er førstnevnte foretrukket.

Benzen ringen til “benzen ring som eventuelt har substituenter” representert ved ring C kan ha 1 til 4 substituenter i substituerbare posisjoner derav. Som substituent kan for eksempel et halogenatom (for eksempel fluor, klor, brom, jod etc.), en hydrokarbon gruppe som eventuelt har substituenter (for eksempel alkyl gruppe som har 1 til 6 karbonatomer utvalgt fra metyl gruppe, etyl gruppe, n-propyl gruppe etc., og lignende), en amino gruppe som eventuelt har substituenter (for eksempel amino; amino gruppe mono- eller di-substituert med alkyl gruppe som har 1 til 6 karbonatomer, slik som metylamino, dimetylamino, etylamino, dietylamino gruppe etc., og lignende), en amid gruppe (for eksempel C1-3acylamino gruppe slik som formamid, acetamid etc., og lignende), en lavere alkoksy gruppe som eventuelt har substituenter (for eksempel alkoksy gruppe som har 1 til 6 karbonatomer, slik som metoksy, etoksy, difluorometoksy gruppe etc., og lignende), en lavere alkylendioksy gruppe (for eksempel C1-3alkylendioksy gruppe slik som metylendioksy, etylendioksy etc., og lignende), og lignende nevnes.

Som substituenten, som er substituenten til “benzen ringen som eventuelt har substituenter” representert ved ring C kan for eksempel et halogenatom (for eksempel fluor, klor, brom, jod etc.), en lavere alkyl gruppe (for eksempel alkyl gruppe som har 1 til 6 karbonatomer slik som metyl, etyl, propyl gruppe og lignende), en lavere alkenyl gruppe (for eksempel alkenyl gruppe som har 2 til 6 karbonatomer slik som vinyl, allyl gruppe og lignende), en lavere alkynyl gruppe (for eksempel alkynyl gruppe som har 2 til 6 karbonatomer slik som etynyl, propargyl gruppe og lignende), en cykloalkyl gruppe (for eksempel cykloalkyl gruppe som har 3 til 8 karbonatomer slik som cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cykloheksyl gruppe og lignende), en lavere alkoksy gruppe (for eksempel alkoksy gruppe som har 1 til 6 karbonatomer slik som metoksy, etoksy gruppe og lignende), en nitro gruppe, en cyano gruppe, en hydroksy gruppe, en tiol gruppe, en karboksyl gruppe, en lavere alkanoyl gruppe (for eksempel formyl; C1-6alkyl-karbonyl gruppe, slik som acetyl, propionyl, butyryl gruppe og lignende), en lavere alkanoyloksy gruppe (for eksempel formyloksy; C1-6alkyl-karbonyloksy gruppe, slik som acetyloksy, propionyloksy gruppe og lignende), en lavere alkoksykarbonyl gruppe (for eksempel C1-

6alkoksy-karbonyl gruppe, slik som metoksykarbonyl, etoksykarbonyl, propoksykarbonyl gruppe og lignende), en aralkyloksykarbonyl gruppe (for eksempel C7-17aralkyloksy-karbonyl gruppe, slik som benzyloksykarbonyl gruppe og lignende), en aryl gruppe (for eksempel aryl gruppe som har 6 til 14 karbonatomer slik som fenyl, naftyl gruppe og lignende), en aryloksy gruppe (for eksempel aryloksy gruppe som har 6 til 14 karbonatomer slik som fenyloksy, naftyloksy gruppe og lignende), en arylkarbonyl gruppe (for eksempel C6-14aryl-karbonyl gruppe, slik som benzoyl, naftoyl gruppe og lignende), en arylkarbonyloksy gruppe (for eksempel C6-14aryl-karbonyloksy gruppe, slik som benzoyloksy, naftoyloksy gruppe og lignende), en karbamoyl gruppe som eventuelt har substituenter (for eksempel karbamoyl; karbamoyl gruppe monoeller di-substituert med alkyl gruppe som har 1 til 6 karbonatomer slik som metylkarbamoyl, dimetylkarbamoyl gruppe etc.,og lignende), en amino gruppe som eventuelt har substituenter (for eksempel amino; amino gruppe mono- eller disubstituert med alkyl gruppe som har 1 til 6 karbonatomer slik som metylamino, dimetylamino, etylamino, dietylamino gruppe etc., og lignende), og lignende nevnes, hvori antall substituenter og posisjon til substituentene ikke er spesielt begrenset.

Som “benzen ringen som eventuelt har substituenter” representert ved ring C er en benzen ring foretrukket.

Som “aromatisk monocyklisk heterocykel” i “aromatisk monocyklisk heterocykel som eventuelt har substituenter” representert ved ring C kan for eksempel en 5- eller 6-leddet aromatisk monocyklisk heterocykel slik som furan, tiofen, pyrrol, oksazol, isoksazol, tiazol, isotiazol, imidazol, pyrazol, 1,2,3-oksadiazol, 1,2,4-oksadiazol, 1,3,4-oksadiazol, furazan, 1,2,3-tiadiazol, 1,2,4-tiadiazol, 1,3,4-tiadiazol, 1,2,3-triazol, 1,2,4-triazol, tetraksole, pyridin, pyridazin, pyrimidin, pyrazin, triazin etc., og lignende nevnes. Som ”aromatisk monocyklisk heterocykel” representert ved ring C, er en pyridin ring særlig foretrukket. Den kan ha, i substituerbare posisjoner derav, 1 til 4 substituenter tilsvarende de for “benzen ringen som eventuelt har substituenter” representert ved ring C.

Posisjonen hvor “det aromatisk monocykliske heterocyklet” til “aromatisk monocyklisk heterocykel som eventuelt har substituenter” er kondensert med imidazol delen er ikke spesielt begrenset.

I følge foreliggende oppfinnelse representerer X1og X2et oksygenatom og et svovelatom, respektivt. Både X1og X2representerer foretrukket et oksygenatom.

I foreliggende oppfinnelse representerer W en “divalent hydrokarbon gruppe som eventuelt har substituenter”, eller formelen:

hvori W1og W2hver er en “divalent hydrokarbon gruppe” eller en binding, og Z er en divalent gruppe slik som en “divalent hydrokarbon ring gruppe som eventuelt har substituenter”, en “divalent heterocyklisk gruppe som eventuelt har substituenter”, et oksygenatom, SOnhvori n er 0, 1 eller 2 eller >N-E hvori E er et hydrogenatom, en hydrokarbon gruppe som eventuelt har substituenter, en heterocyklisk gruppe som eventuelt har substituenter, en lavere alkanoyl gruppe, en lavere alkoksykarbonyl gruppe, en aralkyloksykarbonyl gruppe, en tiokarbamoyl gruppe, en lavere alkylsulfinyl gruppe, en lavere alkylsulfonyl gruppe, en sulfamoyl gruppe, en mono-lavere alkylsulfamoyl gruppe, en di-lavere alkylsulfamoyl gruppe, en arylsulfamoyl gruppe, en arylsulfinyl gruppe, en arylsulfonyl gruppe, en arylkarbonyl gruppe, eller en karbamoyl gruppe som eventuelt har substituenter, når Z er et oksygenatom, SOneller >N-E er W1og W2hver en “divalent hydrokarbon gruppe”. Særlig foretrukket er W en “divalent hydrokarbon gruppe som eventuelt har substituenter”.

Som “divalent hydrokarbon gruppe” til “divalent hydrokarbon gruppe som eventuelt har substituenter” representert ved W og “divalent hydrokarbon gruppe” representert ved W1og W2kan for eksempel en C1-6alkylen gruppe (for eksempel metylen, etylen, trimetylen etc.), en C2-6alkenylen gruppe (for eksempel etenylen etc.), en C2-6alkynylen gruppe (for eksempel etynylen etc.) og lignende nevnes. Den divalente hydrokarbon gruppen for W kan ha 1 til 6 substituenter tilsvarende de for “benzen ringen som eventuelt har substituenter” representert ved ring C i substituerbare posisjoner derav.

Som “divalent hydrokarbon gruppe” til “divalent hydrokarbon gruppe som eventuelt har substituenter” representert ved W og “divalent hydrokarbon gruppe” representert ved W1og W2, er en metylen gruppe og en etylen gruppe foretrukket. Som W er en etylen gruppe særlig foretrukket. Når Z er et oksygenatom, SOneller >N-E (n og E er som definert ovenfor), er den “divalente hydrokarbon gruppen” representert ved W1foretrukket en hydrokarbon gruppe som har 2 eller flere karbonatomer.

Som “hydrokarbon ring” til “divalent hydrokarbon ring gruppe som eventuelt har substituenter” representert ved Z, kan for eksempel en alicyklisk hydrokarbon ring, en aromatisk hydrokarbon ring og lignende nevnes, med preferanse gitt til en som har 3 til 16 karbonatomer, som kan ha 1 til 4 substituenter tilsvarende de for “benzen ringen som eventuelt har substituenter” representert ved ring C i substituerbare posisjoner derav. Som hydrokarbon ring blir for eksempel cykloalkan, cykloalken, aren og lignende anvendt.

Som et cykloalkan i “divalent hydrokarbon ring gruppe som eventuelt har substituenter” representert ved Z er for eksempel et lavere cykloalkan og lignende foretrukket, og for eksempel C3-10cykloalkan slik som cyklopropan, cyklobutan, cyklopentan, cykloheksan, cykloheptan, cyklooktan, bicyklo[2.2.1]heptan, adamantan etc., og lignende generelt anvendt.

Som et cykloalken i “divalent hydrokarbon ring gruppe som eventuelt har substituenter” representert ved Z er for eksempel et lavere cykloalken foretrukket, og for eksempel blir C4-9cykloalken slik som cyklopropen, cyklobuten, cyklopenten, cykloheksen, cyklohepten, cyklookten etc., og lignende generelt anvendt.

Som et aren i “divalent hydrokarbon ring gruppe som eventuelt har substituenter” representert ved Z er for eksempel et C6-14aren slik som benzen, naftalen, fenantren etc., og lignende foretrukket, og for eksempel blir fenylen og lignende generelt anvendt.

Som et heterocykel i “divalent heterocyklisk gruppe som eventuelt har substituenter” representert ved Z, kan et 5- til 12-leddet “aromatisk heterocykel” eller “mettet eller umettet ikke-aromatisk heterocykel” som inneholder som ring utgjørende atom (ring atom), 1 til 3 (foretrukket 1 eller 2) typer av minst 1 (foretrukket 1 til 4, mer foretrukket 1 eller 2) heteroatomer utvalgt fra oksygenatom, svovelatom og nitrogenatom etc., og lignende nevnes, som kan ha 1 til 4 substituenter tilsvarende de for “benzen ring som eventuelt har substituenter” representert ved ring C i substituerbare posisjoner derav.

Som et aromatisk heterocykel i “divalent heterocyklisk gruppe som eventuelt har substituenter” representert ved Z kan et aromatisk monocyklisk heterocykel, et aromatisk sammensmeltet heterocykel og lignende nevnes.

Som “aromatisk monocyklisk heterocykel” kan for eksempel et 5- eller 6-leddet aromatisk monocyklisk heterocykel slik som furan, tiofen, pyrrol, oksazol, isoksazol, tiazol, isotiazol, imidazol, pyrazol, 1,2,3-oksadiazol, 1,2,4-oksadiazol, 1,3,4-oksadiazol, furazan, 1,2,3-tiadiazol, 1,2,4-tiadiazol, 1,3,4-tiadiazol, 1,2,3-triazol, 1,2,4-triazol, tetrazol, pyridin, pyridazin, pyrimidin, pyrazin, triazin etc., og lignende nevnes.

Som “aromatisk sammensmeltet heterocykel” kan for eksempel et 8- til 12-leddet aromatisk sammensmeltet heterocykel slik som benzofuran, isobenzofuran, benzotiofen, isobenzotiofen, indol, isoindol, 1H-indazol, benzimidazol, benzoksazol, 1,2-benzisoksazol, benzotiazol, 1,2-benzisotiazol, 1H-benzotriazol, quinolin, isoquinolin, cinnolin, quinazolin, quinoksalin, fthalazin, naftyridin, purin, pteridin, karbazol, karbolin, akridin, fenoksazin, fenotiazin, fenazin, fenoksathiin, tiantren, fenantridin, fenantrolin, indolizin, pyrrolo[1,2-b]pyridazin, pyrazolo[1,5-a]pyridin, imidazo[1,2-a]pyridin, imidazo[1,5-a]pyridin, imidazo[1,2-b]pyridazin, imidazo[1,2-a]pyrimidin, 1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridin, 1,2,4-triazolo[4,3-b]pyridazin etc., og lignende nevnes.

Som et mettet eller umettet ikke-aromatisk heterocykel i “divalent heterocyklisk gruppe som eventuelt som har substituenter” representert ved Z, kan for eksempel et 3- til 8-leddet (foretrukket 5- eller 6-leddet) mettet eller umettet (foretrukket mettet) ikkearomatisk heterocykel (alifatisk heterocykel) slik som oksylan, azetidin, oksetan, tietan, pyrrolidin, tetrahydrofuran, tetrahydrotiofen, piperidin, tetrahydropyran, tetrahydrotiopyran, morfolin, tiomorfolin, piperazin, azepan, oksepan, tien, oksazepan, tiazepan, azokan, oksokan, tiokan, oksazokan, tiazokan etc., og lignende nevnes.

Disse kan være okso-substituert og kan for eksempel være 2-oksoazetidin, 2-oksopyrrolidin, 2-oksopiperidin, 2-oksazepan, 2-oksazokan, 2-oksotetrahydrofuran, 2-oksotetrahydropyran, 2-oksotetrahydrotiofen, 2-oksotian, 2-oksopiperazin, 2-oksooksepan, 2-oksooksazepan, 2-oksotiepan, 2-oksotiazepan, 2-oksooksokan, 2-oksotiokan, 2-oksooksazokan, 2-oksotiazokan og lignende.

De to bindingene fra “hydrokarbon ring gruppen” til “divalent hydrokarbon ring gruppe som eventuelt har substituenter” eller “heterocyklisk ring gruppe” til “divalent heterocyklisk gruppe som eventuelt har substituenter” representert ved Z kan være i en hvilken som helst mulig posisjon.

“Hydrokarbon gruppen som eventuelt har substituenter” og “heterocyklisk gruppe som eventuelt har substituenter” representertved E er som definert i det følgende.

Som “lavere alkanoyl gruppe” representert ved E kan for eksempel formyl, en C1-6alkyl-karbonyl gruppe slik som acetyl, propionyl, butyryl, isobutyryl etc., og lignende anvendes.

Som “lavere alkoksykarbonyl gruppe” representert ved E blir for eksempel en C1-6alkoksy-karbonyl gruppe slik som metoksykarbonyl, etoksykarbonyl, propoksykarbonyl, butoksykarbonyl etc., og lignende anvendt.

Som “aralkyloksykarbonyl” representert ved E blir for eksempel en C7-11aralkyloksykarbonyl gruppe slik som benzyloksykarbonyl etc., og lignende anvendt.

Som “lavere alkylsulfinyl gruppe” representert ved E blir for eksempel en C1-6alkylsulfinyl gruppe slik som metylsulfinyl, etylsulfinyl etc., og lignende anvendt.

Som “lavere alkylsulfonyl gruppe” representert ved E blir for eksempel en C1-6alkylsulfonyl gruppe slik som metylsulfonyl, etylsulfonyl etc., og lignende anvendt.

Som “mono-lavere alkylsulfamoyl gruppe” representert ved E blir for eksempelen mono-C1-6alkylsulfamoyl gruppe slik som metylsulfamoyl, etylsulfamoyl etc., og lignende anvendt.

Som “di-lavere alkylsulfamoyl gruppe” representert ved E blir for eksempel en di-C1-6alkylsulfamoyl gruppe slik som dimetylsulfamoyl, dietylsulfamoyl etc., og lignende anvendt.

Som “arylsulfamoyl gruppe” representert ved E blir for eksempel en C6-10arylsulfamoyl gruppe slik som fenylsulfamoyl, naftylsulfamoyl etc., og lignende anvendt.

Som “arylsulfinyl gruppe” representert ved E blir for eksempel en C6-10arylsulfinyl gruppe slik som fenylsulfinyl, naftylsulfinyl etc., og lignende anvendt.

Som “arylsulfonyl gruppe” representert ved E blir for eksempel en C6-10arylsulfonyl gruppe slik som fenylsulfonyl, naftylsulfonyl etc., og lignende anvendt.

Som “arylkarbonyl gruppe” representert ved E blir for eksempel C6-10aryl-karbonyl gruppe slik som benzoyl, naftoyl etc., og lignende anvendt.

“Karbamoyl gruppe som eventuelt har substituenter” representert ved E er for eksempel en gruppe med formelen -CONR2R3hvori R2og R3hver er hydrogenatom, en hydrokarbon gruppe som eventuelt har substituenter eller en heterocyklisk gruppe som eventuelt har substituenter, og i formel -CONR2R3kan R2og R3danne en ring sammen med tilstøtende nitrogenatom, og lignende.

I foreliggende oppfinnelse er R en “hydrokarbon gruppe som eventuelt har substituenter” eller en “heterocyklisk gruppe som eventuelt som har substituenter” og R kan være bundet til W. Av disse er en C1-6hydrokarbon gruppe som eventuelt har substituenter foretrukket og en lavere (C1-6) alkyl gruppe er særlig foretrukket.

“Hydrokarbon gruppe som eventuelt har substituenter” og “heterocyklisk gruppe som eventuelt har substituenter” representert ved R er som definert i det følgende. En detaljert forklaring av tilfellet hvor R er bundet til W er gitt i det følgende.

I foreliggende oppfinnelse er D1og D2hver en binding, et oksygenatom, et svovelatom eller >NR1, og i formelen er R1et hydrogenatom eller en hydrokarbon gruppe som eventuelt har substituenter. Imidlertid ekskluderer foreliggende oppfinnelse tilfelle hvor D1og D2begge er respektivt en binding. Bland annet er hver av D1og D2foretrukket en binding eller et oksygenatom, og særlig foretrukket er D1et oksygenatom og D2er et oksygenatom eller en binding. “Hydrokarbon gruppe som eventuelt har substituenter” representert ved R1er som definert i det følgende.

I foreliggende oppfinnelse er G en “hydrokarbon gruppe som eventuelt har substituenter” eller en “heterocyklisk gruppe som eventuelt har substituenter”. Av disse er en C1-6hydrokarbon gruppe som eventuelt har substituenter eller en mettet heterocyklisk gruppe som eventuelt har substituenter, som inneholder som ring utgjørende atom 1 til 4 heteroatomer utvalgt fra oksygenatom, svovelatom og nitrogenatom foretrukket. Som G er blant annet en C1-6hydrokarbon gruppe som eventuelt har substituenter eller en mettet oksygen-inneholdende heterocyklisk gruppe som eventuelt har substituenter, som ytterligere inneholder, som ring utgjørende atom, 1 til 3 heteroatomer utvalgt fra oksygenatom, svovelatom og nitrogenatom foretrukket. “Hydrokarbon gruppe som eventuelt har substituenter” og “heterocyklisk gruppe som eventuelt har substituenter” representert ved G er som definert i det følgende.

Som “hydrokarbon gruppe” til “hydrokarbon gruppe som eventuelt har substituenter” representert ved ovenfor nevnte E, R, R1og G kan for eksempel en mettet eller umettet alifatisk hydrokarbon gruppe, en mettet eller umettet alicyklisk hydrokarbon gruppe, en mettet eller umettet alicyklisk-alifatisk hydrokarbon gruppe, en aromatisk hydrokarbon gruppe, en aromatisk-mettet eller umettet alicyklisk hydrokarbon gruppe og lignende nevnes, hvor preferanse gis til de som har 1 til 16, mer foretrukket 1 til 6, karbonatomer. Spesifikke eksempler derav inkluderer alkyl gruppe, alkenyl gruppe, alkynyl gruppe, cykloalkyl gruppe, cykloalkenyl gruppe, cykloalkylalkyl gruppe, cykloalkenylalkyl gruppe, aryl gruppe og arylalkyl gruppe og lignende.

For eksempel er “alkyl gruppe” foretrukket en lavere alkyl gruppe (C1-6alkyl gruppe) og lignende, og for eksempel en C1-6alkyl gruppe slik som metyl, etyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, 1-etylpropyl, heksyl etc., og lignende generelt anvendt. For R er en lavere alkyl gruppe (C1-6alkyl gruppe) foretrukket, særlig en metyl gruppe er foretrukket.

For eksempel er “alkenyl gruppe” foretrukket en lavere alkenyl gruppe og lignende, og for eksempel blir en C2-7alkenyl gruppe slik som vinyl, 1-propenyl, allyl, isopropenyl, butenyl, isobutenyl, 2,2-dimetyl-pent-4-enyl etc., og lignende generelt anvendt.

For eksempel er “alkynyl gruppe” foretrukket en lavere alkynyl gruppe og lignende, og for eksempel blir en C2-6alkynyl gruppe slik som etynyl, propargyl, 1-propynyl etc., og lignende generelt anvendt.

For eksempel er “cykloalkyl gruppe” foretrukket en lavere cykloalkyl gruppe og lignende, og for eksempel blir en C3-10cykloalkyl gruppe slik som cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cykloheksyl, cykloheptyl, cyklooktyl, bicyklo[2.2.1]heptanyl og adamantyl etc., og lignende generelt anvendt.

For eksempel er “cykloalkenyl gruppe” foretrukket en lavere cykloalkenyl gruppe, og for eksempel blir en C3-10cykloalkenyl gruppe slik som cyklopropenyl, cyklobutenyl, cyklopentenyl, cykloheksenyl, cykloheptenyl, cyklooktenyl, bicyklo[2.2.1]hept-5-en-2-yl etc., og lignende generelt anvendt.

For eksempel er “cykloalkylalkyl gruppe” foretrukket en lavere cykloalkylalkyl gruppe, og for eksempel blir en C4-9cykloalkylalkyl gruppe slik som cyklopropylmetyl, cyklopropyletyl, cyklobutylmetyl, cyklopentylmetyl, cykloheksylmetyl og cykloheksyletyl etc., og lignende generelt anvendt.

For eksempel er “cykloalkenylalkyl gruppe” foretrukket en lavere cykloalkenylalkyl gruppe, og for eksempel blir C4-9cykloalkenylalkyl slik som cyklopentenylmetyl, cykloheksenylmetyl, cykloheksenyletyl, cykloheksenylpropyl, cykloheptenylmetyl, cykloheptenyletyl og bicyklo[2.2.1]hept-5-en-2-ylmetyl etc., og lignende generelt anvendt.

For eksempel er “aryl gruppe” foretrukket en C6-14aryl gruppe slik som fenyl, 1-naftyl, 2-naftyl, bifenylyl, 2-antryl etc., og lignende, og for eksempel fenyl gruppe og lignende blir generelt anvendt.

“Arylalkyl gruppen” inkluderer som aryl del “aryl gruppen” definert ovenfor, og som alkyl del “alkyl gruppen” definert ovenfor. Av disse er for eksempel en C6-14aryl-C1-6alkyl gruppe foretrukket og for eksempel benzyl, fentyl og lignende blir generelt anvendt.

Som substituent som “hydrokarbon gruppe” til “hydrokarbon gruppe som eventuelt har substituenter” representert ved ovenfor nevnte E, R, R1og G kan for eksempel ha et halogenatom (for eksempel fluor, klor, brom, jod etc.), en nitro gruppe, en cyano gruppe, en hydroksy gruppe, en tiol gruppe, en sulfo gruppe, en sulfino gruppe, en fosfono gruppe, en eventuelt halogenert lavere alkyl gruppe (for eksempel C1-6alkyl slik som metyl, etyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, 1-etylpropyl, heksyl og lignende, en mono-, di- eller tri-halogeno-C1-6alkyl gruppe slik som klormetyl, diklormetyl, triklormetyl, fluorometyl, difluorometyl, trifluorometyl, 2-bromoetyl, 2,2,2-trifluoroetyl, pentafluoroetyl, 3,3,3-trifluoropropyl, 4,4,4-trifluorobutyl, 5,5,5-trifluoropentyl, 6,6,6-trifluoroheksyl etc., og lignende), en okso gruppe, en amidino gruppe, en imino gruppe, en alkylendioksy gruppe (for eksempel C1-

3alkylendioksy gruppe slik som metylendioksy, etylendioksy etc., og lignende), en lavere alkoksy gruppe (for eksempel C1-6alkoksy gruppe slik som metoksy, etoksy, propoksy, isopropoksy, butoksy, isobutoksy, pentyloksy, heksyloksy etc., og lignende), en eventuelt halogenert lavere alkoksy gruppe (for eksempel en mono-, di- eller trihalogeno-C1-6alkoksy gruppe slik som klormetyloksy, diklormetyloksy, triklormetyloksy, fluorometyloksy, difluorometyloksy, trifluorometyloksy, 2-bromoetyloksy, 2,2,2-trifluoroetyloksy, pentafluoroetyloksy, 3,3,3-trifluoropropyloksy, 4,4,4-trifluorobutyloksy, 5,5,5-trifluoropentyloksy, 6,6,6-trifluoroheksyloksy etc., og lignende), en lavere alkyltio gruppe (for eksempel a C1-6alkyltio gruppe slik som metyltio, etyltio, propyltio, isopropyltio, butyltio, isobutyltio, pentyltio, heksyltio etc., og lignende), en karboksyl gruppe, en lavere alkanoyl gruppe (for eksempel formyl; en C1-6alkyl-karbonyl gruppe slik som acetyl, propionyl, butyryl, isobutyryl etc., og lignende), en lavere alkanoyloksy gruppe (for eksempel formyloksy; en C1-6alkylkarbonyloksy gruppe slik som acetyloksy, propionyloksy, butyryloksy, isobutyryloksy etc., og lignende), en lavere alkoksykarbonyl gruppe (for eksempel en C1-6alkoksykarbonyl gruppe slik som metoksykarbonyl, etoksykarbonyl, propoksykarbonyl, butoksykarbonyl etc., og lignende), aralkyloksykarbonyl gruppe (for eksempel en C7-11aralkyloksy-karbonyl gruppe slik som benzyloksykarbonyl etc., og lignende), en tiokarbamoyl gruppe, en lavere alkylsulfinyl gruppe (for eksempel en C1-6alkylsulfinyl gruppe slik som metylsulfinyl, etylsulfinyl etc., og lignende), en lavere alkylsulfonyl gruppe (for eksempel en C1-6alkylsulfonyl gruppe slik som metylsulfonyl, etylsulfonyl etc., og lignende), en sulfamoyl gruppe, en mono-lavere alkylsulfamoyl gruppe (for eksempel en mono-C1-6alkylsulfamoyl gruppe slik som metylsulfamoyl, etylsulfamoyl etc., og lignende), di-lavere alkylsulfamoyl gruppe (for eksempel en di-C1-6alkylsulfamoyl gruppe slik som dimetylsulfamoyl, dietylsulfamoyl etc., og lignende), en arylsulfamoyl gruppe (for eksempel en C6-10arylsulfamoyl gruppe slik som fenylsulfamoyl, naftylsulfamoyl etc., og lignende), en aryl gruppe (for eksempel en C6-

10aryl gruppe slik som fenyl, naftyl etc., og lignende), en aryloksy gruppe (for eksempel en C6-10aryloksy gruppe slik som fenyloksy, naftyloksy etc., og lignende), en aryltio gruppe (for eksempel en C6-10aryltio gruppe slik som fenyltio, naftyltio etc., og lignende), en arylsulfinyl gruppe (for eksempel en C6-10arylsulfinyl gruppe slik som fenylsulfinyl, naftylsulfinyl etc., og lignende), en arylsulfonyl gruppe (for eksempel en C6-10arylsulfonyl gruppe slik som fenylsulfonyl, naftylsulfonyl etc., og lignende), en arylkarbonyl gruppe (for eksempel en C6-10aryl-karbonyl gruppe slik som benzoyl, naftoyl etc., og lignende), en arylkarbonyloksy gruppe (for eksempel en C6-10arylkarbonyloksy gruppe slik som benzoyloksy, naftoyloksy etc., og lignende), en eventuelt halogenert lavere alkylkarbonylamino gruppe (for eksempel en eventuelt halogenert C1-6alkyl-karbonylamino gruppe slik som acetylamino, trifluoroacetylamino etc., og lignende), en karbamoyl gruppe som eventuelt har substituenter (for eksempel en gruppe med formelen -CONR2R3hvori R2og R3hver er et hydrogenatom, en hydrokarbon gruppe som eventuelt har substituenter eller en heterocyklisk gruppe som eventuelt har substituenter og i formelen -CONR2R3kan R2og R3danne en ring sammen med det tilstøtende nitrogenatomet), en amino gruppe som eventuelt har substituenter (for eksempel en gruppe med formelen -NR2R3hvori R2og R3er som definert ovenfor og i formelen -NR2R3kan R2og R3danne en ring sammen med det tilstøtende nitrogenatom), en ureido gruppe som eventuelt har substituenter (for eksempel en gruppe med formelen -NHCONR2R3hvori R2og R3er som definert ovenfor og i formelen -NHCONR2R3kan R2og R3danne en ring sammen med det tilstøtende nitrogenatom), en karboksamid gruppe som eventuelt har substituenter (for eksempel en gruppe med formelen -NR2COR3hvori R2og R3er som definert ovenfor), en sulfonamid gruppe som eventuelt har substituenter (for eksempel en gruppe med formelen -NR2SO2R3hvori R2og R3er som definert ovenfor), en heterocyklisk gruppe som eventuelt har substituenter (som definert for R2og R3) og lignende anvendt.

Som “hydrokarbon gruppe” til “hydrokarbon gruppe som eventuelt har substituenter” for R2og R3kan for eksempel en lavere alkyl gruppe (for eksempel alkyl gruppe som har 1 til 6 karbonatomer slik som metyl, etyl, propyl gruppe og lignende), en lavere alkenyl gruppe (for eksempel alkenyl gruppe som har 2 til 6 karbonatomer slik som vinyl, allyl gruppe og lignende), en lavere alkynyl gruppe (for eksempel alkynyl gruppe som har 2 til 6 karbonatomer slik som etynyl, propargyl gruppe og lignende), en cykloalkyl gruppe (for eksempel cykloalkyl gruppe som har 3 til 8 karbonatomer slik som cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cykloheksyl gruppe og lignende), en cykloalkenyl gruppe (for eksempel cykloalkenyl gruppe som har 3 til 8 karbonatomer slik som cyklobutenyl, cyklopentenyl, cykloheksenyl gruppe og lignende), en cykloalkylalkyl gruppe (for eksempel C3-C8cykloalkyl - C1-C6alkyl gruppe, slik som cyklopropylmetyl, cyklobutylmetyl, cyklopentylmetyl, cykloheksylmetyl gruppe og lignende), en cykloalkenylalkyl gruppe (for eksempel C3-C8cykloalkenyl - C1-C6alkyl gruppe, slik som cyklobutenylmetyl, cyklopentenylmetyl, cykloheksenylmetyl gruppe og lignende), en aryl gruppe (for eksempel aryl gruppe som har 6 til 14 karbonatomer slik som fenyl, naftyl gruppe og lignende), en arylalkyl gruppe (for eksempel C6-C14aryl - C1-C6alkyl gruppe, slik som benzyl, naftylmetyl gruppe og lignende) og lignende nevnes.

Som “heterocyklisk gruppe” til “heterocyklisk gruppe som eventuelt har substituenter” representert ved R2og R3kan for eksempel en 5- til 12-leddet monocyklisk eller sammensmeltet heterocyklisk gruppe som inneholder 1 eller 2 typer av 1 til 4 heteroatomer utvalgt fra nitrogenatom, svovelatom og oksygenatom slik som pyridyl, pyrrolidinyl, piperazinyl, piperidinyl, 2-oksazepinyl, furyl, dekahydroisoquinolyl, quinolyl, indolyl, isoquinolyl, tienyl, imidazolyl, morfolinyl etc., og lignende nevnes. Som substituent for “hydrokarbon gruppe som eventuelt har substituenter” og “heterocyklisk gruppe som eventuelt har substituenter” for R2og R3kan for eksempel et halogenatom (for eksempel fluor, klor, brom, jod etc.), en lavere alkyl gruppe (for eksempel alkyl gruppe som har 1 til 6 karbonatomer slik som metyl, etyl, propyl gruppe og lignende), en lavere alkenyl gruppe (for eksempel alkenyl gruppe som har 2 til 6 karbonatomer slik som vinyl, allyl gruppe og lignende), en lavere alkynyl gruppe (for eksempel alkynyl gruppe som har 2 til 6 karbonatomer slik som etynyl, propargyl gruppe og lignende), en cykloalkyl gruppe (for eksempel cykloalkyl gruppe som har 3 til 8 karbonatomer slik som cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cykloheksyl gruppe og lignende), en lavere alkoksy gruppe (for eksempel alkoksy gruppe som har 1 til 6 karbonatomer slik som metoksy, etoksy gruppe og lignende), en nitro gruppe, en cyano gruppe, en hydroksy gruppe, en tiol gruppe, en karboksyl gruppe, en lavere alkanoyl gruppe (for eksempel formyl; C1-6alkyl-karbonyl gruppe, slik som acetyl, propionyl, butyryl gruppe og lignende), en lavere alkanoyloksy gruppe (for eksempel formyloksy; C1-6alkyl-karbonyloksy gruppe, slik som acetyloksy, propionyloksy gruppe og lignende), en lavere alkoksykarbonyl gruppe (for eksempel C1-6alkoksy-karbonyl gruppe, slik som metoksykarbonyl, etoksykarbonyl, propoksykarbonyl gruppe og lignende), en aralkyloksykarbonyl gruppe (for eksempel C7-17aralkyloksy-karbonyl gruppe, slik som benzyloksykarbonyl gruppe og lignende), en aryl gruppe (for eksempel C6-14aryl gruppe, slik som fenyl, naftyl gruppe og lignende), en aryloksy gruppe (for eksempel C6-14aryloksy gruppe som har, slik som fenyloksy, naftyloksy gruppe og lignende), en arylkarbonyl gruppe (for eksempel C6-14aryl-karbonyl gruppe, slik som benzoyl, naftoyl gruppe og lignende), en arylkarbonyloksy gruppe (for eksempel C6-14aryl-karbonyloksy gruppe, slik som benzoyloksy, naftoyloksy gruppe og lignende), en karbamoyl gruppe som eventuelt har substituenter (for eksempel karbamoyl; karbamoyl gruppe mono- eller di-substituert med alkyl gruppe som har 1 til 6 karbonatomer slik som metylkarbamoyl, dimetylkarbamoyl gruppe etc., og lignende), en amino gruppe eventuelt som har substituenter (for eksempel amino; amino gruppe mono- eller disubstituert med alkyl gruppe som har 1 til 6 karbonatomer slik som metylamino, dimetylamino, etylamino, dietylamino gruppe etc., og lignende) og lignende nevnes. Antallet og posisjonen til substitusjonene er ikke spesielt begrenset.

Som ringen dannet med R2og R3sammen med det tilstøtende nitrogenatom kan for eksempel pyrrolidin, piperidin, homopiperidin, morfolin, piperazin, tetrahydroquinolin, tetrahydroisoquinolin og lignende nevnes.

“Hydrokarbon gruppen” til “hydrokarbon gruppen som eventuelt har substituenter” representert ved ovenfor nevnte E, R, R1og G kan ha 1 til 5, foretrukket 1 til 3, av tidligere nevnte substituent i substituerbare posisjoner på hydrokarbon gruppen, hvori, når antallet substituenter ikke er mindre enn 2, er hver substituent lik eller forskjellig.

Som “heterocyklisk gruppe” til “heterocyklisk gruppe som eventuelt har substituenter” representert ved ovenfor nevnte E, R og G kan en 5- til 12-leddet aromatisk heterocyklisk gruppe og mettet eller umettet ikke-aromatisk heterocyklisk gruppe som inneholder, som ring utgjørende atom (ring atom), 1 til 3 (foretrukket 1 eller 2) typer av minst 1 (foretrukket 1 til 4, mer foretrukket 1 til 3) heteroatomer utvalgt fra oksygenatom, svovelatom og nitrogenatom og lignende nevnes. Som nevnt ovenfor, som “heterocyklisk gruppe” til “heterocyklisk gruppe som eventuelt har substituenter” representert ved G er en mettet oksygen-inneholdende heterocyklisk gruppe som inneholder, som ring atomer, 1 til 4, mer foretrukket 1 til 3, heteroatomer utvalgt fra oksygenatom, svovelatom og nitrogenatom etc., og lignende foretrukket, særlig en 5- til 12-leddet mettet oksygen-inneholdende heterocyklisk gruppe og lignende er foretrukket.

Som “aromatisk heterocyklisk gruppe” kan en aromatisk monocyklisk heterocyklisk gruppe, en aromatisk sammensmeltet heterocyklisk gruppe og lignende nevnes.

Som “aromatisk monocyklisk heterocyklisk gruppe” kan for eksempel en 5- eller 6-leddet aromatisk monocyklisk heterocyklisk gruppe slik som furyl, tienyl, pyrrolyl, oksazolyl, isooksazolyl, tiazolyl, isotiazolyl, imidazolyl, pyrazolyl, 1,2,3-oksadiazolyl, 1,2,4-oksadiazolyl, 1,3,4-oksadiazolyl, furazanyl, 1,2,3-tiadiazolyl, 1,2,4-tiadiazolyl, 1,3,4-tiadiazolyl, 1,2,3-triazolyl, 1,2,4-triazolyl, tetrazolyl, pyridyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, triazinyl etc., og lignende nevnes.

Som “aromatisk sammensmeltet heterocyklisk gruppe” kan for eksempel en 8- til 12-leddet aromatisk sammensmeltet heterocyklisk gruppe (foretrukket en heterocyklisk gruppe hvori tidligerer nevnte 5- eller 6-leddede aromatisk monocyklisk heterocykliske gruppe er kondensert med en benzen ring, eller en heterocyklisk gruppe hvori like eller forskjellige to heterocykliske grupper av tidligere nevnte 5- eller 6-leddede aromatiske monocyklisk heterocykliske gruppe er kondensert), slik som benzofuranyl, isobenzofuranyl, benzotienyl, isobenzotienyl, indolyl, isoindolyl, 1H-indazolyl, benzimidazolyl, benzoksazolyl, 1,2-benzoisoksazolyl, benzotiazolyl, 1,2-benzoisotiazolyl, 1H-benzotriazolyl, quinolyl, isoquinolyl, cinnolinyl, quinazolinyl, quinoksalinyl, ftalazinyl, naftylidinyl, purinyl, pteridinyl, karbazolyl, α-karbolinyl, �-karbolinyl, γ-karbolinyl, akridinyl, fenoksazinyl, fenotiazinyl, fenazinyl, fenoksatiinyl, tiantrenyl, fenantridinyl, fenantrolinyl, indolizinyl, pyrrolo[1,2-b]pyridazinyl, pyrazolo[1,5-a]pyridyl, imidazo[1,2-a]pyridyl, imidazo[1,5-a]pyridyl, imidazo[1,2-b]pyridazinyl, imidazo[1,2-a]pyrimidinyl, 1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridyl, 1,2,4-triazolo[4,3-b]pyridazinyl etc., og lignende nevnes.

Som “mettet eller umettet ikke-aromatisk heterocyklisk gruppe” er for eksempel en 3-til 8-leddet (foretrukket 5- eller 6-leddet) mettet eller umettet (foretrukket mettet) ikkearomatisk heterocyklisk gruppe (alifatisk heterocyklisk gruppe) slik som oksylanyl, azetidinyl, oksetanyl, tietanyl, pyrrolidinyl, tetrahydrofuryl, tiolanyl, piperidinyl, tetrahydropyranyl, tianyl, morfolinyl, tiomorfolinyl, piperazinyl, azepanyl, oksepanyl, tiepanyl, oksazepanyl, tiazepanyl, azokanyl, oksokanyl, tiokanyl, oksazokanyl, tiazokanyl og lignende nevnes. Disse kan være okso-substituert og eksempler derav inkluderer 2-oksoazetidinyl, 2-oksopyrrolidinyl, 2-oksopiperidinyl, 2-oksazepanyl, 2-oksazokanyl, 2-oksotetrahydrofuryl, 2-oksotetrahydropyranyl, 2-oksotiolanyl, 2-oksotianyl, 2-oksopiperazinyl, 2-oksooksepanyl, 2-oksooksazepanyl, 2-oksotiepanyl, 2-oksotiazepanyl, 2-oksooksokanyl, 2-oksotiokanyl, 2-oksooksazokanyl, 2-oksotiazokanyl og lignende foretrukket. En 5-leddet ikke-aromatisk heterocyklisk gruppe slik som 2-oksopyrrolidinyl og lignende er særlig foretrukket.

Som substituent som “heterocyklisk gruppe” til “heterocyklisk gruppe som eventuelt har substituenter” representert ved ovenfor nevnte E, R og G kan ha for eksempel de tilsvarende “substituenten” til “hydrokarbon gruppen som eventuelt har substituenter” representert ved ovenfor nevnte E, R, R1og G og lignende blir anvendt.

“Heterocyklisk gruppe” til “heterocyklisk gruppe som eventuelt har substituenter” representert ved E, R og G kan hver ha 1 til 5, foretrukket 1 til 3, substituenter nevnt ovenfor i substituerbare posisjoner til den heterocykliske gruppen, og når antallet substituenter er to eller flere kan er substituentene like eller forskjellige.

Bindingen mellom R og W i forbindelsen i følge oppfinnelsen er forklart nedenform Når R og W er bundet er posisjonen til bindingen mellom R og W ikke spesielt begrenset så lenge R og W kan være bundet. Posisjonen i R som kan bindes er posisjonen hvor “hydrokarbon gruppen” og “substituenten” til “hydrokarbon gruppen som eventuelt har substituenter” definert ovenfor for R kan bindes, og posisjonen hvor den “heterocykliske gruppen” og “substituenten” til “heterocyklisk gruppe som eventuelt har substituenter” definert ovenfor for R kan bindes.

Som posisjon til W som kan bindes kan en bindbar posisjon til “divalent kjede hydrokarbon gruppe” til “divalent kjede hydrokarbon gruppe som eventuelt har substituenter” definert ovenfor for W, en bindbar posisjon til “divalent kjede hydrokarbon gruppe” definert ovenfor for W1og W2, en bindbar posisjon for “hydrokarbon ring” til “hydrokarbon ring som eventuelt har substituenter” definert ovenfor for ring Z, og en bindbar posisjon for “heterocyklisk gruppe” til “heterocyklisk gruppe som eventuelt har substituenter” definert ovenfor for ring Z nevnes.

R og W kan bindes i bindbare posisjoner derav og kan danne en ring sammen med tilstøtende nitrogenatom. Som en slik ring kan for eksempel en mettet nitrogen inneholdende ring (for eksempel azetidin, pyrrolidin, piperidin, homopiperidin etc.), en umettet nitrogen inneholdende ring (for eksempel tetrahydropyridin etc.), en aromatisk nitrogen inneholdende ring (for eksempel pyrrol etc.), en hetero ring (for eksempel piperazin, morfolin etc.) som i tillegg til nitrogenatomet til hvilket R og W er tilstøtende inneholder minst et heteroatom utvalgt fra gruppen som består av nitrogen, oksygen og svovel, en sammensmeltet ring (for eksempel indol, indolin, isoindol, isoindolin, tetrahydroquinolin, tetrahydroisoquinolin etc.) og lignende nevnes. Av disse er en 4- til 7-leddet ring foretrukket.

Ringen dannet med R og W, som er bundet ved hver bindbar posisjon derav, sammen med tilstøtende nitrogenatom kan ha 1 til 4 substituenter i substituerbare posisjoner derav. Når antallet substituenter er 2 eller flere er substituentene like eller forskjellige. Som substituent kan substituenter til “hydrokarbon gruppen som eventuelt har substituenter” og “heterocyklisk gruppe som eventuelt har substituenter” definert for R, og substituenter til “divalent kjede hydrokarbon gruppe som eventuelt har substituenter” definert for W nevnes. Særlig kan et halogenatom (for eksempel fluor, klor, brom, jod etc.), en C1-6alkyl gruppe slik som metyl, etyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, secbutyl, tert-butyl, pentyl, 1-etylpropyl, heksyl etc., og lignende nevnes.

Med bindingen mellom R og W blir for eksempel

og lignende dannet, men ringen er ikke begrenset til disse. Disse kan ha substituenter som definert ovenfor, og det vil være å forstå for fagmannen at de kan også ha en isomer.

I følge oppfinnelsen representerer X en utgående gruppe, slik som halogenatom, en benzotriazolyl gruppe, en (2,5-dioksypyrrolidin-1-yl)oksy gruppe og lignende. Av disse er et halogenatom slik som fluor, klor, brom, jod og lignende foretrukket, og klor er særlig foretrukket.

I følge foreliggende oppfinnelse representerer M et hydrogenatom, et metall kation eller et kvaternært ammonium ion.

I følge foreliggende oppfinnelse er “metal kationet” eksemplifisert ved alkalimetall ion (for eksempel Na+, K+, Li+, Cs+ og lignende), med preferanse gitt til Na+.

I foreliggende oppfinnelse er ”kvaternært ammonium ion” eksemplifisert ved tetrametylammonium ion, tetraetylammonium ion, tetrapropylammonium ion, tetrabutylammonium ion og lignende, med preferanse gitt til tetrabutylammonium ion.

I forbindelsen (II) kan et farmakologisk akseptabelt basisk salt dannes mellom en sur gruppe i et molekyl og en uorganisk base eller en organisk base etc., og et farmakologisk akseptabelt syreaddisjonssalt kan dannes mellom en basisk gruppe i et molekyl og en uorganisk syre eller en organisk syre etc.

Eksempler på det uorganiske basiske saltet av forbindelse (II) inkluderer salt med alkalimetall (for eksempel natrium, kalium og lignende), jordalkali metall salt (for eksempel kalsium og lignende), ammoniakk etc., og lignende, og eksempler på det organiske basiske saltet av forbindelse (II) inkluderer salt med dimetylamin, trietylamin, piperazin, pyrrolidin, piperidin, 2-fenyletylamin, benzylamin, etanolamin, dietanolamin, pyridin, kollidine etc., og lignende.

Eksempler på syreaddisjonssalt av forbindelse (II) inkluderer uorganisk syresalt (for eksempel hydroklorid, sulfat, hydrobromid, fosfat og lignende), organisk syresalt (for eksempel acetat, trifluoroacetat, suksinat, maleat, fumarat, propionat, sitrat, tartrat, laktat, oksalat, metanesulfonat, p-toluensulfonat og lignende) og lignende.

Forbindelse (II) i følge oppfinnelsen omfatter hydrater. Eksempler på “hydrat” inkluderer 0.5 hydrat - 5.0 hydrat. Av disse er 0.5 hydrat, 1.0 hydrat, 1.5 hydrat og 2.0 hydrat foretrukket.

Forbindelse (II) i følge oppfinnelsen omfatter rasemater og optisk aktive forbindelser. Som optisk aktiv forbindelse er en slik forbindelse hvori en enantiomer er i enantiomerisk overskudd (e.e.) på ikke mindre enn 90% er foretrukket, mer foretrukket i enantiomer overskudd på ikke mindre enn 99%.

Som en optisk aktiv form er en (R)-form representert ved formel:

hvori hvori hvert symbol er som definert ovenfor foretrukket. Som foretrukne forbindelser omfattet i forbindelse (II) kan for eksempel følgende spesifikke forbindelser nevnes.

Det vil si,

2-[metyl[[(R)-2-[[[3-metyl-4-(2,2,2-trifluoroetoksy)-2-pyridyl]metyl]sulfinyl]-1H-benzimidazol-1-yl]karbonyl]amino]etyl acetat,

2-[metyl[[(R)-2-[[[3-metyl-4-(2,2,2-trifluoroetoksy)-2-pyridyl]metyl]sulfinyl]-1H-benzimidazol-1-yl]karbonyl]amino]etyl trimetylacetat,

2-[metyl[[(R)-2-[[[3-metyl-4-(2,2,2-trifluoroetoksy)-2-pyridyl]metyl]sulfinyl]-1H-benzimidazol-1-yl]karbonyl]amino]etyl cykloheksankarboksylat,

2-[metyl[[(R)-2-[[[3-metyl-4-(2,2,2-trifluoroetoksy)-2-pyridyl]metyl]sulfinyl]-1H-benzimidazol-1-yl]karbonyl]amino]etyl benzoat,

2-[metyl[[2-[[[3-metyl-4-(2,2,2-trifluoroetoksy)-2-pyridyl]metyl]sulfinyl]-1H-benzimidazol-1-yl]karbonyl]amino]etyl benzoat,

2-[metyl[[(R)-2-[[[3-metyl-4-(2,2,2-trifluoroetoksy)-2-pyridyl]metyl]sulfinyl]-1H-benzimidazol-1-yl]karbonyl]amino]etyl 4-metoksybenzoat,

2-[metyl[[(R)-2-[[[3-metyl-4-(2,2,2-trifluoroetoksy)-2-pyridyl]metyl]sulfinyl]-1H-benzimidazol-1-yl]karbonyl]amino]etyl 3-klorbenzoat,

2-[metyl[[(R)-2-[[[3-metyl-4-(2,2,2-trifluoroetoksy)-2-pyridyl]metyl]sulfinyl]-1H-benzimidazol-1-yl]karbonyl]amino]etyl 3,4-difluorobenzoat,

2-[metyl[[(R)-2-[[[3-metyl-4-(2,2,2-trifluoroetoksy)-2-pyridyl]metyl]sulfinyl]-1H-benzimidazol-1-yl]karbonyl]amino]etyl 4-trifluorometoksybenzoat,

2-[metyl[[(R)-2-[[[3-metyl-4-(2,2,2-trifluoroetoksy)-2-pyridyl]metyl]sulfinyl]-1H-benzimidazol-1-yl]karbonyl]amino]etyl 4-fluorobenzoat,

2-[metyl[[(R)-2-[[[3-metyl-4-(2,2,2-trifluoroetoksy)-2-pyridyl]metyl]sulfinyl]-1H-benzimidazol-1-yl]karbonyl]amino]etyl 3,4,5-trimetoksybenzoat, 2-[metyl[[(R)-2-[[[3-metyl-4-(2,2,2-trifluoroetoksy)-2-pyridyl]metyl]sulfinyl]-1H-benzimidazol-1-yl]karbonyl]amino]etyl 2-pyridinkarboksylat,

2-[metyl[[(R)-2-[[[3-metyl-4-(2,2,2-trifluoroetoksy)-2-pyridyl]metyl]sulfinyl]-1H-benzimidazol-1-yl]karbonyl]amino]etyl metoksyacetat,

etyl 2-[metyl[[(R)-2-[[[3-metyl-4-(2,2,2-trifluoroetoksy)-2-pyridyl]metyl]sulfinyl]-1H-benzimidazol-1-yl]karbonyl]amino]etyl karbonat,

isopropyl 2-[metyl[[(R)-2-[[[3-metyl-4-(2,2,2-trifluoroetoksy)-2-pyridyl]metyl]sulfinyl]-1H-benzimidazol-1-yl]karbonyl]amino]etyl karbonat, isopropyl 2-[metyl[[2-[[[3-metyl-4-(2,2,2-trifluoroetoksy)-2-pyridyl]metyl]sulfinyl]-1H-benzimidazol-1-yl]karbonyl]amino]etyl karbonat,

benzyl 2-[metyl[[(R)-2-[[[3-metyl-4-(2,2,2-trifluoroetoksy)-2-pyridyl]metyl]sulfinyl]-1H-benzimidazol-1-yl]karbonyl]amino]etyl karbonat,

2-[metyl[[(R)-2-[[[3-metyl-4-(2,2,2-trifluoroetoksy)-2-pyridyl]metyl]sulfinyl]-1H-benzimidazol-1-yl]karbonyl]amino]etyl tetrahydropyran-4-yl karbonat,

2-metoksyetyl 2-[metyl[[(R)-2-[[[3-metyl-4-(2,2,2-trifluoroetoksy)-2-pyridyl]metyl]sulfinyl]-1H-benzimidazol-1-yl]karbonyl]amino]etyl karbonat,

2-[etyl[[(R)-2-[[[3-metyl-4-(2,2,2-trifluoroetoksy)-2-pyridyl]metyl]sulfinyl]-1H-benzimidazol-1-yl]karbonyl]amino]etyl acetat,

2-[isopropyl[[(R)-2-[[[3-metyl-4-(2,2,2-trifluoroetoksy)-2-pyridyl]metyl]sulfinyl]-1H-benzimidazol-1-yl]karbonyl]amino]etyl acetat,

etyl 2-[isopropyl[[(R)-2-[[[3-metyl-4-(2,2,2-trifluoroetoksy)-2-pyridyl]metyl]sulfinyl]-1H-benzimidazol-1-yl]karbonyl]amino]etyl karbonat,

2-[cykloheksyl[[(R)-2-[[[3-metyl-4-(2,2,2-trifluoroetoksy)-2-pyridyl]metyl]sulfinyl]-1H-benzimidazol-1-yl]karbonyl]amino]etyl acetat,

2-[cykloheksyl[[(R)-2-[[[3-metyl-4-(2,2,2-trifluoroetoksy)-2-pyridyl]metyl]sulfinyl]-1H-benzimidazol-1-yl]karbonyl]amino]etyl etyl karbonat,

2-[[[(R)-2-[[[3-metyl-4-(2,2,2-trifluoroetoksy)-2-pyridyl]metyl]sulfinyl]-1H-benzimidazol-1-yl]karbonyl](fenyl)amino]etyl acetat,

2-[[[2-[[[3-metyl-4-(2,2,2-trifluoroetoksy)-2-pyridyl]metyl]sulfinyl]-1H-benzimidazol-1-yl]karbonyl](fenyl)amino]etyl acetat,

tert-butyl [2-[metyl[[(R)-2-[[[3-metyl-4-(2,2,2-trifluoroetoksy)-2-pyridyl]metyl]sulfinyl]-1H-benzimidazol-1-yl]karbonyl]amino]-3-pyridyl]metyl karbonat,

2-[metyl[[(R)-2-[[[3-metyl-4-(2,2,2-trifluoroetoksy)-2-pyridyl]metyl]sulfinyl]-1H-benzimidazol-1-yl]karbonyl]amino]benzyl acetat,

2-[[2-(acetyloksy)etyl][[(R)-2-[[[3-metyl-4-(2,2,2-trifluoroetoksy)-2-pyridyl]metyl]sulfinyl]-1H-benzimidazol-1-yl]karbonyl]amino]etyl acetat, [(2S)-1-[[(R)-2-[[[3-metyl-4-(2,2,2-trifluoroetoksy)-2-pyridyl]metyl]sulfinyl]-1H-benzimidazol-1-yl]karbonyl]-2-pyrrolidinyl]metyl acetat,

etyl [metyl[[(R)-2-[[[3-metyl-4-(2,2,2-trifluoroetoksy)-2-pyridyl]metyl]sulfinyl]-1H-benzimidazol-1-yl]karbonyl]amino]acetat,

2-[[[5-metoksy-2-[[(4-metoksy-3,5-dimetyl-2-pyridyl)metyl]sulfinyl]-1H-benzoimidazol-1-yl]karbonyl](metyl)amino]etyl benzoat,

3-[metyl[[(R)-2-[[[3-metyl-4-(2,2,2-trifluoroetoksy)-2-pyridyl]metyl]sulfinyl]-1H-benzimidazol-1-yl]karbonyl]amino]propyl benzoat,

2-[metyl[[2-[[[3-metyl-4-(2,2,2-trifluoroetoksy)-2-pyridyl]metyl]sulfinyl]-1H-benzimidazol-1-yl]karbonyl]amino]etyl tetrahydropyran-4-yl karbonat,

etyl 2-[metyl[[2-[[[3-metyl-4-(2,2,2-trifluoroetoksy)-2-pyridyl]metyl]sulfinyl]-1H-benzimidazol-1-yl]karbonyl]amino]etyl karbonat,

etyl 2-[metyl[[(S)-2-[[[3-metyl-4-(2,2,2-trifluoroetoksy)-2-pyridyl]metyl]sulfinyl]-1H-benzimidazol-1-yl]karbonyl]amino]etyl karbonat,

etyl 2-[[[5-metoksy-2-[[(4-metoksy-3,5-dimetyl-2-pyridyl)metyl]sulfinyl]-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl]karbonyl](metyl)amino]etyl karbonat,

2-[[[5-metoksy-2-[[(4-metoksy-3,5-dimetyl-2-pyridyl)metyl]sulfinyl]-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl]karbonyl](metyl)amino]etyl acetat,

2-[[[5-metoksy-2-[[(4-metoksy-3,5-dimetyl-2-pyridyl)metyl]sulfinyl]-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl]karbonyl](fenyl)amino]etyl acetat,

4-[metyl[[(R)-2-[[[3-metyl-4-(2,2,2-trifluoroetoksy)-2-pyridyl]metyl]sulfinyl]-1H-benzimidazol-1-yl]karbonyl]amino]butyl acetat,

etyl 4-[metyl[[(R)-2-[[[3-metyl-4-(2,2,2-trifluoroetoksy)-2-pyridyl]metyl]sulfinyl]-1H-benzimidazol-1-yl]karbonyl]amino]butyl karbonat,

etyl 3-[metyl[[(R)-2-[[[3-metyl-4-(2,2,2-trifluoroetoksy)-2-pyridyl]metyl]sulfinyl]-1H-benzimidazol-1-yl]karbonyl]amino]propyl karbonat,

3-[metyl[[(R)-2-[[[3-metyl-4-(2,2,2-trifluoroetoksy)-2-pyridyl]metyl]sulfinyl]-1H-benzimidazol-1-yl]karbonyl]amino]propyl acetat,

3-[metyl[[(R)-2-[[[3-metyl-4-(2,2,2-trifluoroetoksy)-2-pyridyl]metyl]sulfinyl]-1H-benzimidazol-1-yl]karbonyl]amino]propan-1,2-diyl diacetat,

dietyl 3-[metyl[[(R)-2-[[[3-metyl-4-(2,2,2-trifluoroetoksy)-2-pyridyl]metyl]sulfinyl]-1H-benzimidazol-1-yl]karbonyl]amino]propan-1,2-diyl biskarbonat,

2-[[[5-metoksy-2-[[(4-metoksy-3,5-dimetyl-2-pyridyl)metyl]sulfinyl]-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl]karbonyl](metyl)amino]etyl 3-klorbenzoat,

2-[metyl[[2-[[[3-metyl-4-(2,2,2-trifluoroetoksy)-2-pyridyl]metyl]sulfinyl]-1H-benzimidazol-1-yl]karbonyl]amino]etyl acetat,

2-etoksyetyl 2-[metyl[[(R)-2-[[[3-metyl-4-(2,2,2-trifluoroetoksy)-2-pyridyl]metyl]sulfinyl]-1H-benzimidazol-1-yl]karbonyl]amino]etyl karbonat,

3-metoksypropyl 2-[metyl[[(R)-2-[[[3-metyl-4-(2,2,2-trifluoroetoksy)-2-pyridyl]metyl]sulfinyl]-1H-benzimidazol-1-yl]karbonyl]amino]etyl karbonat,

2-[metyl[[(R)-2-[[[3-metyl-4-(2,2,2-trifluoroetoksy)-2-pyridyl]metyl]sulfinyl]-1H-benzimidazol-1-yl]karbonyl]amino]etyl N,N-dimetylglysinat,

S-[2-[metyl[[(R)-2-[[[3-metyl-4-(2,2,2-trifluoroetoksy)-2-pyridyl]metyl]sulfinyl]-1H-benzimidazol-1-yl]karbonyl]amino]etyl] tioacetat,

etyl 2-[2-[metyl[[(R)-2-[[[3-metyl-4-(2,2,2-trifluoroetoksy)-2-pyridyl]metyl]sulfinyl]-1H-benzimidazol-1-yl]karbonyl]amino]etoksy]etyl karbonat,

etyl 2-[metyl[[2-[metyl[[(R)-2-[[[3-metyl-4-(2,2,2-trifluoroetoksy)-2-pyridyl]metyl]sulfinyl]-1H-benzimidazol-1-yl]karbonyl]amino]etoksy]karbonyl]amino]etyl karbonat,

etyl 2-[[[5-metoksy-2-[[(4-metoksy-3,5-dimetyl-2-pyridyl)metyl]sulfinyl]-1H-benzimidazol-1-yl]karbonyl](metyl)amino]etyl karbonat,

2-[[[5-metoksy-2-[[(4-metoksy-3,5-dimetyl-2-pyridyl)metyl]sulfinyl]-1H-benzimidazol-1-yl]karbonyl](fenyl)amino]etyl acetat,

etyl 2-[[[(S)-5-metoksy-2-[[(4-metoksy-3,5-dimetyl-2-pyridyl)metyl]sulfinyl]-1H-benzimidazol-1-yl]karbonyl](metyl)amino]etyl karbonat,

etyl 2-[[[2-[[[4-(3-metoksypropoksy)-3-metyl-2-pyridyl]metyl]sulfinyl]-1H-benzimidazol-1-yl]karbonyl](metyl)amino]etyl karbonat,

2-[[[2-[[[4-(3-metoksypropoksy)-3-metyl-2-pyridyl]metyl]sulfinyl]-1H-benzimidazol-1-yl]karbonyl](fenyl)amino]etyl acetat,

2-[[[5-(difluorometoksy)-2-[[(3,4-dimetoksy-2-pyridyl)metyl]sulfinyl]-1H-benzimidazol-1-yl]karbonyl](metyl)amino]etyl etyl karbonat,

2-[metyl[[(R)-2-[[[3-metyl-4-(2,2,2-trifluoroetoksy)-2-pyridyl]metyl]sulfinyl]-1H-benzimidazol-1-yl]karbonyl]amino]etyl 1-metylpiperidin-4-karboksylat,

2-[[4-(aminokarbonyl)fenyl][[(R)-2-[[[3-metyl-4-(2,2,2-trifluoroetoksy)-2-pyridyl]metyl]sulfinyl]-1H-benzimidazol-1-yl]karbonyl]amino]etyl acetat,

2-[metyl[[(R)-2-[[[3-metyl-4-(2,2,2-trifluoroetoksy)-2-pyridyl]metyl]sulfinyl]-1H-benzimidazol-1-yl]karbonyl]amino]etyl 1-metyl-4-piperidinyl karbonat,

2-[[4-(aminokarbonyl)fenyl][[2-[[[3-metyl-4-(2,2,2-trifluoroetoksy)-2-pyridyl]metyl]sulfinyl]-1H-benzimidazol-1-yl]karbonyl]amino]etyl acetat,

(-)-etyl 2-[[[5-metoksy-2-[[(4-metoksy-3,5-dimetyl-2-pyridyl)metyl]sulfinyl]-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl]karbonyl](metyl)amino]etyl karbonat og

(+)-etyl 2-[[[5-metoksy-2-[[(4-metoksy-3,5-dimetyl-2-pyridyl)metyl]sulfinyl]-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl]karbonyl](metyl)amino]etyl karbonat,

et salt derav og lignende kan nevnes.

Av disse er følgende forbindelser og salter foretrukket.

etyl 2-[[[2-[[[4-(3-metoksypropoksy)-3-metyl-2-pyridyl]metyl]sulfinyl]-1H-benzimidazol-1-yl]karbonyl](metyl)amino]etyl karbonat, og

2-[[[5-(difluorometoksy)-2-[[(3,4-dimetoksy-2-pyridyl)metyl]sulfinyl]-1H-benzimidazol-1-yl]karbonyl](metyl)amino]etyl etyl karbonat.

Forbindelsen (II) kan fremstilles ved følgende fremgangsmåte A eller B.

(Fremgangsmåte A)

Forbindelsen (II) eller et salt derav kan oppnås ved kondensasjon av forbindelse (IV) eller et salt derav med forbindelse (V) eller et salt derav under nærvær eller fravær av en base. Saltet av forbindelse (IV) og saltet av forbindelse (V) er her eksemplifisert ved ovenfor nevnte salter av forbindelse (II). For eksempel kan syreaddisjonssalter slik som uorganisk syresalt (for eksempel hydroklorid, sulfat, hydrobromid, fosfat og lignende), organisk syresalt (for eksempel acetat, trifluoroacetat, suksinat, maleat, fumarat, propionat, sitrat, tartrat, laktat, oksalat, metanesulfonat, p-toluensulfonat og lignende), o li nende nevnes.

hvori hvert symbol er som definert ovenfor. Reaksjonen i fremgangsmåte A blir generelt utført i et løsemiddel, og et løsemiddel som ikke inhiberer reaksjonen til fremgangsmåte A er valgt hensiktsmessig. Eksempler på slikt løsemiddel inkluderer etere (for eksempel dioksan, tetrahydrofuran, dietyl eter, tert-butyl metyl eter, diisopropyl eter, etylen glykol dimetyl eter og lignende), estere (for eksempel etyl format, etyl acetat, butyl acetat og lignende), halogenerte hydrokarboner (for eksempel diklormetan, klorform, karbon tetraklorid, triklen, 1,2-dikloretan og lignende), hydrokarboner (for eksempel n-heksan, benzen, toluen og lignende), amider (for eksempel formamid, N,N-dimetylformamid, N,N-dimetylacetamid og lignende), ketoner (for eksempel aceton, metyl etyl keton, metyl isobutyl keton og lignende), nitriler (for eksempel acetonitril, propionitril og lignende) og lignende, så vel som dimetyl sulfoksid, sulfolan, heksametylfosforamid, vann og lignende, som kan anvendes alene eller i et blandet løsemiddel. Mengden løsemiddel som anvendes er ikke spesielt begrenset så lenge reaksjonsblandingen kan røres, som er generelt 2- til 100-ganger mengden i forhold til vekt, foretrukket 5- til 50-ganger mengden i forhold til vekt, relativt til 1 mol av forbindelse (IV) eller et salt derav.

Mengden av forbindelse (IV) eller et salt derav som anvendes er generelt 1-10 mol, foretrukket 1-3 mol, relativ til 1 mol av forbindelse (IV) eller et salt derav. Reaksjonen i fremgangsmåte A utføres innenfor et temperatur område på fra cirka 0ºC til 100ºC, foretrukket 20ºC til 80ºC.

Reaksjonstiden i fremgangsmåte A varierer avhengig av type forbindelse (IV), (V) eller et salt derav og løsemiddel, reaksjonstemperatur og lignende, men er generelt 1 minutt til 96 timer, foretrukket 1 minutt til 72 timer, mer foretrukket 15 minutter til 24 timer.

Basen i fremgangsmåte A er for eksempel en uorganisk base (for eksempel natrium karbonat, kalium karbonat, kalsium karbonat, natrium hydrogen karbonat etc.), et tertiært amin (for eksempel trietylamin, tripropylamin, tributylamin, cykloheksyldimetylamin, pyridin, lutidin, γ-kollidin, N,N-dimetylanilin, N-metylpiperidin, N-metylpyrrolidin, N-metylmorfolin, 4-dimetylaminopyridin og lignende); alkylen oksider (for eksempel propylen oksid, epiklorhydrin etc.) og lignende. Mengden base som anvendes er generelt 1 mol til 10 mol, foretrukket 1 mol til 3 mol, relativ til 1 mol av forbindelse (V) eller et salt derav.

Forbindelsen (IV) eller et salt derav kan fremstilles i henhold til fremgangsmåten beskrevet i JP-A-61-50978, USP 4,628,098 og lignende eller en fremgangsmåte tilsvarende dertil.

Forbindelsen (V) eller et salt derav kan fremstilles i henhold til en i og for seg kjent fremgangsmåte eller en fremgangsmåte analog dertil. For eksempel, X er et kloratom, kan forbindelse (V) oppnås ved reaksjon med en forbindelse representert ved formel

hvori hvert symbol er som definert ovenfor, eller et salt derav med fosgen, triklormetyl klorformat, bis(triklormetyl)karbonat, tiofosgen og lignende under nærvær av en syrefanger i et løsemiddel (for eksempel tetrahydrofuran, acetonitril, diklormetan etc.). Alternativt kan forbindelse (V) også oppnås ved å behandle etylkarbamat, som oppnås ved reaksjon mellom forbindelse (VII) eller et salt derav og etyl klorformat, med fosfor oksyklorid i henhold til fremgangsmåte beskrevet i Synthetic Communications, vol. 17, s. 1887 (1987) eller en fremgangsmåte analog dertil. Som saltet til forbindelse (VII) kan for eksempel syreaddisjonssalter slike som uorganiske syresalter (for eksempel hydroklorid, sulfat, hydrobromid, fosfat etc.), organiske syresalter (for eksempel acetat, trifluoroacetat, suksinat, maleat, fumarat, propionat, sitrat, tartrat, laktat, oksalat, metansulfonat, p-toluensulfonat etc.), og lignende nevnes.

Som syrefanger anvendt her kan for eksempel uorganiske baser (for eksempel natrium karbonat, kalium karbonat, kalsium karbonat, natrium hydrogen karbonat etc.), tertiært amin (for eksempel trietylamin, tripropylamin, tributylamin, cykloheksyldimetylamin, pyridin, lutidin, γ-kollidin, N,N-dimetylanilin, N-metylpiperidin, N-metylpyrrolidin, N-metylmorfolin, 4-dimetylaminopyridin etc.) og lignende nevnes.

Forbindelsen (VII) og et salt derav kan fremstilles i henhold til en i og for seg kjent fremgangsmåte eller en fremgangsmåte analog dertil. For eksempel, når D1er forskjellig fra en binding, kan forbindelse (VII) oppnås ved å kondensere en forbindelse representert ved formelen (VIII):

hvori R4er et hydrogenatom eller en nitrogen beskyttende gruppe, og andre symboler er som definert ovenfor, eller et salt derav med karboksylsyre eller tionsyre representert ved formel (IX):

hvori hvert symbol er som definert ovenfor, eller et reaktivt derivat derav (for eksempel anhydrid, halid etc.), eller et salt derav i et passende løsemiddel (for eksempel etyl acetat, tetrahydrofuran, diklormetan, N,N-dimetylformamid etc., fulgt av avbeskyttelse hvis nødvendig. Som saltet av forbindelse (VIII) kan for eksempel syreaddisjonssalter slik som uorganiske syrer (for eksempel hydroklorid, sulfat, hydrobromid, fosfat etc.), organiske syresalter (for eksempel acetat, trifluoroacetat, suksinat, maleat, fumarat, propionat, sitrat, tartrat, laktat, oksalat, metansulfonat, p-toluensulfonat etc.) etc., og lignende nevnes.

Alternativt, når D1er en binding, kan forbindelse (VII) oppnås ved å kondensere karboksylsyre eller tionsyre representert ved formelen (X):

hvori hvert symbol er som definert ovenfor, eller et reaktivt derivat derav (for eksempel anhydrid, halid etc.), eller et salt derav med en forbindelse representert ved G-D2-H i et passende løsemiddel (for eksempel etyl acetat, tetrahydrofuran, diklormetan, N,N-dimetylformamid etc.), fulgt av avbeskyttelse, hvis nødvendig. Som saltet av forbindelse (X) kan for eksempel syreaddisjonssalter slike som uorganiske syresalter (for eksempel hydroklorid, sulfat, hydrobromid, fosfat etc.), organiske syresalter (for eksempel acetat, trifluoroacetat, suksinat, maleat, fumarat, propionat, sitrat, tartrat, laktat, oksalat, metansulfonat, p-toluensulfonat etc.) og lignende, salter med alkalimetall (for eksempel natrium, kalium etc.), jordalkali metall (for eksempel kalsium etc.), ammoniakk etc., og lignende, og for eksempel organisk base slik som dimetylamin, trietylamin, piperazin, pyrrolidin, piperidin, 2-fenyletylamin, benzylamin, etanolamin, dietanolamin, pyridin, kollidin etc., og lignende nevnes.

Som beskyttende gruppe representert ved R4i formel (VIII) og formel (X) blir for eksempel en formyl gruppe, en C1-6alkyl-karbonyl gruppe (for eksempel acetyl, etylkarbonyl etc.), en benzyl gruppe, en tert-butyloksykarbonyl gruppe, en benzyloksykarbonyl gruppe, en allyloksykarbonyl gruppe, en C7-10aralkyl-karbonyl gruppe (for eksempel benzylkarbonyl etc.), en trityl gruppe og lignende anvendt. Disse gruppene kan være substituert med 1 til 3 halogenatomer (for eksempel fluor, klor, brom etc.), en nitro gruppe og lignende.

Som en fremgangsmåte for å fjerne slike beskyttende grupper blir en i og for seg kjent fremgangsmåte eller en fremgangsmåte analog dertil anvendt, som er for eksempel en fremgangsmåte ved anvendelse av en syre, en base, reduksjon, UV lys, palladium acetat etc., og lignende anvendt.

(Fremgangsmåte B)

Forbindelse (II) og et salt derav kan oppnås ved å gjøre forbindelse (VI) eller et salt derav til gjenstand for en oksidasjonsreaksjon.

hvori hvert symbol er som definert ovenfor.

Reaksjonen i fremgangsmåte B kan utføres ved anvendelse av et oksidasjonsmiddel slik som salpetersyre, hydrogen peroksid, peroksysyre, peroksysyre ester, ozon, dinitrogen tetraoksid, jodsobenzen, N-halosuksinimid, 1-klorbenzotriazol, tert-butyl hypokloritt, diazabicyklo[2.2.2]oktan-brom kompleks, natrium metaperjodat, selenium dioksid, manganes dioksid, kromsyre, cerium ammonium nitrat, brom, klor, sulfuryl klorid, magnesium monoperoksyftalat og lignende. Mengden av oksidasjonsmiddel som anvendes er generelt 0.5 mol - 2 mol, foretrukket 0.8 mol - 1.2 mol, per 1 mol forbindelse (VI) eller et salt derav. Oksidasjonen kan utføres ved anvendelse av ovenfor nevnte oksidasjonsmiddel slik som hydrogen peroksid og peroksysyrer under nærvær av en katalysator slik som vanadium acetat, vanadium oksid acetylacetonat, titan tetraisopropoksid og lignende.

Reaksjonen i fremgangsmåte B blir generelt utført i et løsemiddel inert ovenfor ovenfor nevnte oksidasjonsreaksjon. Eksempler på ”inert løsemiddel” inkluderer vann, alkoholer (for eksempel metanol, etanol, 1-propanol, 2-propanol etc.), ketoner (for eksempel aceton, metyl etyl keton etc.), nitriler (for eksempel acetonitril, propionitril etc.), amider (for eksempel formamid, N,N-dimetylformamid etc.), etere (for eksempel dietyl eter, tert-butyl metyl eter, diisopropyl eter, dioksan, tetrahydrofuran etc.), sulfoksider (for eksempel dimetyl sulfoksid etc.) og polare løsemidler (for eksempel sulfolan, heksametylfosforamid etc.), som kan anvendes alene eller som et blandet løsemiddel derav. ”Inert løsemiddel” anvendes heri generelt 1- til 100-ganger mengden i forhold til vekt av forbindelse (VI) eller et salt derav.

Reaksjonstemperaturen er generelt fra -80 ºC til 80 ºC, foretrukket fra 0 ºC til 30 ºC.

Reaksjonstiden er generelt 1 minutt – 6 timer, foretrukket 15 minutter – 1 time.

Forbindelsen (VI), som er et utgangsmateriale i fremgangsmåte B, kan oppnås ved en reaksjon tilsvarende den i fremgangsmåte A, ved anvendelse for eksempel av en forbindelse representert ved følgende formel (XI):

hvori hvert symbol er som definert ovenfor, i steden for forbindelse (IV).

Forbindelse (XI) kan syntetiseres i henhold til fremgangsmåter beskrevet i følgende referanser eller fremgangsmåte analog dertil: JP-A-61-50978, JP-A-54-141783, JP-A-61-22079, JP-A-1-6270, JP-A-63-146882.

Saltet av forbindelse (VI) er eksemplifisert ved ovenfor nevnte salter av forbindelse (II), hvori syreaddisjonssaltene slik som uorganisk syresalt (for eksempel hydroklorid, sulfat, hydrobromid, fosfat og lignende), organisk syresalt (for eksempel acetat, trifluoroacetat, suksinat, maleat, fumarat, propionat, sitrat, tartrat, laktat, oksalat, metansulfonat, ptoluensulfonat og lignende) og lignende.

Forbindelse (II) eller et salt derav oppnådd ved ovenfor nevnte fremgangsmåte A eller B kan isoleres og renses fra reaksjonsblandingen ved en i og for seg kjent reaksjonsteknikk (for eksempel konsentrasjon, konsentrasjon under redusert trykk, løsemiddel ekstraksjon, krystallisasjon, rekrystallisasjon, fase overføring, kromatografi og lignende). Siden forbindelse (II) og et salt derav oppnådd ved ovenfor nevnte fremgangsmåter A eller B omfatter eventuelt isomerer derav kan optisk ren forbindelse (II) og et salt derav oppnås for eksempel ved å gjøre forbindelse (II) eller et salt derav til gjenstand for optisk oppløsning, eller asymmetrisk oksidasjon av forbindelse (VI) eller et salt derav.

Fremgangsmåte for optisk oppløsning inkluderer i og for seg kjente fremgangsmåter, slik som en fraksjonell rekrystallisasjons fremgangsmåte, en kiral kolonne fremgangsmåte, en diastereomer fremgangsmåte, og så videre. Asymmetrisk oksidasjon inkluderer i og for seg kjente fremgangsmåter, slik som fremgangsmåten beskrevet i WO96/02535 og lignende.

“Fraksjonell rekrystallisasjons fremgangsmåte” inkluderer en fremgangsmåte hvori et salt dannes mellom et rasemat og en optisk aktiv forbindelse [for eksempel (+)-mandelsyre, (-)-mandelsyre, (+)-vinsyre, (-)-vinsyre, (+)-1-fentylamin, (-)-1-fentylamin, cinkonin, (-)-cinkonidin, brucin, etc.], hvilket salt separeres ved fraksjonell rekrystallisasjon etc., og hvis ønskelig gjort til gjenstand for en nøytralisasjonsprosess for å gi en fri optisk isomer.

“Kiral kolonne fremgangsmåte” inkluderer en fremgangsmåte hvori et rasemat eller et salt derav tilføres en kolonne for optisk isomer separasjon (kiral kolonne). I tilfellet væske kromatografi blir for eksempel optiske isomerer separert ved tilsetting av et rasemat til en kiral kolonne slik som ENANTIO-OVM (produsert av Tosoh Corporation), DAICEL CHIRAL serie (produsert av Daicel Corporation) og lignende, og utvikling av rasematet i vann, en buffer (for eksempel fosfat buffer), er organisk løsemiddel (for eksempel heksan, etanol, metanol, isopropanol, acetonitril, trifluoroeddiksyre, dietylamin, trietylamin, etc.), eller en løsemiddel blanding derav. I tilfellet gass kromatografi blir for eksempel en kiral kolonne slik som CP-Chirasil-DeX CB (produsert av GL Science) og lignende anvendt for å separere optiske isomerer.

“Diastereomer fremgangsmåte” inkluderer en fremgangsmåte hvori et rasemat og et optisk aktivt middel omsettes for å gi en diastereomer blanding, som deretter gjøres til gjenstand for vanlige separasjonsmetoder (for eksempel fraksjonell rekrystallisasjon, kromatografi, etc.) for å oppnå begge diastereomerene, som gjøres til gjenstand for en kjemisk reaksjon (for eksempel syre hydrolyse, base hydrolyse, hydrogenolyse, etc.) for å kutte av den optisk aktive reagens delen, hvorved den ønskede optiske isomeren oppnås. Nevnte ”optisk aktive reagens” inkluderer for eksempel optisk aktive organiske syrer slik som MTPA [ α-metoksy- α-(trifluorometyl)fenyleddiksyre], (-)-mentoksyeddiksyre og lignende, eventuelt aktive alkoksymetyl halider slik som (1R-endo)-2-(klormetoksy)-1,3,3-trimetylbicyklo[2.2.1]heptan etc., og lignende.

Videre er en benzimidazol forbindelse representert ved følgende generelle formel (III) eller et salt derav også nevnt som spesifikt eksempel på ovenfor nevnte prodrug.

I ovenfor nevnte formel (III) indikerer D et oksygenatom eller en binding, og Q indikerer en hydrokarbon gruppe som eventuelt har en substituent gruppe.

”Hydrokarbon gruppen” til ”hydrokarbon gruppen som eventuelt har en substituent gruppe” representert ved Q inkluderer en alifatisk eller aromatisk hydrokarbon gruppe, og en alifatisk hydrokarbon gruppe nevnt her betyr en mettet eller umettet, lineær, forgrenet eller cyklisk hydrokarbon gruppe. Hydrokarbon gruppen er foretrukket en hydrokarbon gruppe som har 1 til 14 karbonatomer, og for eksempel en C1-6alkyl gruppe, en C2-6alkenyl gruppe, en C2-6alkynyl gruppe, en C3-8cykloalkyl gruppe og en C6-14aryl gruppe er eksemplifisert. En C1-6alkyl gruppe, en C3-8cykloalkyl gruppe og en C6-14aryl gruppe er foretrukket, og ennå mer foretrukket er en C1-6alkyl gruppe og en C3-8cykloalkyl gruppe.

Den ovenfor nevnte “alkyl gruppe” er en lineær eller forgrenet alkyl gruppe, foretrukket en alkyl gruppe som har 1 til 6 karbonatomer (“C1-6alkyl gruppe”) og for eksempel metyl, etyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, n-pentyl, isopentyl, neopentyl, 1-metylpropyl, n-heksyl, isoheksyl, 1,1-dimetylbutyl, 2,2-dimetylbutyl, 3,3-dimetylbutyl, 3,3-dimetylpropyl, 2-etylbutyl og lignende er eksemplifisert. En alkyl gruppe som har 1 til 4 karbonatomer er foretrukket. Blant disse, i Q, er metyl, etyl, isopropyl og tert-butyl foretrukket og tert-butyl er særlig foretrukket.

Ovenfor nevnte “C2-6alkenyl gruppe” er en lineær eller forgrenet alkenyl gruppe som har 2 til 6 karbonatomer. Eksempler derav inkluderer vinyl, n-propenyl, isopropenyl, nbutenyl, isobutenyl, sec-butenyl, tert-butenyl, n-pentenyl, isopentenyl, neopentenyl, 1-metylpropenyl, n-heksenyl, isoheksenyl, 1,1-dimetylbutenyl, 2,2-dimetylbutenyl, 3,3-dimetylbutenyl, 3,3-dimetylpropenyl, 2-etylbutenyl og lignende. En alkenyl gruppe som har 2 til 4 karbonatomer er foretrukket og vinyl, n-propenyl og isopropenyl er særlig foretrukket.

Ovenfor nevnte “C2-6alkinyl gruppe” er en lineær eller forgrenet alkinyl gruppe som har 2 til 6 karbonatomer. Eksempler derav inkluderer etynyl, n-propynyl (1-propynyl), isopropynyl (2-propynyl), n-butynyl, isobutynyl, sec-butynyl, tert-butynyl, n-pentynyl, isopentynyl, neopentynyl, 1-metylpropynyl, n-heksynyl, isoheksynyl, 1,1-dimetylbutynyl, 2,2-dimetylbutynyl, 3,3-dimetylbutynyl, 3,3-dimetylpropynyl, 2-etylbutynyl og lignende. En alkynyl gruppe som har 2 til 3 karbonatomer er foretrukket og etynyl, 1-propynyl og 2-propynyl er særlig foretrukket.

Ovenfor nevnte “C3-8cykloalkyl gruppe” er en cykloalkyl gruppe som har 3 til 8 karbonatomer. Eksempler derav inkluderer cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cykloheksyl, cykloheptyl, cyklooktyl og lignende. En cykloalkyl gruppe som har 5 til 7 karbonatomer er foretrukket og blant dem er cyklopentyl, cykloheksyl og cykloheptyl særlig foretrukket. Cykloheksyl er spesielt foretrukket.

Ovenfor nevnte “aryl gruppe” er en monocyklisk eller kondensert polycyklisk aromatisk hydrokarbon gruppe, og foretrukket en aromatisk hydrokarbon gruppe som har 6 til 14 karbonatomer (“C6-14aryl gruppe”). Eksempler derav inkluderer fenyl, naftyl, antryl, fenantryl og acenaftylenyl. En aromatisk hydrokarbon gruppe som har 6 til 10 karbonatomer er foretrukket, og fenyl er særlig foretrukket i Q.

Ovenfor nevnte “hydrokarbon gruppe” kan være substituert og eksempler på substituent gruppene inkluderer for eksempel en C6-14aryl gruppe, en hydroksyl gruppe, et halogen, en eventuelt halogenert C1-6alkoksy gruppe, en C7-12aralkyloksy gruppe, en C1-5alkoksy-karbonyl gruppe, en eventuelt halogenert C1-6alkyl gruppe, en amino gruppe som kan være substituert med en C1-6alkyl gruppe, og lignende.

Eksempler på substituent gruppen i “alkyl gruppe som eventuelt har en substituent gruppe” inkluderer for eksempel en aryl gruppe, en hydroksyl gruppe, et halogen, en alkoksy gruppe som kan være substituert med 1 til 5 halogener, en C7-12aralkyloksy gruppe, en C1-5alkoksy-karbonyl gruppe, og lignende. Antallet av nevnte substituent grupper er 1 til 5 og foretrukket 1 til 3.

Eksempler på substituent gruppen i “aryl gruppe som eventuelt har en substituent gruppe” inkluderer et halogen, en alkyl gruppe som kan være substituert med 1 til 5 halogener, en aryl gruppe, en hydroksyl gruppe, en alkoksy gruppe som kan være substituert med 1 til 5 halogener, en C7-12aralkyloksy gruppe, en C1-5alkoksy-karbonyl gruppe, og lignende. Antallet av nevnte substituent gruppe er 1 til 5 og foretrukket 1 til 3.

Ovenfor nevnte “C1-6alkyl gruppe”, “C2-6alkenyl gruppe” og “C2-6alkinyl gruppe” kan være substituert, og eksempler på substituent gruppe inkluderer (i) en C6-14aryl gruppe, (ii) en hydroksyl gruppe, (iii) et halogen, (iv) en eventuelt halogenert C1-6alkoksy gruppe, (v) en C7-12aralkyloksy gruppe, (vi) en C1-5alkoksy-karbonyl gruppe, (vii) en acylamino gruppe, (viii) en amino gruppe som kan være substituert med en C1-6alkyl gruppe, og lignende, og blant disse er (i) til (vii) foretrukket. Antallet av nevnte substituent gruppe er 1 til 5, og foretrukket 1 til 3.

Ovenfor nevnte “C3-8cykloalkyl gruppe” og “C6-14aryl gruppe” kan være substituert, og eksempler på substituent gruppe inkluderer (i) en C6-14aryl gruppe, (ii) en hydroksyl gruppe, (iii) et halogen, (iv) en eventuelt halogenert C1-6alkoksy gruppe, (v) en C7-12aralkyloksy gruppe, (vi) en C1-5alkoksy-karbonyl gruppe, (vii) en C1-6alkyl gruppe som kan være substituert med halogen, (viii) en amino gruppe som kan være substituert med en C1-6alkyl gruppe, og lignende, og blant disse er (i) til (vii) særlig foretrukket.

Antallet av nevnte substituent gruppe er 1 til 5 og foretrukket 1 til 3.

I formel (III) er Q foretrukket en C1-6alkyl gruppe, en C2-6alkenyl gruppe og en C2-6alkinyl gruppe, som kan ha en substituent gruppe utvalgt fra gruppen som består av (i) en C6-14aryl gruppe, (ii) en hydroksyl gruppe, (iii) et halogen, (iv) en eventuelt halogenert C1-6alkoksy gruppe, (v) en C7-12aralkyloksy gruppe, (vi) en C1-6alkoksykarbonyl gruppe og (vii) en acylamino gruppe, eller en C3-8cykloalkyl gruppe eller en C6-14aryl gruppe, som kan ha en substituent utvalgt fra gruppen som består av (i) en C6-

14aryl gruppe, (ii) en hydroksyl gruppe, (iii) et halogen, (iv) en eventuelt halogenert C1-6alkoksy gruppe, (v) en C7-12aralkyloksy gruppe, (vi) en C1-5alkoksy-karbonyl gruppe, og (vii) en eventuelt halogenert C1-6alkyl gruppe.

Q er mer foretrukket (1) en C1-6alkyl gruppe som kan ha 1 til 5 substituent grupper utvalgt fra gruppen som består av (i) en C6-14aryl gruppe, (ii) en hydroksyl gruppe, (iii) et halogen, (iv) en C1-6alkoksy gruppe som kan være substituert med 1 til 5 halogener, (v) en C7-12aralkyloksy gruppe og (vi) en C1-6alkoksy-karbonyl gruppe, eller (2) en C6-

14aryl gruppe som kan ha 1 til 5 substituent grupper utvalgt fra gruppen som består av (i) et halogen, (ii) en C1-6alkyl gruppe som kan være substituert med 1 til 5 halogener, (iii) en C6-14aryl gruppe, (iv) en hydroksyl gruppe, (v) en C1-6alkoksy gruppe som kan være substituert med 1 til 5 halogener, (vi) en C7-12aralkyloksy gruppe og (vii) en C1-5alkoksy-karbonyl gruppe.

Q er videre mer foretrukket en C1-6alkyl gruppe som kan ha en substituent gruppe utvalgt fra gruppen som består av (i) en C6-14aryl gruppe, (ii) en hydroksyl gruppe, (iii) et halogen, (iv) en eventuelt halogenert C1-6alkoksy gruppe, (v) en C7-12aralkyloksy gruppe, (vi) en C1-5alkoksy-karbonyl gruppe og (vii) en acylamino gruppe; eller en C3-8cykloalkyl gruppe eller en C6-14aryl gruppe, som kan ha en substituent gruppe utvalgt fra gruppen som består av (i) en C6-14aryl gruppe, (ii) en hydroksyl gruppe, (iii) et halogen, (iv) en eventuelt halogenert C1-6alkoksy gruppe, (v) en C7-12aralkyloksy gruppe, (vi) en C1-5alkoksy-karbonyl gruppe og (vii) en eventuelt halogenert C1-6alkyl gruppe.

Blant disse er Q foretrukket en C1-6alkyl gruppe som kan være substituert med en C6-14aryl gruppe eller en C6-14aryl gruppe, og Q er foretrukket fenyl gruppe, metyl eller tertbutyl gruppe spesielt.

I forbindelse (III) kan en sur gruppe i molekylet danne et farmakologisk akseptabelt basesalt med et uorganisk salt eller et organisk salt eller lignende, og en basisk gruppe i molekylet kan danne et farmakologisk akseptabelt syreadditiv salt med et uorganisk salt eller et organisk salt eller lignende.

En foretrukket form av forbindelse (III) i følge oppfinnelsen inkluderer en forbindelse hvori D er en binding og Q er en alkyl gruppe som eventuelt har en substituent gruppe eller en aryl gruppe som eventuelt har en substituent gruppe.

Eksempler på det uorganiske basesaltet av forbindelse (III) inkluderer for eksempel salter med et alkalimetall (for eksempel natrium, kalium og lignende), et jordalkali metall (for eksempel kalsium og lignende), ammoniakk og lignende, og eksempler på organisk basesalt av forbindelse (III) inkluderer for eksempel salter med dimetylamin, trietylamin, piperazin, pyrrolidin, piperidin, 2-fenyletylamin, benzylamin, etanolamin, dietanolamin, pyridin, kollidin og lignende.

Syreadditivsalt av forbindelse (III) inkluderer for eksempel uorganiske salter (for eksempel hydroklorid, sulfat, hydrobromid, fosfat og lignende), organiske syresalter (for eksempel acetat, trifluoroacetat, suksinat, maleat, fumarat, propionat, sitrat, tartarat, laktat, oksalat, metansulfoant, p-toluensulfoant, og lignende), etc.

Forbindelsen (III) i følge oppfinnelsen inkluderer et hydrat. Nevnte ”hydrat” inkluderer et 0.5 hydrat til 5.0 hydrater. Blant disse er 0.5 hydrat, 1.0 hydrat, 1.5 hydrater og 2.0 hydrater foretrukket.

Forbindelsen (III) i følge oppfinnelsen inkluderer en rasemisk forbindelse og en optisk aktiv forbindelse. Som optisk aktiv forbindelse er slik forbindelse hvori en enantiomer er i enantiomert overskudd (e.e.) på ikke mindre enn 90% foretrukket, mer foretrukket I enantiomert overskudd på ikke mindre enn 99%. Som en optisk aktiv form er en (R)-isomer re resentert ved formelen:

hvori hvert symbol er som definert ovenfor, foretrukket.

Forbindelsen (III) kan fremstilles ved i og for seg kjente fremgangsmåter og fremstilles ved fremgangsmåtene for eksempel beskrevet i JP-A 2002-187890, WO 02/30920 og lignende, eller analoge fremgangsmåter dertil. Videre kan den optisk aktive forbindelsen (III) oppnås ved optisk oppløsningsfremgangsmåter (en fraksjonell rekrystallisasjons fremgangsmåte, en kiral kolonne fremgangsmåte, en diastereomer fremgangsmåte, en fremgangsmåte som anvender mikroorganisme eller enzym, og lignende) og en asymmetrisk oksidasjonsfremgangsmåte, etc. Som PPI til det andre benzimidazol derivatet kan foreliggende oppfinnelse anvendes på forbindelsen beskrevet i WO03/27098.

Selv om sammenblandingsmengdene av den aktive ingrediensen representert ved de generelle formlene (I’), (I), (II) og (III) anvendt i følge oppfinnelsen er forskjellig avhengig av type og dosering aktiv ingrediens er mengdene for eksempel cirka 1 vekt% til cirka 60 vekt% basert på totalvekten av tablettene eller granulene i følge oppfinnelsen, foretrukket cirka 1 vekt% til cirka 50 vekt% og ytterligere foretrukket cirka 8 vekt% til cirka 40 vekt%. Når den aktive ingrediensen er en benzimidazol forbindelse PPI, særlig lansoprazol, er mengden cirka 8 vekt% til cirka 40 vekt%.

I tilfellet kapsler som inneholder imidazol PPI, særlig benzimidazol PPI representert ved generell formel (I’) eller (I) slik som lansoprazol eller en optisk aktiv forbindelse derav (R-isomer og lignende) og imidazol derivatet PPI representert ved formel (II) og (III), kan 2 typer eller mer av en tablett, granul eller fingranul som har forskjellig frigivelses oppførsel (for eksempel 2 typer granuler slik som granuler hvori den aktive ingrediensen frigis sammenligningsvis raskt og granulene hvori den aktive ingrediensen frigis forsinket) fylles i kombinasjon, ved anvendelse av frigivelseskontrollerende belegg lag som kan ha forskjellige frigivelsesegenskaper og betingelser respektivt. Videre kan 2 typer av disse frigivelseskontrollerte belegg lagene stables i 2 eller flere lag i de respektive granulene eller fingranulene. Preparatet som øker blodnivåene ved et tidligere stadie etter administrasjon for å avdekke legemiddel effektivitet og deretter opprettholde legemiddel effektivitet ved å uttrykke legemiddel effektivitet til den frigivelseskontrollerte granulen kan bli tilveiebrakt ved å fremstille et preparat (foretrukket en kapsel) som inneholder en granul som har et mellomsjikt på kjernepartikkelen som inneholder ovenfor nevnte aktive ingrediens og kun ett lag av enterisk belegg på nevnte mellomlag (følgelig, blant ovenfor nevnte frigivelseskontrollerte granul eller fingranul i følge oppfinnelsen, granulet hvori frigivelsen av aktiv ingrediens er sammenligningsvis rask), i tillegg til en tablett, granul eller fingranul som har frigivelseskontrollerende belegg lag i følge oppfinnelsen og digestiv trakt tilbakeholdende gel dannende polymer; eller ved å administrere kapsler som inneholder en tablett, granul eller fingranul som har et frigivelseskontrollerende lag i følge oppfinnelsen og digestiv trakt tilbakeholdende gel dannende polymer, sammen med et preparat som kun inneholder granuler som har et vanlig enterisk belegg. Videre, når tabletten (i dette tilfelle, liten tablett er foretrukket), granulen eller fingranulen som fylles har en tilstrekkelig frigivelseskontrollerende funksjon trenger kapselen i følge oppfinnelsen ikke alltid å inneholde den gel dannende polymeren. Kapsler kan fremstilles ved anvendelse av kun den frigivelseskontrollerte tabletten, granulen eller fingranulen, eller ved å kombinere den frigivelseskontrollerte tabletten, granulen eller fingranulen med en raskt frigivelses type granul som har kun enterisk belegg. I tilfelle slike kombinerte preparater og kombinert administrasjon kan preparatene fremstilles hvorved blodnivået blir foretrukket økt ved et tidligere stadie for å oppnå legemiddel effektivitet og for å nå det første maksimale blodnivået og deretter det andre maksimale blodnivået bli nådd ved frigivelse av den aktive ingrediensen fra granulene hvori frigivelsen kontrolleres, det vil si to topper blir uttrykt. Videre kan det kontrollerte frigivelsespreparatet slik som ovenfor nevnte kontrollerte frigivelseskapsel i følge oppfinnelsen og en vanlig kapsel hvori den aktive ingrediensen blir sammenligningsvis frigitt raskt administreres samtidig eller ved et intervall. Et høyt blodnivå av aktiv ingrediens kan opprettholdes over en forlenget tidsperiode ved slik kombinert administrasjon.

Vanlig enterisk belagte granuler kan for eksempel fremstilles i henhold til fremgangsmåten beskrevet i JP-A 63-301826. Videre er det foretrukket å fremstille et stabilisert preparat i henhold til fremgangsmåten beskrevet i JP-A 62-277322.

Videre kan granulen som inneholder lansoprazol eller optisk aktiv form derav og lignende ved en høyere konsentrasjon og er tilstrekkelig stabilisert fremstilles som følger. Nemlig blir granulene fremstilt som har et aktiv ingredienslag, et mellomlag dannet på nevnte aktive ingredienslag og et enterisk belegningslag dannet på nevnte mellomlag, hvori nevnte aktive ingredienslag inneholder cirka 10 vekt% til cirka 40 vekt% lansoprazol og lignende basert på totalmengden av granulen og et basisk uorganisk salt som en stabilisator og gjennomsnittlig partikkel diameter er cirka 600 µm til cirka 2500 µm, ved anvendelse av kjente granulerings fremgangsmåter slik som en fluidisert seng granulerings fremgangsmåte (for eksempel en sentrifugal fluidisert seng granulerings fremgangsmåte), en fluidisert granulerings fremgangsmåte og en rørt granulerings fremgangsmåte (for eksempel en fluid seng fluidisert granulerings fremgangsmåte).

Spesifikt kan det aktive ingredienslaget oppnås for eksempel ved å belegge en kjernepartikkel med et støvpulver som inneholder imidazol PPI, et basisk metall salt, en eksipient, et desintegreringsmiddel og lignende mens det sprayes en bindemiddel løsning slik som hydroksypropylcellulose og lignende på kjernepartikkelen. Som nevnte kjernepartikkel er for eksempel nonpareil fremstilt ved å belegge sukrose (75 vektdeler) med maisstivelse (25 vektdeler) ved en i og for seg kjent fremgangsmåte, en sfærisk kjernegranul ved anvendelse av krystallinsk cellulose og lignende eksemplifisert. Videre kan en kjernegranul i seg selv være den ovenfor nevnte aktive ingrediensen av legemiddel. Gjennomsnittlig partikkelstørrelse av nevnte granul er 14 til 80 mesh generelt.

Som kjerne er et sfærisk granulert produkt av sukrose og stivelse, et sfærisk granulert produkt av krystallinsk cellulose, et sfærisk granulert produkt av krystallinsk cellulose og laktose og lignende eksemplifisert.

Forholdet mellom belegg lag relativ til kjernen kan velges innenfor området som er i stand til å kontrollere elueringsegenskapene til den aktive ingrediensen og partikkelstørrelsen til granulene. For eksempel er den vanligvis cirka 0.2 vektdeler til cirka 5 vektdeler basert på 1 vektdel av kjerne, foretrukket cirka 0.1 vektdel til cirka 5 vektdeler.

Deretter blir intermediat laget dannet på det aktive ingredienslaget oppnådd ved en vanlig fremgangsmåte. For eksempel blir komponenten til intermediat laget fortynnet med renset vann og lignende, og blandingen blir sprayet i flytende form for å belegge det aktive ingrediens laget. Samtidig er det foretrukket å belegge laget mens det sprayes et bindemiddel slik som hydroksypropylcellulose. Eksempler på intermediat lag inkluderer for eksempel et lag hvori sukker slik som sukrose (renset med hvitt sukker (de pulveriserte (pulversukker) og de ikke pulveriserte) og lignende), stivelsessukker slik som maisstivelse, laktose, honning og sukker alkohol (D-mannitol, erytritol og lignende) blir passende sammenblandet med polymer basematerialer slike som lav substituert hydroksypropylcellulose, hydroksypropylcellulose, hydroksypropyl metylcellulose (for eksempel TC-5 og lignende), polyvinyl pyrrolidon, polyvinyl alkohol, metylcellulose og hydroksyetyl metylcellulose. Eksipienter (for eksempel maskeringsmidler (titan oksid og lignende)) og antistatiske midler (titan oksid, talkum og lignende) som tilsettes for å fremstille preparatet kan ytterligere passende tilsettes i intermediat belegg laget, hvis nødvendig.

Belegg mengden av intermediat belegg laget er vanligvis for eksempel cirka 0.02 vektdeler til cirka 1.5 vektdeler basert på 1 vektdel av granuler som inneholder benzimidazol PPI, og foretrukket cirka 0.05 vektdeler til cirka 1 vektdel.

Videre kan granulene som inneholder lansoprazol og lignende ved en høy konsentrasjon og er tilstrekkelig stabilisert fremstilles ved å danne et enterisk belegg lag på intermediat belegg laget ved en vanlig fremgangsmåte. Som komponenten til det enteriske belegg laget blir vanligvis for eksempel vedvarende frigivelses basemateriale slik som vandig enterisk polymer basemateriale slik som cellulose acetat ftalat (CAP), hydroksypropyl metylcellulose ftalat, hydroksymetylcellulose acetat suksinat, etyl akrylat-metyl metakrylat-trimetylammoniumetyl metakrylat klorid kopolymer (Eudragit RS eller RL; levert av Rohm Co.), metyl metakrylat-etyl akrylat kopolymer (Eudragit NE30D; levert av Rohm Co.), karboksymetyl etylcellulose og shellak; mykgjørere slik som vannløselig polymer, trietyl sitrat, polyetylen glykol (polyetylen glykol 6000 (varemerke navn: Macrogol 6000, og lignende), acetylert monoglyserid, triacetin og castorolje anvendt. Disse kan anvendes alene eller ved å blande 2 typer eller mer.

Belegg mengden i det enteriske belegg laget er cirka 10 vekt% til cirka 70 vekt% basert på totalmengden granuler før enterisk belegning, foretrukket cirka 10 vekt% til cirka 50 vekt% mer foretrukket cirka 15 vekt% til cirka 30 vekt%.

I tilfelle en tablett blir for eksempel benzimidazol forbindelsen, en eksipient, et bindemiddel, en desintegrant, et smøremiddel og lignende blandet for direkte å fremstille tabletter ved sammenpresning, eller granulene som fremstilles på samme måte som ovenfor nevnte granuler kan sammenpresses til tabletter. Videre, alternativt, kan 2 lags tabletter fremstilles ved en kommersielt tilgjengelig multilags tablettmaskin ved anvendelse av de granulerte granulene.

Blant preparatene i følge oppfinnelsen har preparater som inneholder PPI av benzimidazol forbindelsene representert ved generell formel (I’) slik som lansoprazol og optisk aktiv form derav, særlig benzimidazol PPI forbindelser representert ved generell formel (I), og PPI av prodrug type imidazol forbindelse derivat (særlig en forbindelse representert ved ovenfor nevnte generelle formel (II) og (III) og en optisk aktiv forbindelse derav) overlegen av anti-ulcer effekt, magesaft sekresjonsundertrykkende effekt, slimbeskyttende effekt, anti helikobakter pylori effekt og lignende in vivo, og er anvendelige som medisin på grunn av lav toksisitet. Særlig, siden imidazol forbindelsen representert ved ovenfor nevnte generelle formel (II) er stabil ovenfor en syre, er det unødvendig å fremstille et enterisk preparat for oral administrasjon, kostnadene ved fremstilling av enteriske preparater reduseres og pasienter med dårlig svelging, særlig eldre mennesker og barn blir enkelt dosert på grunn av størrelsen til preparatene blir liten. Videre, siden absorpsjonen er raskere enn enteriske preparater, blir magesaft sekresjonsundertrykkende effekt raskt uttrykt, og siden den gradvis omdannes til dens opprinnelige forbindelse in vivo, har den en vedvarende effekt og er anvendelig som anti ulcer midler og lignende. PPI forbindelsen av forbindelse (I’) i følge oppfinnelsen eller et salt derav er mindre toksisk og kan oralt eller parenteralt (for eksempel lokalt, rektalt, vene administrasjon) og sikkert administreres som den er eller som en farmasøytisk sammensetning ved å blande den med en farmakologisk akseptabel bærer i følge en i og for seg kjent fremgangsmåte, det vil si for eksempel som et preparat slik som en tablett (som inkluderer sukker belagt tablett og film belagt tablett), pulver, granul, kapsel (som inkluderer myk kapsel), intraoral desintegrerende tablett, væske, injeksjon, stikkpille, vedvarende frigivelsesmiddel og liniment.

Tabletten, granulen eller fingranulen i følge oppfinnelsen kan administreres oralt til pattedyr (for eksempel menneske, ape, sau, hest, hund, katt, kanin, mus og lignende) for behandling og hindring av digestiv ulcer (for eksempel gastrisk ulcer, tolvfingertarm ulcer, marginal ulcer og lignende), Zollinger-Ellison syndrom, gastrititt, refluks esofagititt, symptomatisk gastroesofageal refluks sykdom (symptomatisk GERD) uten esofagititt, NUD (ikke ulcer dyspepsi), gastrisk kreft (som inkluderer gastrisk kreft ledsaget produksjonsfremming av interleukin-1ß forårsaket av gen polymorfisme av interleukin-1), gastrisk MALT lymfom og lignende; eradikasjon i helikobakter pylori, undertrykkelse av øvre digestiv trakt hemoride forårsaket av digestiv ulcer, akutt stress ulcer og hemoride gastritt; undertrykkelse av øvre digestiv trakt hemoride forårsaket av invasiv stress (stress forårsaket av stor operasjon som krever intensiv behandling etter operasjon og ved cerebrovaskulær ulykke, hode lesjon, multiorgan forstyrrelse og et bredt spekter av brannskader som krever intensiv pleie), og behandling og hindring av ulcer forårsaket av ikke stereodale antiinflammasjosmidler; behandling og hindring av hyperkyli og ulcere forårsaket av stress etter operasjon, etc. Granuler og kapsler i følge oppfinnelsen kan anvendes i kombinasjon med andre aktive ingredienser (for eksempel 1 til 3 aktive ingredienser) for utrydding av helikobakter pylori og lignende.

Eksempler på ”andre aktive ingredienser” inkluderer for eksempel et antibakterielt middel slik som antihelikobakter pylori aktiv substans, en imidazol forbindelse og en quinolin forbindelse, og bismuth salter. Særlig er farmasøytiske midler oppnådd ved å kombinere granulene og kapslene i følge oppfinnelsen med antibakterielle midler foretrukket. Blant disse er kombinasjonen med et antibakterielt middel slik som en antihelikobakter pylori aktiv substans og en imidazol forbindelse foretrukket.

Eksempler på antihelikobakter pylori aktiv substans inkluderer for eksempel penicillin antibiotisk middel (for eksempel amoksicillin, benzylpenicillin, piperacillin, mecillinam og lignende), cefem antibiotisk middel (for eksempel cefiksim, cefaklor og lignende), makrolid antibiotisk middel (for eksempel erytromycin antibiotisk middel slik som erytromycin og klaritromycin), tetracyklin antibiotisk middel (for eksempel tetracyklin, minocyklin, streptomycin og lignende), aminoglykosid antibiotisk middel (for eksempel gentamicin, amikacin og lignende), imipenem etc. Særlig er penicillin antibiorisk middel, makrolid antibiotisk middel, og lignende foretrukket.

Eksempler på ”imidazol forbindelse” inkluderer for eksempel metronidazol, mikonazol og lignende. Eksempler på “bismuth salt” inkluderer for eksempel bismuth acetat, bismuth sitrat og lignende. Det antibakterielle middelet av “quinolon forbindelse” er også foretrukket og for eksempel er ofloksacin, ciproksacin og lignende eksemplifisert. Særlig er det foretrukket å anvende granulene og kapslene i følge oppfinnelsen sammen med penicillin antibiotisk middel (for eksempel amoksicillin og lignende) og/eller erytromycin antibiotisk middel (for eksempel klaritromycin og lignende) for utryddelse av helikobakter pylori.

Videre, for eksempel i tilfelle lansoprazol har kapsler som inneholder 15 mg krystallinsk lansoprazol ofte blitt fyllt i nr.3 kapsler, og kapsler som inneholder 30 mg har ofte blitt fyllt i nr.1 kapsler. Imidlertid blir granulene som inneholder en aktiv ingrediens ved høy konsentrasjon uventet oppnådd ved å tilveiebringe et intermediat belegg lag, sammenblande en basisk uorganisk salt stabilisator og ytterligere kontrollere partikkelstørrelsen til granulene uten å skade stabiliteten til de aktive ingrediensene og preparater. Således, siden mengden komponenter forskjellig fra den aktive ingrediensen kan reduseres, kan kapsler som inneholder 15 mg miniatyriseres til nr.4 til nr.5 kapsler og kapsler som inneholder 30 mg kan miniatyriseres til nr.3 eller nr.5 kapsler.

Videre kan nr.1 til nr.3 kapsler også anvendes for kapselen som inneholder 60 mg.

Videre i tilfelle den eventuelt aktive forbindelsen av lansoprazol, kan nr.3 til nr.5 kapsel, nr.2 til nr.4 kapsel og nr.1 til nr.3 kapsel anvendes for kapselen som inneholder 30 mg, 40 mg og 60 mg respektivt.

For eksempel, siden kapselen som inneholder 60 mg av lansoprazol eller lansoprazol R-isomer inneholder den aktive ingrediensen ved høy konsentrasjon og kapselen miniatyriseres, er den enkelt å ta og egnet for behandling av overdreven syre utskillelses symptom som inkluderer Zollinger-Ellison syndrom spesielt.

Dose per dag er forskjellig avhengig av omfanget av symptom, alder for administrasjons subjekt, kjønn, kroppsvekt, administrasjons timing, intervall, type aktiv ingrediens og lignende, og er ikke spesielt begrenset. For eksempel, når legemiddelet blir oralt administrert til voksne (60 kg) som et anti ulcer middel, er dosen cirka 0.5 til 1500 mg/dag og foretrukket cirka 5 til 150 mg/dag som aktiv ingrediens. Disse preparatene som inneholder benzimidazol eller imidazol forbindelsene kan deles opp for administrasjon en ganger daglig eller 2 til 3 ganger daglig.

Videre kan pakningsformen også stabiliseres for å forbedre stabiliteten til det faste preparatet i følge oppfinnelsen for lagring eller transport. For eksempel kan stabiliseringen av kapsel preparatet som inneholder benzimidazol eller imidazol forbindelse i følge oppfinnelsen forbedres ved anvendelse av en pakningsform slik at pakningen undertrykker gjennomtrenging av oksygen og fuktighet, pakke erstattet med gass (nemlig pakket erstattet med gass forskjellig fra oksygen), vakuum pakke og pakke omsluttet av en deoksiderer. Stabiliseringen forbedres ved reduksjon av oksygen mengden med hvilken det faste preparatet bringes direkte i kontakt med, ved anvendelse av disse pakkeformene. Når en deoksiderer er innelukket blir det farmasøytiske faste preparatet pakket med et oksygen gjennomtrengende materiale, og deretter kan en annen pakke omfatte denne pakken.

Eksempler

Foreliggende oppfinnelse vil bli forklart i detalj i det følgende med referanse til referanseeksempler, syntetiske eksempler, eksempler og eksperimenteksempler.

Foreliggende oppfinnelse er ikke begrenset til eksemplene.

Maisstivelse, hydroksypropyl cellulose (HPC-L), polyetylen glykol 6000 og titan oksid anvendt i følgende eksempler og fremstilling er tilpassede materialer i forhold til 14. reviderte Japanske farmakopoeia.

I følgende referanseeksempler og syntetiske eksempler betyr romtemperatur cirka 15-30 ºC.

1H-NMR spektra ble bestemt med CDCl3, DMSO-d6og CD3OD som løsemiddel ved anvendelse av Varian Gemini-200 og Mercury-300; data er vist i kjemiske skift � (ppm) fra indre standard tetrametylsilan.

Andre symboler i foreliggende beskrivelse betyr følgende.

s: singlett

d: dublett

t: triplett

q: kvartett

m: multiplett

br: bred

bs: bred singlett

bm: bred multiplett

J: koblingskonstant

Referanseeksempel 1

tert-butyl 2-hydroksyetyl(metyl)karbamat

Til en blanding av 2-(metylamino)etanol (30.04 g) og etyl acetat (90 mL) ble det dråpevis tilsatt en blanding av di-tert-butyl dikarbonat (87.30 g) og etyl acetat (10 mL) under iskjøling. Etter røring ved romtemperatur i 2 timer ble blandingen konsentrert under redusert trykk. Residuet ble løst i etyl acetat (150 mL), vasket med vann (100 mL) og tørket over vannfri magnesium sulfat. Konsentrering under redusert trykk ga tittelforbindelsen (66.19 g) som en fargeløs olje.

1H-NMR(CDCl3): 1.47 (9H, s), 2.92 (3H, s), 3.40 (2H, t, J=5.1Hz), 3.72-3.80 (2H, m).

Referanseeksempel 2

2-(metylamino)etyl acetat hydroklorid

Til en blanding av 2-(metylamino)etanol (1.50 g) og etyl acetat (20 mL) ble det tilsatt di-tert-butyl dikarbonat (4.37 g) under iskjøling. Etter røring under iskjøling i 1.5 timer ble eddiksyre anhydrid (2.08 mL), pyridin (1.78 mL) og 4-dimetylaminopyridin (0.12 g) tilsatt. Etter røring ved romtemperatur i 2 timer ble etyl acetat (50 mL) tilsatt til reaksjonsblandingen, og blandingen ble vasket med vann (50 mL), en 5% vandig sitronsyre løsning (50 mL) og mettet saltvann (50 mL). Etter tørking over vannfri magnesium sulfat ble blandingen konsentrert under redusert trykk. Til residuet ble det tilsatt en 4N hydrogen klorid - etyl acetat løsning (20 mL) og blandingen ble rørt ved romtemperaturi 2 timer. Dietyl eter (10 mL) ble tilsatt og det presipiterte faste stoffet ble samlet opp ved filtrering. Det faste stoffet ble tørket under redusert trykk som ga tittelforbindelsen (2.93 g) som et hvitt fast stoff.

1H-NMR(DMSO-d6): 2.07 (3H, s), 2.53 (3H, s), 3.12-3.17 (2H, m), 4.24-4.30 (2H, m), 9.29 (2H, br).

Referanseeksempel 3

2-(metylamino)etyl trimetylacetat hydroklorid

Til en blanding av tert-butyl 2-hydroksyetyl(metyl)karbamat (1.75 g) oppnådd i referanseeksempel 1 og etyl acetat (15 mL) ble det tilsatt trietylamin (1.67 mL) og en blanding av trimetylacetyl klorid (1.35 mL) og etyl acetat (5 mL) ble dråpevis tilsatt. Etter røring ved romtemperatur i 2 timer ble pyridin (1.62 mL) tilsatt og blandingen ble rørt over natten ved romtemperatur. Etyl acetat (50 mL) ble tilsatt til reaksjonsblandingen og blandingen ble vasket med vann (50 mL), en 5% vandig sitronsyre løsning (50 mL) og mettet saltvann (50 mL), og tørket over vannfri magnesium sulfat. Etter konsentrering under redusert trykk ble en 4N hydrogen klorid -etyl acetat løsning (10 mL) tilsatt til residuet. Etter røring ved romtemperatur i 2 timer ble dietyl eter (10 mL) tilsatt og det presipiterte faste stoffet ble samlet opp ved filtrering. Det faste stoffet ble tørket under redusert trykk som ga tittelforbindelsen (1.65 g) som et hvitt fast stoff.

1H-NMR(DMSO-d6): 1.18 (9H, s), 2.56 (3H, s), 3.17 (2H, t, J=10.5Hz), 4.22-4.28 (2H, m), 9.19 (2H, br).

Referanseeksempel 4

2-(metylamino)etyl cykloheksankarboksylat hydroklorid

Til en blanding av tert-butyl 2-hydroksyetyl (metyl)karbamat (1.75 g) oppnådd i referanseeksempel 1 og etyl acetat (20 mL) ble det tilsatt pyridin (0.97 mL) og 4-dimetylaminopyridin (katalytisk mengde) og cykloheksankarbonyl klorid (1.60 mL) ble dråpevis tilsatt. Etter røring ved romtemperatur i 2 timer ble pyridin (0.65 mL) og cykloheksankarbonyl klorid (0.58 mL) tilsatt og blandingen ble rørt over natten ved romtemperatur. Etyl acetat (50 mL) ble tilsatt til reaksjonsblandingen og blandingen ble vasket med vann (50 mL), en 5% vandig sitronsyre løsning (50 mL) og mettet saltvann (50 mL), og tørket over vannfri magnesium sulfat. Etter konsentrering under redusert trykk ble en 4N hydrogen klorid - etyl acetat løsning (10 mL) tilsatt tilresiduet. Etter røring ved romtemperatur i 2 timer ble dietyl eter (10 mL) tilsatt og det presipiterte faste stoffet ble samlet opp ved filtrering. Det faste stoffet ble tørket under redusert trykk som ga tittelforbindelsen (1.88 g) som et hvitt fast stoff.

1H-NMR(DMSO-d6): 1.10-1.45 (5H, m), 1.54-1.73 (3H, m), 1.83-1.93 (2H, m), 2.29-2.42 (1H, m), 2.54 (3H, s), 3.12-3.18 (2H, m), 4.23-4.29 (2H, m), 9.23 (2H, br).

Referanseeksempel 5

2-(metylamino)etyl benzoat hydroklorid

Til en blanding av 2-(metylamino)etanol (30.04 g) og etyl acetat (90 mL) ble det dråpevis tilsatt en blanding av di-tert-butyl dikarbonat (87.30 g) og etyl acetat (10 mL) under iskjøling. Etter røring ved romtemperatur i 1 time ble benzoyl klorid (61.8 g) og pyridin (38.8 mL) tilsatt under iskjøling. Etter røring ved romtemperatur i 1 time ble et fast stoff filtrert fra. Det faste stoffet ble vasket med etyl acetat (100 mL) og filtratet og vaskingene ble kombinert, og vasket med vann (100 mL) og mettet saltvann (100 mL). Etter tørking over vannfri magnesium sulfat ble blandingen konsentrert under redusert trykk. Residuet ble løst i etyl acetat (100 mL), en 4N hydrogen klorid - etyl acetat løsning (200 mL) ble tilsatt og blandingen ble rørt ved romtemperatur i 30 minutter. Dietyl eter (100 mL) ble tilsatt og et fast stoff ble samlet opp ved filtrering. Det faste stoffet ble vasket to ganger med etyl acetat (100 mL) og tørket under redusert trykk ved 60 ºC for å gi tittelforbindelsen (57.4 g) som et hvitt fast stoff.

1H-NMR(DMSO-d6): 2.62 (3H, s), 3.32 (2H, m), 4.53 (2H, t, J=9.9Hz), 7.51-7.57 (2H, m), 7.68 (1H, m), 8.11 (2H, d, J=7.8Hz), 9.26 (2H, bs).

Referanseeksempel 6

2-(metylamino)etyl 4-metoksybenzoat hydroklorid

Til en blanding av tert-butyl 2-hydroksyetyl (metyl)karbamat (1.75 g) oppnådd i referanseeksempel 1 og etyl acetat (10 mL) ble det tilsatt 4-metoksybenzoyl klorid (1.88 g) og pyridin (0.97 mL). Etter røring ved romtemperatur i 14 timer ble 4-metoksybenzoyl klorid (0.70 g) og pyridin (0.97 mL) tilsatt og blandingen ble rørt ved romtemperatur i 1 time. Etyl acetat (80 mL) ble tilsatt til reaksjonsblandingen og blandingen ble vasket med vann (20 mL), en mettet vandig natrium hydrogen karbonat løsning (20 mL) og vann (20 mL), og tørket over vannfri magnesium sulfat. Etter konsentrering under redusert trykk ble residuet løst i etyl acetat (10 mL) og en 4N hydrogen klorid - etyl acetat løsning (10 mL) ble tilsatt. Etter røring ved romtemperatur i 1 time ble dietyl eter (20 mL) tilsatt og det presipiterte faste stoffet ble samlet opp ved filtrering. Det faste stoffet ble vasket to ganger med etyl acetat (15 mL) og tørket under redusert trykk ved 60 ºC for å gi tittelforbindelsen (1.99 g) som et hvitt fast stoff.

1H-NMR(DMSO-d6): 2.62 (3H, s), 3.32 (2H, m), 4.48 (2H, t, J=5.0Hz), 7.07 (2H, d, J=8.7Hz), 8.06 (2H, d, J=8.7Hz), 9.04 (2H, bs).

Referanseeksempel 7

2-(metylamino)etyl 3-klorbenzoat hydroklorid

Til en blanding av tert-butyl 2-hydroksyetyl (metyl)karbamat (1.75 g) oppnådd i referanseeksempel 1 og etyl acetat (10 mL) ble det tilsatt 3-klorbenzoyl klorid (1.92 g) og pyridin (0.97 mL). Etter røring ved romtemperatur i 1 time ble blandingen rørt ved 60 ºC i 6 timer. Etyl acetat (80 mL) ble tilsatt til reaksjonsblandingen og blandingen ble vasket med vann (20 mL), en mettet vandig natrium hydrogen karbonat løsning (20 mL) og vann (20 mL), og tørket over vannfri magnesium sulfat. Etter konsentrering under redusert trykk ble en 4N hydrogen klorid - etyl acetat løsning (10 mL) tilsatt til residuet. Etter røring ved romtemperatur i 22 timer ble dietyl eter (15 mL) tilsatt og det presipiterte faste stoffet ble samlet opp ved filtrering. Det faste stoffet ble vasket to ganger med etyl acetat (15 mL) og tørket under redusert trykk ved 60 ºC for å gi tittelforbindelsen (2.01 g) som et hvitt fast stoff.

1H-NMR(DMSO-d6): 2.63 (3H, s), 3.32 (2H, m), 4.53 (2H, t, J=4.9Hz), 7.60 (1H, t, J=8.0Hz), 7.78 (1H, d, J=8.0Hz), 8.05 (1H, d, J=8.0Hz), 8.15 (1H, s), 9.07 (2H, bs).

Referanseeksempel 8

2-(metylamino)etyl 3,4-difluorobenzoat hydroklorid

Til en blanding av tert-butyl 2-hydroksyetyl(metyl)karbamat (1.75 g) oppnådd i referanseeksempel 1 og etyl acetat (10 mL) ble det tilsatt 3,4-difluorobenzoyl klorid (1.77 g) og pyridin (0.97 mL). Etter røring ved romtemperatur i 3 dager ble etyl acetat (80 mL) tilsatt til reaksjonsblandingen. Blandingen ble vasket med vann (20 mL), en mettet vandig natrium hydrogen karbonat løsning (20 mL) og vann (20 mL), og tørket over vannfri magnesium sulfat. Etter konsentrering under redusert trykk ble en 4N hydrogen klorid - etyl acetat løsning (10 mL) tilsatt til residuet. Etter røring ved romtemperatur i 4 timer ble blandingen konsentrert under redusert trykk. Residuet ble vasket med etyl acetat (15 mL) og tørket under redusert trykk ved 60 ºC for å gi tittelforbindelsen (2.05 g) som et hvitt fast stoff.

1H-NMR(DMSO-d6): 2.62 (3H, s), 3.32 (2H, m), 4.53 (2H, t, J=5.0Hz), 7.64 (1H, m), 8.00 (1H, m), 8.25 (1H, m), 9.25 (2H, bs).

Referanseeksempel 9

2-(metylamino)etyl 4-trifluorometoksybenzoat hydroklorid

Til en blanding av tert-butyl 2-hydroksyetyl (metyl)karbamat (1.30 g) oppnådd i referanseeksempel 1 og etyl acetat (10 mL) ble det tilsatt 4-trifluorometoksybenzoyl klorid (1.83 g) og pyridin (0.72 mL). Blandingen ble rørt ved 60 ºC i 25 timer. Etyl acetat (60 mL) ble tilsatt til reaksjonsblandingen og blandingen ble vasket med vann (30 mL), en mettet vandig natrium hydrogen karbonat løsning (20 mL) og vann (20 mL), og tørket over vannfri magnesium sulfat. Etter konsentrering under redusert trykk ble en 4N hydrogen klorid - etyl acetat løsning (10 mL) tilsatt til residuet. Etter røring ved romtemperatur i 14.5 timer ble blandingen konsentrert under redusert trykk. Residuet ble vasket to ganger med etyl acetat (15 mL) og tørket under redusert trykk ved 60 ºC for å gi tittelforbindelsen (1.83 g) som et hvitt fast stoff.

1H-NMR(DMSO-d6): 2.63 (3H, s), 3.31 (2H, m), 4.54 (2H, t, J=4.9Hz), 7.55 (2H, d, J=8.5Hz), 8.24 (2H, d, J=8.5Hz), 9.02 (2H, bs).

Referanseeksempel 10

2-(metylamino)etyl 4-fluorobenzoat hydroklorid

Til en blanding av tert-butyl 2-hydroksyetyl (metyl)karbamat (1.75 g) oppnådd i referanseeksempel 1 og etyl acetat (10 mL) ble det tilsatt 4-fluorobenzoyl klorid (1.74 g) og pyridin (0.97 mL). Blandingen ble rørt ved romtemperatur i 6.5 timer. Etyl acetat (80 mL) ble tilsatt til reaksjonsblandingen og blandingen ble vasket med vann (30 mL), en mettet vandig natrium hydrogen karbonat løsning (30 mL), vann (30 mL) og mettet saltvann (30 mL), og tørket over vannfri magnesium sulfat. Etter konsentrering under redusert trykk ble en 4N hydrogen klorid - etyl acetat løsning (10 mL) tilsatt til residuet. Etter røring ved romtemperatur i 1 time ble det presipiterte faste stoffet samlet opp ved filtrering. Det faste stoffet ble vasket to ganger med etyl acetat (15 mL) og tørket under redusert trykk ved 60 ºC for å gi tittelforbindelsen (1.89 g) som et hvitt fast stoff.

1H-NMR(DMSO-d6): 2.62 (3H, s), 3.32 (2H, m), 4.52 (2H, t, J=4.9Hz), 7.34-7.44 (2H, m), 8.16-8.24 (2H, m), 9.18 (2H, bs).

Referanseeksempel 11

2-(metylamino)etyl 3,4,5-trimetoksybenzoat hydroklorid

Til en blanding av tert-butyl 2-hydroksyetyl (metyl)karbamat (1.75 g) oppnådd i referanseeksempel 1 og etyl acetat (10 mL) ble det tilsatt 3,4,5-trimetoksybenzoyl klorid (2.54 g) og pyridin (0.97 mL). Etter røring ved 60 ºC i 14 timer ble 3,4,5-trimetoksybenzoyl klorid (1.30 g), pyridin (0.97 mL) og etyl acetat (10 mL) tilsatt og blandingen ble rørt ved 60 ºC i 24 timer. Reaksjonsblandingen ble filtrert og etyl acetat (50 mL) og vann (30 mL) ble tilsatt til filtratet. Etter fordeling ble etyl acetat sjiktet vasket med 1N saltsyre (30 mL), vann (30 mL), en vandig kobber (II) sulfat løsning (30 mL), vann (30 mL) og mettet saltvann (30 mL), og tørket over vannfri magnesium sulfat. Etter konsentrering under redusert trykk ble residuet renset med silika gel kolonne kromatografi (eluert med etyl acetat:heksan=1:1). En 4N hydrogen klorid - etyl acetat løsning (10 mL) ble tilsatt til det rensede produktet. Etter røring ved romtemperatur i 4 timer ble blandingen konsentrert under redusert trykk. Toluen (10mL) ble tilsatt og blandingen ble konsentrert under redusert trykk. Residuet ble suspendert i etyl acetate og det faste stoffet ble filtrert. Etter vasking med etyl acetat (15 mL) ble det faste stoffet tørket under redusert trykk for å gi tittelforbindelsen (1.79 g) som et hvitt fast stoff.

1H-NMR(DMSO-d6): 2.61 (3H, s), 3.28-3.35 (2H, m), 3.74 (3H, s), 3.87 (6H, s), 4.48-4.54 (2H, m), 7.40 (2H, s), 9.43 (2H, br).

Referanseeksempel 12

2-(metylamino)etyl 2-pyridinkarboksylat dihydroklorid

Til en løsning av (100 mL) tert-butyl 2-hydroksyetyl (metyl)karbamat (1.75 g) oppnådd i referanseeksempel 1, 2-pyridinkarbonyl klorid hydroklorid (2.67 g), pyridin (1.21 mL) og 4-dimetylaminopyridin (0.122 g) i tetrahydrofuran ble det dråpevis tilsatt trietylamin (2.09 mL) under iskjøling og blandingen ble rørt ved romtemperatur i 6 timer. Vann (200 mL) ble tilsatt til reaksjonsblandingen og blandingen ble ekstrahert med etyl acetat (150 mL). Det organiske sjiktet ble vasket suksessivt med en 5% vandig kobber (II) sulfat løsning (100 mL), vann (100 mL) og mettet saltvann (100 mL), og tørket over vannfri natrium sulfat og fordampet under redusert trykk. Residuet ble løst i etyl acetat (50 mL) og etanol (100 mL) og en 4N hydrogen klorid - etyl acetat løsning (15 mL) ble tilsatt. Blandingen ble rørt ved romtemperatur i 1 time. Det presipiterte faste stoffet ble samlet opp ved filtrering, vasket to ganger med etyl acetat (100 mL) og tørket under redusert trykk ved 60 ºC for å gi tittelforbindelsen (1.08 g) som et hvitt fast stoff.

1H-NMR(DMSO-d6): 2.62 (3H, t, J=5.4Hz), 3.35 (2H, m), 4.63 (2H, t, J=5.0Hz), 5.26 (1H, bs), 7.77-7.84 (1H, m), 8.14-8.18 (1H, m), 8.36-8.40 (1H, m), 8.70-8.90 (1H, m), 9.48 (2H, br).

Referanseeksempel 13

2-(metylamino)etyl metoksyacetat

Til en blanding av tert-butyl 2-hydroksyetyl (metyl)karbamat (1.75 g) oppnådd i referanseeksempel 1 og etyl acetat (10 mL) ble det tilsatt metoksyacetyl klorid (1.20 g) og pyridin (0.97 mL). Etter røring ved romtemperatur i 3 timer ble etyl acetat (70 mL) tilsatt til reaksjonsblandingen. Blandingen ble vasket med vann (20 mL), en mettet vandig natrium hydrogen karbonat løsning (20 mL) og vann (20 mL), og tørket over vannfri magnesium sulfat. Etter konsentrering under redusert trykk ble residuet løst i etyl acetat (5 mL) og en 4N hydrogen klorid - etyl acetat løsning (10 mL) ble tilsatt. Etter røring ved romtemperatur i 1 time ble blandingen konsentrert under redusert trykk. Vann (60 mL) og dietyl eter (30 mL) ble tilsatt til residuet. Etter røring ble det vandige sjiktet separert og tatt ut. Det vandige sjiktet ble gjort basisk med natrium hydrogen karbonat og ekstrahert to ganger med etyl acetat (40 mL). Etyl acetat sjiktet ble tørket over vannfri magnesium sulfat og konsentrert under redusert trykk for å gi tittelforbindelsen (1.00 g) som en fargeløs olje.

1H-NMR(CDCl3): 2.40 (1H, bs), 3.06 (3H, s), 3.44 (3H, s), 3.57 (2H, t, J=5.1Hz), 3.75-3.82 (2H, m), 4.13 (2H, s).

Referanseeksempel 14

etyl 2-(metylamino)etyl karbonat hydroklorid

Til en blanding av tert-butyl 2-hydroksyetyl (metyl)karbamat (1.75 g) oppnådd i referanseeksempel 1 og etyl acetat (20 mL) ble det tilsatt pyridin (0.97 mL) og 4-dimetylaminopyridin (katalytisk mengde) og etyl klorkarbonat (1.25 mL) ble dråpevis tilsatt. Blandingen ble rørt over natten ved romtemperatur og etyl acetat (50 mL) ble tilsatt. Blandingen ble vasket med vann (50 mL), en 5% vandig sitronsyre løsning (50 mL) og mettet saltvann (50 mL) og tørket over vannfri magnesium sulfat. Etter konsentrering under redusert trykk ble en 4N hydrogen klorid - etyl acetat løsning (10 mL) tilsatt til residuet. Etter røring ved romtemperatur i 2 timer ble dietyl eter (10 mL) tilsatt og det presipiterte faste stoffet ble samlet opp ved filtrering. Det faste stoffet ble tørket under redusert trykk for å gi tittelforbindelsen (1.66 g) som et hvitt fast stoff.

1H-NMR(DMSO-d6): 1.23 (3H, t, J=7.1Hz), 2.54 (3H, s), 3.16-3.22 (2H, m), 4.15 (2H, q, J=7.1Hz), 4.32-4.37 (2H, m), 9.25 (2H, br).

Referanseeksempel 15

isopropyl 2-(metylamino)etyl karbonat hydroklorid

Til en blanding av tert-butyl 2-hydroksyetyl (metyl)karbamat (3.50 g) oppnådd i referanseeksempel 1 og etyl acetat (20 mL) ble det tilsatt isopropyl klorkarbonat (1.35 g) og pyridin (1.94 mL) under iskjøling. Etter røring under iskjøling i 3.5 timer ble isopropyl klorkarbonat (1.84 g) tilsatt og blandingen ble rørt ved romtemperatur i 2.5 timer. Etyl acetat (120 mL) ble tilsatt til reaksjonsblandingen og blandingen ble vasket med vann (50 mL) og mettet saltvann (50 mL) og tørket over vannfri magnesium sulfat. Etter konsentrering under redusert trykk ble en 4N hydrogen klorid - etyl acetat løsning (10 mL) tilsatt til residuet. Etter røring ved romtemperatur i 2 timer ble det presipiterte faste stoffet samlet opp ved filtrering. Det faste stoffet ble vasket med etyl acetat (15 mL) og tørket under redusert trykk ved 60 ºC for å gi tittelforbindelsen (1.38 g) som et hvitt fast stoff.

1H-NMR(DMSO-d6): 1.25 (6H, d, J=6.2Hz), 2.56 (3H, s), 3.20 (2H, t, J=5.1Hz), 4.32 (2H, t, J=5.1Hz), 4.80 (1H, m), 8.95 (2H, bs).

Referanseeksempel 16

benzyl 2-(metylamino)etyl karbonat hydroklorid

Til en blanding av tert-butyl 2-hydroksyetyl (metyl)karbamat (1.75 g) oppnådd i referanseeksempel 1 og etyl acetat (20 mL) ble det tilsatt pyridin (0.97 mL) og 4-dimetylaminopyridin (katalytisk mengde) og benzyl klorkarbonat (1.57 mL) ble dråpevis tilsatt. Etter røring ved romtemperatur i 2 timer ble pyridin (0.65 mL) og benzyl klorkarbonat (1.28 mL) tilsatt. Etter røring ved romtemperatur i 5 dager ble pyridin (0.81 mL) tilsatt under iskjøling og en løsning (5 mL) av benzyl klorkarbonat (1.43 mL) i etyl acetat ble dråpevis tilsatt sakte. Etter røring ved romtemperatur i 2 timer ble etyl acetat (50 mL) tilsatt til blandingen, blandingen ble vasket med vann (50 mL), en 5% vandig sitronsyre løsning (50 mL) og mettet saltvann (50 mL) og tørket over vannfri magnesium sulfat. Etter konsentrering under redusert trykk ble en 4N hydrogen klorid - etyl acetat løsning (10 mL) tilsatt til residuet. Etter røring ved romtemperatur i 2 timer ble dietyl eter (10 mL) tilsatt og det presipiterte faste stoffet ble samlet opp ved filtrering. Det faste stoffet ble tørket under redusert trykk for å gi tittelforbindelsen (1.99 g) som et hvitt fast stoff.

1H-NMR(DMSO-d6): 2.55 (3H, s), 3.21 (2H, t, J=5.1Hz), 4.37 (2H, t, J=5.1Hz), 5.18 (2H, s), 7.30-7.50 (5H, m), 9.07 (2H, br).

Referanseeksempel 17

2-(metylamino)etyl tetrahydropyran-4-yl karbonat hydroklorid

Til en løsning (40 mL) av bis(triklormetyl)karbonat (2.97 g) i tetrahydrofuran ble det dråpevis tilsatt en løsning (10 mL) av pyridin (2.43 mL) i tetrahydrofuran under iskjøling. Etter røring under iskjøling i 10 minutter ble en løsning (20 mL) av tetrahydropyran-4-ol (1.91 g) i tetrahydrofuran dråpevis tilsatt sakte. Etter røring ved romtemperatur i 2 timer ble blandingen konsentrert under redusert trykk og etyl acetat (50 mL) og vann (50 mL) ble tilsatt til residuet. Etyl acetat sjiktet ble separert og tatt ut, vasket med 0.2N saltsyre (20 mL) og mettet saltvann (50 mL) og tørket over vannfri magnesium sulfat. Konsentrering under redusert trykk ga tetrahydropyran-4-yl klorkarbonat (1.53 g). Til en blanding av tert-butyl 2-hydroksyetyl(metyl)karbamat (1.40 g) oppnådd i referanseeksempel 1 og tetrahydrofuran (20 mL) ble det tilsatt pyridin (0.78 mL) og en løsning (10 mL) av tetrahydropyran-4-yl klorkarbonat (1.53 g) oppnådd ovenfor i tetrahydrofuran ble dråpevis tilsatt og blandingen ble rørt over natten ved romtemperatur. Etter konsentrering av reaksjonsblandingen under redusert trykk ble vann (50 mL) tilsatt og blandingen ble ekstrahert med etyl acetat (50 mL). Residuet ble vasket med en 5% vandig sitronsyre løsning (50 mL) og mettet saltvann (50 mL) og tørket over vannfri magnesium sulfat. Etter konsentrering under redusert trykk ble residuet renset med silika gel kolonne kromatografi (eluert med etyl acetat:heksan=4:1, deretter 3:2). Den oppnådde fargeløse oljen (2.03 g) ble løst i dietyl eter (2 mL) og en 4N hydrogen klorid - etyl acetat løsning (5 mL) ble tilsatt. Etter røring ved romtemperatur i 30 minutter ble dietyl eter (10 mL) tilsatt og blandingen ble rørt over natten. Det presipiterte faste stoffet ble samlet opp ved filtrering og tørket under redusert trykk som ga tittelforbindelsen (1.20 g) som et hvitt fast stoff.

1H-NMR(DMSO-d6): 1.50-1.65 (2H, m), 1.87-1.98 (2H, m), 2.54 (3H, s), 3.20 (2H, m), 3.40-3.50 (2H, m), 3.74-3.83 (2H, m), 4.36 (2H, t, J=5.1Hz), 4.72-4.83 (1H, m), 9.32 (2H, br).

Referanseeksempel 18

2-metoksyetyl 2-(metylamino)etyl karbonat hydroklorid

Til en blanding av tert-butyl 2-hydroksyetyl (metyl)karbamat (1.75 g) oppnådd i referanseeksempel 1 og etyl acetat (20 mL) ble det tilsatt pyridin (1.62 mL) og en løsning (5 mL) av 2-metoksyetyl klorkarbonat (2.77 g) i etyl acetat ble dråpevis tilsatt sakte og blandingen ble rørt over natten ved romtemperatur. Etter konsentrering av reaksjonsblandingen under redusert trykk ble vann (50 mL) tilsatt og blandingen ble ekstrahert med etyl acetat (50 mL). Blandingen ble vasket med 5% vandig sitronsyre løsning (50 mL) og mettet saltvann (50 mL) og tørket over vannfri magnesium sulfat. Etter konsentrering under redusert trykk ble residuet løst i dietyl eter (2 mL) og en 4N hydrogen klorid - etyl acetat løsning (5 mL) ble tilsatt. Etter røring ved romtemperatur i 30 minutter ble dietyl eter (10 mL) tilsatt og blandingen ble rørt over natten. Det presipiterte faste stoffet ble samlet opp ved filtrering og tørket under redusert trykk som ga tittelforbindelsen (1.56 g) som et hvitt fast stoff.

1H-NMR(DMSO-d6): 2.54 (3H, s), 3.19 (2H, m), 3.26 (3H, s), 3.52-3.57 (2H, m), 4.20-4.25 (2H, m), 4.33-4.39 (2H, m), 9.26 (2H, br).

Referanseeksempel 19

tert-butyl etyl(2-hydroksyetyl)karbamat

Til en blanding av 2-(etylamino)etanol (8.91 g) og etyl acetat (100 mL) ble det tilsatt ditert-butyl dikarbonat (21.8 g) under iskjøling. Etter røring ved romtemperatur i 3 dager ble blandingen vasket med mettet saltvann (100 mL) og tørket over vannfri magnesium sulfat. Konsentrering under redusert trykk ga tittelforbindelsen (19.0 g) som en fargeløs olje.

1H-NMR(CDCl3): 1.11 (3H, t, J=7.0Hz), 1.47 (9H, s), 3.27 (2H, q, J=7.0Hz), 3.37 (2H, t, J=5.2Hz), 3.73 (2H, q, J=5.2Hz).

Referanseeksempel 20

2-(etylamino)etyl acetat hydroklorid

Til en blanding av tert-butyl etyl(2-hydroksyetyl)karbamat (1.89 g) oppnådd i referanseeksempel 19 og etyl acetat (20 mL) ble det tilsatt eddiksyre anhydrid (1.04 mL), pyridin (0.89 mL) og 4-dimetylaminopyridin (0.061 g). Etter røring ved romtemperatur i 3 timer ble etyl acetat (50 mL) tilsatt og blandingen ble vasket med vann (50 mL), en 5% vandig sitronsyre løsning (50 mL) og mettet saltvann (50 mL). Etter tørking over vannfri magnesium sulfat ble blandingen konsentrert under redusert trykk. En 4N hydrogen klorid - etyl acetat løsning (10 mL) ble tilsatt til residuet og blandingen ble rørt ved romtemperatur i 1 time. Etyl acetat (10 mL) og dietyl eter (20 mL) ble tilsatt og det presipiterte faste stoffet ble samlet opp ved filtrering. Det faste stoffet ble tørket under redusert trykk som ga tittelforbindelsen (1.54 g) som et hvitt fast stoff.

1H-NMR(DMSO-d6): 1.22 (3H, t, J=7.3Hz), 2.07 (3H, s), 2.95 (2H, q, J=7.3Hz), 3.15 (2H, t, J=5.3Hz), 4.24-4.30 (2H, m), 9.17 (2H, br).

Referanseeksempel 21

tert-butyl 2-hydroksyetyl(isopropyl)karbamat

Til en løsning (30 mL) av 2-(isopropylamino)etanol (10.0 g) i tetrahydrofuran ble det tilsatt di-tert-butyl dikarbonat (22.2 g) og blandingen ble rørt ved romtemperatur i 1 time. Reaksjonsblandingen ble konsentrert under redusert trykk og vann (100 mL) ble tilsatt til residuet. Blandingen ble ekstrahert med etyl acetat (200 mL). Etyl acetat sjiktet ble vasket med mettet saltvann (100 mL), tørket over vannfri natrium sulfat og konsentrert under redusert trykk som ga tittelforbindelsen (21.21 g) som en fargeløs olje.

1H-NMR(CDCl3): 1.12 (6H, d, J=6.6Hz), 3.30 (2H, t, J=5.0Hz), 3.71 (2H, t, J=5.0Hz), 3.80-4.30 (1H, m).

Referanseeksempel 22

2-(isopropylamino)etyl acetat hydroklorid

Til en løsning (15 mL) av tert-butyl 2-hydroksyetyl (isopropyl)karbamat (5.0 g) oppnådd i referanseeksempel 21 i tetrahydrofuran ble det tilsatt pyridin (6.0 mL) og eddiksyre anhydrid (2.79 mL) og blandingen ble rørt ved romtemperatur i 18 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert under redusert trykk, vann (50 mL) ble tilsatt til residuet og blandingen ble ekstrahert med etyl acetat (100 mL). Etyl acetat sjiktet ble vasket med en 5% vandig sitronsyre løsning (50 mL) og mettet saltvann (50 mL), tørket over vannfri natrium sulfat og konsentrert under redusert trykk. Den oppnådde fargeløse oljen ble løst i en 4N hydrogen klorid - etyl acetat løsning (10 mL) og blandingen ble rørt ved romtemperatur i 1 time. Det presipiterte faste stoffet ble samlet opp ved filtrering og tørket under redusert trykk som ga tittelforbindelsen (3.14 g) som et fargeløst fast stoff.

1H-NMR(DMSO-d6): 1.25 (6H, d, J=6.6Hz), 2.08 (3H, s), 3.10-3.40 (3H, m), 4.29 (2H, t, J=6.0Hz), 9.11 (2H, br).

Referanseeksempel 23

etyl 2-(isopropylamino)etyl karbonat hydroklorid

Til en løsning (15 mL) av tert-butyl 2-hydroksyetyl (isopropyl)karbamat (5.0 g) oppnådd i referanseeksempel 21 i tetrahydrofuran ble det tilsatt pyridin (6.0 mL) og etyl klorkarbonat (2.81 mL) og blandingen ble rørt ved romtemperatur i 18 timer.

Reaksjonsblandingen ble konsentrert under redusert trykk og vann (50 mL) ble tilsatt til residuet og blandingen ble ekstrahert med etyl acetat (100 mL). Etyl acetat sjiktet ble vasket med en 5% vandig sitronsyre løsning (50 mL) og mettet saltvann (50 mL), tørket over vannfri natrium sulfat og blandingen ble konsentrert under redusert trykk. Den oppnådde fargeløse oljen ble løst i en 4N hydrogen klorid - etyl acetat løsning (10 mL) og blandingen ble rørt ved romtemperatur i 1 time. Det presipiterte faste stoffet ble samlet opp ved filtrering og tørket under redusert trykk som ga tittelforbindelsen (3.34 g) som et fargeløst fast stoff.

1H-NMR(DMSO-d6): 1.20-1.30 (9H, m), 3.10-3.40 (3H, m), 4.17 (2H, q, J=7.4Hz), 4.37 (2H, t, J=5.6Hz), 9.13 (2H, br).

Referanseeksempel 24

tert-butyl cykloheksyl(2-hydroksyetyl)karbamat

Til en løsning (200 mL) av 2-(cykloheksylamino)etanol (14.3 g) i etanol ble det dråpevis tilsatt di-tert-butyl dikarbonat (21.8 g). Etter røring ved romtemperatur i 2 dager ble blandingen konsentrert under redusert trykk. Residuet ble løst i etyl acetat (200 mL), vasket med vann (100 mL) og mettet saltvann (100 mL) og tørket over vannfri natrium sulfat. Konsentrering under redusert trykk ga tittelforbindelsen (24.2 g) som en fargeløs olje.

1H-NMR(CDCl3): 1.26-1.39 (4H, m), 1.47 (9H, s), 1.61-1.81 (6H, m), 3.30-3.40 (2H, m), 3.69 (2H, t, J=5.4Hz), 3.66-3.90 (2H, br).

Referanseeksempel 25

2-(cykloheksylamino)etyl acetat hydroklorid

Til en løsning (50 mL) av tert-butyl cykloheksyl(2-hydroksyetyl)karbamat (2.43 g) oppnådd i referanseeksempel 24 i tetrahydrofuran ble det tilsatt pyridin (1.05 mL), eddiksyre anhydrid (1.23 mL) og 4-dimetylaminopyridin (0.122 g) under iskjøling og blandingen ble rørt ved romtemperatur i 12 timer. Etyl acetat (100 mL) ble tilsatt til reaksjonsblandingen og blandingen ble vasket suksessivt med en mettet vandig natrium hydrogen karbonat løsning (100 mL), en 5% vandig kobber (II) sulfat løsning (100 mL) og mettet saltvann (100 mL) og tørket over vannfri natrium sulfat. Blandingen ble konsentrert under redusert trykk. Residuet ble løst i etyl acetat (15 mL) og en 4N hydrogen klorid - etyl acetat løsning (15 mL) ble tilsatt. Etter røring ved romtemperatur i 3 timer ble diisopropyl eter (20 mL) tilsatt og det presipiterte faste stoffet ble samlet opp ved filtrering som ga tittelforbindelsen (1.78 g) som et hvitt fast stoff.

1H-NMR(DMSO-d6): 1.05-2.03 (10H, m), 2.07 (3H, s), 2.90-3.10 (1H, m), 3.17 (2H, t, J=5.2Hz), 4.29 (2H, t, J=5.2Hz), 9.19 (2H, br).

Referanseeksempel 26

2-(cykloheksylamino)etyl etyl karbonat hydroklorid

Til en løsning (50 mL) av tert-butyl cykloheksyl(2-hydroksyetyl)karbamat (2.43 g) oppnådd i referanseeksempel 24 i tetrahydrofuran ble det tilsatt pyridin (1.45 mL), etyl klorkarbonat (1.71 mL) og 4-dimetylaminopyridin (0.122 g) under iskjøling og blandingen ble rørt ved romtemperatur i 15 timer. Etyl acetat (100 mL) ble tilsatt til reaksjonsblandingen og blandingen ble vasket suksessivt med en mettet vandig natrium hydrogen karbonat løsning (100 mL), en 5% vandig kobber (II) sulfat løsning (100 mL), vann (100 mL) og mettet saltvann (100 mL) og tørket over vannfri natrium sulfat.

Blandingen ble konsentrert under redusert trykk og residuet ble løst i etyl acetat (15 mL). En 4N hydrogen klorid - etyl acetat løsning (15 mL) ble tilsatt. Etter røring ved romtemperatur i 3 timer ble diisopropyl eter (20 mL) tilsatt og det presipiterte faste stoffet ble samlet opp ved filtrering som ga tittelforbindelsen (2.12 g) som et hvitt fast stoff.

1H-NMR(DMSO-d6): 1.01-2.08 (10H, m), 1.23 (3H, t, J=7.0Hz), 2.90-3.10 (1H,m), 3.21 (2H, t, J=5.2Hz), 4.16 (2H, q, J=7.0Hz), 4.39 (2H, t, J=5.2Hz), 9.27 (2H, br).

Referanseeksempel 27

2-anilinoetyl acetat hydroklorid

Til en løsning (700 mL) av 2-anilinoetanol (137 g) i tetrahydrofuran ble det tilsatt pyridin (97.1 mL), eddiksyre anhydrid (113.2 mL) og 4-dimetylaminopyridin (12.22 g) under iskjøling og blandingen ble rørt ved romtemperatur i 20 timer. Etyl acetat (1 L) ble tilsatt til reaksjonsblandingen og blandingen ble vasket suksessivt med vann (1 L), en mettet vandig natrium hydrogen karbonat løsning (1 L), en 5% vandig kobber (II) sulfat løsning (1 L) og mettet saltvann (1 L), tørket over vannfri natrium sulfat og fordampet under redusert trykk. Til en løsning av det oppnådde residuet i etyl acetat (700 mL) ble det tilsatt en 4N hydrogen klorid - etyl acetat løsning (250 mL) under iskjøling og det presipiterte faste stoffet ble samlet opp ved filtrering som ga tittelforbindelsen (156 g) som et hvitt fast stoff.

1H-NMR(CD3OD): 2.11 (3H, s), 3.71-3.76 (2H, m), 4.32-4.37 (2H, m), 7.49-7.64 (5H, m).

Referanseeksempel 28

tert-butyl [2-(metylamino)-3-pyridyl]metyl karbonat

Til en løsning (50 mL) av [2-(metylamino)-3-pyridyl]metanol (2 g: syntetisert i henhold til fremgangsmåten beskrevet i WO 01/32652) i tetrahydrofuran ble det tilsatt di-tertbutyl dikarbonat (3.48 g) og 4-dimetylaminopyridin (0.18 g) og blandingen ble refluksert i 1 time. Vann (30 mL) ble tilsatt til reaksjonsblandingen som ble ekstrahert med etyl acetat (50 mL). Det oppnådde organiske sjikt ble vasket med mettet saltvann (50 mL) og tørket over vannfri natrium sulfat. Residuet oppnådd ved konsentrering under redusert trykk ble renset med flash silika gel kolonne kromatografi (eluert med etyl acetat:heksan=1:5) som ga tittelforbindelsen (1.51 g) som et hvitt fast stoff.

1H-NMR(CDCl3): 1.49 (9H, s), 3.02 (3H, d, J=4.8Hz), 4.99 (2H, s), 5.00 (1H, bs), 6.55 (1H, dd, J=7.0,5.0Hz), 7.37 (1H, dd, J=7.0,1.8Hz), 8.16 (1H, dd, J=5.0,1.8Hz).

Referanseeksempel 29

2-(metylamino)benzyl acetat

Til en løsning (50 mL) av [2-(metylamino)fenyl]metanol (1.37 g: syntetisert i henhold til fremgangsmåten beskrevet i WO 01/32652) i tetrahydrofuran ble det tilsatt pyridin (1.05 mL), eddiksyre anhydrid (1.23 mL) og 4-dimetylaminopyridin (0.18 g) og blandingen ble rørt ved romtemperatur i 8 timer. Vann (100 mL) ble tilsatt til reaksjonsblandingen og blandingen ble ekstrahert med etyl acetat (100 mL). Det organiske sjiktet ble vasket suksessivt med en 5% vandig kobber (II) sulfat løsning (50 mL), en mettet vandig natrium hydrogen karbonat løsning (50 mL) og mettet saltvann (50 mL) og tørket over vannfri natrium sulfat. Løsemiddel ble fordampet under redusert trykk og det oppnådde residuet ble renset med flash silika gel kolonne kromatografi (eluert med etyl acetat:heksan=1:5, deretter 1:3) som ga tittelforbindelsen (0.38 g) som et hvitt fast stoff.

1H-NMR(CDCl3): 2.08 (3H, s), 2.87 (3H, s), 4.40 (1H, br), 5.08 (2H, s), 6.64-6.74 (2H, m), 7.17-7.32 (2H, m).

Referanseeksempel 30

2-[(2-acetyloksyetyl)amino]etyl acetat hydroklorid

Til en blanding av 2,2’-iminodietanol (2.10 g) og etyl acetat (20 mL) ble det tilsatt ditert-butyl dikarbonat (4.37 g) under iskjøling. Etter røring i 1.5 timer under iskjøling ble eddiksyre anhydrid (2.08 mL), pyridin (1.78 mL) og 4-dimetylaminopyridin (0.12 g) tilsatt. Etter røring ved romtemperatur i 2 timer ble etyl acetat (50 mL) tilsatt til reaksjonsblandingen og blandingen ble vasket med vann (50 mL), en 5% vandig sitronsyre løsning (50 mL) og mettet saltvann (50 mL). Etter tørking over vannfri magnesium sulfat ble blandingen konsentrert under redusert trykk. En 4N hydrogen klorid - etyl acetat løsning (20 mL) ble tilsatt til residuet og blandingen ble rørt ved romtemperatur i 2 timer. Dietyl eter (10 mL) ble tilsatt og det presipiterte faste stoffet ble samlet opp ved filtrering. Det faste stoffet ble tørket under redusert trykk som ga tittelforbindelsen (6.18 g) som et hvitt fast stoff.

1H-NMR(DMSO-d6): 2.07 (6H, s), 3.23 (4H, t, J=5.3Hz), 4.27-4.33 (4H, m), 9.40 (2H, br).

Referanseeksempel 31

(S)-2-pyrrolidinylmetyl acetat hydroklorid

Til en blanding av (S)-2-pyrrolidinylmetanol (1.01 g) og etyl acetat (10 mL) ble det tilsatt di-tert-butyl dikarbonat (2.18 g) under iskjøling. Etter røring i 1 time under iskjøling ble eddiksyre anhydrid (1.04 mL), pyridin (0.89 mL) og 4-dimetylaminopyridin (0.061 g) tilsatt. Etter røring ved romtemperatur i 1 time ble etyl acetat (50 mL) tilsatt til reaksjonsblandingen og blandingen ble vasket med vann (50 mL), en 5% vandig sitronsyre løsning (50 mL) og mettet saltvann (50 mL). Etter tørking over vannfri magnesium sulfat ble blandingen konsentrert under redusert trykk. En 4N hydrogen klorid - etyl acetat løsning (10 mL) ble tilsatt til residuet og blandingen ble rørt ved romtemperatur i 1 time. Dietyl eter (10 mL) ble tilsatt og det presipiterte faste stoffet ble samlet opp ved filtrering. Det faste stoffet ble tørket under redusert trykk som ga tittelforbindelsen (1.68 g) som et matt brunt fast stoff.

1H-NMR(DMSO-d6): 1.56-2.10 (4H, m), 2.06 (3H, s), 3.05-3.24 (2H, m), 3.63-3.68 (1H, m), 4.15 (1H, dd, J=11.8,8.1Hz), 4.26 (1H, dd, J=11.8, 4.1Hz), 9.21 (1H, br), 9.87 (1H, br).

Referanseeksempel 32

3-(metylamino)propyl benzoat hydroklorid

Til en blanding av 3-amino-1-propanol (0.75 g) og etyl acetat (2.25 mL) ble det tilsatt en løsning (0.25 mL) av di-tert-butyl dikarbonat (2.18 g) i etyl acetat under iskjøling. Etter røring ved romtemperatur i 21.5 timer ble benzoyl klorid (1.30 mL), pyridin (0.98 mL) og 4-dimetylaminopyridin (0.012 g) tilsatt. Etter røring ved romtemperatur i 5 timer ble etyl acetat (32.5 mL) tilsatt til reaksjonsblandingen og blandingen ble vasket med vann (12.5 mL) og mettet saltvann (12.5 mL). Etter tørking over vannfri magnesium sulfat ble blandingen konsentrert under redusert trykk. Residuet ble løst i N,N-dimetylformamid (20 mL) og metyl jodid (5 mL) ble tilsatt.60% natrium hydrid (0.4 g) ble tilsatt under iskjøling. Etter røring ved romtemperatur i 3 timer ble reaksjonsblandingen helt over i en isavkjølt vandig ammonium klorid løsning (60 mL). Blandingen ble ekstrahert med dietyl eter (80 mL) og vasket med mettet saltvann (30 mL). Etter tørking over vannfri magnesium sulfat ble blandingen konsentrert under redusert trykk. Residuet ble renset med silika gel kolonne kromatografi (etyl acetat:heksan=2:1, deretter etyl acetat, deretter aceton:etyl acetat=1:9) som ga 3-[(tertbutoksykarbonyl)(metyl)amino]propyl benzoat (2.52 g) som en fargeløs olje. En 4N hydrogen klorid - etyl acetat løsning (10 mL) ble tilsatt og blandingen rørt ved romtemperatur i 1 time. Etter konsentrering under redusert trykk ble etyl acetat (10 mL) tilsatt til residuet og det presipiterte faste stoffet ble samlet opp ved filtrering. Etter vasking med dietyl eter (10 mL) ble det faste stoffet tørket under redusert trykk som ga tittelforbindelsen (1.73 g) som et fargeløst fast stoff.

1H-NMR(DMSO-d6): 2.02-2.16 (2H, m), 2.56 (3H, s), 3.05 (2H, t, J=7.3Hz), 4.35 (2H, t, J=6.1Hz), 7.51 (2H, m), 7.65-7.73 (1H, m), 8.01 (2H, d, J=7.2Hz), 8.95 (2H, br).

Referanseeksempel 33

2-[(etoksykarbonyl)(metyl)amino]etyl etyl karbonat

Til en løsning (1000 mL) av 2-(metylamino)etanol (100 g) i etyl acetat ble det tilsatt pyridin (222 mL), etyl klorkarbonat (240 mL) dråpevis i løpet av 2 timer under iskjøling. Etter fullstendig dråpevis tilsetning ble reaksjonsblandingen rørt ved romtemperatur i 18 timer. Vann (300 mL) ble tilsatt og etyl acetat sjiktet ble separert og vasket med 1N saltsyre (200 mL) og mettet saltvann (200 mL). Etter tørking over vannfri natrium sulfat ble blandingen konsentrert under redusert trykk og residuet ble fordampet under redusert trykk som ga tittelforbindelsen (180 g) som en fargeløs fraksjon som har et kokepunkt på 95-100 ºC (trykk: 0.1-0.2 mmHg).

1H-NMR(CDCl3): 1.20-1.40 (6H, m), 2.97 (3H, s), 3.50-3.60 (2H, m), 4.05-4.35 (6H, m).

Referanseeksempel 34

2-[(klorkarbonyl)(metyl)amino]etyl etyl karbonat

Til en løsning (1500 mL) av 2-[(etoksykarbonyl)(metyl)amino]etyl etyl karbonat (150 g) oppnådd i referanseeksempel 33 i acetonitril ble det tilsatt fosfor oksyklorid (200 mL) og blandingen ble refluksert i 4 dager. Reaksjonsblandingen ble konsentrert under redusert trykk og residuet tilsatt til en blanding av vann (500 mL) – is (700 g) - etyl acetat (300 mL) med porsjoner under røring. Etter røring i 1 minutt ble mettet saltvann (500 mL) tilsatt og blandingen ble ekstrahert med etyl acetat (500 mL). Etyl acetat sjiktet ble vasket suksessivt med mettet saltvann (300 mL), en mettet vandig natrium hydrogen karbonat løsning (300 mL) og mettet saltvann (300 mL), tørket over vannfri natrium sulfat og konsentrert under redusert trykk. Residuet ble fordampet under redusert trykk som ga tittelforbindelsen (77 g) som en fargeløs fraksjon som hadde et kokepunkt på 100-105 ºC (trykk: 0.1-0.2 mmHg).

1H-NMR(CDCl3): 1.33 (3H, t, J=7.2Hz), 3.12 (3H×0.4, s), 3.22 (3H×0.6, s), 3.68 (2H×0.6, t, J=4.8Hz), 3.78 (2H×0.4, t, J=4.8Hz), 4.23 (2H, q, J=7.2Hz), 4.30-4.40 (2H, m).

Referanseeksempel 35

tert-butyl 4-hydroksybutylkarbamat

Til en blanding av 4-aminobutanol (3.57 g) og etyl acetat (9 mL) ble det dråpevis tilsatt en blanding av di-tert-butyl dikarbonat (8.73 g) og etyl acetat (1 mL) under iskjøling. Etter røring ved romtemperatur i 24 timer ble blandingen konsentrert under redusert trykk. Residuet ble løst i etyl acetat (200 mL) og blandingen ble vasket med vann (50 mL), 1N saltsyre (40 mL), vann (30 mL) og mettet saltvann (30 mL) og tørket over vannfri magnesium sulfat. Konsentrering under redusert trykk ga tittelforbindelsen (7.54 g) som en fargeløs olje.

1H-NMR(CDCl3): 1.44 (9H, s), 1.47-1.61 (4H, m), 3.07-3.22 (2H, m), 3.61-3.76 (2H, m), 4.62 (1H, bs).

Referanseeksempel 36

4-[(tert-butoksykarbonyl)amino]butyl acetat

Til en blanding av tert-butyl 4-hydroksybutylkarbamat (3.83 g) oppnådd i referanseeksempel 35 og etyl acetat (20 mL) ble det tilsatt pyridin (1.80 mL) og eddiksyre anhydrid (2.27 g) og blandingen ble rørt ved romtemperatur i 19 timer. Etyl acetat (100 mL) ble tilsatt til reaksjonsblandingen og blandingen ble vasket med vann (50 mL), en vandig kobber sulfat løsning (30 mL), vann (30 mL) og mettet saltvann (30 mL) og tørket over vannfri magnesium sulfat. Konsentrering under redusert trykk ga tittelforbindelsen (4.55 g) som en fargeløs olje.

1H-NMR(CDCl3): 1.44 (9H, s), 1.51-1.69 (4H, m), 2.05 (3H, s), 3.15 (2H, m), 4.07 (2H, t, J=6.5Hz), 4.55 (1H, bs).

Referanseeksempel 37

4-(metylamino)butyl acetat hydroklorid

HCl

Til en løsning (20 mL) av 4-[(tert-butoksykarbonyl)amino]butyl acetat (4.50 g) oppnådd i referanseeksempel 36 og metyl jodid (4.85 mL) i N,N-dimetylformamid ble det tilsatt natrium hydrid (60% i olje, 0.94 g) under iskjøling. Etter røring ved romtemperatur i 4 timer ble reaksjonsblandingen helt over i en is - vandig ammonium klorid løsning.

Blandingen ble ekstrahert med dietyl eter (120 mL) og dietyl eter sjiktet ble vasket med mettet saltvann (30 mL) og tørket over vannfri magnesium sulfat. Etter konsentrering under redusert trykk ble residuet renset med silika gel kolonne kromatografi (eluert med etyl acetat:heksan=1:9). Til det rensede produktet ble det tilsatt en 4N hydrogen klorid -etyl acetat løsning (20 mL) og blandingen ble rørt ved romtemperatur i 2 timer. Dietyl eter (40 mL) ble tilsatt og det presipiterte faste stoffet ble samlet opp ved filtrering. Det faste stoffet ble tørket under redusert trykk som ga tittelforbindelsen (2.28 g) som et hvitt fast stoff.

1H-NMR(DMSO-d6): 1.58-1.70 (4H, m), 2.01 (3H, s), 2.50 (3H, s), 2.82-2.90 (2H, m), 4.00 (2H, t, J=6.0Hz), 8.90 (2H, br).

Referanseeksempel 38

4-[(tert-butoksykarbonyl)amino]butyl etyl karbonat

Til en blanding av tert-butyl 4-hydroksybutylkarbamat (3.71 g) oppnådd i referanseeksempel 35 og etyl acetat (20 mL) ble det tilsatt pyridin (1.71 mL) og etyl klorkarbonat (2.55 g) under iskjøling og blandingen ble rørt ved romtemperatur i 24 timer. Etyl acetat (100 mL) ble tilsatt til reaksjonsblandingen og blandingen ble vasket med vann (50 mL), en vandig kobber sulfat løsning (30 mL), vann (30 mL) og mettet saltvann (30 mL) og tørket over vannfri magnesium sulfat. Konsentrering under redusert trykk ga tittelforbindelsen (4.92 g) som en fargeløs olje.

1H-NMR(CDCl3): 1.31 (3H, t, J=7.1Hz), 1.44 (9H, s), 1.46-1.80 (4H, m), 3.15 (2H, m), 4.11-4.25 (4H, m), 4.54 (1H, bs).

Referanseeksempel 39

etyl 4-(metylamino)butyl karbonat hydroklorid

HCl

Til en løsning (20 mL) av 4-[(tert-butoksykarbonyl)amino]butyl etyl karbonat (4.90 g) oppnådd i referanseeksempel 38 og metyl jodid (4.67 mL) i N,N-dimetylformamid ble det tilsatt natrium hydrid (60% i olje, 0.90 g) under iskjøling. Etter røring ved romtemperatur i 6 timer ble reaksjonsblandingen helt over i en is – vandig ammonium klorid løsning og blandingen ble ekstrahert med dietyl eter (120 mL). Dietyl eter sjiktet ble vasket med mettet saltvann (30 mL) og tørket over vannfri magnesium sulfat. Etter konsentrering under redusert trykk ble residuet renset med silika gel kolonne kromatografi (eluert med etyl acetat:heksan=1:9). Til det rensede produktet ble det tilsatt en 4N hydrogen klorid - etyl acetat løsning (20 mL) og blandingen ble rørt ved romtemperatur i 2 timer. Dietyl eter (40 mL) ble tilsatt og det presipiterte faste stoffet ble samlet opp ved filtrering. Det faste stoffet ble tørket under redusert trykk som ga tittelforbindelsen (2.86 g) som et hvitt fast stoff.

1H-NMR(DMSO-d6): 1.21 (3H, t, J=7.1Hz), 1.51-1.73 (4H, m), 2.50 (3H, s), 2.82-2.94 (2H, m), 4.05-4.15 (4H, m), 8.88 (2H, br).

Referanseeksempel 40

tert-butyl 3-hydroksypropylkarbamat

Til en blanding av 3-aminopropanol (7.51 g) og etyl acetat (30 mL) ble det dråpevis tilsatt en blanding av di-tert-butyl dikarbonat (21.8 g) og etyl acetat (3 mL) under iskjøling. Etter røring ved romtemperatur i 22 timer ble blandingen konsentrert under redusert trykk. Residuet ble løst i etyl acetat (200 mL), vasket med vann (80 mL), 1N saltsyre (60 mL), vann (50 mL) og mettet saltvann (50 mL) og tørket over vannfri natrium sulfat. Konsentrering under redusert trykk ga tittelforbindelsen (16.01 g) som en fargeløs olje.

1H-NMR(CDCl3): 1.45 (9H, s), 1.62-1.70 (2H, m), 3.24 (2H, q, J=6.6Hz), 3.66 (2H, q, J=5.1Hz), 4.73 (1H, bs).

Referanseeksempel 41

3-[(tert-butoksykarbonyl)amino]propyl acetat

Til en blanding av tert-butyl 3-hydroksypropylkarbamat (8.00 g) oppnådd i referanseeksempel 40 og etyl acetat (50 mL) ble det tilsatt pyridin (4.06 mL) og eddiksyre anhydrid (5.13 g) og blandingen ble rørt ved romtemperatur i 21 timer. Etyl acetat (200 mL) ble tilsatt til reaksjonsblandingen og blandingen ble vasket med vann (100 mL), en vandig kobber sulfat løsning (40 mL), vann (60 mL) og mettet saltvann (60 mL) og tørket over vannfri natrium sulfat. Konsentrering under redusert trykk ga tittelforbindelsen (8.34 g) som en fargeløs olje.

1H-NMR(CDCl3): 1.44 (9H, s), 1.77-1.86 (2H, m), 2.06 (3H, s), 3.20 (2H, q, J=6.3Hz), 4.12 (2H, t, J=6.3Hz), 4.67 (1H, bs).

Referanseeksempel 42

3-(metylamino)propyl acetat hydroklorid

Til en løsning (80 mL) av 3-[(tert-butoksykarbonyl)amino]propyl acetat (17.28 g) oppnådd i referanseeksempel 41 og metyl jodid (19.8 mL) i N,N-dimetylformamid ble det tilsatt natrium hydrid (60% i olje, 3.82 g) under iskjøling. Etter røring ved romtemperatur i 15 timer ble reaksjonsblandingen helt over i en is – vandig ammonium klorid løsning og blandingen ble ekstrahert med dietyl eter (300 mL). Dietyl eter sjiktet ble vasket med mettet saltvann (100 mL) og tørket over vannfri natrium sulfat. Etter konsentrering under redusert trykk ble residuet renset med silika gel kolonne kromatografi (eluert med etyl acetat:heksan=1:8). Til det rensede produktet ble det tilsatt en 4N hydrogen klorid - etyl acetat løsning (40 mL) og blandingen ble rørt ved romtemperatur i 2 timer. Dietyl eter (100 mL) ble tilsatt og det presipiterte faste stoffet ble samlet opp ved filtrering. Det faste stoffet ble tørket under redusert trykk som ga tittelforbindelsen (2.93 g) som et hvitt fast stoff.

1H-NMR(DMSO-d6): 1.85-1.97 (2H, m), 2.02 (3H, s), 2.50 (3H, s), 2.87-2.96 (2H, m), 4.06 (2H, t, J=6.3Hz), 8.87 (2H, br).

Referanseeksempel 43

3-[(tert-butoksykarbonyl)amino]propyl etyl karbonat

Til en blanding av tert-butyl 3-hydroksypropylkarbamat (8.00 g) oppnådd i referanseeksempel 40 og etyl acetat (50 mL) ble det tilsatt pyridin (4.06 mL) og etyl klorkarbonat (5.95 g) under iskjøling, og blandingen ble rørt ved romtemperatur i 24 timer. Etyl acetat (100 mL) ble tilsatt til reaksjonsblandingen og blandingen ble vasket med vann (50 mL), en vandig kobber sulfat løsning (30 mL), vann (30 mL) og mettet saltvann (30 mL) og tørket over vannfri natrium sulfat. Konsentrering under redusert trykk ga tittelforbindelsen (9.31 g) som en fargeløs olje.

1H-NMR(CDCl3): 1.31 (3H, t, J=7.1Hz), 1.44 (9H, s), 1.82-1.90 (2H, m), 3.22 (2H, t, J=6.3Hz), 4.15-4.23 (4H, m), 4.68 (1H, bs).

Referanseeksempel 44

etyl 3-(metylamino)propyl karbonat hydroklorid

Til en løsning (40 mL) av 3-[(tert-butoksykarbonyl)amino]propyl etyl karbonat (9.31 g) oppnådd i referanseeksempel 43 og metyl jodid (9.00 mL) i N,N-dimetylformamid ble det tilsatt natrium hydrid (60% i olje, 1.82 g) under iskjøling. Etter røring ved romtemperatur i 12 timer ble reaksjonsblandingen helt over i en is – vandig ammonium klorid løsning og blandingen ble ekstrahert med dietyl eter (200 mL). Dietyl eter sjiktet ble vasket med mettet saltvann (100 mL) og tørket over vannfri natrium sulfat. Etter konsentrering under redusert trykk ble residuet renset med silika gel kolonne kromatografi (eluert med etyl acetat:heksan=1:8). Til det rensede produktet ble det tilsatt en 4N hydrogen klorid - etyl acetat løsning (40 mL) og blandingen ble rørt ved romtemperatur i 2 timer. Dietyl eter (200 mL) ble tilsatt og det presipiterte faste stoffet ble samlet opp ved filtrering. Det faste stoffet ble tørket under redusert trykk som ga tittelforbindelsen (4.98 g) som et hvitt fast stoff.

1H-NMR(DMSO-d6): 1.21 (3H, t, J=7.1Hz), 1.91-2.00 (2H, m), 2.50 (3H, s), 2.88-2.98 (2H, m), 4.08-4.16 (4H, m), 8.90 (2H, br).

Referanseeksempel 45

tert-butyl (2,3-dihydroksypropyl)metylkarbamat

Til en blanding av 3-(metylamino)-1,2-propandiol (24.5 g) og etyl acetat (50 mL) ble det dråpevis tilsatt en blanding av di-tert-butyl dikarbonat (51.4 g) og etyl acetat (10 mL) under iskjøling. Etter røring ved romtemperatur i 15 timer ble blandingen konsentrert under redusert trykk. Residuet ble løst i etyl acetat (150 mL) og løsningen ble vasket med vann (80 mL), 1N saltsyre (60 mL), vann (50 mL) og mettet saltvann (50 mL), og tørket over vannfri natrium sulfat. Konsentrering under redusert trykk ga tittelforbindelsen (26.9 g) som en fargeløs olje.

1H-NMR(CDCl3): 1.47 (9H, s), 2.92 (3H, s), 3.20-3.36 (2H, m), 3.41 (2H, bs), 3.50-3.62 (2H, m), 3.73-3.88 (1H, m).

Referanseeksempel 46

3-(metylamino)propan-1,2-diyl diacetat hydroklorid

Til en blanding av tert-butyl (2,3-dihydroksypropyl)metylkarbamat (10.26 g) oppnådd i referanseeksempel 45 og etyl acetat (50 mL) ble det tilsatt pyridin (10.11 mL) og eddiksyre anhydrid (12.76 g) og blandingen ble rørt ved romtemperatur i 24 timer. Etyl acetat (300 mL) ble tilsatt til reaksjonsblandingen og blandingen ble vasket med vann (150 mL), en vandig kobber sulfat løsning (100 mL), vann (100 mL) og mettet saltvann (100 mL) og tørket over vannfri natrium sulfat. Etter konsentrering under redusert trykk ble residuet renset med silika gel kolonne kromatografi (eluert med etyl acetat:heksan=1:8). Til det rensede produktet ble det tilsatt en 4N hydrogen klorid - etyl acetat løsning (40 mL) og blandingen ble rørt ved romtemperatur i 3 timer. Dietyl eter (100 mL) ble tilsatt og det presipiterte faste stoffet ble samlet opp ved filtrering. Det faste stoffet ble tørket under redusert trykk som ga tittelforbindelsen (2.76 g) som et hvitt fast stoff.

1H-NMR(DMSO-d6): 2.03 (3H, s), 2.07 (3H, s), 2.55 (3H, s), 3.18-3.22 (2H, m), 4.09-4.28 (2H, m), 5.20-5.27 (1H, m), 9.01 (2H, br).

Referanseeksempel 47

dietyl 3-(metylamino)propan-1,2-diyl biskarbonat hydroklorid

Til en blanding av tert-butyl (2,3-dihydroksypropyl)metylkarbamat (15.53 g) oppnådd i referanseeksempel 45 og etyl acetat (100 mL) ble det tilsatt pyridin (18.35 mL) og etyl klorkarbonat (24.62 g) under iskjøling, og blandingen ble rørt ved romtemperatur i 96 timer. Etyl acetat (300 mL) ble tilsatt til reaksjonsblandingen og blandingen ble vasket med vann (150 mL), en vandig kobber sulfat løsning (100 mL), vann (100 mL) og mettet saltvann (100 mL) og tørket over vannfri natrium sulfat. Etter konsentrering under redusert trykk ble residuet renset med silika gel kolonne kromatografi (eluert med etyl acetat:heksan=1:6). Til det rensede produktet ble det tilsatt en 4N hydrogen klorid etyl acetat løsning (80 mL) og blandingen ble rørt ved romtemperatur i 3 timer. Dietyl eter (200 mL) ble tilsatt og det presipiterte faste stoffet ble samlet opp ved filtrering. Det faste stoffet ble tørket under redusert trykk som ga tittelforbindelsen (5.93 g) som et hvitt fast stoff.

1H-NMR(DMSO-d6): 1.20-1.28 (6H, m), 2.57 (3H, s), 3.12-3.28 (2H, m), 4.10-4.43 (6H, m), 5.13-5.22 (1H, m), 9.14 (2H, br).

Referanseeksempel 48

2-etoksyetyl 2-(metylamino)etyl karbonat hydroklorid

Til en løsning (20 mL) av bis(triklormetyl)karbonat (2.97 g) i tetrahydrofuran ble det dråpevis tilsatt en løsning (10 mL) av 2-etoksyetanol (1.80 g) i tetrahydrofuran under iskjøling. Deretter ble en løsning (10 mL) av pyridin (2.43 mL) i tetrahydrofuran tilsatt dråpevis og blandingen ble rørt ved romtemperatur i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert under redusert trykk og vann (50 mL) ble tilsatt til residuet. Blandingen ble ekstrahert med etyl acetat (50 mL). Etyl acetat sjiktet ble vasket med 0.2N saltsyre (20 mL) og mettet saltvann (50 mL), tørket over vannfri magnesium sulfat og konsentrert under redusert trykk som ga 2-etoksyetyl klorkarbonat (1.29 g). En løsning (15 mL) av tert-butyl 2-hydroksyetyl(metyl)karbamat (1.23 g) oppnådd i referanseeksempel 1 i tetrahydrofuran ble tilsatt pyridin (0.68 mL) og en løsning (5 mL) av 2-etoksyetyl klorkarbonat oppnådd ovenfor i tetrahydrofuran ble dråpevis tilsatt til blandingen og blandingen ble rørt ved romtemperatur i 3 dager. Etter konsentrering av reaksjonsblandingen under redusert trykk ble vann (50 mL) tilsatt hertil og blandingen ble ekstrahert med etyl acetat (50 mL). Etyl acetat sjiktet ble vasket med en 5% vandig sitronsyre løsning (50 mL) og mettet saltvann (50 mL), og tørket over vannfri magnesium sulfat. Blandingen ble konsentrert under redusert trykk og residuet ble renset med silika gel kolonne kromatografi (eluert med etyl acetat:heksan=1:5, deretter 2:3). Det rensede produktet (1.60 g) ble løst i dietyl eter (3 mL) og en 4N hydrogen klorid - etyl acetat løsning (3 mL) ble tilsatt. Blandingen ble rørt over natten ved romtemperatur og det presipiterte faste stoffet ble samlet opp ved filtrering og tørket under redusert trykk som ga tittelforbindelsen (0.94 g) som et hvitt fast stoff.

1H-NMR(DMSO-d6): 1.10 (3H, t, J=7.0Hz), 2.57 (3H, s), 3.18-3.25 (2H, m), 3.44 (2H, q, J=7.0Hz), 3.56-3.60 (2H, m), 4.19-4.24 (2H, m), 4.30-4.37 (2H, m), 8.79 (2H, br).

Referanseeksempel 49

3-metoksypropyl 2-(metylamino)etyl karbonat hydroklorid

Til en blanding av litium aluminum hydrid (2.85 g) og dietyl eter (100 mL) ble det sakte dråpevis tilsatt en løsning (50 mL) av metyl 3-metoksypropanoat (11.8 g) i tetrahydrofuran under iskjøling. Etter røring ved romtemperatur i 1 time ble blandingen igjen isavkjølt og vann (3 mL) og en 10% vandig natrium hydroksid løsning (3 mL) ble dråpevis tilsatt. Blandingen fikk nå romtemperatur og vann (9 mL) ble dråpevis tilsatt. Blandingen ble rørt en stund. Presipitatet ble filtrert fra og filtratet konsentrert under redusert trykk som ga 3-metoksypropanol (7.64 g) som en fargeløs olje.

1H-NMR(CDCl3): 1.83 (2H, kvintett, J=5.8Hz), 2.43 (1H, t, J=5.3Hz), 3.36 (3H, s), 3.57 (2H, t, J=6.0Hz), 3.77 (2H, q, J=5.5Hz).

Til en løsning (50 mL) av bis(triklormetyl)karbonat (4.45 g) i tetrahydrofuran ble det dråpevis tilsatt N-etyldiisopropylamin (5.75 mL) under iskjøling. Etter røring en stund ble en løsning (15 mL) av 3-metoksypropanol (2.70 g) oppnådd ovenfor i tetrahydrofuran dråpevis tilsatt. Blandingen ble rørt i 30 minutter under iskjøling og ved romtemperatur i 1 dag. Etter konsentrering av reaksjonsblandingen under redusert trykk ble fortynnet saltsyre (50 mL) tilsatt til residuet og blandingen ble ekstrahert med etyl acetat (80 mL). Etyl acetat sjiktet ble vasket med 0.2N saltsyre (30 mL) og mettet saltvann (30 mL), tørket over vannfri magnesium sulfat og konsentrert under redusert trykk som ga 3-metoksypropyl klorkarbonat (4.39 g). Til en løsning (20 mL) av tertbutyl 2-hydroksyetyl(metyl)karbamat (1.75 g) oppnådd i referanseeksempel 1 i tetrahydrofuran ble det tilsatt pyridin (0.97 mL) og en løsning (5 mL) av et 3-metoksypropyl klorkarbonat (1.83 g) oppnådd ovenfor i tetrahydrofuran ble dråpevis tilsatt og blandingen ble rørt ved romtemperatur i 2 timer. En løsning (5 mL) av pyridin (0.65 mL) og 3-metoksypropyl klorkarbonat (1.22 g) i tetrahydrofuran ble tilsatt og blandingen ble ytterligere rørt i 1 time. Reaksjonsblandingen ble konsentrert under redusert trykk og vann (50 mL) ble tilsatt til residuet. Blandingen ble ekstrahert med etyl acetat (80 mL) og etyl acetat sjiktet ble vasket med en 5% vandig sitronsyre løsning (50 mL) og mettet saltvann (50 mL), tørket over vannfri magnesium sulfat og konsentrert under redusert trykk. Residuet ble renset med silika gel kolonne kromatografi (eluert med etyl acetat:heksan=1:9, deretter 3:7). Det rensede produktet (3.40 g) ble løst i dietyl eter (5 mL) og en 4N hydrogen klorid - etyl acetat løsning (5 mL) ble tilsatt. Blandingen ble rørt over natten ved romtemperatur og reaksjonsblandingen ble konsentrert under redusert trykk. Dietyl eter ble tilsatt for krystallisering for å gi tittelforbindelsen (2.06 g) som et fargeløst fast stoff.

1H-NMR(DMSO-d6): 1.78-1.90 (2H, m), 2.54 (3H, s), 3.15-3.25 (2H, m), 3.23 (3H, s), 3.33-3.42 (2H, m), 4.16 (2H, t, J=6.0Hz), 4.36 (2H, t, J=6.0Hz), 9.27 (2H, br).

Referanseeksempel 50

2-(metylamino)etyl N,N-dimetylglysinat dihydroklorid

En blanding av tert-butyl 2-hydroksyetyl(metyl)karbamat (3.50 g) oppnådd i referanseeksempel 1, N,N-dimetylglysin hydroklorid (5.29 g), 1-etyl-3-[3-(dimetylamino)propyl]karbodiimid hydroklorid (7.67 g), trietylamin (5.58 mL), 4-dimetylaminopyridin (1.22 g) og N,N-dimetylformamid (50 mL) ble rørt overnatten ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble konsentrert under redusert trykk og en mettet vandig natrium hydrogen karbonat løsning (50 mL) ble tilsatt til residuet. Blandingen ble ekstrahert med etyl acetat (100 mL). Etyl acetat sjiktet ble vasket med mettet saltvann (50 mL), tørket over vannfri magnesium sulfat og konsentrert under redusert trykk. Residuet ble renset med silika gel kolonne kromatografi (eluert med metanol:etyl acetat=5:95, deretter 20:80).1N saltsyre (24 mL) ble tilsatt til det rensede produktet (2.46 g) og blandingen ble rørt over natten ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble konsentrert under redusert trykk som ga tittelforbindelsen (2.14 g) som et fargeløst fast stoff.

1H-NMR(DMSO-d6): 2.52 (3H, s), 2.85 (6H, s), 3.20 (2H, m), 4.30 (2H, s), 4.43-4.49 (2H, m), 9.60 (2H, br), 10.81 (1H, br).

Referanseeksempel 51

S-[2-(metylamino)etyl] tioacetat hydroklorid

Til en løsning (50 mL) av tert-butyl 2-hydroksyetyl(metyl)karbamat (3.50 g) oppnådd i referanseeksempel 1, tioeddiksyre syre (1.72 mL) og trifenylfosfin (7.87 g) i tetrahydrofuran ble det dråpevis tilsatt sakte en løsning (10 mL) av diisopropyl azodikarboksylat (5.91 mL) i tetrahydrofuran under iskjøling. Blandingen ble rørt under iskjøling i 1 time og ved romtemperatur i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble igjen isavkjølt og en løsning (10 mL) av trifenylfosfin (7.87 g) og diisopropyl azodikarboksylat (5.91 mL) i tetrahydrofuran ble tilsatt. Blandingen ble rørt under iskjøling i 30 minutter. Tioeddiksyre syre (1.14 mL) ble tilsatt og blandingen ble rørt under iskjøling i 30 minutter og ved romtemperatur over natten. Den resulterende blandingen ble konsentrert under redusert trykk og heksan og diisopropyl eter ble tilsatt til residuet. Presipitatet ble filtrert fra og filtratet konsentrert under redusert trykk. Dette trinnet ble gjentatt og en mettet vandig natrium hydrogen karbonat løsning (50 mL) ble tilsatt. Blandingen ble ekstrahert med etyl acetat (100 mL). Etyl acetat sjiktet ble vasket med mettet saltvann (50 mL), tørket over vannfri magnesium sulfat og konsentrert under redusert trykk. Residuet ble renset med silika gel kolonne kromatografi (eluert med etyl acetat:heksan=5:95, og deretter 15:85). En 4N hydrogen klorid - etyl acetat løsning (10 mL) ble tilsatt til det rensede produktet (4.47 g) og blandingen ble rørt over natten ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble konsentrert under redusert trykk og etyl acetat og dietyl eter ble tilsatt til residuet for krystallisering for å gi tittelforbindelsen (1.79 g) som et blek gult fast stoff.

1H-NMR(DMSO-d6): 2.38 (3H, s), 2.52 (3H, s), 2.96-3.08 (2H, m), 3.12-3.20 (2H, m), 9.35 (2H, br).

Referanseeksempel 52

etyl 2-[2-(metylamino)etoksy]etyl karbonat hydroklorid

HCl<O>

Til en blanding av 2-(2-aminoetoksy)etanol (99.52 g) og etyl acetat (200 mL) ble det dråpevis tilsatt en blanding av di-tert-butyl dikarbonat (208.57 g) og etyl acetat (50 mL) under iskjøling. Etter røring ved romtemperatur i 60 timer ble blandingen konsentrert under redusert trykk. Residuet ble løst i etyl acetat (500 mL), vasket med vann (200 mL), 1N saltsyre (200 mL), vann (300 mL) og mettet saltvann (300 mL), og tørket over vannfri natrium sulfat. Konsentrering under redusert trykk ga tert-butyl [2-(2-hydroksyetoksy)etyl]karbamat (169.2 g) som en fargeløs olje.

1H-NMR(CDCl3): 1.45 (9H, s), 3.33 (2H, q, J=5.1Hz), 3.54-3.59 (4H, m), 3.74 (2H, q, J=5.1Hz), 4.88 (2H, bs).

Til en blanding av tert-butyl [2-(2-hydroksyetoksy)etyl]karbamat (53.93 g) oppnådd ovenfor og etyl acetat (350 mL) ble det tilsatt pyridin (53.78 mL) og etyl klorkarbonat (70.57 g) under iskjøling, og blandingen ble rørt ved romtemperatur i 96 timer. Etyl acetat (500 mL) ble tilsatt til reaksjonsblandingen og blandingen ble vasket med vann (500 mL), en vandig kobber sulfat løsning (200 mL), vann (300 mL) og mettet saltvann (300 mL) og tørket over vannfri natrium sulfat. Konsentrering under redusert trykk ga 2-[2-[(tert-butoksykarbonyl)amino]etoksy]etyl etyl karbonat (93.19 g) som en fargeløs olje.

1H-NMR(CDCl3): 1.32 (3H, t, J=7.2Hz), 1.44 (9H, s), 3.32 (2H, t, J=5.1Hz), 3.54 (2H, t, J=5.1Hz), 3.67-3.74 (2H, m), 4.21 (2H, q, J=7.2Hz), 4.26-4.31 (2H, m), 4.91 (1H, bs). Til en løsning (350 mL) av 2-[2-[(tert-butoksykarbonyl)amino]etoksy]etyl etyl karbonat (93.15 g) oppnåddovenfor og metyl jodid (83.6 mL) i N,N-dimetylformamid ble det tilsatt natrium hydrid (60% i olje, 16.12 g) under iskjøling. Etter røring ved romtemperatur i 24 timer ble reaksjonsblandingen helt over i en is - vandig ammonium klorid løsning og blandingen ble ekstrahert med dietyl eter (800 mL). Dietyl eter sjiktet ble vasket med mettet saltvann (300 mL) og tørket over vannfri magnesium sulfat. Etter konsentrering under redusert trykk ble residuet renset med silika gel kolonne kromatografi (eluert med etyl acetat:heksan=1:8). Til det rensede produktet ble det tilsatt en 4N hydrogen klorid - etyl acetat løsning (300 mL) og blandingen ble rørt ved romtemperatur i 2 timer. Dietyl eter (300 mL) ble tilsatt og det presipiterte faste stoffet ble samlet opp ved filtrering. Det faste stoffet ble tørket under redusert trykk som ga tittelforbindelsen (33.21 g) som et hvitt fast stoff.

1H-NMR(DMSO-d6): 1.21 (3H, t, J=7.2Hz), 2.51 (3H, s), 3.02-3.09 (2H, m), 3.65-3.72 (4H, m), 4.12 (2H, q, J=7.2Hz), 4.22 (2H, t, J=4.5Hz), 9.06 (2H, br).

Referanseeksempel 53

etyl 2-[metyl[[2-(metylamino)etoksy]karbonyl]amino]etyl karbonat hydroklorid

Til en løsning (100 mL) av bis(triklormetyl)karbonat (11.87 g) i tetrahydrofuran ble det dråpevis tilsatt en løsning (20 mL) av pyridin (9.71 mL) i tetrahydrofuran under iskjøling. Etter røring under iskjøling i 30 minutter ble en løsning (20 mL) av tert-butyl 2-hydroksyetyl(metyl)karbamat (17.52 g) oppnådd i referanseeksempel 1 i tetrahydrofuran dråpevis tilsatt og blandingen ble rørt ved romtemperatur i 15 timer. Etter konsentrering under redusert trykk ble vann (500 mL) og vannfri natrium sulfat tilsatt til residuet. Etter filtrering ble filtratet konsentrert under redusert trykk. Det oppnådde residuet ble tilsatt en løsning (50 mL) av 2-(metylamino)etanol (5.00 g) i etyl acetat og trietylamin (10.0 mL) under iskjøling og blandingen ble rørt ved romtemperatur i 15 timer. Etyl acetat (300 mL) ble tilsatt til reaksjonsblandingen, vasket med vann (150 mL) og mettet saltvann (200 mL) og tørket over vannfri natrium sulfat. Etter konsentrering under redusert trykk ble det til en blanding av residuet og etyl acetat (100 mL) tilsatt pyridin (2.91 mL) og etyl klorkarbonat (3.44 g) under iskjøling og blandingen ble rørt ved romtemperatur i 48 timer. Etyl acetat (200 mL) ble tilsatt til reaksjonsblandingen som ble vasket med vann (100 mL), en vandig kobber sulfat løsning (50 mL), vann (50 mL) og mettet saltvann (50 mL) og blandingen ble tørket over vannfri natrium sulfat. Blandingen ble konsentrert under redusert trykk og residuet ble renset med silika gel kolonne kromatografi (eluert med etyl acetat:heksan=1:3). Til det rensede produktet ble det tilsatt en 4N hydrogen klorid - etyl acetat løsning (30 mL) og blandingen ble rørt ved romtemperatur i 3 timer. Dietyl eter (100 mL) ble tilsatt og det presipiterte faste stoffet ble samlet opp ved filtrering. Det faste stoffet ble tørket under redusert trykk som ga tittelforbindelsen (2.90 g) som et hvitt fast stoff.

1H-NMR(DMSO-d6): 1.21 (3H, t, J=7.2Hz), 2.57 (3H, bs), 2.86 (1.5H, s), 2.93 (1.5H, s), 3.16 (2H, bs), 3.34 (1H, bs), 3.48 (1H, t, J=5.1Hz), 3.58 (1H, t, J=5.1Hz), 4.12 (2H, q, J=7.2Hz), 4.16-4.24 (4H, m), 8.94 (1H, br).

Referanseeksempel 54

2-(metylamino)etyl 1-metylpiperidin-4-karboksylat dihydroklorid

En blanding av etyl piperidin-4-karboksylat (4.72 g), metyl jodid (2.24 mL), kalium karbonat (8.29 g) og acetonitril (50 mL) ble rørt ved romtemperatur i 2 timer.

Reaksjonsblandingen ble konsentrert under redusert trykk og vann (150 mL) ble tilsatt. Blandingen ble ekstrahert med etyl acetat (150 mL). Etyl acetat sjiktet ble vasket med mettet saltvann (100 mL), tørket over vannfri magnesium sulfat og konsentrert under redusert trykk. En 1N vandig natrium hydroksid løsning (20 mL) ble tilsatt til residuet (2.64 g) og blandingen ble rørt over natten ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble nøytralisert ved tilsetning av 1N saltsyre (20 mL) og blandingen ble konsentrert under redusert trykk. Etanol ble tilsatt til residuet og presipitatet ble filtrert fra. Filtratet ble konsentrert under redusert trykk. Dette trinnet ble gjentatt og etanol og etyl acetat ble tilsatt til residuet for krystallisering for å gi 1-metylpiperidin-4-karboksylsyre (1.79 g) som et fargeløst fast stoff.

1H-NMR(CD3OD): 1.80-1.98 (2H, m), 2.00-2.14 (2H, m), 2.28-2.42 (1H, m), 2.78 (3H, s), 2.88-3.04 (2H, m), 3.32-3.44 (2H, m).

En blanding av 1-metylpiperidin-4-karboksylsyre (1.72 g) oppnådd ovenfor, tert-butyl 2-hydroksyetyl(metyl)karbamat (1.75 g) oppnådd i referanseeksempel 1, 1-etyl-3-[3-(dimetylamino)propyl]karbodiimid hydroklorid (2.30 g), 4-dimetylaminopyridin (0.24 g) og acetonitril (50 mL) ble rørt ved romtemperatur i 16 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert under redusert trykk og en mettet vandig natrium hydrogen karbonat løsning (50 mL) ble tilsatt til residuet. Blandingen ble ekstrahert med etyl acetat (100 mL). Etyl acetat sjiktet ble vasket med mettet saltvann (50 mL), tørket over vannfri magnesium sulfat og konsentrert under redusert trykk. Residuet ble renset med basisk silika gel kolonne kromatografi (eluert med etyl acetat:heksan=50:50, deretter 80:20).

1N saltsyre (25 mL) ble tilsatt til det rensede produktet (2.73 g) og blandingen ble rørt over natten ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble konsentrert under redusert trykk og isopropanol ble tilsatt. Blandingen ble igjen konsentrert under redusert trykk og det presipiterte faste stoffet ble samlet opp ved filtrering som ga tittelforbindelsen (1.72 g) som et fargeløst fast stoff.

1H-NMR(DMSO-d6): 1.70-2.20 (4H, m), 2.40-3.50 (13H, m), 4.31 (2H, m), 9.25 (2H, br), 10.77 (1H, br).

Referanseeksempel 55

2-[[4-(aminokarbonyl)fenyl]amino]etyl acetat

En blanding av 4-fluorobenzonitril (6.06 g), 2-aminoetanol (3.71 g), kalium karbonat (8.29 g) og dimetyl sulfoksid (50 mL) ble rørt ved 100 ºC over natten. Vann (200 mL) ble tilsatt til reaksjonsblandingen og blandingen ble ekstrahert med etyl acetat (200 mL×4). Etyl acetat sjiktet ble vasket med mettet saltvann (100 mL), tørket over vannfri magnesium sulfat og konsentrert under redusert trykk. Residuet ble renset med silika gel kolonne kromatografi (eluert med etyl acetat:heksan=30:70, deretter 50:50, deretter 80:20, deretter etyl acetat) som ga 4-[(2-hydroksyetyl)amino]benzonitril (5.89 g) som et gult fast stoff.

1H-NMR(CDCl3): 2.04 (1H, t, J=4.8Hz), 3.33 (2H, m), 3.86 (2H, q, J=4.8Hz), 4.66 (1H, br), 6.58 (2H, d, J=8.7Hz), 7.39 (2H, d, J=8.7Hz).

En blanding av 4-[(2-hydroksyetyl)amino]benzonitril (0.81 g) oppnådd ovenfor, kalium hydroksid (1.12 g) og tert-butanol (20 mL) ble rørt ved 100 ºC i 1 time. Vann (100 mL) ble tilsatt til reaksjonsblandingen og blandingen ble ekstrahert med etyl acetat (100 mL). Etyl acetat sjiktet ble vasket med mettet saltvann (80 mL), tørket over vannfri magnesium sulfat og konsentrert under redusert trykk. Til en løsning (10 mL) av residuet (0.83 g), pyridin (0.49 mL) og 4-dimetylaminopyridin (0.061 g) i tetrahydrofuran ble det dråpevis tilsatt en løsning (1 mL) av eddiksyre anhydrid (0.57 mL) i tetrahydrofuran. Blandingen ble rørt ved romtemperatur i 1 time, vann (80 mL) ble tilsatt og blandingen ble ekstrahert med etyl acetat (100 mL). Etyl acetat sjiktet ble vasket med mettet saltvann (80 mL), tørket over vannfri magnesium sulfat og konsentrert under redusert trykk. Residuet ble renset med silika gel kolonne kromatografi (eluert med etyl acetat:heksan=30:70, deretter 60:40) som ga tittelforbindelsen (0.68 g) som et fargeløst fast stoff.

1H-NMR(CDCl3): 2.08 (3H, s), 3.44 (2H, q, J=5.6Hz), 4.29 (2H, t, J=5.4Hz), 4.48 (1H, br), 6.59 (2H, d, J=8.9Hz), 7.43 (2H, d, J=8.9Hz).

Referanseeksempel 56

2-(metylamino)etyl 1-metyl-4-piperidinyl karbonat dihydroklorid

Til en løsning (40 mL) av N,N’-karbonyldiimidazol (3.36 g) i tetrahydrofuran ble det dråpevis tilsatt sakte en løsning (10 mL) av tert-butyl 2-hydroksyetyl(metyl)karbamat (3.30 g) oppnådd i referanseeksempel 1 i tetrahydrofuran under iskjøling. Blandingen ble rørt under iskjøling i 40 minutter og ved romtemperatur i 2 timer. N,N’-karbonyldiimidazol (0.31 g) ble tilsatt og blandingen ble ytterligere rørt i 3 dager.

Reaksjonsblandingen ble konsentrert under redusert trykk og etyl acetat (150 mL) ble tilsatt til residuet. Blandingen ble vasket med mettet saltvann (100 mL×2), vann (50 mL×3) og mettet saltvann (50 mL), tørket over vannfri magnesium sulfat og konsentrert under redusert trykk som ga 2-[(tert-butoksykarbonyl)(metyl)amino]etyl 1H-imidazol-1-karboksylat (5.24 g) som en fargeløs olje.

1H-NMR(CDCl3): 1.39 (9H×0.5, s), 1.42 (9H×0.5, s), 2.94 (3H, m), 3.63 (2H, m), 4.51 (2H, t, J=5.3Hz), 7.06 (1H, m), 7.42 (1H, m), 8.13 (1H, s).

En blanding av 2-[(tert-butoksykarbonyl)(metyl)amino]etyl 1H-imidazol-1-karboksylat (1.35 g) oppnådd ovenfor, 1-metyl-4-piperidinol (1.38 g) og acetonitril (20 mL) ble rørt over natten ved romtemperatur.1-metyl-4-piperidinol (0.92 g) ble tilsatt og blandingen ble rørt over natten. Reaksjonsblandingen ble konsentrert under redusert trykk og en mettet vandig natrium hydrogen karbonat løsning (50 mL) ble tilsatt til residuet.

Blandingen ble ekstrahert med etyl acetat (100 mL). Etyl acetat sjiktet ble vasket med mettet saltvann (50 mL), tørket over vannfri magnesium sulfat og konsentrert under redusert trykk.1N saltsyre (12 mL) ble tilsatt til residuet (1.60 g) og blandingen ble rørt over natten ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble konsentrert under redusert trykk, vann, isopropanol og etyl acetat ble tilsatt og det presipiterte faste stoffet ble samlet opp ved filtrering som ga tittelforbindelsen (1.09 g) som et fargeløst fast stoff.

1H-NMR(DMSO-d6): 1.85-2.20 (4H, m), 2.55 (3H, s), 2.70 (3H×0.5, s), 2.73 (3H×0.5, s), 2.90-3.50 (6H, m), 4.38 (2H, m), 4.65-5.00 (1H, m), 9.21 (2H, br), 11.10 (1H, br).

Synteseeksempel 1

2-[metyl[[(R)-2-[[[3-metyl-4-(2,2,2-trifluoroetoksy)-2-pyridyl]metyl]sulfinyl]-1H-benzimidazol-1-yl]karbonyl]amino]etyl acetat

Til en løsning (30 mL) av bis(triklormetyl)karbonat (0.50 g) i tetrahydrofuran ble det dråpevis tilsatt en løsning (1 mL) av pyridin (0.40 mL) i tetrahydrofuran under iskjøling. Etter røring under iskjøling i 30 minutter ble 2-(metylamino)etyl acetat hydroklorid (0.77 g) oppnådd i referanseeksempel 2 tilsatt. En løsning (1 mL) av trietylamin (0.70 mL) i tetrahydrofuran ble dråpevis tilsatt og blandingen ble rørt ved romtemperatur i 1 time. Etter konsentrering under redusert trykk ble vann (50 mL) tilsatt til residuet. Blandingen ble ekstrahert med etyl acetat (50 mL). Etyl acetat sjiktet ble vasket med mettet saltvann (50 mL) og tørket over vannfri magnesium sulfat.

Blandingen ble konsentrert under redusert trykk og residuet ble løst i tetrahydrofuran (20 mL). (R)-2-[[[3-metyl-4-(2,2,2-trifluoroetoksy)-2-pyridyl]metyl]sulfinyl]-1H-benzimidazol (1.11 g), trietylamin (0.84 mL) og 4-dimetylaminopyridin (katalytisk mengde) ble tilsatt og blandingen ble rørt ved 60 ºC over natten. Etter konsentrering under redusert trykk ble vann (50 mL) tilsatt til residuet. Blandingen ble ekstrahert med etyl acetat (50 mL). Etyl acetat sjiktet ble vasket med mettet saltvann (50 mL) og tørket over vannfri magnesium sulfat. Etter konsentrering under redusert trykk ble residuet renset med basisk silika gel kolonne kromatografi (eluert med etyl acetat:heksan=1:1, deretter etyl acetat) og ytterligere med silika gel kolonne kromatografi (eluert med etyl acetat:heksan=2:1, deretter etyl acetat, deretter aceton:etyl acetat=1:4, deretter 1:1) for å gi tittelforbindelsen (1.13 g) som et gult amorft fast stoff.

1H-NMR(CDCl3): 2.10 (3H, s), 2.24 (3H, s), 3.09 (3H, bs), 3.60-4.00 (2H, br), 4.25-4.50 (4H, m), 4.89 (1H, d, J=13.3Hz), 5.05 (1H, d, J=13.3Hz), 6.65 (1H, d, J=5.5Hz), 7.35-7.51 (3H, m), 7.80-7.90 (1H, m), 8.35 (1H, d, J=5.5Hz).

Synteseeksempel 2

2-[metyl[[(R)-2-[[[3-metyl-4-(2,2,2-trifluoroetoksy)-2-pyridyl]metyl]sulfinyl]-1H-benzimidazol-1-yl]karbonyl]amino]etyl trimetylacetat

Til en løsning (30 mL) av bis(triklormetyl)karbonat (0.50 g) i tetrahydrofuran blir det dråpevis tilsatt en løsning (1 mL) av pyridin (0.40 mL) i tetrahydrofuran under iskjøling. Etter røring under iskjøling i 1 time blir 2-(metylamino)etyl trimetylacetat hydroklorid (0.98 g) oppnådd i referanseeksempel 3 tilsatt. En løsning (1 mL) av trietylamin (0.70 mL) i tetrahydrofuran ble dråpevis tilsatt og blandingen ble rørt over natten ved romtemperatur. Etter konsentrering under redusert trykk ble vann (50 mL) tilsatt til residuet. Blandingen ble ekstrahert med etyl acetat (50 mL). Etyl acetat sjiktet ble vasket med mettet saltvann (50 mL) og tørket over vannfri magnesium sulfat. Sjiktet ble konsentrert under redusert trykk og residuet ble løst i tetrahydrofuran (20 mL). (R)-2-[[[3-metyl-4-(2,2,2-trifluoroetoksy)-2-pyridyl]metyl]sulfinyl]-1H-benzimidazol (1.11 g), trietylamin (0.84 mL) og 4-dimetylaminopyridin (0.037 g) ble tilsatt og blandingen ble rørt over natten ved 60 ºC. Etter konsentrering under redusert trykk ble vann (50 mL) tilsatt til residuet. Blandingen ble ekstrahert med etyl acetat (50 mL). Etyl acetat sjiktet ble vasket med mettet saltvann (50 mL) og tørket over vannfri magnesium sulfat. Etter konsentrering under redusert trykk ble residuet renset med flash silika gel kolonne kromatografi (eluert med aceton:heksan=1:3, deretter 3:2). Krystallisering fra acetondiisopropyl eter og rekrystallisasjon fra aceton-diisopropyl eter ga tittelforbindelsen (1.01 g) som et fargeløs fast stoff.

1H-NMR(CDCl3): 1.23 (9H, s), 2.23 (3H, s), 3.08 (3H, bs), 3.40-4.30 (2H, br), 4.30-4.50 (4H, m), 4.80-5.20 (2H, br), 6.64 (1H, d, J=5.7Hz), 7.35-7.50 (3H, m), 7.78-7.88 (1H, m), 8.35 (1H, d, J=5.7Hz).

Synteseeksempel 3

2-[metyl[[(R)-2-[[[3-metyl-4-(2,2,2-trifluoroetoksy)-2-pyridyl]metyl]sulfinyl]-1H-benzimidazol-1-yl]karbonyl]amino]etyl cykloheksankarboksylat

Til en løsning (30 mL) av bis(triklormetyl)karbonat (0.50 g) i tetrahydrofuran blir det dråpevis tilsatt en løsning (1 mL) av pyridin (0.40 mL) i tetrahydrofuran under iskjøling. Etter røring under iskjøling i 30 minutter blir 2-(metylamino)etyl cykloheksan karboksylat hydrokloridet (1.11 g) oppnådd i referanseeksempel 4 tilsatt. En løsning (1 mL) av trietylamin (0.70 mL) i tetrahydrofuran blir dråpevis tilsatt og blandingen røres ved romtemperatur i 1 time. Etter konsentrering under redusert trykk blir vann (50 mL) tilsatt til residuet. Blandingen ekstraheres med etyl acetat (50 mL). Etyl acetat sjiktet vaskes med mettet saltvann (50 mL) og tørkes over vannfri magnesium sulfat. Sjiktet konsentreres under redusert trykk og residuet løses i tetrahydrofuran (20 mL). (R)-2-[[[3-metyl-4-(2,2,2-trifluoroetoksy)-2-pyridyl]metyl]sulfinyl]-1H-benzimidazol (1.11 g), trietylamin (0.84 mL) og 4-dimetylaminopyridin (0.037 g) tilsettes og blandingen røres over natten ved 60°C. Etter konsentrering under redusert trykk blir vann (50 mL) tilsatt til residuet. Blandingen ekstraheres med etyl acetat (50 mL). Etyl acetat sjiktet vaskes med mettet saltvann (50 mL) og tørkes over vannfri magnesium sulfat. Etter konsentrering under redusert trykk blir residuet renset med flash silika gel kolonne kromatografi (eluert med aceton:heksan=1:3, deretter 3:2). Krystallisasjon fra acetondiisopropyl eter og rekrystallisasjon fra aceton-diisopropyl eter gir tittelforbindelsen (1.11 g) som et fargeløst fast stoff.

1H-NMR(CDCl3): 1.10-1.55 (5H, m), 1.55-1.82 (3H, m), 1.84-1.98 (2H, m), 2.23 (3H, s), 2.27-2.40 (1H, m), 3.08 (3H, bs), 3.40-4.30 (2H, br), 4.30-4.50 (4H, m), 4.80-5.15 (2H, br), 6.64 (1H, d, J=5.4Hz), 7.35-7.48 (3H, m), 7.84 (1H, d, J=6.9Hz), 8.34 (1H, d, J=5.4Hz).

Synteseeksempel 4

2-[metyl[[(R)-2-[[[3-metyl-4-(2,2,2-trifluoroetoksy)-2-pyridyl]metyl]sulfinyl]-1H-benzimidazol-1-yl]karbonyl]amino]etyl benzoat

Til en løsning (30 mL) av bis(triklormetyl)karbonat (0.50 g) i tetrahydrofuran blir det dråpevis tilsatt en løsning (1 mL) pyridin (0.40 mL) i tetrahydrofuran under iskjøling. Etter røring under iskjøling i 1 time blir 2-(metylamino)etyl benzoat hydroklorid (1.08 g) oppnådd i referanseeksempel 5 tilsatt. En løsning (1 mL) av trietylamin (0.70 mL) i tetrahydrofuran blir dråpevis tilsatt og blandingen røres over natten ved romtemperatur. Etter konsentrering under redusert trykk blir vann (50 mL) tilsatt til residuet.

Blandingen ekstraheres med etyl acetat (50 mL). Etyl acetat sjiktet vaskes med mettet saltvann (50 mL) og tørkes over vannfri magnesium sulfat. Sjiktet konsentreres under redusert trykk og residuet løses i tetrahydrofuran (20 mL). (R)-2-[[[3-metyl-4-(2,2,2-trifluoroetoksy)-2-pyridyl]metyl]sulfinyl]-1H-benzimidazol (1.11 g), trietylamin (0.84 mL) og 4-dimetylaminopyridin (0.037 g) tilsettes og blandingen røres over natten ved 60°C. Etter konsentrering under redusert trykk blir vann (50 mL) tilsatt til residuet. Blandingen ekstraheres med etyl acetat (50 mL). Etyl acetat sjiktet vaskes med mettet saltvann (50 mL) og tørkes over vannfri magnesium sulfat. Etter konsentrering under redusert trykk renses residuet med flash silika gel kolonne kromatografi (eluert med aceton:heksan=1:3, deretter 3:2). Krystallisasjon fra aceton-dietyl eter og rekrystallisasjon fra aceton-dietyl eter gir tittelforbindelsen (1.09 g) som et fargeløst fast stoff.

1H-NMR(CDCl3): 2.22 (3H, s), 3.12 (3H, bs), 3.50-4.30 (2H, br), 4.37 (2H, q, J=7.8Hz), 4.68 (2H, m), 4.80-5.20 (2H, br), 6.63 (1H, d, J=5.7Hz), 7.26-7.48 (5H, m), 7.53-7.61 (1H, m), 7.82 (1H, d, J=8.1Hz), 8.04 (2H, d, J=7.2Hz), 8.33 (1H, d, J=5.7Hz).

Synteseeksempel 5

2-[metyl[[2-[[[3-metyl-4-(2,2,2-trifluoroetoksy)-2-pyridyl]metyl]sulfinyl]-1H-benzimidazol-1-yl]karbonyl]amino]etyl benzoat

Til en løsning (30 mL) av bis(triklormetyl)karbonat (0.99 g) i tetrahydrofuran blir det dråpevis tilsatt en løsning (2 mL) av pyridin (0.81 mL) i tetrahydrofuran under iskjøling. Etter røring under iskjøling i 30 minutter blir 2-(metylamino)etyl benzoat hydroklorid (2.16 g) oppnådd i referanseeksempel 5 tilsatt. Etter tilsetning av en løsning (2 mL) av trietylamin (1.39 mL) i tetrahydrofuran blir blandingen rørt ved romtemperatur i 1 time. Etter konsentrering under redusert trykk blir etyl acetat (100 mL) og vann (100 mL) tilsatt til residuet og blandingen røres. Etyl acetat sjiktet separeres og tas ut, vaskes med mettet saltvann (50 mL) og tørkes over vannfri magnesium sulfat. Etter konsentrering under redusert trykk løses residuet i tetrahydrofuran (40 mL). 2-[[[3-metyl-4-(2,2,2-trifluoroetoksy)-2-pyridyl]metyl]sulfinyl]-1H-benzimidazol (2.90 g), trietylamin (2.20 mL) og 4-dimetylaminopyridin (0.096 g) tilsettes og blandingen røres ved 60 ºC i 2 timer. Etter konsentrering under redusert trykk blir etyl acetat (150 mL) og vann (80 mL) tilsatt til residuet og blandingen røres. Etyl acetat sjiktet separeres og tas ut, vaskes med mettet saltvann (50 mL) og tørkes over vannfri magnesium sulfat. Etter konsentrering under redusert trykk blir residuet renset med silika gel kolonne kromatografi (eluert med etyl acetat:heksan=1:1, deretter etyl acetat). Rekrystallisasjon fra aceton gir tittelforbindelsen (2.62 g) som et fargeløst fast stoff.

1H-NMR(CDCl3): 2.22 (3H, s), 3.13 (3H, bs), 3.68-3.98 (2H, bm), 4.38 (2H, q, J=7.8Hz), 4.69 (2H, m), 4.80-5.10 (2H, bm), 6.64 (1H, d, J=5.7Hz), 7.27-7.48 (5H, m), 7.59 (1H, m), 7.83 (1H, m), 8.06 (2H, d, J=6.0Hz), 8.35 (1H, d, J=5.7Hz).

Synteseeksempel 6

2-[metyl[[(R)-2-[[[3-metyl-4-(2,2,2-trifluoroetoksy)-2-pyridyl]metyl]sulfinyl]-1H-benzimidazol-1-yl]karbonyl]amino]etyl 4-metoksybenzoat

Til en løsning (18 mL) av bis(triklormetyl)karbonat (0.584 g) i tetrahydrofuran blir det dråpevis tilsatt en løsning (1 mL) av pyridin (0.49 mL) i tetrahydrofuran under iskjøling. Etter røring under iskjøling i 40 minutter blir 2-(metylamino)etyl 4-metoksybenzoat hydroklorid (1.48 g) oppnådd i referanseeksempel 6 tilsatt. En løsning (1 mL) av trietylamin (0.84 mL) i tetrahydrofuran blir tilsatt og blandingen røres ved romtemperatur i 80 minutter. Etter konsentrering under redusert trykk blir etyl acetat (80 mL) og vann (50 mL) tilsatt til residuet og blandingen røres. Etyl acetat sjiktet separeres og tas ut, vaskes med mettet saltvann (30 mL) og tørkes over vannfri magnesium sulfat. Etter konsentrering under redusert trykk løses residuet i tetrahydrofuran (25 mL). (R)-2-[[[3-metyl-4-(2,2,2-trifluoroetoksy)-2-pyridyl]metyl]sulfinyl]-1H-benzimidazol (1.55 g), trietylamin (1.17 mL) og 4-dimetylaminopyridin (0.051 g) tilsettes og blandingen røres ved 60 ºC i 3 timer. Etter konsentrering under redusert trykk blir etyl acetat (150 mL) og vann (50 mL) tilsatt til residuet og blandingen røres. Etyl acetat sjiktet separeres og tas ut, vaskes med mettet saltvann (50 mL) og tørkes over vannfri magnesium sulfat. Etter konsentrering under redusert trykk renses residuet med silika gel kolonne kromatografi (eluert med etyl acetat:heksan=1:1, deretter etyl acetat). Rekrystallisasjon fra etyl acetat-heksan gir tittelforbindelsen (1.08 g) som et fargeløst fast stoff.

1H-NMR(CDCl3): 2.22 (3H, s), 3.11 (3H, bs), 3.68-3.90 (2H, bm), 3.85 (3H, s), 4.37 (2H, q, J=7.9Hz), 4.58-4.72 (2H, m), 4.82-5.14 (2H, bm), 6.63 (1H, d, J=5.7Hz), 6.91 (2H, d, J=9.0Hz), 7.27-7.40 (3H, m), 7.82 (1H, m), 7.99 (2H, d, J=9.0Hz), 8.33 (1H, d, J=5.7Hz).

Synteseeksempel 7

2-[metyl[[(R)-2-[[[3-metyl-4-(2,2,2-trifluoroetoksy)-2-pyridyl]metyl]sulfinyl]-1H-benzimidazol-1-yl]karbonyl]amino]etyl 3-klorbenzoat

Til en løsning (20 mL) av bis(triklormetyl)karbonat (0.582 g) i tetrahydrofuran blir det dråpevis tilsatt en løsning (1 mL) av pyridin (0.49 mL) i tetrahydrofuran under iskjøling. Etter røring under iskjøling i 30 minutter blir 2-(metylamino)etyl 3-klorbenzoat hydroklorid (1.50 g) oppnådd i referanseeksempel 7 tilsatt. En løsning (1 mL) av trietylamin (0.84 mL) i tetrahydrofuran tilsettes og blandingen røres ved romtemperatur i 2 timer. Etter konsentrering under redusert trykk blir etyl acetat (80 mL) og vann (40 mL) tilsatt til residuet og blandingen røres. Etyl acetat sjiktet separeres og tas ut, vaskes med mettet saltvann (25 mL) og tørkes over vannfri magnesium sulfat. Sjiktet konsentreres under redusert trykk og residuet løses i tetrahydrofuran (20 mL). (R)-2-[[[3-metyl-4-(2,2,2-trifluoroetoksy)-2-pyridyl]metyl]sulfinyl]-1H-benzimidazol (1.44 g), trietylamin (1.09 mL) og 4-dimetylaminopyridin (0.048 g) tilsettes og blandingen røres ved 60 ºC i 3 timer. Etter konsentrering under redusert trykk blir etyl acetat (80 mL) og vann (40 mL) tilsatt til residuet og blandingen røres. Etyl acetat sjiktet separeres og tas ut, vaskes med mettet saltvann (30 mL) tørkes over vannfri magnesium sulfat. Etter konsentrering under redusert trykk blir residuet renset med basisk silika gel kolonne kromatografi (eluert med etyl acetat:heksan=1:2, deretter 1:1) for å gi tittelforbindelsen (0.84 g) som en fargeløs sirup.

1H-NMR(CDCl3): 2.21 (3H, s), 3.12 (3H, bs), 3.78-4.08 (2H, bm), 4.38 (2H, q, J=7.8Hz), 4.64-5.08 (4H, bm), 6.64 (1H, d, J=5.2Hz), 7.34-7.42 (4H, m), 7.56 (1H, m), 7.82 (1H, m), 7.94 (1H, d, J=7.6Hz), 8.02 (1H, s), 8.34 (1H, d, J=5.2Hz).

Synteseeksempel 8

2-[metyl[[(R)-2-[[[3-metyl-4-(2,2,2-trifluoroetoksy)-2-pyridyl]metyl]sulfinyl]-1H-benzimidazol-1-yl]karbonyl]amino]etyl 3,4-difluorobenzoat

Til en løsning (20 mL) av bis(triklormetyl)karbonat (0.582 g) i tetrahydrofuran ble det dråpevis tilsatt en løsning (1 mL) av pyridin (0.49 mL) i tetrahydrofuran under iskjøling. Etter røring under iskjøling i 30 minutter ble 2-(metylamino)etyl 3,4-difluorobenzoat hydroklorid (1.51 g) oppnådd i referanseeksempel 8 tilsatt. En løsning (1 mL) av trietylamin (0.84 mL) i tetrahydrofuran ble tilsatt og blandingen ble rørt ved romtemperatur i 3 timer. Etter konsentrering under redusert trykk ble etyl acetat (80 mL) og vann (50 mL) tilsatt til residuet og blandingen ble rørt. Etyl acetat sjiktet ble separert og tatt ut, vasket med mettet saltvann (30 mL) og tørket over vannfri magnesium sulfat. Sjiktet ble konsentrert under redusert trykk og residuet ble løst i tetrahydrofuran (25 mL). (R)-2-[[[3-metyl-4-(2,2,2-trifluoroetoksy)-2-pyridyl]metyl]sulfinyl]-1H-benzimidazol (1.71 g), trietylamin (1.29 mL) og 4-dimetylaminopyridin (0.056 g) ble tilsatt og blandingen ble rørt ved 60 ºC i 17 timer. Etter konsentrering under redusert trykk ble etyl acetat (100 mL) og vann (50 mL) tilsatt til residuet og blandingen ble rørt. Etyl acetat sjiktet ble separert og tatt ut, og det vandig sjiktet ble ekstrahert med etyl acetat (20 mL). Etyl acetat sjiktene ble kombinert, vasket med mettet saltvann (30 mL) og tørket over vannfri magnesium sulfat. Etter konsentrering under redusert trykk ble residuet renset med silika gel kolonne kromatografi (eluert med etyl acetat:heksan=1:1, deretter 2:1), og ved basisk silika gel kolonne kromatografi (eluert med etyl acetat:heksan=1:1). Krystallisering fra acetondiisopropyl eter og rekrystallisasjon fra etyl acetat-heksan ga tittelforbindelsen (1.37 g) som et fargeløst fast stoff.

1H-NMR(CDCl3): 2.21 (3H, s), 3.11 (3H, bs), 3.82-4.08 (2H, bm), 4.38 (2H, q, J=7.8Hz), 4.60-5.14 (4H, bm), 6.63 (1H, d, J=5.7Hz), 7.20 (1H, m), 7.33-7.41 (3H, m), 7.78-7.92 (3H, m), 8.33 (1H, d, J=5.7Hz).

Synteseeksempel 9

2-[metyl[[(R)-2-[[[3-metyl-4-(2,2,2-trifluoroetoksy)-2-pyridyl]metyl]sulfinyl]-1H-benzimidazol-1-yl]karbonyl]amino]etyl 4-trifluorometoksybenzoat

Til en løsning (20 mL) av bis(triklormetyl)karbonat (0.582 g) i tetrahydrofuran ble det dråpevis tilsatt en løsning (1 mL) av pyridin (0.49 mL) i tetrahydrofuran under iskjøling. Etter røring under iskjøling i 30 minutter ble 2-(metylamino)etyl 4-trifluorometoksybenzoat hydroklorid (1.79 g) oppnådd i referanseeksempel 9 tilsatt. En løsning (1 mL) av trietylamin (0.84 mL) i tetrahydrofuran ble tilsatt og blandingen ble rørt ved romtemperatur i 1.5 timer. Etter konsentrering under redusert trykk ble etyl acetat (80 mL) og vann (50 mL) tilsatt til residuet og blandingen ble rørt. Etyl acetat sjiktet ble separert og tatt ut, vasket med mettet saltvann (30 mL) og tørket over vannfri magnesium sulfat. Etter konsentrering under redusert trykk ble residuet løst i tetrahydrofuran (25 mL). (R)-2-[[[3-metyl-4-(2,2,2-trifluoroetoksy)-2-pyridyl]metyl]sulfinyl]-1H-benzimidazol (1.57 g), trietylamin (1.18 mL) og 4-dimetylaminopyridin (0.052 g) ble tilsatt og blandingen ble rørt ved 60 ºC i 4.5 timer.

Etter konsentrering under redusert trykk ble etyl acetat (100 mL) og vann (50 mL) tilsatt til residuet og blandingen ble rørt. Etyl acetat sjiktet ble separert og tatt ut, og det vandig sjiktet ble ekstrahert med etyl acetat (30 mL). Etyl acetat sjiktene ble kombinert, vasket med mettet saltvann (30 mL) og tørket over vannfri magnesium sulfat. Etter konsentrering under redusert trykk ble residuet renset med silika gel kolonne kromatografi (eluert med etyl acetat:heksan=1:1), og ytterligere med basisk silika gel kolonne kromatografi (eluert med etyl acetat:heksan=1:1) for å gi tittelforbindelsen (1.44 g) som en fargeløs sirup.

1H-NMR(CDCl3): 2.22 (3H, s), 3.11 (3H, bs), 3.85-4.05 (2H, bm), 4.38 (2H, q, J=7.8Hz), 4.60-5.12 (4H, bm), 6.64 (1H, d, J=5.7Hz), 7.24 (2H, d, J=8.7Hz), 7.25-7.40 (3H, m), 7.82 (1H, d, J=7.2Hz), 8.09 (2H, d, J=8.7Hz), 8.33 (1H, d, J=5.7Hz).

Synteseeksempel 10

2-[metyl[[(R)-2-[[[3-metyl-4-(2,2,2-trifluoroetoksy)-2-pyridyl]metyl]sulfinyl]-1H-benzimidazol-1-yl]karbonyl]amino]etyl 4-fluorobenzoat

Til en løsning (20 mL) av bis(triklormetyl)karbonat (0.582 g) i tetrahydrofuran ble det dråpevis tilsatt en løsning (1 mL) av pyridin (0.49 mL) i tetrahydrofuran under iskjøling. Etter røring under iskjøling i 30 minutter ble 2-(metylamino)etyl 4-fluorobenzoat hydroklorid (1.40 g) oppnådd i referanseeksempel 10 tilsatt. En løsning (1 mL) av trietylamin (0.84 mL) i tetrahydrofuran ble tilsatt og blandingen ble rørt ved romtemperatur i 2 timer. Etter konsentrering under redusert trykk ble etyl acetat (80 mL) og vann (40 mL) tilsatt til residuet og blandingen ble rørt. Etyl acetat sjiktet ble separert og tatt ut, vasket med mettet saltvann (30 mL) og tørket over vannfri magnesium sulfat. Sjiktet ble konsentrert under redusert trykk og residuet ble løst i tetrahydrofuran (20 mL). (R)-2-[[[3-metyl-4-(2,2,2-trifluoroetoksy)-2pyridyl]metyl]sulfinyl]-1H-benzimidazol (1.32 g), trietylamin (1.00 mL) og 4-dimetylaminopyridin (0.049 g) ble tilsatt og blandingen ble rørt ved 60 ºC i 14.5 timer. Etter konsentrering under redusert trykk ble etyl acetat (150 mL) og vann (50 mL) tilsatt til residuet og blandingen ble rørt. Etyl acetat sjiktet ble separert og tatt ut, vasket med mettet saltvann (30 mL) og tørket over vannfri magnesium sulfat. Etter konsentrering under redusert trykk ble residuet krystallisert fra etyl acetat:heksan=1:1 og samlet opp ved filtrering. Rekrystallisasjon fra aceton ga tittelforbindelsen (1.39 g) som et fargeløst fast stoff.

1H-NMR(CDCl3): 2.22 (3H, s), 3.12 (3H, bs), 3.78-4.20 (2H, bm), 4.38 (2H, q, J=7.8Hz), 4.58-5.08 (4H, bm), 6.65 (1H, d, J=5.6Hz), 7.11 (2H, t, J=8.4Hz), 7.28-7.44 (3H, m), 7.81-7.86 (1H, m), 8.03-8.11 (2H, m), 8.35 (1H, d, J=5.6Hz).

Synteseeksempel 11

2-[metyl[[(R)-2-[[[3-metyl-4-(2,2,2-trifluoroetoksy)-2-pyridyl]metyl]sulfinyl]-1H-benzimidazol-1-yl]karbonyl]amino]etyl 3,4,5-trimetoksybenzoat

Til en løsning (30 mL) av bis(triklormetyl)karbonat (0.60 g) i tetrahydrofuran ble det dråpevis tilsatt en løsning (1 mL) av pyridin (0.49 mL) i tetrahydrofuran under iskjøling. Etter røring under iskjøling i 10 minutter ble 2-(metylamino)etyl 3,4,5-teimetoksybenzoat hydroklorid (1.22 g) oppnådd i referanseeksempel 11 tilsatt. En løsning (1 mL) av trietylamin (0.84 mL) i tetrahydrofuran ble dråpevis tilsatt og blandingen ble rørt ved romtemperatur i 1 time. Etter konsentrering under redusert trykk ble vann (50 mL) tilsatt til residuet. Blandingen ble ekstrahert med etyl acetat (50 mL). Etyl acetat sjiktet ble vasket med fortynnet saltsyre (20 mL) og mettet saltvann (50 mL) og tørket over vannfri magnesium sulfat. Sjiktet ble konsentrert under redusert trykk og residuet ble løst i tetrahydrofuran (20 mL). (R)-2-[[[3-metyl-4-(2,2,2-trifluoroetoksy)-2-pyridyl]metyl]sulfinyl]-1H-benzimidazol (1.11 g), trietylamin (0.84 mL) og 4-dimetylaminopyridin (0.037 g) ble tilsatt og blandingen ble rørt ved 60 ºC i 3 timer og ved romtemperatur i 2 dager. Etter konsentrering under redusert trykk ble vann (50 mL) tilsatt til residuet. Blandingen ble ekstrahert med etyl acetat (50 mL). Etyl acetat sjiktet ble vasket med mettet saltvann (50 mL) og tørket over vannfri magnesium sulfat. Etter konsentrering under redusert trykk ble residuet renset med flash silika gel kolonne kromatografi (eluert med aceton:heksan=1:3, deretter 3:2) for å gi tittelforbindelsen (1.56 g) som et gult amorft fast stoff.

1H-NMR(CDCl3): 2.21 (3H, s), 3.12 (3H, bs), 3.50-4.30 (2H, br), 3.83 (6H, s), 3.90 (3H, s), 4.38 (2H, q, J=7.8Hz), 4.67 (2H, m), 4.80-5.15 (2H, br), 6.64 (1H, d, J=5.7Hz), 7.25-7.40 (5H, m), 7.78-7.86 (1H, m), 8.33 (1H, d, J=5.7Hz).

Synteseeksempel 12

2-[metyl[[(R)-2-[[[3-metyl-4-(2,2,2-trifluoroetoksy)-2-pyridyl]metyl]sulfinyl]-1H-benzimidazol-1-yl]karbonyl]amino]etyl 2-pyridinkarboksylat

Til en løsning (30 mL) av bis(triklormetyl)karbonat (0.422 g) i tetrahydrofuran ble det dråpevis tilsatt pyridin (0.345 mL) under iskjøling. Etter røring under iskjøling i 30 minutter ble 2-(metylamino)etyl 2-pyridinkarboksylat dihydroklorid (1.08 g) oppnådd i referanseeksempel 12 tilsatt. Etter dråpevis tilsetning av trietylamin (1.19 mL) ble blandingen rørt ved romtemperatur i 2 timer. Det presipiterte faste stoffet ble filtrert fra og filtratet ble konsentrert under redusert trykk. Residuet ble løst i tetrahydrofuran (10 mL) og (R)-2-[[[3-metyl-4-(2,2,2-trifluoroetoksy)-2-pyridyl]metyl]sulfinyl]-1H-benzimidazol (1.31 g), trietylamin (0.99 mL) og 4-dimetylaminopyridin (0.043 g) ble tilsatt. Blandingen ble rørt ved 60 ºC i 24 timer. Etyl acetat (100 mL) ble tilsatt til reaksjonsblandingen og blandingen ble vasket med vann (100 mL) og mettet saltvann (100 mL), tørket over vannfri natrium sulfat og konsentrert under redusert trykk.

Residuet ble renset med basisk silika gel kolonne kromatografi (eluert med etyl acetat:heksan=4:1). Krystallisasjon fra aceton-dietyl eter ga tittelforbindelsen (0.9 g) som et hvitt fast stoff.

1H-NMR(CDCl3): 2.22 (3H, s), 3.16 (3H, s), 3.80-4.20 (2H, m), 4.38 (2H, q, J=7.8Hz), 4.60-5.10 (4H, m), 6.64 (1H, d, J=5.8Hz), 7.29-7.40 (2H, m), 7.47-7.52 (2H, m), 7.81-7.89 (2H, m), 8.14 (1H, d, J=7.8Hz), 8.34 (1H, d, J=5.8Hz), 8.75-8.79 (1H, m).

Synteseeksempel 13

2-[metyl[[(R)-2-[[[3-metyl-4-(2,2,2-trifluoroetoksy)-2-pyridyl]metyl]sulfinyl]-1H-benzimidazol-1-yl]karbonyl]amino]etyl metoksyacetat

Til en løsning (15 mL) av bis(triklormetyl)karbonat (0.652 g) i tetrahydrofuran ble det dråpevis tilsatt en løsning (1 mL) av pyridin (0.55 mL) i tetrahydrofuran under iskjøling. Etter røring under iskjøling i 30 minutter ble 2-(metylamino)etyl metoksyacetat (0.99 g) oppnådd i referanseeksempel 13 tilsatt. Blandingen ble rørt ved romtemperatur i 3 timer. Etter konsentrering under redusert trykk ble etyl acetat (80 mL) og vann (50 mL) tilsatt til residuet og blandingen ble rørt. Etyl acetat sjiktet ble separert og tatt ut, vasket med mettet saltvann (30 mL) og tørket over vannfri magnesium sulfat. Etter konsentrering under redusert trykk ble residuet løst i tetrahydrofuran (15 mL). (R)-2-[[[3-metyl-4-(2,2,2-trifluoroetoksy)-2-pyridyl]metyl]sulfinyl]-1H-benzimidazol (1.13 g), trietylamin (0.86 mL) og 4-dimetylaminopyridin (0.037 g) ble tilsatt og blandingen ble rørt ved 60 ºC i 4 dager. Etter konsentrering under redusert trykk ble etyl acetat (80 mL) og vann (30 mL) tilsatt til residuet og blandingen ble rørt. Etyl acetat sjiktet ble separert og tatt ut, og etyl acetat sjiktet ble vasket med en mettet vandig natrium hydrogen karbonat løsning (30 mL) og vann (30 mL) og tørket over vannfri magnesium sulfat. Etter konsentrering under redusert trykk ble residuet renset med silika gel kolonne kromatografi (eluert med etyl acetat, deretter aceton:etyl acetat=1:3), og ytterligere med basisk silika gel kolonne kromatografi (eluert med etyl acetat:heksan=1:1, deretter 3:1) for å gi tittelforbindelsen (0.588 g) som en fargeløs sirup.

1H-NMR(CDCl3): 2.32 (3H, s), 2.68 (3H, s), 3.48 (3H, s), 3.69-4.02 (4H, m), 4.38 (2H, q, J=7.8Hz), 4.67 (2H, t, J=6.6Hz), 4.99 (1H, d, J=13.9Hz), 5.12 (1H, d, J=13.9Hz), 6.63 (1H, d, J=5.7Hz), 7.29-7.46 (2H, m), 7.62 (1H, m), 7.81 (1H, m), 8.25 (1H, d, J=5.7Hz).

Synteseeksempel 14

etyl 2-[metyl[[(R)-2-[[[3-metyl-4-(2,2,2-trifluoroetoksy)-2-pyridyl]metyl]sulfinyl]-1H-benzimidazol-1-yl]karbonyl]amino]etyl karbonat

Til en løsning (40 mL) av bis(triklormetyl)karbonat (1.31 g) i tetrahydrofuran ble det dråpevis tilsatt en løsning (2 mL) av pyridin (1.07 mL) i tetrahydrofuran under iskjøling. Etter røring under iskjøling i 10 minutter ble etyl 2-(metylamino)etyl karbonat hydroklorid (2.02 g) oppnådd i referanseeksempel 14 tilsatt. En løsning (2 mL) av trietylamin (1.84 mL) i tetrahydrofuran ble dråpevis tilsatt og blandingen ble rørt ved romtemperatur i 1 time. Etter konsentrering under redusert trykk ble vann (100 mL) tilsatt til residuet og blandingen ble ekstrahert med etyl acetat (100 mL). Etyl acetat sjiktet ble vasket med 0.2N saltsyre (50 mL) og mettet saltvann (100 mL) og tørket over vannfri magnesium sulfat. Etter konsentrering under redusert trykk ble residuet løst i tetrahydrofuran (50 mL). (R)-2-[[[3-metyl-4-(2,2,2-trifluoroetoksy)-2-pyridyl]metyl]sulfinyl]-1H-benzimidazol (3.69 g), trietylamin (2.09 mL) og 4-dimetylaminopyridin (0.12 g) ble tilsatt og blandingen ble rørt ved 60 ºC i 6 timer og ved romtemperatur i 8 timer. Etter konsentrering under redusert trykk ble vann (100 mL) tilsatt til residuet og blandingen ble ekstrahert med etyl acetat (100 mL). Etyl acetat sjiktet ble vasket med mettet saltvann (100 mL) og tørket over vannfri magnesium sulfat. Etter konsentrering under redusert trykk ble residuet renset med basisk silika gel kolonne kromatografi (eluert med etyl acetat:heksan=3:7, deretter etyl acetat).

Krystallisasjon fra dietyl eter og rekrystallisasjon fra dietyl eter ga tittelforbindelsen (3.84 g) som et fargeløst fast stoff.

1H-NMR(CDCl3): 1.32 (3H, t, J=7.2Hz), 2.23 (3H, s), 3.10 (3H, bs), 3.50-4.20 (2H, br), 4.22 (2H, q, J=7.2Hz), 4.39 (2H, q, J=7.9Hz), 4.45 (2H, m), 4.80-5.15 (2H, br), 6.65 (1H, d, J=5.6Hz), 7.36-7.50 (3H, m), 7.84 (1H, d, J=7.8Hz), 8.35 (1H, d, J=5.6Hz).

Synteseeksempel 15

isopropyl 2-[metyl[[(R)-2-[[[3-metyl-4-(2,2,2-trifluoroetoksy)-2-pyridyl]metyl]sulfinyl]-1H-benzimidazol-1-yl]karbonyl]amino]etyl karbonat

Til en løsning (30 mL) av bis(triklormetyl)karbonat (0.50 g) i tetrahydrofuran ble det dråpevis tilsatt en løsning (1 mL) av pyridin (0.40 mL) i tetrahydrofuran under iskjøling. Etter røring under iskjøling i 1 time ble isopropyl 2-(metylamino)etyl karbonat hydroklorid (0.99 g) oppnådd i referanseeksempel 15 tilsatt. En løsning (1 mL) av trietylamin (0.70 mL) i tetrahydrofuran ble dråpevis tilsatt og blandingen ble rørt ved romtemperatur i 1 time. Bis(triklormetyl)karbonat (0.50 g), en løsning (1 mL) av pyridin (0.40 mL) i tetrahydrofuran og en løsning (1 mL) av trietylamin (0.70 mL) i tetrahydrofuran ble suksessivt tilsatt og blandingen ble rørt ved romtemperatur i 1 time. Etter konsentrering under redusert trykk ble vann (50 mL) tilsatt til residuet. Blandingen ble ekstrahert med etyl acetat (50 mL). Etyl acetat sjiktet ble vasket med mettet saltvann (50 mL) og tørket over vannfri magnesium sulfat. Sjiktet ble konsentrert under redusert trykk og residuet ble løst i tetrahydrofuran (20 mL). (R)-2-[[[3-metyl-4-(2,2,2-trifluoroetoksy)-2-pyridyl]metyl]sulfinyl]-1H-benzimidazol (1.11 g), trietylamin (0.84 mL) og 4-dimetylaminopyridin (0.037 g) ble tilsatt, og blandingen ble rørt ved 60 ºC i 12 timer og ved romtemperatur i 3 dager. Etter konsentrering under redusert trykk ble vann (50 mL) tilsatt til residuet. Blandingen ble ekstrahert med etyl acetat (50 mL). Etyl acetat sjiktet ble vasket med mettet saltvann (50 mL) og tørket over vannfri magnesium sulfat. Etter konsentrering under redusert trykk ble residuet renset med flash silika gel kolonne kromatografi (eluert med aceton:heksan=1:3, deretter 3:2), og videre med basisk silika gel kolonne kromatografi (eluert med etyl acetat:heksan=3:7, deretter etyl acetat). Kyrstallisasjon fra dietyl eter og rekrystallisasjon fra aceton-diisopropyl eter ga tittelforbindelsen (0.58 g) som et fargeløst fast stoff.

1H-NMR(CDCl3): 1.31 (6H, d, J=6.3Hz), 2.23 (3H, s), 3.08 (3H, bs), 3.40-4.30 (2H, br), 4.37 (2H, q, J=7.9Hz), 4.32-4.53 (2H, m), 4.80-5.20 (3H, m), 6.63 (1H, d, J=5.7Hz), 7.35-7.50 (3H, m), 7.83 (1H, d, J=7.2Hz), 8.34 (1H, d, J=5.7Hz).

Synteseeksempel 16

isopropyl 2-[metyl[[2-[[[3-metyl-4-(2,2,2-trifluoroetoksy)-2-pyridyl]metyl]sulfinyl]-1H-benzimidazol-1-yl]karbonyl]amino]etyl karbonat

Til en løsning (20 mL) av bis(triklormetyl)karbonat (0.582 g) i tetrahydrofuran ble det dråpevis tilsatt en løsning (1 mL) av pyridin (0.49 mL) i tetrahydrofuran under iskjøling. Etter røring under iskjøling i 30 minutter ble isopropyl 2-(metylamino)etyl karbonat hydroklorid (1.18 g) oppnådd i referanseeksempel 15 tilsatt. En løsning (1 mL) av trietylamin (0.84 mL) i tetrahydrofuran ble tilsatt og blandingen ble rørt ved romtemperatur i 2 timer. Etter konsentrering under redusert trykk ble etyl acetat (80 mL) og vann (30 mL) tilsatt til residuet, og blandingen ble rørt. Etyl acetat sjiktet ble separert og tatt ut, vasket med mettet saltvann (30 mL) og tørket over vannfri magnesium sulfat. Etter konsentrering under redusert trykk ble residuet løst i tetrahydrofuran (25 mL). 2-[[[3-metyl-4-(2,2,2-trifluoroetoksy)-2-pyridyl]metyl]sulfinyl]-1H-benzimidazol (1.73 g), trietylamin (1.31 mL) og 4-dimetylaminopyridin (0.057 g) ble tilsatt og blandingen ble rørt ved 60 ºC i 5 timer. Etter konsentrering under redusert trykk ble etyl acetat (100 mL) og vann (50 mL) tilsatt til residuet og blandingen ble rørt. Etyl acetat sjiktet ble separert og tatt ut, vasket med mettet saltvann (50 mL) og tørket over vannfri magnesium sulfat. Etter konsentrering under redusert trykk ble residuet renset med basisk silika gel kolonne kromatografi (eluert med etyl acetat:heksan=1:1), og ytterligere med silika gel kolonne kromatografi (eluert med etyl acetat:heksan=1:1, deretter 2:1). Krystallisasjon fra diisopropyl eterheksan og rekrystallisasjon fra diisopropyl eter ga tittelforbindelsen (1.20 g) som et fargeløst fast stoff.

1H-NMR(CDCl3): 1.31 (6H, d, J=6.6Hz), 2.23 (3H, s), 3.08 (3H, bs), 3.50-3.90 (2H, bm), 4.38 (2H, q, J=7.8Hz), 4.36-4.58 (2H, bm), 4.79-5.15 (3H, m), 6.64 (1H, d, J=5.7Hz), 7.35-7.48 (3H, m), 7.83 (1H, d, J=7.5Hz), 8.34 (1H, d, J=5.7Hz).

Synteseeksempel 17

benzyl 2-[metyl[[(R)-2-[[[3-metyl-4-(2,2,2-trifluoroetoksy)-2-pyridyl]metyl]sulfinyl]-1H-benzimidazol-1-yl]karbonyl]amino]etyl karbonat

Til en løsning (30 mL) av bis(triklormetyl)karbonat (0.50 g) i tetrahydrofuran ble det dråpevis tilsatt en løsning (1 mL) av pyridin (0.40 mL) i tetrahydrofuran under iskjøling. Etter røring under iskjøling i 1 time ble benzyl 2-(metylamino)etyl karbonat hydroklorid (1.08 g) oppnådd i referanseeksempel 16 tilsatt. En løsning (1 mL) av trietylamin (0.70 mL) i tetrahydrofuran ble dråpevis tilsatt og blandingen ble rørt over natten ved romtemperatur. Etter konsentrering under redusert trykk ble vann (50 mL) tilsatt til residuet. Blandingen ble ekstrahert med etyl acetat (50 mL). Etyl acetat sjiktet ble vasket med mettet saltvann (50 mL) og tørket over vannfri magnesium sulfat. Sjiktet ble konsentrert under redusert trykk og residuet ble løst i tetrahydrofuran (20 mL). (R)-2-[[[3-metyl-4-(2,2,2-trifluoroetoksy)-2-pyridyl]metyl]sulfinyl]-1H-benzimidazol (1.11 g), trietylamin (0.84 mL) og 4-dimetylaminopyridin (0.037 g) ble tilsatt, og blandingen ble rørt over natten ved 60 ºC. Etter konsentrering under redusert trykk ble vann (50 mL) tilsatt til residuet. Blandingen ble ekstrahert med etyl acetat (50 mL). Etyl acetat sjiktet ble vasket med mettet saltvann (50 mL) og tørket over vannfri magnesium sulfat. Etter konsentrering under redusert trykk ble residuet renset med flash silika gel kolonne kromatografi (eluert med aceton:heksan=1:3, deretter 3:2). Krystallisasjon fra acetondietyl eter og rekrystallisasjon fra aceton-dietyl eter ga tittelforbindelsen (1.17 g) som et fargeløst fast stoff.

1H-NMR(CDCl3): 2.22 (3H, s), 3.05 (3H, bs), 3.50-4.20 (2H, br), 4.37 (2H, q, J=7.8Hz), 4.46 (2H, m), 4.80-5.10 (2H, br), 5.17 (2H, s), 6.62 (1H, d, J=5.6Hz), 7.26-7.48 (8H, m), 7.77-7.88 (1H, m), 8.33 (1H, d, J=5.6Hz).

Synteseeksempel 18

2-[metyl[[(R)-2-[[[3-metyl-4-(2,2,2-trifluoroetoksy)-2-pyridyl]metyl]sulfinyl]-1H-benzimidazol-1-yl]karbonyl]amino]etyl tetrahydropyran-4-yl karbonat

Til en løsning (20 mL) av bis(triklormetyl)karbonat (0.48 g) i tetrahydrofuran ble det dråpevis tilsatt en løsning (1 mL) av pyridin (0.39 mL) i tetrahydrofuran under iskjøling. Etter røring under iskjøling i 20 minutter ble 2-(metylamino)etyl tetrahydropyran-4-yl karbonat hydroklorid (0.96 g) oppnådd i referanseeksempel 17 tilsatt. En løsning (1 mL) av trietylamin (0.67 mL) i tetrahydrofuran ble dråpevis tilsatt og blandingen ble rørt ved romtemperatur i 2 timer. Etter konsentrering under redusert trykk ble vann (50 mL) tilsatt til residuet. Blandingen ble ekstrahert med etyl acetat (50 mL). Etyl acetat sjiktet ble vasket med 0.2N saltsyre (20 mL) og mettet saltvann (50 mL) og tørket over vannfri magnesium sulfat. Sjiktet ble konsentrert under redusert trykk og residuet ble løst i tetrahydrofuran (20 mL). (R)-2-[[[3-metyl-4-(2,2,2-trifluoroetoksy)-2-pyridyl]metyl]sulfinyl]-1H-benzimidazol (1.26 g), trietylamin (0.71 mL) og 4-dimetylaminopyridin (0.042 g) ble tilsatt og blandingen ble rørt ved 60 ºC i 6 timer og ved romtemperatur i 8 timer. Etter konsentrering under redusert trykk ble vann (50 mL) tilsatt til residuet. Blandingen ble ekstrahert med etyl acetat (50 mL). Etyl acetat sjiktet ble vasket med mettet saltvann (50 mL) og tørket over vannfri magnesium sulfat. Etter konsentrering under redusert trykk ble residuet renset med basisk silika gel kolonne kromatografi (eluert med etyl acetat:heksan=3:7, deretter etyl acetat).

Krystallisasjon fra dietyl eter og rekrystallisasjon fra aceton-diisopropyl eter ga tittelforbindelsen (1.45 g) som et fargeløst fast stoff.

1H-NMR(CDCl3): 1.64-1.81 (2H, m), 1.92-2.03 (2H, m), 2.23 (3H, s), 3.09 (3H, bs), 3.40-4.30 (2H, br), 3.45-3.57 (2H, m), 3.87-3.97 (2H, m), 4.38 (2H, q, J=7.8Hz), 4.45 (2H, m), 4.77-5.15 (3H, m), 6.64 (1H, d, J=5.7Hz), 7.35-7.50 (3H, m), 7.83 (1H, d, J=6.9Hz), 8.35 (1H, d, J=5.7Hz).

Synteseeksempel 19

2-metoksyetyl 2-[metyl[[(R)-2-[[[3-metyl-4-(2,2,2-trifluoroetoksy)-2-pyridyl]metyl]sulfinyl]-1H-benzimidazol-1-yl]karbonyl]amino]etyl karbonat

Til en løsning (20 mL) av bis(triklormetyl)karbonat (0.59 g) i tetrahydrofuran ble det dråpevis tilsatt en løsning (1 mL) av pyridin (0.49 mL) i tetrahydrofuran under iskjøling. Etter røring under iskjøling i 10 minutter ble 2-metoksyetyl 2-(metylamino)etyl karbonat hydroklorid (1.07 g) oppnådd i referanseeksempel 18 tilsatt. En løsning (1 mL) av trietylamin (0.84 mL) i tetrahydrofuran ble dråpevis tilsatt og blandingen ble rørt ved romtemperatur i 1 time. Etter konsentrering under redusert trykk ble vann (50 mL) tilsatt til residuet. Blandingen ble ekstrahert med etyl acetat (50 mL). Etyl acetat sjiktet ble vasket med 0.2N saltsyre (20 mL) og mettet saltvann (50 mL) og tørket over vannfri magnesium sulfat. Sjiktet ble konsentrert under redusert trykk og residuet ble løst i tetrahydrofuran (20 mL). (R)-2-[[[3-metyl-4-(2,2,2-trifluoroetoksy)-2-pyridyl]metyl]sulfinyl]-1H-benzimidazol (1.85 g), trietylamin (1.05 mL) og 4-dimetylaminopyridin (0.061 g) ble tilsatt og blandingen ble rørt ved 60 ºC i 6 timer og ved romtemperatur i 8 timer. Etter konsentrering under redusert trykk ble vann (50 mL) tilsatt til residuet. Blandingen ble ekstrahert med etyl acetat (50 mL). Etyl acetat sjiktet ble vasket med mettet saltvann (50 mL) og tørket over vannfri magnesium sulfat. Etter konsentrering under redusert trykk ble residuet renset med basisk silika gel kolonne kromatografi (eluert med etyl acetat:heksan=3:7, deretter etyl acetat). Krystallisasjon fra etyl acetat-dietyl eter og rekrystallisasjon fra etyl acetat-diisopropyl eter ga tittelforbindelsen (1.39 g) som et fargeløst fast stoff.

1H-NMR(CDCl3): 2.23 (3H, s), 3.09 (3H, bs), 3.37 (3H, s), 3.50-4.20 (2H, br), 3.59-3.65 (2H, m), 4.28-4.33 (2H, m), 4.38 (2H, q, J=7.8Hz), 4.46 (2H, m), 4.80-5.15 (2H, br), 6.64 (1H, d, J=5.7Hz), 7.35-7.47 (3H, m), 7.83 (1H, d, J=7.8Hz), 8.34 (1H, d, J=5.7Hz).

Synteseeksempel 20

2-[etyl[[(R)-2-[[[3-metyl-4-(2,2,2-trifluoroetoksy)-2-pyridyl]metyl]sulfinyl]-1H-benzimidazol-1-yl]karbonyl]amino]etyl acetat

Til en løsning (30 mL) av bis(triklormetyl)karbonat (0.59 g) i tetrahydrofuran ble det dråpevis tilsatt en løsning (1 mL) av pyridin (0.49 mL) i tetrahydrofuran under iskjøling. Etter røring under iskjøling i 10 minutter ble 2-(etylamino)etyl acetat hydroklorid (0.67 g) oppnådd i referanseeksempel 20 tilsatt. En løsning (1 mL) av trietylamin (0.84 mL) i tetrahydrofuran ble dråpevis tilsatt og blandingen ble rørt ved romtemperatur i 1 time. Etter konsentrering under redusert trykk ble vann (50 mL) tilsatt til residuet. Blandingen ble ekstrahert med etyl acetat (50 mL). Etyl acetat sjiktet ble vasket med mettet saltvann (50 mL) og tørket over vannfri magnesium sulfat. Sjiktet ble konsentrert under redusert trykk og residuet ble løst i tetrahydrofuran (20 mL). (R)-2-[[[3-metyl-4-(2,2,2-trifluoroetoksy)-2-pyridyl]metyl]sulfinyl]-1H-benzimidazol (1.11 g), trietylamin (0.84 mL) og 4-dimetylaminopyridin (0.037 g) ble tilsatt og blandingen rørt over natten ved 60 ºC. Etter konsentrering under redusert trykk ble vann (50 mL) tilsatt til residuet. Blandingen ble ekstrahert med etyl acetat (50 mL). Etyl acetat sjiktet ble vasket med mettet saltvann (50 mL) og tørket over vannfri magnesium sulfat. Etter konsentrering under redusert trykk ble residuet renset med basisk silika gel kolonne kromatografi (eluert med etyl acetat:heksan=3:7, deretter etyl acetat) som ga tittelforbindelsen (1.58 g) som et gult amorft fast stoff.

1H-NMR(CDCl3): 1.25 (3H, m), 2.08 (3H, s), 2.23 (3H, s), 3.30-4.10 (4H, br), 4.23-4.45 (2H, m), 4.38 (2H, q, J=7.8Hz), 4.75-5.20 (2H, br), 6.64 (1H, d, J=5.7Hz), 7.35-7.46 (3H, m), 7.84 (1H, d, J=6.9Hz), 8.36 (1H, d, J=5.7Hz).

Synteseeksempel 21

2-[Iiopropyl[[(R)-2-[[[3-metyl-4-(2,2,2-trifluoroetoksy)-2-pyridyl]metyl]sulfinyl]-1H-benzimidazol-1-yl]karbonyl]amino]etyl acetat

Til en løsning (10 mL) av bis(triklormetyl)karbonat (0.543 g) i tetrahydrofuran ble det dråpevis tilsatt en løsning (5 mL) av pyridin (0.445 mL) i tetrahydrofuran under iskjøling og blandingen ble rørt ved 0 ºC i 30 minutter.2-(isopropylamino)etyl acetat hydroklorid (1.0 g) oppnådd i referanseeksempel 22 ble tilsatt. En løsning (5 mL) av trietylamin (0.805 mL) i tetrahydrofuran ble dråpevis tilsatt og blandingen ble rørt ved romtemperatur i 30 minutter. Reaksjonsblandingen ble konsentrert under redusert trykk, og vann (30 mL) ble tilsatt til residuet. Blandingen ble ekstrahert med etyl acetat (50 mL). Etyl acetat sjiktet ble vasket med mettet saltvann (30 mL), tørket over vannfri natrium sulfat og konsentrert under redusert trykk. Den oppnådde oljen ble løst i tetrahydrofuran (5 mL) og tilsatt til en løsning (20 mL) av (R)-2-[[[3-metyl-4-(2,2,2-trifluoroetoksy)-2-pyridyl]metyl]sulfinyl]-1H-benzimidazol (1.73 g), trietylamin (1.53 mL) og 4-dimetylaminopyridin (0.134 g) i tetrahydrofuran. Blandingen ble rørt ved 40 ºC i 12 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert under redusert trykk og vann (30 mL) ble tilsatt til residuet. Blandingen ble ekstrahert med etyl acetat (50 mL). Etyl acetat sjiktet ble vasket med mettet saltvann (30 mL), tørket over vannfri natrium sulfat og konsentrert under redusert trykk. Residuet ble renset med silika gel kolonne kromatografi (eluert med etyl acetat:heksan=2:1, deretter etyl acetat) for å gi tittelforbindelsen (1.50 g) som et matt gult amorft fast stoff.

1H-NMR(CDCl3): 1.20-1.40 (6H, m), 2.05 (3H×0.4, s), 2.11 (3H×0.6, s), 2.18 (3H×0.6, s), 2.27 (3H×0.4, s), 3.40-3.60 (1H, m), 3.70-4.60 (6H, m), 4.70-5.25 (2H, m), 6.65 (1H, d, J=5.8Hz), 7.30-7.50 (3H, m), 7.75-7.90 (1H, m), 8.37 (1H, d, J=5.8Hz).

Synteseeksempel 22

etyl 2-[isopropyl[[(R)-2-[[[3-metyl-4-(2,2,2-trifluoroetoksy)-2-pyridyl]metyl]sulfinyl]-1H-benzimidazol-1-yl]karbonyl]amino]etyl karbonat

Til en løsning (10 mL) av bis(triklormetyl)karbonat (0.467 g) i tetrahydrofuran ble det dråpevis tilsatt en løsning (5 mL) av pyridin (0.381 mL) i tetrahydrofuran under iskjøling og blandingen ble rørt ved 0 ºC i 30 minutter. Etyl 2-(isopropylamino)etyl karbonat hydroklorid (1.0 g) oppnådd i referanseeksempel 23 ble tilsatt til reaksjonsblandingen. En løsning (5 mL) av trietylamin (0.69 mL) i tetrahydrofuran ble dråpevis tilsatt og blandingen ble rørt ved 0 ºC i 15 minutter og ved romtemperatur i 30 minutter. Reaksjonsblandingen ble konsentrert under redusert trykk og vann (30 mL) ble tilsatt til residuet. Blandingen ble ekstrahert med etyl acetat (50 mL). Etyl acetat sjiktet ble vasket med mettet saltvann (30 mL), tørket over vannfri natrium sulfat og konsentrert under redusert trykk. Den oppnådde oljen ble løst i tetrahydrofuran (5 mL) og tilsatt til en løsning (20 mL) av (R)-2-[[[3-metyl-4-(2,2,2-trifluoroetoksy)-2-pyridyl]metyl]sulfinyl]-1H-benzimidazol (1.48 g), trietylamin (1.32 mL) og 4-dimetylaminopyridin (0.115 g) i tetrahydrofuran og blandingen ble rørt ved 40 ºC i 12 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert under redusert trykk og vann (30 mL) ble tilsatt til residuet. Blandingen ble ekstrahert med etyl acetat (50 mL). Etyl acetat sjiktet ble vasket med mettet saltvann (30 mL), tørket over vannfri natrium sulfat og konsentrert under redusert trykk. Residuet ble renset med silika gel kolonne kromatografi (eluert med etyl acetat:heksan=2:1, deretter etyl acetat) som ga tittelforbindelsen (1.20 g) som et matt gult amorft fast stoff.

1H-NMR(CDCl3): 1.20-1.40 (9H, m), 2.17 (3H×0.6, s), 2.27 (3H×0.4, s), 3.40-3.70 (1H, m), 3.75-4.65 (8H, m), 4.70-5.30 (2H, m), 6.64 (1H, d, J=5.8Hz), 7.35-7.55 (3H, m), 7.75-7.90 (1H, m), 8.38 (1H, d, J=5.8Hz).

Synteseeksempel 23

2-[cykloheksyl[[(R)-2-[[[3-metyl-4-(2,2,2-trifluoroetoksy)-2-pyridyl]metyl]sulfinyl]-1H-benzimidazol-1-yl]karbonyl]amino]etyl acetat

Til en løsning (10 mL) av bis(triklormetyl)karbonat (0.593 g) i tetrahydrofuran ble det dråpevis tilsatt pyridin (0.485 mL) under iskjøling. Etter røring under iskjøling i 30 minutter ble 2-(cykloheksylamino)etyl acetat hydroklorid (1.33 g) oppnådd i referanseeksempel 25 tilsatt. Trietylamin (0.84 mL) ble dråpevis tilsatt og blandingen ble rørt ved romtemperatur i 2 timer. Etyl acetat (50 mL) ble tilsatt til reaksjonsblandingen og blandingen ble vasket med vann (50 mL) og mettet saltvann (50 mL), tørket over vannfri magnesium sulfat og konsentrert under redusert trykk. Residuet ble løst i tetrahydrofuran (20 mL) og (R)-2-[[[3-metyl-4-(2,2,2-trifluoroetoksy)-2-pyridyl]metyl]sulfinyl]-1H-benzimidazol (1.61 g), trietylamin (1.21 mL) og 4-dimetylaminopyridin (0.053 g) ble tilsatt. Blandingen ble rørt ved 60 ºC i 24 timer. Etyl acetat (50 mL) ble tilsatt til reaksjonsblandingen og blandingen ble vasket med vann (20 mL) og mettet saltvann (50 mL), tørket over vannfri natrium sulfat og konsentrert under redusert trykk. Residuet ble renset med flash silika gel kolonne kromatografi (eluert med etyl acetat:heksan=1:4, deretter etyl acetat) som ga tittelforbindelsen (2.12 g) som et matt gult amorft fast stoff.

1H-NMR(CDCl3): 1.00-2.42 (16H, m), 3.30-3.70 (2H, m), 3.80-4.00 (1H, m), 4.27-4.42 (2H, m), 4.40 (2H, q, J=8.2Hz), 4.78 (1H×0.5, d, J=13.2Hz), 4.97 (2H×0.5, s), 5.20 (1H×0.5, d, J=13.2Hz), 6.67 (1H, d, J=5.8Hz), 7.36-7.46 (3H, m), 7.81-7.91 (1H, m), 8.39 (1H, d, J=5.8Hz).

Synteseeksempel 24

2-[cykloheksyl[[(R)-2-[[[3-metyl-4-(2,2,2-trifluoroetoksy)-2-pyridyl]metyl]sulfinyl]-1H-benzimidazol-1-yl]karbonyl]amino]etyl etyl karbonat

Til en løsning (10 mL) av bis(triklormetyl)karbonat (0.238 g) i tetrahydrofuran ble det dråpevis tilsatt pyridin (0.20 mL) under iskjøling. Etter røring under iskjøling i 30 minutter ble 2-(cykloheksylamino)etyl etyl karbonat hydroklorid (0.605 g) oppnådd i referanseeksempel 26 tilsatt. Trietylamin (0.335 mL) ble dråpevis tilsatt og blandingen ble rørt ved romtemperatur i 2 timer. Etyl acetat (50 mL) ble tilsatt til reaksjonsblandingen og blandingen ble vasket med vann (50 mL) og mettet saltvann (50 mL), tørket over vannfri magnesium sulfat og konsentrert under redusert trykk. Residuet ble løst i tetrahydrofuran (10 mL) og (R)-2-[[[3-metyl-4-(2,2,2-trifluoroetoksy)-2-pyridyl]metyl]sulfinyl]-1H-benzimidazol (0.60 g), trietylamin (0.45 mL) og 4-dimetylaminopyridin (0.02 g) ble tilsatt. Blandingen ble rørt ved 60 ºC i 24 timer. Etyl acetat (50 mL) ble tilsatt til reaksjonsblandingen og blandingen ble vasket med vann (20 mL) og mettet saltvann (50 mL), tørket over vannfri natrium sulfat og konsentrert under redusert trykk. Residuet ble renset med flash silika gel kolonne kromatografi (eluert med etyl acetat:heksan=1:4, deretter etyl acetat) som ga tittelforbindelsen (0.92 g) som et matt gult amorft fast stoff.

1H-NMR(CDCl3): 1.02-2.27 (16H, m), 3.40-4.60 (9H, m), 4.78 (1H×0.5, d, J=13.2Hz), 4.97 (2H×0.5, s), 5.44 (1H×0.5, d, J=13.2Hz), 6.69 (1H, d, J=5.6Hz), 7.32-7.54 (3H, m), 7.80-7.91 (1H, m), 8.38 (1H, d, J= 5.6Hz).

Synteseeksempel 25

2-[[[(R)-2-[[[3-metyl-4-(2,2,2-trifluoroetoksy)-2-pyridyl]metyl]sulfinyl]-1H-benzimidazol-1-yl]karbonyl](fenyl)amino]etyl acetat

Til en løsning (350 mL) av bis(triklormetyl)karbonat (13.4 g) i tetrahydrofuran ble det dråpevis tilsatt pyridin (10.38 mL) under iskjøling. Etter røring under iskjøling i 30 minutter ble 2-anilinoetyl acetat hydroklorid (25.9 g) oppnådd i referanseeksempel 27 tilsatt. Trietylamin (18.4 mL) ble dråpevis tilsatt og blandingen ble rørt ved romtemperatur i 2 timer. Etter konsentrering under redusert trykk ble etyl acetat (500 mL) og vann (500 mL) tilsatt til residuet og blandingen ble rørt. Etyl acetat sjiktet ble separert og tatt ut, vasket med mettet saltvann (500 mL), tørket over vannfri magnesium sulfat og konsentrert under redusert trykk som ga 2-[(klorkarbonyl)(fenyl)amino]etyl acetat. Dette ble løst i tetrahydrofuran (300 mL), (R)-2-[[[3-metyl-4-(2,2,2-trifluoroetoksy)-2-pyridyl]metyl]sulfinyl]-1H-benzimidazol (41.2 g), trietylamin (15.6 mL) og 4-dimetylaminopyridin (1.363 g) ble tilsatt og blandingen ble rørt ved 60 ºC i 3 timer. Etyl acetat (800 mL) ble tilsatt til reaksjonsblandingen og blandingen ble vasket to ganger med vann (800 mL) og med mettet saltvann (800 mL), tørket over vannfri natrium sulfat og konsentrert under redusert trykk. Residuet ble renset med basisk silika gel kolonne kromatografi (eluert med etyl acetat:heksan=3:7, deretter 1:1).

Krystallisasjon fra dietyl eter ga tittelforbindelsen (54.1 g) som et hvitt fast stoff.

1H-NMR(CDCl3): 2.00 (3H, s), 2.25 (3H, s), 4.15-4.48 (6H, m), 4.83 (1H, d, J=13.6Hz), 5.05 (1H, d, J=13.6Hz), 6.67 (1H, d, J=5.4Hz), 7.03-7.45 (8H, m), 7.64-7.69 (1H, m), 8.40 (1H, d, J=5.4Hz).

Synteseeksempel 26

2-[[[2-[[[3-metyl-4-(2,2,2-trifluoroetoksy)-2-pyridyl]metyl]sulfinyl]-1H-benzimidazol-1-yl]karbonyl](fenyl)amino]etyl acetat

Til en løsning (10 mL) av 2-[(klorkarbonyl)(fenyl)amino]etyl acetat (0.58 g) fremstilt på samme måte som i synteseeksempel 25 i tetrahydrofuran ble det tilsatt 2-[[[3-metyl-4-(2,2,2-trifluoroetoksy)-2-pyridyl]metyl]sulfinyl]-1H-benzimidazol (0.739 g), trietylamin (0.558 mL) og 4-dimetylaminopyridin (0.024 g), og blandingen ble rørt ved 60 ºC i 15 timer. Etyl acetat (30 mL) ble tilsatt til reaksjonsblandingen og blandingen ble vasket med vann (50 mL) og mettet saltvann (50 mL), tørket over vannfri natrium sulfat og konsentrert under redusert trykk. Residuet ble renset med flash silika gel kolonne kromatografi (eluert med aceton:heksan=1:4, deretter 3:2). Krystallisasjon fra dietyl eter ga tittelforbindelsen (0.779 g) som et hvitt fast stoff.

1H-NMR(CDCl3): 1.99 (3H, s), 2.25 (3H, s), 4.20-4.48 (6H, m), 4.83 (1H, d, J=13.6Hz), 5.05 (1H, d, J=13.6Hz), 6.67 (1H, d, J=5.8Hz), 7.03-7.45 (8H, m), 7.64-7.69 (1H, m), 8.40 (1H, d, J=5.8Hz).

Synteseeksempel 27

tert-butyl [2-[metyl[[(R)-2-[[[3-metyl-4-(2,2,2-trifluoroetoksy)-2-pyridyl]metyl]sulfinyl]-1H-benzimidazol-1-yl]karbonyl]amino]-3-pyridyl]metyl karbonat

Til en løsning (20 mL) av bis(triklormetyl)karbonat (0.30 g) i tetrahydrofuran ble det dråpevis tilsatt pyridin (0.24 mL) under iskjøling. Etter røring under iskjøling i 30 minutter ble tert-butyl [2-(metylamino)-3-pyridyl]metyl karbonat (0.71 g) oppnådd i referanseeksempel 28 tilsatt og blandingen ble rørt ved romtemperatur i 2 timer. Det presipiterte faste stoffet ble filtrert fra og filtratet ble konsentrert under redusert trykk. Residuet ble løst i tetrahydrofuran (20 mL), (R)-2-[[[3-metyl-4-(2,2,2-trifluoroetoksy)-2-pyridyl]metyl]sulfinyl]-1H-benzimidazol (0.92 g), trietylamin (0.70 mL) og 4-dimetylaminopyridin (0.031 g) ble tilsatt, og blandingen ble rørt ved 60 ºC i 1 time. Vann (50 mL) ble tilsatt til reaksjonsblandingen og blandingen ble ekstrahert to ganger med etyl acetat (50 mL). Etyl acetat sjiktet ble vasket med mettet saltvann (50 mL), tørket over vannfri natrium sulfat og konsentrert under redusert trykk. Residuet ble renset med flash silika gel kolonne kromatografi (eluert med aceton:heksan=1:2), og ytterligere med basisk silika gel kolonne kromatografi (eluert med etyl acetat) for å gi tittelforbindelsen (0.38 g) som et matt gult amorft fast stoff.

1H-NMR(CDCl3): 1.46 (9H, s), 2.25 (3H, s), 3.54 (3H, s), 4.37 (2H, q, J=8.0Hz), 4.95 (2H, s), 5.15 (1H, d, J=14.0Hz), 5.27 (1H, d, J=14.0Hz), 6.63 (1H, d, J=5.4Hz), 7.26-7.45 (3H, m), 7.69-7.87 (3H, m), 8.33 (1H, d, J=5.4Hz), 8.44-8.46 (1H, m).

Synteseeksempel 28

2-[metyl[[(R)-2-[[[3-metyl-4-(2,2,2-trifluoroetoksy)-2-pyridyl]metyl]sulfinyl]-1H-benzimidazol-1-yl]karbonyl]amino]benzyl acetat

Til en løsning (30 mL) av bis(triklormetyl)karbonat (1.46 g) i tetrahydrofuran ble det dråpevis tilsatt pyridin (1.16 mL) under iskjøling. Etter røring under iskjøling i 30 minutter ble 2-(metylamino)benzyl acetat (2.57 g) oppnådd i referanseeksempel 29 tilsatt. Blandingen ble rørt ved romtemperatur i 3 timer. Det presipiterte faste stoffet ble filtrert fra og filtratet ble konsentrert under redusert trykk. Residuet ble løst i tetrahydrofuran (40 mL), (R)-2-[[[3-metyl-4-(2,2,2-trifluoroetoksy)-2-pyridyl]metyl]sulfinyl]-1H-benzimidazol (4.41 g), trietylamin (3.33 mL) og 4-dimetylaminopyridin (0.15 g) ble tilsatt, og blandingen ble rørt ved 60 ºC i 18 timer. Vann (100 mL) ble tilsatt til reaksjonsblandingen og blandingen ble ekstrahert med etyl acetat (100 mL). Etyl acetat sjiktet ble vasket med mettet saltvann (100 mL), tørket over vannfri natrium sulfat, og konsentrert under redusert trykk. Residuet ble renset med flash silika gel kolonne kromatografi (eluert med aceton:heksan=1:4, deretter 1:2). Krystallisasjon fra etyl acetat-dietyl eter-heksan ga tittelforbindelsen (2.76 g) som et hvitt fast stoff.

1H-NMR(CDCl3): 2.10 (3H, s), 2.00-2.30 (3H, br), 3.20-3.50 (3H, br), 4.38 (2H, q, J=7.6Hz), 4.70-5.20 (2H, m), 5.20-5.50 (2H, m), 6.65 (1H, d, J=5.4Hz), 7.10-7.82 (8H, m), 8.38 (1H, d, J=5.4Hz).

Synteseeksempel 29

2-[[2-(acetyloksy)etyl][[(R)-2-[[[3-metyl-4-(2,2,2-trifluoroetoksy)-2-pyridyl]metyl]sulfinyl]-1H-benzimidazol-1-yl]karbonyl]amino]etyl acetat

Til en løsning (30 mL) av bis(triklormetyl)karbonat (0.50 g) i tetrahydrofuran ble det dråpevis tilsatt en løsning (1 mL) av pyridin (0.40 mL) i tetrahydrofuran under iskjøling. Etter røring under iskjøling i 10 minutter ble 2-[(2-acetyloksyetyl)amino]etyl acetat hydroklorid (1.13 g) oppnådd i referanseeksempel 30 tilsatt. En løsning (1 mL) av trietylamin (0.70 mL) i tetrahydrofuran ble dråpevis tilsatt og blandingen ble rørt ved romtemperatur i 2 timer. Det presipiterte faste stoffet ble filtrert fra og filtratet ble konsentrert under redusert trykk. Etyl acetat (20 mL) ble tilsatt til residuet, det presipiterte faste stoffet ble filtrert fra og filtratet ble konsentrert under redusert trykk. Residuet ble løst i tetrahydrofuran (30 mL). (R)-2-[[[3-metyl-4-(2,2,2-trifluoroetoksy)-2-pyridyl]metyl]sulfinyl]-1H-benzimidazol (1.48 g), trietylamin (1.12 mL) og 4-dimetylaminopyridin (katalytisk mengde) ble tilsatt og blandingen ble rørt ved 60 ºC over natten. Etter konsentrering under redusert trykk ble vann (50 mL) tilsatt til residuet. Blandingen ble ekstrahert med etyl acetat (50 mL). Etyl acetat sjiktet ble vasket med mettet saltvann (50 mL) og tørket over vannfri magnesium sulfat. Etter konsentrering under redusert trykk ble residuet renset med silika gel kolonne kromatografi (eluert med etyl acetat:heksan=1:1, deretter etyl acetat), og ytterligere med basisk silika gel kolonne kromatografi (eluert med etyl acetat:heksan=1:1, deretter etyl acetat). Det resulterende produktet ble løst i etyl acetat (20 mL), aktivert kull ble tilsatt og blandingen ble rørt over natten. Det aktiverte karbonet ble filtrert fra og filtratet ble konsentrert under redusert trykk for å gi tittelforbindelsen (1.60 g) som et gult amorft fast stoff.

1H-NMR(CDCl3): 2.06 (3H, s), 2.08 (3H, s), 2.24 (3H, s), 3.40-4.45 (8H, m), 4.39 (2H, q, J=7.9Hz), 4.88 (1H, d, J=13.2Hz), 5.05 (1H, d, J=13.2Hz), 6.66 (1H, d, J=5.6Hz), 7.38-7.50 (3H, m), 7.87 (1H, d, J=6.9Hz), 8.36 (1H, d, J=5.6Hz).

Synteseeksempel 30

[(2S)-1-[[(R)-2-[[[3-metyl-4-(2,2,2-trifluoroetoksy)-2-pyridyl]metyl]sulfinyl]-1H-benzimidazol-1-yl]karbonyl]-2-pyrrolidinyl]metyl acetat

Til en løsning (30 mL) av bis(triklormetyl)karbonat (0.50 g) i tetrahydrofuran ble det dråpevis tilsatt en løsning (1 mL) av pyridin (0.40 mL) i tetrahydrofuran under iskjøling. Etter røring under iskjøling i 1 time ble (S)-2-pyrrolidinylmetyl acetat hydroklorid (0.90 g) oppnådd i referanseeksempel 31 tilsatt. En løsning (1 mL) av trietylamin (0.70 mL) i tetrahydrofuran ble dråpevis tilsatt og blandingen ble rørt ved romtemperatur i 2 timer. Etter konsentrering under redusert trykk ble vann (50 mL) tilsatt til residuet og blandingen ble ekstrahert med etyl acetat (50 mL) og tørket over vannfri magnesium sulfat. Sjiktet ble konsentrert under redusert trykk og residuet ble løst i tetrahydrofuran (20 mL). (R)-2-[[[3-metyl-4-(2,2,2-trifluoroetoksy)-2-pyridyl]metyl]sulfinyl]-1H-benzimidazol (1.11 g), trietylamin (0.84 mL) og 4-dimetylaminopyridin (0.037 g) ble tilsatt og blandingen ble rørt ved 60 ºC i 1 dag og ved romtemperatur i 2 dager. Etter konsentrering under redusert trykk ble vann (50 mL) tilsatt til residuet og blandingen ble ekstrahert med etyl acetat (50 mL). Etyl acetat sjiktet ble vasket med mettet saltvann (50 mL) og tørket over vannfri magnesium sulfat. Etter konsentrering under redusert trykk ble residuet renset med basisk silika gel kolonne kromatografi (eluert med etyl acetat:heksan=1:1, deretter etyl acetat) og ytterligere med silika gel kolonne kromatografi (eluert med etyl acetat:heksan=3:1, deretter etyl acetat, deretter aceton:etyl acetat=1:4, deretter 2:3) som ga tittelforbindelsen (0.80 g) som et matt gult amorft fast stoff.

1H-NMR(CDCl3): 1.80-2.30 (4H, m), 2.09 (3H, s), 2.30 (3H, s), 3.39 (1H, m), 3.50-3.62 (1H, m), 4.20-4.45 (4H, m), 4.58 (1H, m), 4.89 (1H, d, J=13.5Hz), 4.96 (1H, d, J=13.5Hz), 6.65 (1H, d, J=5.9Hz), 7.36-7.48 (3H, m), 7.89 (1H, d, J=8.7Hz), 8.38 (1H, d, J=5.9Hz).

Synteseeksempel 31

etyl [metyl[[(R)-2-[[[3-metyl-4-(2,2,2-trifluoroetoksy)-2-pyridyl]metyl]sulfinyl]-1H-benzimidazol-1-yl]karbonyl]amino]acetat

Til en løsning (30 mL) av bis(triklormetyl)karbonat (0.50 g) i tetrahydrofuran ble det dråpevis tilsatt en løsning (1 mL) av pyridin (0.40 mL) i tetrahydrofuran under iskjøling. Etter røring under iskjøling i 30 minutter ble sarkosin etyl ester hydroklorid (0.77 g) tilsatt. En løsning (1 mL) av trietylamin (0.70 mL) i tetrahydrofuran ble dråpevis tilsatt og blandingen ble rørt ved romtemperatur i 1 time. Det presipiterte faste stoffet ble filtrert og filtratet ble konsentrert under redusert trykk. Vann (50 mL) ble tilsatt til residuet og blandingen ble ekstrahert med etyl acetat (50 mL). Etyl acetat sjiktet ble vasket med mettet saltvann (50 mL) og tørket over vannfri magnesium sulfat. Etter konsentrering under redusert trykk ble residuet løst i tetrahydrofuran (33 mL). (R)-2-[[[3-metyl-4-(2,2,2-trifluoroetoksy)-2-pyridyl]metyl]sulfinyl]-1H-benzimidazol natrium (1.37 g) og 4-dimetylaminopyridin (katalytisk mengde) ble tilsatt og blandingen ble rørt ved 60 ºC over natten. Etter konsentrering under redusert trykk ble vann (50 mL) tilsatt til residuet og blandingen ble ekstrahert med etyl acetat (50 mL). Etyl acetat sjiktet ble vasket med mettet saltvann (50 mL) og tørket over vannfri magnesium sulfat. Etter konsentrering under redusert trykk ble residuet renset med basisk silika gel kolonne kromatografi (eluert med etyl acetat:heksan=1:1, deretter etyl acetat) som ga tittelforbindelsen (0.40 g) som et gult amorft fast stoff.

1H-NMR(CDCl3): 1.33 (3H, t, J=7.1Hz), 2.24 (3H, s), 3.10 (3H, bs), 3.70-4.30 (2H, br), 4.28 (2H, q, J=7.1Hz), 4.38 (2H, q, J=7.8Hz), 4.82-5.10 (2H, br), 6.63 (1H, d, J=5.5Hz), 7.34-7.52 (2H, m), 7.70-7.90 (2H, m), 8.32 (1H, d, J=5.5Hz).

Synteseeksempel 32

2-[[[5-metoksy-2-[[(4-metoksy-3,5-dimetyl-2-pyridyl)metyl]sulfinyl]-1H-benzoimidazol-1-yl]karbonyl](metyl)amino]etyl benzoat

Til en løsning (10 mL) av bis(triklormetyl)karbonat (0.344 g) i tetrahydrofuran ble det dråpevis tilsatt en løsning (5 mL) av pyridin (0.281 mL) i tetrahydrofuran under iskjøling og blandingen ble rørt ved 0 ºC i 30 minutter.2-(metylamino)etyl benzoat hydroklorid (0.750 g) oppnådd i referanseeksempel 5 ble tilsatt. En løsning (5 mL) av trietylamin (0.485 mL) i tetrahydrofuran ble tilsatt og blandingen ble rørt ved 0 ºC i 1 time, og ved romtemperatur i 30 minutter. Reaksjonsblandingen ble konsentrert under redusert trykk og vann (30 mL) ble tilsatt til residuet. Blandingen ble ekstrahert med etyl acetat (50 mL). Etyl acetat sjiktet ble vasket med mettet saltvann (30 mL), tørket over vannfri natrium sulfat og konsentrert under redusert trykk. Den oppnådde oljen ble løst i tetrahydrofuran (5 mL), tilsatt til en løsning (10 mL) av 5-metoksy-2-[[(4-metoksy-3,5-dimetyl-2-pyridyl)metyl]sulfinyl]-1H-benzoimidazol (1.0 g), trietylamin (0.808 mL) og 4-dimetylaminopyridin (0.071 g) i tetrahydrofuran, og blandingen ble rørt ved 40 ºC i 18 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert under redusert trykk og vann (30 mL) ble tilsatt til residuet. Blandingen ble ekstrahert med etyl acetat (50 mL). Etyl acetat sjiktet ble vasket med mettet saltvann (30 mL), tørket over vannfri natrium sulfat og konsentrert under redusert trykk. Residuet ble renset med silika gel kolonne kromatografi (eluert med etyl acetat:heksan=1:1, deretter etyl acetat) som ga en 1:1 blanding (1.50 g) av tittelforbindelsen og 2-[[[6-metoksy-2-[[(4-metoksy-3,5-dimetyl-2-pyridyl)metyl]sulfinyl]-1H-benzoimidazol-1-yl]karbonyl](metyl)amino]etyl benzoat som et matt gult amorft fast stoff.

1H-NMR(CDCl3): 2.05-2.35 (6H, m), 3.00-3.30 (3H, br), 3.60-4.40 (8H, m), 4.60-5.10 (4H, m), 6.80-7.00 (2H, m), 7.20-7.70 (4H, m), 7.95-8.25 (3H, m).

Synteseeksempel 33

3-[metyl[[(R)-2-[[[3-metyl-4-(2,2,2-trifluoroetoksy)-2-pyridyl]metyl]sulfinyl]-1H-benzimidazol-1-yl]karbonyl]amino]propyl benzoat

Til en løsning (20 mL) av bis(triklormetyl)karbonat (0.582 g) i tetrahydrofuran ble det dråpevis tilsatt en løsning (1 mL) av pyridin (0.485 mL) i tetrahydrofuran under iskjøling. Etter røring under iskjøling i 1 time ble 3-(metylamino)propyl benzoat hydroklorid (1.38 g) oppnådd i referanseeksempel 32 tilsatt. En løsning (1 mL) av trietylamin (0.84 mL) i tetrahydrofuran ble dråpevis tilsatt og blandingen ble rørt ved romtemperatur i 2 timer. Etter konsentrering under redusert trykk ble vann (40 mL) tilsatt til residuet og blandingen ble ekstrahert med etyl acetat (80 mL). Etyl acetat sjiktet ble vasket med mettet saltvann (25 mL) og tørket over vannfri magnesium sulfat. Sjiktet ble konsentrert under redusert trykk og residuet ble løst i tetrahydrofuran (20 mL). (R)-2-[[[3-metyl-4-(2,2,2-trifluoroetoksy)-2-pyridyl]metyl]sulfinyl]-1H-benzimidazol (1.63 g), trietylamin (1.23 mL) og 4-dimetylaminopyridin (0.054 g) ble tilsatt og blandingen ble rørt ved 60 ºC i 4 timer. Etter konsentrering under redusert trykk ble vann (40 mL) tilsatt til residuet og blandingen ble ekstrahert med etyl acetat (80 mL). Etyl acetat sjiktet ble vasket med mettet saltvann (30 mL) og tørket over vannfri magnesium sulfat. Etter konsentrering under redusert trykk ble residuet renset med basisk silika gel kolonne kromatografi (eluert med etyl acetat:heksan=1:2, deretter 1:1) som ga tittelforbindelsen (1.26 g) som et gult amorft fast stoff.

1H-NMR(CDCl3): 2.21 (3H, s), 2.20-2.30 (2H, bm), 3.06 (3H, bs), 3.60-3.75 (2H, bm), 4.36 (2H, q, J=7.8Hz), 4.30-4.50 (2H, bm), 4.80-5.15 (2H, bm), 6.62 (1H, d, J=5.7Hz), 7.26-7.44 (5H, m), 7.54 (1H, m), 7.81 (1H, m), 7.93-8.03 (2H, bm), 8.35 (1H, d, J=5.7Hz).

Synteseeksempel 34

2-[metyl[[2-[[[3-metyl-4-(2,2,2-trifluoroetoksy)-2-pyridyl]metyl]sulfinyl]-1H-benzimidazol-1-yl]karbonyl]amino]etyl tetrahydropyran-4-yl karbonat

Til en løsning (20 mL) av bis(triklormetyl)karbonat (0.582 g) i tetrahydrofuran ble det dråpevis tilsatt en løsning (1 mL) av pyridin (0.485 mL) i tetrahydrofuran under iskjøling. Etter røring under iskjøling i 20 minutter ble 2-(metylamino)etyl tetrahydropyran-4-yl karbonat hydroklorid (1.43 g) oppnådd i referanseeksempel 17 tilsatt. En løsning (1 mL) av trietylamin (0.84 mL) i tetrahydrofuran ble dråpevis tilsatt og blandingen ble rørt ved romtemperatur i 3 timer. Etter konsentrering under redusert trykk ble vann (30 mL) tilsatt til residuet og blandingen ble ekstrahert med etyl acetat (80 mL). Etyl acetat sjiktet ble vasket med mettet saltvann (20 mL), tørket over vannfri magnesium sulfat og konsentrert under redusert trykk. Residuet ble løst i tetrahydrofuran (20 mL). 2-[[[3-metyl-4-(2,2,2-trifluoroetoksy)-2-pyridyl]metyl]sulfinyl]-1H-benzimidazol (1.63 g), trietylamin (1.23 mL) og 4-dimetylaminopyridin (0.027 g) ble tilsatt og blandingen ble rørt ved 60 ºC i 17.5 timer. Etter konsentrering under redusert trykk ble vann (50 mL) tilsatt til residuet, og blandingen ble ekstrahert med etyl acetat (120 mL). Etyl acetat sjiktet ble vasket med mettet saltvann (30 mL) og tørket over vannfri magnesium sulfat. Etter konsentrering under redusert trykk ble residuet renset med basisk silika gel kolonne kromatografi (eluert med etyl acetat:heksan=1:2, deretter 1:1), deretter med silika gel kolonne kromatografi (eluert med etyl acetat:heksan=1:1, deretter 2:1). Krystallisasjon fra dietyl eter ga tittelforbindelsen (1.23 g) som et fargeløst fast stoff.

1H-NMR(CDCl3): 1.64-1.81 (2H, m), 1.92-2.03 (2H, m), 2.23 (3H, s), 3.10 (3H, bs), 3.40-4.30 (2H, br), 3.46-3.59 (2H, m), 3.87-3.99 (2H, m), 4.39 (2H, q, J=7.9Hz), 4.45 (2H, m), 4.77-5.15 (3H, m), 6.65 (1H, d, J=5.4Hz), 7.35-7.50 (3H, m), 7.85 (1H, m), 8.36 (1H, d, J=5.4Hz).

Synteseeksempel 35

etyl 2-[metyl[[2-[[[3-metyl-4-(2,2,2-trifluoroetoksy)-2-pyridyl]metyl]sulfinyl]-1H-benzimidazol-1-yl]karbonyl]amino]etyl karbonat

Til en løsning (20 mL) av bis(triklormetyl)karbonat (0.582 g) i tetrahydrofuran ble det dråpevis tilsatt en løsning (1 mL) av pyridin (0.485 mL) i tetrahydrofuran under iskjøling. Etter røring under iskjøling i 30 minutter ble etyl 2-(metylamino)etyl karbonat hydroklorid (1.10 g) oppnådd i referanseeksempel 14 tilsatt. En løsning (1 mL) av trietylamin (0.84 mL) i tetrahydrofuran ble dråpevis tilsatt og blandingen ble rørt ved romtemperatur i 3 timer. Etter konsentrering under redusert trykk ble vann (30 mL) tilsatt til residuet og blandingen ble ekstrahert med etyl acetat (80 mL). Etyl acetat sjiktet ble vasket med mettet saltvann (30 mL) og tørket over vannfri magnesium sulfat. Sjiktet ble konsentrert under redusert trykk, og residuet ble løst i tetrahydrofuran (20 mL). 2-[[[3-metyl-4-(2,2,2-trifluoroetoksy)-2-pyridyl]metyl]sulfinyl]-1H-benzimidazol (1.63 g), trietylamin (1.23 mL), 4-dimetylaminopyridin (0.054 g) ble tilsatt og blandingen ble rørt ved 60 ºC i 14 timer. Etter konsentrering under redusert trykk ble vann (40 mL) tilsatt til residuet og blandingen ble ekstrahert med etyl acetat (100 mL). Etyl acetat sjiktet ble vasket med mettet saltvann (30 mL), og tørket over vannfri magnesium sulfat. Etter konsentrering under redusert trykk ble residuet renset med basisk silika gel kolonne kromatografi (eluert med etyl acetat:heksan=1:2, deretter 1:1), og deretter med silika gel kolonne kromatografi (eluert med etyl acetat:heksan=1:1, deretter 2:1) for å gi tittelforbindelsen (1.27 g) som et gult amorft fast stoff.

1H-NMR(CDCl3): 1.32 (3H, t, J=7.1Hz), 2.23 (3H, s), 3.09 (3H, bs), 3.50-4.76 (4H, br), 4.21 (2H, q, J=7.1Hz), 4.38 (2H, q, J=7.9Hz), 4.84-5.14 (2H, m), 6.64 (1H, d, J=5.6Hz), 7.36-7.46 (3H, m), 7.83 (1H, d, J=7.2Hz), 8.34 (1H, d, J=5.6Hz).

Synteseeksempel 36

etyl 2-[metyl[[(S)-2-[[[3-metyl-4-(2,2,2-trifluoroetoksy)-2-pyridyl]metyl]sulfinyl]-1H-benzimidazol-1-yl]karbonyl]amino]etyl karbonat

Til en løsning (20 mL) av bis(triklormetyl)karbonat (0.582 g) i tetrahydrofuran ble det dråpevis tilsatt en løsning (1 mL) av pyridin (0.485 mL) i tetrahydrofuran under iskjøling. Etter røring under iskjøling i 1 time ble etyl 2-(metylamino)etyl karbonat hydroklorid (1.10 g) oppnådd i referanseeksempel 14 tilsatt. En løsning (1 mL) av trietylamin (0.84 mL) i tetrahydrofuran ble dråpevis tilsatt og blandingen ble rørt ved romtemperatur i 2 timer. Etter konsentrering under redusert trykk ble vann (30 mL) tilsatt til residuet og blandingen ble ekstrahert med etyl acetat (80 mL). Etyl acetat sjiktet ble vasket med mettet saltvann (30 mL), og tørket over vannfri magnesium sulfat. Sjiktet ble konsentrert under redusert trykk og residuet ble løst i tetrahydrofuran (20 mL). (S)-2-[[[3-metyl-4-(2,2,2-trifluoroetoksy)-2-pyridyl]metyl]sulfinyl]-1H-benzimidazol (1.15 g), trietylamin (0.87 mL) og 4-dimetylaminopyridin (0.035 g) ble tilsatt og blandingen ble rørt ved 60 ºC i 12 timer. Etter konsentrering under redusert trykk ble vann (30 mL) tilsatt til residuet, og blandingen ble ekstrahert med etyl acetat (100 mL). Etyl acetat sjiktet ble vasket med mettet saltvann (30 mL) og tørket over vannfri magnesium sulfat. Etter konsentrering under redusert trykk ble residuet renset med basisk silika gel kolonne kromatografi (eluert med etyl acetat:heksan=1:2, deretter 1:1). Krystallisasjon fra dietyl eter ga tittelforbindelsen (0.40 g) som et fargeløst fast stoff.

1H-NMR(CDCl3): 1.32 (3H, t, J=7.2Hz), 2.23 (3H, s), 3.10 (3H, bs), 3.50-4.56 (4H, br), 4.22 (2H, q, J=7.2Hz), 4.38 (2H, q, J=7.9Hz), 4.84-5.14 (2H, m), 6.65 (1H, d, J=5.6Hz), 7.34-7.50 (3H, m), 7.85 (1H, m), 8.36 (1H, d, J=5.6Hz).

Synteseeksempel 37

etyl 2-[[[5-metoksy-2-[[(4-metoksy-3,5-dimetyl-2-pyridyl)metyl]sulfinyl]-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl]karbonyl](metyl)amino]etyl karbonat

Til en løsning (20 mL) av bis(triklormetyl)karbonat (0.582 g) i tetrahydrofuran ble det dråpevis tilsatt en løsning (1 mL) av pyridin (0.485 mL) i tetrahydrofuran under iskjøling. Etter røring under iskjøling i 30 minutter ble etyl 2-(metylamino)etyl karbonat hydroklorid (1.10 g) oppnådd i referanseeksempel 14 tilsatt. En løsning (1 mL) av trietylamin (0.84 mL) i tetrahydrofuran ble dråpevis tilsatt og blandingen ble rørt ved romtemperatur i 2.5 timer. Etter konsentrering under redusert trykk ble vann (30 mL) tilsatt til residuet og blandingen ble ekstrahert med etyl acetat (80 mL). Etyl acetat sjiktet ble vasket med mettet saltvann (30 mL) og tørket over vannfri magnesium sulfat. Sjiktet ble konsentrert under redusert trykk og residuet ble løst i tetrahydrofuran (20 mL). 5-metoksy-2-[[(4-metoksy-3,5-dimetyl-2-pyridyl)metyl]sulfinyl]-1H-imidazo[4,5-b]pyridin (1.44 g) syntetisert ved fremgangsmåten beskrevet i JP-A-63-146882, trietylamin (1.16 mL) og 4-dimetylaminopyridin (0.049 g) ble tilsatt, og blandingen ble rørt ved 60 ºC i 6 timer. Etter konsentrering under redusert trykk ble vann (30 mL) tilsatt til residuet, og blandingen ble ekstrahert med etyl acetat (100 mL). Etyl acetat sjiktet ble vasket med mettet saltvann (30 mL) og tørket over vannfri magnesium sulfat. Etter konsentrering under redusert trykk ble residuet renset med basisk silika gel kolonne kromatografi (eluert med etyl acetat:heksan=1:2, deretter 1:1). Krystallisasjon fra dietyl eter ga tittelforbindelsen (0.721 g) som et fargeløst fast stoff.

1H-NMR(CDCl3): 1.25-1.34 (3H, m), 2.23 (6H, s), 3.15, 3.32 (totalt 3H, s), 3.72 (3H, s), 3.90-4.53 (9H, m), 4.86 (1H, d, J=13.4Hz), 4.95 (1H, d, J=13.4Hz), 6.79 (1H, d, J=8.7Hz), 7.95 (1H, d, J=8.7Hz), 8.22 (1H, s).

Synteseeksempel 38

2-[[[5-metoksy-2-[[(4-metoksy-3,5-dimetyl-2-pyridyl)metyl]sulfinyl]-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl]karbonyl](metyl)amino]etyl acetat

Til en løsning (20 mL) av bis(triklormetyl)karbonat (0.582 g) i tetrahydrofuran ble det dråpevis tilsatt en løsning (1 mL) av pyridin (0.485 mL) i tetrahydrofuran under iskjøling. Etter røring under iskjøling i 30 minutter ble 2-(metylamino)etyl acetat hydroklorid (0.922 g) oppnådd i referanseeksempel 2 tilsatt. En løsning (1 mL) av trietylamin (0.84 mL) i tetrahydrofuran ble dråpevis tilsatt og blandingen ble rørt ved romtemperatur i 2 timer. Etter konsentrering under redusert trykk ble vann (30 mL) tilsatt til residuet og blandingen ble ekstrahert med etyl acetat (80 mL). Etyl acetat sjiktet ble vasket med mettet saltvann (30 mL) og tørket over vannfri magnesium sulfat. Etter konsentrering under redusert trykk ble residuet løst i tetrahydrofuran (10 mL).5-metoksy-2-[[(4-metoksy-3,5-dimetyl-2-pyridyl)metyl]sulfinyl]-1H-imidazo[4,5-b]pyridin (0.85 g) syntetisert ved fremgangsmåten beskrevet i JP-A-63-146882, trietylamin (0.70 mL) og 4-dimetylaminopyridin (0.025 g) ble tilsatt, og blandingen ble rørt ved 60 ºC i 5 timer. Etter konsentrering under redusert trykk ble vann (30 mL) tilsatt til residuet, og blandingen ble ekstrahert med etyl acetat (90 mL). Etyl acetat sjiktet ble vasket med mettet saltvann (30 mL) og tørket over vannfri magnesium sulfat. Etter konsentrering under redusert trykk ble residuet renset med basisk silika gel kolonne kromatografi (eluert med etyl acetat:heksan=1:2, deretter 1:1). Krystallisasjon fra dietyl eter ga tittelforbindelsen (0.173 g) som et fargeløst fast stoff.

1H-NMR(CDCl3): 2.04, 2.09 (totalt 3H, s), 2.24 (6H, s), 3.13, 3.30 (totalt 3H, s), 3.45-3.97 (2H, m), 3.72 (3H, s), 3.97 (3H, s), 4.15-4.50 (2H, m), 4.85 (1H, d, J=13.1Hz), 4.96 (1H, d, J=13.1Hz), 6.80 (1H, d, J=8.9Hz), 7.96 (1H, d, J=8.9Hz), 8.22 (1H, s).

Synteseeksempel 39

2-[[[5-metoksy-2-[[(4-metoksy-3,5-dimetyl-2-pyridyl)metyl]sulfinyl]-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl]karbonyl](fenyl)amino]etyl acetat

Til en løsning (10 mL) av bis(triklormetyl)karbonat (0.291 g) i tetrahydrofuran ble det dråpevis tilsatt en løsning (1 mL) av pyridin (0.243 mL) i tetrahydrofuran under iskjøling. Etter røring under iskjøling i 30 minutter ble 2-anilinoetyl acetat hydroklorid (0.647 g) oppnådd i referanseeksempel 27 tilsatt. En løsning (1 mL) av trietylamin (0.419 mL) i tetrahydrofuran ble dråpevis tilsatt og blandingen ble rørt ved romtemperatur i 3 timer. Etter konsentrering under redusert trykk ble vann (20 mL) tilsatt til residuet og blandingen ble ekstrahert med etyl acetat (50 mL). Etyl acetat sjiktet ble vasket med mettet saltvann (15 mL) og tørket over vannfri magnesium sulfat. Etter konsentrering under redusert trykk ble residuet løst i tetrahydrofuran (10 mL).5-metoksy-2-[[(4-metoksy-3,5-dimetyl-2-pyridyl)metyl]sulfinyl]-1H-imidazo[4,5-b]pyridin (0.867 g) syntetisert i henhold til fremgangsmåten beskrevet i JP-A-63-146882, trietylamin (0.697 mL) og 4-dimetylaminopyridin (0.020 g) ble tilsatt, og blandingen ble rørt ved 60 ºC i 10 timer. Etter konsentrering under redusert trykk ble vann (20 mL) tilsatt til residuet, og blandingen ble ekstrahert med etyl acetat (50 mL). Etyl acetat sjiktet ble vasket med mettet saltvann (15 mL) og tørket over vannfri magnesium sulfat. Etter konsentrering under redusert trykk ble residuet renset med basisk silika gel kolonne kromatografi (eluert med etyl acetat:heksan=1:1).

Krystallisasjon fra dietyl eter ga tittelforbindelsen (0.311 g) som et fargeløst fast stoff.

1H-NMR(CDCl3): 1.96 (3H, s), 2.23 (3H, s), 2.25 (3H, s), 3.72 (3H, s), 4.01 (3H, s), 4.12-4.52 (4H, m), 4.78-5.22 (2H, m), 6.62 (1H, d, J=8.7Hz), 7.02-7.18 (3H, m), 7.32-7.48 (2H, m), 7.73 (1H, d, J=8.7Hz), 8.26 (1H, s).

Synteseeksempel 40

4-[metyl[[(R)-2-[[[3-metyl-4-(2,2,2-trifluoroetoksy)-2-pyridyl]metyl]sulfinyl]-1H-benzimidazol-1-yl]karbonyl]amino]butyl acetat

Til en løsning (20 mL) av bis(triklormetyl)karbonat (0.59 g) i tetrahydrofuran ble det dråpevis tilsatt en løsning (1 mL) av pyridin (0.49 mL) i tetrahydrofuran under iskjøling. Etter røring under iskjøling i 30 minutter ble 4-(metylamino)butyl acetat hydroklorid (1.08 g) oppnådd i referanseeksempel 37 tilsatt. En løsning (1 mL) av trietylamin (0.84 mL) i tetrahydrofuran ble dråpevis tilsatt og blandingen ble rørt ved romtemperatur i 3 timer. Etter konsentrering under redusert trykk ble vann (50 mL) tilsatt til residuet og blandingen ble ekstrahert med etyl acetat (50 mL). Etyl acetat sjiktet ble vasket med mettet saltvann (50 mL) og tørket over vannfri magnesium sulfat. Sjiktet ble konsentrert under redusert trykk og residuet ble løst i tetrahydrofuran (20 mL). (R)-2-[[[3-metyl-4-(2,2,2-trifluoroetoksy)-2-pyridyl]metyl]sulfinyl]-1H-benzimidazol (1.02 g), trietylamin (0.77 mL) og 4-dimetylaminopyridin (katalytisk mengde) ble tilsatt, og blandingen ble rørt ved 60 ºC over natten. Etter konsentrering under redusert trykk ble vann (50 mL) tilsatt til residuet og blandingen ble ekstrahert med etyl acetat (50 mL). Etyl acetat sjiktet ble vasket med mettet saltvann (50 mL) og tørket over vannfri magnesium sulfat. Etter konsentrering under redusert trykk ble residuet renset med basisk silika gel kolonne kromatografi (eluert med etyl acetat:heksan=1:2, deretter 1:1) som ga tittelforbindelsen (0.93 g) som et gult amorft fast stoff.

1H-NMR(CDCl3): 1.65-1.85 (4H, m), 2.03 (3H, s), 2.23 (3H, s), 3.02 (3H, bs), 3.45-3.63 (2H, m), 4.03-4.13 (2H, m), 4.37 (2H, q, J=7.8Hz), 4.85-5.13 (2H, m), 6.64 (1H, d, J=5.6Hz), 7.36-7.46 (3H, m), 7.84 (1H, d, J=8.4Hz), 8.35 (1H, d, J=5.6Hz).

Synteseeksempel 41

etyl 4-[metyl[[(R)-2-[[[3-metyl-4-(2,2,2-trifluoroetoksy)-2-pyridyl]metyl]sulfinyl]-1H-benzimidazol-1-yl]karbonyl]amino]butyl karbonat

Til en løsning (20 mL) av bis(triklormetyl)karbonat (0.59 g) i tetrahydrofuran ble det dråpevis tilsatt en løsning (1 mL) av pyridin (0.49 mL) i tetrahydrofuran under iskjøling. Etter røring under iskjøling i 30 minutter ble etyl 4-(metylamino)butyl karbonat hydroklorid (1.27 g) oppnådd i referanseeksempel 39 tilsatt. En løsning (1 mL) av trietylamin (0.84 mL) i tetrahydrofuran ble dråpevis tilsatt og blandingen ble rørt ved romtemperatur i 3 timer. Etter konsentrering under redusert trykk ble vann (50 mL) tilsatt til residuet og blandingen ble ekstrahert med etyl acetat (50 mL). Etyl acetat sjiktet ble vasket med mettet saltvann (50 mL) og tørket over vannfri magnesium sulfat. Sjiktet ble konsentrert under redusert trykk og residuet ble løst i tetrahydrofuran (20 mL). (R)-2-[[[3-metyl-4-(2,2,2-trifluoroetoksy)-2-pyridyl]metyl]sulfinyl]-1H-benzimidazol (1.26 g), trietylamin (0.95 mL) og 4-dimetylaminopyridin (katalytisk mengde) ble tilsatt, og blandingen ble rørt ved 60 ºC over natten. Etter konsentrering under redusert trykk ble vann (50 mL) tilsatt til residuet og blandingen ble ekstrahert med etyl acetat (50 mL). Etyl acetat sjiktet ble vasket med mettet saltvann (50 mL) og tørket over vannfri magnesium sulfat. Etter konsentrering under redusert trykk ble residuet renset med basisk silika gel kolonne kromatografi (eluert med etyl acetat:heksan=1:2, deretter 1:1) som ga tittelforbindelsen (1.08 g) som et gult amorft fast stoff.

1H-NMR(CDCl3): 1.31 (3H, t, J=7.2Hz), 1.73-1.91 (4H, m), 2.23 (3H, s), 3.01 (3H, bs), 3.50-3.62 (2H, m), 4.15-4.22 (4H, m), 4.38 (2H, q, J=7.8Hz), 4.87-5.13 (2H, m), 6.64 (1H, d, J=5.4Hz), 7.35-7.46 (3H, m), 7.83 (1H, d, J=7.8Hz), 8.35 (1H, d, J=5.4Hz).

Synteseeksempel 42

etyl 3-[metyl[[(R)-2-[[[3-metyl-4-(2,2,2-trifluoroetoksy)-2-pyridyl]metyl]sulfinyl]-1H-benzimidazol-1-yl]karbonyl]amino]propyl karbonat

Til en løsning (20 mL) av bis(triklormetyl)karbonat (0.59 g) i tetrahydrofuran ble det dråpevis tilsatt en løsning (1 mL) av pyridin (0.49 mL) i tetrahydrofuran under iskjøling. Etter røring under iskjøling i 30 minutter ble etyl 3-(metylamino)propyl karbonat hydroklorid (1.18 g) oppnådd i referanseeksempel 44 tilsatt. En løsning (1 mL) av trietylamin (0.84 mL) i tetrahydrofuran ble dråpevis tilsatt og blandingen ble rørt ved romtemperatur i 3 timer. Etter konsentrering under redusert trykk ble vann (50 mL) tilsatt til residuet og blandingen ble ekstrahert med etyl acetat (50 mL). Etyl acetat sjiktet ble vasket med mettet saltvann (50 mL) og tørket over vannfri magnesium sulfat. Sjiktet ble konsentrert under redusert trykk og residuet ble løst i tetrahydrofuran (20 mL). (R)-2-[[[3-metyl-4-(2,2,2-trifluoroetoksy)-2-pyridyl]metyl]sulfinyl]-1H-benzimidazol (1.10 g), trietylamin (0.83 mL) og 4-dimetylaminopyridin (katalytisk mengde) ble tilsatt og blandingen ble rørt ved 60 ºC over natten. Etter konsentrering under redusert trykk ble vann (50 mL) tilsatt til residuet og blandingen ble ekstrahert med etyl acetat (50 mL). Etyl acetat sjiktet ble vasket med mettet saltvann (50 mL) og tørket over vannfri magnesium sulfat. Etter konsentrering under redusert trykk ble residuet renset med basisk silika gel kolonne kromatografi (eluert med etyl acetat:heksan=1:2, deretter 1:1) som ga tittelforbindelsen (0.88 g) som et gult amorft fast stoff.

1H-NMR(CDCl3): 1.29 (3H, t, J=7.2Hz), 2.10-2.20 (2H, m), 2.22 (3H, s), 3.02 (3H, bs), 3.55-3.77 (2H, m), 4.14-4.30 (4H, m), 4.37 (2H, q, J=7.8Hz), 4.83-5.13 (2H, m), 6.64 (1H, d, J=5.6Hz), 7.35-7.46 (3H, m), 7.82 (1H, d, J=8.1Hz), 8.35 (1H, d, J=5.6Hz).

Synteseeksempel 43

3-[metyl[[(R)-2-[[[3-metyl-4-(2,2,2-trifluoroetoksy)-2-pyridyl]metyl]sulfinyl]-1H-benzimidazol-1-yl]karbonyl]amino]propyl acetat

Til en løsning (40 mL) av bis(triklormetyl)karbonat (1.19 g) i tetrahydrofuran ble det dråpevis tilsatt en løsning (2 mL) av pyridin (0.95 mL) i tetrahydrofuran under iskjøling. Etter røring under iskjøling i 30 minutter ble 3-(metylamino)propyl acetat hydroklorid (1.90 g) oppnådd i referanseeksempel 42 tilsatt. En løsning (2 mL) av trietylamin (1.68 mL) i tetrahydrofuran ble dråpevis tilsatt og blandingen ble rørt ved romtemperatur i 3 timer. Etter konsentrering under redusert trykk ble vann (100 mL) tilsatt til residuet og blandingen ble ekstrahert med etyl acetat (100 mL). Etyl acetat sjiktet ble vasket med mettet saltvann (100 mL) og tørket over vannfri magnesium sulfat. Etter konsentrering under redusert trykk ble residuet løst i tetrahydrofuran (40 mL). (R)-2-[[[3-metyl-4-(2,2,2-trifluoroetoksy)-2-pyridyl]metyl]sulfinyl]-1H-benzimidazol (1.99 g), trietylamin (1.50 mL) og 4-dimetylaminopyridin (katalytisk mengde) ble tilsatt og blandingen ble rørt ved 60 ºC over natten. Etter konsentrering under redusert trykk ble vann (100 mL) tilsatt til residuet og blandingen ble ekstrahert med etyl acetat (100 mL). Etyl acetat sjiktet ble vasket med mettet saltvann (100 mL) og tørket over vannfri magnesium sulfat. Etter konsentrering under redusert trykk ble residuet renset med basisk silika gel kolonne kromatografi (eluert med etyl acetat:heksan=1:2, deretter 1:1) som ga tittelforbindelsen (1.22 g) som et gult amorft fast stoff.

1H-NMR(CDCl3): 1.97 (3H, s), 2.05-2.15 (2H, m), 2.22 (3H, s), 3.03 (3H, bs), 3.42-3.72 (2H, m), 4.10-4.22 (2H, m), 4.37 (2H, q, J=7.8Hz), 4.85-5.13 (2H, m), 6.64 (1H, d, J=5.6Hz), 7.24-7.44 (3H, m), 7.83 (1H, d, J=7.5Hz), 8.35 (1H, d, J=5.6Hz).

Synteseeksempel 44

3-[metyl[[(R)-2-[[[3-metyl-4-(2,2,2-trifluoroetoksy)-2-pyridyl]metyl]sulfinyl]-1H-benzimidazol-1-yl]karbonyl]amino]propan-1,2-diyl diacetat

Til en løsning (20 mL) av bis(triklormetyl)karbonat (0.59 g) i tetrahydrofuran ble det dråpevis tilsatt en løsning (1 mL) av pyridin (0.49 mL) i tetrahydrofuran under iskjøling. Etter røring under iskjøling i 30 minutter ble 3-(metylamino)propan-1,2-diyl diacetat hydroklorid (1.35 g) oppnådd i referanseeksempel 46 tilsatt. En løsning (1 mL) av trietylamin (0.84 mL) i tetrahydrofuran ble dråpevis tilsatt og blandingen ble rørt ved romtemperatur i 3 timer. Etter konsentrering under redusert trykk ble vann (50 mL) tilsatt til residuet og blandingen ble ekstrahert med etyl acetat (50 mL). Etyl acetat sjiktet ble vasket med mettet saltvann (50 mL) og tørket over vannfri magnesium sulfat. Sjiktet ble konsentrert under redusert trykk og residuet ble løst i tetrahydrofuran (20 mL). (R)-2-[[[3-metyl-4-(2,2,2-trifluoroetoksy)-2-pyridyl]metyl]sulfinyl]-1H-benzimidazol (1.27 g), trietylamin (0.96 mL) og 4-dimetylaminopyridin (katalytisk mengde) ble tilsatt og blandingen ble rørt ved 60 ºC over natten. Etter konsentrering under redusert trykk ble vann (50 mL) tilsatt til residuet og blandingen ble ekstrahert med etyl acetat (50 mL). Etyl acetat sjiktet ble vasket med mettet saltvann (50 mL) og tørket over vannfri magnesium sulfat. Etter konsentrering under redusert trykk ble residuet renset med basisk silika gel kolonne kromatografi (eluert med etyl acetat:heksan=1:2, deretter 1:1) som ga tittelforbindelsen (0.64 g) som et gult amorft fast stoff.

1H-NMR(CDCl3): 2.05 (3H, s), 2.13 (3H, s), 2.23 (3H, s), 3.07 (3H, bs), 3.42-3.95 (2H, m), 4.06-4.43 (2H, m), 4.38 (2H, q, J=7.8Hz), 4.85-5.05 (2H, m), 5.42-5.50 (1H, m), 6.63-6.66 (1H, m), 7.38-7.51 (3H, m), 7.78-7.85 (1H, m), 8.33-8.36 (1H, m).

Synteseeksempel 45

dietyl 3-[metyl[[(R)-2-[[[3-metyl-4-(2,2,2-trifluoroetoksy)-2-pyridyl]metyl]sulfinyl]-1H-benzimidazol-1-yl]karbonyl]amino]propan-1,2-diyl biskarbonat

Til en løsning (20 mL) av bis(triklormetyl)karbonat (0.59 g) i tetrahydrofuran ble det dråpevis tilsatt en løsning (1 mL) av pyridin (0.49 mL) i tetrahydrofuran under iskjøling. Etter røring under iskjøling i 30 minutter ble dietyl 3-(metylamino)propan-1,2-diyl biskarbonat hydroklorid (1.71 g) oppnådd i referanseeksempel 47 tilsatt. En løsning (1 mL) av trietylamin (0.84 mL) i tetrahydrofuran ble dråpevis tilsatt og blandingen ble rørt ved romtemperatur i 3 timer. Etter konsentrering under redusert trykk ble vann (50 mL) tilsatt til residuet og blandingen ble ekstrahert med etyl acetat (50 mL). Etyl acetat sjiktet ble vasket med mettet saltvann (50 mL) og tørket over vannfri magnesium sulfat. Sjiktet ble konsentrert under redusert trykk og residuet ble løst i tetrahydrofuran (20 mL). (R)-2-[[[3-metyl-4-(2,2,2-trifluoroetoksy)-2-pyridyl]metyl]sulfinyl]-1H-benzimidazol (1.53 g), trietylamin (1.16 mL) og 4-dimetylaminopyridin (katalytisk mengde) ble tilsatt og blandingen ble rørt ved 60 ºC over natten. Etter konsentrering under redusert trykk ble vann (50 mL) tilsatt til residuet og blandingen ble ekstrahert med etyl acetat (50 mL). Etyl acetat sjiktet ble vasket med mettet saltvann (50 mL) og tørket over vannfri magnesium sulfat. Etter konsentrering under redusert trykk ble residuet renset med basisk silika gel kolonne kromatografi (eluert med etyl acetat:heksan=1:2, deretter 1:1) som ga tittelforbindelsen (1.42 g) som et gult amorft fast stoff.

1H-NMR(CDCl3): 1.28-1.34 (6H, m), 2.22 (3H, s), 3.07 (3H, bs), 3.42-4.60 (10H, m), 4.85-5.08 (2H, m), 5.30-5.42 (1H, m), 6.62-6.64 (1H, m), 7.37-7.42 (3H, m), 7.80-7.83 (1H, m), 8.32-8.35 (1H, m).

Synteseeksempel 46

2-[[[5-metoksy-2-[[(4-metoksy-3,5-dimetyl-2-pyridyl)metyl]sulfinyl]-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl]karbonyl](metyl)amino]etyl 3-klorbenzoat

Til en løsning (7 mL) av bis(triklormetyl)karbonat (0.194 g) i tetrahydrofuran ble det dråpevis tilsatt en løsning (1 mL) av pyridin (0.162 mL) i tetrahydrofuran under iskjøling. Etter røring under iskjøling i 30 minutter ble 2-(metylamino)etyl 3-klorbenzoat hydroklorid (0.50 g) oppnådd i referanseeksempel 7 tilsatt. En løsning (1 mL) av trietylamin (0.279 mL) i tetrahydrofuran ble dråpevis tilsatt og blandingen ble rørt ved romtemperatur i 2.5 timer. Etter konsentrering under redusert trykk ble vann (15 mL) tilsatt til residuet og blandingen ble ekstrahert med etyl acetat (50 mL). Etyl acetat sjiktet ble vasket med mettet saltvann (15 mL) og tørket over vannfri magnesium sulfat. Etter konsentrering under redusert trykk ble residuet løst i tetrahydrofuran (10 mL). 5-metoksy-2-[[(4-metoksy-3,5-dimetyl-2-pyridyl)metyl]sulfinyl]-1H-imidazo[4,5-b]pyridin (0.445 g) syntetisert ved fremgangsmåten beskrevet i JP-A-63-146882, trietylamin (0.357 mL) og 4-dimetylaminopyridin (0.012 g) ble tilsatt, og blandingen ble rørt ved 60 ºC i 14 timer. Etter konsentrering under redusert trykk ble vann (30 mL) tilsatt til residuet og blandingen ble ekstrahert med etyl acetat (70 mL). Etyl acetat sjiktet ble vasket med mettet saltvann (20 mL) og tørket over vannfri magnesium sulfat. Etter konsentrering under redusert trykk ble residuet ble renset med basisk silika gel kolonne kromatografi (eluert med etyl acetat:heksan=1:2, deretter 1:1) som ga tittelforbindelsen (0.360 g) som et fargeløst amorft fast stoff.

1H-NMR(CDCl3): 2.21 (3H, s), 2.23 (3H, s), 3.32, 3.38 (totalt 3H, s), 3.72 (3H, s), 3.81 (3H, s), 3.92-4.09 (2H, m), 4.50-4.73 (2H, m), 4.87 (1H, d, J=13.4Hz), 4.94 (1H, d, J=13.4Hz), 6.77 (1H, d, J=8.8Hz), 7.36 (1H, m), 7.52 (1H, m), 7.80-8.03 (3H, m), 8.20 (1H, s).

Synteseeksempel 47

2-[metyl[[2-[[[3-metyl-4-(2,2,2-trifluoroetoksy)-2-pyridyl]metyl]sulfinyl]-1H-benzimidazol-1-yl]karbonyl]amino]etyl acetat

Til en løsning (20 mL) av bis(triklormetyl)karbonat (0.582 g) i tetrahydrofuran ble det dråpevis tilsatt en løsning (1 mL) av pyridin (0.485 mL) i tetrahydrofuran under iskjøling. Etter røring under iskjøling i 1 time ble 2-(metylamino)etyl acetat hydroklorid (0.922 g) oppnådd i referanseeksempel 2 tilsatt. En løsning (1 mL) av trietylamin (0.84 mL) i tetrahydrofuran ble dråpevis tilsatt og blandingen ble rørt ved romtemperatur i 2.5 timer. Etter konsentrering under redusert trykk ble vann (40 mL) tilsatt til residuet og blandingen ble ekstrahert med etyl acetat (80 mL). Etyl acetat sjiktet ble vasket med mettet saltvann (25 mL) og tørket over vannfri magnesium sulfat. Etter konsentrering under redusert trykk ble residuet løst i tetrahydrofuran (15 mL). 2-[[[3-metyl-4-(2,2,2-trifluoroetoksy)-2-pyridyl]metyl]sulfinyl]-1H-benzimidazol (1.10 g), trietylamin (0.84 mL) og 4-dimetylaminopyridin (0.036 g) ble tilsatt og blandingen ble rørt ved 60 ºC i 4.5 timer. Etter konsentrering under redusert trykk ble vann (40 mL) tilsatt til residuet og blandingen ble ekstrahert med etyl acetat (80 mL). Etyl acetat sjiktet ble vasket med mettet saltvann (30 mL) og tørket over vannfri magnesium sulfat. Etter konsentrering under redusert trykk ble residuet renset med silika gel kolonne kromatografi (eluert med etyl acetat:heksan=1:1, deretter 2:1) som ga tittelforbindelsen (1.18 g) som et fargeløst fast stoff.

1H-NMR(CDCl3): 2.10 (3H, s), 2.24 (3H, s), 3.09 (3H, bs), 3.60-4.00 (2H, br), 4.25-4.50 (2H, m), 4.38 (2H, q, J=7.8Hz), 4.84-5.18 (2H, m), 6.64 (1H, d, J=5.6Hz), 7.36-7.48 (3H, m), 7.85 (1H, d, J=7.8Hz), 8.35 (1H, d, J=5.6Hz).

Synteseeksempel 48

En løsning av (R)-2-[[[3-metyl-4-(2,2,2-trifluoroetoksy)-2-pyridyl]metyl]sulfinyl]-1H-benzimidazol (130 g), trietylamin (63.8 mL), 4-dimetylaminopyridin (0.86 g) og 2-[(klorkarbonyl)(metyl)amino]etyl etyl karbonat (84.8 g) oppnådd i referanseeksempel 34 i tetrahydrofuran (813 mL) ble rørt ved 45-50 ºC i 18 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert under redusert trykk og vann (300 mL) ble tilsatt til residuet og blandingen ble ekstrahert med etyl acetat (700 mL). Etyl acetat sjiktet ble vasket 3 ganger med mettet saltvann (300 mL) og vannfri magnesium sulfat (130 g) og aktivert karbon (13 g) ble tilsatt. Blandingen ble rørt ved romtemperatur i 30 minutter og filtrert. Filtratet ble konsentrert under redusert trykk og residuet løst i dietyl eter (600 mL) som inneholder trietylamin (0.49 mL) og blandingen ble konsentrert under redusert trykk. Dette trinnet ble ytterligere gjentatt to ganger. Den oppnådde oljeaktige substansen ble løst i etanol (200 mL) som inneholder trietylamin (2.45 mL) og vann (120 mL) ble dråpevis tilsatt under iskjøling. De presipiterte krystallene ble samlet opp ved filtrering, vasket 3 ganger med iskald etanol-vann (volum forhold 1:1, 150 mL) og tørket som ga tittelforbindelsen (172.2 g) som et fargeløst fast stoff.

1H-NMR(CDCl3) viste samme monster som med forbindelsen oppnådd i synteseeksempel 14.

Synteseeksempel 49

2-etoksyetyl 2-[metyl[[(R)-2-[[[3-metyl-4-(2,2,2-trifluoroetoksy)-2-pyridyl]metyl]sulfinyl]-1H-benzimidazol-1-yl]karbonyl]amino]etyl karbonat

Til en løsning (20 mL) av bis(triklormetyl)karbonat (0.43 g) i tetrahydrofuran ble det dråpevis tilsatt en løsning (1 mL) av pyridin (0.35 mL) i tetrahydrofuran under iskjøling. Etter røring under iskjøling i 10 minutter ble 2-etoksyetyl 2-(metylamino)etyl karbonat hydroklorid (0.82 g) oppnådd i referanseeksempel 48 tilsatt. En løsning (1 mL) av trietylamin (0.60 mL) i tetrahydrofuran ble dråpevis tilsatt og blandingen ble rørt ved romtemperatur i 3 dager. Etter konsentrering under redusert trykk ble vann (50 mL) tilsatt til residuet og blandingen ble ekstrahert med etyl acetat (50 mL). Etyl acetat sjiktet ble vasket med 0.2N saltsyre (20 mL) og mettet saltvann (50 mL) og tørket over vannfri magnesium sulfat. Sjiktet ble konsentrert under redusert trykk og residuet løst i tetrahydrofuran (20 mL). (R)-2-[[[3-metyl-4-(2,2,2-trifluoroetoksy)-2-pyridyl]metyl]sulfinyl]-1H-benzimidazol (1.11 g), trietylamin (0.63 mL) og 4-dimetylaminopyridin (0.037 g) ble tilsatt og blandingen ble rørt ved 60 ºC i 6 timer og ved romtemperatur i 11 timer. Etter konsentrering under redusert trykk ble vann (50 mL) tilsatt til residuet og blandingen ble ekstrahert med etyl acetat (50 mL). Etyl acetat sjiktet ble vasket med mettet saltvann (50 mL) og tørket over vannfri magnesium sulfat. Etter konsentrering under redusert trykk ble residuet renset med basisk silika gel kolonne kromatografi (eluert med etyl acetat:heksan=3:7, deretter etyl acetat:heksan=7:3) som ga tittelforbindelsen (1.39 g) som et gult amorft fast stoff.

1H-NMR(CDCl3): 1.19 (3H, t, J=6.9Hz), 2.23 (3H,s), 3.09 (3H, bs), 3.40-4.20 (2H, br), 3.53 (2H, q, J=6.9Hz), 3.63-3.69 (2H, m), 4.27-4.34 (2H, m), 4.39 (2H, q, J=7.8Hz), 4.47 (2H, m), 4.80-5.20 (2H, m), 6.65 (1H, d, J=5.6Hz), 7.30-7.52 (3H, m), 7.84 (1H, d, J=7.5Hz), 8.35 (1H, d, J=5.6Hz).

Synteseeksempel 50

3-metoksypropyl 2-[metyl[[(R)-2-[[[3-metyl-4-(2,2,2-trifluoroetoksy)-2-pyridyl]metyl]sulfinyl]-1H-benzimidazol-1-yl]karbonyl]amino]etyl karbonat

Til en løsning (20 mL) av bis(triklormetyl)karbonat (0.53 g) i tetrahydrofuran ble det dråpevis tilsatt en løsning (1 mL) av pyridin (0.44 mL) i tetrahydrofuran under iskjøling. Etter røring under iskjøling i 5 minutter ble 3-metoksypropyl 2-(metylamino)etyl karbonat hydroklorid (0.82 g) oppnådd i referanseeksempel 49 tilsatt. En løsning (1 mL) av trietylamin (0.75 mL) i tetrahydrofuran ble dråpevis tilsatt og blandingen ble rørt ved romtemperatur i 1 time. Etter konsentrering under redusert trykk ble vann (50 mL) tilsatt til residuet og blandingen ble ekstrahert med etyl acetat (50 mL). Etyl acetat sjiktet ble vasket med 0.2N saltsyre (20 mL) og mettet saltvann (50 mL) og tørket over vannfri magnesium sulfat. Sjiktet ble konsentrert under redusert trykk og residuet ble løst i tetrahydrofuran (20 mL). (R)-2-[[[3-metyl-4-(2,2,2-trifluoroetoksy)-2-pyridyl]metyl]sulfinyl]-1H-benzimidazol (1.11 g), trietylamin (0.63 mL) og 4-dimetylaminopyridin (0.037 g) ble tilsatt og blandingen ble rørt ved 60 ºC i 6 timer og ved romtemperatur i 6 timer. Etter konsentrering under redusert trykk ble vann (50 mL) tilsatt til residuet og blandingen ble ekstrahert med etyl acetat (50 mL). Etyl acetat sjiktet ble vasket med mettet saltvann (50 mL) og tørket over vannfri magnesium sulfat. Etter konsentrering under redusert trykk ble residuet renset med basisk silika gel kolonne kromatografi (eluert med etyl acetat:heksan=3:7, deretter etyl acetat:heksan=7:3). Krystallisasjon fra dietyl eter ga tittelforbindelsen (0.70 g) som et fargeløst fast stoff.

1H-NMR(CDCl3): 1.94 (2H, kvintett, J=6.2Hz), 2.23 (3H, s), 3.09 (3H, bs), 3.31 (3H, s), 3.40-4.20 (2H, br), 3.44 (2H, t, J=6.2Hz), 4.25 (2H, t, J=6.5Hz), 4.38 (2H, q, J=7.8Hz), 4.44 (2H, m), 4.80-5.20 (2H, m), 6.64 (1H, d, J=5.6Hz), 7.35-7.48 (3H, m), 7.83 (1H, d, J=7.8Hz), 8.34 (1H, d, J=5.6Hz).

Synteseeksempel 51

2-[metyl[[(R)-2-[[[3-metyl-4-(2,2,2-trifluoroetoksy)-2-pyridyl]metyl]sulfinyl]-1H-benzimidazol-1-yl]karbonyl]amino]etyl N,N-dimetylglysinat

2-(metylamino)etyl N,N-dimetylglysinat dihydroklorid (1.06 g) oppnådd i referanseeksempel 50 ble tilsatt til tetrahydrofuran (40 mL) og blandingen ble rørt en stund og det ble tilsatt bis(triklormetyl)karbonat (0.77 g). Etter iskjøling ble en løsning (5 mL) av trietylamin (2.17 mL) i tetrahydrofuran dråpevis tilsatt og blandingen ble rørt ved romtemperatur i 3 timer. Det presipiterte faste stoffet ble filtrert fra og etyl acetat (80 mL) ble tilsatt. Blandingen ble vasket med en isavkjølt vandig natrium hydrogen karbonat løsning (50 mL) og mettet saltvann (50 mL×2) og tørket over vannfri magnesium sulfat. Sjiktet ble konsentrert under redusert trykk og residuet ble løst i tetrahydrofuran (20 mL). (R)-2-[[[3-metyl-4-(2,2,2-trifluoroetoksy)-2-pyridyl]metyl]sulfinyl]-1H-benzimidazol (1.11 g), trietylamin (0.63 mL) og 4-dimetylaminopyridin (0.037 g) ble tilsatt og blandingen ble rørt ved 60 ºC i 6 timer og ved romtemperatur i 3 dager.4-dimetylaminopyridin (0.037 g) ble tilsatt og blandingen ble ytterligere rørt ved 60 ºC i 6 timer. Etter konsentrering under redusert trykk ble en vandig natrium hydrogen karbonat løsning (50 mL) tilsatt til residuet og blandingen ble ekstrahert med etyl acetat (50 mL). Etyl acetat sjiktet ble vasket med mettet saltvann (50 mL) og tørket over vannfri magnesium sulfat. Etter konsentrering under redusert trykk ble residuet renset med basisk silika gel kolonne kromatografi (eluert med etyl acetat:heksan=1:1, deretter etyl acetat, deretter metanol:etyl acetat=1:19).

Krystallisasjon fra dietyl eter ga tittelforbindelsen (0.41 g) som et fargeløst fast stoff.

1H-NMR(CDCl3): 2.23 (3H, s), 2.35 (6H, s), 3.08 (3H, bs), 3.21 (2H, s), 3.50-4.20 (2H, br), 4.38 (2H, q, J=7.8Hz), 4.44 (2H, m), 4.80-5.18 (2H, m), 6.64 (1H, d, J=5.6Hz), 7.36-7.48 (3H, m), 7.84 (1H, d, J=6.9Hz), 8.35 (1H, d, J=5.6Hz).

Synteseeksempel 52

S-[2-[metyl[[(R)-2-[[[3-metyl-4-(2,2,2-trifluoroetoksy)-2-pyridyl]metyl]sulfinyl]-1H-benzimidazol-1-yl]karbonyl]amino]etyl] tioacetat

S-[2-(Metylamino)etyl] tioacetat hydroklorid (0.75 g) oppnådd i referanseeksempel 51 ble tilsatt til tetrahydrofuran (30 mL) og blandingen ble rørt en stund og det ble tilsatt bis(triklormetyl)karbonat (0.66 g). Etter isavkjøling ble en løsning (10 mL) av trietylamin (1.85 mL) i tetrahydrofuran dråpevis tilsatt og blandingen ble rørt under iskjøling i 30 minutter og ved romtemperatur i 30 minutter. Det presipiterte faste stoffet ble filtrert fra og etyl acetat (50 mL) ble tilsatt til filtratet. Blandingen ble vasket med isavkjølt 0.2N saltsyre (20 mL) og mettet saltvann (50 mL) og tørket over vannfri magnesium sulfat. Sjiktet ble konsentrert under redusert trykk og residuet ble løst i tetrahydrofuran (20 mL). (R)-2-[[[3-metyl-4-(2,2,2-trifluoroetoksy)-2-pyridyl]metyl]sulfinyl]-1H-benzimidazol (0.96 g), trietylamin (0.54 mL) og 4-dimetylaminopyridin (0.032 g) ble tilsatt og blandingen ble rørt ved 60 ºC i 6 timer og ved romtemperatur i 8 timer. Etter konsentrering under redusert trykk ble vann (50 mL) tilsatt til residuet og blandingen ble ekstrahert med etyl acetat (50 mL). Etyl acetat sjiktet ble vasket med mettet saltvann (50 mL) og tørket over vannfri magnesium sulfat. Etter konsentrering under redusert trykk ble residuet renset med silika gel kolonne kromatografi (eluert med aceton:heksan=3:7, deretter aceton:heksan=7:3) som ga tittelforbindelsen (1.19 g) som et gult amorft fast stoff.

1H-NMR(CDCl3): 2.23 (3H, s), 2.34 (3H, s), 3.10 (3H, bs), 3.22 (2H, t, J=6.6Hz), 3.67 (2H, m), 4.38 (2H, q, J=7.8Hz), 4.80-5.20 (2H, m), 6.64 (1H, d, J=5.7Hz), 7.35-7.50 (3H, m), 7.83 (1H, d, J=6.9Hz), 8.35 (1H, d, J=5.7Hz).

Synteseeksempel 53

etyl 2-[2-[metyl[[(R)-2-[[[3-metyl-4-(2,2,2-trifluoroetoksy)-2-pyridyl]metyl]sulfinyl]-1H-benzimidazol-1-yl]karbonyl]amino]etoksy]etyl karbonat

N O

Til en løsning (40 mL) av bis(triklormetyl)karbonat (1.19 g) i tetrahydrofuran ble det dråpevis tilsatt en løsning (2 mL) av pyridin (0.95 mL) i tetrahydrofuran under iskjøling. Etter røring under iskjøling i 30 minutter ble etyl 2-[2-(metylamino)etoksy]etyl karbonat hydroklorid (2.73 g) oppnådd i referanseeksempel 52 tilsatt. En løsning (2 mL) av trietylamin (1.68 mL) i tetrahydrofuran ble dråpevis tilsatt og blandingen ble rørt ved romtemperatur i 3 timer. Etter konsentrering under redusert trykk ble vann (100 mL) tilsatt til residuet og blandingen ble ekstrahert med etyl acetat (100 mL). Etyl acetat sjiktet ble vasket med mettet saltvann (100 mL) og tørket over vannfri magnesium sulfat. Etter konsentrering under redusert trykk ble residuet ble løst i tetrahydrofuran (40 mL). (R)-2-[[[3-metyl-4-(2,2,2-trifluoroetoksy)-2-pyridyl]metyl]sulfinyl]-1H-benzimidazol (2.80 g), trietylamin (2.11 mL) og 4-dimetylaminopyridin (katalytisk mengde) ble tilsatt og blandingen ble rørt ved 60 ºC over natten. Etter konsentrering under redusert trykk ble vann (100 mL) tilsatt til residuet og blandingen ble ekstrahert med etyl acetat (100 mL). Etyl acetat sjiktet ble vasket med mettet saltvann (100 mL) og tørket over vannfri magnesium sulfat. Etter konsentrering under redusert trykk ble residuet renset med basisk silika gel kolonne kromatografi (eluert med etyl acetat:heksan=1:2, deretter 1:1) som ga tittelforbindelsen (2.19 g) som et gult amorft fast stoff.

1H-NMR(CDCl3): 1.28 (3H, t, J=7.2Hz), 2.24 (3H, s), 3.10 (3H, bs), 3.38-3.80 (6H, m), 4.18 (2H, q, J=7.2Hz), 4.27-4.34 (2H, m), 4.38 (2H, q, J=8.4Hz), 4.83-5.30 (2H, m), 6.65 (1H, d, J=5.7Hz), 7.35-7.50 (3H, m), 7.84 (1H, d, J=7.8Hz), 8.36 (1H, d, J=5.7Hz).

Synteseeksempel 54

etyl 2-[metyl[[2-[metyl[[(R)-2-[[[3-metyl-4-(2,2,2-trifluoroetoksy)-2-pyridyl]metyl]sulfinyl]-1H-benzimidazol-1-yl]karbonyl]amino]etoksy]karbonyl]amino]etyl karbonat

Til en løsning (20 mL) av bis(triklormetyl)karbonat (0.59 g) i tetrahydrofuran ble det dråpevis tilsatt en løsning (1 mL) av pyridin (0.49 mL) i tetrahydrofuran under iskjøling. Etter røring under iskjøling i 30 minutter ble etyl 2-[metyl[[2-(metylamino)etoksy]karbonyl]amino]etyl karbonat hydroklorid (1.71 g) oppnådd i referanseeksempel 53 tilsatt. En løsning (1 mL) av trietylamin (0.84 mL) i tetrahydrofuran ble dråpevis tilsatt og blandingen ble rørt ved romtemperatur i 3 timer. Etter konsentrering under redusert trykk ble vann (50 mL) tilsatt til residuet og blandingen ble ekstrahert med etyl acetat (50 mL). Etyl acetat sjiktet ble vasket med mettet saltvann (50 mL) og tørket over vannfri magnesium sulfat. Sjiktet ble konsentrert under redusert trykk og residuet ble løst i tetrahydrofuran (20 mL). (R)-2-[[[3-metyl-4-(2,2,2-trifluoroetoksy)-2-pyridyl]metyl]sulfinyl]-1H-benzimidazol (1.59 g), trietylamin (1.20 mL) og 4-dimetylaminopyridin (katalytisk mengde) ble tilsatt og blandingen ble rørt ved 60 ºC over natten. Etter konsentrering under redusert trykk ble vann (50 mL) tilsatt til residuet og blandingen ble ekstrahert med etyl acetat (50 mL). Etyl acetat sjiktet ble vasket med mettet saltvann (50 mL) og tørket over vannfri magnesium sulfat. Etter konsentrering under redusert trykk ble residuet renset med basisk silika gel kolonne kromatografi (eluert med etyl acetat:heksan=1:2, deretter 1:1) som ga tittelforbindelsen (1.62 g) som et gult amorft fast stoff.

1H-NMR(CDCl3): 1.24-1.31 (3H, m), 2.24 (3H, bs), 2.97-2.99 (3H, m), 3.10 (3H, bs), 3.55-3.58 (2H, m), 4.09-4.50 (10H, m), 4.88-5.08 (2H, m), 6.65 (1H, t, J=5.7Hz), 7.36-7.48 (3H, m), 7.85 (1H, d, J=6.9Hz), 8.36 (1H, d, J=5.7Hz).

Synteseeksempel 55

etyl 2-[[[5-metoksy-2-[[(4-metoksy-3,5-dimetyl-2-pyridyl)metyl]sulfinyl]-1H-benzimidazol-1-yl]karbonyl](metyl)amino]etyl karbonat

Til en løsning (10 mL) av bis(triklormetyl)karbonat (0.291 g) i tetrahydrofuran ble det dråpevis tilsatt en løsning (1 mL) av pyridin (0.243 mL) i tetrahydrofuran under iskjøling. Etter røring under iskjøling i 1 time ble etyl 2-(metylamino)etyl karbonat hydroklorid (0.551 g) oppnådd i referanseeksempel 14 tilsatt. En løsning (1 mL) av trietylamin (0.418 mL) i tetrahydrofuran ble dråpevis tilsatt og blandingen ble rørt ved romtemperatur i 2 timer. Etter konsentrering under redusert trykk ble vann (15 mL) tilsatt til residuet og blandingen ble ekstrahert med etyl acetat (50 mL). Etyl acetat sjiktet ble vasket med mettet saltvann (15 mL) og tørket over vannfri magnesium sulfat. Etter konsentrering under redusert trykk ble residuet løst i tetrahydrofuran (10 mL).5-metoksy-2-[[(4-metoksy-3,5-dimetyl-2-pyridyl)metyl]sulfinyl]-1H-benzimidazol (0.817 g), trietylamin (0.661 mL) og 4-dimetylaminopyridin (0.012 g) ble tilsatt og blandingen ble rørt ved 60 ºC i 12 timer. Etter konsentrering under redusert trykk ble vann (20 mL) tilsatt til residuet og blandingen ble ekstrahert med etyl acetat (50 mL). Etyl acetat sjiktet ble vasket med mettet saltvann (15 mL) og tørket over vannfri magnesium sulfat. Etter konsentrering under redusert trykk ble residuet renset med basisk silika gel kolonne kromatografi (eluert med etyl acetat:heksan=1:2, deretter 1:1) som ga en 3:2 blanding (0.92 g) av tittelforbindelsen og etyl 2-[[[6-metoksy-2-[[(4-metoksy-3,5-dimetyl-2-pyridyl)metyl]sulfinyl]-1H-benzimidazol-1-yl]karbonyl](metyl)amino]etyl karbonat som et matt gult amorft fast stoff.

1H-NMR(CDCl3): 1.27-1.34 (3H, m), 2.10-2.30 (3H, m), 2.23 (3H, s), 2.99-3.23 (3H, m), 3.40-3.85 (2H, m), 3.69 (6/5H, s), 3.71 (9/5H, s), 3.86 (6/5H, s), 3.88 (9/5H, s), 4.14-4.25 (2H, m), 4.38-4.60 (2H, m), 4.82-5.06 (2H, m), 6.92-7.08 (7/5H, m), 7.33 (3/5H, d, J=9.0Hz), 7.66 (1H, m), 8.21 (1H, s).

Synteseeksempel 56

2-[[[5-metoksy-2-[[(4-metoksy-3,5-dimetyl-2-pyridyl)metyl]sulfinyl]-1H-benzimidazol-1-yl]karbonyl](fenyl)amino]etyl acetat

Til en løsning (10 mL) av bis(triklormetyl)karbonat (0.291 g) i tetrahydrofuran ble det dråpevis tilsatt en løsning (1 mL) av pyridin (0.243 mL) i tetrahydrofuran under iskjøling. Etter røring under iskjøling i 30 minutter ble 2-anilinoetyl acetat hydroklorid (0.647 g) oppnådd i referanseeksempel 27 tilsatt. En løsning (1 mL) av trietylamin (0.419 mL) i tetrahydrofuran ble dråpevis tilsatt og blandingen ble rørt ved romtemperatur i 3 timer. Etter konsentrering under redusert trykk ble vann (20 mL) tilsatt til residuet og blandingen ble ekstrahert med etyl acetat (50 mL). Etyl acetat sjiktet ble vasket med mettet saltvann (15 mL) og tørket over vannfri magnesium sulfat. Etter konsentrering under redusert trykk ble residuet løst i tetrahydrofuran (10 mL).5-metoksy-2-[[(4-metoksy-3,5-dimetyl-2-pyridyl)metyl]sulfinyl]-1H-benzimidazol (0.829 g), trietylamin (0.669 mL) og 4-dimetylaminopyridin (0.012 g) ble tilsatt og blandingen ble rørt ved 60 ºC i 14 timer. Etter konsentrering under redusert trykk ble vann (40 mL) tilsatt til residuet og blandingen ble ekstrahert med etyl acetat (80 mL). Etyl acetat sjiktet ble vasket med mettet saltvann (15 mL) og tørket over vannfri magnesium sulfat. Etter konsentrering under redusert trykk ble residuet renset med basisk silika gel kolonne kromatografi (eluert med etyl acetat:heksan=1:2) som ga en 1:1 blanding (1.10 g) av tittelforbindelsen og 2-[[[6-metoksy-2-[[(4-metoksy-3,5-dimetyl-2-pyridyl)metyl]sulfinyl]-1H-benzimidazol-1-yl]karbonyl](fenyl)amino]etyl acetat som et fargeløst amorft fast stoff.

1H-NMR(CDCl3): 1.99 (3H, s), 2.19 (1.5H, s), 2.21 (1.5H, s), 2.25 (3H, s), 3.70 (1.5H, s), 3.71 (3H, s), 3.78 (1.5H, s), 3.84 (1.5H, s), 4.15-4.56 (4H, m), 4.74-4.80 (1H, m), 4.91-4.98 (1H, m), 6.83-6.91 (1.5H, m), 7.04-7.19 (3.5H, m), 7.25-7.53 (2.5H, m), 7.51 (0.5H, d, J=8.7Hz), 8.25 (1H, s).

Synteseeksempel 57

etyl 2-[[[(S)-5-metoksy-2-[[(4-metoksy-3,5-dimetyl-2-pyridyl)metyl]sulfinyl]-1H-benzimidazol-1-yl]karbonyl](metyl)amino]etyl karbonat

CH3

Til en løsning (10 mL) av (S)-5-metoksy-2-[[(4-metoksy-3,5-dimetyl-2-pyridyl)metyl]sulfinyl]-1H-benzimidazol (1.34 g) syntetisert ved fremgangsmåten beskrevet i synteseeksempel 1 og Japansk patentsøknad under PCT utlagt under kohyo nr. 10-504290 i tetrahydrofuran ble det tilsatt 2-[(klorkarbonyl)(metyl)amino]etyl etyl karbonat (0.9 mL) oppnådd i referanseeksempel 34, trietylamin (1.08 mL) og 4-dimetylaminopyridin (0.010 g) og blandingen ble rørt ved 60 ºC i 6 timer. Etter konsentrering under redusert trykk ble vann (30 mL) tilsatt til residuet og blandingen ble ekstrahert med etyl acetat (50 mL). Etyl acetat sjiktet ble vasket med mettet saltvann (15 mL) og tørket over vannfri magnesium sulfat. Etter konsentrering under redusert trykk ble residuet renset med basisk silika gel kolonne kromatografi (eluert med etyl acetat:heksan=1:2, deretter 1:1) som ga en 3:2 blanding (0.92 g) av tittelforbindelsen og etyl 2-[[[(S)-6-metoksy-2-[[(4-metoksy-3,5-dimetyl-2-pyridyl)metyl]sulfinyl]-1H-benzimidazol-1-yl]karbonyl](metyl)amino]etyl karbonat som et matt gult amorft fast stoff.

1H-NMR(CDCl3): 1.25-1.34 (3H, m), 2.10-2.30 (3H, m), 2.23 (3H, s), 2.99-3.23 (3H, m), 3.40-3.85 (2H, m), 3.69 (6/5H, s), 3.71 (9/5H, s), 3.86 (6/5H, s), 3.88 (9/5H, s), 4.14-4.25 (2H, m), 4.38-4.60 (2H, m), 4.79-5.05 (2H, m), 6.92-7.08 (7/5H, m), 7.33 (3/5H, d, J=9.3Hz), 7.65 (1H, m), 8.21 (1H, s).

Synteseeksempel 58

etyl 2-[[[2-[[[4-(3-metoksypropoksy)-3-metyl-2-pyridyl]metyl]sulfinyl]-1H-benzimidazol-1-yl]karbonyl](metyl)amino]etyl karbonat

Til en løsning (10 mL) av bis(triklormetyl)karbonat (0.291 g) i tetrahydrofuran ble det dråpevis tilsatt en løsning (1 mL) av pyridin (0.243 mL) i tetrahydrofuran under iskjøling. Etter røring under iskjøling i 30 minutter ble etyl 2-(metylamino)etyl karbonat hydroklorid (0.551 g) oppnådd i referanseeksempel 14 tilsatt. En løsning (1 mL) av trietylamin (0.418 mL) i tetrahydrofuran ble dråpevis tilsatt og blandingen ble rørt ved romtemperatur i 2.5 timer. Etter konsentrering under redusert trykk ble vann (15 mL) tilsatt til residuet og blandingen ble ekstrahert med etyl acetat (50 mL). Etyl acetat sjiktet ble vasket med mettet saltvann (15 mL) og tørket over vannfri magnesium sulfat. Etter konsentrering under redusert trykk ble residuet løst i tetrahydrofuran (10 mL).2-[[[4-(3-metoksypropoksy)-3-metyl-2-pyridyl]metyl]sulfinyl]-1H-benzimidazol (0.723 g), trietylamin (0.528 mL) og 4-dimetylaminopyridin (0.012 g) ble tilsatt og blandingen ble rørt ved 60 ºC i 17 timer. Etter konsentrering under redusert trykk ble vann (40 mL) tilsatt til residuet og blandingen ble ekstrahert med etyl acetat (80 mL). Etyl acetat sjiktet ble vasket med mettet saltvann (15 mL) og tørket over vannfri magnesium sulfat. Etter konsentrering under redusert trykk ble residuet renset med basisk silika gel kolonne kromatografi (eluert med etyl acetat:heksan=1:2), deretter med silika gel kolonne kromatografi (eluert med etyl acetat:heksan=1:1, deretter etyl acetat) som ga tittelforbindelsen (0.44 g) som et fargeløst amorft fast stoff.

1H-NMR(CDCl3): 1.31 (3H, t, J=7.1Hz), 2.05 (2H, m), 2.18 (3H, s), 3.08 (3H, bs), 3.34 (3H, s), 3.54 (2H, t, J=6.1Hz), 3.61-4.01 (2H, m), 4.08 (2H, t, J=6.3Hz), 4.21 (2H, t, J=7.1Hz), 4.38-4.54 (2H, m), 4.81-5.12 (2H, m), 6.68 (1H, d, J=5.6Hz), 7.34-7.48 (3H, m), 7.83 (1H, d, J=7.8Hz), 8.27 (1H, d, J=5.6Hz).

Synteseeksempel 59

2-[[[2-[[[4-(3-metoksypropoksy)-3-metyl-2-pyridyl]metyl]sulfinyl]-1H-benzimidazol-1-yl]karbonyl](fenyl)amino]etyl acetat

Til en løsning (10 mL) av bis(triklormetyl)karbonat (0.291 g) i tetrahydrofuran ble det dråpevis tilsatt en løsning (1 mL) av pyridin (0.243 mL) i tetrahydrofuran under iskjøling. Etter røring under iskjøling i 30 minutter ble 2-anilinoetyl acetat hydroklorid (0.647 g) oppnådd i referanseeksempel 27 tilsatt. En løsning (1 mL) av trietylamin (0.419 mL) i tetrahydrofuran ble dråpevis tilsatt og blandingen ble rørt ved romtemperatur i 3 timer. Etter konsentrering under redusert trykk ble vann (20 mL) tilsatt til residuet og blandingen ble ekstrahert med etyl acetat (50 mL). Etyl acetat sjiktet ble vasket med mettet saltvann (15 mL) og tørket over vannfri magnesium sulfat. Etter konsentrering under redusert trykk ble residuet løst i tetrahydrofuran (10 mL). 2-[[[4-(3-metoksypropoksy)-3-metyl-2-pyridyl]metyl]sulfinyl]-1H-benzimidazol (0.877 g), trietylamin (0.641 mL) og 4-dimetylaminopyridin (0.012 g) ble tilsatt og blandingen ble rørt ved 60 ºC i 16 timer. Etter konsentrering under redusert trykk ble vann (40 mL) tilsatt til residuet og blandingen ble ekstrahert med etyl acetat (80 mL). Etyl acetat sjiktet ble vasket med mettet saltvann (15 mL) og tørket over vannfri magnesium sulfat. Etter konsentrering under redusert trykk ble residuet renset med basisk silika gel kolonne kromatografi (eluert med etyl acetat:heksan=1:2), deretter med silika gel kolonne kromatografi (eluert med etyl acetat) som ga tittelforbindelsen (0.93 g) som et fargeløst amorft fast stoff.

1H-NMR(CDCl3): 1.99 (3H, s), 2.07 (3H, s), 2.19 (3H, s), 3.35 (3H, s), 3.54 (2H, t, J=6.2Hz), 4.09 (2H, t, J=6.2Hz), 4.14-4.40 (4H, m), 4.80 (1H, d, J=13.7Hz), 5.00 (1H, d, J=13.7Hz), 6.71 (1H, d, J=5.7Hz), 7.03-7.34 (7H, m), 7.38 (1H, m), 7.65 (1H, m), 8.32 (1H, d, J=5.7Hz).

Synteseeksempel 60

2-[[[5-(difluorometoksy)-2-[[(3,4-dimetoksy-2-pyridyl)metyl]sulfinyl]-1H-benzimidazol-1-yl]karbonyl](metyl)amino]etyl etyl karbonat

Til en løsning (8 mL) av bis(triklormetyl)karbonat (0.174 g) i tetrahydrofuran ble det dråpevis tilsatt en løsning (1 mL) av pyridin (0.146 mL) i tetrahydrofuran under iskjøling. Etter røring under iskjøling i 1 time ble etyl 2-(metylamino)etyl karbonat hydroklorid (0.330 g) oppnådd i referanseeksempel 14 tilsatt. En løsning (1 mL) av trietylamin (0.250 mL) i tetrahydrofuran ble dråpevis tilsatt og blandingen ble rørt ved romtemperatur i 3 timer. Etter konsentrering under redusert trykk ble vann (10 mL) tilsatt til residuet og blandingen ble ekstrahert med etyl acetat (30 mL). Etyl acetat sjiktet ble vasket med mettet saltvann (10 mL) og tørket over vannfri magnesium sulfat. Etter konsentrering under redusert trykk ble residuet løst i tetrahydrofuran (8 mL).5(difluorometoksy)-2-[[(3,4-dimetoksy-2-pyridyl)metyl]sulfinyl]-1H-benzimidazol (0.432 g), trietylamin (0.279 mL) og 4-dimetylaminopyridin (0.008 g) ble tilsatt og blandingen ble rørt ved 60 ºC i 17.5 timer. Etter konsentrering under redusert trykk ble vann (20 mL) tilsatt til residuet og blandingen ble ekstrahert med etyl acetat (50 mL). Etyl acetat sjiktet ble vasket med mettet saltvann (10 mL) og tørket over vannfri magnesium sulfat. Etter konsentrering under redusert trykk ble residuet renset med basisk silika gel kolonne kromatografi (eluert med etyl acetat:heksan=1:2, deretter 1:1), deretter med silika gel kolonne kromatografi (eluert med etyl acetat:heksan=2:1, deretter etyl acetat) som ga en 1:1 blanding (0.09 g) av tittelforbindelsen og 2-[[[6-(difluorometoksy)-2-[[(3,4-dimetoksy-2-pyridyl)metyl]sulfinyl]-1H-benzimidazol-1-yl]karbonyl]metylamino]etyl etyl karbonat som et matt gult amorft fast stoff.

1H-NMR(CDCl3): 1.31 (3H, t, J=7.2Hz), 3.06 (3H, s), 3.42-3.98 (2H, m), 3.87 (3H, s), 3.90 (3H, s), 4.21 (2H, q, J=7.2Hz), 4.36-4.54 (2H, m), 4.90 (1H, d, J=13.2Hz), 4.98 (1H, d, J=13.2Hz), 6.54 (0.5H, t, J=73.5Hz), 6.61 (0.5H, t, J=73.5Hz), 6.78 (1H, d, J=5.3Hz), 7.15-7.25 (1.5H, m), 7.44 (0.5H, d, J=9.0Hz), 7.59 (0.5H, s), 7.80 (0.5H, d, J=9.0Hz), 8.17 (1H, d, J=5.3Hz).

Synteseeksempel 61

2-[metyl[[(R)-2-[[[3-metyl-4-(2,2,2-trifluoroetoksy)-2-pyridyl]metyl]sulfinyl]-1H-benzimidazol-1-yl]karbonyl]amino]etyl 1-metylpiperidin-4-karboksylat

2-(metylamino)etyl 1-metylpiperidin-4-karboksylat dihydroklorid (0.98 g) oppnådd i referanseeksempel 54 ble tilsatt til tetrahydrofuran (50 mL) og blandingen ble rørt en stund, og det ble tilsatt bis(triklormetyl)karbonat (0.53 g). Etter isavkjøling ble en løsning (50 mL) av trietylamin (2.01 mL) i tetrahydrofuran dråpevis tilsatt og blandingen ble rørt ved romtemperatur i 3 timer. Etyl acetat (100 mL) ble tilsatt og blandingen ble vasket med en vandig natrium hydrogen karbonat løsning (100 mL) og mettet saltvann (80 mL) og tørket over vannfri magnesium sulfat. Sjiktet ble konsentrert under redusert trykk og residuet løst i tetrahydrofuran (20 mL). (R)-2-[[[3-metyl-4-(2,2,2-trifluoroetoksy)-2-pyridyl]metyl]sulfinyl]-1H-benzimidazol (0.74 g), trietylamin (0.56 mL) og 4-dimetylaminopyridin (0.049 g) ble tilsatt og blandingen ble rørt ved 60 ºC over natten. Etter konsentrering under redusert trykk ble en vandig natrium hydrogen karbonat løsning (50 mL) tilsatt til residuet og blandingen ble ekstrahert med etyl acetat (50 mL). Etyl acetat sjiktet ble vasket med mettet saltvann (50 mL) og tørket over vannfri magnesium sulfat. Etter konsentrering under redusert trykk ble residuet renset med basisk silika gel kolonne kromatografi (eluert med etyl acetat:heksan=7:3, deretter etyl acetat, deretter metanol:etyl acetat=1:19) som ga tittelforbindelsen (0.78 g) som et gul-grønt amorft fast stoff.

1H-NMR(CDCl3): 1.65-2.05 (6H, m), 2.23 (3H, s), 2.25 (3H, s), 2.24-2.38 (1H, m), 2.75-2.85 (2H, m), 3.07 (3H, bs), 3.40-4.10 (2H, br), 4.38 (2H, q, J=7.8Hz), 4.40 (2H, m), 4.80-5.10 (2H, br), 6.64 (1H, d, J=5.6Hz), 7.36-7.47 (3H, m), 7.84 (1H, d, J=7.8Hz), 8.35 (1H, d, J=5.6Hz).

Synteseeksempel 62

2-[[4-(aminokarbonyl)fenyl][[(R)-2-[[[3-metyl-4-(2,2,2-trifluoroetoksy)-2-pyridyl]metyl]sulfinyl]-1H-benzimidazol-1-yl]karbonyl]amino]etyl acetat

Til en løsning (20 mL) av bis(triklormetyl)karbonat (0.45 g) i tetrahydrofuran ble det dråpevis tilsatt en løsning (10 mL) av 2-[[4-(aminokarbonyl)fenyl]amino]etyl acetat (0.67 g) oppnådd i referanseeksempel 55 og trietylamin (0.63 mL) i tetrahydrofuran under iskjøling og blandingen ble rørt ved romtemperatur i 1 time. Etter konsentrering under redusert trykk ble vann (50 mL) tilsatt til residuet og blandingen ble ekstrahert med etyl acetat (50 mL). Etyl acetat sjiktet ble vasket med 0.2N saltsyre (20 mL) og mettet saltvann (50 mL) og tørket over vannfri magnesium sulfat. Etter konsentrering under redusert trykk ble residuet løst i tetrahydrofuran (30 mL). (R)-2-[[[3-metyl-4-(2,2,2-trifluoroetoksy)-2-pyridyl]metyl]sulfinyl]-1H-benzimidazol (1.11 g), trietylamin (0.63 mL) og 4-dimetylaminopyridin (0.037 g) ble tilsatt og blandingen ble rørt ved 60 ºC i 30 minutter og ved romtemperatur over natten. Etter konsentrering under redusert trykk ble en vandig natrium hydrogen karbonat løsning (50 mL) tilsatt til residuet og blandingen ble ekstrahert med etyl acetat (50 mL). Etyl acetat sjiktet ble vasket med mettet saltvann (50 mL) og tørket over vannfri magnesium sulfat. Etter konsentrering under redusert trykk ble residuet renset med basisk silika gel kolonne kromatografi (eluert med etyl acetat:heksan=4:6, deretter 6:4, deretter 8:2) som ga tittelforbindelsen (1.26 g) som et gult amorft fast stoff.

1H-NMR(CDCl3): 1.99 (3H, s), 2.26 (3H, s), 4.15-4.55 (4H, m), 4.41 (2H, q, J=7.9Hz), 4.80-5.20 (2H, br), 6.69 (1H, d, J=5.7Hz), 7.26-7.38 (3H, m), 7.48 (2H, d, J=8.9Hz), 7.54 (2H, d, J=8.9Hz), 7.66-7.73 (1H, m), 8.39 (1H, d, J=5.7Hz).

Synteseeksempel 63

2-[metyl[[(R)-2-[[[3-metyl-4-(2,2,2-trifluoroetoksy)-2-pyridyl]metyl]sulfinyl]-1H-benzimidazol-1-yl]karbonyl]amino]etyl 1-metyl-4-piperidinyl karbonat

2-(metylamino)etyl 1-metyl-4-piperidinyl karbonat dihydroklorid (1.01 g) oppnådd i referanseeksempel 56 ble tilsatt til tetrahydrofuran (30 mL) og, etter røring en stund, isavkjølt. Bis(triklormetyl)karbonat (0.69 g) ble tilsatt og en løsning (10 mL) av trietylamin (1.95 mL) i tetrahydrofuran ble dråpevis tilsatt. Etter røring under iskjøling i 1 time og ved romtemperatur i 1 time ble det presipiterte faste stoffet filtrert fra. Etter konsentrering under redusert trykk ble etyl acetat (50 mL) tilsatt og blandingen ble vasket med en isavkjølt vandig natrium hydrogen karbonat løsning (50 mL) og mettet saltvann (50 mL), og tørket over vannfri magnesium sulfat. Sjiktet ble konsentrert under redusert trykk og residuet ble løst i tetrahydrofuran (20 mL). (R)-2-[[[3-metyl-4-(2,2,2-trifluoroetoksy)-2-pyridyl]metyl]sulfinyl]-1H-benzimidazol (1.11 g), trietylamin (0.63 mL) og 4-dimetylaminopyridin (0.037 g) ble tilsatt og blandingen ble rørt ved 60 ºC over natten. Etter konsentrering under redusert trykk ble en vandig natrium hydrogen karbonat løsning (50 mL) tilsatt til residuet og blandingen ble ekstrahert med etyl acetat (50 mL). Etyl acetat sjiktet ble vasket med mettet saltvann (50 mL) og tørket over vannfri magnesium sulfat. Etter konsentrering under redusert trykk ble residuet renset med basisk silika gel kolonne kromatografi (eluert med etyl acetat:heksan=1:1, deretter etyl acetat, deretter metanol:etyl acetat=1:19) som ga tittelforbindelsen (0.70 g) som et gult amorft fast stoff.

1H-NMR(CDCl3): 1.70-1.86 (2H, m), 1.90-2.04 (2H, m), 2.23 (3H, s), 2.28 (3H, s), 2.10-2.35 (2H, m), 2.60-2.72 (2H, m), 3.08 (3H, bs), 3.40-4.20 (2H, br), 4.39 (2H, q, J=7.9Hz), 4.44 (2H, m), 4.60-4.74 (1H, m), 4.80-5.15 (2H, br), 6.65 (1H, d, J=5.9Hz), 7.35-7.52 (3H, m), 7.84 (1H, d, J=7.5Hz), 8.35 (1H, d, J=5.9Hz).

Synteseeksempel 64

2-[[4-(aminokarbonyl)fenyl][[2-[[[3-metyl-4-(2,2,2-trifluoroetoksy)-2-rid l met l sulfin l -1H-benzimidazol-1- l karbon l amino etyl acetat

Til en løsning (5 mL) av bis(triklormetyl)karbonat (0.12 g) i tetrahydrofuran ble det dråpevis tilsatt en løsning (5 mL) av 2-[[4-(aminokarbonyl)fenyl]amino]etyl acetat (0.22 g) oppnådd i referanseeksempel 55 og trietylamin (0.17 mL) i tetrahydrofuran under iskjøling og blandingen ble rørt ved romtemperatur i 30 minutter. Vann (20 mL) ble tilsatt og blandingen ble ekstrahert med etyl acetat (30 mL). Etyl acetat sjiktet ble vasket med mettet saltvann (20 mL) og tørket over vannfri magnesium sulfat. Etter konsentrering under redusert trykk ble residuet løst i tetrahydrofuran (10 mL).2-[[[3-metyl-4-(2,2,2-trifluoroetoksy)-2-pyridyl]metyl]sulfinyl]-1H-benzimidazol (0.37 g), trietylamin (0.28 mL) og 4-dimetylaminopyridin (0.012 g) ble tilsatt og blandingen ble rørt ved 60 ºC i 1 time. Etter konsentrering under redusert trykk ble en vandig natrium hydrogen karbonat løsning (20 mL) tilsatt til residuet og blandingen ble ekstrahert med etyl acetat (30 mL). Etyl acetat sjiktet ble vasket med mettet saltvann (20 mL) og tørket over vannfri magnesium sulfat. Etter konsentrering under redusert trykk ble residuet renset med basisk silika gel kolonne kromatografi (eluert med etyl acetat:heksan=3:7, deretter 5:5, deretter 8:2) som ga tittelforbindelsen (0.34 g) som et matt gult amorft fast stoff.

1H-NMR(CDCl3): 1.99 (3H, s), 2.26 (3H, s), 4.15-4.55 (4H, m), 4.41 (2H, q, J=7.9Hz), 4.80-5.20 (2H, br), 6.69 (1H, d, J=5.9Hz), 7.26-7.40 (3H, m), 7.47 (2H, d, J=8.8Hz), 7.54 (2H, d, J=8.8Hz), 7.65-7.74 (1H, m), 8.38 (1H, d, J=5.9Hz).

Synteseeksempel 65

(-)-etyl 2-[[[5-metoksy-2-[[(4-metoksy-3,5-dimetyl-2-pyridyl)metyl]sulfinyl]-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl]karbonyl](metyl)amino]etyl karbonat

5-metoksy-2-[[(4-metoksy-3,5-dimetyl-2-pyridyl)metyl]sulfinyl]-1H-imidazo[4,5-b]pyridin syntetisert i henhold til fremgangsmåten beskrevet i JP-A-63-146882 ble gjort til gjenstand for preparativ HPLC for optisk oppløsning for å gi en (-) enantiomer form (0.10 g) derav. Til en løsning (5 mL) av denne formen i tetrahydrofuran ble det tilsatt 2[(klorkarbonyl)(metyl)amino]etyl etyl karbonat (0.081 g) oppnådd i referanseeksempel 34, trietylamin (0.080 mL) og 4-dimetylaminopyridin (0.007 g) og blandingen ble rørt ved 50 ºC i 18 timer. Etter konsentrering under redusert trykk ble vann (30 mL) tilsatt til residuet og blandingen ble ekstrahert med etyl acetat (50 mL). Etyl acetat sjiktet ble vasket med mettet saltvann (30 mL) og tørket over vannfri natrium sulfat. Etter konsentrering under redusert trykk ble residuet renset med basisk silika gel kolonne kromatografi (eluert med etyl acetat:heksan=2:1) som ga tittelforbindelsen (0.053 g) som en fargeløs olje.

1H-NMR(CDCl3): 1.30 (3H, t, J=7.1Hz), 2.24 (6H, s), 3.15, 3.32 (totalt 3H, s), 3.73 (3H, s), 3.90-4.55 (9H, m), 4.85 (1H, d, J=13.2Hz), 4.97 (1H, d, J=13.2Hz), 6.80 (1H, d, J=8.8Hz), 7.96 (1H, d, J=8.8Hz), 8.23 (1H, s).

Synteseeksempel 66

(+)-etyl 2-[[[5-metoksy-2-[[(4-metoksy-3,5-dimetyl-2-pyridyl)metyl]sulfinyl]-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl]karbonyl](metyl)amino]etyl karbonat

5-metoksy-2-[[(4-metoksy-3,5-dimetyl-2-pyridyl)metyl]sulfinyl]-1H-imidazo[4,5-b]pyridin syntetisert i henhold til fremgangsmåten beskrevet i JP-A-63-146882 ble gjort til gjenstand for preparativ HPLC for optisk oppløsning for å gi en (+) enantiomer form (0.10 g) derav. Til en løsning (5 mL) av denne formen i tetrahydrofuran ble det tilsatt 2-[(klorkarbonyl)(metyl)amino]etyl etyl karbonat (0.081 g) oppnådd i referanseeksempel 34, trietylamin (0.080 mL) og 4-dimetylaminopyridin (0.007 g) og blandingen ble rørt ved 50 ºC i 18 timer. Etter konsentrering under redusert trykk ble vann (30 mL) tilsatt til residuet og blandingen ble ekstrahert med etyl acetat (50 mL). Etyl acetat sjiktet ble vasket med mettet saltvann (30 mL) og tørket over vannfri natrium sulfat. Etter konsentrering under redusert trykk ble residuet renset med basisk silika gel kolonne kromatografi (eluert med etyl acetat:heksan=2:1) som ga en 2:1 blanding (0.115 g) av tittelforbindelsen og (+)-etyl 2-[[[5-metoksy-2-[[(4-metoksy-3,5-dimetyl-2-pyridyl)metyl]sulfinyl]-1H-imidazo[4,5-b]pyridin-1-yl]karbonyl](metyl)amino]etyl karbonat som en fargeløs olje.

1H-NMR(CDCl3): 1.20-1.38 (3H, m), 2.24 (6H, s), 3.08, 3.15, 3.33 (totalt 3H, s), 3.73 (3H, s), 3.88-4.55 (9H, m), 4.78-5.05 (2H, m), 6.80, 6.86 (1H, d, J=8.8Hz), 7.76, 7.96 (1H, d, J=8.8Hz), 8.21, 8.22 (totalt 1H, s).

Eksempel 1

Blant komponentene beskrevet nedenfor ble 247.7 g lansoprazol R-isomer (heretter referert til som “Forbindelse A”), 184.6 g magnesium karbonat, 492.2 g renset sukrose, 299.9 g maisstivelse og 329.6 g lav substituert hydroksypropyl cellulose blandet godt for å oppnå et støvende pulver.880 g sukrose·stivelse sfærer (varemerkenavn:

Nonpareil-101, levert av Freund Industrial Co., Ltd.) ble tilsatt en sentrifugal fluid seng granulator (CF-360, levert av Freund Industrial Co., Ltd.) og det støvepulveret ovenfor ble belagt på sukrose·stivelses sfærene mens det ble sprayet en hydroksypropyl cellulose løsning (2 vekt/vekt%), hvorved det ble produsert sfæriske granuler. De sfæriske granulene ble tørket ved 40 ºC i 16 timer under vakuum og passert gjennom en rund sikt for å gi granuler på 710μm-1400μm.

Sammensetning i 300.0 mg av granulene

Eksempel 2

25 g Macrogol 6000 og 10 g Polysorbat 80 ble løst i 1206 g renset vann og 78 g talkum, 25 g titan oksid og 866.7 g metakrylsyre kopolymer LD (260 g fast stoff innhold) ble dispergert i den resulterende løsningen for å gi en enterisk belegg løsning. Granulene oppnådd i eksempel 1 ble belagt med den ovenfor angitte enteriske belegg løsningen ved anvendelse av en røre fluidisert seng granulator (SPIR-A-FLOW, levert av Freund Industrial Co., Ltd.) under betingelser med innløps lufttemperatur: 45 ºC, rotor omdreiningshastighet: 200 rpm, belegg løsning sprayhastighet: 3.8 g/min. og spray lufttrykk: 1.0 kg/cm2 , fulgt av tørking i den den ble passert gjennom en rund sikt for å gi enterisk belagte granuler på 710μm-1400μm som har følgende sammensetning. De oppnådd sfæriske granuler ble tørket ved 40 ºC i 16 timer under vakuum.

Sammensetningen i 369.2 mg av de enterisk belagte granulene

Eksempel 3

36 g metakrylsyre kopolymer S, 12 g metakrylsyre kopolymer L og 4.8 g trietyl sitrat ble løst i en blandet løsning av renset vann (69.12 g) og absolutt etanol (622.08 g) og 24 g talkum ble dispergert inn i den resulterende løsningen for å gi en belegg løsning.100 g av de enterisk belagte granulene oppnådd i eksempel 2 ble belagt med belegg løsningen ovenfor ved anvendelse av en røre fluidisert seng granulator (SPIR-A-FLOW, levert av Freund Industrial Co., Ltd.) under betingelser med innløps lufttemperatur: 30 ºC, rotor omdreiningshastighet: 150 rpm, belegg løsning sprayhastighet: 3.3 g/min. og spray lufttrykk: 1.0 kg/cm2 for å gi kontrollert frigivelsesgranuler som har følgende sammensetning som belegges med frigivelseskontrollert belegg lag som er løselig pH-avhengig (frigir en aktiv ingrediens under betingelser med mer enn en viss pH verdi). De resulterende sfæriske granulene ble passert gjennom en rund sikt for å gi kontrollert frigivelses granuler på 710μm-1400μm. Deretter ble de oppnådde sfæriske granulene tørket ved 40 ºC i 16 timer under vakuum.

Sammensetning i 605.5 mg av de kontrollerte frigivelsesgranulene

Eksempel 4

24 g metakrylsyre kopolymer S, 24 g metakrylsyre kopolymer L og 4.8 g trietyl sitrat ble løst i en blandet løsning av renset vann (69.12 g) og absolutt etanol (622.08 g) og 24 g talkum ble dispergert inn i den resulterende løsningen for å oppnå belegg løsning.100 g av de enterisk belagte granulene oppnådd i eksempel 2 ble belagt med belegg løsningen ovenfor ved anvendelse av en røre fluidisert seng granulator (SPIR-A-FLOW, levert av Freund Industrial Co., Ltd.) under betingelser med innløps lufttemperatur: 30 ºC, rotor omdreiningshastighet: 150 rpm, beleggløsning sprayhastighet: 3.3 g/min. og spray lufttrykk: 1.0 kg/cm2 for å gi kontrollert frigivelsesgranuler som har følgende sammensetning som beleggesmed frigivelseskontrollerte belegg lag som er løselig pH-avhengig (frigir en aktiv ingrediens under betingelser med mer enn en bestemt pH verdi). De resulterende sfæriske granulene passeres gjennom en rund sikt for ågi kontrollert frigivelsesgranuler på 710μm-1400μm. De oppnådde sfæriske granulene ble tørket ved 40 ºC i 16 timer under vakuum.

Sammensetning i 605.5 mg av kontrollert frigivelsesgranuler

Eksempel 5

104 mg enterisk belagte granuler oppnådd i eksempel 2 og 500 mg kontrollert frigivelsesgranuler oppnådd i eksempel 3 ble blandet og dertil ble 205 mg polyetylen oksid (varemerkenavn: Polyox WSR Coagulant, fremstilt av Dow Chemical Co., Ltd.) tilsatt for å oppnå en blanding. To geratin kapsler #0 ble fylt med den resulterende blandingen for å oppnå en kapsel.

Eksempel 6

104 mg av de enterisk belagte granulene oppnådd i eksempel 2 og 500 mg kontrollerte frigivelsesgranuler oppnådd i eksempel 4 ble blandet og dertil ble 205 mg polyetylen oksid (varemerkenavn: Polyox WSR Coagulant, levert av Dow Chemical Co., Ltd.) tilsatt for å oppnå en blanding. To geratin kapsler #0 ble fylt med den resulterende blandingen for å oppnå en kapsel.

Eksempel 7

300 g av forbindelse A, 105 g magnesium karbonat, 195 g renset sukrose og 75 g lav substituert hydroksypropyl cellulose ble blandet godt sammen for å oppnå et støvende pulver for aktiv ingrediens lag.75 g av renset sukrose, 48.8 g titan oksid og 18.8 g lav substituert hydroksypropyl cellulose ble blandet godt for å oppnå et støvpulver for intermediat lag.375 g av sukrose·stivelses sfærer (varemerkenavn: Nonpareil-101, levert av Freund Industrial Co., Ltd.) ble tilsatt i en sentrifugal fluid seng granulator (CF-360, levert av Freund Industrial Co., Ltd.) og sukrose·stivelse sfærer ble belagt med støvpulveret ovenfor for aktiv ingrediens lag mens det ble sprayet en hydroksypropyl cellulose løsning (2 vekt/vekt%), og derved ble det produsert sfæriske granuler. Deretter ble de resulterende sfæriske granulene belagt med støvpulveret ovenfor for intermediat lag mens det ble sprayet en hydroksypropyl cellulose løsning (2 vekt/vekt%) for å gi sfæriske granuler. De oppnådde sfæriske granulene ble tørket ved 40 ºC i 16 timer under vakuum og passert gjennom en rund sikt for å gi granuler på 710μm-1400μm.

Sammensetning i 120.0 mg av granulene

Sukrose·stivelses sfærer 37.5 mg

Hydroksypropyl cellulose 0.75 mg

Støvpulver for aktiv ingrediens lag

Forbindelse A 30.0 mg

Magnesium karbonat 10.5 mg

Renset sukrose 19.5 mg

Lav substituert hydroksypropyl cellulose 7.5 mg

Støvpulver for intermediat lag

Renset sukrose 7.5 mg

Lav substituert hydroksypropyl cellulose 1.875 mg

Titan oksid 4.875 mg

Total 120.0 mg

Eksempel 8

25 g Macrogol 6000 og 10 g Polysorbat 80 ble løst i 1206 g renset vann og 78 g talkum, 25 g titan oksid og 866.7 g metakrylsyre kopolymer LD (260 g som fast stoff innhold) ble dispergert inn i den resulterende løsningen for å oppnå en enterisk beleggløsning. Granulene oppnådd i eksempel 7 ble belagt med den enteriske beleggløsningen ovenfor ved anvendelse av en røre fluidisert seng granulator (SPIR-A-FLOW, levert av Freund Industrial Co., Ltd.) under betingelser med innløps lufttemperatur: 45 ºC, rotor omdreiningshastighet: 200 rpm, beleggløsning sprayhastighet: 3.8 g/min. og spray lufttrykk: 1.0 kg/cm2 , fulgt av tørking og passering gjennom en rund sikt for å gi enterisk belagte granuler på 710 μm-1400 μm som har følgende sammensetning. De oppnådde sfæriske granulene ble tørket ved 40 ºC i 16 timer under vakuum.

Sammensetning i 149.86 mg av enterisk belagte granuler

Granuler i eksempel 7 120.00 mg

Metakrylsyre kopolymer LD 65 mg (19.5 mg som fast stoff innhold) Talkum 5.85 mg

Macrogol 6000 1.88 mg

Titan oksid 1.88 mg

Polysorbat 80 0.75 mg

Total 149.86 mg

Eksempel 9

36 g metakrylsyre kopolymer S, 12 g metakrylsyre kopolymer L og 4.8 g trietyl sitrat ble løst i en blandet løsning av renset vann (69.12 g) og absolutt etanol (622.08 g), og 24 g talkum ble dispergert inn i den resulterende løsningen for å gi en beleggløsning.

100 g av de enterisk belagte granulene oppnådd i eksempel 8 ble belagt med beleggløsningen ovenfor ved anvendelse av en røre fluidisert seng granulator (SPIR-A-FLOW, levert av Freund Industrial Co., Ltd.) under betingelser med innløps lufttemperatur: 30 ºC, rotor omdreiningshastighet: 150 rpm, beleggløsning sprayhastighet: 3.3 g/min. og spray lufttrykk: 1.0 kg/cm2 for å gi kontrollerte frigivelsesgranuler som har følgende sammensetning som belegges med et frigivelseskontrollert belegg lag som er løselig pH-avhengig (som frigir en aktiv ingrediens under betingelser med mer enn en bestemt pH verdi). De resulterende sfæriske granulene ble passert gjennom en rund sikt for å gi kontrollerte frigivelsesgranuler på 710 μm-1400 μm. Deretter ble de oppnådde sfæriske granulene tørket ved 40 ºC i 16 timer under vakuum.

Sammensetning i 245.86 mg av kontrollerte frigivelsesgranuler

Enterisk belagte granuler i eksempel 8 149.86 mg

Metakrylsyre kopolymer S 45.00 mg

Metakrylsyre kopolymer L 15.00 mg

Talkum 30.00 mg

Trietyl sitrat 6.00 mg

Total 245.86 mg

Eksempel 10

24 g metakrylsyre kopolymer S, 24 g metakrylsyre kopolymer L og 4.8 g trietyl sitrat ble løst i en blandet løsning av renset vann (69.12 g) og absolutt etanol (622.08 g), og 24 g talkum ble dispergert inn i den resulterende løsningen for å gi en beleggløsning.

100 g av de enterisk belagte granulene oppnådd i eksempel 8 ble belagt med beleggløsningen ovenfor ved anvendelse av en røre fluidisert seng granulator (SPIR-A-FLOW, levert av Freund Industrial Co., Ltd.) under betingelser med innløps lufttemperatur: 30 ºC, rotor omdreiningshastighet: 150 rpm, beleggløsning sprayhastighet: 3.3 g/min. og spray lufttrykk: 1.0 kg/cm2 for å gi kontrollert frigivelsesgranuler som har følgende sammensetning som belegges med et frigivelseskontrollert belegg lag som er løselig pH-avhengig (som frigir en aktiv ingrediens under betingelser ved mer enn en bestemt pH verdi). De resulterende sfæriske granulene ble passert gjennom en rund sikt for å gi kontrollerte frigivelsesgranuler på 710 μm-1400 μm. Deretter ble de oppnådde sfæriske granulene tørket ved 40 ºC i 16 timer under vakuum.

Sammensetning in 245.86 mg av de kontrollerte frigivelsesgranulene

Enterisk belagte granuler i eksempel 8 149.86 mg

Metakrylsyre kopolymer S 30.0 mg

Metakrylsyre kopolymer L 30.0 mg

Talkum 30.0 mg

Trietyl sitrat 6.0 mg

Total 245.86 mg

Eksempel 11

35.5 mg enterisk belagte granuler oppnådd i eksempel 8 og 175 mg kontrollerte frigivelsesgranuler oppnådd i eksempel 9 ble blandet og det ble tilsatt 70.2 mg polyetylen oksid (varemerkenavn: Polyox WSR Coagulant, levert av Dow Chemical Co., Ltd.) for å gi en blanding. En kapsel #1 ble fylt med den resulterende blandingen for å gi en kapsel (som korresponderer til 30 mg av Forbindelse A).

Eksempel 12

35.5 mg enterisk belagte granuler oppnådd i eksempel 8 og 175 mg kontrollerte frigivelsesgranuler oppnådd i eksempel 10 ble blandet og det ble tilsatt 70.2 mg polyetylen oksid (varemerkenavn: Polyox WSR Coagulant, levert av Dow Chemical Co., Ltd.) for å gi en blanding. En kapsel #1 ble fylt med den resulterende blandingen for å gi en kapsel (som korresponderer til 30 mg av Forbindelse A).

Eksperimenteksempel 1

En kapsel oppnådd i eksempel 5 ble administrert oralt med 30 ml vann til en fastende harehund. Hver plasma konsentrasjon av forbindelse A ved 1 time, 2 timer, 4 timer, 6 timer, 7 timer, 8 timer og 10 timer etter administrasjon var 186 ng/mL, 132 ng/mL, 107 ng/mL, 303 ng/mL, 355 ng/mL, 216 ng/mL og 113 ng/mL, respektivt.

Eksperimenteksempel 2

En kapsel oppnådd i eksempel 6 ble administrert oralt med 30 ml vann til en fastende harehund. Hver plasma konsentrasjon av forbindelse A ved 1 time, 2 timer, 4 timer, 6 timer, 7 timer, 8 timer og 10 timer etter administrasjon var 192 ng/mL, 137 ng/mL, 473 ng/mL, 478 ng/mL, 364 ng/mL, 257 ng/mL og 28 ng/mL, respektivt.

Eksperimenteksempel 3

En kapsel oppnådd i eksempel 11 ble administrert oralt med 30 ml vann til en fastende harehund. Hver plasma konsentrasjon av forbindelse A ved 1 time, 2 timer, 4 timer, 6 timer, 7 timer, 8 timer og 10 timer etter administrasjon var 308 ng/mL, 245 ng/mL, 323 ng/mL, 81 ng/mL, 39 ng/mL, 26 ng/mL og 0 ng/mL, respektivt.

Eksperimenteksempel 4

En kapsel oppnådd i eksempel 12 ble administrert oralt med 30 ml vann til en fastende harehund. Hver plasma konsentrasjon av forbindelse A ved 1 time, 2 timer, 4 timer, 6 timer, 7 timer, 8 timer og 10 timer etter administrasjon var 160 ng/mL, 319 ng/mL, 631 ng/mL, 371 ng/mL, 230 ng/mL, 144 ng/mL og 25 ng/mL, respektivt.

Eksempel 13

36 g metakrylsyre kopolymer S, 12 g metakrylsyre kopolymer L og 4.8 g trietyl sitrat ble løst i en blandet løsning av renset vann (69.12 g) og absolutt etanol (622.08 g), og 24 g talkum ble dispergert i den resulterende løsningen for å oppnå en beleggløsning.

100 g av de enterisk belagte granulene oppnådd i eksempel 8 ble belagt med beleggløsningen ovenfor ved anvendelse av en røre fluidisert seng granulator (SPIR-A-FLOW, levert av Freund Industrial Co., Ltd.) under betingelsene med innløps lufttemperatur: 30 ºC, rotor omdreiningshastighet: 150 rpm, beleggløsning sprayhastighet: 3.3 g/min. og spray lufttrykk: 1.0 kg/cm2 for å gi kontrollerte frigivelsesgranuler som har følgende sammensetning som belegges med et frigivelseskontrollert belegg lag som er løselig pH-avhengig (som frigir den aktive ingrediens under betingelser med mer enn en bestemt pH verdi). De resulterende sfæriske granulene ble passert gjennom en rund sikt for å gi kontrollerte frigivelsesgranuler på 710 μm-1400 μm. Deretter blir de oppnådde sfæriske granulene tørket ved 40 ºC i 16 timer under vakuum.

Sammensetning i 221.86 mg av kontrollerte frigivelsesgranuler

Enterisk belagte granuler i eksempel 8 149.86 mg

Metakrylsyre kopolymer S 33.75 mg

Metakrylsyre kopolymer L 11.25 mg

Talkum 22.5 mg

Trietyl sitrat 4.5 mg

Total 221.86 mg

Eksempel 14

24 g metakrylsyre kopolymer S, 24 g metakrylsyre kopolymer L og 4.8 g trietyl sitrat ble løst i en blandet løsning av renset vann (69.12 g) og absolutt etanol (622.08 g), og 24 g talkum ble dispergert i den resulterende løsningen for å gi en beleggløsning. 100 g av de enterisk belagte granulene oppnådd i eksempel 8 ble belagt med beleggløsningen ovenfor ved anvendelse av en røre fluidisert seng granulator (SPIR-A-FLOW, levert av Freund Industrial Co., Ltd.) under betingelser med innløps lufttemperatur: 30 ºC, rotor omdreiningshastighet: 150 rpm, beleggløsning sprayhastighet: 3.3 g/min. og spray lufttrykk: 1.0 kg/cm2 for å gi kontrollerte frigivelsesgranuler som har følgende sammensetning som belegges med et frigivelseskontrollert belegg lag som er løselig pH-avhengig (som frigir en aktiv ingrediens under betingelser med mer enn en bestemt pH verdi). De resulterende sfæriske granulene ble passert gjennom en rund sikt for å gi kontrollerte frigivelsesgranuler på 710μm-1400μm. Deretter ble de oppnådde sfæriske granulene tørket ved 40 ºC i 16 timer under vakuum.

Sammensetning i 221.86 mg kontrollerte frigivelsesgranuler

Enterisk belagte granuler i eksempel 8 149.86 mg

Metakrylsyre kopolymer S 22.5 mg

Metakrylsyre kopolymer L 22.5 mg

Talkum 22.5 mg

Trietyl sitrat 4.5 mg

Total 221.86 mg

Eksempel 15

35.5 mg enterisk belagte granuler oppnådd i eksempel 8 og 168 mg kontrollerte frigivelsesgranuler oppnådd i eksempel 13 ble blandet og dertil ble det tilsatt 68.2 mg polyetylen oksid (varemerkenavn: Polyox WSR Coagulant, levert av Dow Chemical Co., Ltd.) for å oppnå en blanding. En kapsel #1 ble fylt med den resulterende blandingen for å gi en kapsel (somkorresponderer til 30 mg av forbindelse A).

Eksempel 16

35.5 mg av enterisk belagte granuler oppnådd i eksempel 8 og 168 mg av kontrollerte frigivelsesgranuler oppnådd i eksempel 14 ble blandet og dertil ble det tilsatt 68.2 mg polyetylen oksid (varemerkenavn: Polyox WSR Coagulant, levert av Dow Chemical Co., Ltd.) for å gi en blanding. En kapsel #1 ble fylt med den resulterende blandingen for å gi en kapsel (som korresponderer til 30 mg av forbindelse A).

Eksempel 17

35.5 mg av enterisk belagte granuler oppnådd i eksempel 8 og 168 mg av kontrollerte frigivelsesgranuler oppnådd i eksempel 13 ble blandet og den resulterende blandingen ble fylt i en kapsel #3 for å gi en kapsel (som korresponderer til 30 mg av forbindelse A).

Eksempel 18

35.5 mg av enterisk belagte granuler oppnådd i eksempel 8 og 168 mg av kontrollerte frigivelses granuler oppnådd i eksempel 14 ble blandet og den resulterende blandingen ble fylt i en kapsel #3 for å gi en kapsel (som korresponderer til 30 mg av forbindelse A).

Eksperimenteksempel 5

En kapsel oppnådd i eksempel 14 ble administrert oralt med 30 ml vann til en fastende harehund. Hver plasma konsentrasjon av forbindelse A ved 1 time, 2 timer, 4 timer, 6 timer, 7 timer, 8 timer og 10 timer etter administrasjon var 403 ng/mL, 687 ng/mL, 803 ng/mL, 463 ng/mL, 329 ng/mL, 217 ng/mL og 65 ng/mL, respektivt.

Eksempel 19

100 g av granulene oppnådd i eksempel 1 ble tilsatt i en sentrifugal fluid seng granulator (CF-mini, levert av Freund Industrial Co., Ltd.) og Ac-Di-Sol som er en desintegrant ble belagt på granulene med en andel på 32 vekt/vekt% basert på granulene mens det ble sprayet en løsning av hydroksypropyl cellulose løst i isopropyl alkohol (8 vekt/vekt%), som derved ga sfæriske granuler. De sfæriske granulene ble tørket ved 40 ºC i 16 timer under vakuum og passert gjennom en rund sikt for å gi granuler med 1400μm eller mindre.

Eksempel 20

24 g aminoalkyl metakrylat kopolymer RS ble løst i aceton (120 g) og isopropyl alkohol (288 g) og 48 g talkum ble dispergert inn i den resulterende løsningen for å oppnå en beleggløsning. 100 g av granulene oppnådd i eksempel 19 ble belagt med beleggløsningen ovenfor ved anvendelse av en røre fluidisert seng granulator (SPIR-A-FLOW, levert av Freund Industrial Co., Ltd.) under betingelser med innløps lufttemperatur: 30 ºC, rotor omdreiningshastighet: 150 rpm, beleggløsning sprayhastighet: 3.1 g/min. og spray lufttrykk: 1.0 kg/cm2 for å gi kontrollerte frigivelsesgranuler som har følgende sammensetning. De resulterende sfæriske granulene ble passert gjennom en rund sikt for å gi kontrollerte frigivelsesgranuler på 710μm-1700μm. Deretter ble de oppnådde sfæriske granulene tørket ved 40 ºC i 16 timer under vakuum.

Sammensetning i 130.0 mg av de kontrollerte frigivelsesgranulene

Granuler i eksempel 19 100 mg

Aminoalkyl metakrylat kopolymer RS 10.0 mg

Talkum 20.0 mg

Total 130.0 mg

Eksempel 21

104 mg av enterisk belagte granuler oppnådd i eksempel 2 og 420 mg kontrollerte frigivelsesgranuler oppnådd i eksempel 20 ble blandet og det ble tilsatt 175 mg polyetylen oksid (varemerkenavn: Polyox WSR Coagulant, levert av Dow Chemical Co., Ltd.) for å oppnå en blanding. To gelatin kapsler #0 ble fylt med en resulterende blanding for å oppnå en kapsel (som korresponderer til 30 mg av forbindelse A).

Eksempel 22

104 mg av enterisk belagte granuler oppnådd i eksempel 2 og 420 mg kontrollerte frigivelsesgranuler oppnådd i eksempel 20 ble blandet og den resulterende blandingen ble fylt i to gelatin kapsler #0 for å gi en kapsel (som korresponderer til 30 mg av forbindelse A).

Eksperimenteksempel 6

En kapsel oppnådd i eksempel 21 ble administrert oralt med 30 ml vann til en fastende harehund. Hver plasma konsentrasjon av forbindelse A ved 1 time, 2 timer, 4 timer, 6 timer, 7 timer, 8 timer og 10 timer etter administrasjon var 657 ng/mL, 406 ng/mL, 223 ng/mL, 504 ng/mL, 399 ng/mL, 228 ng/mL og 50 ng/mL, respektivt.

Eksempel 23

100 g av granulene oppnådd i eksempel 19 ble belagt med beleggløsningen ovenfor ved anvendelse av en røre fluidisert seng granulator (SPIR-A-FLOW, levert av Freund Industrial Co., Ltd.) under betingelser med innløps lufttemperatur: 30 ºC, rotor omdreiningshastighet: 150 rpm, beleggløsning sprayhastighet: 3.3 g/min. og spray lufttrykk: 1.0 kg/cm2 for å gi kontrollerte frigivelsesgranuler som har følgende sammensetning. De resulterende sfæriske granulene ble passert gjennom en rund sikt for å gi kontrollerte frigivelsesgranuler på 710 μm-1700 μm. Deretter ble de oppnådde sfæriske granulene tørket ved 40 ºC i 16 timer under vakuum.

Sammensetning i 164.0 mg av kontrollerte frigivelsesgranuler

Granuler i eksempel 19 100 mg

Metakrylsyre kopolymer S 30.0 mg

Metakrylsyre kopolymer L 10.0 mg

Talkum 20.0 mg

Trietyl sitrat 4.0 mg

Total 164.0 mg

Eksempel 24

104 mg enterisk belagte granuler oppnådd i eksempel 2 og 614 mg kontrollerte frigivelsesgranuler oppnådd i eksempel 23 ble blandet og det ble tilsatt 239 mg polyetylen oksid (varemerkenavn: Polyox WSR Coagulant, levert av by Dow Chemical Co., Ltd.) for å oppnå en blanding. To gelatin kapsler #0 ble fylt med den resulterende blandingen for å gi en kapsel (som korresponderer til 30 mg av forbindelse A).

Eksempel 25

104 mg enterisk belagte granuler oppnådd i eksempel 2 og 614 mg kontrollerte frigivelsesgranuler oppnådd i eksempel 23 ble blandet og den resulterende blandingen ble fylt i to gelatin kapsler #0 for å gi en kapsel (som korresponderer til 30 mg av forbindelse A).

Eksperimenteksempel 7

En kapsel oppnådd i eksempel 24 ble administrert oralt med 30 ml vann til en fastende harehund. Hver plasma konsentrasjon av forbindelse A ved 1 time, 2 timer, 4 timer, 6 timer, 7 timer, 8 timer og 10 timer etter administrasjon var 106 ng/mL, 135 ng/mL, 639 ng/mL, 129 ng/mL, 49 ng/mL, 16 ng/mL og 0 ng/mL, respektivt.

Sammenligningseksempel 1

En gelatin kapsel #0 oppnådd i eksempel 2, som var fylt med 414 mg enterisk belagte granuler, ble administrert oralt med 30 ml vann til en fastende harehund. Hver plasma konsentrasjon av forbindelse A ved 1 time, 2 timer, 4 timer, 6 timer, 7 timer, 8 timer og 10 timer etter administrasjon var 2,068 ng/mL, 689 ng/mL, 70 ng/mL, 0 ng/mL, 0 ng/mL, 0 ng/mL og 0 ng/mL, respektivt.

Eksempel 26

150 g av forbindelse A, 50 g magnesium karbonat, 25 g lav substituert hydroksypropyl cellulose og 25 g hydroksypropyl cellulose ble suspendert i 1420 g renset vann for å oppnå en sprayløsning. 200 g av krystallinsk cellulose (sfærisk) ble tilsatt i en røre fluidisert seng granulator (SPIR-A-FLOW, levert av Freund Industrial Co., Ltd.) og ble sprayet med den ovenfor angitte sprayløsningen under betingelser med innløps lufttemperatur: 62 ºC, rotor omdreiningshastighet: 300 rpm, beleggløsning sprayhastighet: 10 g/min. og spray lufttrykk: 1.0 kg/cm2 for å gi sfæriske granuler som har følgende sammensetning. De resulterende sfæriske granulene ble tørket ved 40 ºC i 16 timer under vakuum og passert gjennom en rund sikt for å gi kontrollerte frigivelsesgranuler med 500 μm-1400 μm.

Sammensetning i 41.24 mg granuler

Krystallinsk cellulose (sfærisk) 22.5 mg

Forbindelse A 11.25 mg

Magnesium karbonat 3.75 mg

Lav substituert hydroksypropyl cellulose 10.0 mg

Hydroksypropyl cellulose 1.87 mg

Total 41.24 mg

Eksempel 27

90 g av forbindelse A, 31.5 g magnesium karbonat, 58.5 g renset sukrose og 22.5 g lav substituert hydroksypropyl cellulose ble blandet godt for å oppnå et støvepulver av aktiv ingrediens lag. 110 g av granulene oppnådd i eksempel 26 ble tilsatt i en sentrifugal fluid seng granulator (CF-mini, levert av Freund Industrial Co., Ltd.) og ble belagt med ovenfor angitte støvepulver av aktiv ingrediens lag mens det ble sprayet en hydroksypropyl cellulose løsning (2 vekt/vekt%), som derved ga sfæriske granuler som har følgende sammensetning. De oppnådde sfæriske granuler ble tørket ved 40 ºC i 16 timer under vakuum og passert gjennom en rund sikt som ga granuler med 710μm-1400μm.

Sammensetning i 118.03 mg granuler

Granuler i eksempel 26 41.25 mg

Forbindelse A 33.75 mg

Magnesium karbonat 11.81 mg

Renset sukrose 21.94 mg

Lav substituert hydroksypropyl cellulose 8.44 mg

Hydroksypropyl cellulose 0.84 mg

Total 118.03 mg

Eksempel 28

Granulene oppnådd i eksempel 27 ble belagt med en beleggløsning for intermediat lag ved anvendelse av en røre fluidisert seng granulator (SPIR-A-FLOW, levert av Freund Industrial Co., Ltd.), og ble tørket intakt for å gi granuler som har følgende sammensetning. Beleggløsningen for intermediat lag ble produsert ved å løse opp 20.09 g hydroksypropyl metylcellulose 2910 i 361.55 g renset vann og fulgt av dispergering av 8.03 g titan oksid og 12.05 g talkum i den oppnådde løsningen. Beleggnings operasjonen ble utført under betingelser med innløps lufttemperatur: 62 ºC, rotor omdreiningshastighet: 200 rpm, beleggløsning sprayhastighet: 3.0 g/min. og spray lufttrykk: 1.0 kg/cm2. De resulterende sfæriske granulene ble tørket ved 40 ºC i 16 timer under vakuum og passert gjennom en rund sikt for å gi granuler med 710 μm-1400 μm.

Sammensetning i 133.03 mg granuler belagt med et intermediat lag

Granuler i eksempel 27 118.03 mg

Hydroksypropyl metylcellulose 2910 7.5 mg

Talkum 4.5 mg

Titan oksid 3.0 mg

Total 133.03 mg

Eksempel 29

25 g Macrogol 6000 og 10 g Polysorbat 80 ble løst i 1206 g renset vann og 78 g talkum, 25 g titan oksid og 866.7 g metakrylsyre kopolymer LD (260 g som fast stoff innhold) ble dispergert i den resulterende løsningen for å gi en enterisk beleggløsning. Granulene oppnådd i eksempel 28 ble belagt med den enteriske beleggløsningen ovenfor ved anvendelse av en røre fluidisert seng granulator (SPIR-A-FLOW, levert av Freund Industrial Co., Ltd.) under betingelser med innløps lufttemperatur: 45 ºC, rotor omdreiningshastighet: 200 rpm, beleggløsning sprayhastighet: 3.8 g/min. og spray lufttrykk: 1.0 kg/cm2 , fulgt av tørking slik den var og deretter passering gjennom en rund sikt som ga de enterisk belagte granulene på 710 μm-1400 μm som har følgende sammensetning. De oppnådde sfæriske granulene ble tørket ved 40 ºC i 16 timer under vakuum.

Sammensetning i 165.18 mg av de enterisk belagte granulene

Granuler i eksempel 28 133.03 mg

Metakrylsyre kopolymer LD 70 mg (21 mg som fast stoff innhold) Talkum 6.30 mg

Macrogol 6000 2.02 mg

Titan oksid 2.02 mg

Polysorbat 80 0.81 mg

Total 165.18 mg

Eksempel 30

36 g metakrylsyre kopolymer S, 12 g metakrylsyre kopolymer L og 4.8 g trietyl sitrat ble løst i en blandet løsning av renset vann (69.12 g) og absolutt etanol (622.08 g) og 24 g talkum ble dispergert inn i den resulterende løsningen for å gi en beleggløsning. 100 g av granulene oppnådd i eksempel 28 ble belagt med beleggløsningen ovenfor ved anvendelse av en røre fluidisert seng granulator (SPIR-A-FLOW, levert av Freund Industrial Co., Ltd.) under betingelser med innløps lufttemperatur: 30 ºC, rotor omdreiningshastighet: 100 rpm, beleggløsning sprayhastighet: 3.0 g/min. og spray lufttrykk: 1.0 kg/cm2 for å gi kontrollerte frigivelsesgranuler som har følgende sammensetning som belegges med et frigivelseskontrollert belegg lag værende løselig pH-avhengig (som frigir en aktiv ingrediens under betingelser med mer enn en bestemt pH verdi). De resulterende sfæriske granulene ble passert gjennom en rund sikt for å gi kontrollerte frigivelsesgranuler på 1180 μm-1700 μm. Deretter ble de oppnådde sfæriske granulene tørket ved 40 ºC i 16 timer under vakuum.

Sammensetning i 196.88 mg av kontrollerte frigivelsesgranuler

Granuler i eksempel 28 133.03 mg

Metakrylsyre kopolymer S 29.93 mg

Metakrylsyre kopolymer L 9.98 mg

Talkum 19.95 mg

Trietyl sitrat 3.99 mg

Total 196.88 mg

Eksempel 31

24 g metakrylsyre kopolymer S, 24 g metakrylsyre kopolymer L og 4.8 g trietyl sitrat ble løst i en blandet løsning av renset vann (69.12 g) og absolutt etanol (622.08 g) og 24 g talkum ble dispergert inn i den resulterende løsningen for å gi en beleggløsning. 100 g av granulene oppnådd i eksempel 28 ble belagt med beleggløsningen ovenfor ved anvendelse av en røre fluidisert seng granulator (SPIR-A-FLOW, levert av Freund Industrial Co., Ltd.) under betingelser med innløps lufttemperatur: 30 ºC, rotor omdreiningshastighet: 100 rpm, beleggløsning sprayhastighet: 3.0 g/min. og spray lufttrykk: 1.0 kg/cm2 for å gi kontrollerte frigivelsesgranuler som har følgende sammensetning som belegges med et frigivelseskontrollert belegg lag som er løselig pH-avhengig (som frigir en aktiv ingrediens under betingelser med mer enn en bestemt pH verdi). De resulterende sfæriske granulene ble passert gjennom en rund sikt for å gi kontrollerte frigivelsesgranuler på 1180 μm-1700 μm. De oppnådde sfæriske granulene ble deretter tørket ved 40 ºC i 16 timer under vakuum.

Sammensetning i 196.88 mg av de kontrollerte frigivelsesgranulene

Granuler i eksempel 28 133.03 mg

Metakrylsyre kopolymer S 19.95 mg

Metakrylsyre kopolymer L 19.95 mg

Talkum 19.95 mg

Trietyl sitrat 3.99 mg

Total 196.88 mg

Eksempel 32

28 mg av de enterisk belagte granulene oppnådd i eksempel 29 og 98.7 mg kontrollerte frigivelsesgranulene oppnådd i eksempel 30 ble blandet og det ble tilsatt 42.3 mg polyetylen oksid (varemerkenavn: Polyox WSR Coagulant, levert av Dow Chemical Co., Ltd.) for å oppnå en blanding. En kapsel #1 ble fylt med den resulterende blandingen for å gi en kapsel (som korresponderer til 30 mg av forbindelse A).

Eksempel 33

28 mg av enteriske belagte granuler oppnådd i eksempel 29 og 98.7 mg kontrollerte frigivelsesgranuler oppnådd i eksempel 31 ble blandet og dertil ble det tilsatt 42.3 mg polyetylen oksid (varemerkenavn: Polyox WSR Coagulant, levert av Dow Chemical Co., Ltd.) for å oppnå en blanding. En kapsel #1 ble fylt med den resulterende blandingen for å gi en kapsel (som korresponderer til 30 mg av forbindelse A).

Eksempel 34

56 mg av enterisk belagte granuler oppnådd i eksempel 29 og 197.4 mg kontrollerte frigivelsesgranuler oppnådd i eksempel 30 ble blandet og den resulterende blandingen ble fylt i en kapsel #2 for å gi en kapsel (som korresponderer til 60 mg av forbindelse A).

Eksempel 35

84 mg av enterisk belagte granuler oppnådd i eksempel 29 og 296.1 mg kontrollerte frigivelsesgranuler oppnådd i eksempel 30 ble blandet og den resulterende blandingen ble fylt i en kapsel #1 for å gi en kapsel (som korresponderer til 90 mg av forbindelse A).

Eksempel 36

42 mg av enterisk belagte granuler oppnådd i eksempel 29 og 148.05 mg kontrollerte frigivelsesgranuler oppnådd i eksempel 30 ble blandet og den resulterende blandingen ble fylt i en kapsel #3 for å gi en kapsel (som korresponderer til 45 mg av forbindelse A).

Eksempel 37

48 g av metakrylsyre kopolymer S og 4.8 g trietyl sitrat ble løst i en blandet løsning av renset vann (69.12 g) og absolutt etanol (622.08 g) og 24 g talkum ble dispergert inn i den resulterende løsningen for å gi en beleggløsning.100 g av granulene oppnådd i eksempel 30 ble belagt med beleggløsningen ovenfor ved anvendelse av en røre fluidisert seng granulator (SPIR-A-FLOW, levert av Freund Industrial Co., Ltd.) under betingelser med innløps lufttemperatur: 30 ºC, rotor omdreiningshastighet: 100 rpm, beleggløsning sprayhastighet: 3.0 g/min. og spray lufttrykk: 1.0 kg/cm2 for å gi kontrollerte frigivelsesgranuler som har følgende sammensetning som belegges med et frigivelseskontrollert belegg lag som er løselig pH-avhengig (som frigir en aktiv ingrediens under betingelser med mer enn en bestemt pH verdi). De resulterende sfæriske granulene ble passert gjennom en rund sikt for å gi kontrollerte frigivelsesgranuler på 1180 μm-1700 μm. Deretter ble de oppnådde sfæriske granulene tørket ved 40 ºC i 16 timer under vakuum.

Sammensetning i 207.52 mg av de kontrollerte frigivelsesgranulene

Granuler i eksempel 30 196.88 mg

Metakrylsyre kopolymer S 6.65 mg

Talkum 3.32 mg

Trietyl sitrat 0.67 mg

Total 207.52 mg

Eksempel 38

48 g metakrylsyre kopolymer S og 4.8 g trietyl sitrat ble løst i en blandet løsning av renset vann (69.12 g) og absolutt etanol (622.08 g) og 24 g talkum ble dispergert inn i den resulterende løsningen for å gi en beleggløsning.100 g av granulene oppnådd i eksempel 31 ble belagt med beleggløsningen ovenfor ved anvendelse av en røre fluidisert seng granulator (SPIR-A-FLOW, levert av Freund Industrial Co., Ltd.) under betingelser med innløps lufttemperatur: 30 ºC, rotor omdreiningshastighet: 100 rpm, beleggløsning sprayhastighet: 3.0 g/min. og spray lufttrykk: 1.0 kg/cm2 for å gi kontrollerte frigivelsesgranuler som har følgende sammensetning som belegges med et frigivelseskontrollert belegg lag som er løselig pH-avhengig (som frigir en aktiv ingrediens under betingelser med mer enn en bestemt pH verdi). De resulterende sfæriske granulene ble passert gjennom en rund sikt for å gi kontrollerte frigivelsesgranuler på 1180 μm-1700 μm. Deretter ble de oppnådde sfæriske granulene tørket ved 40 ºC i 16 timer under vakuum.

Sammensetning i 207.52 mg av de kontrollerte frigivelsesgranulene

Granuler i eksempel 31 196.88 mg

Metakrylsyre kopolymer S 6.65 mg

Talkum 3.32 mg

Trietyl sitrat 0.67 mg

Total 207.52 mg

Eksempel 39

28 mg enterisk belagte granuler oppnådd i eksempel 29 og 103.8 mg kontrollerte frigivelsesgranuler oppnådd i eksempel 37 ble blandet og det ble tilsatt 43.9 mg polyetylen oksid (varemerkenavn: Polyox WSR Coagulant, levert av Dow Chemical Co., Ltd.) for å oppnå en blanding. En kapsel #1 ble fylt med den resulterende blandingen for å gi en kapsel (som korresponderer til 30 mg av forbindelse A).

Eksempel 40

28 mg enterisk belagte granuler oppnådd i eksempel 29 og 103.8 mg kontrollerte frigivelsesgranuler oppnådd i eksempel 38 ble blandet og det ble tilsatt 43.9 mg polyetylen oksid (varemerkenavn: Polyox WSR Coagulant, levert av Dow Chemical Co., Ltd.) for å oppnå en blanding. En kapsel #1 ble fylt med den resulterende blandingen for å gi en kapsel (som korresponderer til 30 mg av forbindelse A).

Eksempel 41

56 mg enterisk belagte granuler oppnådd i eksempel 29 og 207.5 mg kontrollerte frigivelsesgranuler oppnådd i eksempel 37 ble blandet og den resulterende blandingen ble fylt i en kapsel #2 for å gi en kapsel (som korresponderer til 60 mg av forbindelse A).

Eksempel 42

84 mg enterisk belagte granuler oppnådd i eksempel 29 og 311.3 mg kontrollerte frigivelsesgranuler oppnådd i eksempel 37 ble blandet og den resulterende blandingen ble fylt i en kapsel #1 for å gi en kapsel (som korresponderer til 90 mg av forbindelse A).

Eksempel 43

42 mg enterisk belagte granuler oppnådd i eksempel 29 og 155.6 mg kontrollerte frigivelsesgranuler oppnådd i eksempel 37 ble blandet og den resulterende blandingen ble fylt i en kapsel #3 for å gi en kapsel (som korresponderer til 45 mg av forbindelse A).

Eksempel 44

300 g av forbindelse A, 105 g magnesium karbonat, 195 g renset sukrose og 75 g lav substituert hydroksypropyl cellulose ble blandet godt for å gi et stove pulver for aktiv ingrediens lag. 75 g renset sukrose, 48.8 g titan oksid og 18.8 g lav substituert hydroksypropyl cellulose ble blandet godt for å gi et støvpulver for intermediat lag.375 g sukrose·stivelse sfæriske granuler (varemerkenavn: Nonpareil-101, levert av Freund Industrial Co., Ltd.) ble tilsatt i en sentrifugal fluid seng granulator (CF-360, levert av Freund Industrial Co., Ltd.) og sukrose·stivelse sfærer ble belagt med støvepulveret ovenfor for aktiv ingrediens lag mens det ble sprayet en hydroksypropyl cellulose løsning (2 vekt/vekt%), som derved ga sfæriske granuler. De oppnådde sfæriske granulene ble tørket ved 40 ºC i 16 timer under vakuum og passert gjennom en rund sikt som ga granuler på 710 μm-1400 μm.

Sammensetning i 158.07 mg granuler

Sukrose·stivelse sfærer 56.25 mg

Hydroksypropyl cellulose 0.57 mg

Støvpulver for aktiv ingrediens lag

Forbindelse A 45.00 mg

Magnesium karbonat 15.75 mg

Renset sukrose 29.25 mg

Lav substituert hydroksypropyl cellulose 11.25 mg

Total 158.07 mg

Eksempel 45

Granulene oppnådd i eksempel 44 ble belagt med en beleggløsning for intermediat lag ved anvendelse av en røre fluidisert seng granulator (SPIR-A-FLOW, levert av Freund Industrial Co., Ltd.) og ble tørket intakt for å gi granuler som har følgende sammensetning. Beleggløsningen for intermediat laget ble produsert ved å løse opp 20.09 g hydroksypropyl metylcellulose 2910 i 361.55 g renset vann og fulgt av dispergering av 8.03 g titan oksid og 12.05 g talkum i den oppnådde løsningen. Belegg operasjonen ble utført under betingelser med innløps lufttemperatur: 62 ºC, rotor omdreiningshastighet: 200 rpm, beleggløsning sprayhastighet: 3.0 g/min. og spray lufttrykk: 1.0 kg/cm2. De resulterende sfæriske granulene ble tørket ved 40 ºC i 16 timer under vakuum og passert gjennom en rund sikt for å gi granuler på 710 μm-1400 μm.

Sammensetning i 188.07 mg granuler belagt med et intermediat lag

Granuler i eksempel 44 158.07 mg

Hydroksypropyl metylcellulose 2910 15.00 mg

Talkum 9.00 mg

Titan oksid 6.00 mg

Total 188.07 mg

Eksempel 46

36 g metakrylsyre kopolymer S, 12 g metakrylsyre kopolymer L og 4.8 g trietyl sitrat ble løst i en blandet løsning av renset vann (69.12 g) og absolutt etanol (622.08 g) og 24 g talkum ble dispergert inn i den resulterende løsningen for å gi en beleggløsning. 100 g av granulene oppnådd i eksempel 45 ble belagt med beleggløsningen ovenfor ved anvendelse av en røre fluidisert seng granulator (SPIR-A-FLOW, levert av Freund Industrial Co., Ltd.) under betingelser med innløps lufttemperatur: 30 ºC, rotor omdreiningshastighet: 100 rpm, beleggløsning sprayhastighet: 3.0 g/min. og spray lufttrykk: 1.0 kg/cm2 for å gi kontrollerte frigivelsesgranuler som har følgende sammensetning belegges med et frigivelseskontrollert belegg lag som er løselig pH-avhengig (som frigir en aktiv ingrediens under betingelser med mer enn en bestemt pH verdi). De resulterende sfæriske granulene ble passert gjennom en rund sikt som ga kontrollert frigivelse av granuler på 1180 μm-1700 μm. Deretter ble de oppnådde sfæriske granulene tørket ved 40 ºC i 16 timer under vakuum.

Sammensetning i 278.35 mg av de kontrollerte frigivelsesgranulene

Granuler i eksempel 45 188.07 mg

Metakrylsyre kopolymer S 42.32 mg

Metakrylsyre kopolymer L 14.11 mg

Talkum 28.21 mg

Trietyl sitrat 5.64 mg

Total 278.35 mg

Eksempel 47

35.5 mg enterisk belagte granuler oppnådd i eksempel 8 og 139.2 mg kontrollerte frigivelsesgranuler oppnådd i eksempel 46 ble blandet og dertil ble det tilsatt 58.2 mg polyetylen oksid (varemerkenavn: Polyox WSR Coagulant, levert av Dow Chemical Co., Ltd.) for å gi en blanding. En kapsel #1 ble fylt med den resulterende blandingen for å gi en kapsel (som korresponderer til 30 mg av forbindelse A).

Eksempel 48

71 mg enterisk belagte granuler oppnådd i eksempel 8 og 278.35 mg kontrollerte frigivelsesgranuler oppnådd i eksempel 46 ble blandet og den resulterende blandingen ble fylt i en kapsel #1 for å gi en kapsel (som korresponderer til 60 mg av forbindelse A).

Eksempel 49

106.5 mg enterisk belagte granuler oppnådd i eksempel 8 og 417.5 mg kontrollerte frogivelsesgranuler oppnådd i eksempel 46 ble blandet og den resulterende blandingen ble fylt i to kapsler #2 for å gi en kapsel (som korresponderer til 90 mg av forbindelse A).

Eksempel 50

53.3 mg enterisk belagte granuler oppnådd i eksempel 8 og 208.8 mg kontrollerte frigivelsesgranuler oppnådd i eksempel 46 ble blandet og den resulterende blandingen ble fylt i en kapsel #2 for å gi en kapsel (som korresponderer til 45 mg av forbindelse A).

Eksempel 51

824.4 g av forbindelse A, 303.2 g magnesium karbonat, 1062 g renset sukrose og 228.2 g lav substituert hydroksypropyl cellulose ble blandet godt for å gi et støve pulver for aktiv ingrediens lag.722.4 g sukrose·stivelse sfærer (merkevarenavn: Nonpareil-101, levert av Freund Industrial Co., Ltd.) ble tilsatt i en sentrifugal fluid seng granulator (CF-360, levert av Freund Industrial Co., Ltd.) og sukrose·stivelse sfærer ble belagt med ovenfor nevnte støvpulver for aktiv ingrediens lag mens det ble sprayet en hydroksypropyl cellulose løsning (2 vekt/vekt%), og derved ble det fremstilt sfæriske granuler. De oppnådde sfæriske granulene ble tørket ved 40 ºC i 16 timer under vakuum og passert gjennom en rund sikt for å gi granuler med 710 μm-1400 μm.

Sammensetning i 86.67 mg av granulene

Sukrose·stivelse sfærer 20.64 mg

Hydroksypropyl cellulose 0.24 mg

Støvpulver for aktiv ingredienslag

Forbindelse A 22.50 mg

Magnesium karbonat 8.25 mg

Renset sukrose 28.83 mg

Lav substituert hydroksypropyl cellulose 6.21 mg

Total 86.67 mg

Eksempel 52

Granulene oppnådd i eksempel 51 ble belagt med en beleggløsning for intermediat lag ved anvendelse av en fluid seng fluidisert belegg maskin (MP-10, levert av Powrex Co., Ltd.) og ble tørket intakte for å gi granuler som har følgende sammensetning.

Beleggløsningen for intermediat lag ble fremstilt ved å løse opp 270.0 g hydroksypropyl metylcellulose 2910 i 4874 g renset vann og fulgt av dispergering av 163.5 g titan oksid og 108 g talkum i den oppnådde løsningen. Belegg operasjonen ble utført under betingelser med innløps lufttemperatur: 67 ºC, innløps luftvolum: 1.5 m3/min., beleggløsning sprayhastighet: 12.0 g/min., spray lufttrykk: 0.28 MPa og spray luftvolum: 90 Nl/t. De resulterende sfæriske granulene ble tørket ved 40 ºC i 16 timer under vakuum og passert gjennom en rund sikt for å gi granuler med 710 μm-1400 μm.

Sammensetning i 97.50 mg granuler belagt med et intermediat lag

Granuler i eksempel 51 86.67 mg

Hydroksypropyl metylcellulose 2910 5.40 mg

Talkum 2.16 mg

Titan oksid 3.27 mg

Total 97.50 mg

Eksempel 53

57.60 g Macrogol 6000 og 26.40 g Polysorbat 80 ble løst i 2724 g renset vann og 174 g talkum, 57.6 g titan oksid og 19323 g metakrylsyre kopolymer LD (579.6 g som fast stoff innhold) ble dispergert i den resulterende løsningen for å gi en enterisk beleggløsning. Granulene oppnådd i eksempel 52 ble belagt med ovenfor angitte enteriske beleggløsning ved anvendelse av en røre fluidisert seng granulator (MP-10, levert av Powrex Co., Ltd.) under betingelser med innløps lufttemperatur: 65 ºC, innløps luftvolum: 1.5 m3/min., beleggløsning sprayhastighet: 15.0 g/min. og spray lufttrykk: 0.30 MPa, og spray luftvolum: 90 Nl/t. De resulterende granulene ble tørket som de var og passert gjennom en rund sikt for å gi enterisk belagte granuler med 710 μm-1400 μm som har følgende sammensetning. De oppnådde sfæriske granulene ble tørket ved 40 ºC i 16 timer under vakuum og til 1918 g av granulene ble det tilsatt 0.96 g talkum og 0.96 g aerosil for å gi enterisk belagte granuler.

Sammensetning i 120.0 mg av de enterisk belagte granulene

Granuler i eksempel 52 97.5 mg

Metakrylsyre kopolymer LD 48.3 mg (14.49 mg som fast stoff innhold) Talkum 4.35 mg

Macrogol 6000 1.44 mg

Titan oksid 1.44 mg

Polysorbat 80 0.66 mg

Talkum 0.06 mg

Aerosil 0.06 mg

Total 120.0 mg

Eksempel 54

1131 g av forbindelse A, 303.2 g magnesium karbonat, 750.1 g renset sukrose og 226.8 g lav substituert hydroksypropyl cellulose ble blandet godt for å gi et støve pulver for aktiv ingrediens lag.720.0 g sukrose·stivelse sfærer (varemerkenavn: Nonpareil-101, levert av Freund Industrial Co., Ltd.) ble tilsatt en sentrifugal fluid seng granulator (CF-360, levert av Freund Industrial Co., Ltd.) og sukrose·stivelse sfærene ble belagt med støvepulveret ovenfor for aktiv ingrediens lag mens det ble sprayet en hydroksypropyl cellulose løsning (2 vekt/vekt%) som derved ga sfæriske granuler. De oppnådde sfæriske granulene ble tørket ved 40 ºC i 16 timer under vakuum og passert gjennom en rund sikt for å gi granuler med 710 μm-1400 μm.

Sammensetning i 189.0 mg av granulene

Sukrose·stivelse sfærer 45.0 mg

Hydroksypropyl cellulose 0.54 mg

Støvpulver for aktiv ingrediens lag

Forbindelse A 67.5 mg

Magnesium karbonat 18.0 mg

Renset sukrose 44.46 mg

Lav substituert hydroksypropyl cellulose 13.5 mg

Total 189.0 mg

Eksempel 55

Granulene oppnådd i eksempel 54 ble belagt med en beleggløsning for intermediat lag ved anvendelse av en fluid seng fluidisert seng belegg maskin (MP-10, levert av Powrex Co., Ltd.) og ble tørket intakte for å gi granuler som har følgende sammensetning. Beleggløsningen for intermediat laget ble fremstilt ved å løse opp 236.4 g hydroksypropyl metylcellulose 2910 i 4255 g renset vann og deretter dispergere 141.6 g titan oksid og 94.8 g talkum inn i den oppnådde løsningen. Belegg operasjonen ble utført under betingelser med innløps lufttemperatur: 65 ºC, innløps luftvolum: 1.5 m3/min., beleggløsning sprayhastighet: 12.0 g/min., spray lufttrykk: 0.26 MPa og spray luftvolum: 90 Nl/t. De resulterende sfæriske granulene ble tørket ved 40 ºC i 16 timer under vakuum og passert gjennom en rund sikt for å gi granuler med 710 μm-1400 μm.

Sammensetning i 212.64 mg av granulene belagt med et intermediat lag

Granuler i eksempel 54 189.0 mg

Hydroksypropyl metylcellulose 2910 11.82 mg

Talkum 4.74 mg

Titan oksid 7.08 mg

Total 212.64 mg

Eksempel 56

382.8 g metakrylsyre kopolymer S, 127.7 g metakrylsyre kopolymer L og 50.88 g trietyl sitrat ble løst i en blandet løsning av renset vann (734.8 g) og absolutt etanol (6614 g) og 255.1 g talkum ble dispergert i den resulterende løsningen for å gi en beleggløsning. Granulene oppnådd i eksempel 55 ble belagt med beleggløsningen ovenfor ved anvendelse av en røre fluidisert seng granulator (MP-10, levert av Powrex Co., Ltd.) under betingelser med innløps lufttemperatur: 65 ºC, innløps luftvolum: 1.5 m3/min., beleggløsning sprayhastighet: 15.0 g/min., spray lufttrykk: 0.30 MPa og spray luftvolum: 90 Nl/t som ga kontrollert frigivelsesgranuler som har følgende sammensetning som belegges med et frigivelseskontrollert belegg lag som er løselig pH-avhengig (som frigir en aktiv ingrediens under betingelser med mer enn en bestemt pH verdi). De resulterende sfæriske granulene ble passert gjennom en rund sikt for å gi kontrollerte frigivelsesgranuler med 1180 μm-1700 μm. De oppnådde sfæriske granulene ble tørket ved 40 ºC i 16 timer under vakuum og til 1101 g av granulene ble det tilsatt 0.525 g talkum og 0.525 g aerosil som ga enterisk belagte granuler.

Sammensetning i 315.0 mg kontrollerte frigivelsesgranuler

Granuler i eksempel 55 212.64 mg

Metakrylsyre kopolymer S 47.85 mg

Metakrylsyre kopolymer L 15.96 mg

Talkum 31.89 mg

Trietyl sitrat 6.36 mg

Talkum 0.15 mg

Aerosil 0.15 mg

Total 315.0 mg

Eksempel 57

120 mg enterisk belagte granuler oppnådd i eksempel 53 og 315 mg kontrollerte frigivelsesgranuler oppnådd i eksempel 56 ble blandet og den resulterende blandingen ble fylt i en kapsel #1 for å gi en kapsel (som korresponderer til 90 mg av forbindelse A).

Eksempel 58

80 mg enterisk belagte granuler oppnådd i eksempel 53 og 210 mg kontrollerte frigivelsesgranuler oppnådd i eksempel 56 ble blandet og den resulterende blandingen ble fylt i en kapsel #2 for å gi en kapsel (som korresponderer til 60 mg av forbindelse A).

Eksempel 59

40 mg enterisk belagte granuler oppnådd i eksempel 53 og 105 mg kontrollert frigivelsesgranuler oppnådd i eksempel 56 ble blandet og den resulterende blandingen ble fylt i en kapsel #3 for å gi en kapsel (som korresponderer til 30 mg av forbindelse A).

Eksempel 60

240 mg enterisk belagte granuler oppnådd i eksempel 53 og 210 mg kontrollerte frigivelsesgranuler oppnådd i eksempel 56 ble blandet og den resulterende blandingen ble fylt i en kapsel #1 for å gi en kapsel (som korresponderer til 90 mg av forbindelse A).

Eksempel 61

160 mg enterisk belagte granuler oppnådd i eksempel 53 og 280 mg kontrollerte frigivelsesgranuler oppnådd i eksempel 56 ble blandet og den resulterende blandingen ble fylt i en kapsel #1 for å gi en kapsel (som korresponderer til 90 mg av gorbindelse A).

Eksempel 62

192 mg enterisk belagte granuler oppnådd i eksempel 53 og 252 mg kontrollerte frigivelsesgranuler oppnådd i eksempel 56 ble blandet og den resulterende blandingen ble fylt i en kapsel #1 for å gi en kapsel (som korresponderer til 90 mg av forbindelse A).

Eksempel 63

160 mg enterisk belagte granuler oppnådd i eksempel 53 og 210 mg kontrollerte frigivelsesgranuler oppnådd i eksempel 56 ble blandet og den resulterende blandingen ble fylt i en kapsel #1 for å gi en kapsel (som korresponderer til 75 mg av forbindelse A).

Eksempel 64

100 mg enterisk belagte granuler oppnådd i eksempel 53 og 262.5 mg kontrollerte frigivelsesgranuler oppnådd i eksempel 56 ble blandet og den resulterende blandingen ble fylt i en kapsel #1 for å gi en kapsel (som korresponderer til 75 mg av forbindelse A).

Eksempel 65

133.3 mg enterisk belagte granuler oppnådd i eksempel 53 og 233.3 mg kontrollerte frigivelsesgranuler oppnådd i eksempel 56 ble blandet og den resulterende blandingen ble fylt i en kapsel #1 for å gi en kapsel (som korresponderer til 75 mg av forbindelse A).

Eksempel 66

200 mg enterisk belagte granuler oppnådd i eksempel 53 og 175 mg kontrollerte frigivelsesgranuler oppnådd i eksempel 56 ble blandet og den resulterende blandingen ble fylt i en kapsel #1 for å gi en kapsel (som korresponderer til 75 mg av forbindelse A).

Eksempel 67

106.7 mg enterisk belagte granuler oppnådd i eksempel 53 og 186.7 mg kontrollerte frigivelsesgranuler oppnådd i eksempel 56 ble blandet og den resulterende blandingen ble fylt i en kapsel #2 for å gi en kapsel (som korresponderer til 60 mg av forbindelse A).

Eksempel 68

128 mg enterisk belagte granuler oppnådd i eksempel 53 og 168 mg kontrollert frigivelsesgranuler oppnådd i eksempel 56 ble blandet og den resulterende blandingen ble fylt i en kapsel #2 for å gi en kapsel (som korresponderer til 60 mg av forbindelse A).

Eksempel 69

160 mg enterisk belagte granuler oppnådd i eksempel 53 og 140 mg kontrollerte frigivelsesgranuler oppnådd i eksempel 56 ble blandet og den resulterende blandingen ble fylt i en kapsel #2 for å gi en kapsel (som korresponderer til 60 mg av forbindelse A).

Eksempel 70

60 mg enterisk belagte granuler oppnådd i eksempel 53 og 157.5 mg kontrollerte frigivelsesgranuler oppnådd i eksempel 56 ble blandet og den resulterende blandingen ble fylt i en kapsel #2 for å gi en kapsel (som korresponderer til 45 mg av forbindelse A).

Eksempel 71

120 mg enterisk belagte granuler oppnådd i eksempel 53 og 105 mg kontrollerte frigivelsesgranuler oppnådd i eksempel 56 ble blandet og den resulterende blandingen ble fylt i en kapsel #2 for å gi en kapsel (som korresponderer til 45 mg av forbindelse A).

Eksempel 72

80 mg enterisk belagte granuler oppnådd i eksempel 53 og 140 mg kontrollerte frigivelsesgranuler oppnådd i eksempel 56 ble blandet og den resulterende blandingen ble fylt i en kapsel #2 for å gi en kapsel (som korresponderer til 45 mg av forbindelse A).

Eksempel 73

96 mg enterisk belagte granuler oppnådd i eksempel 53 og 126 mg kontrollerte frigivelsesgranuler oppnådd i eksempel 56 ble blandet og den resulterende blandingen ble fylt i en kapsel #2 for å gi en kapsel (som korresponderer til 45 mg av forbindelse A).

Eksempel 74

53.3 mg enterisk belagte granuler oppnådd i eksempel 53 og 93.3 mg kontrollerte frigivelsesgranuler oppnådd i eksempel 56 ble blandet og den resulterende blandingen ble fylt i en kapsel #3 for å gi en kapsel (som korresponderer til 30 mg av forbindelse A).

Eksempel 75

64 mg enterisk belagte granuler oppnådd i eksempel 53 og 84 mg kontrollerte frigivelsesgranuler oppnådd i eksempel 56 ble blandet og den resulterende blandingen ble fylt i en kapsel #3 for å gi en kapsel (som korresponderer til 30 mg av forbindelse A).

Eksempel 76

80 mg enterisk belagte granuler oppnådd i eksempel 53 og 70 mg kontrollerte frigivelsesgranuler oppnådd i eksempel 56 ble blandet og den resulterende blandingen ble fylt i en kapsel #3 for å gi en kapsel (som korresponderer til 30 mg av forbindelse A).

Siden det kontrollerte frigivelsespreparatet i følge oppfinnelsen kan forlenge det terapeutiske effektivitetsnivået ved å kontrollere frigivelse av aktiv ingrediens over en lengre tid kan det bli tilveiebrakt effektiv behandling med lav dose og reduksjon av bivirkninger forårsaket av heving av blodnivåer, så vel som reduksjon av

administrasjonstid.

Det er beskrevet:

1.

Kapsel, som innbefatter en tablett, granul eller fingranul hvori frigivelse av aktiv ingrediens kontrolleres og en gel dannende polymer.

2.

Kapsel i følge 1, hvori frigivelse av aktiv ingrediens kontrolleres ved et frigivelseskontrollert belegg lag dannet på en kjernepartikkel som inneholder en aktiv ingrediens.

3.

Kapsel i følge 2, hvori det frigivelseskontrollerte belegg laget inneholder en pH-avhengig løselig polymer.

4.

Kapsel i følge 2, hvori det frigivelseskontrollerte belegg laget er et diffusjonskontrollert lag.

5.

Kapsel i følge 1,hvori frigivelse av aktiv ingrediens kontrolleres ved å dispergere en aktiv ingrediens i en frigivelseskontrollert matriks som består av tablett, granul eller fingranul.

6.

Kapsel i følge 3 eller 4, hvori tabletten, granulen eller fingranulen hvori frigivelsen av aktiv ingrediens kontrolleres har et desintegreringsmiddel lag som inneholder et desintegreringsmiddel dannet på kjernepartikkelen som inneholder en aktiv ingrediens og et frigivelseskontrollert belegg lag dannet på nevnte desintegreringsmiddel lag, og frigivelse av aktiv ingrediens initieres etter en viss forsinkningstid.

7.

Kapsel i følge et hvilket som helst av 3 til 6, hvori tabletten, granulen eller fingranulen hvori frigivelse av aktiv ingrediens kontrolleres er belagt med en gel dannende polymer.

8.

Kapsel i følge 7, som ytterligere inneholder en gel dannende polymer.

9.

Kapsel i følge et hvilket som helst av 1 til 7, som innbefatter to typer tablett, granul og fingranul som har forskjellige frigivelses egenskaper av aktiv ingrediens.

10.

Kapsel i følge 9, som innbefatter en tablett, granul eller fingranul som har et enterisk belegg som frigir en aktiv ingrediens ved en pH på cirka 5.5 og en tablett, granul eller fingranul som har et frigivelseskontrollert belegg lag som frigir en aktiv ingrediens ved en pH verdi på cirka 6.0 eller høyere.

11.

Kapsel i følge 1, 7 eller 8, hvori den gel dannende polymeren er en polymer hvis viskositet i 5% vandig løsning er cirka 3,000 mPa·s eller mer ved 25 ̊C.

12.

Kapsel i følge 1, 7 eller 8, hvori den gel dannende polymeren er en polymer som har en molekylvekt på 400,000 til 10,000,000.

13.

Kapsel i følge et hvilket som helst av 2 til 4 eller 6, hvori det frigivelseskontrollerte belegg laget er et lag som inneholder en eller flere typer polymere substanser utvalgt fra gruppen som består av hydroksypropylmetyl cellulose ftalat, cellulose acetat ftalat, karboksymetyletyl cellulose, metyl metakrylat-metakrylsyre kopolymer, metakrylsyreetyl akrylat kopolymer, etyl akrylat-metyl metakrylat-trimetylammoniumetyl metakrylat klorid kopolymer, metyl metakrylat-etyl akrylat kopolymer, metakrylsyre-metyl akrylatmetyl metakrylat kopolymer, hydroksypropyl cellulose acetat suksinat og polyvinyl acetat ftalat.

14.

Kapsel i følge 13, hvori det frigivelseskontrollerte belegg laget innbefatter to eller flere typer lag.

15.

Kapsel i følge 1, hvori den frigivelseskontrollerte granulen eller fingranulen har en partikkelstørrelse på cirka 100-1,500 μm.

16.

Kapsel i følge 1, hvori den aktive ingrediensen er en proton pumpe inhibitor (PPI).

17.

Kapsel i følge 16, hvori PPI er en imidazol forbindelse representert ved formelen (I'):

2

hvori ring C' er en eventuelt substituert benzen ring eller en eventuelt substituert aromatisk monocyklisk heterocyklisk ring, R0 er et hydrogen atom, en eventuelt substituert aralkyl gruppe, acyl gruppe eller acyloksy gruppe, R1 , R2 og R3 er like eller forskjellige og er et hydrogenatom, en eventuelt substituert alkyl gruppe, en eventuelt substituert alkoksy gruppe eller en eventuelt substituert amino gruppe, og Y representerer et nitrogenatom eller CH; eller et salt derav eller en optisk aktiv isomer derav.

18.

Kapsel i følge 17, hvori imidazol forbindelsen er lansoprazol.

19.

Kapsel i følge 17, hvori PPI er en optisk aktiv R-isomer av lansoprazol.

20.

Kapsel i følge et hvilket som helst av 1, 7 eller 8, hvori den gel dannende polymeren er en eller flere typer substanser utvalgt fra gruppen som består av polyetylen oksid (PEO, molekylvekt: 400,000-10,000,000), hydroksypropylmetyl cellulose (HPMC), karboksymetyl cellulose (CMC-Na), hydroksypropyl cellulose (HPC), hydroksyetyl cellulose og karboksyvinyl polymer.

21.

Kapsel i følge et hvilket som helst av 1, 7 eller 8, hvori den gel dannende polymeren er polyetylen oksid (molekylvekt: 400,000-10,000,000).

22.

Kapsel i følge et hvilket som helst av 1 eller 8, hvori den gel dannende polymeren tilsettes som et pulver, fingranul eller granul.

23.

Kapsel i følge 3, hvori den pH-avhengige løselige polymeren er metyl metakrylatmetakrylsyre kopolymer.

24.

Tablett, granul eller fingranul, hvori frigivelse av aktiv ingrediens kontrolleres, nevnte tablett, granul eller fingranul innbefatter en kjernepartikkel som inneholder en imidazol forbindelse representert ved formelen (I'):

hvori ring C' er en eventuelt substituert benzen ring eller en eventuelt substituert aromatisk monocyklisk heterocyklisk ring, R0 er et hydrogenatom, en eventuelt substituert aralkyl gruppe, acyl gruppe eller acyloksy gruppe, R1 , R2 og R3 er like eller forskjellige og er et hydrogen atom, en eventuelt substituert alkyl gruppe, en eventuelt substituert alkoksy gruppe eller en eventuelt substituert amino gruppe, og Y representerer et nitrogenatom eller CH; eller et salt derav eller en optisk aktiv isomer derav som en aktiv ingrediens, og

et pH-avhengig løselig frigivelseskontrollert belegg lag som innbefatter en type polymer substans eller en blanding av to eller flere typer polymere substanser som har forskjellige frigivelses egenskaper utvalgt fra gruppen som består av hydroksypropylmetyl cellulose ftalat, cellulose acetat ftalat, karboksymetyletyl cellulose, metyl metakrylat-metakrylsyre kopolymer, metakrylsyre-etyl akrylat kopolymer, metakrylsyre-metyl akrylat-metyl metakrylat kopolymer, hydroksypropyl cellulose acetat suksinat, polyvinyl acetat ftalat og shellak, og nevnte polymere substans er løselig i pH området 6.0 til 7.5.

25.

Tablett, granul eller fingranul i følge 24, hvori det pH-avhengig løselige frigivelseskontrollerte belegg laget dannes på et intermediat lag som dannes på en kjernepartikkel.

26.

Kapsel, som innbefatter tabletten, granulen eller fingranulen i følge 24.

27.

Kapsel, som innbefatter tabletten, granulen eller fingranulen i følge 24 og en enterisk belagt tablett, granul eller fingranul som inneholder en forbindelse representert ved formel (I’).

28.

Tablett, granul eller fingranul i følge 24, hvori den aktive ingrediensen er lansoprazol.

29.

Tablett, granul eller fingranul i følge 24, hvori den aktive ingrediensen er en optisk aktiv R-isomer av lansoprazol.

30.

Tablett, granul eller fingranul i følge 24, hvori den aktive ingrediensen er en optisk aktiv S-isomer av lansoprazol.

31.

Tablett, granul eller fingranul i følge 24, hvori den aktive ingrediensen er et derivat av lansoprazol.

32.

Tablett, granul eller fingranul i følge 24, hvori den aktive ingrediensen er et derivat av optisk aktiv R-isomer av lansoprazol.

33.

Tablett, granul eller fingranul i følge et hvilket som helst av 24, 25 eller 28 til 32, som innbefatter å ha et enterisk belegg på kjernepartikkelen som inneholder en aktiv ingrediens, et desintegreringsmiddel lag som inneholder desintegreringsmiddel på nevnte enteriske belegg og et frigivelseskontrollert belegg lag på nevnte desintegreringsmiddel lag.

34.

Tablett, granul eller fingranul i følge et hvilket som helst av 28 til 33, som er belagt med en gel dannende polymer.

35.

En utvidet frigivelseskapsel, som innbefatter tabletten, granulen eller fingranulen i følge et hvilket som helst av 28 til 32 og en gel dannende polymer.

36.

Tablett, granul eller fingranul i følge 24, hvori frigivelse av aktiv ingrediens kontrolleres av to eller flere typer frigivelseskontrollerte belegg lag, og det ytterste frigivelseskontrollerte belegg laget er løselig ved høyere pH enn det innerste frigivelseskontrollerte belegg laget.

37.

Tablett, granul eller fingranul i følge 36, hvori det indre frigivelseskontrollerte belegg laget er løselig i et pH område på 6.0-7.0 og det ytterste frigivelseskontrollerte belegg laget er løselig ved en pH på 7.0 eller høyere.

38.

Tablett, granul eller fingranul i følge 36, hvori det indre frigivelseskontrollerte belegg laget er løselig i et pH område på 6.5-7.0 og det ytterste frigivelseskontrollerte belegg laget er løselig ved en pH på 7.0 eller høyere.

39.

Tablett, granul eller fingranul i følge 36, hvori tykkelsen til det ytterste frigivelseskontrollerte belegg laget er 100 μm eller mindre.

40.

Tablett, granul eller fingranul i følge 36, hvori den frigivelseskontrollerte granulen eller fingranulen har en partikkelstørrelse på cirka 100-1,500 μm.

41.

Kapsel, som innbefatter

(i) en tablett, granul eller fingranul hvori frigivelsen av aktiv ingrediens kontrolleres; nevnte tablett, granul eller fingranul innbefatter

en kjernepartikkel som inneholder en imidazol forbindelse representert ved formel (I’):

2

et pH-avhengig løselig frigivelseskontrollert belegg lag som innbefatter en type polymer substans eller en blanding av to eller flere typer polymere substanser som har forskjellige frigivnings egenskaper utvalgt fra gruppen som består av hydroksypropylmetyl cellulose ftalat, cellulose acetat ftalat, karboksymetyletyl cellulose, metyl metakrylat-metakrylsyre kopolymer, metakrylsyre-etyl akrylat kopolymer, metakrylsyre-metyl akrylat-metyl metakrylat kopolymer, hydroksypropyl cellulose acetat suksinat, polyvinyl acetat ftalat og shellak; nevnte polymere substans er løselig i et pH område på 6.0 til 7.5, og

(ii) en tablett, granul eller fingranul som innbefatter en kjernepartikkel som inneholder en aktiv ingrediens og et enterisk belegg som løses, og derved blir en aktiv ingrediens frigitt i et pH område på ikke mindre enn 5.0, og heller ikke mer enn 6.0.

42.

Kapsel i følge 41, hvori det pH-avhengige løselige frigivelseskontrollerte belegg laget er dannet på et intermediat lag som dannes på kjernepartikkelen som inneholder den aktive ingrediensen.

43.

Kapsel i følge 41, hvori den aktive ingrediensen er lansoprazol.

44.

Kapsel i følge 41, hvori den aktive ingrediensen er en optisk aktiv R-isomer av lansoprazol.

45.

Kapsel i følge 41, hvori den aktive ingrediensen er en optisk aktiv S-isomer av lansoprazol.

46.

Kapsel i følge 41, hvori kjernepartikkelen som inneholder en aktiv ingrediens inneholder en stabilisator av basisk uorganisk salt.

47.

Kapsel i følge 41, hvori det pH-avhengige løselige frigivelseskontrollerte belegg laget til tabletten, granulen eller fingranulen hvori frigivelsen av aktiv ingrediens kontrolleres er et lag løselig i pH området på ikke mindre enn 6.5, og heller ikke mer enn 7.0.

48.

Kapsel i følge 47, hvori det pH-avhengige løselige frigivelseskontrollerte belegg laget inneholder en blanding av to eller flere typer metyl metakrylat-metakrylsyre kopolymer som har forskjellige frigivelses egenskaper.

49.

Kapsel i følge 41, som ytterligere inneholder en gel dannende polymer.