PL218177B1 - Tabletka, granulat lub drobny granulat o kontrolowanym uwalnianiu lanzoprazolu - Google Patents

Description

Opis wynalazku

Przedmiotem wynalazku jest tabletka, granulat lub drobny granulat o kontrolowanym uwalnianiu aktywnego składnika, którym jest lanzoprazol lub jego sól lub jego optycznie czynny izomer.

Najczęściej stosowaną postacią dawkowania środków farmaceutycznych jest preparat doustny. W ostatnich latach, w celu poprawy jakości życia opracowano wiele preparatów do podawania doustnego, w których działanie leku jest podtrzymywane przy podawaniu raz lub dwa razy na dzień. Próbuje się zsyntetyzować związek mający kinetykę leku o przedłużonym działaniu przy podawaniu jednokrotnie lub dwukrotnie na dzień na etapie syntetycznym tego związku i jednocześnie wykonuje się całkiem sporo prób modyfikacji kinetyki opracowując preparat o kontrolowanym uwalnianiu.

Jako postać dawkowania doustnego preparatu o kontrolowanym uwalnianiu, opracowuje się i stosuje różne systemy o kontrolowanym uwalnianiu, takie jak kontrola uwalniania za pomocą powłoki kontrolującej uwalnianie lub kontrola dyfuzji związku za pomocą matrycy, kontrola uwalniania związku przez wymywanie z macierzy (podłoże), kontrola uwalniania związku zależna od pH i kontrola uwalniania zależna od czasu, gdzie związek jest uwalniany po pewnym czasie opóźnienia. Uważa się, że dalszy rozwój preparatów o przedłużonym uwalnianiu jest możliwy przez połączenie powyżej wymienionego systemu o kontrolowanym uwalnianiu z kontrolą szybkości migracji w przewodzie żołądkowo-jelitowym.

Preparat zawierający lek, który jest labilny w kwaśnym środowisku jako składnik aktywny, taki jak związek benzimidazolowy mający działanie hamujące pompę protonową (czasem określany poniżej jako PPI), wymaga powlekania otoczką dojelitową. Tj., kompozycja zawierająca związek benzimidazolowy mający działanie hamujące pompę protonową, powinna szybko rozpadać się w jelicie cienkim, toteż korzystnie kompozycja powinna być wytworzona jako granulat lub drobny granulat, który ma większą powierzchnię niż tabletka i łatwiej rozpada się lub szybko się rozpuszcza. W przypadku tabletki, pożądane jest zmniejszenie jej rozmiaru (np. patrz JP-A 62-277322).

Po podaniu doustnym, tabletka, granulat lub drobny granulat migruje przez przewód żołądkowo-jelitowy uwalniając składnik aktywny kolejno w żołądku, dwunastnicy, jelicie czczym, jelicie cienkim i okrężnicy. I w międzyczasie, składnik aktywny jest absorbowany w każdym miejscu absorpcji. Preparat o kontrolowanym uwalnianiu opracowano w celu kontroli absorpcji poprzez opóźnienie w pewien sposób uwalniania aktywnego składnika. Uważa się, że dalszy rozwój preparatów o przedłużonym uwalnianiu jest możliwy poprzez połączenie systemu o kontrolowanym uwalnianiu z działaniem kontrolującym szybkość migracji w przewodzie żołądkowo-jelitowym, jak np. zdolnością do adhezji, zdolnością do płynięcia, itp. Ten stan techniki ujawniono w zgłoszeniach WO 01/89483, JP-A 2001-526213, US 6274173, US 6093734, US 4045563, US 4686230, US 4873337, US 4965269, US 5021433, itp.

Ze stanu techniki znanych jest kilka preparatów zawierających benzimidazolowe związki mające działanie inhibitora pompy protonowej.

Na przykład w opisie US 6391342 ujawniono preparat farmaceutyczny zawierający związek benzimidazolowy, wytwarzany za pomocą techniki powlekania ze stopu z zastosowaniem kwasu tłuszczowego lub podobnego związku zamiast wody lub rozpuszczalnika organicznego, który wpływa niekorzystnie na stabilność związku benzimidazolowego.

W opisie EP 0247983 ujawniono stabilny i odporny na działanie kwasów preparat omeprazolu mający powłokę dojelitową, która rozpuszcza się szybko w obojętnym pH.

W publikacji WO 03/61584 ujawniono preparat zawierający kompozycję benzimidazolowego leku będącego inhibitorem pompy protonowej (np. omeprazol i lanzoprazol) i środka buforującego.

W opisie DE 19801811 ujawniono preparat z powłoką dojelitową w postaci mikrokapsułki zawierającej roztwór lub zawiesinę benzimidazolowego inhibitora pompy protonowej (PPI).

W publikacji WO 02/26210 opisano powlekaną kapsułkę zawierającą sprasowany rdzeń z benzimidazolowym PPI oraz powłokę dojelitową.

W opisie US 2002/076435 ujawniono kapsułkę, zawierającą omeprazol. Warstwa zewnętrzna kapsułki jest powlekana otoczką dojelitową po uszczelnieniu w niej zawartości.

W opisie US 6159499 ujawniono preparat zawierający benzimidazolowy inhibitor pompy protonowej (PPI), który ma konwencjonalną powłokę dojelitową (Eudragit L30D-55), która rozpuszcza się w pH 5,5. Stabilizację leku PPI osiąga się bez odczynnika alkalicznego.

W opisie US 5817338 ujawniono tabletkę otrzymaną przez kompresowanie wielu powlekanych otoczką dojelitową granulek zawierających benzimidazolowy składnik wrażliwy na działanie kwasów, taki jak np. omeprazol.

PL 218 177 B1

W opisie US 6077541 ujawniono preparat dojelitowy otrzymany przez wytwarzanie peletek mieszaniny omeprazolu i środka alkalicznego. Preparat ten nie wymaga warstwy pośredniej.

W opisie US 6306435 opisano kapsułkę, do której wprowadza się leczniczy składnik aktywny (np. związek benzimidazolowy taki jak omeprazol i lanzoprazol) i matrycę olejową i następnie nakłada się na nią powłokę dojelitową.

W opisie US 5840737 ujawniono kompozycję farmaceutyczną w postaci roztworu lub zawiesiny zawierającą związki benzimidazolowe (np. omeprazol lub lanzoprazol) lub ich pochodne.

W publikacji WO 9850019 ujawniono kapsułkę, która zawiera warstwę rozdzielającą pomiędzy rdzeniem tabletki ze składnikiem aktywnym takim jak omeprazol lub lanzoprazol i zewnętrzną otoczkę dojelitową, która osadzona jest na kapsułce.

W opisie EP 960620 ujawniono kompozycję farmaceutyczną do podawania doustnego zawierającą związek benzimidazolowy. Stabilizację składnika aktywnego osiągnięto w tym przypadku przez zastosowanie poliwinylopirolidonu.

Większość z powyżej wymienionych preparatów powlekanych jest powłoką dojelitową, co poprawia stabilność składników aktywnych. Stosowanie powyżej wymienionych preparatów nie zapewnia jednak utrzymania skutecznego stężenia leku w osoczu przez długi okres czasu. Dlatego celem wynalazku było opracowanie preparatu, który umożliwiałby utrzymanie skutecznych terapeutycznie stężeń leku poprzez kontrolowane i przedłużone uwalnianie składnika czynnego pozostającego lub powoli przemieszczającego się w przewodzie żołądkowo-jelitowym.

Przedmiotem wynalazku jest tabletka, granulat lub drobny granulat o kontrolowanym uwalnianiu aktywnego składnika, którym jest lanzoprazol lub jego sól lub jego optycznie czynny izomer, zawierające rdzeń ze składnikiem aktywnym oraz powłokę kontrolującą uwalnianie o rozpuszczalności zależnej od pH, którą utworzono na warstwie pośredniej utworzonej na rdzeniu zawierającym składnik aktywny i która zawiera mieszaninę dwóch lub więcej rodzajów substancji polimerowych o różnych właściwościach uwalniania, wybranych z grupy obejmującej ftalan hydroksypropylometylocelulozy, ftalan octanu celulozy, karboksymetyloetylocelulozę, kopolimer metakrylan metylu-kwas metakrylowy, kopolimer kwas metakrylowy-akrylan etylu, kopolimer kwas metakrylowy-akrylan metylu-metakrylan metylu, bursztynian octanu hydroksypropylocelulozy, ftalany octanu poliwinylu i szelak, przy czym substancja polimerowa jest rozpuszczalna w zakresie pH od 6,0 do 7,5, a warstwa pośrednia zawiera jeden lub więcej rodzajów substancji polimerowych wybranych z grupy obejmującej nisko podstawioną hydroksypropylocelulozę, hydroksypropylocelulozę, hydroksypropylometylocelulozę, poliwinylopirolidon, alkohol poliwinylowy, metylocelulozę i hydroksyetylometylocelulozę.

Korzystnie tabletka, granulat lub drobny granulat zawierają jako składnik aktywny optycznie czynny izomer R lanzoprazolu lub optycznie czynny izomer S lanzoprazolu lub pochodną lanzoprazolu lub pochodną optycznie czynnego izomeru R lanzoprazolu.

Korzystnie tabletka, granulat lub drobny granulat zawierają powłokę dojelitową na rdzeniu ze składnikiem aktywnym, warstwę dezintegrującą zawierającą substancję dezintegrującą na powłoce dojelitowej i powłokę kontrolującą uwalnianie na warstwie dezintegrującej.

Korzystnie tabletka, granulat lub drobny granulat powlekane są politlenkiem etylenu.

Korzystnie tabletka, granulat lub drobny granulat mają rozmiar cząstek około 100-1500 ąm.

A zatem wynalazek dotyczy tabletki, granulatu lub drobnego granulatu, w których uwalnianie aktywnego składnika jest kontrolowane lub tabletki, granulatu lub drobnego granulatu powlekanych żelotwórczym polimerem, który opóźnia szybkość migracji przez przewód pokarmowy. Wyraźnie stwierdzono, że przy tym połączeniu utrzymywanie stężeń leku we krwi po podaniu d oustnym jest niezwykle przedłużone.

Kontrolę uwalniania aktywnego składnika w „tabletce, granulacie lub drobnym granulacie, w których uwalnianie aktywnego składnika jest kontrolowane według wynalazku osiągnięto poprzez powlekanie składnika aktywnego w tabletce, granulacie lub drobnym granulacie powłoką kontrolującą uwalnianie aktywnego składnika. Tabletka, granulat lub drobny granulat według wynalazku mogą zawierać również zwykłą otoczkę dojelitową, rozpuszczalną przy pH około 5,5.

Termin „powłoka kontrolująca uwalnianie według wynalazku oznacza powłokę mającą działanie opóźniania lub przedłużania uwalniania aktywnego składnika, taką jak warstwa rozpuszczalna zależnie od pH, która rozpuszcza się w zakresie wyższych wartości pH niż zwykła otoczka dojelitowa, która rozpuszcza się przy pH około 5,5. Inną powłoką kontrolującą uwalnianie niż powłoka stosowana zgodnie z wynalazkiem, może być warstwa kontrolująca dyfuzję, która to warstwa nie rozpuszcza się i uwalnia składnik aktywny poprzez pory w niej utworzone. Termin „powłoka kontrolująca uwalnianie

PL 218 177 B1 nie obejmuje zwykłej otoczki dojelitowej i warstwy, która rozpuszcza się przy pH około 5,5, szybko rozpuszcza się w płynie jelitowym i uwalnia składnik aktywny. Ponadto, wspomniane tu pH oznacza pH roztworu Mcilvaine lub roztworu Clark-Lubs. Poniżej, pH w wyrażeniu „warstwa rozpuszczalna zależnie od pH oznacza pH tych roztworów.

Termin „powłoka kontrolująca uwalnianie obejmuje powłoki w postaci filmu oraz te o większej grubości. Termin ten obejmuje nie tylko powłokę, która całkowicie pokrywa wewnętrzny rdzeń lub warstwę, lecz również powłokę, która pokrywa część wewnętrznego rdzenia lub warstwy, przy czym pokryta jest większość wewnętrznego rdzenia lub warstwy (powłoka, która pokrywa co najmniej około 80% lub więcej powierzchni wewnętrznego rdzenia lub warstwy i korzystnie całkowicie pokrywa tę powierzchnię).

Wchłanianie z przewodu pokarmowego aktywnego składnika z tabletki, granulatu lub drobnego granulatu według wynalazku jest kontrolowane przez dwa rodzaje systemów wykorzystujących (1) kontrolę uwalniania aktywnego składnika przez tabletkę, granulat lub drobny granulat o kontrolowanym uwalnianiu i (2) przedłużenie przebywania w przewodzie pokarmowym tabletki, granulatu lub drobnego granulatu za pomocą żelotwórczego polimeru lub ich połączenie. Kompozycja zawierająca żelotwórczy polimer tworzy adhezyjne żele poprzez szybką absorpcję wody przez polimer żelotwórczy w przewodzie pokarmowym po podaniu doustnym i tabletka, granulat lub drobny granulat utrzymuje się na powierzchni żeli lub w żelach stopniowo przemieszczając się wzdłuż przewodu pokarmowego. Uwalnianie aktywnego składnika jest jednocześnie kontrolowane, składnik aktywny jest uwalniany w sposób ciągły lub pulsacyjny z tabletki, granulatu lub drobnego granulatu przez system kontrolujący, co daje w rezultacie przedłużoną absorpcję i lepszą skuteczność leku.

Wymieniony powyżej system umożliwiający utrzymywanie skutecznych terapeutycznych stężeń leku poprzez kontrolę uwalniania składnika aktywnego przez dłuższy okres czasu ma takie zalety jak skuteczność terapeutyczna przy małej dawce i zmniejszenie działań niepożądanych spowodowanych przez początkowy wzrost stężenia leku we krwi itp., jak również skrócenie czasu podawania.

Polimerem żelotwórczym może być polimer, który szybko tworzy żele o dużej lepkości poprzez kontaktowanie z wodą i przedłuża czas zatrzymania w przewodzie pokarmowym. Takim polimerem żelotwórczym korzystnie jest polimer o lepkości około 3000 mPa-s lub więcej dla 5% roztworu wodnego w temperaturze 25°C. Ponadto, polimerem żelotwórczym korzystnie jest polimer o masie cząsteczkowej zazwyczaj od około 400000 do 10000000. Jako polimer żelotwórczy, do wytwarzania preparatów korzystnie stosuje się polimer w postaci proszku, granulatu lub drobnego granulatu. Polimer żelotwórczy obejmuje politlenek etylenu (PEO, np. Polyox WSR 303 (masa cząsteczkowa: 7000000), Polyox WSR Coagulant (masa cząsteczkowa: 5000000), Polyox WSR 301 (masa cząsteczkowa: 4000000), Polyox WSR N-60K (masa cząsteczkowa: 2000000) i Polyox WSR 205 (masa cząsteczkowa: 600000); wytwarzane przez Dow Chemical Co., Ltd.), hydroksypropylometylocelulozę (HPMC, Metlose 90SH10000, Metlose 90SH50000 i Metlose 90SH30000; wytwarzane przez Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.), karboksymetylocelulozę (CMC-Na, Sanlose F-1000MC), hydroksypropylocelulozę (HPC, np. HPC-H, wytwarzana przez Nippon Soda Co., Ltd.), hydroksyetylocelulozę (HEC), polimer karboksywinylowy (HIVISWAKO (R) 103, 104 i 105 wytwarzane przez Wako Pure Chemical Industries Ltd.; CARBOPOL 943 wytwarzany przez Goodrich Co., Ltd.), chitozan, alginian sodu, pektynę itp. Substancje te można stosować same lub w postaci mieszaniny co najmniej 2 lub więcej proszków przez zmieszanie w odpowiedniej proporcji. W szczególności korzystnie jako polimer żelotwórczy stosowano PEO, HPMC, HPC, CMC-Na, polimer karboksywinylowy itp.

Tabletką, granulatem lub drobnym granulatem według wynalazku są tabletka, granulat lub drobny granulat zawierające rdzeń ze składnikiem aktywnym. W celu wytworzenia takiej tabletki, granulatu lub drobnego granulatu, posiadających rdzeń, można stosować tabletkę, granulat lub drobny granulat, w których składnik aktywny powleczono na rdzeniu, którym jest nieaktywny nośnik, jak np. NONPAREIL (NONPAREIL-101 (średnica cząstek: 850-710, 710-500, i 500-355), NONPAREIL-103 (średnica cząstek: 850-710, 710-500, i 500-355), NONPAREIL-105 (średnica cząstek: 710-500, 500-355 i 300-180); wytwarzane przez Freund Industrial Co., Ltd.) i Celphere (CP-507 (średnica cząstek: 500-710), i CP-305 (średnica cząstek: 300-500); wytwarzane przez Asahi Kasei Corporation); lub tabletkę wytworzoną z zastosowaniem wspomnianego granulatu lub drobnego granulatu; lub cząstki otrzymane przez granulację z zastosowaniem składnika aktywnego i substancji pomocniczej zazwyczaj stosowanej w wytwarzaniu preparatów. Np. można je wytwarzać sposobem ujawnionym w JP-A 63-301816. Np. jeśli rdzeń cząstki wytwarza się poprzez powlekanie składnika aktywnego na rdzeniu z nieaktywnego nośnika, rdzeń cząstki zawierający składnik aktywny można wytwarzać stosując graPL 218 177 B1 nulację na mokro, np. obrotowy granulator za złożem fluidalnym (CF-mini, CF-360, wytwarzane przez Freund Industrial Co., Ltd.) lub obrotowy fluidyzacyjny granulator do powlekania (POWREX MP-10), lub podobne. Ponadto, powlekanie można prowadzić przez napylanie składnika aktywnego na rdzeń z nieaktywnego nośnika z jednoczesnym dodawaniem roztworu zawierającego lepiszcze itp. za pomocą natryskiwania, itp. Urządzenia produkcyjne nie są ograniczone i np. korzystne jest w ostatnim powlekaniu wytworzenie ich z zastosowaniem obrotowego granulatora ze złożem fluidalnym, itp. Składnik aktywny można powlekać w dwóch etapach przeprowadzając powlekanie z zastosowaniem obu powyżej wymienionych urządzeń w połączeniu. Gdy nie stosuje się rdzenia z nieaktywnego nośnika, rdzeń cząstki można wytwarzać poprzez granulowanie substancji pomocniczej, takiej jak laktoza, biały cukier, mannitol, skrobia kukurydziana i celuloza krystaliczna i składnika aktywnego, z zastosowaniem lepiszcza, takiego jak hydroksypropylometyloceluloza, hydroksypropyloceluloza, metyloceluloza, alkohol poliwinylowy, Macrogol, Pullronic F68, guma arabska, żelatyna i skrobia, jeśli to konieczne, dodając substancje dezintegrujące jak np. sól sodowa karboksymetylocelulozy, karboksymetyloceluloza wapnia, kroskarboksymetyloceluloza sodowa (Ac-di-Sol, wytwarzana przez FMC International Co., Ltd.), poliwinylopirolidon i nisko podstawiona hydroksypropyloceluloza, z zastosowaniem granulatora, granulatora z przecieraniem na mokro, granulatora ze złożem fluidalnym, itp.

Cząstki o pożądanym rozmiarze można otrzymać przesiewając otrzymany granulat lub drobny granulat. Rdzeń można wytworzyć metodą granulacji na sucho stosując kompaktor itp. Stosowano cząstki o rozmiarze od 50 gm do 5 mm, korzystnie od 100 gm do 3 mm i korzystniej od 100 gm do 2 mm.

Tak otrzymany rdzeń zawierający składnik aktywny można następnie pokryć warstwą pośrednią i tak otrzymaną cząstkę można stosować jako rdzeń. Korzystnie z punktu widzenia poprawy stabilności leków, warstwa pośrednia służy do uniemożliwienia bezpośredniego kontaktu rdzenia zawierającego aktywny składnik z powłoką kontrolującą uwalnianie, jeśli składnik aktywny jest nietrwały w środowisku kwaśnym, jak np. PPI itp. Warstwę pośrednią może tworzyć kilka warstw.

Materiały powlekające stosowane w warstwie pośredniej obejmują te otrzymane przez odpowiednie zmieszanie substancji polimerowych, takich jak nisko podstawiona hydroksypropyloceluloza, hydroksypropyloceluloza, hydroksypropylometyloceluloza (np. TC-5 itp.), poliwinylopirolidon, alkohol poliwinylowy, metyloceluloza i hydroksyetylometyloceluloza z sacharydami, takimi jak np. sacharoza [oczyszczona sacharoza (sproszkowany (rozdrobniony cukier), niesproszkowany) itp.], skrobia, taka jak skrobia kukurydziana, laktoza, alkohol cukrowy (D-mannitol, erytrytol itp.). Substancje pomocnicze (np. środki maskujące (tlenek tytanu itp.) i środki antystatyczne (tlenek tytanu, talk itp.) można dodać odpowiednio do warstwy pośredniej w wymienionych poniżej preparatach, jeśli to konieczne.

Ilość warstwy pośredniej wynosi zazwyczaj od około 0,02 części masowych do około 1,5 części masowych w przeliczeniu na 1 część masową granulatu zawierającego składnik aktywny, i korzystnie od około 0,05 części masowej do około 1 części masowej. Powlekanie można prowadzić typowymi metodami. Np. korzystnie, składniki warstwy pośredniej rozcieńcza się wodą oczyszczoną i natryskuje aby pokryć w postaci płynnej. Ponadto, korzystne jest przeprowadzenie powlekania podczas natryskiwania lepiszcza takiego jak hydroksypropyloceluloza.

W przypadku tabletki, granulatu lub drobnego granulatu o kontrolowanym uwalnianiu według wynalazku, powyżej wymieniony rdzeń cząstki pokrywa się materiałem powlekającym, który rozpuszcza/wymywa się zależnie od pH, w celu kontroli uwalniania i w celu wytworzenia tabletki, granulatu lub drobnego granulatu mających powłokę kontrolującą uwalnianie. Tutaj, termin „zależnie od pH oznacza, że materiał powlekający rozpuszcza/wymywa się w warunkach, gdy pH jest większe niż pewna wartość, z uwolnieniem składnika aktywnego. Zwykła otoczka dojelitowa wymywa się przy pH około 5,5, co zapoczątkowuje uwalnianie leku, podczas gdy materiał powlekający stosowany według wynalazku korzystnie stanowi substancja, która rozpuszcza się przy większym pH (korzystnie pH 6,0 lub powyżej i 7,5 lub poniżej i korzystniej pH 6,5 lub powyżej i poniżej 7,2) i kontroluje bardziej korzystnie uwalnianie leku w żołądku.

Jako materiał powlekający do kontrolowania uwalniania leczniczego składnika aktywnego zależnie od pH, stosowano polimery, takie jak ftalan hydroksypropylometylocelulozy (HP-55, HP-50 wytwarzane przez Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.), ftalan octanu celulozy, karboksymetyloetyloceluloza (CMEC wytwarzana przez Freund Industrial Co., Ltd.), kopolimer metakrylan metylu-kwas metakrylowy (Eudragit L100 (kopolimer kwasu metakrylowego L) lub Eudragit S100 (kopolimer kwasu metakrylowego S); wytwarzane przez Rohm Co.), kopolimer kwas metakrylowy-akrylan etylu (Eudragit L100-55 (osuszony kopolimer kwasu metakrylowego LD) lub Eudragit L30D-55 (kopolimer kwasu metakrylo6

PL 218 177 B1 wego LD); wytwarzane przez Rohm Co.), kopolimer kwas metakrylowy-akrylan metylu-metakrylan metylu (Eudragit FS30D wytwarzany przez Rohm Co.), bursztynian octanu hydroksypropylocelulozy (HPMCAS wytwarzany przez Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.), ftalan octanu poliwinylu i szelak. Polimer jako powyżej wymieniony materiał powlekający można stosować sam lub można stosować co najmniej 2 lub więcej rodzajów polimerów do powlekania w połączeniu, lub co najmniej 2 lub więcej rodzajów polimerów można nałożyć kolejno w celu wytworzenia wielu warstw. Jednak, zgodnie z wynalazkiem stosuje się mieszaninę 2 lub więcej rodzajów polimerów w połączeniu, tak aby powłoka z nich wytworzona rozpuszczała się korzystnie przy pH 6,0 lub powyżej, korzystniej przy pH 6,5 lub powyżej, oraz jeszcze korzystniej przy pH 6,75 lub powyżej. Ponadto, bardziej pożądane jest stosowanie w połączeniu polimeru rozpuszczalnego przy pH 6,0 lub powyżej i polimeru rozpuszczalnego przy pH 7,0 lub powyżej, i ponadto wskazane jest stosowanie polimeru rozpuszczalnego przy pH 6,0 lub powyżej i polimeru rozpuszczalnego przy pH 7,0 lub powyżej w połączeniu w stosunku od 1:0,5 do 1:5.

Ponadto, do powlekania, jeśli to konieczne, można stosować plastyfikatory jak np. glikol polietylenowy, sebacynian dibutylu, ftalan dietylu, trójoctan glicerolu i cytrynian trietylu, stabilizatory itp. Ilość materiału powlekającego wynosi od 5% do 200% w przeliczeniu na rdzeń, korzystnie od 20% do 100% i korzystniej od 30% do 60%.

Pożądane jest, aby szybkość wymywania aktywnego składnika z tabletki, granulatu lub drobnego granulatu o kontrolowanym uwalnianiu składnika aktywnego wynosiła 10% lub mniej przez 5 godzin w roztworze o pH 6,0, i 5% lub mniej przez jedną godzinę i 60% lub więcej przez 8 godzin w roztworze o pH 6,8.

Tabletką, granulatem lub drobnym granulatem o kontrolowanym uwalnianiu (czasem określane poniżej po prostu jako granulat o kontrolowanym uwalnianiu) może być tabletka, granulat lub drobny granulat, w których materiał, który staje się lepki po kontakcie z wodą, jak np. politlenek etylenu (PEO, np. Polyox WSR 303 (masa cząsteczkowa: 7000000), Polyox WSR Coagulant (masa cząsteczkowa: 5000000), Polyox WSR 301 (masa cząsteczkowa: 4000000), Polyox WSR N-60K (masa cząsteczkowa: 2000000) i Polyox WSR 205 (masa cząsteczkowa: 600000); wytwarzane przez Dow Chemical Co., Ltd.), hydroksypropylometyloceluloza (HPMC, Metlose 90SH10000, Metlose 90SH50000, Metlose 90SH30000; wytwarzane przez Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.), karboksymetyloceluloza (CMC-Na, Sanlose F-1000MC), hydroksypropyloceluloza (HPC, np. HPC-H wytwarzana przez Nippon Soda Co., Ltd.), hydroksyetyloceluloza (HEC), polimer karboksywinylowy (HIVISWAKO (R) 103, 104, 105: wytwarzane przez Wako Pure Chemical Industries Ltd.; CARBOPOL 943 wytwarzany przez Goodrich Co., Ltd.), chitozan, alginian sodu i pektyna, nałożono na tak otrzymaną tabletkę, granulat lub drobny granulat o kontrolowanym uwalnianiu składnika aktywnego.

Inną postacią granulatu niż granulat według wynalazku jest granulat o kontrolowanym uwalnianiu, w którym rdzeń zawierający składnik aktywny powleczono warstwą kontrolującą dyfuzję o działaniu kontrolującym uwalnianie aktywnego składnika przez dyfuzję. Materiały używane jako warstwy kontrolujące dyfuzję obejmują kopolimer akrylan etylu-metakrylan metylu-chlorek metakrylanu trimetyloamonioetylu (Eudragit RS (kopolimer metakrylanu aminoalkilowego RS) lub Eudragit RL (kopolimer metakrylanu aminoalkilowego RL); wytwarzane przez Rohm Co.), kopolimer metakrylan metyluakrylan etylu (Eudragit NE30D wytwarzany przez Rohm Co.), etyloceluloza itp. Te materiały tworzące warstwę można mieszać w odpowiednim stosunku i można je zastosować mieszając z hydrofilowymi substancjami tworzącymi pory, takimi jak HPMC, HPC, polimer karboksywinylowy, glikol polietylenowy 6000, laktoza, mannitol i kwas organiczny w ustalonym stosunku.

Dodatkowo, w celu wytworzenia tabletki, granulatu lub drobnego granulatu, w których uwalnianie aktywnego składnika jest kontrolowane i rozpoczyna się po ustalonym czasie opóźnienia, pomiędzy rdzeniem zawierającym składnik aktywny a powłoką kontrolującą uwalnianie można umieścić warstwę dezintegrującą przez powlekanie substancją pęczniejącą. Korzystnie substancją pęczniejącą jest na przykład kroskarmeloza sodu (Ac-di-Sol, wytwarzana przez FMC International Co.), karmeloza wapnia (ECG 505, wytwarzana przez Gotoku Chemicals Co.), CROSSPOVIDON (ISP Inc.) i nisko podstawiona hydroksypropyloceluloza (L-HPC wytwarzana przez Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.).

Kolejny materiał powlekający mogą stanowić polimery tworzące powłokę dojelitową, które uwalniają składnik aktywny zależnie od pH, takie jak ftalan hydroksypropylometylocelulozy (HP-55, HP-50; wytwarzane przez Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.), ftalan octanu celulozy, karboksymetyloetyloceluloza (CMEC; wytwarzane przez Freund Industrial Co., Ltd.), kopolimer metakrylan metylu-kwas metakrylowy (Eudragit L100 (kopolimer kwasu metakrylowego L) lub Eudragit S100 (kopolimer kwasu metakrylowego S); wytwarzane przez Rohm Co.), kopolimer kwas metakrylowy-akrylan etylu (Eudragit L100-55

PL 218 177 B1 (osuszony kopolimer kwasu metakrylowego LD) lub Eudragit L30D-55 (kopolimer kwasu metakrylowego LD); wytwarzane przez Rohm Co.), kopolimer kwas metakrylowy-akrylan metylu-metakrylan metylu (Eudragit FS30D; wytwarzany przez Rohm Co.), bursztynian octanu hydroksypropylocelulozy (HPMCAS; wytwarzany przez Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.), octan poliwinylu i szelak. Ilość materiału powlekającego wynosi od 1% do 200% w przeliczeniu na rdzeń, korzystnie od 20% do 100% i korzystniej od 30% do 60%.

Innymi przykładowymi postaciami tabletki, granulatu lub drobnego granulatu są tabletka, granulat lub drobny granulat, które mają dwa lub więcej rodzajów warstw kontrolujących uwalnianie o różnych właściwościach uwalniania aktywnego składnika. W tej tabletce, granulacie lub drobnym granulacie, warstwa zawierająca składnik aktywny może znajdować się pomiędzy wspomnianymi kontrolującymi uwalnianie warstwami. Postać tej wielowarstwowej struktury zawierającej składnik aktywny pomiędzy kontrolującymi uwalnianie powłokami obejmuje tabletkę, granulat lub drobny granulat, który wytworzono przez powlekanie składnika aktywnego na tabletkę, granulat lub drobny granulat, w których uwalnianie aktywnego składnika jest kontrolowane przez powłokę kontrolującą uwalnianie, a następnie powlekanie następną powłoką kontrolującą uwalnianie.

Kolejnym przykładem tabletki, granulatu lub drobnego granulatu, w których uwalnianie aktywnego składnika jest kontrolowane, może być tabletka, granulat lub drobny granulat, w których aktywne składniki rozproszono w matrycy kontrolującej uwalnianie. Taką tabletkę, granulat lub drobny granulat o kontrolowanym uwalnianiu można wytwarzać przez homogeniczne zdyspergowanie aktywnych składników w hydrofobowych nośnikach, takich jak woski jak np. utwardzany olej rycynowy, utwardzany olej z nasion rzepaku, kwas stearynowy i alkohol stearylowy i poliester gliceryny i kwasu tłuszczowego. Matrycą jest kompozycja, w której aktywne składniki homogenicznie rozproszono w nośniku. Jeśli to konieczne, substancje pomocnicze, takie jak laktoza, mannitol, skrobia kukurydziana i celuloza krystaliczna, które zazwyczaj używa się do wytwarzania leków można zdyspergować z aktywnymi składnikami. Ponadto, w matrycy razem z aktywnymi składnikami i substancjami pomocniczymi można rozproszyć sproszkowany polioksytlenek etylenu, usieciowany polimer kwasu akrylowego (HIVISWAKO (R) 103, 104 i 105, CARBOPOL), HPMC, HPC, chitosan itp., które tworzą lepkie żele po kontakcie z wodą.

Można je wytworzyć takimi sposobami wytwarzania jak metoda granulacji za pomocą rozpryskiwania na sucho, granulacja za pomocą rozpryskiwania z chłodzeniem i granulacja na drodze stapiania.

Również w tym przypadku tabletkę, granulat lub drobny granulat o kontrolowanym uwalnianiu może stanowić tabletka, granulat lub drobny granulat, w których materiał, który staje się lepki po kontakcie z wodą, taki jak politlenek etylenu (PEO, np. Polyox WSR 303 (masa cząsteczkowa: 7000000), Polyox WSR Coagulant (masa cząsteczkowa: 5000000), Polyox WSR 301 (masa cząsteczkowa: 4000000), Polyox WSR N-60K (masa cząsteczkowa: 2000000) i Polyox WSR 205 (masa cząsteczkowa: 600000); wytwarzane przez Dow Chemical Co., Ltd.), hydroksypropylometyloceluloza (HPMC, Metlose 90SH10000, Metlose 90SH50000, Metlose 90SH30000; wytwarzane przez Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.), karboksymetyloceluloza (CMC-Na, Sanlose F-1000MC), hydroksypropyloceluloza (HPC, np. HPC-H wytwarzana przez Nippon Soda Co., Ltd.), hydroksyetyloceluloza (HEC), polimer karboksywinylowy (HIVISWAKO (R) 103, 104, 105: wytwarzane przez Wako Pure Chemical Industries Ltd.; CARBOPOL 943 wytwarzany przez Goodrich Co., Ltd.), chitosan, alginian sodu i pektyna, nałożono na tak otrzymaną tabletkę, granulat lub drobny granulat o kontrolowanym uwalnianiu składnika aktywnego. Te materiały, które stają się lepkie po kontakcie z wodą mogą być zawarte razem w jednym preparacie jak np. kapsułka itp. jak również można je stosować do powlekania.

Tabletka, granulat lub drobny granulat, w którym uwalnianie aktywnego składnika jest kontrolowane może mieć postać zawierającą powyżej wymienione różne rodzaje warstw kontrolujących uwalnianie, matryc kontrolujących uwalnianie itp. jednocześnie.

Jako rozmiar tabletki, granulatu lub drobnego granulatu, w którym uwalnianie aktywnego składnika jest kontrolowane, można stosować cząstki o rozmiarze wynoszącym od 50 ąm do 5 mm, korzystnie od 100 ąm do 3 mm i korzystniej od 100 ąm do 2 mm. Najkorzystniej granulat lub drobny granulat ma rozmiar cząstek od około 100 ąm do 1500 ąm.

Do wytwarzania tabletki, granulatu, lub drobnego granulatu według wynalazku można stosować dodatki, takie jak substancje pomocnicze do preparatów (np. glukoza, fruktoza, laktoza, sacharoza, D-mannitol, erytrytol, multitol, trehaloza, sorbitol, skrobia kukurydziana, skrobia ziemniaczana, skrobia pszeniczna, skrobia ryżowa, celuloza krystaliczna, bezwodnik kwasu krzemowego, metafosforan wap8

PL 218 177 B1 nia, strącony węglan wapnia, krzemian wapnia, itp.), lepiszcza (np. hydroksypropyloceluloza, hydroksypropylometyloceluloza, poliwinylopirolidon, metyloceluloza, alkohol poliwinylowy, karboksymetyloceluloza sodu, częściowa skrobia a, skrobia a, alginian sodu, pullulan, sproszkowana guma arabska, żelatyna itp.), substancje dezintegrujące (np. niskopodstawiona hydroksypropyloceluloza, karmeloza, karmeloza wapnia, karboksymetyloskrobia sodu, kroskarmeloza sodu, krospowidon, hydroksypropyloskrobia itp.), środki poprawiające smak (np. kwas cytrynowy, kwas askorbinowy, kwas winowy, kwas jabłkowy, aspartam, acesulfam potasowy, taumatyna, sacharyna sodu, glicyryzyna dipotasu, glutaminian sodu, 5'-inozynian sodu, 5'-guanylan sodu itp.), środki powierzchniowo czynne (np. polisolwat (polisolwat 80 itp.), kopolimer polioksyetylen-polioksy-propylen, laurylosiarczan sodu itp.), substancje poprawiające zapach (np. olejek cytrynowy, olejek pomarańczowy, mentol, olejek mięty pieprzowej itp.), środki poślizgowe (np. stearynian magnezu, eter sacharozy i kwasu tłuszczowego, stearylofumaran sodu, kwas stearynowy, talk, glikol polietylenowy itp.), barwniki (np. tlenek tytanu, Yellow nr 5 do żywności, Blue nr 2 do żywności, tlenek żelaza (III), żółty tlenek żelaza (III), itp.), antyutleniacze (np. askorbinian sodu, L-cysteina, wodorosiarczan sodu, itp.), środki maskujące (np. tlenek tytanu itp.), i środki antystatyczne (np. talk, tlenek tytanu itp.).

Średnica cząstek użytych tu surowych substancji nie jest szczególnie ograniczona i cząstki o średnicy około 500 ąm lub mniejszej są korzystne z punktu widzenia wydajności i dawkowania.

Tak otrzymaną tabletkę, granulat lub drobny granulat można podawać w takiej właśnie postaci poprzez zmieszanie z zatrzymującym w przewodzie pokarmowym polimerem żelotwórczym lub można poddać formulacji do kapsułki przez wypełnianie nimi kapsułek. Ilość polimeru żelotworczego, która powoduje zatrzymywanie w przewodzie pokarmowym wynosi od 0,1% do 100% w przeliczeniu na tabletkę, granulat lub drobny granulat o kontrolowanym uwalnianiu, korzystnie od 2% do 50%, korzystniej od 10% do 40%, a jeszcze korzystniej od 10% do 35%.

Dzięki tabletce, granulatowi lub drobnemu granulatowi według wynalazku możliwe jest uzyskanie przedłużonego działania leku za pomocą systemu o kontrolowanym uwalnianiu. Po zastosowaniu tabletki, granulatu lub drobnego granulatu według wynalazku efekt terapeutyczny utrzymuje się co najmniej 6 godzin, korzystnie 8 godzin, korzystniej 12 godzin i jeszcze korzystniej 16 godzin.

Jak wspomniano powyżej tabletka, granulat lub drobny granulat o kontrolowanym uwalnianiu według wynalazku jako składnik aktywny zawiera lanzoprazol. Innymi przykładowymi składnikami aktywnymi, które mogą być zawarte w tego typu tabletce, granulacie lub drobnym granulacie są leki przeciwzapalne, takie jak indometacyna i acetaminofen, środki przeciwbólowe jak np. morfina, agoniści sercowo-naczyniowi jak np. diazepam i diltiazepam, leki przeciwhistaminowe takie jak maleinian chlorofenyloaminy, leki przeciwnowotworowe, takie jak fluorouracyl i aklarubicyna, leki narkotyczne jak np. midazolam, środki przeciwkrzepliwe jak np. efedryna, diuretyki, takie jak hydrochlorotiazyd i furosemid, bronchodilatatory takie jak teofilina, leki przeciwkaszlowe takie jak kodeina, środki przeciwarytmiczne, takie jak chinidyna i dizoksyn, leki przeciwcukrzycowe, takie jak tolbutamid, pioglitazon i troglitazon, witaminy takie jak kwas askorbinowy, środki przeciwpadaczkowe takie jak fenytoina, miejscowe środki znieczulające takie jak lidokaina, kortykosteroidy takie jak hydrokortyzon, leki stosowane w chorobach OUN, takie jak eisai, leki hipolipemizujące takie jak prawastatyna, antybiotyki takie jak amoksycylina i cefaleksyna, środki przyspieszające pasaż jelitowy, takie jak mozapryd i cizapryd, blokery H2, takie jak famotydyna, ranitydyna i cymetydyna, który stosuje się w stanach zapalnych żołądka, w objawowym refluksie żołądkowo-przełykowym i wrzodach żołądka i dwunastnicy, i benzimidazolowe inhibitory pompy protonowej (PPI) reprezentowane przez lanzoprazol i jego optycznie czynne izomery (izomer R i izomer S, korzystnie izomer R (poniżej sporadycznie określany jako związek A)), omeprazol i jego optycznie czynne izomery (izomer S: omeprazol S), rabeprazol i jego optycznie czynne izomery, pantoprazol i jego optycznie czynne izomery itp. oraz imidazopirydyna PPI reprezentowana przez tenatoprazol itp.

Preparaty, które zawierają, jako składnik aktywny inhibitor pompy protonowej (PPI), taki jak labilne w kwaśnym środowisku związki imidazolowe o następującym wzorze ogólnym (I'), takie jak lanzoprazol i jego optycznie czynne izomery, w szczególności, labilne w kwaśnym środowisku związki benzimidazolowe o następującym wzorze (I), i pochodne związków imidazolowych względnie trwałe w kwaśnym środowisku (typ proleku PPI) o następującym wzorze ogólnym (II) lub (III) lub ich sole lub ich optycznie czynne izomery doskonale przedłużają działanie leku. Skutkiem czego, dawkowanie jest polepszone i efekt terapeutyczny jest zwiększony.

PL 218 177 B1

W powyższym wzorze pierścieniem C' jest pierścień benzenowy ewentualnie zawierający podstawnik lub aromatyczny monocykliczny pierścień heterocykliczny ewentualnie zawierający podstaw0 1 2 nik; R⁰ oznacza atom wodoru, aryloalkil ewentualnie zawierający podstawnik, acyl lub acyloksy; R¹, R² ₃ i R³ mają takie same lub różne znaczenia i oznaczają odpowiednio atom wodoru, alkil ewentualnie zawierający podstawnik, alkoksy ewentualnie zawierający podstawnik lub grupę aminową ewentualnie zawierającą podstawnik; oraz Y oznacza atom azotu lub CH.

Spośród związków reprezentowanych powyższym wzorem (I'), związek, w którym pierścień C' stanowi pierścień benzenowy ewentualnie zawierający podstawnik jest przedstawiony w szczególności za pomocą wzoru (I).

Mianowicie, we wzorze (I), pierścień A oznacza pierścień benzenowy ewentualnie zawierający

1 2 3 podstawnik, i R⁰, R¹, R² i R³ i Y mają takie samo znaczenie jak w powyższym wzorze (I').

W przypadku powyższego wzoru (I), korzystnym związkiem jest związek, w którym pierścień A stanowi pierścień benzenowy, który może być podstawiony przez podstawnik wybrany spośród takich jak atom fluorowca, ewentualnie fluorowcowany C1-4 alkil, ewentualnie fluorowcowany C1-4 alkoksy i 5- lub 6-członowy heterocykl; R⁰ oznacza atom wodoru, ewentualnie podstawiony aryloalkil, acyl lub ₁ acyloksy; R¹ oznacza C1-6 alkil, C1-6 alkoksy, C1-6 alkoksylo-C1-6 alkoksy lub grupę di-C1-6 alkiloamino₂ wą; R² oznacza atom wodoru, C1-6 alkoksylo-C1-6 alkoksy, lub ewentualnie fluorowcowany C1-6 alkok₃ sy; R³ oznacza atom wodoru lub C1-6 alkil, i Y oznacza atom azotu.

W szczególności, korzystnym związkiem jest związek o wzorze (la);

R²

(la) w którym R¹ oznacza C1-3 alkil lub C1-3 alkoksy; R² oznacza C1-3 alkoksy, który może być fluorowcowany lub może być podstawiony przez C1-3 alkoksy; R³ oznacza atom wodoru lub C1-3 alkil, i R⁴ oznacza atom wodoru, ewentualnie fluorowcowany C1-3 alkoksy lub pirolil (np. 1-, 2- lub 3-pirolil).

Szczególnie korzystny jest związek o wzorze (la), w którym R¹ oznacza C1-3 alkil; R² oznacza ewentualnie fluorowcowany C1-3 alkoksy; R³ oznacza atom wodoru i R⁴ oznacza atom wodoru lub ewentualnie fluorowcowany C1-3 alkoksy.

PL 218 177 B1

W związku o powyższym wzorze (I) (przedstawianym dalej jako związek (I)), podstawnik „pierścienia benzenowego ewentualnie zawierającego podstawnik reprezentowanego przez pierścień A obejmuje takie, jak atom fluorowca, grupa nitro, alkil ewentualnie zawierający podstawnik, hydroksyl, alkoksy ewentualnie zawierający podstawnik, aryl, aryloksy, karboksyl, acyl, acyloksy, 5- do 10-członowy heterocykl itp. Pierścień benzenowy może być podstawiony przez około 1 do 3 podstawników. Gdy ilość podstawników wynosi 2 lub więcej, każdy podstawnik może być taki sam lub inny. Spośród tych podstawników, korzystny jest atom fluorowca, alkil ewentualnie zawierający podstawnik, alkoksy ewentualnie zawierający podstawnik itp.

Atom fluorowca obejmuje atom fluoru, chloru, bromu itp. Spośród tych, korzystny jest atom fluoru.

„Alkil w wyrażeniu „alkil ewentualnie zawierający podstawnik, stanowi np. C1-7 alkil (np. metyl, etyl, propyl, izopropyl, butyl, izobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, heksyl, heptyl itp.). „Podstawnik w wyrażeniu „alkil ewentualnie zawierający podstawnik, stanowi np. atom fluorowca, hydroksyl, C1-6 alkoksy (np. metoksy, etoksy, propoksy, butoksy itp.), C1-6 alkoksykarbonyl (np. metoksykarbonyl, etoksykarbonyl, propoksykarbonyl itp.), karbamoil itp., a liczba podstawników może wynosić około 1 do 3. Gdy liczba podstawników wynosi 2 lub więcej, każdy podstawnik może być taki sam lub inny.

„Alkoksy w wyrażeniu „alkoksy ewentualnie zawierający podstawnik obejmuje np. C1-6 alkoksy (np. metoksy, etoksy, propoksy, izopropoksy, butoksy, izobutoksy, pentoksy itp.) itp. Podstawnik w wyrażeniu „alkoksy ewentualnie zawierający podstawnik obejmuje przykładowo podstawniki wymienione powyżej dla „podstawnika w wyrażeniu „alkil ewentualnie zawierający podstawnik, a liczba podstawników jest taka sama.

„Aryl obejmuje np. C6-14 aryl (np. fenyl, 1-naftyl, 2-naftyl, bifenyl, 2-antryl itp.) itp.

„Aryloksy obejmuje np. C6-14 aryloksy (np. fenyloksy, 1-naftyloksy, 2-naftyloksy itp.) itp.

„Acyl obejmuje np. formyl, alkilokarbonyl, alkoksykarbonyl, karbamoil, alkilokarbamoil, alkilosulfinyl, alkilosulfonyl itp.

„Alkilokarbonyl obejmuje, C1-6 alkilokarbonyl (np. acetyl, propionyl itp.) itp.

„Alkoksykarbonyl obejmuje np. C6-14 alkoksykarbonyl (np. metoksykarbonyl, etoksykarbonyl, propoksykarbonyl, butoksykarbonyl itp.) itp.

„Alkilokarbamoil obejmuje, N-C1-6 alkilokarbamoil (np. metylokarbamoil, etylokarbamoil itp.), N,N-diC1-6 alkilokarbamoil (np. N,N-dimetylokarbamoil, N,N-dietylokarbamoil itp.), itp.

„Alkilosulfinyl obejmuje np. C1-7 alkilosulfinyl (np. metylosulfinyl, etylosulfinyl, propylosulfinyl, izopropylosulfinyl itp.) itp.

„Alkilosulfonyl obejmuje np. C1-7 alkilosulfonyl (np. metylosulfonyl, etylosulfonyl, propylosulfonyl, izopropylosulfonyl itp.) itp.

„Acyloksy obejmuje np. alkilokarbonyloksy, alkoksykarbonyloksy, karbamoiloksy, alkilokarbamoiloksy, alkilosulfinyloksy, alkilosulfonyloksy itp.

„Alkilokarbonyloksy obejmuje, C1-6 alkilokarbonyloksy (np. acetyloksy, propionyloksy itp.) itp.

„Alkoksykarbonyloksy obejmuje np. C1-6 alkoksykarbonyloksy (np. metoksykarbonyloksy, etoksykarbonyloksy, propoksykarbonyloksy, butoksykarbonyloksy itp.) itp.

„Alkilokarbamoiloksy obejmuje C1-6 alkilokarbamoiloksy (np. metylokarbamoiloksy, etylokarbamoiloksy itp.), itp.

„Alkilosulfinyloksy obejmuje np. C1-7 alkilosulfinyloksy (np. metylosulfinyloksy, etylosulfinyloksy, propylosulfinyloksy, izopropylosulfinyloksy itp.) itp.

„Alkilosulfonyloksy obejmuje np. C1-7 alkilosulfonyloksy (np. metylosulfonyloksy, etylosulfonyloksy, propylosulfonyloksy, izopropylosulfonyloksy itp.) itp.

5- do 10-członowy heterocykl obejmuje np. 5- do 10-członowy (korzystnie 5- lub 6-członowy) heterocykl zawierający, oprócz atomu węgla, jeden lub więcej (np. od jednego do trzech) heteroatomów wybranych spośród takich jak atom azotu, atom siarki i atom tlenu. Specyficzny przykład obejmuje 2- lub 3-tienyl, 2-, 3- lub 4-pirydyl, 2- lub 3-furyl, 1-, 2- lub 3-pirolil, 2-, 3-, 4-, 5- lub 8-chinolil, 1-, 3-, 4- lub 5-izochinolil, 1-, 2- lub 3-indolil. Spośród nich, korzystne są 5- lub 6-członowe heterocykliczne grupy takie jak 1-, 2- lub 3-pirolil.

Pierścień A stanowi korzystnie pierścień benzenowy zawierający 1 lub 2 podstawniki wybrane spośród takich jak atom fluorowca, ewentualnie fluorowcowany C1-4 alkil, ewentualnie fluorowcowany C1-4 alkoksy i 5- lub 6-członowy heterocykl.

W powyższym wzorze (I'), „aromatyczny monocykliczny pierścień heterocykliczny w wyrażeniu „ewentualnie podstawiony aromatyczny monocykliczny pierścień heterocykliczny reprezentowany przez pierścień C' obejmuje np. 5- do 6-członowe aromatyczne monocykliczne pierścienie heteroPL 218 177 B1 cykliczne, takie jak furan, tiofen, pirol, oksazol, izoksazol, tiazol, izotiazol, imidazol, pirazol, 1,2,3-oksadiazol, 1,2,4-oksadiazol, 1,3,4-oksadiazol, furazan, 1,2,3-tiadiazol, 1,2,4-tiadiazol, 1,3,4-tiadiazol, 1,2,3-triazol, 1,2,4-triazol, tetrazol, pirydyna, pirydazyna, pirymidyna, pirazyna i triazyna. „Aromatyczny monocykliczny pierścień heterocykliczny reprezentowany przez pierścień C', stanowi korzystnie „pierścień benzenowy zawierający podstawnik reprezentowany przez powyższy pierścień A i „pierścień pirydynowy ewentualnie zawierający podstawnik.

„Pierścień pirydynowy ewentualnie zawierający podstawnik reprezentowany przez pierścień C' może zawierać od 1 do 4 takich samych podstawników jak te przedstawione przykładowo w odniesieniu do „pierścienia benzenowego, który może zawierać podstawnik reprezentowanego przez powyżej wspomniany pierścień A, przy korzystnych pozycjach.

Pozycja, w której „aromatyczny monocykliczny pierścień heterocykliczny w wyrażeniu „aromatyczny monocykliczny pierścień heterocykliczny ewentualnie zawierający podstawnik jest skondensowany z imidazolem nie jest specyficznie ograniczona.

W powyższym wzorze (I') lub (I), „aryloalkil w wyrażeniu „aryloalkil ewentualnie zawierający podstawnik reprezentowany przez R⁰ obejmuje np. C1-16 aryloalkil (np. C6-10 aryloC1-6 alkil taki jak benzyl i fenetyl itp.) itp. Przykłady „podstawnika w wyrażeniu „aryloalkil ewentualnie zawierający podstawnik obejmują takie same grupy jak te przedstawione przykładowo w stosunku do „podstawnika w powyższym wyrażeniu „alkil ewentualnie zawierający podstawnik, a liczba podstawników wynosi od 1 do około 4. Gdy liczba podstawników wynosi 2 lub więcej, każdy podstawnik może być taki sam lub inny.

„Acyl reprezentowany przez R⁰ obejmuje np. „acyl opisany jako podstawnik w powyżej wymienionym pierścieniu A.

„Acyloksy reprezentowany przez R⁰ obejmuje np. „acyloksy opisany jako podstawnik w powyżej wymienionym pierścieniu A.

Korzystnie R⁰ stanowi atom wodoru.

W powyższym wzorze (I') lub (I), „alkil ewentualnie zawierający podstawnik reprezentowany 1 2 3 przez R¹, R² lub R³ obejmuje „alkil ewentualnie zawierający podstawnik opisany jako podstawnik w powyżej wymienionym pierścieniu A.

2 3 „Alkoksy ewentualnie zawierający podstawnik reprezentowany przez R¹, R² lub R³ obejmuje „alkoksy ewentualnie zawierający podstawnik opisany jako podstawnik w powyżej wymienionym pierścieniu A.

2 3 „Grupa aminowa ewentualnie zawierająca podstawnik reprezentowana przez R¹, R² lub R³ obejmuje np. grupę aminową, grupę mono-C1-6 alkiloaminową (np. metyloaminową, etyloaminową itp.), grupę mono-C6-14 aryloaminową (np. fenyloaminową, 1-naftyloaminową, 2-naftyloaminową itp.), grupę di-C1-6 alkiloaminową (np. dimetyloaminową, dietyloaminową itp.), grupę di-C6-14 aryloaminową (np. difenyloaminową itp.) itp.

₁

Korzystnie R¹ stanowi C1-6 alkil, C1-6 alkoksy, C1-6 alkoksylo-C1-6 alkoksy i grupa di-C1-6 alkilo₂ aminowa. Ponadto R² korzystnie stanowi C1-3 alkil lub C1-3 alkoksy.

₂

R² korzystnie stanowi atom wodoru, C1-6 alkoksylo-C1-6 alkoksy lub ewentualnie fluorowcowany ₃

C1-6 alkoksy. Ponadto R³ korzystnie stanowi C1-3 alkoksy, który może być ewentualnie fluorowcowany lub ewentualnie podstawiony przez C1-3 alkoksy. 33

R³ korzystnie stanowi atom wodoru lub C6-14 alkil. Ponadto R³ korzystnie stanowi atom wodoru lub C1-3 alkil (w szczególności, atom wodoru).

Y korzystnie stanowi atom azotu.

Jako specyficzny przykład związku (I), przykładowo przedstawiono następujące związki.

2-[[[3-metylo-4-(2,2,2-trifluoroetoksy)-2-pirydynylo]-metylo]sulfinylo]-1H-benzimidazol (lanzoprazol), 2-[[(3,5-dimetylo-4-metoksy-2-pirydynylo)metylo]sulfnylo]-5-metoksy-1H-benzimidazol, sól sodowa 2-[[[4-(3-metoksypropoksy)-3-metylo-2-pirydynylo]metylo]sulfinylo]-1H-benzimidazolu, 5-difluorometoksy-2-[[(3,4-dimetoksy-2-pirydynylo)metylo]sulfinylo]-1H-benzimidazol itp.

Spośród tych związków, szczególnie korzystny jest lanzoprazol stosowany w tabletce, granulacie lub drobnym granulacie według wynalazku, a mianowicie 2-[[[3-metylo-4-(2,2,2-trifluoroetoksy)-2-pirydynylo]metylo]sulfinylo]-1H-benzimidazol.

Tabletka, granulat lub drobny granulat o kontrolowanym uwalnianiu oprócz związków benzimidazolowych będących inhibitorami pompy protonowej (PPI) mogą zawierać związki imidazopirydynowe, które również są PPI, takie jak przykładowo tenatoprazol.

Ponadto, powyżej wymienionymi związkami (I) i związkami (I') obejmującymi imidazopirydynę mogą być racemiczne i optycznie czynne związki takie jak izomer R i izomer S. W tabletce, granulacie

PL 218 177 B1 lub drobnym granulacie według wynalazku stosuje się korzystnie optycznie czynny związek lanzoprazolu, tj., (R)-2-[[[3-metylo-4-(2,2,2-trifluoroetoksy)-2-pirydynylo]metylo]sulfinylo]-1H-benzimidazol i (S)-2-[[[3-metylo-4-(2,2,2-trifluoroetoksy)-2-pirydynylo]metylo]sulfinylo]-1H-benzimidazol. Ponadto, nazwyczaj korzystną postacią lanzoprazolu, izomeru R lanzoprazolu i izomeru S lanzoprazolu, są kryształy, lecz ponieważ związki te są stabilizowane podczas ich wytwarzania, jak to opisano poniżej, oraz stabilizowane przez łączenie z nieorganiczną solą zasadową, jak również dostarczana jest warstwa pośrednia, można je stosować zarówno w postaci bezpostaciowej jak i krystalicznej.

Sole związku (I') oraz związku (I) w tym lanzoprazolu są korzystnie farmakologicznie dopuszczalnymi solami, a ich przykłady obejmują sól z nieorganiczną zasadą, sól z organiczną zasadą, sól z zasadowym aminokwasem, itp.

Korzystnie sole z nieorganiczną zasadą obejmują np. sole z metalem alkalicznym, takie jak sól sodowa i sól potasowa; sole metali ziem alkalicznych, takie jak sól wapnia i sól magnezu; sól amoniowa itp.

Korzystny przykład soli z organiczną zasadą obejmuje np. sole z alkiloaminą (trimetyloaminą, trietyloaminą itp.), heterocykliczną aminą (pirydyną, pikoliną itp.), alkanoloaminą (etanoloaminą, dietanoloaminą, trietanoloaminą itp.), dicykloheksyloaminą, N,N'-dibenzyloetylenodiaminą itp.

Korzystny przykład soli z zasadowym aminokwasem obejmuje np. sole z argininą, lizyną, ornityną itp.

Spośród tych soli, korzystne są sole z metalem alkalicznym i metalem ziem alkalicznych. Szczególnie korzystna jest sól sodowa.

Związek (I') lub (I) można wytwarzać znanymi metodami i wytwarza się je metodami ujawnionymi np. w zgłoszeniu JP-A 61-50978, US 4628098, JP-A-195068, WO 98/21201, JP-A 52-62275, JP-A 54-141783 itp. lub analogicznymi. Ponadto, optycznie czynny związek (I) można otrzymać metodą optycznego rozdzielania (rekrystalizacja frakcjonowana, na chiralnej kolumnie, poprzez diastereomer, metoda z zastosowaniem mikroorganizmu lub enzymu, itp.) i metodą asymetrycznego utleniania, itp. Ponadto, izomer R lanzoprazolu można wytwarzać zgodnie z metodami opisanymi np. w zgłoszeniach WO 00-78745, WO 01/83473 itp.

Stosowanym według wynalazku benzimidazolem wykazującym aktywność przeciwnowotworową jest lanzoprazol lub korzystnie jego optycznie czynny izomer R. Lanzoprazol lub jego optycznie czynny izomer, w szczególności izomer R korzystnie występuje w postaci kryształu, lecz może występować również w postaci amorficznej. Innymi przykładowymi związkami, które mogą być zawarte w tabletce, granulacie lub drobnym granulacie o kontrolowanym uwalnianiu typu tabletki, granulatu lub drobnego granulatu według wynalazku, są omeprazol, rabeprazol, pantoprazol, leminoprazol, tenatoprazol (TU199) itp., lub ich optycznie czynne związki oraz ich farmakologicznie dopuszczalne sole.

Ponadto, wymienione powyżej związki stosuje się także odpowiednio do proleku PPI.

Przykłady korzystnych proleków obejmują, oprócz proleku, który jest objęty związkiem (I) lub (I'), związek o ogólnym wzorze (II) i (III).

PL 218 177 B1

W związku z powyższym wzorem (II) (przedstawionym poniżej jako związek (II)), pierścień B stanowi „pierścień pirydynowy ewentualnie zawierający podstawniki.

Pierścień pirydynowy w wyrażeniu „pierścień pirydynowy ewentualnie zawierający podstawniki reprezentowany przez pierścień B może zawierać od 1 do 4 podstawników w korzystnych pozycjach. Jako podstawnik można wymienić takie jak atom fluorowca (np. atom fluoru, chloru, bromu, jodu itp.), grupa węglowodorowa ewentualnie zawierająca podstawniki (np. alkil zawierający od 1 do 6 atomów węgla, taki jak metyl, etyl, n-propyl itp.), grupa aminowa ewentualnie zawierająca podstawniki (np. grupa aminowa; grupa aminowa mono- lub di-podstawiona przez alkil zawierający od 1 do 6 atomów węgla, taka jak metyloaminowa, dimetyloaminowa, etyloaminowa, dietyloaminowa itp.), amid (np. C1-3 acyloamino taki jak formamid, acetamid itp.), niższy alkoksy ewentualnie zawierający podstawniki (np. alkoksy zawierający od 1 do 6 atomów węgla taki jak metoksy, etoksy, 2,2,2-trifluoroetoksy, 3-metoksypropoksy itp.), niższy alkilenodioksy (np. C1-3 alkilenodioksy taki jak metylenodioksy, etylenodioksy itp.) itp.

Podstawnik w wyrażeniu „pierścień pirydynowy ewentualnie zawierający podstawniki reprezentowany przez pierścień B może stanowić np. atom fluorowca (np. atom fluoru, chloru, bromu, jodu itp.), niższy alkil (np. alkil zawierający od 1 do 6 atomów węgla, taki jak metyl, etyl, propyl itp.), niższy alkenyl (np. alkenyl zawierający od 2 do 6 atomów węgla, taki jak winyl, allil itp.), niższy alkinyl (np. alkinyl zawierający od 2 do 6 atomów węgla, taki jak etynyl, propargil itp.), cykloalkil (np. cykloalkil zawierający od 3 do 8 atomów węgla, taki jak cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cykloheksyl itp.), niższy alkoksy (np. alkoksy zawierający od 1 do 6 atomów węgla, taki jak metoksy, etoksy itp.), nitro, cyjano, hydroksyl, tiol, karboksyl, niższy alkanoil (np. formyl; C1-6 alkilokarbonyl, taki jak acetyl, propionyl, butyryl itp.), niższy alkanoiloksy (np. formyloksy; C1-16 alkilokarbonyloksy, taki jak acetyloksy, propionyloksy itp.), niższy alkoksykarbonyl (np. C1-16 alkoksykarbonyl, taki jak metoksykarbonyl, etoksykarbonyl, propoksykarbonyl itp.), aryloalkiloksykarbonyl (np. C7-11 aryloalkiloksykarbonyl, taki jak benzyloksykarbonyl itp.), aryl (np. aryl zawierający od 6 do 14 atomów węgla, taki jak fenyl, naftyl itp.), aryloksy (np. aryloksy zawierający od 6 do 14 atomów węgla, taki jak fenyloksy, naftyloksy itp.), arylokarbonyl (np. C6-14 arylokarbonyl, taki jak benzoil, naftoil itp.), arylokarbonyloksy (np. C6-14 arylokarbonyloksy, taki jak benzoiloksy, naftoiloksy itp.), karbamoil ewentualnie zawierający podstawniki (np. karbamoil; karbamoil mono- lub di-podstawiony przez alkil zawierający od 1 do 6 atomów węgla, taki jak metylokarbamoil, dimetylokarbamoil itp.), grupa aminowa ewentualnie zawierająca podstawn iki (np. grupa aminowa; grupa aminowa mono- lub di-podstawiona przez alkil zawierający od 1 do 6 atomów węgla, taka jak metyloaminowa, dimetyloaminowa, etyloaminowa, dietyloaminowa itp.) itp., przy czym ilość podstawników i pozycja podstawienia nie są szczególnie ograniczone. Podczas gdy ilość podstawników i pozycji podstawienia w wyrażeniu „pierścień pirydynowy ewentualnie zawierający podstawniki w pierścieniu reprezentowanym przez pierścień B nie są szczególnie ograniczone, wymienione powyżej 1 do 3 podstawniki korzystnie występują w dowolnej z 3-, 4- i 5-pozycji pierścienia pirydynowego.

„Pierścień pirydynowy ewentualnie zawierający podstawniki reprezentowany przez pierścień B, stanowi korzystnie 3-metylo-4-(2,2,2-trifluoroetoksy)-2-pirydyl.

Pierścień C oznacza „pierścień benzenowy ewentualnie zawierający podstawniki lub „aromatyczny monocykliczny heterocykl ewentualnie zawierający podstawniki, który jest skondensowany z częścią imidazolu. Pierwszy z wymienionych jest korzystny.

Pierścień benzenowy w wyrażeniu „pierścień benzenowy ewentualnie zawierający podstawniki reprezentowany przez pierścień C może zawierać od 1 do 4 podstawników w korzystnych pozycjach. Jako podstawnik można wymienić takie jak atom fluorowca (np. atom fluoru, chloru, bromu, jodu itp.), grupa węglowodorowa ewentualnie zawierająca podstawniki (np. alkil zawierający od 1 do 6 atomów węgla, wybrany spośród takich jak metyl, etyl, n-propyl itp.), grupa aminowa ewentualnie zawierająca podstawniki (np. grupa aminowa; grupa aminowa mono- lub di-podstawiona przez alkil zawierający od 1 do 6 atomów węgla, taka jak metyloaminowa, dimetyloaminowa, etyloaminowa, dietyloaminowa itp.), amid (np. C1-3 acyloamino taki jak formamid, acetamid itp.), niższy alkoksy ewentualnie zawierający podstawniki (np. alkoksy zawierający od 1 do 6 atomów węgla, taki jak metoksy, etoksy, difluorometoksy itp.), niższy alkilenodioksy (np. C1-3 alkilenodioksy taki jak metylenodioksy, etylenodioksy itp.), itp.

Podstawnik w wyrażeniu „pierścień benzenowy ewentualnie zawierający podstawniki reprezentowany przez pierścień C może stanowić, np. atom fluorowca (np. atom fluoru, chloru, bromu, jodu itp.), niższy alkil (np. alkil zawierający od 1 do 6 atomów węgla, taki jak metyl, etyl, propyl itp.), niższy alkenyl (np. alkenyl zawierający od 2 do 6 atomów węgla, taki jak winyl, allil itp.), niższy alkinyl

PL 218 177 B1 (np. alkinyl zawierający od 2 do 6 atomów węgla, taki jak etynyl, propargil itp.), cykloalkil (np. cykloalkil zawierający od 3 do 8 atomów węgla, taki jak cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cykloheksyl itp.), niższy alkoksy (np. alkoksy zawierający od 1 do 6 atomów węgla, taki jak metoksy, etoksy itp.), nitro, cyjano, hydroksyl, tiol, karboksyl, niższy alkanoil (np. formyl; C1-6 alkilokarbonyl, taki jak acetyl, propionyl, butyryl itp.), niższy alkanoiloksy (np. formyloksy; C1-6 alkilokarbonyloksy, taki jak acetyloksy, propionyloksy itp.), niższy alkoksykarbonyl (np. C1-6 alkoksykarbonyl, taki jak metoksykarbonyl, etoksykarbonyl, propoksykarbonyl itp.), aryloalkiloksykarbonyl (np. C7-17 aryloalkiloksykarbonyl, taki jak benzyloksykarbonyl itp.), aryl (np. aryl zawierający od 6 do 14 atomów węgla, taki jak fenyl, naftyl itp.), aryloksy (np. aryloksy zawierający od 6 do 14 atomów węgla, taki jak fenyloksy, naftyloksy itp.), arylokarbonyl (np. C6-14 arylokarbonyl, taki jak benzoil, naftoil itp.), arylokarbonyloksy (np. C6-14 arylokarbonyloksy, taki jak benzoiloksy, naftoiloksy itp.), karbamoil ewentualnie zawierający podstawniki (np. karbamoil; karbamoil mono- lub di-podstawiony przez alkil zawierający od 1 do 6 atomów węgla, taki jak metylokarbamoil, dimetylokarbamoil itp.), grupa aminowa ewentualnie zawierająca podstawniki (np. grupa aminowa; grupa aminowa mono- lub di-podstawiona przez alkil zawierający od 1 do 6 atomów węgla, taka jak metyloaminowa, dimetyloaminowa, etyloaminowa, dietyloaminowa itp.) itp., przy czym ilość podstawników i pozycja podstawienia nie są szczególnie ograniczone.

„Pierścień benzenowy ewentualnie zawierający podstawniki reprezentowany przez pierścień C, może stanowić korzystnie pierścień benzenowy.

„Aromatyczny monocykliczny heterocykl w wyrażeniu „aromatyczny monocykliczny heterocykl ewentualnie zawierający podstawniki reprezentowany przez pierścień C, może stanowić np. 5- lub

6-członowy aromatyczny monocykliczny heterocykl, taki jak furan, tiofen, pirol, oksazol, izoksazol, tiazol, izotiazol, imidazol, pirazol, 1,2,3-oksadiazol, 1,2,4-oksadiazol, 1,3,4-oksadiazol, furazan, 1,2,3-tiadiazol,

1,2,4-tiadiazol, 1,3,4-tiadiazol, 1,2,3-triazol, 1,2,4-triazol, tetraksol, pirydyna, pirydazyna, pirymidyna, pirazyna, triazyna itp. Jako „aromatyczny monocykliczny heterocykl reprezentowany przez pierścień C, korzystnie stosuje się pierścień pirydynowy. Może on zawierać, w odpowiednich pozycjach, od 1 do 4 podstawników podobnych do tych co w „pierścieniu benzenowym ewentualnie zawierającym podstawniki reprezentowanym przez pierścień C.

Pozycja, w której „aromatyczny monocykliczny heterocykl w wyrażeniu „aromatyczny monocykliczny heterocykl ewentualnie zawierający podstawniki jest skondensowany z imidazolem, nie jest szczególnie ograniczona.

X1 i X2 oznaczają odpowiednio atom tlenu i atom siarki. Zarówno X1 jak i X2 korzystnie oznaczają atom tlenu.

W oznacza „dwuwartościową łańcuchową grupę węglowodorową ewentualnie zawierającą podstawniki, lub grupę o wzorze: -W1-Z-W2-, w którym zarówno W1 jak i W2 oznaczają „dwuwartościową łańcuchową grupę węglowodorową lub wiązanie, i Z oznacza dwuwartościową grupę taką jak „dwuwartościowa pierścieniowa grupa węglowodorowa ewentualnie zawierająca podstawniki, „dwuwartościowy heterocykl ewentualnie zawierający podstawniki, atom tlenu, SOn przy czym n oznacza 0, 1 lub 2 lub >N-E, w którym E jest wybrany spośród takich jak atom wodoru, grupa węglowodorowa ewentualnie zawierająca podstawniki, heterocykl ewentualnie zawierający podstawniki, niższy alkanoil, niższy alkoksykarbonyl, aryloalkiloksykarbonyl, tiokarbamoil, niższy alkilosulfinyl, niższy alkilosulfonyl, sulfamoil, mono-niższy alkilosulfamoil, di-niższy alkilosulfamoil, arylosulfamoil, arylosulfinyl, arylosulfonyl, arylokarbonyl lub karbamoil ewentualnie zawierający podstawniki, gdy Z oznacza atom tlenu, SOn lub >N-E, oba W1 i W2 oznaczają „dwuwartościową łańcuchową grupę węglowodorową. Szczególnie, W może stanowić korzystnie „dwuwartościową łańcuchową grupę węglowodorową ewentualnie zawierającą podstawniki.

„Dwuwartościowa łańcuchowa grupa węglowodorowa w wyrażeniu „dwuwartościowa łańcuchowa grupa węglowodorowa ewentualnie zawierająca podstawniki reprezentowana przez W i „dwuwartościowa łańcuchowa grupa węglowodorowa reprezentowana przez W1 i W2, może stanowić np. C1-6 alkilen (np. metylen, etylen, trimetylen itp.), C2-6 alkenylen (np. etenylen itp.), C2-6 alkinylen (np. etynylen itp.) itp. Dwuwartościowa łańcuchowa grupa węglowodorowa reprezentowana przez W może zawierać od 1 do 6 podstawników podobnych do tych dla „pierścienia benzenowego ewentualnie zawierającego podstawniki reprezentowanego przez pierścień C w odpowiednich pozycjach.

„Dwuwartościowa łańcuchowa grupa węglowodorowa w wyrażeniu „dwuwartościowa łańcuchowa grupa węglowodorowa ewentualnie zawierająca podstawniki reprezentowana przez W i „dwuwartościowa łańcuchowa grupa węglowodorowa reprezentowana przez W1 i W2, może stanowić korzystnie metylen i etylen. W szczególnie korzystnie stanowi etylen. Gdy Z oznacza atom tlenu, SOn lub

PL 218 177 B1 >N-E (n i E mają powyżej zdefiniowane znaczenia), „dwuwartościowa łańcuchowa grupa węglowodorowa reprezentowana przez W1 oznacza korzystnie grupę węglowodorową zawierającą 2 lub więcej atomów węgla.

„Pierścień węglowodorowy w wyrażeniu „dwuwartościowy pierścień węglowodorowy ewentualnie zawierający podstawniki reprezentowany przez Z, może stanowić np. alicykliczny pierścień węglowodorowy, aromatyczny pierścień węglowodorowy itp., korzystnie zawierający od 3 do 16 atomów węgla, który może zawierać od 1 do 4 podstawników podobnych do tych dla „pierścienia benzenowego ewentualnie zawierającego podstawniki reprezentowanego przez pierścień C w odpowiednich pozycjach. Jako pierścień węglowodorowy, stosuje się np. cykloalkan, cykloalken, aren itp.

Cykloalkan w „dwuwartościowym pierścieniu węglowodorowym ewentualnie zawierającym podstawniki, reprezentowany przez Z, korzystnie stanowi np. niższy cykloalkan itp. i, na ogół, stosuje się np. C3-10 cykloalkan taki jak cyklopropan, cyklobutan, cyklopentan, cykloheksan, cykloheptan, cyklooktan, bicyklo[2,2,1]heptan, adamantan itp.

Cykloalken w „dwuwartościowym pierścieniu węglowodorowym ewentualnie zawierającym podstawniki reprezentowanym przez Z, stanowi korzystnie np. niższy cykloalken, i, na ogół stosuje się np. C4-9 cykloalken taki jak cyklopropen, cyklobuten, cyklopenten, cykloheksen, cyklohepten, cyklookten itp.

Aren w „dwuwartościowym pierścieniu węglowodorowym ewentualnie zawierającym podstawniki reprezentowanym przez Z, stanowi korzystnie np. C6-14 aren taki jak benzen, naftalen, fenantren itp., i, na ogół stosuje się np. fenylen itp.

Jako heterocykl w wyrażeniu „dwuwartościowy heterocykl ewentualnie zawierający podstawniki reprezentowany przez Z, można wymienić 5- do 12-członowy „aromatyczny heterocykl lub „nasycony lub nienasycony niearomatyczny heterocykl zawierający, jako atom stanowiący pierścień (atom w pierścieniu), od 1 do 3 (korzystnie 1 lub 2) rodzajów, co najmniej 1 (korzystnie 1 do 4, korzystniej 1 lub 2) heteroatomów wybranych spośród takich jak atom tlenu, atom siarki i atom azotu itp., przy czym może zawierać od 1 do 4 podstawników podobnych do tych dla „pierścienia benzenowego ewentualnie zawierającego podstawniki reprezentowanego przez pierścień C w odpowiednich pozycjach.

Aromatyczny heterocykl w wyrażeniu „dwuwartościowy heterocykl ewentualnie zawierający podstawniki reprezentowany przez Z, może stanowić aromatyczny monocykliczny heterocykl, aromatyczny skondensowany heterocykl itp.

„Aromatyczny monocykliczny heterocykl, może stanowić np. 5- lub 6-członowy aromatyczny monocykliczny heterocykl, taki jak furan, tiofen, pirol, oksazol, izoksazol, tiazol, izotiazol, imidazol, pirazol, 1,2,3-oksadiazol, 1,2,4-oksadiazol, 1,3,4-oksadiazol, furazan, 1,2,3-tiadiazol, 1,2,4-tiadiazol, 1,3,4-tiadiazol, 1,2,3-triazol, 1,2,4-triazol, tetrazol, pirydyna, pirydazyna, pirymidyna, pirazyna, triazyna itp.

„Aromatyczny skondensowany heterocykl, może stanowić np. 8- do 12-członowy aromatyczny skondensowany heterocykl taki jak benzofuran, izobenzofuran, benzotiofen, izobenzotiofen, indol, izoindol, 1H-indazol, benzimidazol, benzoksazol, 1,2-benzizoksazol, benzotiazol, 1,2-benzizotiazol, 1H-benzotriazol, chinolina, izochinolina, cynnolina, chinazolina, chinoksalina, ftalazyna, naftyrydyna, puryna, pterydyna, karbazol, karbolina, akrydyna, fenoksazyna, fenotiazyna, fenazyna, fenoksatyna, tiantren, fenantrydyna, fenantrolina, indolizyna, pirolo[1,2-b]pirydazyna, pirazolo[1,5-a]pirydyna, imidazo[1,2-a]pirydyna, imidazo[1,5-a]pirydyna, imidazo[1,2-b]pirydazyna, imidazo[1,2-a]pirymidyna, 1,2,4-triazolo[4,3-a]pirydyna, 1,2,4-triazolo[4,3-b]pirydazyna itp.

Jako nasycony lub nienasycony niearomatyczny heterocykl w wyrażeniu „dwuwartościowy heterocykl ewentualnie zawierający podstawniki reprezentowany przez Z, można stosować np. 3- do 8-członowy (korzystnie 5- lub 6-członowy) nasycony lub nienasycony (korzystnie nasycony) niearomatyczny heterocykl (alifatyczny heterocykl) taki jak oksylan, azetydyna, oksetan, tietan, pirolidyna, tetrahydrofuran, tetrahydrotiofen, piperydyna, tetrahydropiran, tetrahydrotiopiran, morfolina, tiomorfolina, piperazyna, azepan, oksepan, tien, oksazepan, tiazepan, azokan, oksokan, tiokan, oksazokan, tiazokan itp.

Można także stosować okso-podstawione związki i mogą to być np. 2-oksoazetydyna, 2-oksopirolidyna, 2-oksopiperydyna, 2-oksotetrahydrofuran, 2-oksazepan, 2-oksazokan, 2-oksotetrahydropiran, 2-oksotetrahydrotiofen, 2-oksotian, 2-oksopiperazyna, 2-oksooksepan, 2-oksooksazepan, 2-oksotiepan, 2-oksotiazepan, 2-oksooksokan, 2-oksotiokan, 2-oksooksazokan, 2-oksotiazokan itp.

Dwa wiązania z „pierścienia węglowodorowego „dwuwartościowego pierścienia węglowodorowego ewentualnie zawierającego podstawniki lub „heterocyklu w wyrażeniu „dwuwartościowy heterocykl

PL 218 177 B1 ewentualnie zawierający podstawniki reprezentowany przez Z mogą występować w dowolnej możliwej pozycji.

„Grupa węglowodorowa ewentualnie zawierająca podstawniki i „heterocykl ewentualnie zawierający podstawniki reprezentowany przez E mają poniżej zdefiniowane znaczenie.

Jako „niższy alkanoil reprezentowany przez E, można stosować np. formyl, C1-6 alkilokarbonyl, taki jak acetyl, propionyl, butyryl, izobutyryl itp.

Jako „niższy alkoksykarbonyl reprezentowany przez E, stosuje się np. C1-6 alkoksykarbonyl, taki jak metoksykarbonyl, etoksykarbonyl, propoksykarbonyl, butoksykarbonyl itp.

Jako „aryloalkiloksykarbonyl reprezentowany przez E, stosuje się np. C7-11 aryloalkiloksykarbonyl taki jak benzyloksykarbonyl itp.

Jako „niższy alkilosulfinyl reprezentowany przez E, stosuje się np. C1-6 alkilosulfinyl, taki jak metylosulfinyl, etylosulfinyl itp.

Jako „niższy alkilosulfonyl reprezentowany przez E, stosuje się np. C1-6 alkilosulfonyl, taki jak metylosulfonyl, etylosulfonyl itp.

Jako „mono-niższy alkilosulfamoil reprezentowany przez E, stosuje się np. mono-C1-6 alkilosulfamoil, taki jak metylosulfamoil, etylosulfamoil itp.

Jako „di-niższy alkilosulfamoil reprezentowany przez E, np. stosuje się di-C1-6 alkilosulfamoil, taki jak dimetylosulfamoil, dietylosulfamoil itp.

Jako „arylosulfamoil reprezentowany przez E, stosuje się np. C6-10 arylosulfamoil, taki jak fenylosulfamoil, naftylosulfamoil itp.

Jako „arylosulfinyl reprezentowany przez E, stosuje się np. C6-10 arylosulfinyl, taki jak fenylosulfinyl, naftylosulfinyl itp.

Jako „arylosulfonyl reprezentowany przez E, stosuje się np. C6-10 arylosulfonyl, taki jak fenylosulfonyl, naftylosulfonyl itp.

Jako „arylokarbonyl reprezentowany przez E, stosuje się np. C6-10 arylokarbonyl, taki jak benzoil, naftoil itp.

„Karbamoil ewentualnie zawierający podstawniki reprezentowany przez E stanowi, np. grupa 2 3 2 3 o wzorze -CONR²R³, w której R² i R³ oznaczają atom wodoru, grupę węglowodorową ewentualnie 23 zawierającą podstawniki lub heterocykl ewentualnie zawierający podstawniki, i we wzorze -CONR²R³, 23

R² i R³ razem z sąsiadującym atomem azotu mogą tworzyć pierścień, itp.

R stanowi „grupa węglowodorowa ewentualnie zawierająca podstawniki lub „heterocykl ewentualnie zawierający podstawniki, i R może być związany z W. Korzystna jest grupa C1-6 węglowodorowa ewentualnie zawierająca podstawniki i szczególnie korzystny jest niższy (C1-6) alkil. „Grupa węglowodorowa ewentualnie zawierająca podstawniki i „heterocykl ewentualnie zawierający podstawniki reprezentowany przez R mają poniżej zdefiniowane znaczenia. Szczegółowe wyjaśnienie przypadku, w którym R jest związany z W podano poniżej.

D1 i D2 stanowią wiązanie, atom tlenu, atom siarki lub >NR1, i we wzorze, R1 stanowi atom wodoru lub grupę węglowodorową ewentualnie zawierającą podstawniki. Jednakże, wyklucza się przypadek, w którym D1 i D2 stanowią odpowiednio wiązanie. Spośród innych, każdy D1 i D2 oznacza korzystnie wiązanie lub atom tlenu, i szczególnie korzystnie, D1 stanowi atom tlenu oraz D2 stanowi atom tlenu lub wiązanie. „Grupa węglowodorowa ewentualnie zawierająca podstawniki reprezentowana przez R1 ma poniżej zdefiniowane znaczenie.

G oznacza „grupę węglowodorową ewentualnie zawierającą podstawniki lub „heterocykl ewentualnie zawierający podstawniki. Korzystne są: C1-6 grupa węglowodorowa ewentualnie zawierająca podstawniki lub nasycony heterocykl ewentualnie zawierający podstawniki, który zawiera, jako atom zawarty w pierścieniu, 1 do 4 heteroatomów wybranych spośród takich jak atom tlenu, atom siarki i atom azotu. Jako G, między innymi, korzystna jest C1-6 grupa węglowodorowa ewentualnie zawierająca podstawniki lub nasycony heterocykl zawierający atom tlenu, ewentualnie zawierający podstawniki, który dodatkowo zawiera, jako atom zawarty w pierścieniu, 1 do 3 heteroatomów wybranych spośród takich jak atom tlenu, atom siarki i atom azotu. „Grupa węglowodorowa ewentualnie zawierająca podstawniki i „heterocykl ewentualnie zawierający podstawniki re-prezentowany przez G mają poniżej zdefiniowane znaczenia.

Jako „grupę węglowodorową w wyrażeniu „grupa węglowodorowa ewentualnie zawierająca podstawniki reprezentowaną przez powyżej wymienione symbole E, R, R1 i G, można stosować np. nasyconą lub nienasyconą alifatyczną grupę węglowodorową, nasyconą lub nienasyconą alicykliczną grupę węglowodorową, nasyconą lub nienasyconą alicykliczno-alifatyczną grupę węglowodorową,

PL 218 177 B1 aromatyczną grupę węglowodorową, aromatyczną nasyconą lub nienasyconą alicykliczną grupę węglowodorową itp., korzystnie zawiera ona od 1 do 16, korzystniej od 1 do 6, atomów węgla. Specyficzne przykłady obejmują alkil, alkenyl, alkinyl, cykloalkil, cykloalkenyl, cykloalkiloalkil, cykloalkenyloalkil, aryl i aryloalkil itp.

Np. „alkil stanowi korzystnie niższy alkil (C1-6 alkil) itp., i, na ogół stosuje się np. C1-6 alkil, taki jak metyl, etyl, propyl, izopropyl, butyl, izobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, 1-etylopropyl, heksyl itp. R korzystnie stanowi niższy alkil (C1-6 alkil), szczególnie korzystnie metyl.

Np. „alkenyl stanowi korzystnie niższy alkenyl itp., i na ogół stosuje się np. C2-7 alkenyl, taki jak winyl, 1-propenyl, allil, izopropenyl, butenyl, izobutenyl, 2,2-dimetylopent-4-enyl itp.

Np. „alkinyl stanowi korzystnie niższy alkinyl itp., i na ogół stosuje się np. C2-6 alkinyl, taki jak etynyl, propargil, 1-propynyl itp.

Np. „cykloalkil stanowi korzystnie niższy cykloalkil itp., i na ogół stosuje się np. C3-10 cykloalkil, taki jak cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cykloheksyl, cykloheptyl, cyklooktyl, bicyklo[2,2,1]heptanyl i adamantyl itp.

Np. „cykloalkenyl stanowi korzystnie niższy cykloalkenyl, i na ogół stosuje się np. C3-10 cykloalkenyl, taki jak cyklopropenyl, cyklobutenyl, cyklopentenyl, cykloheksenyl, cykloheptenyl, cyklooktenyl, bicyklo[2,2,1]hept-5-en-2-yl itp.

Np. „cykloalkiloalkil stanowi korzystnie niższy cykloalkiloalkil, i na ogól stosuje się np. C4-9 cykloalkiloalkil, taki jak cyklopropylometyl, cyklopropyloetyl, cyklobutylometyl, cyklopentylometyl, cykloheksylometyl oraz cykloheksyloetyl itp.

Np. „cykloalkenyloalkil stanowi korzystnie niższy cykloalkenyloalkil, i na ogół stosuje się np. cykloalkenyloalkil, taki jak cyklopentenylometyl, cykloheksenylometyl, cykloheksenyloetyl, cykloheksenylopropyl, cykloheptenylometyl, cykloheptenyloetyl i bicyklo[2,2,1]hept-5-en-2-ylometyl itp.

Np. „aryl stanowi korzystnie C6-14 aryl, taki jak fenyl, 1-naftyl, 2-naftyl, bifenyloil, 2-antryl itp., i na ogół stosuje się np. fenyl itp.

„Aryloalkil zawiera, jako aryl, „aryl określony powyżej i jako alkil, „alkil określony powyżej. Korzystnie stosuje się, np. C6-14 arylo-C1-6 alkil, i na ogół stosuje się np. benzyl, fenetyl itp.

Jako podstawnik, który zawiera „grupa węglowodorowa w wyrażeniu „grupa węglowodorowa ewentualnie zawierająca podstawniki reprezentowana przez powyżej wymienione symbole E, R, R1 i G można stosować, np. takie jak atom fluorowca (np. atom fluoru, chloru, bromu, jodu itp.), nitro, cyjano, hydroksyl, tiol, grupa sulfonowa, grupa sulfinowa, grupa fosfonowa, ewentualnie fluorowcowany niższy alkil (np. C1-6 alkil, taki jak metyl, etyl, propyl, izopropyl, butyl, izobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, 1-etylopropyl, heksyl itp., mono-, di- lub tri-fluorowco-C1-6 alkil, taki jak chlorometyl, dichlorometyl, trichlorometyl, fluorometyl, difluorometyl, trifluorometyl, 2-bromoetyl , 2,2,2-trifluoroetyl, pentafluoroetyl, 3,3,3-trifluoropropyl, 4,4,4-trifluorobutyl, 5,5,5-trifluoropentyl, 6,6,6-trifluoroheksyl itp.), okso, amidyno, imino, alkilenodioksy (np. C1-6 alkilenodioksy, taki jak metylenodioksy, etylenodioksy itp.), niższy alkoksy (np. C1-6 alkoksy, taki jak metoksy, etoksy, propoksy, izopropoksy, butoksy, izobutoksy, pentyloksy, heksylooksy itp.), ewentualnie fluorowcowany niższy alkoksy (np. mono-, di- lub tri-fluorowco-C1-6 alkoksy, taki jak chlorometyloksy, dichlorometyloksy, trichlorometyloksy, fluorometyloksy, difluorometyloksy, trifluorometyloksy, 2-bromoetyloksy, 2,2,2-trifluoroetyloksy, pentafluoroetyloksy, 3,3,3-trifluoropropyloksy, 4,4,4-trifluorobutyloksy, 5,5,5-trifluoropentyloksy, 6,6,6-trifluoroheksylooksy itp.), niższy alkilotio (np. C1-6 alkilotio, taki jak metylotio, etylotio, propylotio, izo-propylotio, butylotio, izobutylotio, pentylotio, heksylotio itp.), karboksyl, niższy alkanoil (np. formyl, C1-6 alkilokarbonyl, taki jak acetyl, propionyl, butyryl, izobutyryl itp.), niższy alkanoiloksy (np. formyloksy, C1-6 alkilokarbonyloksy, taki jak acetyloksy, propionyloksy, butyryloksy, izobutyryloksy itp.), niższy alkoksykarbonyl (np. C1-6 alkoksykarbonyl, taki jak metoksykarbonyl, etoksykarbonyl, propoksykarbonyl, butoksykarbonyl itp.), aryloalkiloksykarbonyl (np. C7-11 aryloalkiloksykarbonyl, taki jak benzyloksykarbonyl itp.), tiokarbamoil, niższy alkilosulfinyl (np. C1-6 alkilosulfinyl, taki jak metylosulfinyl, etylosulfinyl itp.), niższy alkilosulfonyl (np. C1-6 alkilosulfonyl taki jak metylosulfonyl, etylosulfonyl itp.), sulfamoil, mono-niższy alkilosulfamoil (np. mono-C1-6 alkilosulfamoil, taki jak metylosulfamoil, etylosulfamoil itp.), di-niższy alkilosulfamoil (np. di-C1-6 alkilosulfamoil, taki jak dimetylosulfamoil, dietylosulfamoil itp.), arylosulfamoil (np. C6-10 arylosulfamoil, taki jak fenylosulfamoil, naftylosulfamoil itp.), aryl (np. C6-10 aryl, taki jak fenyl, naftyl itp.), aryloksy (np. C6-10 aryloksy, taki jak fenyloksy, naftyloksy itp.), arylotio (np. C6-10 arylotio, taki jak fenylotio, naftylotio itp.), arylosulfinyl (np. C6-10 arylosulfinyl, taki jak fenylosulfinyl, naftylosulfinyl itp.), arylosulfonyl (np. C6-10 arylosulfonyl taki jak fenylosulfonyl, naftylosulfonyl itp.), arylokarbonyl (np. C6-10 arylokarbonyl taki jak benzoil, naftoil itp.), arylokarbonyloksy (np. C6-10 arylokarbony18

PL 218 177 B1 loksy, taki jak benzoiloksy, naftoiloksy itp.), ewentualnie fluorowcowany niższy alkilokarbonyloamino (np. ewentualnie fluorowcowany C1-6 alkilokarbonyloamino, taki jak acetyloamino, trifluoroacetyloamino 2 3 2 3 itp.), karbamoil ewentualnie zawierający podstawniki (np. grupa o wzorze -CONR²R³, w którym R² i R³ oznaczają atom wodoru, grupa węglowodorowa ewentualnie zawierająca podstawniki lub heterocykl

3 2 3 ewentualnie zawierający podstawniki i we wzorze -CONR²R³, R² i R³ razem z sąsiadującym atomem azotu mogą tworzyć pierścień), grupa aminowa ewentualnie zawierająca podstawniki (np. grupa 2 3 2 3 2 3 2 3 o wzorze -NR²R³ w którym R² i R³ mają powyżej zdefiniowane znaczenia i we wzorze -NR²R³, R² i R³ razem z sąsiadującym atomem azotu mogą tworzyć pierścień), ureido ewentualnie zawierający pod2 3 2 3 stawniki (np. grupa o wzorze -NHCONR²R³ w którym R² i R³ mają powyżej zdefiniowane znaczenia 2 3 2 3 i we wzorze -NHCONR²R³, R² i R³ razem z sąsiadującym atomem azotu mogą tworzyć pierścień),

3 2 3 karboksyamid ewentualnie zawierający podstawniki (np. grupa o wzorze -NR²COR³ w którym R² i R³ mają powyżej zdefiniowane znaczenia), sulfonoamid ewentualnie zawierający podstawniki (np. grupa

2 3 2 3 o wzorze -NR²SO²R³ w którym R² i R³ mają powyżej zdefiniowane znaczenia), heterocykl ewentualnie zawierający podstawniki (jak zdefiniowano dla R² i R³) itp.

Jako „grupę węglowodorową w wyrażeniu „grupa węglowodorowa ewentualnie zawierająca podstawniki, dla R² i R³, można stosować np. niższy alkil (np. alkil zawierający od 1 do 6 atomów węgla, taki jak metyl, etyl, propyl itp.), niższy alkenyl (np. alkenyl zawierający od 2 do 6 atomów węgla, taki jak winyl, allil itp.), niższy alkinyl (np. alkinyl zawierający od 2 do 6 atomów węgla, taki jak etynyl, propargil itp.), cykloalkil (np. cykloalkil zawierający od 3 do 8 atomów węgla, taki jak cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cykloheksyl itp.), cykloalkenyl (np. cykloalkenyl zawierający od 3 do 8 atomów węgla, taki jak cyklobutenyl, cyklopentenyl, cykloheksenyl itp.), cykloalkiloalkil (np. C3-8 cykloalkil -C1-6 alkil, taki jak cyklopropylometyl, cyklobutylometyl, cyklopentylometyl, cykloheksylometyl itp.), cykloalkenyloalkil (np. C3-8 cykloalkenylo-C1-6 alkil, taki jak cyklobutenylometyl, cyklopentenylometyl, cykloheksenylometyl itp.), aryl (np. aryl zawierający od 6 do 14 atomów węgla, taki jak fenyl, naftyl itp.), aryloalkil (np. C6-14 aryl -C1-6 alkil, taki jak benzyl, naftylometyl itp.) itp.

Jako „heterocykl w wyrażeniu „heterocykl ewentualnie zawierający podstawniki reprezentowany przez R2 i R3, można stosować 5- do 12-członowy monocykliczny lub skondensowany heterocykl zawierający 1 lub 2 rodzaje 1 do 4 heteroatomów wybranych spośród takich jak atom azotu, atom siarki i atom tlenu, taki jak pirydyl, pirolidynyl, piperazynyl, piperydynyl, 2-oksazepinyl, furyl, dekahydroizochinolil, chinolil, indolil, izochinolil, tienyl, imidazolil, morfolinyl itp. Jako podstawnik w wyrażeniach „grupa węglowodorowa ewentualnie zawierająca podstawniki i „heterocykl ewentualnie zawierający podstawniki, dla R² i R³, można stosować np. atom fluorowca (np. atom fluoru, chloru, bromu, jodu itp.), niższy alkil (np. alkil zawierający od 1 do 6 atomów węgla, taki jak metyl, etyl, propyl itp.), niższy alkenyl (np. alkenyl zawierający od 2 do 6 atomów węgla, taki jak winyl, allil itp.), niższy alkinyl (np. alkinyl zawierający od 2 do 6 atomów węgla, taki jak etynyl, propargil itp.), cykloalkil (np. cykloalkil zawierający od 3 do 8 atomów węgla, taki jak cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cykloheksyl itp.), niższy alkoksy (np. alkoksy zawierający od 1 do 6 atomów węgla, taki jak metoksy, etoksy itp.), nitro, cyjano, hydroksyl, tiol, karboksyl, niższy alkanoil (np. formyl; C1-6 alkilokarbonyl, taki jak acetyl, propionyl, butyryl itp.), niższy alkanoiloksy (np. formyloksy; C1-6 alkilokarbonyloksy, taki jak acetyloksy, propionyloksy itp.), niższy alkoksykarbonyl (np. C1-6 alkoksykarbonyl, taki jak metoksykarbonyl, etoksykarbonyl, propoksykarbonyl itp.), aryloalkiloksykarbonyl (np. C7-17 aryloalkiloksykarbonyl, taki jak benzyloksykarbonyl itp.), aryl (np. C6-14 aryl, taki jak fenyl, naftyl itp.), aryloksy (np. C6-14 aryloksy, taki jak fenyloksy, naftyloksy itp.), arylokarbonyl (np. C6-14 arylokarbonyl, taki jak benzoil, naftoil itp.), arylokarbonyloksy (np. C6-14 arylokarbonyloksy, taki jak benzoiloksy, naftoiloksy itp.), karbamoil ewentualnie zawierający podstawniki (np. karbamoil; karbamoil mono- lub di-podstawiony przez alkil zawierający od 1 do 6 atomów węgla, taki jak metylokarbamoil, dimetylokarbamoil itp.), grupa aminowa ewentualnie zawierająca podstawniki (np. grupa aminowa; grupa aminowa mono- lub dipodstawiona przez alkil zawierający od 1 do 6 atomów węgla, taka jak metyloaminowa, dimetyloaminowa, etyloaminowa, dietyloaminowa itp.) itp. Ilość i pozycja podstawników nie są szczególnie ograniczone.

Jako pierścień utworzony przez R² i R³ razem z sąsiadującym atomem azotu, można wymienić takie jak np. pirolidyna, piperydyna, homopiperydyna, morfolina, piperazyna, tetrahydrochinolina, tetrahydroizochinolina itp.

„Grupa węglowodorowa w wyrażeniu „grupa węglowodorowa ewentualnie zawierająca podstawniki reprezentowana przez powyżej wymienione symbole E, R, R1 i G może mieć od 1 do 5, korzystnie od 1 do 3, wcześniej wymienionych podstawników w dających się podstawić grupami węgloPL 218 177 B1 wodorowymi pozycjach, przy czym, gdy ilość podstawników nie jest mniejsza niż 2, wszystkie podstawniki są takie same lub różne.

Jako „heterocykl w wyrażeniu „heterocykl ewentualnie zawierający podstawniki reprezentowany przez powyżej wymienione symbole E, R i G, można wymienić 5- do 12-członowy aromatyczny heterocykl i nasycony lub nienasycony niearomatyczny heterocykl zawierający, jako atom stanowiący pierścień (atom w pierścieniu), od 1 do 3 (korzystnie 1 lub 2) rodzajów co najmniej 1 (korzystnie 1 do 4, korzystniej 1 do 3) heteroatomów wybranych spośród takich jak atom tlenu, atom siarki i atom azotu itp. Jak wspomniano powyżej, jako „heterocykl w wyrażeniu „heterocykl ewentualnie zawierający podstawniki reprezentowany przez G, korzystny jest nasycony heterocykl zawierający atom tlenu, zawierający jako atomy w pierścieniu, od 1 do 4, korzystniej od 1 do 3 heteroatomów wybranych spośród takich jak atom tlenu, atom siarki i atom azotu itp., szczególnie korzystny jest 5- do 12-członowy nasycony heterocykl zawierający atom tlenu itp.

Jako „aromatyczny heterocykl można wymienić aromatyczny monocykliczny heterocykl, aromatyczny skondensowany heterocykl itp.

Jako „aromatyczny monocykliczny heterocykl, można wymienić np. 5- lub 6-członowy aromatyczny monocykliczny heterocykl taki jak furyl, tienyl, pirolil, oksazolil, izooksazolil, tiazolil, izotiazolil, imidazolil, pirazolil, 1,2,3-oksadiazolil, 1,2,4-oksadiazolil, 1,3,4-oksadiazolil, furazanyl, 1,2,3-tiadiazolil, 1,2,4-tiadiazolil, 1,3,4-tiadiazolil, 1,2,3-triazolil, 1,2,4-triazolil, tetrazolil, pirydyl, pirydazynyl, pirymidynyl, pirazynyl, triazynyl itp.

Jako „aromatyczny skondensowany heterocykl, można wymienić np. 8- do 12-członowy aromatyczny skondensowany heterocykl (korzystnie heterocykl, w którym wcześniej wymieniony 5- lub 6-członowy aromatyczny monocykliczny heterocykl jest skondensowany z pierścieniem benzenowym, lub heterocykl, w którym takie same lub inne dwie heterocykliczne grupy wcześniej wymienionego 5- lub 6-członowego aromatycznego monocyklicznego heterocyklu są skondensowane), taki jak benzofuranyl, izobenzofuranyl, benzotienyl, izobenzotienyl, indolil, izoindolil, 1H-indazolil, benzimidazolil, ben-zoksazolil, 1,2-benzoizoksazolil, benzotiazolil, 1,2-benzoizotiazolil, 1H-benzotriazolil, chinolil, izochinolil, cynnolinyl, chinazolinyl, chinoksalinyl, ftalazynyl, naftylidynyl, purynyl, pterydynyl, karbazolil, α-karbolinyl, β-karbolinyl, γ-karbolinyl, akrydynyl, fenoksazynyl, fenotiazynyl, fenazynyl, fenoksatinyl, tiantrenyl, fenantrydynyl, fenantrolinyl, indolizynyl, pirolo[1,2-b]pirydazynyl, pirazolo[1,5-a]pirydyl, imidazo[1,2-a]pirydyl, imidazo[1,5-a]pirydyl, imidazo[1,2-b]-pirydazynyl, imidazo[1,2-a]pirymidynyl, 1,2,4-triazolo[4,3-a]pirydyl, 1,2,4-triazolo[4,3-b]pirydazynyl itp.

Jako „nasycony lub nienasycony niearomatyczny heterocykl, można wymienić np. 3- do 8-członowy (korzystnie 5- lub 6-członowy) nasycony lub nienasycony (korzystnie nasycony) niearomatyczny heterocykl (alifatyczny heterocykl) taki jak oksylanyl, azetydynyl, oksetanyl, tietanyl, pirolidynyl, tetrahydrofuryl, tiolanyl, piperydynyl, tetrahydropiranyl, tianyl, morfolinyl, tiomorfolinyl, piperazynyl, azepanyl, oksepanyl, tiepanyl, oksazepanyl, tiazepanyl, azocanyl, oksokanyl, tiokanyl, oksazokanyl, tiazocanyl itp. Mogą to być oksopodstawione grupy i ich przykłady obejmują 2-oksoazetydynyl, 2-oksopirolidynyl, 2-oksopiperydynyl, 2-oksazepanyl, 2-oksazokanyl, 2-oksotetrahydrofuryl, 2-oksotetrahydro-piranyl, 2-oksotiolanyl, 2-oksotianyl, 2-oksopiperazynyl, 2-oksooksepanyl, 2-oksooksazepanyl,

2-oksotiepanyl, 2-oksotiazepanyl, 2-oksooksokanyl, 2-oksotiokanyl, 2-oksooksazokanyl, 2-oksotiazocanyl itp. Korzystny jest 5-członowy niearomatyczny heterocykl taki jak 2-oksopirolidynyl itp.

Jako podstawnik „heterocyklu w wyrażeniu „heterocykl ewentualnie zawierający podstawniki reprezentowanym przez powyżej wymienione symbole E, R i G można stosować np. podstawnik podobny do „podstawnika w wyrażeniu „grupa węglowodorowa ewentualnie zawierająca podstawniki reprezentowana przez wcześniej wymienione symbole E, R, R1 i G itp.

Każdy „heterocykl w wyrażeniu „heterocykl ewentualnie zawierający podstawniki reprezentowany przez symbole E, R i G może mieć od 1 do 5, korzystnie od 1 do 3 podstawników wymienionych powyżej, w dających się podstawić pozycjach heterocyklu, i gdy ilość podstawników wynosi dwa lub więcej, podstawniki mają takie same lub różne znaczenia.

Wiązanie pomiędzy R i W wyjaśniono poniżej. Gdy R i W są związane, położenie wiązania pomiędzy R i W nie jest szczególnie ograniczone dopóki R i W mogą być związane. Nadająca się do wiązania pozycja R jest pozycją, w której „grupa węglowodorowa i „podstawnik w wyrażeniu „grupa węglowodorowa ewentualnie zawierająca podstawniki określone powyżej dla R mogą być związane, i pozycja, w której „heterocykl i „podstawnik w wyrażeniu „heterocykl ewentualnie zawierający podstawniki określone powyżej dla R mogą być związane.

PL 218 177 B1

Jako nadającą się do wiązania pozycję W można wymienić nadającą się do wiązania pozycję „dwuwartościowej łańcuchowej grupy węglowodorowej w wyrażeniu „dwuwartościowa łańcuchowa grupa węglowodorowa ewentualnie zawierająca podstawniki, określonym powyżej przez W, nadającą się do wiązania pozycję „dwuwartościowej łańcuchowej grupy węglowodorowej określonej powyżej przez W1 i W2, nadającą się do wiązania pozycję „pierścienia węglowodorowego w wyrażeniu „pierścień węglowodorowy ewentualnie zawierający podstawniki określonym powyżej dla pierścienia Z, i nadającą się do wiązania pozycję „heterocyklu w wyrażeniu „heterocykl ewentualnie zawierający podstawniki określonym powyżej dla pierścienia Z.

R i W mogą być związane przy nadającej się do ich wiązania pozycji i mogą tworzyć pierścień razem z sąsiadującym atomem azotu. Spośród 4- do 7-członowych pierścieni korzystny jest np. nasycony pierścień zawierający atom azotu (np. azetydyna, pirolidyna, piperydyna, homopiperydyna itp.), nienasycony pierścień zawierający atom azotu (np. tetrahydropirydyna itp.), aromatyczny pierścień zawierający atom azotu (np. pirol itp.), pierścień heterocykliczny (np. piperazyna, morfolina itp.) zawierający, oprócz atomu azotu, z którym R i W sąsiadują, co najmniej jeden heteroatom wybrany z grupy obejmującej atom azotu, tlenu i siarki, skondensowany pierścień (np. indol, indolina, izoindol, izoindolina, tetrahydrochinolina, tetrahydroizochinolina itp.) itp.

Pierścień utworzony przez R i W, które są związane przy każdej nadającej się dla nich pozycji, razem z sąsiadującym atomem atom azotu, może zawierać od 1 do 4 podstawników w korzystnych pozycjach. Gdy ilość podstawników wynosi 2 lub więcej, podstawniki mają takie same lub różne znaczenia. Jako podstawnik można wymienić podstawniki w wyrażeniu „grupa węglowodorowa ewentualnie zawierająca podstawniki i „heterocykl ewentualnie zawierający podstawniki, określonym dla R, oraz podstawniki w wyrażeniu „dwuwartościowa łańcuchowa grupa węglowodorowa ewentualnie zawierająca podstawniki, określonym dla W. Specyficznie można wymienić atom fluorowca (np. atom fluoru, chloru, bromu, jodu itp.), C1-6 alkil, taki jak metyl, etyl, propyl, izopropyl, butyl, izobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, 1-etylopropyl, heksyl itp.

Poprzez wiązanie pomiędzy R i W, powstają np.

itp., lecz pierścień nie jest do nich ograniczony. Mogą występować zdefiniowane powyżej podstawniki, a w dziedzinie zrozumiałe jest, że mogą mieć one także izomer.

PL 218 177 B1

X oznacza grupę opuszczającą, taką jak atom fluorowca, benzotriazolil, (2,5-dioksypirolidyn-1-ylo)oksy itp. Spośród nich korzystny jest atom fluorowca taki jak atom fluoru, chloru, bromu, jodu itp., a zwłaszcza chloru.

M oznacza atom wodoru, kation metalu lub czwartorzędowy jon amoniowy. „Kationem metalu jest przykładowo jon metalu alkalicznego (np. Na⁺, K⁺, Li⁺, Cs⁺ itp.), korzystnie Na⁺.

„Czwartorzędowy jon amoniowy stanowi przykładowo jon tetrametyloamoniowy, jon tetraetyloamoniowy, jon tetrapropyloamoniowy, jon tetrabutyloamoniowy itp., korzystnie jon tetrabutyloamoniowy.

W związku (II), farmakologicznie dopuszczalna sól zasadowa może powstawać pomiędzy grupą kwasową w cząsteczce i nieorganiczną lub organiczną zasadą itp., a farmakologicznie dopuszczalna sól addycyjna kwasu może powstawać pomiędzy grupą zasadową w cząsteczce i kwasem nieorganicznym lub organicznym itp.

Przykłady nieorganicznej soli zasadowej związku (II) obejmują sól z metalem alkalicznym (np. sodu, potasu itp.), metalem ziem alkalicznych (np. wapnia itp.), amoniakiem itp., a przykłady organicznej soli zasadowej związku (II) obejmują sól z aminą taką jak dimetyloamina, trietyloamina, piperazyna, pirolidyna, piperydyna, 2-fenyloetyloamina, benzyloamina, etanoloamina, dietanoloamina, pirydyna, kolidyna itp.

Przykłady soli addycyjnej z kwasem związku (II) obejmują sól kwasu nieorganicznego (np. chlorowodorek, siarczan, bromowodorek, fosforan itp.), sól kwasu organicznego (np. octan, trifluorooctan, bursztynian, maleinian, fumaran, propionian, cytrynian, winian, mleczan, szczawian, metanosulfonian, p-toluenosulfonian itp.) itp.

Związek (II) obejmuje hydraty. Przykłady „hydratu obejmują od 0,5 hydratu do 5,0 hydratu. Spośród nich korzystny jest 0,5 hydrat, 1,0 hydrat, 1,5 hydrat i 2,0 hydrat.

Związek (II) obejmuje racematy i optycznie czynne związki. Jako optycznie czynny związek korzystny jest związek, w którym jeden enancjomer występuje w enancjomerycznym nadmiarze (e.e.) nie mniejszym niż 90%, korzystniej w enancjomerycznym nadmiarze nie mniejszym niż 99%. Jako optycznie czynna postać, korzystna jest postać (R) reprezentowana wzorem:

w którym każdy symbol ma znaczenie zdefiniowane powyżej. Jako przykłady korzystnych związków objętych wzorem (II) można wymienić np. następujące specyficzne związki:

octan 2-[metylo[[(R)-2-[[[3-metylo-4-(2,2,2-trifluoroetoksy)-2-pirydylo]metylo]sulfinylo]-1H-benzimidazol-1-ilo]karbonylo]amino]etylu, trimetylooctan 2-[metylo[[(R)-2-[[[3-metylo-4-(2,2,2-trifluoroetoksy)-2-pirydylo]metylo]sulfinylo]-1H-benzimidazol-1-ilo]karbonylo]amino]etylu,

PL 218 177 B1 cykloheksanokarboksylan 2-[metylo[[(R)-2-[[[3-metylo-4-(2,2,2-trifluoroetoksy)-2-pirydylo]metylo]sulfinylo]-1H-benzimidazol-1-ilo]karbonylo]amino]etylu, benzoesan 2-[metylo[[(R)-2-[[[3-metylo-4-(2,2,2-trifluoroetoksy)-2-pirydylo]metylo]sulfinylo]-1H-benzimidazol-1-ilo]karbonylo]amino]etylu, benzoesan 2-[metylo[[2-[[[3-metylo-4-(2,2,2-trifluoroetoksy)-2-pirydylo]metylo]sulfinylo]-1H-benzimidazol-1-ilo]karbonylo]amino]etylu,

4-metoksybenzoesan 2-[metylo[[(R)-2-[[[3-metylo-4-(2,2,2-trifluoroetoksy)-2-pirydylo]metylo]sulfinylo]-1H-benzimidazol-1-ilo]karbonylo]amino]etylu,

3- chlorobenzoesan 2-[metylo[[(R)-2-[[[3-metylo-4-(2,2,2-trifluoroetoksy)-2-pirydylo]metylo]sulfinylo]-1H-benzimidazol-1-ilo]karbonylo]amino]etylu,

3,4-difluorobenzoesan 2-[metylo[[(R)-2-[[[3-metylo-4-(2,2,2-trifluoroetoksy)-2-pirydylo]metylo]sulfinylo]-1H-benzimidazol-1-ilo]karbonylo]amino]etylu,

4- trifluorometoksybenzoesan 2-[metylo[[(R)-2-[[[3-metylo-4-(2,2,2-trifluoroetoksy)-2-pirydylo]metylo]sulfinylo]-1H-benzimidazol-1-ilo]karbonylo]amino]etylu,

4-fluorobenzoesan 2-[metylo[[(R)-2-[[[3-metylo-4-(2,2,2-trifluoroetoksy)-2-pirydylo]metylo]sulfinylo]-1H-benzimidazol-1-ilo]karbonylo]amino]etylu,

3,4,5-trimetoksybenzoesan 2-[metylo[[(R)-2-[[[3-metylo-4-(2,2,2-trifluoroetoksy)-2-pirydylo]metylo]sulfinylo]-1H-benzimidazol-1-ilo]karbonylo]amino]etylu,

2-pirydynokarboksylan 2-[metylo[[(R)-2-[[[3-metylo-4-(2,2,2-trifluoroetoksy)-2-pirydylo]metylo]sulfinylo]-1H-benzimidazol-1-ilo]karbonylo]amino]etylu, metoksyoctan 2-[metylo[[(R)-2-[[[3-metylo-4-(2,2,2-trifluoroetoksy)-2-pirydylo]metylo]sulfinylo]-1H-benzimidazol-1-ilo]karbonylo]amino]etylu, etylowęglan 2-[metylo[[(R)-2-[[[3-metylo-4-(2,2,2-trifluoroetoksy)-2-pirydylo]metylo]sulfinylo]-1H-benzimidazol-1-ilo]karbonylo]amino]etylu, izopropylowęglan 2-[metylo[[(R)-2-[[[3-metylo-4-(2,2,2-trifluoroetoksy)-2-pirydylo]metylo]sulfinylo]-1H-benzimidazol-1-ilo]karbonylo]amino]etylu, izopropylowęglan 2-[metylo[[2-[[[3-metylo-4-(2,2,2-trifluoroetoksy)-2-pirydylo]metylo]sulfinylo]-1H-benzimidazol-1-ilo]karbonylo]amino]etylu, benzylowęglan 2-[metylo[[(R)-2-[[[3-metylo-4-(2,2,2-trifluoroetoksy)-2-pirydylo]metylo]sulfinylo]-1H-benzimidazol-1-ilo]karbonylo]amino]etylu, tetrahydropiran-4-ylowęglan 2-[metylo[[(R)-2-[[[3-metylo-4-(2,2,2-trifluoroetoksy)-2-pirydylo]metylo]sulfinylo]-1H-benzimidazol-1-ilo]karbonylo]amino]etylu,

2-metoksyetylowęglan 2-[metylo[[(R)-2-[[[3-metylo-4-(2,2,2-trifluoroetoksy)-2-pirydylo]metylo]sulfinylo]-1H-benzimidazol-1-ilo]karbonylo]amino]etylu, octan 2-[etylo[[(R)-2-[[[3-metylo-4-(2,2,2-trifluoroetoksy)-2-pirydylo]metylo]sulfinylo]-1H-benzimidazol-1-ilo]karbonylo]amino]etylu, octan 2-[izopropylo[[(R)-2-[[[3-metylo-4-(2,2,2-trifluoroetoksy)-2-pirydylo]metylo]sulfinylo]-1H-benzimidazol-1-ilo]karbonylo]amino]etylu, etylowęglan 2-[izopropylo[[(R)-2-[[[3-metylo-4-(2,2,2-trifluoroetoksy)-2-pirydylo]metylo]sulfinylo]-1H-benzimidazol-1-ilo]karbonylo]amino]etylu, octan 2-[cykloheksylo[[(R)-2-[[[3-metylo-4-(2,2,2-trifluoroetoksy)-2-pirydylo]metylo]sulfinylo]-1H-benzimidazol-1-ilo]karbonylo]amino]etylu, etylowęglan 2-[cykloheksylo[[(R)-2-[[[3-metylo-4-(2,2,2-trifluoroetoksy)-2-pirydylo]metylo]sulfinylo]-1H-benzimidazol-1-ilo]karbonylo]amino]etylu, octan 2-[[[(R)-2-[[[3-metylo-4-(2,2,2-trifluoroetoksy)-2-pirydylo]metylo]sulfinylo]-1H-benzimidazol-1-ilo]karbonylo] (fenylo)amino]etylu, octan 2-[[[2-[[[3-metylo-4-(2,2,2-trifluoroetoksy)-2-pirydylo]metylo]sulfinylo]-1H-benzimidazol-1-ilo]karbonylo](fenylo)amino]etylu, tert-butylowęglan [2-[metylo[[(R)-2-[[[3-metylo-4-(2,2,2-trifluoroetoksy)-2-pirydylo]metylo]sulfinylo]-1H-benzimidazol-1-ilo]karbonylo]amino]-3-pirydylo]metylu, octan 2-[metylo[[(R)-2-[[[3-metylo-4-(2,2,2-trifluoroetoksy)-2-pirydylo]metylo]sulfinylo]-1H-benzimidazol-1-ilo]karbonylo]amino]benzylu, octan 2-[[2-(acetyloksy)etylo][[(R)-2-[[[3-metylo-4-(2,2,2-trifluoroetoksy)-2-pirydylo]metylo]sulfinylo]-1H-benzimidazol-1-ilo]karbonylo]amino]etylu, octan[(2S)-1-[[(R)-2-[[[3-metylo-4-(2,2,2-trifluoroetoksy)-2-pirydylo]metylo]sulfinylo]-1H-benzimidazol-1-ilo]karbonylo]-2-pirolidynylo]metylu,

PL 218 177 B1

[metylo[[(R)-2-[[[3-metylo-4-(2,2,2-trifluoroetoksy)-2-pirydylo]metylo]sulfinylo]-1H-benzimidazol-1-ilo]karbonylo] amino] octan etylu, benzoesan 2-[[[5-metoksy-2-[[(4-metoksy-3,5-dimetylo-2-pirydylo)metylo]sulfinylo]-1H-benzoimidazol-1-ilo]karbonylo](metylo)amino]etylu, benzoesan 3-[metylo[[(R)-2-[[[3-metylo-4-(2,2,2-trifluoroetoksy)-2-pirydylo]metylo]sulfinylo]-1H-benzimidazol-1-ilo]karbonylo]amino]propylu, tetrahydropiran-4-ylowęglan 2-[metylo[[2-[[[3-metylo-4-(2,2,2-trifluoroetoksy)-2-pirydylo]metylo]sulfinylo]-1H-benzimidazol-1-ilo]karbonylo]amino]etylu, etylowęglan 2-[metylo[[2-[[[3-metylo-4-(2,2,2-trifluoroetoksy)-2-pirydylo]metylo]sulfinylo]-1H-benzimidazol-1-ilo]karbonylo]amino]etylu, etylowęglan 2-[metylo[[(S)-2-[[[3-metylo-4-(2,2,2-trifluoroetoksy)-2-pirydylo]metylo]sulfinylo]-1H-benzimidazol-1-ilo]karbonylo]amino]etylu, etylowęglan 2-[[[5-metoksy-2-[[(4-metoksy-3,5-dimetylo-2-pirydylo)metylo]sulfinylo]-3H-imidazo[4,5-b]pirydyn-3-ylo]karbonylo](metylo)amino]etylu, octan 2-[[[5-metoksy-2-[[(4-metoksy-3,5-dimetylo-2-pirydylo)metylo]sulfinylo]-3H-imidazo[4,5-b]pirydyn-3-ylo]karbonylo](metylo)amino]etylu, octan 2-[[[5-metoksy-2-[[(4-metoksy-3,5-dimetylo-2-pirydylo)metylo]sulfinylo]-3H-imidazo[4,5-b]pirydyn-3-ylo]karbonylo](fenylo)amino]etylu, octan 4-[metylo[[(R)-2-[[[3-metylo-4-(2,2,2-trifluoroetoksy)-2-pirydylo]metylo]sulfinylo]-1H-benzimidazol-1-ilo]karbonylo]amino]butylu, etylowęglan 4-[metylo[[(R)-2-[[[3-metylo-4-(2,2,2-trifluoroetoksy)-2-pirydylo]metylo]sulfinylo]-1H-benzimidazol-1-ilo]karbonylo]amino]butylu, etylowęglan 3-[metylo[[(R)-2-[[[3-metyIo-4-(2,2,2-trifluoroetoksy)-2-pirydylo]metylo]sulfinylo]-1H-benzimidazol-1-ilo]karbonylo]amino]propylu, octan 3-[metylo[[(R)-2-[[[3-metyIo-4-(2,2,2-trifluoroetoksy)-2-pirydylo]metylo]sulfinylo]-1H-benzimidazol-1-ilo]karbonylo]amino]propylu, dioctan 3-[metylo[[(R)-2-[[[3-metylo-4-(2,2,2-trifluoroetoksy)-2-pirydylo]metylo]sulfinylo]-1H-benzimidazol-1-ilo]karbonylo]amino]propano-1,2-diylu, dietylo-biswęglan 3-[metylo[[(R)-2-[[[3-metylo-4-(2,2,2-trifluoroetoksy)-2-pirydylo]metylo]sulfinylo]-1H-benzimidazol-1-ilo]karbonylo]amino]propano-1,2-diylu,

3-chlorobenzoesan 2-[[[5-metoksy-2-[[(4-metoksy-3,5-dimetylo-2-pirydylo)metylo]sulfinylo]-3H-imidazo[4,5-b]-pirydyn-3-ylo]karbonylo](metylo)amino]etylu, octan 2-[metylo[[2-[[[3-metylo-4-(2,2,2-trifluoroetoksy)-2-pirydylo]metylo]sulfinylo]-1H-benzimidazol-1-ilo]karbonylo]amino]etylu,

2-etoksyetylowęglan 2-[metylo[[(R)-2-[[[3-metylo-4-(2,2,2-trifluoroetoksy)-2-pirydylo]metylo]sulfinylo]-1H-benzimidazol-1-ilo]karbonylo]amino]etylu,

3-metoksypropylowęglan 2-[metylo[[(R)-2-[[[3-metylo-4-(2,2,2-trifluoroetoksy)-2-pirydylo]metylo]sulfinylo]-1H-benzimidazol-1-ilo]karbonylo]amino]etylu,

N,N-dimetyloglicynian 2-[metylo[[(R)-2-[[[3-metyIo-4-(2,2,2-trifluoroetoksy)-2-pirydylo]metylo]sulfinylo]-1H-benzimidazol-1-ilo]karbonylo]amino]etylu, tiooctan S-[2-[metylo[[(R)-2-[[[3-metylo-4-(2,2,2-trifluoroetoksy)-2-pirydylo]metylo]sulfinylo]-1H-benzimidazol-1-ilo]karbonylo]amino]etylu], etylowęglan 2-[2-[metylo[[(R)-2-[[[3-metylo-4-(2,2,2-trifluoroetoksy)-2-pirydylo]metylo]sulfinylo]-1H-benzimidazol-1-ilo]karbonylo]amino]etoksy]etylu, etylowęglan 2-[metylo[[2-[metylo[[(R)-2-[[[3-metylo-4-(2,2,2-trifluoroetoksy)-2-pirydylo]metylo]sulfinylo]-1H-benzimidazol-1-ilo]karbonylo]amino]etoksy]karbonylo]amino]etylu, etylowęglan 2-[[[5-metoksy-2-[[(4-metoksy-3,5-dimetylo-2-pirydylo)metylo]sulfinylo]-1H-benzimidazol-1-ilo]karbonylo](metylo)amino]etylu, octan 2-[[[5-metoksy-2-[[(4-metoksy-3,5-dimetylo-2-pirydylo)metylo]sulfinylo]-1H-benzimidazol-1-ilo]karbonylo] (fenylo)amino]etylu, etylowęglan 2-[[[(S)-5-metoksy-2-[[(4-metoksy-3,5-dimetylo-2-pirydylo)metylo]sulfinylo]-1H-benzimidazol-1-ilo]karbonylo](metylo)amino]etylu, etylowęglan 2-[[[2-[[[4-(3-metoksypropoksy)-3-metylo-2-pirydylo]metylo]sulfinylo]-1H-benzimidazol-1-ilo]karbonylo](metylo)amino]etylu, octan 2-[[[2-[[[4-(3-metoksypropoksy)-3-metylo-2-pirydylo]metylo]sulfinylo]-1H-benzimidazol-1-ilo]karbonylo](fenylo)amino]etylu,

PL 218 177 B1 etylowęglan 2-[[[5-(difluorometoksy)-2-[[(3,4-dimetoksy-2-pirydylo)metylo]sulfinylo]-1H-benzimidazol-1-ilo]karbonylo](metylo)amino]etylu,

1-metylopiperydyno-4-karboksylan 2-[metylo[[(R)-2-[[[3-metylo-4-(2,2,2-trifluoroetoksy)-2-pirydylo]metylo]sulfinylo]-1H-benzimidazol-1-ilo]karbonylo]amino]etylu, octan 2-[[4-(aminokarbonylo)fenylo][[(R)-2-[[[3-metylo-4-(2,2,2-trifluoroetoksy)-2-pirydylo]metylo]sulfinylo]-1H-benzimidazol-1-ilo]karbonylo]amino]etylu,

1-metylo-4-piperydynylowęglan 2-[metylo[[(R)-2-[[[3-metylo-4-(2,2,2-trifluoroetoksy)-2-pirydylo]metylo]sulfinylo]-1H-benzimidazol-1-ilo]karbonylo]amino]etylu, octan 2-[[4-(aminokarbonylo)fenylo][[2-[[[3-metylo-4-(2,2,2-trifluoroetoksy)-2-pirydylo]metylo]sulfinylo]-1H-benzimidazol-1-ilo]karbonylo]amino]etylu, (-)-etylowęglan 2-[[[5-metoksy-2-[[(4-metoksy-3,5-dimetylo-2-pirydylo)metylo]sulfinylo]-3H-imidazo[4,5-b]pirydyn-3-ylo]karbonylo](metylo)amino]etylu i (+)-etylowęglan 2-[[[5-metoksy-2-[[(4-metoksy-3,5-dimetylo-2-pirydylo)metylo]sulfinylo]-3H-imidazo[4,5-b]-pirydyn-3-ylo]karbonylo](metylo)amino]etylu, ich sole itp.

Spośród nich korzystne są następujące związki i ich sole.

octan 2-[metylo[[(R)-2-[[[3-metylo-4-(2,2,2-trifluoroetoksy)-2-pirydylo]metylo]sulfinylo]-1H-benzimidazol-1-ilo]karbonylo]amino]etylu, etylowęglan 2-[metylo[[(R)-2-[[[3-metylo-4-(2,2,2-trifluoroetoksy)-2-pirydylo]metylo]sulfinylo]-1H-benzimidazol-1-ilo]karbonylo]amino]etylu, tetrahydropiran-4-ylowęglan 2-[metylo[[(R)-2-[[[3-metylo-4-(2,2,2-trifluoroetoksy)-2-pirydylo]metylo]sulfinylo]-1H-benzimidazol-1-ilo]karbonylo]amino]etylu, tetrahydropiran-4-ylowęglan 2-[metylo[[2-[[[3-metylo-4-(2,2,2-trifluoroetoksy)-2-pirydylo]metylo]sulfinylo]-1H-benzimidazol-1-ilo]karbonylo]amino]etylu, etylowęglan 2-[metylo[[2-[[[3-metyIo-4-(2,2,2-trifluoroetoksy)-2-pirydylo]metylo]sulfinylo]-1H-benzimidazol-1-ilo]karbonylo]amino]etylu, etylowęglan 2-[[[5-metoksy-2-[[(4-metoksy-3,5-dimetylo-2-pirydylo)metylo]sulfinylo]-3H-imidazo[4,5-b]pirydyn-3-ylo]karbonylo](metylo)amino]etyl, octan 2-[[[5-metoksy-2-[[(4-metoksy-3,5-dimetylo-2-pirydylo)metylo]sulfinylo]-3H-imidazo[4,5-b]pirydyn-3-ylo]karbonylo](metylo)amino]etylu, octan 2-[metylo[[2-[[[3-metylo-4-(2,2,2-trifluoroetoksy)-2-pirydylo]metylo]sulfinylo]-1H-benzimidazol-1-ilo]karbonylo]amino]etylu, etylowęglan 2-[[[5-metoksy-2-[[(4-metoksy-3,5-dimetylo-2-pirydylo)metylo]sulfinylo]-1H-benzimidazol-1-ilo]karbonylo](metylo)amino]etylu, etylowęglan 2-[[[(S)-5-metoksy-2-[[(4-metoksy-3,5-dimetylo-2-pirydylo)metylo]sulfinylo]-1H-benzimidazol-1-ilo]karbonylo](metylo)amino]etylu, etylowęglan 2-[[[2-[[[4-(3-metoksypropoksy)-3-metylo-2-pirydylo]metylo]sulfinylo]-1H-benzimidazol-1-ilo]karbonylo](metylo)amino] etylu, i etylowęglan 2-[[[5-(difluorometoksy)-2-[[(3,4-dimetoksy-2-pirydylo)metylo]sulfinylo]-1H-benzimidazol-1-ilo]karbonylo](metylo)amino]etylu.

Związek (II) można wytwarzać następującą metodą A lub B.

Metoda A

Związek (II) lub jego sól można otrzymać na drodze kondensacji związku (IV) lub jego soli ze związkiem (V) lub jego solą w obecności lub bez zasady. Sól związku (IV) i sól związku (V) są tu przykładem powyżej wymienionych soli związku (II). Np. można wymienić sole addycyjne z kwasami, takie jak sól kwasu nieorganicznego (np. chlorowodorek, siarczan, bromowodorek, fosforan itp.), sól kwasu organicznego (np. octan, trifluorooctan, bursztynian, maleinian, fumaran, propionian, cytrynian, winian, mleczan, szczawian, metanosulfonian, p-toluenosulfonian itp.) itp.

PL 218 177 B1

Na powyższym schemacie każdy symbol ma znaczenie zdefiniowane powyżej. Reakcję zgodnie z metodą A prowadzi się na ogół w rozpuszczalniku i odpowiedni jest tu rozpuszczalnik, który nie hamuje reakcji. Przykłady takich rozpuszczalników obejmują etery (np. dioksan, tetrahydrofuran, eter dietylowy, eter metylo-tert-butylowy, eter diizopropylowy, eter dimetylowy glikolu etylenowego itp.), estry (np. mrówczan etylu, octan etylu, octan butylu itp.), fluorowcowane węglowodory (np. dichlorometan, chloroform, tetrachlorek węgla, trichlen, 1,2-dichloroetan itp.), węglowodory (np. n-heksan, benzen, toluen itp.), amidy (np. formamid, Ν,Ν-dimetyloformamid, N,N-dimetyloacetamid itp.), ketony (np. aceton, keton etylo-metylowy, keton izobutylo-metylowy itp.), nitryle (np. acetonitryl, propionitryl itp.) itp., jak również sulfotlenek dimetylu, sulfolan, heksametylofosforamid, woda itp., które można stosować same lub jako mieszany rozpuszczalnik. Ilość stosowanego rozpuszczalnika nie jest szczególnie ograniczona pod warunkiem, że mieszanina reakcyjna daje się mieszać i na ogół wynosi od 2 do 100-krotnej ilości wagowo, korzystnie 5 do 50-krotnej ilości wagowo, w stosunku do 1 mola związku (IV) lub jego soli.

Związek (IV) lub jego sól stosuje się na ogół w ilości 1-10 moli, korzystnie 1-3 moli na 1 mol związku (IV) lub jego soli. Reakcję zgodnie z metodą A prowadzi się w zakresie temperatury od około 0 do 100°C, korzystnie od 20 do 80°C.

Czas reakcji według metody A zmienia się zależnie od rodzaju związków (IV), (V) lub ich soli i rozpuszczalnika, temperatury reakcji itp., lecz na ogół wynosi 1-96 godzin, korzystnie 1-72 godzin, korzystniej 15 minut-24 godzin.

Zasadę według metody A stanowi np. nieorganiczna zasada (np. węglan sodu, węglan potasu, węglan wapnia, wodorowęglan sodu itp.), trzeciorzędowa amina (np. trietyloamina, tripropyloamina, tributyloamina, cykloheksylodimetyloamina, pirydyna, lutydyna, γ-kolidyna, Ν,Ν-dimetyloanilina, N-metylopiperydyna, N-metylopirolidyna, N-metylomorfolina, 4-dimetyloaminopirydyna itp.); tlenki alkilenu (np. tlenek propylenu, epichlorohydryna itp.) itp. Zasadę stosuje się na ogół w ilości 1-10 moli, korzystnie 1-3 moli na 1 mol związku (V) lub jego soli.

Związek (IV) lub jego sól można wytwarzać sposobem opisanym w zgłoszeniu JP-A-61-50978, opisie patentowym St. Zjedn. Ameryki nr 4628098 itp. lub metodą podobną do tam wskazanych.

Związek (V) lub jego sól można wytwarzać metodą znaną per se lub do niej analogiczną. Np., gdy X oznacza atom chloru, związek (V) można otrzymać przez poddanie związku reprezentowanego wzorem (VII):

X₂ z” R

II : I G-Dj-C-D-W—NH (VII) w którym każdy symbol ma znaczenie zdefiniowane powyżej, lub jego soli, reakcji z fosgenem, chloromrówczanem trichlorometylu, węglanem bis(trichlorometylu), tiofosgenem itp., w obecności substancji wychwytującej kwas, w rozpuszczalniku (jak np. tetrahydrofuran, acetonitryl, dichlorometan itp.).

Alternatywnie, związek (V) można także otrzymywać traktując etylokarbaminian, który otrzymuje się przez poddanie związku (VII) lub jego soli reakcji z chloromrówczanem etylu, za pomocą tleno26

PL 218 177 B1 chlorku fosforu sposobem opisanym w Synthetic Communications, tom 17, str. 1887 (1987) lub metodą analogiczną. Jako sól związku (VII) można wymienić np. sole addycyjne z kwasami, takie jak sole z kwasem nieorganicznym (np. chlorowodorek, siarczan, bromowodorek, fosforan itp.), sole z kwasem organicznym (np. octan, trifluorooctan, bursztynian, maleinian, fumaran, propionian, cytrynian, winian, mleczan, szczawian, metanosulfonian, p-toluenosulfonian itp.), itp.

Jako substancję wychwytującą kwas stosuje się tu np. nieorganiczne zasady (np. węglan sodu, węglan potasu, węglan wapnia, wodorowęglan sodu itp.), trzeciorzędową aminę (jak np. trietyloamina, tripropyloamina, tributyloamina, cykloheksylodimetyloamina, pirydyna, lutydyna, γ-kolidyna, Ν,Ν-dimetyloanilina, N-metylopiperydyna, N-metylopirolidyna, N-metylomorfolina, 4-dimetyloaminopirydyna itp.) itp. Związek (VII) i jego sól można wytwarzać metodą znaną per se lub do niej analogiczną. Np. gdy D1 ma znaczenie inne niż wiązanie, związek (VII) można otrzymać na drodze kondensacji związku reprezentowanego wzorem (VIII):

,-'R ! I

H-D-W—N-R₄ (VIII) w którym R4 oznacza atom wodoru lub grupę zabezpieczającą atom azotu, a inne symbole mają powyżej zdefiniowane znaczenia, lub jego soli, z kwasem karboksylowym lub sulfonowym reprezentowanym wzorem (IX):

X₂

II

G”D₂ ^—C^—OH (IX) w którym każdy symbol ma znaczenie zdefiniowane powyżej, lub jego reaktywną pochodną (jak np. bezwodnik, halogenek itp.), lub jego solą w odpowiednim rozpuszczalniku (np. octan etylu, tetrahydrofuran, dichlorometan, Ν,Ν-dimetyloformamid itp., a następnie odbezpieczenie jeśli to konieczne. Jako sól związku (VIII) można wymienić np. sole addycyjne z kwasami, takie jak sole z kwasem nieorganicznym (np. chlorowodorek, siarczan, bromowodorek, fosforan itp.), sole z kwasem organicznym (np. octan, trifluorooctan, bursztynian, maleinian, fumaran, propionian, cytrynian, winian, mleczan, szczawian, metanosulfonian, p-toluenosulfonian itp.) itp.

Alternatywnie, gdy D1 oznacza wiązanie, związek (VII) można otrzymać na drodze kondensacji kwasu karboksylowego lub sulfonowego reprezentowanego wzorem (X):

X₂ R II² : I

HO—C—W—N—R₄ (X) w którym każdy symbol ma znaczenie zdefiniowane powyżej, lub jego reaktywnej pochodnej (jak np. bezwodnik, halogenek itp.), lub jego soli, ze związkiem reprezentowanym przez G-D2-H, w odpowiednim rozpuszczalniku (jak np. octan etylu, tetrahydrofuran, dichlorometan, N,N-dimetyloformamid itp.), a następnie przez odbezpieczenie jeśli to konieczne. Jako sól związku (X) można wymienić np. sole addycyjne z kwasami, takie jak sole z kwasem nieorganicznym (np. chlorowodorek, siarczan, bromowodorek, fosforan itp.), sole z kwasem organicznym (np. octan, trifluorooctan, bursztynian, maleinian, fumaran, propionian, cytrynian, winian, mleczan, szczawian, metanosulfonian, p-toluenosulfonian itp.) itp., sole z metalem alkalicznym (np. sodu, potasu itp.), metalem ziem alkalicznych (np. wapnia itp.), amoniakiem itp., i np. organiczną zasadą, taką jak dimetyloamina, trietyloamina, piperazyna, pirolidyna, piperydyna, 2-fenyloetyloamina, benzyloamina, etanoloamina, dietanoloamina, pirydyna, kolidyna itp.

Jako grupę zabezpieczającą reprezentowaną przez R4 we wzorze (VIII) i wzorze (X) stosuje się np. formyl, C1-6 alkilokarbonyl (np. acetyl, etylokarbonyl itp.), benzyl, tert-butyloksykarbonyl, benzyloksykarbonyl, alliloksykarbonyl, C7-10 aryloalkilokarbonyl (np. benzylokarbonyl itp.), trityl itp. Te grupy mogą być podstawione przez od 1 do 3 atomów fluorowca (np. atom fluoru, chloru, brom itp.), nitro itp.

PL 218 177 B1

Usuwanie takich grup zabezpieczających przeprowadza się metodą znaną per se lub do niej analogiczną, np. stosując kwas, zasadę, redukcję, naświetlanie UV, octan palladu itp.

Metoda B

Związek (II) i jego sól można otrzymać poddając związek (VI) lub jego sól reakcji utleniania według schematu

na którym każdy symbol ma znaczenie zdefiniowane powyżej.

Reakcję według metody B można prowadzić stosując utleniacz taki jak kwas azotowy, nadtlenek wodoru, kwas nadtlenowy, ester kwasu nadtlenowego, ozon, tetratlenek diazotu, jodozobenzen, N-fluorowcosukcynoimid, 1-chlorobenzotriazol, podchloryn tert-butylu, kompleks diazabicyklo[2,2,2]oktan-brom, metanadjodan sodu, ditlenek selenu, ditlenek manganu, kwas chromowy, azotan ceroamonowy, brom, chlor, chlorek sulfurylu, mononadoksyftalan magnezu itp. Utleniacz stosuje się na ogół w ilości 0,5-2 moli, korzystnie 0,8-1,2 moli na 1 mol związku (VI) lub jego soli. Utlenianie można prowadzić stosując powyżej wymieniony utleniacz, taki jak nadtlenek wodoru i kwasy nadtlenowe w obecności katalizatora, takiego jak octan wanadu, tlenek acetyloacetonianu wanadu, tetraizopropanolan tytanu itp.

Reakcję w metodzie B prowadzi się na ogół w rozpuszczalniku obojętnym dla powyżej wymienionej reakcji utleniania. Przykłady „obojętnego rozpuszczalnika obejmują taki jak woda, alkohole (np. metanol, etanol, 1-propanol, 2-propanol itp.), ketony (np. aceton, keton metylowo-etylowy itp.), nitryle (np. acetonitryl, propionitryl itp.), amidy (np. formamid, Ν,Ν-dimetyloformamid itp.), etery (np. eter dietylowy, eter metylo-tert-butylowy, eter dizopropylowy, dioksan, tetrahydrofuran itp.), sulfotlenki (np. sulfotlenek dimetylu itp.) i polarne rozpuszczalniki (np. sulfolan, heksametylofosforamid itp.), które można stosować same lub jako mieszane rozpuszczalniki. „Obojętny rozpuszczalnik stosuje się na ogół od 1 do 100-krotnej ilości wagowo związku (VI) lub jego soli.

Temperatura reakcji wynosi na ogół od -80°C do 80°C, korzystnie od 0°C do 30°C.

Czas reakcji wynosi na ogół 1 minutę - 6 godzin, korzystnie 15 minut - 1 godzinę.

Związek (VI), który jest substancją wyjściową w metodzie B, można otrzymać na drodze reakcji podobnej do stosowanej w metodzie A, przez zastosowanie np. związku reprezentowanego następującym wzorem (XI):

(XI) w którym każdy symbol ma znaczenie zdefiniowane powyżej, zamiast związku (IV).

Związek (XI) można zsyntetyzować sposobami opisanymi w następujących odsyłaczach literaturowych lub metodą do nich analogiczną: zgłoszenia JP-A-61-50978, JP-A-54-141783, JP-A-61-22079,

JP-A-1-6270, JP-A-63-146882.

PL 218 177 B1

Przykładami soli związku (VI) są powyżej wymienione sole związku (II), będące solami addycyjnymi z kwasami, takimi jak sól kwasu nieorganicznego (np. chlorowodorek, siarczan, bromowodorek, fosforan itp.), sól kwasu organicznego (np. octan, trifluorooctan, bursztynian, maleinian, fumaran, propionian, cytrynian, winian, mleczan, szczawian, metanosulfonian, p-toluenosulfonian itp.) itp.

Związek (II) lub jego sól otrzymane powyżej wymienionymi metodami A lub B można wyodrębniać i oczyszczać z mieszaniny reakcyjnej metodami rozdzielania znanymi per se (np. zatężanie, zatężenie pod zmniejszonym ciśnieniem, ekstrakcja rozpuszczalnikowa, krystalizacja, rekrystalizacja, przeniesienie fazowe, chromatografia itp.). Ponieważ związek (II) i jego sól otrzymane powyżej wymienionymi metody A lub B, obejmują ich dowolne izomery, optycznie czysty związek (II) i jego sól można otrzymać poddając np. związek (II) lub jego sól optycznemu rozdzielaniu lub przeprowadzając asymetryczne utlenianie związku (VI) lub jego soli.

Metoda optycznego rozdzielania obejmuje metody znane per se, takie jak rekrystalizacja frakcjonowana, kolumnowa chromatografia chiralna, metoda z zastosowaniem diastereomeru, itp. Asymetryczne utlenianie obejmuje metody znane per se, takie jak metoda opisana w zgłoszeniu WO 96/02535 itp.

„Rekrystalizacja frakcjonowana obejmuje metodę, w której powstaje sól pomiędzy racematem i optycznie czynnym związkiem [np. kwas (+)-migdałowy, kwas(-)-migdałowy, kwas (+)-winowy, kwas (-)-winowy, (+)-1-fenetyloamina, (-)-1-fenetyloamina, cynchonina, (-)-cynchonidyna, brucyna, itp.], którą to sól oddziela się metodą rekrystalizacji frakcjonowanej itp., i, jeśli to pożądane, poddaje się reakcji zobojętnienia z wytworzeniem wolnego izomeru optycznego.

„Metoda chiralnej chromatografii kolumnowej obejmuje metodę, w której racemat lub jego sól wprowadza się do kolumny rozdzielania izomerów optycznych (kolumna chiralna). Np. w przypadku chromatografii cieczowej, izomery optyczne rozdziela się przez wprowadzenie racematu do kolumny chiralnej, takiej jak ENANTIO-OVM (wytwarzanej przez Tosoh Corporation), DAICEL CHIRAL series (wytwarzanej przez Daicel Corporation) itp., i racemat rozwija się w wodzie, buforze (np. bufor fosforanowy), organicznym rozpuszczalniku (np. heksan, etanol, metanol, izopropanol, acetonitryl, kwas trifluorooctowy, dietyloamina, trietyloamina, itp.), lub mieszaninie rozpuszczalników. W przypadku chromatografii gazowej, do rozdzielenia izomerów optycznych stosuje się np. kolumnę chiralną taką jak CP-chirasil-DeX CB (wytwarzaną przez GL Science) itp.

„Metoda z zastosowaniem diastereomeru stanowi metodę, w której racemat i optycznie czynny reagent poddaje się reakcji z wytworzeniem diastereomerycznej mieszaniny, którą następnie poddaje się rozdzielaniu typowymi metodami (jak np. rekrystalizacja frakcjonowana, chromatografia, itp.), uzyskując diastereomer, który poddaje się reakcji chemicznej (jak np. hydroliza kwasowa, hydroliza zasadowa, hydrogenoliza, itp.) w celu oddzielenia reagenta z optycznie czynną grupą, dzięki czemu otrzymuje się pożądany izomer optyczny. Taki „optycznie czynny reagent obejmuje np. optycznie czynne kwasy organiczne, takie jak MTPA kwas [a-metoksy-a-(trifluorometylo)fenylooctowy], kwas (-)-metoksyoctowy itp., optycznie czynne halogenki alkoksy-metylu takie jak (1R-endo)-2-(chlorometoksy)-1,3,3-trimetylobicyklo[2,2,1]heptan itp.

Ponadto, benzimidazol reprezentowany następującym wzorem ogólnym (III) lub jego sól także wymienia się jako specyficzny przykład powyżej wymienionego proleku.

W powyższym wzorze (III), D oznacza atom tlenu lub wiązanie, i Q oznacza grupę węglowodorową ewentualnie zawierającą podstawnik.

„Grupa węglowodorowa w wyrażeniu „grupa węglowodorowa ewentualnie zawierająca podstawnik, reprezentowana przez Q, obejmuje alifatyczną lub aromatyczną grupę węglowodorową, oraz

PL 218 177 B1 wymieniona tu alifatyczna grupa węglowodorowa oznacza nasyconą lub nienasyconą, liniową, rozgałęzioną lub cykliczną grupę węglowodorową. Grupę węglowodorową stanowi korzystnie grupa węglowodorowa zawierająca od 1 do 14 atomów węgla, np. C1-6 alkil, C2-6 alkenyl, C2-6 alkinyl, C3-8 cykloalkil i C6-14 aryl. Korzystny jest C1-6 alkil, C3-8 cykloalkil i C6-14 aryl, przy czym korzystniejszy jest C1-6 alkil i C3-8 cykloalkil.

Powyżej wymieniony „alkil stanowi liniowy lub rozgałęziony alkil, korzystnie alkil zawierający od 1 do 6 atomów węgla („C1-6 alkil) i np. metyl, etyl, n-propyl, izopropyl, n-butyl, izobutyl, sec-butyl, tert-butyl, n-pentyl, izopentyl, neopentyl, 1-metylopropyl, n-heksyl, izoheksyl, 1,1-dimetylobutyl, 2,2-dimetylobutyl, 3,3-dimetylobutyl, 3,3-dimetylopropyl, 2-etylobutyl itp. Korzystny jest alkil zawierający od 1 do 4 atomów węgla. Spośród nich, w grupie Q, korzystny jest metyl, etyl, izopropyl i tert-butyl, a szczególnie korzystny jest tert-butyl.

Powyżej wymieniony „C2-6 alkenyl oznacza liniowy lub rozgałęziony alkenyl zawierający od 2 do 6 atomów węgla. Jego przykład obejmuje winyl, n-propenyl, izopropenyl, n-butenyl, izobutenyl, sec-butenyl, tert-butenyl, n-pentenyl, izopentenyl, neopentenyl, 1-metylopropenyl, n-heksenyl, izoheksenyl, 1,1-dimetylobutenyl, 2,2-dimetylobutenyl, 3,3-dimetylobutenyl, 3,3-dimetylopropenyl, 2-etylobutenyl itp. Korzystny jest alkenyl zawierający od 2 do 4 atomów węgla i szczególnie korzystny jest winyl, n-propenyl i izopropenyl.

Powyżej wymieniony „C2-6 alkinyl oznacza liniowy lub rozgałęziony alkinyl zawierający od 2 do 6 atomów węgla. Jego przykład obejmuje etynyl, n-propynyl (1-propynylo), izopropynyl (2-propynylo), n-butynyl, izobutynyl, sec-butynyl, tert-butynyl, n-pentynyl, izopentynyl, neopentynyl, 1-metylopropynyl, n-heksynyl, izoheksynyl, 1,1-dimetylobutynyl, 2,2-dimetylobutynyl, 3,3-dimetylobutynyl, 3,3-dimetylopropynyl, 2-etylobutynyl itp. Korzystny jest alkinyl zawierający od 2 do 3 atomów węgla i szczególnie korzystny jest etynyl, 1-propynyl i 2-propynyl.

Powyżej wymieniony C3-8 cykloalkil oznacza cykloalkil zawierający od 3 do 8 atomów węgla. Jego przykład obejmuje cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cykloheksyl, cykloheptyl, cyklooktyl itp. Korzystny jest cykloalkil zawierający od 5 do 7 atomów węgla i spośród nich korzystny jest cyklopentyl, cykloheksyl i cykloheptyl. Szczególnie korzystny jest cykloheksyl.

Powyżej wymieniony „aryl oznacza monocykliczną lub skondensowaną policykliczną, aromatyczną grupę węglowodorową, a korzystnie aromatyczną grupę węglowodorową zawierającą od 6 do 14 atomów węgla („C6-14 aryl). Jego przykłady obejmują fenyl, naftyl, antryl, fenantryl i acenaftylenyl. Korzystna jest aromatyczna grupa węglowodorowa zawierająca od 6 do 10 atomów węgla, a w grupie Q szczególnie korzystny jest fenyl.

Powyżej wymieniona „grupa węglowodorowa może być podstawiona, i przykłady podstawnika obejmują np. C6-14 aryl, hydroksyl, atom fluorowca, ewentualnie fluorowcowany C1-6 alkoksy, C7-12 aryloalkiloksy, C1-5 alkoksykarbonyl, ewentualnie fluorowcowany C1-6 alkil, grupę aminową, która może być podstawiona przez C1-6 alkil, itp.

Przykłady podstawnika w wyrażeniu „alkil ewentualnie zawierający podstawnik obejmują np. aryl, hydroksyl, atom fluorowca, alkoksy, który może być podstawiony przez 1 do 5 atomów fluorowca, ^C7-12 aryloalkiloksy, C1-5 alkoksykarbonyl, itp. Występuje od 1 do 5 tych podstawników i korzystnie od 1 do 3.

Przykłady podstawnika w wyrażeniu „aryl ewentualnie zawierający podstawnik obejmują atom fluorowca, alkil, który może być podstawiony przez 1 do 5 atomów fluorowca, aryl, hydroksyl, alkoksy, który może być podstawiony przez 1 do 5 atomów fluorowca, C7-12 aryloalkiloksy, C1-5 alkoksykarbonyl, itp. Występuje od 1 do 5 tych podstawników i korzystnie od 1 do 3.

Powyżej wymienione C1-6 alkil, „C2-6 alkenyl i „C2-6 alkinyl mogą być podstawione, i przykłady podstawnika obejmują (i) C6-14 aryl, (ii) hydroksyl, (iii) atom fluorowca, (iv) ewentualnie fluorowcowany C1-6 alkoksy, (v) C7-12 aryloalkiloksy, (vi) C1-5 alkoksykarbonyl, (vii) acyloamino, (viii) grupę aminową, która może być podstawiona przez C1-6 alkil, itp., i spośród nich korzystne są (i) do (vii). Występuje od 1 do 5 tych podstawników i korzystnie od 1 do 3.

Powyżej wymienione „C3-8 cykloalkil i „C6-14 aryl mogą być podstawione i przykłady podstawnika obejmują (i) C6-14 aryl, (ii) hydroksyl, (iii) atom fluorowca, (iv) ewentualnie fluorowcowany C1-6 alkoksy, (v) C7-12 aryloalkiloksy, (vi) C1-5 alkoksykarbonyl, (vii) C1-6 alkil, który może być podstawiony przez atom fluorowca, (viii) grupę aminową, która może być podstawiona przez C1-6 alkil, itp., i spośród nich szczególnie korzystne są (i) do (vii). Występuje od 1 do 5 tych podstawników i korzystnie od 1 do 3.

PL 218 177 B1

We wzorze (III), Q oznacza korzystnie C1-6 alkil, C2-6 alkenyl i C2-6 alkinyl, który może mieć podstawnik wybrany spośród takich, jak (i) C6-14 aryl, (ii) hydroksyl, (iii) atom fluorowca, (iv) ewentualnie fluorowcowany C1-6 alkoksy, (v) C7-12 aryloalkiloksy, (vi) C1-6 alkoksykarbonyl i (vii) acyloamino, albo C3-8 cykloalkil lub C6-14 aryl, który może mieć podstawnik wybrany z grupy obejmującej (i) C6-14 aryl, (ii) hydroksyl, (iii) atom fluorowca, (iv) ewentualnie fluorowcowany C1-6 alkoksy, (v) C7-12 aryloalkiloksy, (vi) C1-5 alkoksykarbonyl i (vii) ewentualnie fluorowcowany C1-6 alkil.

Q oznacza korzystniej (1) C1-6 alkil, który może mieć od 1 do 5 podstawników wybranych z grupy obejmującej (i) C6-14 aryl, (ii) hydroksyl, (iii) atom fluorowca, (iv) C1-6 alkoksy, który może być podstawiony przez 1 do 5 atomów fluorowca, (v) C7-12 aryloalkiloksy i (vi) C1-6 alkoksykarbonyl, lub (2) C6-14 aryl, który może mieć od 1 do 5 podstawników wybranych z grupy obejmującej (i) atom fluorowca, (ii) C1-6 alkil, który może być podstawiony przez 1 do 5 atomów fluorowca, (iii) C6-14 aryl, (iv) hydroksyl, (v) C1-6 alkoksy, który może być podstawiony przez 1 do 5 atomów fluorowca, (vi) C7-12 aryloalkiloksy i (vii) C1-5 alkoksykarbonyl.

Jeszcze korzystniej Q oznacza C1-6 alkil, który może mieć podstawnik wybrany z grupy obejmującej (i) C6-14 aryl, (ii) hydroksyl, (iii) atom fluorowca, (iv) ewentualnie fluorowcowany C1-6 alkoksy, (v) ^C7-12 aryloalkiloksy, (vi) C1-5 alkoksykarbonyl i (vii) acyloamino; lub C1-6 cykloalkil lub C6-14 aryl, który może mieć podstawnik wybrany z grupy obejmującej (i) C6-14 aryl, (ii) hydroksyl, (iii) atom fluorowca, (iv) ewentualnie fluorowcowany C1-6 alkoksy, (v) C7-12 aryloalkiloksy, (vi) C1-5 alkoksykarbonyl i (vii) ewentualnie fluorowcowany C1-6 alkil.

Spośród nich, Q oznacza korzystnie C1-6 alkil, który może być podstawiony przez C6-14 aryl lub C6-14 aryl, i Q oznacza korzystnie fenyl, metyl lub w szczególności tert-butyl.

W związku (III), grupa kwasowa w cząsteczce może tworzyć farmakologicznie dopuszczalną sól zasadową z nieorganiczną lub organiczną solą lub podobną, a zasadowa grupa w cząsteczce może tworzyć farmakologicznie dopuszczalną kwasową sól addycyjną z nieorganiczną lub organiczną solą lub podobną.

Pewną korzystną postacią związku (III) jest związek, w którym D oznacza wiązanie i Q oznacza alkil, ewentualnie zawierający podstawnik lub aryl ewentualnie zawierający podstawnik.

Przykłady nieorganicznej zasadowej soli związku (III) obejmują np. sole z metalem alkalicznym (np. sodu, potasu itp.), metalem ziem alkalicznych (np. wapniem itp.), amoniakiem itp., a przykłady organicznej zasadowej soli związku (III) obejmują np. sole z dimetyloaminą, trietyloaminą, piperazyną, pirolidyną, piperydyną, 2-fenyloetyloaminą, benzyloaminą, etanoloaminą, dietanoloaminą, pirydyną, kolidyną itp.

Kwasowa sól addycyjna związku (III) obejmuje np. sole z kwasem nieorganicznym (np. chlorowodorek, siarczan, bromowodorek, fosforan itp.), sole z kwasem organicznym (np. octan, trifluorooctan, bursztynian, maleinian, fumaran, propionian, cytrynian, winian, mleczan, szczawian, metanosulfonian, p-toluenosulfonian, itp.), itp.

Związek (III) obejmuje hydrat. Taki „hydrat obejmuje 0,5 hydrat do 5,0 hydratu. Spośród nich, korzystne są 0,5 hydrat, 1,0 hydrat, 1,5 hydrat i 2,0 hydrat.

Związek (III) obejmuje związek racemiczny i optycznie czynny. Optycznie czynnym związkiem jest związek, w którym jeden enancjomer korzystnie występuje w enancjomerycznym nadmiarze (e.e.) nie mniejszym niż 90%, korzystniej w enancjomerycznym nadmiarze nie mniejszym niż 99%. Optycznie czynną postacią korzystnie jest izomer (R) reprezentowany wzorem:

w którym każdy symbol ma znaczenie zdefiniowane powyżej.

Związek (III) można wytwarzać metodami znanymi per se, i wytwarza się go sposobami ujawnionymi np. w opisie patentowym JP-A 2002-187890, zgłoszeniu WO 02/30920 itp., lub metodami analogicznymi. Ponadto, optycznie czynny związek (III) można otrzymać metodami optycznego rozPL 218 177 B1 dzielania (jak rekrystalizacja frakcjonowana, chiralna chromatografia kolumnowa, metoda z zastosowaniem diastereomeru, metoda z zastosowaniem mikroorganizmu lub enzymu, itp.) oraz metodą asymetrycznego utleniania, itp. Przykładem PPI innej pochodnej benzimidazolu jest związek ujawniony w zgłoszeniu WO 03/27098.

Chociaż aktywne składniki reprezentowane ogólnymi wzorami (I'), (I), (II) i (1H) komponuje się w różnych ilościach zależnie od rodzaju i dawki aktywnego składnika, to wynoszą one np. od około 1% do około 60% wagowych w oparciu o całkowitą masę tabletek lub granulek, korzystnie od około 1% do około 50% wagowych i korzystniej od około 8% do około 40% wagowych. Gdy aktywnym związkiem jest benzimidazolowy PPI, w szczególności lanzoprazol, stosuje się go w ilości od około 8% do około 40% wagowych.

W przypadku kapsułek zawierających imidazolowy PPI, szczególnie benzimidazolowy PPI o wzorze ogólnym (I') lub (I) taki jak lanzoprazol lub jego optycznie czynny związek (izomer R itp.) i pochodną imidazolową PPI o wzorze (II) i (III), 2 rodzaje lub więcej tabletek, granulatu lub drobnego granulatu o różnym uwalnianiu (np. 2 rodzaje granulatu takiego jak granulat, w przypadku którego składnik aktywny jest uwalniany stosunkowo szybko i granulat, w przypadku którego składnik aktywny jest uwalniany w przedłużonym czasie) można połączyć, stosując odpowiednio powłoki kontrolujące uwalnianie, mające różne właściwości i warunki uwalniania. Ponadto, dwa rodzaje tych powłok kontrolujących uwalnianie można ułożyć warstwowo w dwóch lub więcej warstwach w odpowiednim granulacie lub drobnym granulacie. Preparat zwiększający stężenie leku we krwi we wcześniejszym okresie czasu po podaniu w celu zapoczątkowania działania leku, a następnie podtrzymujący to działanie w wyniku działania leku z granulatu o kontrolowanym uwalnianiu, można dostarczyć przez wytworzenie preparatu (korzystnie kapsułki), który zawiera granulat posiadający warstwę pośrednią na rdzeniu zawierającym powyżej wymieniony składnik aktywny i tylko jedną warstwę otoczki dojelitowej na wspomnianej warstwie pośredniej (spośród powyżej wymienionych granulatów lub drobnych granulatów o kontrolowanym uwalnianiu, granulat, w przypadku którego uwalnianie aktywnego składnika jest stosunkowo szybkie), dodatkowo do tabletki, granulatu lub drobnego granulatu posiadających powłoki kontrolujące uwalnianie według wynalazku i polimer żelotwórczy zatrzymujący postać leku w przewodzie pokarmowym; lub przez podawanie kapsułki zawierającej tabletkę, granulat lub drobny granulat posiadające warstwę kontrolującą uwalnianie oraz polimer żelotwórczy zatrzymujący postać leku w przewodzie pokarmowym, razem z preparatem zawierającym tylko granulat ze zwykłą otoczką dojelitową. Ponadto, jeśli tabletka (korzystnie w tym przypadku tabletka o małym rozmiarze), granulat lub drobny granulat, do napełniania kapsułek, mają wystarczające działanie kontrolujące uwalnianie, kapsułki nie muszą zawsze zawierać polimeru żelotwórczego. Kapsułki można wytwarzać stosując tylko tabletkę, granulat lub drobny granulat o kontrolowanym uwalnianiu lub łącząc tabletkę, granulat lub drobny granulat o kontrolowanym uwalnianiu z granulatem o szybkim uwalnianiu posiadającym otoczkę dojelitową. W przypadku takich łączonych preparatów i łączonego podawania, można wytworzyć preparaty, dzięki którym stężenie leku we krwi jest korzystnie zwiększane we wcześniejszym okresie czasu, aby uzyskać działanie leku i aby osiągnąć pierwsze maksymalne stężenie we krwi, i następnie drugie maksymalne stężenie we krwi osiągane jest poprzez uwalnianie aktywnego składnika z granulatu o kontrolowanym uwalnianiu, tj. występują dwa piki.

Ponadto, wysokie stężenie aktywnego składnika we krwi można utrzymywać przez dłuższy okres czasu dzięki łączonemu podawaniu kapsułki zawierającej warstwę o kontrolowanym uwalnianiu i zwykłej kapsułki, w której składnik aktywny jest stosunkowo szybko uwalniany. Mogą być one podawane jednocześnie lub w pewnych odstępach czasowych.

Zwykły granulat powlekany otoczką dojelitową można wytwarzać, np. zgodnie ze sposobem opisanym w JP-A 63-301826. Ponadto, korzystniejsze jest wytworzenie preparatu stabilizowanego zgodnie ze sposobem opisanym w JP-A 62277322.

Granulat, który zawiera lanzoprazol lub jego optycznie czynną postać itp. w większym stężeniu oraz który jest dostatecznie stabilizowany można wytwarzać następująco. Mianowicie, wytwarza się granulat posiadający warstwę ze składnikiem aktywnym, warstwę pośrednią utworzoną na wspomnianej warstwie ze składnikiem aktywnym i otoczkę dojelitową utworzoną na wspomnianej warstwie pośredniej, przy czym wspomniana warstwa ze składnikiem aktywnym zawiera od około 10% masowych do około 40% masowych lanzoprazolu itp. w przeliczeniu na całkowitą masę granulatu oraz zasadową nieorganiczną sól jako stabilizator i średnia średnica cząstek wynosi od około 600 gm do około 2500 μm, z zastosowaniem znanych metod granulacji jak np. metoda granulacji w złożu fluidalnym (np. metoda

PL 218 177 B1 z zastosowaniem obrotowego granulatora ze złożem fluidalnym), metoda granulacji fluidyzacyjnej i metoda z zastosowaniem granulatora z mieszadłem (np. metoda granulacji fluidyzacyjnej).

Dokładniej, warstwę ze składnikiem aktywnym można otrzymać, np. powlekając rdzeń miałko rozdrobnionym proszkiem zawierającym imidazolowy PPI, zasadową sól metalu, substancję pomocniczą, substancję dezintegrującą itp. jednocześnie natryskując roztwór lepiszcza np. hydroksypropylocelulozy itp. na rdzeń. Przykład wspomnianego rdzenia stanowi Nonpareil wytworzony przez powlekanie sacharozy (15 części masowych) skrobią kukurydzianą (25 części masowych) z zastosowaniem znanej metody, kuliste granulki rdzeni stosujące celulozę krystaliczną itp. Ponadto, granulki rdzeni same mogą stanowić powyżej wymieniony składnik aktywny leku. Średni rozmiar cząstek wspomnianych granulek wynosi na ogół od 14 do 80 mesh.

Jako przykład rdzenia można wymienić kuliście zgranulowany produkt sacharozy i skrobi, kuliście zgranulowany produkt celulozy krystalicznej, kuliście zgranulowany produkt celulozy krystalicznej i laktozy itp.

Stosunek powłoki do rdzenia można wybrać w zakresie, umożliwiającym kontrolę wymywania aktywnego składnika oraz wymiaru cząstek granulatu. Np. wynosi on zazwyczaj od około 0,2 części masowych do około 5 części masowych w przeliczeniu na 1 część masową rdzenia, i korzystnie od około 0,1 części masowych do około 5 części masowych.

Warstwa pośrednia jest tworzona na otrzymanej warstwie ze składnikiem aktywnym z zastosowaniem typowej metody. Np. składnik warstwy pośredniej rozcieńcza się wodą oczyszczoną itp., i mieszaninę natryskuje się w płynnej postaci, aby pokryć warstwę ze składnikiem aktywnym. Wówczas, korzystnie jest pokryć warstwę podczas natryskiwania lepiszczem, takim jak hydroksypropyloceluloza. Przykłady warstwy pośredniej obejmują, np. warstwę, w której cukry, takie jak sacharoza (oczyszczony biały cukier (sproszkowany (cukier w postaci pudru) i niesproszkowany) itp.), skrobia taka jak skrobia kukurydziana, laktoza, miód i alkohol cukrowy (D-mannitol, erytrytol itp.) są odpowiednio mieszane z materiałami polimerowymi, takimi jak nisko podstawiona hydroksypropyloceluloza, hydroksypropyloceluloza, hydroksypropylometyloceluloza (np. TC-5 itp.), poliwinylopirolidon, alkohol poliwinylowy, metyloceluloza i hydroksyetylometyloceluloza. Następnie do warstwy pośredniej można odpowiednio dodać, jeśli to konieczne, substancje pomocnicze (np. środek maskujący (tlenek tytanu itp.)) i środki antystatyczne (tlenek tytanu, talk itp.), które są dodawane w celu wytworzenia preparatu.

Ilość warstwy pośredniej wynosi zazwyczaj np. od około 0,02 części masowych do około 1,5 części masowych w przeliczeniu na 1 część masową granulatu zawierającego benzimidazolowy PPI i korzystnie od około 0,05 części masowych do około 1 części masowej.

Granulat, który zawiera lanzoprazol itp. w dużym stężeniu oraz który jest dostatecznie stabilizowany można wytwarzać przez tworzenie otoczek dojelitowych na warstwie pośredniej z zastosowaniem typowej metody. Jako składnik otoczki dojelitowej stosuje się, np. materiały przedłużające uwalnianie, takie jak wodne polimerowe materiały dojelitowe, takie jak ftalan octanu celulozy (CAP), ftalan hydroksypropylometylocelulozy, bursztynian octanu hydroksymetylocelulozy, kopolimer akrylan etylu - metakrylan metylu - chlorek metakrylanu trimetyloamonioetylu (Eudragit RS lub RL; wytwarzane przez Rohm Co.), kopolimer metakrylan metylu - akrylan etylu (Eudragit NE30D; wytwarzany przez Rohm Co.), karboksymetyloetyloceluloza i szelak; plastyfikatory, takie jak rozpuszczalny w wodzie polimer, cytrynian trietylu, glikol polietylenowy (glikol polietylenowy 6000 (nazwa handlowa: Makrogol 6000, itp.), acetylowany monogliceryd, trójoctan glicerolu i olej rycynowy. Można stosować je same lub mieszając 2 rodzaje lub więcej.

Ilość otoczki dojelitowej wynosi od około 10% masowych do około 70% masowych w przeliczeniu na całkowitą ilość granulatu przed powlekaniem otoczką dojelitową, korzystnie od około 10% masowych do około 50% masowych i korzystniej od około 15% masowych do około 30% masowych.

W przypadku tabletki, związek benzimidazolowy, substancję pomocniczą, lepiszcze, substancję dezintegrującą, środek poślizgowy itp. miesza się, aby bezpośrednio wytwarzać tabletki przez prasowanie, lub granulat, który wytworzono w ten sam sposób jak powyżej wymieniony granulat można prasować z wytworzeniem tabletki. Ponadto, alternatywnie, 2-warstwowe tabletki można wytworzyć stosując dostępną na rynku tabletkarkę do wytwarzania tabletek wielowarstwowych z zastosowaniem granulatu.

Preparaty zawierające benzimidazolowy PPI o wzorze ogólnym (I'), taki jak lanzoprazol i jego optycznie czynna postać, przede wszystkim benzimidazolowy PPI o wzorze ogólnym (I) i PPI będący pochodną związku imidazolowego o typie proleku (zwłaszcza, związek o powyższym wzorze ogólnym (II) i (III) i jego optycznie czynna postać) mają lepsze działanie przeciwwrzodowe, działanie zmniejszaPL 218 177 B1 jące wydzielanie soku żołądkowego, działanie ochronne na śluzówkę, działanie przeciw Helicobacter pylori itp. in vivo, i są przydatne jako lek ze względu na niską toksyczność. W szczególności, ponieważ związek imidazolowy o powyższym wzorze ogólnym (II) jest trwały w środowisku kwaśnym nie jest potrzebne wytwarzanie preparatu powlekanego otoczką dojelitową do podawania doustnego, co zmniejsza koszt wytwarzania preparatów dojelitowych i sprawia, że pacjenci ze słabą zdolnością połykania, w szczególności, ludzie w podeszłym wieku i dzieci łatwo mogą przyjmować te preparaty ze względu na ich małe wymiary. Ponadto, ponieważ wchłanianie jest szybsze niż w przypadku preparatów dojelitowych, szybko pojawia się działanie zmniejszające wydzielanie soku żołądkowego oraz z uwagi na to, że związek ten jest stopniowo przekształcany do jego oryginalnej postaci in vivo, wykazuje on przedłużone działanie i jest przydatny jako środek przeciwwrzodowy itp. Związek PPI o wzorze (I') lub jego sól jest mniej toksyczny i można go podawać doustnie lub pozajelitowo (np. miejscowo, doodbytniczo, dożylnie) i można go bezpiecznie podawać jako taki lub w postaci kompozycji farmaceutycznej przez zmieszanie z farmakologicznie dopuszczalnym nośnikiem stosując znaną metodę, tj., np. jako preparat taki jak tabletka (włączając drażetkę i tabletkę powlekaną), proszek, granulat, kapsułka (włączając kapsułkę miękką), tabletka rozpadająca się w jamie ustnej, płyn, roztwór do wstrzykiwania, czopek, środek o przedłużonym uwalnianiu i mazidło.

Opisane tabletki, granulat lub drobny granulat można podawać doustnie ssakom (np. człowiekowi, małpie, owcy, koniowi, psu, kotu, królikowi, myszy itp.) w celu zapobiegania i leczenia wrzodów trawiennych (np. wrzodu żołądka, wrzodu dwunastnicy, wrzodu okołoodbytniczemu itp.), zespołu Zollingera-Ellizona, zapalenia żołądka, zapalenia przełyku z refluksem treści żołądkowej, objawowego refluksu żołądkowo-przełykowego (objawowy GERD) bez zapalenia przełyku, NUD (dyspepsja niewrzodowa), raka żołądka (w tym raka żołądka towarzyszącego promocji wytwarzania interleukiny 1β spowodowanej przez polimorfizm genu interleukiny 1), chłoniaka żołądka MALT itp.; do eradykacji Helicobacter pylori, do hamowania krwawienia w górnym odcinku przewodu pokarmowego spowodowanego przez wrzody trawienne, wrzody spowodowane silnym stresem i krwotoczne zapalenie żołądka; w hamowaniu krwawienia z górnego odcinka przewodu pokarmowego spowodowanego przez silny stres (stres spowodowany przez poważną operację, która wymaga intensywnej opieki po operacji i przez nagłe zdarzenia mózgowo-naczyniowe, uszkodzenie głowy, zaburzenia wielonarządowe i różnego rodzaju poparzenia wymagające intensywnej opieki), oraz do zapobiegania i leczenia wrzodu spowodowanego niesteroidowymi lekami przeciwzapalnymi; do zapobiegania i leczenia nadmiernego wydzielania soku żołądkowego i wrzodów spowodowanych przez stres po operacji, itp. Tabletkę, granulat lub drobny granulat według wynalazku można stosować w połączeniu z innymi aktywnymi składnikami (np. 1 do 3 aktywnych składników) do eradykacji Helicobacter pylori itp.

Przykłady „innych składników aktywnych obejmują, np. leki przeciwbakteryjne, takie jak aktywna substancja przeciwko Helicobacter pylori, związek imidazolowy i chinolonowy i sole bizmutu. W szczególności, korzystne są środki farmaceutyczne otrzymane przez połączenie tabletki, granulatu lub drobnego granulatu według wynalazku ze środkami przeciwbakteryjnymi. Pośród nich, korzystne jest połączenie z lekiem przeciwbakteryjnym, takim jak aktywna substancja przeciwko Helicobacter pylori i związkiem imidazolowym. Przykłady aktywnej substancji przeciwko Helicobacter pylori obejmują, np. antybiotyk penicylinowy (np. amoksycylina, benzylopenicylina, piperacylina, mecylinam itp.), antybiotyk cefemowy (np. cefiksym, cefaklor itp.), antybiotyk makrolidowy (np. antybiotyk erytromycynowy taki jak erytromycyna i klarytromycyna), antybiotyk tetracyklinowy (np. tetracyklina, minocyklina, streptomycyna itp.), antybiotyk aminoglikozydowy (np. gentamycyna, amikacyna itp.), imipenem itp. W szczególności korzystny jest antybiotyk penicylinowy, antybiotyk makrolidowy itp.

Przykłady związku imidazolowego obejmują, np. metronidazol, mikonazol itp. Przykłady soli bizmutu obejmują, np. octan bizmutu, cytrynian bizmutu itp. Przeciwbakteryjny związek chinolonowy jest także korzystny, np. ofloksacyna, cyproksacyna itp. Zwłaszcza, korzystne jest stosowanie tabletki, granulatu lub drobnego granulatu według wynalazku razem z antybiotykiem penicylinowym (np. amoksycyliną itp.) i/lub makrolidem (np. klarytromycyną itp.) do eradykacji Helicobacter pylori.

W przypadku lanzoprazolu, granulki zawierające 15 mg krystalicznego lanzoprazolu umieszczano często w kapsułkach nr 3 i granulki zawierające 30 mg często umieszczano w kapsułkach nr 1. Jednakże, granulat zawierający składnik aktywny w dużym stężeniu nieoczekiwanie otrzymano przez nałożenie warstwy pośredniej, zmieszanie z zasadową nieorganiczną solą będącą stabilizatorem, a następnie przez kontrolowanie rozmiaru cząstek granulatu bez zmniejszenia stabilności aktywnego składnika i preparatu. Tak więc, ponieważ ilość składników innych niż składnik aktywny można

PL 218 177 B1 zmniejszyć, kapsułki zawierające 15 mg można zminiaturyzować do kapsułek nr 4 do nr 5 oraz kapsułki zawierające 30 mg można zminiaturyzować do kapsułek nr 3 do nr 5.

Ponadto, kapsułkę nr 1 do nr 3 można także użyć w przypadku kapsułki zawierającej 60 mg.

W przypadku optycznie czynnego związku lanzoprazolu, można stosować kapsułkę nr 3 do nr 5, kapsułkę nr 2 do nr 4 i kapsułkę nr 1 do nr 3 w przypadku kapsułki zawierającej odpowiednio 30 mg, 40 mg i 60 mg związku.

Z uwagi na to, że kapsułka zawierająca 60 mg lanzoprazolu lub izomer R lanzoprazolu zawiera składnik aktywny w dużym stężeniu i jest zminiaturyzowana, jest ona łatwa w podawaniu i odpowiednia do leczenia nadmiernej sekrecji kwasu obejmującej zwłaszcza zespół Zollingera-Ellizona.

Dzienna dawka różni się zależnie od zakresu objawów, wieku podmiotu leczonego, płci, masy ciała, czasu podawania, odstępów czasu w podawaniu, rodzaju aktywnego składnika itp., i nie jest specyficznie ograniczona. Np. jeśli lek podaje się doustnie dorosłym (60 kg) jako środek przeciwwrzodowy, dawka wynosi od około 0,5 do 1500 mg/dobę i korzystnie od około 5 do 150 mg/dobę składnika aktywnego. Preparaty zawierające związek benzimidazolowy lub imidazolowy można podzielić tak, aby stosować lek raz dziennie lub 2 do 3 razy dziennie.

Postać opakowania może także być stabilizowana w celu polepszenia stabilności stałego preparatu według wynalazku w trakcie przechowywania lub transportu. Np. stabilizację preparatu w postaci kapsułek zawierających związek benzimidazolowy lub imidazolowy można poprawić stosując taką postać opakowania jak opakowanie zabezpieczające przed przenikaniem tlenu i wilgoci, opakowanie zawierające gaz (mianowicie, opakowanie zawierające gaz inny niż tlen), opakowanie próżniowe i opakowanie zamknięte ze środkiem odtleniającym. Zastosowanie tych postaci opakowania poprawia stabilizację dzięki zmniejszeniu ilości tlenu, z którym stały preparat jest w bezpośrednim kontakcie. Jeśli włącza się środek odtleniający, stały preparat farmaceutyczny pakuje się z zastosowaniem materiału przepuszczającego tlen, a następnie można przeprowadzić dodatkowe pakowanie.

Poniżej przedstawiono przykłady odniesienia i przykłady syntezy różnych przykładowych związków, które mogą być zawarte w tabletce, granulacie lub drobnym granulacie o kontrolowanym uwalnianiu, typu tabletki, granulatu lub drobnego granulatu według wynalazku i w innych postaciach tabletki, granulatu lub drobnego granulatu opisanych przykładowo w niniejszym opisie.

Skrobia kukurydziana, hydroksypropyloceluloza (HPC-L), glikol polietylenowy 6000 i tlenek tytanu stosowane w następujących przykładach wytwarzania są zgodne z 14 uzupełnieniem farmakopei japońskiej.

W poniższych przykładach odniesienia i przykładach syntezy, temperatura pokojowa oznacza temperaturę około 15-30°C. Widmo ¹H-NMR określono stosując CDCl3, DMSO-d6 i CD3OD jako rozpuszczalniki, oraz Varian Gemini-200 i Mercury-300; dane przedstawiono jako przesunięcie chemiczne d (ppm) w odniesieniu do tetrametylosilanu jako wzorca wewnętrznego.

Inne symbole w niniejszym opisie mają następujące znaczenia.

s: singlet d: dublet t: triplet q: kwartet m: multiplet br: szeroki bs: szeroki singlet bm: szeroki multiplet

J: stała sprzężenia

P r z y k ł a d o d n i e s i e n i a 1

2-hydroksyetylo(metylo)karbaminian tert-butylu

OK

PL 218 177 B1

Do mieszaniny 2-(metyloamino)etanolu (30,04 g) i octanu etylu (90 ml), oziębiając lodem, wkroplono mieszaninę diwęglanu di-tert-butylu (87,30 g) i octanu etylu (10 ml). Po wymieszaniu w temperaturze pokojowej przez 2 godziny, mieszaninę zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozpuszczono w octanie etylu (150 ml), przemyto wodą (100 ml) i osuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu. Po zatężeniu pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskano tytułowy związek (66,19 g) w postaci bezbarwnego oleju.

¹H-NMR (CDCI3): 1,47(9H, s), 2,92(3H, s), 3,40(2H, t, J=5,1Hz), 3,72-3,80(2H, m).

P r z y k ł a d o d n i e s i e n i a 2

Chlorowodorek octanu 2-(metyloamino)etylu

Do mieszaniny 2-(metyloamino)etanolu (1,50 g) i octanu etylu (20 ml), oziębiając lodem, dodano diwęglan di-tert-butylu (4,37 g). Po wymieszaniu, oziębiając lodem, przez 1,5 godziny, dodano bezwodnik octowy (2,08 ml), pirydynę (1,78 ml) oraz 4-dimetyloaminopirydynę (0,12 g). Po wymieszaniu w temperaturze pokojowej przez 2 godziny, do mieszaniny reakcyjnej dodano octan etylu (50 ml) i mieszaninę przemyto wodą (50 ml), 5% wodnym roztworem kwasu cytrynowego (50 ml) i nasyconym roztworem solanki (50 ml). Po osuszeniu nad bezwodnym siarczanem magnezu, mieszaninę zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Do pozostałości dodano 4 N roztwór chlorowodoru w octanie etylu (20 ml) i mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 2 godziny. Dodano eter dietylowy (10 ml) i osad zebrano przez filtrację. Ciało stałe osuszono pod zmniejszonym ciśnieniem, uzyskując tytułowy związek (2,93 g) w postaci białego ciała stałego.

¹H-NMR (DMSO-d6): 2,07(3H,s), 2,53(3H,s), 3,12-3,17(2H, m), 4,24-4,30(2H, m), 9,29(2H, br).

P r z y k ł a d o d n i e s i e n i a 3

Chlorowodorek trimetylooctanu 2-(metyloamino)etylu

Do mieszaniny 2-hydroksyetylo(metylo)karbaminianu tert-butylu (1,75 g) otrzymanego według przykładu odniesienia 1 i octanu etylu (15 ml) dodano trietyloaminę (1,67 ml), mieszaninę chlorku trimetyloacetylu (1,35 ml), oraz wkroplono octan etylu (5 ml). Po wymieszaniu w temperaturze pokojowej przez 2 godziny, dodano pirydynę (1,62 ml) i mieszaninę reakcyjną mieszano przez noc w temperaturze pokojowej. Do mieszaniny reakcyjnej dodano octan etylu (50 ml), mieszaninę przemyto wodą (50 ml), 5% wodnym roztworem kwasu cytrynowego (50 ml) oraz nasyconym roztworem solanki (50 ml) i osuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu. Po zatężeniu pod zmniejszonym ciśnieniem, do pozostałości dodano 4 N roztwór chlorowodoru w octanie etylu (10 ml). Po wymieszaniu w temperaturze pokojowej przez 2 godziny, dodano eter dietylowy (10 ml) i osad zebrano przez filtrację. Ciało stałe osuszono pod zmniejszonym ciśnieniem, uzyskując tytułowy związek (1,65 g) w postaci białego ciała stałego.

¹H-NMR (DMSO-d6): 1,18(9H, s), 2,56(3H, s), 3,17(2H, t, J=10,5Hz), 4,22-4,28(2H, m), 9,19(2H, br).

P r z y k ł a d o d n i e s i e n i a 4

Chlorowodorek cykloheksanokarboksylanu 2-(metyloamino)etylu

PL 218 177 B1

Do mieszaniny 2-hydroksyetylo(metylo)karbaminianu tert-butylu (1,75 g) otrzymanego według przykładu odniesienia 1 i octanu etylu (20 ml) dodano pirydynę (0,97 ml) oraz 4-dimetyloamiinopirydynę (ilość katalityczna), oraz wkroplono chlorek cykloheksanokarbonylu (1,60 ml).

Po wymieszaniu w temperaturze pokojowej przez 2 godziny, dodano pirydynę (0,65 ml) i chlorek cykloheksanokarbonylu (0,58 ml) i mieszaninę reakcyjną mieszano przez noc w temperaturze pokojowej. Do mieszaniny reakcyjnej dodano octan etylu (50 ml), mieszaninę przemyto wodą (50 ml), 5% wodnym roztworem kwasu cytrynowego (50 ml) i nasyconym roztworem solanki (50 ml) i osuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu. Po zatężeniu pod zmniejszonym ciśnieniem, do pozostałości dodano 4 N roztwór chlorowodoru w octanie etylu (10 ml). Po wymieszaniu w temperaturze pokojowej przez 2 godziny, dodano eter dietylowy (10 ml) i osad zebrano przez filtrację. Ciało stałe osuszono pod zmniejszonym ciśnieniem, uzyskując tytułowy związek (1,88 g) w postaci białego ciała stałego.

¹H-NMR (DMSO-d6): 1,10-1,45(5H, m), 1,54-1,73(3H, m), 1,83-1,93(2H, m), 2,29-2,42(1H, m), 2,54(3H, s), 3,12- 3,18(2H, m), 4,23-4,29(2H, m), 9,23(2H, br).

P r z y k ł a d o d n i e s i e n i a 5

Chlorowodorek benzoesanu 2-(metyloamino)etylu

Do mieszaniny 2-(metyloamino)etanolu (30,04 g) i octanu etylu (90 ml), oziębiając lodem, wkroplono mieszaninę diwęglanu di-tert-butylu (87,30 g) i octanu etylu (10 ml). Po wymieszaniu w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę, oziębiając lodem, dodano chlorek benzoilu (61,8 g) i pirydynę (38,8 ml). Po wymieszaniu w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę, ciało stałe odsączono, po czym przemyto octanem etylu (100 ml), przesącz i popłuczyny połączono, przemyto wodą (100 ml) i nasyconym roztworem solanki (100 ml). Po osuszeniu nad bezwodnym siarczanem magnezu, mieszaninę zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozpuszczono w octanie etylu (100 ml), dodano 4 N roztwór chlorowodoru w octanie etylu (200 ml) i mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 30 minut. Dodano eter dietylowy (100 ml) i ciało stałe zebrano przez filtrację, po czym przemyto dwukrotnie octanem etylu (100 ml) i osuszono pod zmniejszonym ciśnieniem, w temperaturze 60°C z uzyskaniem tytułowego związku (57,4 g) w postaci białego ciała stałego.

¹H-NMR (DMSO-d6): 2,62(3H, s), 3,32(2H, m), 4,53(2H, t, J=9,9Hz), 7,51-7,57(2H, m), 7,68 (1H, m), 8,11(2H, d, J=7,8Hz), 9,26(2H, bs).

P r z y k ł a d o d n i e s i e n i a 6

Chlorowodorek 4-metoksybenzoesanu 2-(metyloamino)etylu

Do mieszaniny 2-hydroksyetylo(metylo)karbaminianu tert-butylu (1,75 g) otrzymanego według przykładu odniesienia 1 i octanu etylu (10 ml) dodano chlorek 4-metoksybenzoilu (1,88 g) i pirydynę (0,97 ml). Po wymieszaniu w temperaturze pokojowej przez 14 godzin, dodano chlorek 4-metoksybenzoilu (0,70 g) i pirydynę (0,97 ml) oraz mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę. Do mieszaniny reakcyjnej dodano octan etylu (80 ml), mieszaninę przemyto wodą (20 ml), nasyconym wodnym roztworem wodorowęglanu sodu (20 ml) i wodą (20 ml), po czym osuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu. Po zatężeniu pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość rozpuszczono w octanie etylu (10 ml) i dodano 4 N roztwór chlorowodoru w octanie etylu (10 ml). Po wymieszaniu w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę, dodano eter dietylowy (20 ml) i osad zebrano przez filtrację. Ciało stałe przemyto dwukrotnie octanem etylu (15 ml) i osuszono pod

PL 218 177 B1 zmniejszonym ciśnieniem, w temperaturze 60°C z uzyskaniem tytułowego związku (1,99 g) w postaci białego ciała stałego.

¹H-NMR (DMSO-d6): 2,62(3H, s), 3,32(2H, m), 4,48(2H, t, J=5,0Hz), 7,07(2H, d, J=8,7Hz),

8,06(2H, d, J=8,7Hz), 9,04(2H, bs).

P r z y k ł a d o d n i e s i e n i a 7

Chlorowodorek 3-chlorobenzoesanu 2-(metyloamino)etylu

Do mieszaniny 2-hydroksyetylo(metylo)karbaminianu tert-butylu (1,75 g) otrzymanego według przykładu odniesienia 1 i octanu etylu (10 ml) dodano 3-chlorochlorek benzoilu (1,92 g) i pirydynę (0,97 ml). Po wymieszaniu w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę, mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze 60°C przez 6 godzin. Do mieszaniny reakcyjnej dodano octan etylu (80 ml), mieszaninę przemyto wodą (20 ml), nasyconym wodnym roztworem wodorowęglanu sodu (20 ml) i wodą (20 ml), po czym osuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu. Po zatężeniu pod zmniejszonym ciśnieniem, do pozostałości dodano 4 N roztwór chlorowodoru w octanie etylu (10 ml). Po wymieszaniu w temperaturze pokojowej przez 22 godziny, dodano eter dietylowy (15 ml) i osad zebrano przez filtrację. Ciało stałe przemyto dwukrotnie octanem etylu (15 ml) i osuszono pod zmniejszonym ciśnieniem, w temperaturze 60°C z uzyskaniem tytułowego związku (2,01 g) w postaci białego ciała stałego.

¹H-NMR (DMSO-d6): 2,63(3H, s), 3,32(2H, m), 4,53(2H, t, J=4,9Hz), 7,60(1H, t, J=8,0Hz), 7,78(1H, d, J=8,0Hz), 8,05(1H, d, J=8,0Hz), 8,15(1H, s), 9,07(2H, bs).

P r z y k ł a d o d n i e s i e n i a 8

Chlorowodorek 3,4-difluorobenzoesanu 2-(metyloamino)etylu

Do mieszaniny 2-hydroksyetylo(metylo)karbaminianu tert-butylu (1,75 g) otrzymanego według przykładu odniesienia 1 i octanu etylu (10 ml) dodano chlorek 3,4-difluorobenzoilu (1,77 g) i pirydynę (0,97 ml). Po wymieszaniu w temperaturze pokojowej przez 3 dni, do mieszaniny reakcyjnej dodano octan etylu (80 ml). Mieszaninę przemyto wodą (20 ml), nasyconym wodnym roztworem wodorowęglanu sodu (20 ml) i wodą (20 ml), po czym osuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu. Po zatężeniu pod zmniejszonym ciśnieniem, do pozostałości dodano 4 N roztwór chlorowodoru w octanie etylu (10 ml). Po wymieszaniu w temperaturze pokojowej przez 4 godziny, mieszaninę zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość przemyto octanem etylu (15 ml) i osuszono pod zmniejszonym ciśnieniem, w temperaturze 60°C z uzyskaniem tytułowego związku (2,05 g) w postaci białego ciała stałego.

¹H-NMR (DMSO-d6): 2,62(3H, s), 3,32(2H, m), 4,53(2H, t, J=5,0Hz), 7,64(1H, m), 8,00(1H, m),

8,25(1H, m), 9,25(2H, bs).

P r z y k ł a d o d n i e s i e n i a 9

Chlorowodorek 4-trifluorometoksybenzoesanu 2-(metyloamino)etylu

Do mieszaniny 2-hydroksyetylo(metylo)karbaminianu tert-butylu (1,30 g) otrzymanego według przykładu odniesienia 1 i octanu etylu (10 ml) dodano chlorek 4-trifluorometoksybenzoilu (1,83 g)

PL 218 177 B1 i pirydynę (0,72 ml). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze 60°C przez 25 godzin. Do mieszaniny reakcyjnej dodano octan etylu (60 ml), mieszaninę przemyto wodą (30 ml), nasyconym wodnym roztworem wodorowęglanu sodu (20 ml) i wodą (20 ml), po czym osuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu. Po zatężeniu pod zmniejszonym ciśnieniem, do pozostałości dodano 4 N roztwór chlorowodoru w octanie etylu (10 ml). Po wymieszaniu w temperaturze pokojowej przez 14,5 godziny, mieszaninę zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość przemyto dwukrotnie octanem etylu (15 ml) i osuszono pod zmniejszonym ciśnieniem, w temperaturze 60°C z uzyskaniem tytułowego związku (1,83 g) w postaci białego ciała stałego.

¹H-NMR (DMSO-d6): 2,63(3H, s), 3,31(2H, m), 4,54(2H, t, J=4,9Hz), 7,55(2H, d, J=8,5Hz), 8,24(2H, d, J=8,5Hz), 9,02(2H, bs).

P r z y k ł a d o d n i e s i e n i a 10

Chlorowodorek 4-fluorobenzoesanu 2-(metyloamino)etylu

Do mieszaniny 2-hydroksyetylo(metylo)karbaminianu tert-butylu (1,75 g) otrzymanego według przykładu odniesienia 1 i octanu etylu (10 ml) dodano chlorek 4-fluorobenzoilu (1,74 g) i pirydynę (0,97 ml). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 6,5 godziny, po czym dodano octan etylu (80 ml), mieszaninę przemyto wodą (30 ml), nasyconym wodnym roztworem wodorowęglanu sodu (30 ml), wodą (30 ml) i nasyconym roztworem solanki (30 ml), po czym osuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu. Po zatężeniu pod zmniejszonym ciśnieniem, do pozostałości dodano 4 N roztwór chlorowodoru w octanie etylu (10 ml). Po wymieszaniu w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę, osad zebrano przez filtrację. Ciało stałe przemyto dwukrotnie octanem etylu (15 ml) i osuszono pod zmniejszonym ciśnieniem, w temperaturze 60°C z uzyskaniem tytułowego związku (1,89 g) w postaci białego ciała stałego.

¹H-NMR (DMSO-d6): 2,62(3H, s), 3,32(2H, m), 4,52(2H, t, J=4,9Hz), 7,34-7,44(2H, m), 8,16-8,24 (2H, m), 9,18(2H, bs).

P r z y k ł a d o d n i e s i e n i a 11

Chlorowodorek 3,4,5-trimetoksybenzoesanu 2-(metyloamino)etylu

Do mieszaniny 2-hydroksyetylo(metylo)karbaminianu tert-butylu (1,75 g) otrzymanego według przykładu odniesienia 1 i octanu etylu (10 ml) dodano chlorek 3,4,5-trimetoksybenzoilu (2,54 g) i pirydynę (0,97 ml). Po wymieszaniu w temperaturze 60°C przez 14 godzin, dodano chlorek 3,4,5-trimetoksybenzoilu (1,30 g), pirydynę (0,97 ml) oraz octan etylu (10 ml) i mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze 60°C przez 24 godziny. Następnie mieszaninę reakcyjną przesączono i do przesączu dodano octan etylu (50 ml) oraz wodę (30 ml). Po rozdzieleniu, warstwę octanu etylu przemyto 1 N kwasem chlorowodorowym (30 ml), wodą (30 ml), wodnym roztworem siarczanu miedzi (II) (30 ml), wodą (30 ml) i nasyconym roztworem solanki (30 ml), po czym osuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu. Po zatężeniu pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (eluując układem octan etylu:heksan=1:1). Do oczyszczonego produktu dodano 4 N roztwór chlorowodoru w octanie etylu (10 ml). Po wymieszaniu w temperaturze pokojowej przez 4 godziny, mieszaninę zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Dodano toluen (10 ml) i mieszaninę zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość zawieszono w octaPL 218 177 B1 nie etylu i ciało stałe odsączono. Po przemyciu octanem etylu (15 ml), ciało stałe osuszono pod zmniejszonym ciśnieniem, uzyskując tytułowy związek (1,79 g) w postaci białego ciała stałego.

¹H-NMR (DMSO-d6): 2,61(3H, s), 3,28-3,35(2H, m), 3,74(3H, s), 3,87(6H, s), 4,48-4,54(2H, m),

7,40(2H, s), 9,43(2H, br).

P r z y k ł a d o d n i e s i e n i a 12

Dichlorowodorek 2-pirydynokarboksylanu 2-(metyloamino)etylu

Do roztworu (100 ml) 2-hydroksyetylo(metylo) karbaminianu tert-butylu (1,75 g) otrzymanego według przykładu odniesienia 1, chlorowodorku chlorku 2-pirydynokarbonylu (2,67 g), pirydyny (1,21 ml) i 4-dimetyloaminopirydyny (0,122 g) w tetrahydrofuranie, oziębiając lodem wkroplono trietyloaminę (2,09 ml) i mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 6 godzin. Do mieszaniny reakcyjnej dodano wodę (200 ml) i mieszaninę ekstrahowano octanem etylu (150 ml). Warstwę organiczną przemyto kolejno 5% wodnym roztworem siarczanu miedzi (II) (100 ml), wodą (100 ml) i nasyconym roztworem solanki (100 ml), osuszono nad bezwodnym siarczanem sodu i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozpuszczono w octanie etylu (50 ml) oraz etanolu (100 ml) i dodano 4 N roztwór chlorowodoru w octanie etylu (15 ml). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę. Osad zebrano przez filtrację, przemyto dwukrotnie octanem etylu (100 ml) i osuszono pod zmniejszonym ciśnieniem, w temperaturze 60°C z uzyskaniem tytułowego związku (1,08 g) w postaci białego ciała stałego.

¹H-NMR (DMSO-d6): 2,62(3H, t, J=5,4Hz), 3,35(2H, m), 4,63(2H, t, J=5,0Hz), 5,26(1H, bs), 7,77-7,84 (1H, m), 8,14-8,18(1H, m), 8,36-8,40(1H, m), 8,70-8,90(1H, m), 9,48(2H, br).

P r z y k ł a d o d n i e s i e n i a 13

Metoksyoctan 2-(metyloamino)etylu

Do mieszaniny 2-hydroksyetylo(metylo)karbaminianu tert-butylu (1,75 g) otrzymanego według przykładu odniesienia 1 i octanu etylu (10 ml) dodano metoksychlorek acetylu (1,20 g) i pirydynę (0,97 ml). Po wymieszaniu w temperaturze pokojowej przez 3 godziny, do mieszaniny reakcyjnej dodano octan etylu (70 ml). Mieszaninę przemyto wodą (20 ml), nasyconym wodnym roztworem wodorowęglanu sodu (20 ml) i wodą (20 ml), po czym osuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu. Po zatężeniu pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość rozpuszczono w octanie etylu (5 ml) i dodano 4 N roztwór chlorowodoru w octanie etylu (10 ml). Po wymieszaniu w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę, mieszaninę zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Do pozostałości dodano wodę (60 ml) i eter dietylowy (30 ml). Po wymieszaniu, warstwę wodną oddzielono i zebrano. Warstwę wodną zalkalizowano wodorowęglanem sodu i ekstrahowano dwukrotnie octanem etylu (40 ml). Warstwę octanu etylu osuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, uzyskując tytułowy związek (1,00 g) w postaci bezbarwnego oleju.

¹H-NMR (CDCI3): 2,40(1H, bs), 3,06(3H, s), 3,44(3H, s), 3,57(2H, t, J=5,1Hz), 3,75-3,82(2H, m), 4,13(2H, s).

P r z y k ł a d o d n i e s i e n i a 14

Chlorowodorek etylowęglanu 2-(metyloamino)etylu

PL 218 177 B1

Do mieszaniny 2-hydroksyetylo(metylo)karbaminianu tert-butylu (1,75 g) otrzymanego według przykładu odniesienia 1 i octanu etylu (20 ml) dodano pirydynę (0,97 ml) oraz 4-dimetyloaminopirydynę (ilość katalityczna) oraz wkroplono chlorowęglan etylu (1,25 ml). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez noc w temperaturze pokojowej i dodano octan etylu (50 ml). Mieszaninę przemyto wodą (50 ml), 5% wodnym roztworem kwasu cytrynowego (50 ml) i nasyconym roztworem solanki (50 ml), po czym osuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu. Po zatężeniu pod zmniejszonym ciśnieniem, do pozostałości dodano 4 N roztwór chlorowodoru w octanie etylu (10 ml). Po wymieszaniu w temperaturze pokojowej przez 2 godziny, dodano eter dietylowy (10 ml) i osad zebrano przez filtrację. Ciało stałe osuszono pod zmniejszonym ciśnieniem, uzyskując tytułowy związek (1,66 g) w postaci białego ciała stałego.

¹H-NMR (DMSO-d6): 1,23(3H, t, J=7,1Hz), 2,54(3H, s), 3,16-3,22(2H, m), 4,15(2H, q, J=7,1Hz), 4,32-4,37(2H, m), 9,25(2H, br).

P r z y k ł a d o d n i e s i e n i a 15

Chlorowodorek izopropylowęglanu 2-(metyloamino)etylu

Do mieszaniny 2-hydroksyetylo(metylo)karbaminianu tert-butylu (3,50 g) otrzymanego według przykładu odniesienia 1 i octanu etylu (20 ml), oziębiając lodem, dodano chlorowęglan izopropylu (1,35 g) i pirydynę (1,94 ml). Po wymieszaniu, oziębiając lodem, przez 3,5 godziny, dodano chlorowęglan izopropylu (1,84 g) i mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 2,5 godziny. Do mieszaniny reakcyjnej dodano octan etylu (120 ml), mieszaninę przemyto wodą (50 ml) i nasyconym roztworem solanki (50 ml), po czym osuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu. Po zatężeniu pod zmniejszonym ciśnieniem, do pozostałości dodano 4 N roztwór chlorowodoru w octanie etylu (10 ml). Po wymieszaniu w temperaturze pokojowej przez 2 godziny, osad zebrano przez filtrację. Ciało stałe przemyto octanem etylu (15 ml) i osuszono pod zmniejszonym ciśnieniem, w temperaturze 60°C z uzyskaniem tytułowego związku (1,38 g) w postaci białego ciała stałego.

¹H-NMR (DMSO-d6): 1,25(6H, d, J=6,2Hz), 2,56(3H, s), 3,20(2H, t, J=5,1Hz), 4,32(2H, t, J=5,1Hz), 4,80(1H, m), 8,95(2H, bs).

P r z y k ł a d o d n i e s i e n i a 16

Chlorowodorek benzylowęglanu 2-(metyloamino)etylu

Do mieszaniny 2-hydroksyetylo(metylo)karbaminianu tert-butylu (1,75 g) otrzymanego według przykładu odniesienia 1 i octanu etylu (20 ml) dodano pirydynę (0,97 ml) oraz 4-dimetyloaminopirydynę (ilość katalityczna) oraz wkroplono chlorowęglan benzylu (1,57 ml). Po wymieszaniu w temperaturze pokojowej przez 2 godziny, dodano pirydynę (0,65 ml) i chlorowęglanu benzylu (1,28 ml). Po wymieszaniu w temperaturze pokojowej przez 5 dni, oziębiając lodem, dodano pirydynę (0,81 ml) i powoli wkroplono roztwór (5 ml) chlorowęglan benzylu (1,43 ml) w octanie etylu. Po wymieszaniu w temperaturze pokojowej przez 2 godziny, do mieszaniny dodano octan etylu (50 ml), mieszaninę przemyto wodą (50 ml), 5% wodnym roztworem kwasu cytrynowego (50 ml) i nasyconym roztworem solanki (50 ml), po czym osuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu. Po zatężeniu pod zmniejszonym ciśnieniem, do pozostałości dodano 4 N roztwór chlorowodoru w octanie etylu (10 ml). Po wymieszaniu w temperaturze pokojowej przez 2 godziny, dodano eter dietylowy (10 ml) i osad zebrano przez filtrację. Ciało stałe osuszono pod zmniejszonym ciśnieniem, uzyskując tytułowy związek (1,99 g) w postaci białego ciała stałego.

¹H-NMR (DMSO-d6): 2,55(3H, s), 3,21(2H, t, J=5,1Hz), 4,37(2H, t, J=5,1Hz), 5,18(2H, s), 7,30-7,50 (5H, m), 9,07(2H, br).

PL 218 177 B1

P r z y k ł a d o d n i e s i e n i a 17

Chlorowodorek węglanu 2-(metyloamino)etylotetrahydropiran-4-ylu

Do roztworu [40 ml) węglanu bis(trichlorometylu) (2,97 g) w tetrahydrofuranie, oziębiając lodem, wkroplono roztwór (10 ml) pirydyny (2,43 ml) w tetrahydrofuranie. Po wymieszaniu, oziębiając lodem, przez 10 minut, powoli wkroplono roztwór (20 ml) tetrahydropiran-4-olu (1,91 g) w tetrahydrofuranie. Po wymieszaniu w temperaturze pokojowej przez 2 godziny, mieszaninę zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i do pozostałości dodano octan etylu (50 ml) oraz wodę (50 ml). Warstwę octanu etylu oddzielono i zebrano, przemyto 0,2 N kwasem chlorowodorowym (20 ml) i nasyconym roztworem solanki (50 ml), po czym osuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu. Po zatężeniu pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskano chlorowęglan tetrahydropiran-4-ylu (1,53 g). Do mieszaniny 2-hydroksyetylo(metylo)karbaminianu tert-butylu (1,40 g) otrzymanego według przykładu odniesienia 1 i tetrahydrofuranu (20 ml) dodano pirydynę (0,78 ml) i wkroplono roztwór (10 ml) otrzymanego powyżej chlorowęglanu tetrahydropiran-4-ylu (1,53 g) w tetrahydrofuranie, oraz mieszaninę reakcyjną mieszano przez noc w temperaturze pokojowej. Po zatężeniu mieszaniny reakcyjnej pod zmniejszonym ciśnieniem, dodano wodę (50 ml), mieszaninę ekstrahowano octanem etylu (50 ml). Pozostałość przemyto 5% wodnym roztworem kwasu cytrynowego (50 ml) i nasyconym roztworem solanki (50 ml), po czym osuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu. Po zatężeniu pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (eluując układem octan etylu:heksan=4:1, następnie 3:2). Otrzymany bezbarwny olej (2,03 g) rozpuszczono w eterze dietylowym (2 ml) i dodano 4 N roztwór chlorowodoru w octanie etylu (5 ml). Po wymieszaniu w temperaturze pokojowej przez 30 minut, dodano eter dietylowy (10 ml) i mieszaninę reakcyjną mieszano przez noc. Osad zebrano przez filtrację i osuszono pod zmniejszonym ciśnieniem, uzyskując tytułowy związek (1,20 g) w postaci białego ciała stałego.

¹H-NMR (DMSO-d6): 1,50-1,65(2H, m), 1,87-1,98(2H, m), 2,54(3H, s), 3,20(2H, m), 3,40-3,50 (2H, m), 3,74-3,83(2H, m), 4,36(2H, t, J=5,1Hz), 4,72-4,83(1H, m), 9,32(2H, br).

P r z y k ł a d o d n i e s i e n i a 18

Chlorowodorek 2-metoksyetylowęglanu 2-(metyloamino)etylu

HCI

Do mieszaniny 2-hydroksyetylo(metylo)karbaminianu tert-butylu (1,75 g) otrzymanego według przykładu odniesienia 1 i octanu etylu (20 ml) dodano pirydynę (1,62 ml) oraz powoli wkroplono roztwór (5 ml) chlorowęglanu 2-metoksyetylu (2,77 g) w octanie etylu i mieszaninę reakcyjną mieszano przez noc w temperaturze pokojowej. Po zatężeniu mieszaniny reakcyjnej pod zmniejszonym ciśnieniem, dodano wodę (50 ml), mieszaninę ekstrahowano octanem etylu (50 ml). Mieszaninę przemyto 5% wodnym roztworem kwasu cytrynowego (50 ml) i nasyconym roztworem solanki (50 ml), po czym osuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu. Po zatężeniu pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość rozpuszczono w eterze dietylowym (2 ml) i dodano 4 N roztwór chlorowodoru w octanie etylu (5 ml). Po wymieszaniu w temperaturze pokojowej przez 30 minut, dodano eter dietylowy (10 ml) i mieszaninę reakcyjną mieszano przez noc. Osad zebrano przez filtrację i osuszono pod zmniejszonym ciśnieniem, uzyskując tytułowy związek (1,56 g) w postaci białego ciała stałego.

¹H-NMR (DMSO-d6): 2,54(3H, s), 3,19(2H, m), 3,26(3H, s), 3,52-3,57(2H, m), 4,20-4,25(2H, m), 4,33-4,39(2H, m), 9,26(2H, br).

PL 218 177 B1

P r z y k ł a d o d n i e s i e n i a 19

Etylo-(2-hydroksyetylo)karbaminian tert-butylu

Do mieszaniny 2-(etyloamino)etanolu (8,91 g) i octanu etylu (100 ml), oziębiając lodem, dodano diwęglan di-tert-butylu (21,8 g). Po wymieszaniu w temperaturze pokojowej przez 3 dni, mieszaninę przemyto nasyconym roztworem solanki (100 ml), po czym osuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu. Po zatężeniu pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskano tytułowy związek (19,0 g) w postaci bezbarwnego oleju.

¹H-NMR (CDCI3): 1,11(3H, t, J=7,0Hz), 1,47(9H, s), 3,27(2H, q, J=7,0Hz), 3,37(2H, t, J=5,2Hz), 3,73(2H, q, J=5,2Hz).

P r z y k ł a d o d n i e s i e n i a 20

Chlorowodorek 2-(etyloamino)octanu etylu

HCI

Do mieszaniny etylo-(2-hydroksyetylo)karbaminianu tert-butylu (1,89 g) otrzymanego według przykładu odniesienia 19 i octanu etylu (20 ml) dodano bezwodnik octowy (1,04 ml), pirydynę (0,89 ml) oraz 4-dimetyloaminopirydynę (0,061 g). Po wymieszaniu w temperaturze pokojowej przez 3 godziny, dodano octan etylu (50 ml) i mieszaninę przemyto wodą (50 ml), 5% wodnym roztworem kwasu cytrynowego (50 ml) oraz nasyconym roztworem solanki (50 ml). Po osuszeniu nad bezwodnym siarczanem magnezu, mieszaninę zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Do pozostałości dodano 4 N roztwór chlorowodoru w octanie etylu (10 ml) i mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę. Dodano octan etylu (10 ml) oraz eter dietylowy (20 ml) i osad zebrano przez filtrację. Ciało stałe osuszono pod zmniejszonym ciśnieniem, uzyskując tytułowy związek (1,54 g) w postaci białego ciała stałego.

¹H-NMR (DMSO-d6) 1,22(3H, t, J=7,3Hz), 2,07(3H, s), 2,95(2H, q, J=7,3Hz), 3,15(2H, t, J=5,3Hz), 4,24-4,30(2H, m), 9,17(2H, br).

P r z y k ł a d o d n i e s i e n i a 21

2-hydroksyetylo(izopropylo)karbaminian tert-butylu

Do roztworu (30 ml) 2-(izopropyloamino)etanolu (10,0 g) w tetrahydrofuranie dodano diwęglan di-tert-butylu (22,2 g) i mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę. Mieszaninę reakcyjną zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i do pozostałości dodano wodę (100 ml). Mieszaninę ekstrahowano octanem etylu (200 ml). Warstwę octanu etylu przemyto nasyconym roztworem solanki (100 ml), osuszono nad bezwodnym siarczanem sodu i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, uzyskując tytułowy związek (21,21 g) w postaci bezbarwnego oleju.

¹H-NMR (CDCI3): 1,12(6H, d, J=6,6Hz), 3,30(2H, t, J=5,0Hz), 3,71(2H, t, J=5,0Hz), 3,80-4,30 (1H, m).

PL 218 177 B1

P r z y k ł a d o d n i e s i e n i a 22

Chlorowodorek 2-(izopropyloamino)octanu etylu

Do roztworu (15 ml) 2-hydroksyetylo(izopropylo)karbaminianu tert-butylu (5,0 g) otrzymanego według przykładu odniesienia 21 w tetrahydrofuranie dodano pirydynę (6,0 ml) oraz bezwodnik octowy (2,79 ml) i mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 18 godzin. Mieszaninę reakcyjną zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, do pozostałości dodano wodę (50 ml) i mieszaninę ekstrahowano octanem etylu (100 ml). Warstwę octanu etylu przemyto 5% wodnym roztworem kwasu cytrynowego (50 ml) i nasyconym roztworem solanki (50 ml), osuszono nad bezwodnym siarczanem sodu i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymany bezbarwny olej rozpuszczono w 4 N roztworze chlorowodoru w octanie etylu (10 ml) i mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę. Osad zebrano przez filtrację, i osuszono pod zmniejszonym ciśnieniem, uzyskując tytułowy związek (3,14 g) w postaci bezbarwnego ciała stałego.

¹H-NMR (DMSO-d6): 1,25(6H, d, J=6,6Hz), 2,08(3H, s), 3,10-3,40(3H, m), 4,29(2H, t, J=6,0Hz), 9,11(2H, br).

P r z y k ł a d o d n i e s i e n i a 23

Chlorowodorek etylowęglanu 2-(izopropyloamino)etylu

Do roztworu (15 ml) 2-hydroksyetylo(izopropylo)karbaminianu tert-butylu (5,0 g) otrzymanego według przykładu odniesienia 21 w tetrahydrofuranie dodano pirydynę (6,0 ml) oraz chlorowęglan etylu (2,81 ml) i mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 18 godzin. Mieszaninę reakcyjną zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, do pozostałości dodano wodę (50 ml) i mieszaninę ekstrahowano octanem etylu (100 ml). Warstwę octanu etylu przemyto 5% wodnym roztworem kwasu cytrynowego (50 ml) i nasyconym roztworem solanki (50 ml), osuszono nad bezwodnym siarczanem sodu i mieszaninę zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymany bezbarwny olej rozpuszczono w 4 N roztworze chlorowodoru w octanie etylu (10 ml) i mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę. Osad zebrano przez filtrację i osuszono pod zmniejszonym ciśnieniem, uzyskując tytułowy związek (3,34 g) w postaci bezbarwnego ciała stałego.

¹H-NMR (DMSO-d6): 1,20-1,30(9H, m), 3,10-3,40(3H, m), 4,17(2H, q, J=7,4Hz), 4,37(2H, t, J=5,6Hz), 9,13(2H, br).

P r z y k ł a d o d n i e s i e n i a 24

Cykloheksylo(2-hydroksyetylo)karbaminian tert-butylu

Do roztworu (200 ml) 2-(cykloheksyloamino)etanolu (14,3 g) w etanolu wkroplono diwęglan ditert-butylu (21,8 g). Po wymieszaniu w temperaturze pokojowej przez 2 dni, mieszaninę zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozpuszczono w octanie etylu (200 ml), przemyto wodą (100 ml) i nasyconym roztworem solanki (100 ml), po czym osuszono nad bezwodnym siarczanem

PL 218 177 B1 sodu. Po zatężeniu pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskano tytułowy związek (24,2 g) w postaci bezbarwnego oleju.

¹H-NMR (CDCI3): 1,26-1,39(4H, m), 1,47(9H, s), 1,61-1,81(6H, m), 3,30-3,40(2H, m), 3,69(2H, t,

J=5,4Hz), 3,66-3,90(2H, br).

P r z y k ł a d o d n i e s i e n i a 25 Chlorowodorek octanu 2-(cykloheksyloamino)etylu

Do roztworu (50 ml) cykloheksylo(2-hydroksyetylo)karbaminianu tert-butylu (2,43 g) otrzymanego według przykładu odniesienia 24 w tetrahydrofuranie, oziębiając lodem, dodano pirydynę (1,05 ml), bezwodnik octowy (1,23 ml) oraz 4-dimetyloaminopirydynę (0,122 g) i mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 12 godzin. Do mieszaniny reakcyjnej dodano octan etylu (100 ml) i mieszaninę przemyto kolejno nasyconym wodnym roztworem wodorowęglanu sodu (100 ml), 5% wodnym roztworem siarczanu miedzi (II) (100 ml) i nasyconym roztworem solanki (100 ml), po czym osuszono nad bezwodnym siarczanem sodu. Mieszaninę zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozpuszczono w octanie etylu (15 ml) i dodano 4 N roztwór chlorowodoru w octanie etylu (15 ml). Po wymieszaniu w temperaturze pokojowej przez 3 godziny, dodano eter dizopropylowy (20 ml) i osad zebrano przez filtrację z uzyskaniem tytułowego związku (1,78 g) w postaci białego ciała stałego.

¹H-NMR (DMSO-d6): 1,05-2,03(10H, m), 2,07(3H, s), 2,90-3,10(1H, m), 3,17(2H, t, J=5,2Hz),

4,29(2H, t, J=5,2Hz), 9,19(2H, br).

P r z y k ł a d o d n i e s i e n i a 26

Chlorowodorek etylowęglanu 2-(cykloheksyloamino)etylu

Do roztworu (50 ml) cykloheksylo(2-hydroksyetylo)karbaminianu tert-butylu (2,43 g) otrzymanego według przykładu odniesienia 24 w tetrahydrofuranie, oziębiając lodem, dodano pirydynę (1,45 ml), chlorowęglan etylu (1,71 ml) oraz 4-dimetyloaminopirydynę (0,122 g) i mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 15 godzin. Do mieszaniny reakcyjnej dodano octan etylu (100 ml), mieszaninę przemyto kolejno nasyconym wodnym roztworem wodorowęglanu sodu (100 ml), 5% wodnym roztworem siarczanu miedzi (II) (100 ml), wodą (100 ml) i nasyconym roztworem solanki (100 ml), po czym osuszono nad bezwodnym siarczanem sodu. Mieszaninę zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość rozpuszczono w octanie etylu (15 ml). Dodano 4 N roztwór chlorowodoru w octanie etylu (15 ml). Po wymieszaniu w temperaturze pokojowej przez 3 godziny, dodano eter dizopropylowy (20 ml) i osad zebrano przez filtrację z uzyskaniem tytułowego związku (2,12 g) w postaci białego ciała stałego.

¹H-NMR (DMSO-d6): 1,01-2,08(10H, m), 1,23(3H, t, J=7,0Hz), 2,90-3,10(1H, m), 3,21(2H, t, J=5,2Hz), 4,16(2H, q, J=7,0Hz), 4,39(2H, t, J=5,2Hz), 9,27(2H, br).

P r z y k ł a d o d n i e s i e n i a 27

Chlorowodorek octanu 2-anilinoetylu

PL 218 177 B1

Do roztworu (700 ml) 2-anilinoetanolu (137 g) w tetrahydrofuranie, oziębiając lodem, dodano pirydynę (97,1 ml), bezwodnik octowy (113,2 ml) oraz 4-dimetyloaminopirydynę (12,22 g) i mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 20 godzin. Do mieszaniny reakcyjnej dodano octan etylu (1 I) i mieszaninę przemyto kolejno wodą (1 I), nasyconym wodnym roztworem wodorowęglanu sodu (1 I), 5% wodnym roztworem siarczanu miedzi (II) (1 I) i nasyconym roztworem solanki (1 I), osuszono nad bezwodnym siarczanem sodu i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Do roztworu otrzymanej pozostałości w octanie etylu (700 ml), oziębiając lodem, dodano 4 N roztwór chlorowodoru w octanie etylu (250 ml) i osad zebrano przez filtrację z uzyskaniem tytułowego związku (156 g) w postaci białego ciała stałego.

¹H-NMR (CD3OD): 2,11(3H, s), 3,71-3,76(2H, m), 4,32-4,37(2H, m), 7,49-7,64(5H, m).

P r z y k ł a d o d n i e s i e n i a 28

Tert-butylowęglan[2-(metyloamino)-3-pirydylo]metylu

Do roztworu (50 ml) [2-(metyloamino)-3-pirydylo]metanolu (2 g: zsyntetyzowano sposobem opisanym w zgłoszeniu WO 01/32652) w tetrahydrofuranie dodano diwęglan di-tert-butylu (3,48 g) oraz 4-dimetyloaminopirydynę (0,18 g) i mieszaninę ogrzewano w temperaturze refluksu przez 1 godzinę. Do mieszaniny reakcyjnej dodano wodę (30 ml) i ekstrahowano octanem etylu (50 ml). Otrzymaną warstwę organiczną przemyto nasyconym roztworem solanki (50 ml), po czym osuszono nad bezwodnym siarczanem sodu. Pozostałość otrzymaną po zatężeniu pod zmniejszonym ciśnieniem oczyszczono metodą szybkiej chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (eluując układem octan etylu:heksan=1:5) z uzyskaniem tytułowego związku (1,51 g) w postaci białego ciała stałego.

¹H-NMR (CDCI3): 1,49(9H, s), 3,02(3H, d, J=4,8Hz), 4,99(2H, s), 5,00(1H, bs), 6,55(1H, dd, J=7,0, 5,0Hz), 7,37(1H, dd, J=7,0, 1,8Hz), 8,16(1H, dd, J=5,0, 1,8Hz).

P r z y k ł a d o d n i e s i e n i a 29

Do roztworu (50 ml) [2-(metyloamino)fenylo]metanolu (1,37 g) zsyntetyzowano sposobem opisanym w zgłoszeniu WO 01/32652) w tetrahydrofuranie dodano pirydynę (1,05 ml), bezwodnik octowy (1,23 ml) oraz 4-dimetyloaminopirydynę (0,18 g) i mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 8 godzin. Do mieszaniny reakcyjnej dodano wodę (100 ml) i mieszaninę ekstrahowano octanem etylu (100 ml). Warstwę organiczną przemyto kolejno 5% wodnym roztworem siarczanu miedzi (II) (50 ml), nasyconym wodnym roztworem wodorowęglanu sodu (50 ml) i nasyconym roztworem solanki (50 ml), po czym osuszono nad bezwodnym siarczanem sodu. Rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem i otrzymaną pozostałość oczyszczono metodą szybkiej chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (eluując układem octan etylu:heksan=1:5, następnie 1:3) z uzyskaniem tytułowego związku (0,38 g) w postaci białego ciała stałego.

¹H-NMR (CDCI3): 2,08(3H, s), 2,87(3H, s), 4,40(1H, br), 5,08(2H, s), 6,64-6,74(2H, m), 7,17-7,32 (2H, m).

PL 218 177 B1

P r z y k ł a d o d n i e s i e n i a 30

Chlorowodorek octanu 2-[(2-acetyloksyetylo)amino]etylu

Do mieszaniny 2,2'-iminodietanolu (2,10 g) i octanu etylu (20 ml), oziębiając lodem, dodano diwęglan di-tert-butylu (4,37 g). Po wymieszaniu przez 1,5 godziny, oziębiając lodem, dodano bezwodnik octowy (2,08 ml), pirydynę (1,78 ml) oraz 4-dimetyloaminopirydynę (0,12 g). Po wymieszaniu w temperaturze pokojowej przez 2 godziny, do mieszaniny reakcyjnej dodano octan etylu (50 ml) i mieszaninę przemyto wodą (50 ml), 5% wodnym roztworem kwasu cytrynowego (50 ml) i nasyconym roztworem solanki (50 ml). Po osuszeniu nad bezwodnym siarczanem magnezu, mieszaninę zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Do pozostałości dodano 4 N roztwór chlorowodoru w octanie etylu (20 ml) i mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 2 godziny. Dodano eter dietylowy (10 ml) i osad zebrano przez filtrację. Ciało stałe osuszono pod zmniejszonym ciśnieniem, uzyskując tytułowy związek (6,18 g) w postaci białego ciała stałego.

¹H-NMR (DMSO-d6): 2,07(6H, s), 3,23(4H, t, J=5,3Hz), 4,27-4,33(4H, m), 9,40(2H, br).

P r z y k ł a d o d n i e s i e n i a 31

Chlorowodorek octanu (S)-2-pirolidynylometylu

Do mieszaniny (S)-2-pirolidynylometanolu (1,01 g) i octanu etylu (10 ml), oziębiając lodem, dodano diwęglan di-tert-butylu (2,18 g). Po wymieszaniu przez 1 godzinę, oziębiając lodem, dodano bezwodnik octowy (1,04 ml), pirydynę (0,89 ml) oraz 4-dimetyloaminopirydynę (0,061 g). Po wymieszaniu w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę, do mieszaniny reakcyjnej dodano octan etylu (50 ml), mieszaninę przemyto wodą (50 ml), 5% wodnym roztworem kwasu cytrynowego (50 ml) i nasyconym roztworem solanki (50 ml). Po osuszeniu nad bezwodnym siarczanem magnezu, mieszaninę zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Do pozostałości dodano 4 N roztwór chlorowodoru w octanie etylu (10 ml) i mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę. Dodano eter dietylowy (10 ml) i osad zebrano przez filtrację. Cialo stałe osuszono pod zmniejszonym ciśnieniem, uzyskując tytułowy związek (1,68 g) w postaci jasnobrunatnego ciała stałego.

¹H-NMR (DMSO-d6): 1,56-2,10(4H, m), 2,06(3H, s), 3,05-3,24(2H, m), 3,63-3,68(1H, m), 4,15(1H, dd, J=11,8, 8,1Hz), 4,26(1H, dd, J=11,8, 4,1Hz), 9,21(1H, br), 9,87(1H, br).

P r z y k ł a d o d n i e s i e n i a 32

Chlorowodorek benzoesanu 3-(metyloamino)propylu

Do mieszaniny 3-amino-1-propanolu (0,75 g) i octanu etylu (2,25 ml), oziębiając lodem, dodano roztwór (0,25 ml) diwęglanu di-tert-butylu (2,18 g) w octanie etylu. Po wymieszaniu w temperaturze pokojowej przez 21,5 godziny, dodano chlorek benzoilu (1,30 ml), pirydynę (0,98 ml) oraz 4-di-metyloaminopirydynę (0,012 g). Po wymieszaniu w temperaturze pokojowej przez 5 godzin, do mieszaniny reakcyjnej dodano octan etylu (32,5 ml), mieszaninę przemyto wodą (12,5 ml) i nasyconym roztworem solanki (12,5 ml). Po osuszeniu nad bezwodnym siarczanem magnezu, mieszaninę zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozpuszczono w N,N-dimetyloformamidzie (20 ml)

PL 218 177 B1 i dodano jodek metylu (5 ml). Oziębiając lodem, dodano 60% wodorek sodu (0,4 g). Po wymieszaniu w temperaturze pokojowej przez 3 godziny, mieszaninę reakcyjną wylano do oziębionego lodem wodnego roztworu chlorku amonu (60 ml). Mieszaninę ekstrahowano eterem dietylowym (80 ml) i przemyto nasyconym roztworem solanki (30 ml). Po osuszeniu nad bezwodnym siarczanem magnezu, mieszaninę zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (octan etylu:heksan=2:1, następnie octanem etylu, następnie aceton:octan etylu=1:9), uzyskując benzoesan 3-[(tert-butoksykarbonylo)(metylo)amino]propylu (2,52 g) w postaci bezbarwnego oleju. Dodano 4 N roztwór chlorowodoru w octanie etylu (10 ml) i mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę. Po zatężeniu pod zmniejszonym ciśnieniem, do pozostałości dodano octan etylu (10 ml) i osad zebrano przez filtrację. Po przemyciu eterem dietylowym (10 ml), ciało stałe osuszono pod zmniejszonym ciśnieniem, uzyskując tytułowy związek (1,73 g) w postaci bezbarwnego ciała stałego.

¹H-NMR (DMSO-d6): 2,02-2,16 (2H, m), 2,56(3H, s), 3,05(2H, t, J=7,3Hz), 4,35(2H, t, J=6,1Hz), 7,51(2H, m), 7,65-7,73(1H, m), 8,01(2H, d, J=7,2Hz), 8,95(2H, br).

P r z y k ł a d o d n i e s i e n i a 33

Etylowęglan 2-[(etoksykarbonylo)(metylo)amino]etylu

Do roztworu (1000 ml) 2-(metyloamino)etanolu (100 g) w octanie etylu dodano pirydynę (222 ml) i, oziębiając lodem, w czasie 2 godzin, wkraplano chlorowęglan etylu (240 ml). Po zakończeniu wkraplania, mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 18 godzin. Dodano wodę (300 ml), warstwę octanu etylu oddzielono i przemyto 1 N roztworem kwasu chlorowodorowego (200 ml) oraz nasyconym roztworem solanki (200 ml). Po osuszeniu nad bezwodnym siarczanem sodu, mieszaninę zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, uzyskując tytułowy związek (180 g) w postaci bezbarwnej frakcji, o temperaturze wrzenia 95-100°C (ciśnienie: 0,1-0,2 mmHg).

¹H-NMR (CDCI3): 1,20-1,40(6H, m), 2,97(3H, s), 3,50-3,60(2H, m), 4,05-4,35(6H, m).

P r z y k ł a d o d n i e s i e n i a 34

Etylowęglan 2-[(chlorokarbonylo)(metylo)amino]etylu

Do roztworu (1500 ml) etylowęglanu 2-[(etoksykarbonylo)(metylo)amino]etylu (150 g) otrzymanego według przykładu odniesienia 33 w acetonitrylu dodano tlenochlorek fosforu (200 ml) i mieszaninę ogrzewano w temperaturze refluksu przez 4 dni. Mieszaninę reakcyjną zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość porcjami, mieszając dodano do mieszaniny woda (500 ml) - lód (700 g) - octan etylu (300 ml). Po wymieszaniu przez 1 minutę, dodano nasycony roztwór solanki (500 ml) i mieszaninę ekstrahowano octanem etylu (500 ml). Warstwę octanu etylu przemyto kolejno nasyconym roztworem solanki (300 ml), nasyconym wodnym roztworem wodorowęglanu sodu (300 ml) i nasyconym roztworem solanki (300 ml), osuszono nad bezwodnym siarczanem sodu i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem.

Pozostałość odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, uzyskując tytułowy związek (77 g) w postaci bezbarwnej frakcji, o temperaturze wrzenia 100-105°C (ciśnienie: 0,1-0,2 mmHg).

¹H-NMR (CDCI3): 1,33(3H, t, J=7,2Hz), 3,12(3Hx0,4, s), 3,22(3Hx0,6, s), 3,68(2Hx0,6, t, J=4,8Hz), 3,78(2Hx0,4, t, J=4,8Hz), 4,23(2H, q, J=7,2Hz), 4,30-4,40(2H, m).

PL 218 177 B1

P r z y k ł a d o d n i e s i e n i a 35 4-hydroksybutylokarbaminian tert-butylu

Do mieszaniny 4-aminobutanolu (3,51 g) i octanu etylu (9 ml), oziębiając lodem, wkroplono mieszaninę diwęglanu di-tert-butylu (8,73 g) i octanu etylu (1 ml). Po wymieszaniu w temperaturze pokojowej przez 24 godziny, mieszaninę zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozpuszczono w octanie etylu (200 ml) i mieszaninę przemyto wodą (50 ml), 1 N kwasem chlorowodorowym (40 ml), wodą (30 ml) oraz nasyconym roztworem solanki (30 ml) i osuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu. Po zatężeniu pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskano tytułowy związek (7,54 g) w postaci bezbarwnego oleju.

¹H-NMR (CDCI3): 1,44(9H, s), 1,41-1,61(4H, m), 3,01-3,22(2H, m), 3,61-3,76(2H, m), 4,62(1H, bs).

P r z y k ł a d o d n i e s i e n i a 36

Octan 4-[(tert-butoksykarbonylo)amino]butylu

Do mieszaniny 4-hydroksybutylokarbaminianu tert-butylu (3,83 g) otrzymanego według przykładu odniesienia 35 i octanu etylu (20 ml) dodano pirydynę (1,80 ml) oraz bezwodnik octowy (2,27 g) i mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 19 godzin. Do mieszaniny reakcyjnej dodano octan etylu (100 ml), mieszaninę przemyto wodą (50 ml), wodnym roztworem siarczanu miedzi (30 ml), wodą (30 ml) i nasyconym roztworem solanki (30 ml) oraz osuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu. Po zatężeniu pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskano tytułowy związek (4,55 g) w postaci bezbarwnego oleju.

¹H-NMR (CDCI3): 1,44(9H, s), 1,51-1,69(4H, m), 2,05(3H, s), 3,15(2H, m), 4,07(2H, t, J=6,5Hz), 4,55(1H, bs).

P r z y k ł a d o d n i e s i e n i a 37

Chlorowodorek octanu 4-(metyloamino)butylu

HCI

Do roztworu (20 ml) octanu 4-[(tert-butoksykarbonylo)amino]butylu (4,50 g) otrzymanego według przykładu odniesienia 36 i jodku metylu (4,85 ml) w N,N-dimetyloformamidzie, oziębiając lodem, dodano wodorek sodu (60% w oleju, 0,94 g). Po wymieszaniu w temperaturze pokojowej przez 4 godziny, mieszaninę reakcyjną wylano do mieszaniny lód - wodny roztwór chlorku amonu. Mieszaninę ekstrahowano eterem dietylowym (120 ml) i warstwę eteru dietylowego przemyto nasyconym roztworem solanki (30 ml) i osuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu. Po zatężeniu pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (eluując układem octan etylu:heksan=1:9). Do oczyszczonego produktu dodano 4 N roztwór chlorowodoru w octanie etylu (20 ml) i mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej

PL 218 177 B1 przez 2 godziny. Dodano eter dietylowy (40 ml) i osad zebrano przez filtrację. Ciało stałe osuszono pod zmniejszonym ciśnieniem, uzyskując tytułowy związek (2,28 g) w postaci białego ciała stałego.

¹H-NMR (DMSO-d6): 1,58-1,70(4H, m), 2,01(3H, s), 2,50(3H, s), 2,82-2,90(2H, m), 4,00(2H, t,

J=6,0Hz), 8,90(2H, br).

P r z y k ł a d o d n i e s i e n i a 38 Etylowęglan 4-[(tert-butoksykarbonylo)amino]butylu

Do mieszaniny 4-hydroksybutylokarbaminianu tert-butylu (3,71 g) otrzymanego według przykładu odniesienia 35 i octanu etylu (20 ml), oziębiając lodem, dodano pirydynę (1,71 ml) i chlorowęglan etylu (2,55 g) i mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 24 godziny. Do mieszaniny reakcyjnej dodano octan etylu (100 ml), po czym przemyto ją wodą (50 ml), wodnym roztworem siarczanu miedzi (30 ml), wodą (30 ml) oraz nasyconym roztworem solanki (30 ml) i osuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu. Po zatężeniu pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskano tytułowy związek (4,92 g) w postaci bezbarwnego oleju.

¹H-NMR (CDCI3): 1,31(3H, t, J=7,1Hz), 1,44(9H, s), 1,46-1,80(4H, m), 3,15(2H, m), 4,11-4,25 (4H, m), 4,54(1H, bs).

P r z y k ł a d o d n i e s i e n i a 39

Chlorowodorek etylowęglanu 4-(metyloamino)butylu

HCI

Do roztworu (20 ml) etylowęglanu 4-[(tert-butoksykarbonylo)amino]butylu (4,90 g) otrzymanego według przykładu odniesienia 38 i jodku metylu (4,67 ml) w N,N-dimetyloformamidzie, oziębiając lodem dodano wodorek sodu (60% w oleju, 0,90 g). Po wymieszaniu w temperaturze pokojowej przez 6 godzin, mieszaninę reakcyjną wylano do mieszaniny lód - wodny roztwór chlorku amonu i ekstrahowano eterem dietylowym (120 ml). Warstwę eteru dietylowego przemyto nasyconym roztworem solanki (30 ml) i osuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu. Po zatężeniu pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (eluując układem octan etylu:heksan=1:9). Do oczyszczonego produktu dodano 4 N roztwór chlorowodoru w octanie etylu (20 ml) i mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 2 godziny. Dodano eter dietylowy (40 ml) i osad zebrano przez filtrację. Ciało stałe osuszono pod zmniejszonym ciśnieniem, uzyskując tytułowy związek (2,86 g) w postaci białego ciała stałego.

¹H-NMR (DMSO-d6): 1,21(3H, t, J=7,1Hz), 1,51-1,73(4H, m), 2,50(3H, s), 2,82-2,94(2H, m), 4,05-4,15(4H, m), 8,88(2H, br).

P r z y k ł a d o d n i e s i e n i a 40

3-hydroksypropylokarbaminian tert-butylu

PL 218 177 B1

Do mieszaniny 3-aminopropanolu (7,51 g) i octanu etylu (30 ml), oziębiając lodem, wkroplono mieszaninę diwęglanu di-tert-butylu (21,8 g) i octanu etylu (3 ml). Po wymieszaniu w temperaturze pokojowej przez 22 godziny, mieszaninę zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozpuszczono w octanie etylu (200 ml), przemyto wodą (80 ml), 1 N kwasem chlorowodorowym (60 ml), wodą (5 ml) i nasyconym roztworem solanki (50 ml), po czym osuszono nad bezwodnym siarczanem sodu. Po zatężeniu pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskano tytułowy związek (16,01 g) w postaci bezbarwnego oleju.

¹H-NMR (CDCI3): 1,45(9H, s), 1,62-1,70(2H, m), 3,24(2H, q, J=6,6Hz), 3,66(2H, q, J=5,1Hz),

4,73(1H, bs).

P r z y k ł a d o d n i e s i e n i a 41

Octan 3-[(tert-butoksykarbonylo)amino]propylu

Do mieszaniny 3-hydroksypropylokarbaminianu tert-butylu (8,00 g) otrzymanego według przykładu odniesienia 40 i octanu etylu (50 ml) dodano pirydynę (4,06 ml) oraz bezwodnik octowy (5,13 g) i mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 21 godzin. Do mieszaniny reakcyjnej dodano octan etylu (200 ml), mieszaninę przemyto wodą (100 ml), wodnym roztworem siarczanu miedzi (40 ml), wodą (60 ml) i nasyconym roztworem solanki (60 ml), po czym osuszono nad bezwodnym siarczanem sodu. Po zatężeniu pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskano tytułowy związek (8,34 g) w postaci bezbarwnego oleju.

¹H-NMR (CDCI3): 1,44(9H, s), 1,77-1,86(2H, m), 2,06(3H, s), 3,20(2H, q, J=6,3Hz), 4,12(2H, t,

J=6,3Hz), 4,67(1H, bs).

P r z y k ł a d o d n i e s i e n i a 42

Chlorowodorek octanu 3-(metyloamino)propylu

Do roztworu (80 ml) octanu 3-[(tert-butoksykarbonylo)amino]propylu (17,28 g) otrzymanego według przykładu odniesienia 41 i jodku metylu (19,8 ml) w N,N-dimetyloformamidzie, oziębiając lodem, dodano wodorek sodu (60% w oleju, 3,82 g). Po wymieszaniu w temperaturze pokojowej przez 15 godzin, mieszaninę reakcyjną wylano do mieszaniny lód - wodny roztwór chlorku amonu i ekstrahowano eterem dietylowym (300 ml). Warstwę eteru dietylowego przemyto nasyconym roztworem solanki (100 ml), po czym osuszono nad bezwodnym siarczanem sodu. Po zatężeniu pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (eluując układem octan etylu:heksan=1:8). Do oczyszczonego produktu dodano 4 N roztwór chlorowodoru w octanie etylu (40 ml) i mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 2 godziny. Dodano eter dietylowy (100 ml) i osad zebrano przez filtrację. Ciało stałe osuszono pod zmniejszonym ciśnieniem, uzyskując tytułowy związek (2,93 g) w postaci białego ciała stałego.

¹H-NMR (DMSO-d6): 1,85-1,97(2H, m), 2,02(3H, s), 2,50(3H, s), 2,87-2,96(2H, m), 4,06(2H, t, J=6,3Hz), 8,87(2H, br).

PL 218 177 B1

P r z y k ł a d o d n i e s i e n i a 43

Etylowęglan 3-[(tert-butoksykarbonylo)amino]propylu

Do mieszaniny 3-hydroksypropylokarbaminianu tert-butylu (8,00 g) otrzymanego według przykładu odniesienia 40 i octanu etylu (50 ml), oziębiając lodem, dodano pirydynę (4,06 ml) oraz chlorowęglan etylu (5,95 g) i mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 24 godziny. Do mieszaniny reakcyjnej dodano octan etylu (100 ml), mieszaninę przemyto wodą (50 ml), wodnym roztworem siarczanu miedzi (30 ml), wodą (30 ml) i nasyconym roztworem solanki (30 ml), po czym osuszono nad bezwodnym siarczanem sodu. Po zatężeniu pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskano tytułowy związek (9,31 g) w postaci bezbarwnego oleju.

¹H-NMR (CDCI3): 1,31(3H, t, J=7,1Hz), 1,44(9H, s), 1,82-1,90(2H, m), 3,22(2H, t, J=6,3Hz), 4,15-4,23(4H, m), 4,68(1H, bs).

P r z y k ł a d o d n i e s i e n i a 44

Chlorowodorek etylowęglanu 3-(metyloamino)propylu

Do roztworu (40 ml) etylowęglanu 3-[(tert-butoksykarbonylo)amino]propylu (9,31 g) otrzymanego według przykładu odniesienia 43 i jodku metylu (9,00 ml) w N,N-dimetyloformamidzie, oziębiając lodem, dodano wodorek sodu (60% w oleju, 1,82 g). Po wymieszaniu w temperaturze pokojowej przez 12 godzin, mieszaninę reakcyjną wylano do mieszaniny lód - wodny roztwór chlorku amonu i mieszaninę ekstrahowano eterem dietylowym (200 ml). Warstwę eteru dietylowego przemyto nasyconym roztworem solanki (100 ml), po czym osuszono nad bezwodnym siarczanem sodu. Po zatężeniu pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (eluując układem octan etylu:heksan=1:8). Do oczyszczonego produktu dodano 4 N roztwór chlorowodoru w octanie etylu (40 ml) i mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 2 godziny. Dodano eter dietylowy (200 ml) i osad zebrano przez filtrację. Ciało stałe osuszono pod zmniejszonym ciśnieniem, uzyskując tytułowy związek (4,98 g) w postaci białego ciała stałego.

¹H-NMR (DMSO-d6): 1,21(3H, t, J=7,1Hz), 1,91-2,00(2H, m), 2,50(3H, s), 2,88-2,98(2H, m),

4,08-4,16(4H, m), 8,90(2H, br).

P r z y k ł a d o d n i e s i e n i a 45 (2,3-dihydroksypropylo)metylokarbaminian tert-butylu

PL 218 177 B1

Do mieszaniny 3-(metyloamino)-1,2-propanodiolu (24,5 g) i octanu etylu (50 ml), oziębiając lodem, wkroplono mieszaninę diwęglanu di-tert-butylu (51,4 g) i octanu etylu (10 ml). Po wymieszaniu w temperaturze pokojowej przez 15 godzin, mieszaninę zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozpuszczono w octanie etylu (150 ml) i roztwór przemyto wodą (80 ml), 1 N kwasem chlorowodorowym (60 ml), wodą (50 ml) i nasyconym roztworem solanki (50 ml), po czym osuszono nad bezwodnym siarczanem sodu. Po zatężeniu pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskano tytułowy związek (26,9 g) w postaci bezbarwnego oleju.

¹H-NMR (CDCI3): 1,47(9H, s), 2,92(3H, s), 3,020-3,36(2H, m), 3,41(2H, bs), 3,50-3,62(2H, m), 3,73-3,88(1H, m).

P r z y k ł a d o d n i e s i e n i a 46

Chlorowodorek dioctanu 3-(metyloamino)propano-1,2-diylu

Do mieszaniny (2,3-dihydroksypropylo)metylokarbaminianu tert-butylu (10,26 g) otrzymanego według przykładu odniesienia 45 i octanu etylu (50 ml) dodano pirydynę (10,11 ml) oraz bezwodnik octowy (12,76 g) i mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 24 godziny. Do mieszaniny reakcyjnej dodano octan etylu (300 ml), mieszaninę przemyto wodą (150 ml), wodnym roztworem siarczanu miedzi (100 ml), wodą (100 ml) i nasyconym roztworem solanki (100 ml), po czym osuszono nad bezwodnym siarczanem sodu. Po zatężeniu pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (eluując układem octan etylu:heksan=1:8). Do oczyszczonego produktu dodano 4 N roztwór chlorowodoru w octanie etylu (40 ml) i mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 3 godziny. Dodano eter dietylowy (100 ml) i osad zebrano przez filtrację. Ciało stałe osuszono pod zmniejszonym ciśnieniem, uzyskując tytułowy związek (2,76 g) w postaci białego ciała stałego.

¹H-NMR (DMSO-d6): 2,03(3H, s), 2,07(3H, s), 2,55(3H, s), 3,18-3,22(2H, m), 4,09-4,28(2H, m), 5,20-5,27(1H, m), 9,01(2H, br).

P r z y k ł a d o d n i e s i e n i a 47

Chlorowodorek dietylo-biswęglanu 3-(metyloamino)propano-1,2-diylu

Do mieszaniny (2,3-dihydroksypropylo)metylokarbaminianu tert-butylu (15,53 g) otrzymanego według przykładu odniesienia 45 i octanu etylu (100 ml), oziębiając lodem, dodano pirydynę (18,35 ml) oraz chlorowęglan etylu (24,62 g) i mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 96 godzin. Do mieszaniny reakcyjnej dodano octan etylu (300 ml), mieszaninę przemyto wodą (150 ml), wodnym roztworem siarczanu miedzi (100 ml), wodą (100 ml) i nasyconym roztworem solanki (100 ml), po czym osuszono nad bezwodnym siarczanem sodu. Po zatężeniu pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (eluując układem octan etylu:heksan=1:6). Do oczyszczonego produktu dodano 4 N roztwór chlorowodoru w octanie etylu (80 ml) i mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 3 godziny.

PL 218 177 B1

Dodano eter dietylowy (200 ml) i osad zebrano przez filtrację. Ciało stałe osuszono pod zmniejszonym ciśnieniem, uzyskując tytułowy związek (5,93 g) w postaci białego ciała stałego.

¹H-NMR (DMSO-d6): 1,20-1,28(6H, m), 2,57(3H, s), 3,12-3,28(2H, m), 4,10-4,43(6H, m), 5,13-5,22 (1H, m), 9,14(2H, br).

P r z y k ł a d o d n i e s i e n i a 48

Chlorowodorek węglanu 2-etoksyetylo-2-(metyloamino)etylu ο

η<^ν^οΛ—

HCI

Do roztworu (20 ml) węglanu bis(trichlorometylu) (2,97 g) w tetrahydrofuranie, oziębiając lodem, wkroplono roztwór (10 ml) 2-etoksyetanolu (1,80 g) w tetrahydrofuranie. Następnie wkroplono roztwór (10 ml) pirydyny (2,43 ml) w tetrahydrofuranie i mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 2 godziny. Mieszaninę reakcyjną zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i do pozostałości dodano wodę (50 ml). Mieszaninę ekstrahowano octanem etylu (50 ml). Warstwę octanu etylu przemyto 0,2 N kwasem chlorowodorowym (20 ml) i nasyconym roztworem solanki (50 ml), osuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, uzyskując chlorowęglan 2-etoksyetylu (1,29 g). Do roztworu (15 ml) 2-hydroksyetylo(metylo)karbaminianu tert-butylu (1,23 g) otrzymanego według przykładu odniesienia 1 w tetrahydrofuranie dodano pirydynę (0,68 ml) i następnie wkroplono otrzymany powyżej roztwór (5 ml) chlorowęglanu 2-etoksyetylu w tetrahydrofuranie. Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 3 dni. Po zatężeniu mieszaniny reakcyjnej pod zmniejszonym ciśnieniem, dodano wodę (50 ml) i mieszaninę ekstrahowano octanem etylu (50 ml). Warstwę octanu etylu przemyto 5% wodnym roztworem kwasu cytrynowego (50 ml) i nasyconym roztworem solanki (50 ml), osuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu. Mieszaninę zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (eluując układem octan etylu:heksan=1:5, następnie 2:3). Oczyszczony produkt (1,60 g) rozpuszczono w eterze dietylowym (3 ml) i dodano 4 N roztwór chlorowodoru w octanie etylu (3 ml). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez noc w temperaturze pokojowej, osad zebrano przez filtrację i osuszono pod zmniejszonym ciśnieniem, uzyskując tytułowy związek (0,94 g) w postaci białego ciała stałego.

¹H-NMR (DMSO-d6): 1,10(3H, t, J=7,0Hz), 2,57(3H, s), 3,18-3,25(2H, m), 3,44(2H, q, J=7,0Hz), 3,56-3,60(2H, m), 4,19-4,24(2H, m), 4,30-4,37(2H, m), 8,79(2H, br).

P r z y k ł a d o d n i e s i e n i a 49

Chlorowodorek 3-metoksypropylowęglanu 2-(metyloamino)etylu

HCI

Do mieszaniny glinowodorku litu (2,85 g) i eteru dietylowego (100 ml), oziębiając lodem, wkroplono powoli roztwór (50 ml) 3-metoksypropanonianu metylu (11,8 g) w tetrahydrofuranie. Po wymieszaniu w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę, mieszaninę ponownie oziębiono lodem i wodą (3 ml) oraz wkroplono 10% wodny roztwór wodorotlenku sodu (3 ml). Mieszaninę pozostawiono do ogrzania do temperatury pokojowej i wkroplono wodę (9 ml). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez chwilę. Osad odsączono i przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, uzyskując 3-metoksypropanol (7,64 g) w postaci bezbarwnego oleju.

¹H-NMR (CDCI3): 1,83(2H, chintet, J=5,8Hz), 2,43(1H, t, J=5,3Hz), 3,36(3H, s), 3,57(2H, t, J=6,0Hz), 3,77(2H, q, J=5,5Hz).

PL 218 177 B1

Do roztworu (50 ml) węglanu bis(trichlorometylu) (4,45 g) w tetrahydrofuranie, oziębiając lodem, wkroplono N-etylodiizopropyloaminę (5,75 ml). Po wymieszaniu przez chwilę, wkroplono roztwór (15 ml) otrzymanego powyżej 3-metoksypropanolu (2,70 g) w tetrahydrofuranie. Mieszaninę reakcyjną mieszano, oziębiając lodem, przez 30 minut, oraz w temperaturze pokojowej przez 1 dzień. Po zatężeniu mieszaniny reakcyjnej pod zmniejszonym ciśnieniem, do pozostałości dodano rozcieńczony kwas chlorowodorowy (50 ml) i mieszaninę ekstrahowano octanem etylu (80 ml). Warstwę octanu etylu przemyto 0,2 N kwasem chlorowodorowym (30 ml) i nasyconym roztworem solanki (30 ml), osuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, uzyskując chlorowęglan 3-metoksypropylu (4,39 g). Do roztworu (20 ml) 2-hydroksyetylo(metylo)karbaminianu tert-butylu (1,75 g) otrzymanego według przykładu odniesienia 1 w tetrahydrofuranie dodano pirydynę (0,97 ml), wkroplono roztwór (5 ml) otrzymanego powyżej chlorowęglanu 3-metoksypropylu (1,83 g) w tetrahydrofuranie i mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 2 godziny. Dodano roztwór (5 ml) pirydyny (0,65 ml) i chlorowęglanu 3-metoksypropylu (1,22 g) w tetrahydrofuranie i mieszaninę następnie mieszano przez 1 godzinę. Mieszaninę reakcyjną zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i do pozostałości dodano wodę (50 ml). Mieszaninę ekstrahowano octanem etylu (80 ml), warstwę octanu etylu przemyto 5% wodnym roztworem kwasu cytrynowego (50 ml) oraz nasyconym roztworem solanki (50 ml), osuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (eluując układem octan etylu:heksan=1:9, następnie 3:7). Oczyszczony produkt (3,40 g) rozpuszczono w eterze dietylowym (5 ml) i dodano 4 N roztwór chlorowodoru w octanie etylu (5 ml). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez noc w temperaturze pokojowej i mieszaninę reakcyjną zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. W celu krystalizacji dodano eter dietylowy z uzyskaniem tytułowego związku (2,06 g) w postaci bezbarwnego ciała stałego.

¹H-NMR (DMSO-d6): 1,78-1,90(2H, m), 2,54(3H, s), 3,15-3,25(2H, m), 3,23(3H, s), 3,33-3,42 (2H, m), 4,16(2H, t, J=6,0Hz), 4,36(2H, t, J=6,0Hz), 9,27(2H, br).

P r z y k ł a d o d n i e s i e n i a 50

Dichlorowodorek Ν,Ν-dimetyloglicynianu 2-(metyloamino)etylu

Mieszaninę 2-hydroksyetylo(metylo)karbaminianu tert-butylu (3,50 g) otrzymanego według przykładu odniesienia 1, chlorowodorku N,N-dimetyloglicyny (5,29 g), chlorowodorku 1-etylo-3-[3-(dimetyloamino)propylo]karbodiimidu (7,67 g), trietyloaminy (5,58 ml), 4-dimetyloaminopirydyny (1,22 g) i N,N-dimetyloformamidu (50 ml) mieszano przez noc w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjną zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i do pozostałości dodano nasycony wodny roztwór wodorowęglanu sodu (50 ml). Mieszaninę ekstrahowano octanem etylu (100 ml). Warstwę octanu etylu przemyto nasyconym roztworem solanki (50 ml), osuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (eluując układem metanol:octan etylu=5:95, następnie 20:80). Do oczyszczonego produktu dodano 1 N kwas chlorowodorowy (24 ml) (2,46 g) i mieszaninę reakcyjną mieszano przez noc w temperaturze pokojowej, po czym zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, uzyskując tytułowy związek (2,14 g) w postaci bezbarwnego ciała stałego.

¹H-NMR (DMSO-d6): 2,52(3H, s), 2,85(6H, s), 3,20(2H, m), 4,30(2H, s), 4,43-4,49(2H, m), 9,60(2H, br), 10,81(1H, br).

P r z y k ł a d o d n i e s i e n i a 51

Chlorowodorek tiooctanu S-[2-(metyloamino)etylu]

PL 218 177 B1 h₃c

HCI

Do roztworu (50 ml) 2-hydroksyetylo(metylo)karbaminianu tert-butylu (3,50 g) otrzymanego według przykładu odniesienia 1, kwasu tiooctowego (1,72 ml) i trifenylofosfiny (7,87 g) w tetrahydrofuranie, oziębiając lodem, powoli wkroplono roztwór (10 ml) azodikarboksylanu dizopropylu (5,91 ml) w tetrahydrofuranie. Mieszaninę reakcyjną mieszano oziębiając lodem, przez 1 godzinę oraz w temperaturze pokojowej przez 2 godziny. Mieszaninę reakcyjną ponownie oziębiono lodem i dodano roztwór (10 ml) trifenylofosfiny (7,87 g) oraz azodikarboksylanu diizopropylu (5,91 ml) w tetrahydrofuranie. Mieszaninę reakcyjną mieszano oziębiając lodem, przez 30 minut. Dodano kwas tiooctowy (1,14 ml), mieszaninę reakcyjną mieszano oziębiając lodem, przez 30 minut oraz w temperaturze pokojowej przez noc. Mieszaninę reakcyjną zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i do pozostałości dodano heksan oraz eter dizopropylowy. Osad odsączono i przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Ten etap powtórzono i dodano nasycony wodny roztwór wodorowęglanu sodu (50 ml). Mieszaninę ekstrahowano octanem etylu (100 ml). Warstwę octanu etylu przemyto nasyconym roztworem solanki (50 ml), osuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (eluując układem octan etylu:heksan=5:95, i następnie 15:85). Do oczyszczonego produktu dodano 4 N roztwór chlorowodoru w octanie etylu (10 ml) (4,47 g) i mieszaninę reakcyjną mieszano przez noc w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjną zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i w celu krystalizacji do pozostałości dodano octan etylu oraz eter dietylowy z uzyskaniem tytułowego związku (1,79 g) w postaci jasnożółtego ciała stałego.

¹H-NMR (DMSO-d6): 2,38 (3H, s), 2,52 (3H, s), 2,96-3,08 (2H, m), 3,12-3,20(2H, m), 9,35(2H, br).

P r z y k ł a d o d n i e s i e n i a 52

Chlorowodorek etylowęglanu 2-[2-(metyloamino)etoksy]etylu

HCI

Do mieszaniny 2-(2-aminoetoksy)etanolu (99,52 g) i octanu etylu (200 ml), oziębiając lodem, wkroplono mieszaninę diwęglanu di-tert-butylu (208,57 g) i octan etylu (50 ml). Po wymieszaniu w temperaturze pokojowej przez 60 godzin, mieszaninę zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozpuszczono w octanie etylu (500 ml), przemyto wodą (200 ml), 1 N kwasem chlorowodorowym (200 ml), wodą (300 ml) i nasyconym roztworem solanki (300 ml), po czym osuszono nad bezwodnym siarczanem sodu. Po zatężeniu pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskano [2-(2-hydroksyetoksy)etylo]karbaminian tert-butylu (169,2 g) w postaci bezbarwnego oleju.

¹H-NMR (CDCI3): 1,45(9H, s), 3,33(2H, q, J=5,1Hz), 3,54-3,59(4H, m), 3,74(2H, q, J=5,1Hz), 4,88(2H, bs).

Do mieszaniny otrzymanego powyżej [2-(2-hydroksyetoksy)etylo]karbaminianu tert-butylu (53,93 g) i octanu etylu (350 ml), oziębiając lodem, dodano pirydynę (53,78 ml) oraz chlorowęglan etylu (70,57 g) i mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 96 godzin. Do mieszaniny reakcyjnej dodano octan etylu (500 ml), mieszaninę przemyto wodą (500 ml), wodnym roztworem siarczanu miedzi (200 ml), wodą (300 ml) i nasyconym roztworem solanki (300 ml) oraz osuszono nad bezwodnym siarczanem sodu.

Po zatężeniu pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskano etylowęglan 2-[2-[(tert-butoksykarbonylo)amino]etoksy]etylu (93,19 g) w postaci bezbarwnego oleju.

PL 218 177 B1 ¹H-NMR (CDCI3): 1,32(3H, t, J=7,2Hz), 1,44(9H, s), 3,32(2H, t, J=5,1Hz), 3,54(2H, t, J=5,1Hz),

3,67-3,74(2H, m), 4,21(2H, q, J=7,2Hz), 4,26-4,31(2H, m), 4,91(1H, bs).

Do roztworu (350 ml) otrzymanego powyżej etylowęglanu 2-[2-[(tert-butoksykarbonylo)amino]etoksy]etylu (93,15 g) i jodku metylu (83,6 ml) w N,N-dimetyloformamidzie, oziębiając lodem, dodano wodorek sodu (60% w oleju, 16,12 g). Po wymieszaniu w temperaturze pokojowej przez 24 godziny, mieszaninę reakcyjną wylano do mieszaniny lód - wodny roztwór chlorku amonu i ekstrahowano eterem dietylowym (800 ml). Warstwę eteru dietylowego przemyto nasyconym roztworem solanki (300 ml), po czym osuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu. Po zatężeniu pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (eluując układem octan etylu:heksan=1:8). Do oczyszczonego produktu dodano 4 N roztwór chlorowodoru w octanie etylu (300 ml) i mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 2 godziny. Dodano eter dietylowy (300 ml) i osad zebrano przez filtrację. Ciało stałe osuszono pod zmniejszonym ciśnieniem, uzyskując tytułowy związek (33,21 g) w postaci białego ciała stałego.

¹H-NMR (DMSO-d6): 1,21(3H, t, J=7,2Hz), 2,51(3H, s), 3,02-3,09(2H, m), 3,65-3,72(4H, m), 4,12(2H, q, J=7,2Hz), 4,22(2H, t, J=4,5Hz), 9,06(2H, br).

P r z y k ł a d o d n i e s i e n i a 53

Chlorowodorek etylowęglanu 2-[metylo[[2-(metyloamino)etoksy]karbonylo]amino]etylu

Do roztworu (100 ml) węglanu bis(trichlorometylu) (11,87 g) w tetrahydrofuranie, oziębiając lodem, wkroplono roztwór (20 ml) pirydyny (9,71 ml) w tetrahydrofuranie. Po wymieszaniu, oziębiając lodem, przez 30 minut, wkroplono roztwór (20 ml) otrzymanego według przykładu odniesienia 1,2-hydroksyetylo(metylo)karbaminianu tert-butylu (17,52 g) w tetrahydrofuranie i mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 15 godzin. Po zatężeniu pod zmniejszonym ciśnieniem, do pozostałości dodano wodę (500 ml) i bezwodny siarczan sodu. Po filtracji, przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Do otrzymanej pozostałości, oziębiając lodem, dodano roztwór (50 ml) 2-(metyloamino)etanolu (5,00 g) w octanie etylu i trietyloaminę (10,0 ml) oraz mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 15 godzin. Do mieszaniny reakcyjnej dodano octan etylu (300 ml), przemyto wodą (150 ml) i nasyconym roztworem solanki (200 ml) i osuszono nad bezwodnym siarczanem sodu. Po zatężeniu pod zmniejszonym ciśnieniem, do mieszaniny pozostałości i octanu etylu (100 ml), oziębiając lodem, dodano pirydynę (2,91 ml) i chlorowęglan etylu (3,44 g) oraz mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 48 godzin. Do mieszaniny reakcyjnej dodano octan etylu (200 ml), przemyto wodą (100 ml), wodnym roztworem siarczanu miedzi (50 ml), wodą (50 ml) i nasyconym roztworem solanki (50 ml), po czym osuszono nad bezwodnym siarczanem sodu. Mieszaninę zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (eluując układem octan etylu:heksan=1:3). Do oczyszczonego produktu dodano 4 N roztwór chlorowodoru w octanie etylu (30 ml) i mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 3 godziny. Dodano eter dietylowy (100 ml) i osad zebrano przez filtrację. Ciało stałe osuszono pod zmniejszonym ciśnieniem, uzyskując tytułowy związek (2,90 g) w postaci białego ciała stałego.

¹H-NMR (DMSO-d6): 1,21(3H, t, J=7,2Hz), 2,57(3H, bs), 2,86(1,5H, s), 2,93(1,5H, s), 3,16(2H, bs), 3,34(1H, bs), 3,48(1H, t, J=5,1Hz), 3,58(1H, t, J=5,1Hz), 4,12(2H, q, J=7,2Hz), 4,16-4,24(4H, m), 8,94(1H, br).

PL 218 177 B1

P r z y k ł a d o d n i e s i e n i a 54

Dichlorowodorek 1-metylopiperydyno-4-karboksylanu 2-(metyloamino)etylu

Mieszaninę piperydyno-4-karboksylanu etylu (4,72 g), jodku metylu (2,24 ml), węglanu potasu (8,29 g) i acetonitrylu (50 ml) mieszano w temperaturze pokojowej przez 2 godziny. Mieszaninę reakcyjną zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i dodano wodę (150 ml). Mieszaninę ekstrahowano octanem etylu (150 ml). Warstwę octanu etylu przemyto nasyconym roztworem solanki (100 ml), osuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Do pozostałości dodano 1 N wodny roztwór wodorotlenku sodu (20 ml) (2,64 g) i mieszaninę reakcyjną mieszano przez noc w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjną zobojętniono przez dodanie 1 N kwasu chlorowodorowego (20 ml) i mieszaninę zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Do pozostałości dodano etanol i osad odsączono. Przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Ten etap powtórzono i w celu krystalizacji do pozostałości dodano etanol oraz octan etylu z uzyskaniem kwasu 1-metylopiperydyno-4-karboksylowego (1,79 g) w postaci bezbarwnego ciała stałego.

¹H-NMR (CD3OD): 1,80-1,98(2H, m), 2,00-2,14(2H, m), 2,28-2,42(1H, m), 2,78(3H, s), 2,88-3,04 (2H, m), 3,32-3,44(2H, m).

Mieszaninę otrzymanego powyżej kwasu 1-metylopiperydyno-4-karboksylowego (1,72 g), 2-hydroksyetylo(metylo)karbaminianu tert-butylu (1,75 g) otrzymanego według przykładu odniesienia 1, chlorowodorku 1-etylo-3-[3-(dimetyloamino)propylo]karbodiimidu (2,30 g), 4-dimetyloaminopirydyny (0,24 g) i acetonitrylu (50 ml) mieszano w temperaturze pokojowej przez 16 godzin. Mieszaninę reakcyjną zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i do pozostałości dodano nasycony wodny roztwór wodorowęglanu sodu (50 ml). Mieszaninę ekstrahowano octanem etylu (100 ml). Warstwę octanu etylu przemyto nasyconym roztworem solanki (50 ml), osuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na bazie żelu krzemionkowego (eluowano układem octan etylu:heksan=50:50, następnie 80:20). Do oczyszczonego produktu dodano 1 N kwas chlorowodorowy (25 ml) (2,73 g) i mieszaninę reakcyjną mieszano przez noc w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjną zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i dodano izopropanol. Mieszaninę ponownie zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i osad zebrano przez filtrację z uzyskaniem tytułowego związku (1,72 g) w postaci bezbarwnego ciała stałego.

¹H-NMR (DMSO-d6): 1,70-2,20(4H, m), 2,40-3,50(13H, m), 4,31(2H, m), 9,25(2H, br), 10,77(1H, br).

P r z y k ł a d o d n i e s i e n i a 55

2-[[4-(aminokarbonylo)fenylo]amino]octan etylu

PL 218 177 B1

Mieszaninę 4-fluorobenzonitrylu (6,06 g), 2-amino-etanolu (3,71 g), węglanu potasu (8,29 g) i sulfotlenku dimetylu (50 ml) mieszano w temperaturze 100°C przez noc. Do mieszaniny reakcyjnej dodano wodę (200 ml) i mieszaninę ekstrahowano octanem etylu (4x200 ml). Warstwę octanu etylu przemyto nasyconym roztworem solanki (100 ml), osuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (eluując układem octan etylu:heksan=30:70, następnie 50:50, następnie 80:20, następnie octan etylu) z uzyskaniem 4-[(2-hydroksyetylo)amino]benzonitrylu (5,89 g) w postaci żółtego ciała stałego.

¹H-NMR (CDCI3): 2,04(1H, t, J=4,8Hz), 3,33(2H, m), 3,86(2H, q, J=4,8Hz), 4,66(1H, br), 6,58(2H, d, J=8,7Hz), 7,39(2H, d, J=8,7Hz).

Mieszaninę otrzymanego powyżej 4-[(2-hydroksyetylo)amino]benzonitrylu (0,81 g), wodorotlenku potasu (1,12 g) i tert-butanolu (20 ml) mieszano w temperaturze 100°C przez 1 godzinę. Do mieszaniny reakcyjnej dodano wodę (100 ml) i ekstrahowano octanem etylu (100 ml). Warstwę octanu etylu przemyto nasyconym roztworem solanki (80 ml), osuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Do roztworu (10 ml) pozostałości (0,83 g), pirydyny (0,49 ml) i 4-dimetyloaminopirydyny (0,061 g) w tetrahydrofuranie wkroplono roztwór (1 ml) bezwodnika octowego (0,57 ml) w tetrahydrofuranie. Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę, dodano wodę (80 ml) i mieszaninę ekstrahowano octanem etylu (100 ml). Warstwę octanu etylu przemyto nasyconym roztworem solanki (80 ml), osuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (eluując układem octan etylu:heksan=30:70, następnie 60:40) z uzyskaniem tytułowego związku (0,68 g) w po-staci bezbarwnego ciała stałego.

¹H-NMR (CDCI3): 2,08(3H, s), 3,44(2H, q, J=5,6Hz), 4,29(2H, t, J=5,4Hz), 4,48(1H, br), 6,59(2H, d, J=8,9Hz), 7,43(2H, d, J=8,9Hz).

P r z y k ł a d o d n i e s i e n i a 56

Dichlorowodorek 1-metylo-4-piperydynylowęglanu 2-(metyloamino)etylu

Do roztworu (40 ml) N,N'-karbonylodiimidazolu (3,36 g) w tetrahydrofuranie, oziębiając lodem, wkroplono powoli roztwór (10 ml) otrzymanego według przykładu odniesienia 1,2-hydroksyetylo(metylo)karbaminianu tert-butylu (3,30 g) w tetrahydrofuranie. Mieszaninę reakcyjną mieszano oziębiając lodem, przez 40 minut, oraz w temperaturze pokojowej przez 2 godziny. Dodano N,N'-karbonylodiimidazol (0,31 g) i mieszaninę następnie mieszano przez 3 dni. Mieszaninę reakcyjną zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i do pozostałości dodano octan etylu (150 ml). Mieszaninę przemyto nasyconym roztworem solanki (100 ml x 2), wodą (50 ml x 3) i nasyconym roztworem solanki (50 ml), osuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, uzyskując 1H-imidazolo-1-karboksylan 2-[(tert-butoksykarbonylo)(metylo)amino]etylu (5,24 g) w postaci bezbarwnego oleju.

¹H-NMR (CDCl3): 1,39(9Hx0,5, s), 1,42(9Hx0,5, s), 2,94(3H, m), 3,63(2H, m), 4,51(2H, t, J=5,3Hz), 7,06(1H, m), 7,42(1H, m), 8,13(1H, s).

Mieszaninę otrzymanego powyżej 1H-imidazolo-1-karboksylanu 2-[(tert-butoksykarbonylo)(metylo)amino]etylu (1,35 g), 1-metylo-4-piperydynolu (1,38 g) i acetonitrylu (20 ml) mieszano przez noc w temperaturze pokojowej. Dodano 1-metylo-4-piperydynol (0,92 g) i mieszaninę reakcyjną mieszano przez noc. Mieszaninę reakcyjną zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i do pozostałości dodano nasycony wodny roztwór wodorowęglanu sodu (50 ml). Mieszaninę ekstrahowano octanem

PL 218 177 B1 etylu (100 ml). Warstwę octanu etylu przemyto nasyconym roztworem solanki (50 ml), osuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Do pozostałości dodano 1 N kwas chlorowodorowy (12 ml) (1,60 g) i mieszaninę reakcyjną mieszano przez noc w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjną zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, dodano wodę, izopropanol oraz octan etylu i osad zebrano przez filtrację z uzyskaniem tytułowego związku (1,09 g) w postaci bezbarwnego ciała stałego.

¹H-NMR (DMSO-d6): 1,85-2,20(4H, m), 2,55(3H, s), 2,70(3Hx0,5, s), 2,73(3Hx0,5, s), 2,90-3,50 (6H, m), 4,38(2H, m), 4,65-5,00(1H, m), 9,21(2H, br), 11,10(1H, br).

P r z y k ł a d s y n t e z y 1

2-[metylo[[(R)-2-[[[3-metylo-4-(2,2,2-trifluoroetoksy)-2-pirydylo]metylo]sulfinylo]-1H-benzimidazol-1-ilo]karbonylo]amino]octan etylu

Do roztworu (30 ml) węglanu bis(trichlorometylu) (0,50 g) w tetrahydrofuranie, oziębiając lodem, wkroplono roztwór (1 ml) pirydyny (0,40 ml) w tetrahydrofuranie. Po wymieszaniu, oziębiając lodem, przez 30 minut, dodano otrzymany według przykładu odniesienia 2 chlorowodorek 2-(metyloamino)octanu etylu (0,77 g). Wkroplono roztwór (1 ml) trietyloaminy (0,70 ml) w tetrahydrofuranie i mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę. Po zatężeniu pod zmniejszonym ciśnieniem, do pozostałości dodano wodę (50 ml). Mieszaninę ekstrahowano octanem etylu (50 ml). Warstwę octanu etylu przemyto nasyconym roztworem solanki (50 ml) i osuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu. Mieszaninę zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość rozpuszczono w tetrahydrofuranie (20 ml). Dodano (R)-2-[[[3-metylo-4-(2,2,2-trifluoroetoksy)-2-pirydyIo]metylo]sulfinylo]-1H-benzimidazol (1,11 g), trietyloaminę (0,84 ml) oraz 4-dimetyloaminopirydynę (ilość katalityczna) i mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze 60°C przez noc. Po zatężeniu pod zmniejszonym ciśnieniem, do pozostałości dodano wodę (50 ml). Mieszaninę ekstrahowano octanem etylu (50 ml). Warstwę octanu etylu przemyto nasyconym roztworem solanki (50 ml) i osuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu. Po zatężeniu pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (eluując układem octan etylu:heksan=1:1, następnie octanem etylu) i ponownie metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (eluując układem octan etylu:heksan=2:1, następnie octanem etylu, następnie aceton:octan etylu=1:4, następnie 1:1) z uzyskaniem tytułowego związku (1,13 g) w formie żółtego bezpostaciowego ciała stałego.

¹H-NMR (CDCI3): 2,10(3H, s), 2,24(3H, s), 3,09(3H, bs), 3,60-4,00(2H, br), 4,25-4,50(4H, m),

4,89(1H,d, J=13,3Hz), 5,05(1H, d, J=13,3Hz), 6,65(1H, d, J=5,5Hz), 7,35-7,51(3H, m), 7,80-7,90 (1H, m), 8,35(1H, d, J=5,5Hz).

PL 218 177 B1

P r z y k ł a d s y n t e z y 2

Trimetylooctan 2-[metylo[[(R)-2-[[[3-metylo-4-(2,2,2-trifluoroetoksy)-2-pirydylo]metylo]sulfinylo]-1H-benzimidazol-1-ilo]karbonylo]amino]etylu

H,C CH,

Do roztworu (30 ml) węglanu bis(trichlorometylu) (0,50 g) w tetrahydrofuranie, oziębiając lodem, wkroplono roztwór (1 ml) pirydyny (0,40 ml) w tetrahydrofuranie. Po wymieszaniu, oziębiając lodem, przez 1 godzinę, dodano otrzymany według przykładu odniesienia 3 chlorowodorek trimetylooctanu

2-(metyloamino)etylu (0,98 g). Wkroplono roztwór (1 ml) trietyloaminy (0,70 ml) w tetrahydrofuranie i mieszaninę reakcyjną mieszano przez noc w temperaturze pokojowej. Po zatężeniu pod zmniejszonym ciśnieniem, do pozostałości dodano wodę (50 ml). Mieszaninę ekstrahowano octanem etylu (50 ml). Warstwę octanu etylu przemyto nasyconym roztworem solanki (50 ml), po czym osuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu. Warstwę zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość rozpuszczono w tetrahydrofuranie (20 ml). Dodano (R)-2-[[[3-metylo-4-(2,2,2-trifluoroetoksy)-2-pirydylo]metylo]sulfinylo]-1H-benzimidazol (1,11 g), trietyloaminę (0,84 ml) oraz 4-dimetyloaminopirydynę (0,037 g) i mieszaninę reakcyjną mieszano przez noc w temperaturze 60°C. Po zatężeniu pod zmniejszonym ciśnieniem, do pozostałości dodano wodę (50 ml). Mieszaninę ekstrahowano octanem etylu (50 ml). Warstwę octanu etylu przemyto nasyconym roztworem solanki (50 ml) i osuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu. Po zatężeniu pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość oczyszczono metodą szybkiej chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (eluując układem aceton:heksan=1:3, następnie 3:2). Po krystalizacji z układu aceton-eter dizopropylowy i rekrystalizacji z układu aceton-eter dizopropylowy uzyskano tytułowy związek (1,01 g) w postaci bezbarwnego ciała stałego.

¹H-NMR (CDCI3): 1,23(9H, s), 2,23(3H, s), 3,08(3H, bs), 3,40-4,30(2H, br), 4,30-4,50(4H, m), 4,80-5,20(2H, br), 6,64(1H, d, J=5,7Hz), 7,35-7,50(3H, m), 7,78-7,88(1H, m), 8,35(1H, d, J=5,7Hz).

PL 218 177 B1

P r z y k ł a d s y n t e z y 3

Cykloheksanokarboksylan 2-[metylo[[(R)-2-[[[3-metylo-4-(2,2,2-trifluoroetoksy)-2-pirydylo]metylo]sulfinylo]-1H-benzimidazol-1-ilo]karbonylo]amino]etylu

Do roztworu (30 ml) węglanu bis(trichlorometylu) (0,50 g) w tetrahydrofuranie, oziębiając lodem, wkroplono roztwór (1 ml) pirydyny (0,40 ml) w tetrahydrofuranie. Po wymieszaniu, oziębiając lodem, przez 30 minut, dodano otrzymany według przykładu odniesienia 4 chlorowodorek cykloheksanokarboksylanu 2-(metyloamino)etylu (1,11 g). Wkroplono roztwór (1 ml) trietyloaminy (0,70 ml) w tetrahydrofuranie i mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę. Po zatężeniu pod zmniejszonym ciśnieniem, do pozostałości dodano wodę (50 ml). Mieszaninę ekstrahowano octanem etylu (50 ml). Warstwę octanu etylu przemyto nasyconym roztworem solanki (50 ml) i osuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu. Warstwę zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość rozpuszczono w tetrahydrofuranie (20 ml). Dodano (R)-2-[[[3-metylo-4-(2,2,2-trifluoroetoksy)-2-pirydylo]metylo]sulfinylo]-1H-benzimidazol (1,11 g), trietyloaminę (0,84 ml) oraz 4-dimetyloaminopirydynę (0,037 g) i mieszaninę reakcyjną mieszano przez noc w temperaturze 60°C. Po zatężeniu pod zmniejszonym ciśnieniem, do pozostałości dodano wodę (50 ml). Mieszaninę ekstrahowano octanem etylu (50 ml). Warstwę octanu etylu przemyto nasyconym roztworem solanki (50 ml) i osuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu. Po zatężeniu pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość oczyszczono metodą szybkiej chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (eluując układem aceton:heksan=1:3, następnie 3:2). Po krystalizacji z układu aceton-eter dizopropylowy i rekrystalizacji z układu aceton-eter dizopropylowy uzyskano tytułowy związek (1,11 g) w postaci bezbarwnego ciała stałego.

¹H-NMR (CDCl3): 1,10-1,55(5H, m), 1,55-1,82(3H, m), 1,84-1,98(2H, m), 2,23(3H, s), 2,21-2,40 (1H, m), 3,08(3H, bs), 3,40-4,30(2H, br), 4,30-4,50(4H, m), 4,80-5,15(2H, br), 6,64(1H, d, J=5,4Hz), 7,35-7,48(3H, m), 7,84(1H,d, J=6,9Hz), 8,34(1H, d, J=5,4Hz).

PL 218 177 B1

P r z y k ł a d s y n t e z y 4

Benzoesan 2-[metylo[[(R)-2-[[[3-metyIo-4-(2,2,2-trifluoroetoksy)-2-pirydylo]metylo]sulfinylo]-1H-benzimidazol-1-ilo]karbonylo]amino]etylu

Do roztworu (30 ml) węglanu bis(trichlorometylu) (0,50 g) w tetrahydrofuranie, oziębiając lodem, wkroplono roztwór (1 ml) pirydyny (0,40 ml) w tetrahydrofuranie. Po wymieszaniu, oziębiając lodem, przez 1 godzinę, dodano otrzymany według przykładu odniesienia 5 chlorowodorek benzoesanu 2-(metyloamino)etylu (1,08 g). Wkroplono roztwór (1 ml) trietyloaminy (0,70 ml) w tetrahydrofuranie i mieszaninę reakcyjną mieszano przez noc w temperaturze pokojowej. Po zatężeniu pod zmniejszonym ciśnieniem, do pozostałości dodano wodę (50 ml). Mieszaninę ekstrahowano octanem etylu (50 ml). Warstwę octanu etylu przemyto nasyconym roztworem solanki (50 ml) i osuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu. Warstwę zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość rozpuszczono w tetrahydrofuranie (20 ml). Dodano (R)-2-[[[3-metylo-4-(2,2,2-trifluoroetoksy)-2-pirydylo]metylo]sulfinylo]-1H-benzimidazol (1,11 g), trietyloaminę (0,84 ml) oraz 4-dimetyloaminopirydynę (0,037 g) i mieszaninę reakcyjną mieszano przez noc w temperaturze 60°C. Po zatężeniu pod zmniejszonym ciśnieniem, do pozostałości dodano wodę (50 ml). Mieszaninę ekstrahowano octanem etylu (50 ml). Warstwę octanu etylu przemyto nasyconym roztworem solanki (50 ml) i osuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu. Po zatężeniu pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość oczyszczono metodą szybkiej chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (eluując układem aceton:heksan=1:3, następnie 3:2). Po krystalizacji z układu aceton-eter dietylowy i rekrystalizacji z układu aceton-eter dietylowy uzyskano tytułowy związek (1,09 g) w postaci bezbarwnego ciała stałego.

¹H-NMR (CDCI3): 2,22(3H, s), 3,12(3H, bs), 3,50-4,30(2H, br), 4,37(2H, q, J=7,8Hz), 4,68 (2H, m), 4,80-5,20(2H, br), 6,63(1H, d, J=5,7Hz), 7,26-7,48(5H, m), 7,53-7,61(1H, m), 7,82(1H, d, J=8,1Hz), 8,04(2H, d, J=7,2Hz), 8,33(1H, d, J=5,7Hz).

PL 218 177 B1

P r z y k ł a d s y n t e z y 5

Benzoesan 2-[metylo[[2-[[[3-metylo-4-(2,2,2-trifluoroetoksy)-2-pirydylo]metylo]sulfinylo]-1H-benzimidazol-1-ilo]karbonylo]amino]etylu

Do roztworu (30 ml) węglanu bis(trichlorometylu) (0,99 g) w tetrahydrofuranie, oziębiając lodem, wkroplono roztwór (2 ml) pirydyny (0,81 ml) w tetrahydrofuranie. Po wymieszaniu, oziębiając lodem, przez 30 minut, dodano otrzymany według przykładu odniesienia 5 chlorowodorek benzoesanu 2-(metyloamino)etylu (2,16 g). Po dodaniu roztworu (2 ml) trietyloaminy (1,39 ml) w tetrahydrofuranie, mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę. Po zatężeniu pod zmniejszonym ciśnieniem, do pozostałości dodano octan etylu (100 ml) oraz wodę (100 ml) i mieszaninę reakcyjną mieszano. Warstwę octanu etylu oddzielono i zebrano, przemyto nasyconym roztworem solanki (50 ml) i osuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu. Po zatężeniu pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość rozpuszczono w tetrahydrofuranie (40 ml). Dodano 2-[[[3-metylo-4-(2,2,2-trifluoroetoksy)-2-pirydylo]metylo]sulfinylo]-1H-benzimidazol (2,90 g), trietyloaminę (2,20 ml) oraz 4-dimetyloaminopirydynę (0,096 g) i mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze 60°C przez 2 godziny. Po zatężeniu pod zmniejszonym ciśnieniem, do pozostałości dodano octan etylu (150 ml) oraz wodę (80 ml) i mieszaninę reakcyjną mieszano. Warstwę octanu etylu oddzielono i zebrano, przemyto nasyconym roztworem solanki (50 ml) i osuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu. Po zatężeniu pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (eluując układem octan etylu:heksan=1:1, następnie octanem etylu). Po rekrystalizacji z acetonu uzyskano tytułowy związek (2,62 g) w postaci bezbarwnego ciała stałego.

¹H-NMR (CDCI3): 2,22(3H, s), 3,13(3H, bs), 3,68-3,98(2H, bm), 4,38(2H, q, J=7,8Hz), 4,69 (2H, m), 4,80-5,10(2H, bm), 6,64(1H, d, J=5,7Hz), 7,27-7,48(5H, m), 7,59(1H, m), 7,83(1Η, m), 8,06(2Η, d, J=6,0Hz), 8,35(1Η, d, J=5,7Hz).

P r z y k ł a d s y n t e z y 6

4-metoksybenzoesan 2-[metylo[[(R)-2-[[[3-metylo-4-(2,2,2-trifluoroetoksy)-2-pirydylo]metylo]sulfinylo]-1H-benzimidazol-1-ilo]karbonylo]amino]etylu

PL 218 177 B1

Do roztworu (18 ml) węglanu bis(trichlorometylu) (0,584 g) w tetrahydrofuranie, oziębiając lodem, wkroplono roztwór (1 ml) pirydyny (0,49 ml) w tetrahydrofuranie. Po wymieszaniu, oziębiając lodem, przez 40 minut, dodano otrzymany według przykładu odniesienia 6 chlorowodorek 4-metoksybenzoesanu 2-(metyloamino)etylu (1,48 g). Dodano roztwór (1 ml) trietyloaminy (0,84 ml) w tetrahydrofuranie i mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 80 minut. Po zatężeniu pod zmniejszonym ciśnieniem, do pozostałości dodano octan etylu (80 ml) oraz wodę (50 ml) i mieszaninę reakcyjną mieszano. Warstwę octanu etylu oddzielono i zebrano, przemyto nasyconym roztworem solanki (30 ml) i osuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu. Po zatężeniu pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość rozpuszczono w tetrahydrofuranie (25 ml). Dodano (R)-2-[[[3-metyIo-4-(2,2,2-trifluoroetoksy)-2-pirydylo]metylo]sulfinylo]-1H-benzimidazol (1,55 g), trietyloaminę (1,17 ml) oraz 4-dimetyloaminopirydynę (0,051 g), i mieszaninę reakcyjną mieszano M temperaturze

60°C przez 3 godziny. Po zatężeniu pod zmniejszonym ciśnieniem, do pozostałości dodano octan etylu (150 ml) oraz wodę (50 ml) i mieszaninę reakcyjną mieszano. Warstwę octanu etylu oddzielono i zebrano, przemyto nasyconym roztworem solanki (50 ml) oraz osuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu. Po zatężeniu pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (eluując układem octan etylu:heksan=1:1, następnie octanem etylu). Po rekrystalizacji z układu octan etylu-heksan uzyskano tytułowy związek (1,08 g) w postaci bezbarwnego ciała stałego.

¹H-NMR (CDCI3): 2,22(3H, s), 3,11(3H, bs), 3,68-3,90(2H, bm), 3,85(3H, s), 4,37(2H, q,

J=7,9Hz), 4,58-4,72(2H, m), 4,82-5,14(2H, bm), 6,63(1H, d, J=5,7Hz), 6,91(2H, d, J=9,0Hz), 7,27-7,40 (3H, m), 7,82(1H, m), 7,99(2H, d, J=9,0Hz), 8,33(1H, d, J=5,7Hz).

P r z y k ł a d s y n t e z y 7

3-chlorobenzoesan 2-[metylo[[(R)-2-[[[3-metylo-4-(2,2,2-trifluoroetoksy)-2-pirydylo]metylo]sulfinylo]-1H-benzimidazol-1-ilo]karbonylo]amino]etylu

PL 218 177 B1

Do roztworu (20 ml) węglanu bis(trichlorometylu) (0,582 g) w tetrahydrofuranie, oziębiając lodem, wkroplono roztwór (1 ml) pirydyny (0,49 ml) w tetrahydrofuranie. Po wymieszaniu, oziębiając lodem, przez 30 minut, dodano otrzymany według przykładu odniesienia 7 chlorowodorek 3-chlorobenzoesanu 2-(metyloamino)etylu (1,50 g). Dodano roztwór (1 ml) trietyloaminy (0,84 ml) w tetrahydrofuranie i mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 2 godziny. Po zatężeniu pod zmniejszonym ciśnieniem, do pozostałości dodano octan etylu (80 ml) oraz wodę (40 ml) i mieszaninę reakcyjną mieszano. Warstwę octanu etylu oddzielono i zebrano, przemyto nasyconym roztworem solanki (25 ml) i osuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu. Warstwę zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość rozpuszczono w tetrahydrofuranie (20 ml). Dodano (R)-2-[[[3-metylo-4-(2,2,2-trifluoroetoksy)-2-pirydylo]metylo]sulfinylo]-1H-benzimidazol (1,44 g), trietyloaminę (1,09 ml) oraz 4-dimetyloaminopirydynę (0,048 g) i mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze 60°C przez 3 godziny. Po zatężeniu pod zmniejszonym ciśnieniem, do pozostałości dodano octan etylu (80 ml) oraz wodę (40 ml) i mieszaninę reakcyjną mieszano. Warstwę octanu etylu oddzielono i zebrano, przemyto nasyconym roztworem solanki (30 ml) i osuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu. Po zatężeniu pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (eluując układem octan etylu:heksan=1:2, następnie 1:1) z uzyskaniem tytułowego związku (0,84 g) w postaci bezbarwnego syropu.

¹H-NMR (CDCI3): 2,21(3H, s), 3,12(3H, bs), 3,78-4,08(2H, bm), 4,38(2H, q, J=7,8Hz), 4,64-5,08 (4H, bm), 6,64(1H, d, J=5,2Hz), 7,34-7,42(4H, m), 7,56(1H, m), 7,82(1H, m), 7,94(1H, d, J=7,6Hz), 8,02(1H, s), 8,34(1H, d, J=5,2Hz).

P r z y k ł a d s y n t e z y 8

3,4-difluorobenzoesan 2-[metylo[[(R)-2-[[[3-metylo-4-(2,2,2-trifluoroetoksy)-2-pirydylo]metylo]sulfinylo]-1H-benzimidazol-1-ilo]karbonylo]amino]etylu

Do roztworu (20 ml) węglanu bis(trichlorometylu) (0,582 g) w tetrahydrofuranie, oziębiając lodem, wkroplono roztwór (1 ml) pirydyny (0,49 ml) w tetrahydrofuranie. Po wymieszaniu, oziębiając lodem, przez 30 minut, dodano otrzymany według przykładu odniesienia 8 chlorowodorek 3,4-difluorobenzoesanu 2-(metyloamino)etylu (1,51 g). Dodano roztwór (1 ml) trietyloaminy (0,84 ml) w tetrahydrofuranie i mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 3 godziny. Po zatężeniu pod zmniejszonym ciśnieniem, do pozostałości dodano octan etylu (80 ml) oraz wodę (50 ml) i mieszaninę reakcyjną mieszano. Warstwę octanu etylu oddzielono i zebrano, przemyto nasyconym roztworem solanki (30 ml) i osuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu. Warstwę zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość rozpuszczono w tetrahydrofuranie (25 ml). Dodano (R)-2-[[[3-metylo-4-(2,2,2-trifluoroetoksy)-2-pirydylo]metylo]sulfinylo]-1H-benzimidazol (1,71 g), trietyloaminę (1,29 ml) oraz 4-dimetyloaminopirydynę (0,056 g) i mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze 60°C przez 17 godzin. Po zatężeniu pod zmniejszonym ciśnieniem, do pozostałości dodano octan etylu (100 ml) i wodę (50 ml) i mieszaninę reakcyjną mieszano. Warstwę octanu etylu oddzielono oraz zebrano i warstwę wodną ekstrahowano octanem etylu (20 ml). Warstwy octanu etylu połączono, przemyto nasyconym roztworem solanki (30 ml) i osuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu. Po

PL 218 177 B1 zatężeniu pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (eluując układem octan etylu:heksan=1:1, następnie 2:1) i metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (eluując układem octan etylu:heksan=1:1). Po krystalizacji z układu aceton-eter dizopropylowy i rekrystalizacji z układu octan etylu-heksan uzyskano tytułowy związek (1,37 g) w postaci bezbarwnego ciała stałego.

¹H-NMR (CDCI3): 2,21(3H, s), 3,11(3H, bs), 3,82-4,08(2H, bm), 4,38(2H, q, J=7,8Hz), 4,60-5,14 (4H, bm), 6,63(1H, d, J=5,7Hz), 7,20(1H, m), 7,33-7,41(3H, m), 7,78-7,92(3H, m), 8,33(1H, d, J=5,7Hz).

P r z y k ł a d s y n t e z y 9

4-trifluorometoksybenzoesan 2-[metylo[[(R)-2-[[[3-metylo-4-(2,2,2-trifluoroetoksy)-2-pirydylo]metylo]sulfinylo]-1H-benzimidazol-1-ilo]karbonylo]amino]etylu

Do roztworu (20 ml) węglanu bis(trichlorometylu) (0,582 g) w tetrahydrofuranie, oziębiając lodem, wkroplono roztwór (1 ml) pirydyny (0,49 ml) w tetrahydrofuranie. Po wymieszaniu, oziębiając lodem, przez 30 minut, dodano otrzymany według przykładu odniesienia 9 chlorowodorek 4-trifluorometoksybenzoesanu 2-(metyloamino)etylu (1,79 g). Dodano roztwór (1 ml) trietyloaminy (0,84 ml) w tetrahydrofuranie i mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 1,5 godziny. Po zatężeniu pod zmniejszonym ciśnieniem, do pozostałości dodano octan etylu (80 ml) oraz wodę (50 ml) i mieszaninę reakcyjną mieszano. Warstwę octanu etylu oddzielono i zebrano, przemyto nasyconym roztworem solanki (30 ml) i osuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu. Po zatężeniu pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość rozpuszczono w tetrahydrofuranie (25 ml). Dodano (R)-2-[[[3-metylo-4-(2,2,2-trifluoroetoksy)-2-pirydylo]metylo]sulfinylo]-1H-benzimidazol (1,57 g), trietyloaminę (1,18 ml) oraz 4-dimetyloaminopirydynę (0,052 g) i mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze 60°C przez 4,5 godziny. Po zatężeniu pod zmniejszonym ciśnieniem, do pozostałości dodano octan etylu (100 ml) oraz wodę (50 ml) i mieszaninę reakcyjną mieszano. Warstwę octanu etylu oddzielono oraz zebrano i warstwę wodną ekstrahowano octanem etylu (30 ml). Warstwy octanu etylu połączono, przemyto nasyconym roztworem solanki (30 ml) i osuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu. Po zatężeniu pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (eluując układem octan etylu:heksan=1:1) i następnie metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (eluując układem octan etylu:heksan=1:1) z uzyskaniem tytułowego związku (1,44 g) w postaci bezbarwnego syropu.

¹H-NMR (CDCI3): 2,22(3H, s), 3,11(3H, bs), 3,85-4,05(2H, bm), 4,38(2H, q, J=7,8Hz), 4,60-5,12 (4H, bm), 6,64(1H, d, J=5,7Hz), 7,24(2H, d, J=8,7Hz), 7,25-7,40(3H, m), 7,82(1H, d, J=7,2Hz), 8,09(2H, d, j=8,7Hz), 8,33(1H, d, J=5,7Hz).

P r z y k ł a d s y n t e z y 10

4-fluorobenzoesan 2-[metylo[[(R)-2-[[[3-metylo-4-(2,2,2-trifluoroetoksy)-2-pirydylo]metylo]sulfinylo]-1H-benzimidazol-1-ilo]karbonylo]amino]etylu

PL 218 177 B1

Do roztworu (20 ml) węglanu bis(trichlorometylu) (0,582 g) w tetrahydrofuranie, oziębiając lodem, wkroplono roztwór (1 ml) pirydyny (0,49 ml) w tetrahydrofuranie. Po wymieszaniu, oziębiając lodem, przez 30 minut, dodano otrzymany według przykładu odniesienia 10 chlorowodorek 4-fluorobenzoesanu 2-(metyloamino)etylu (1,40 g). Dodano roztwór (1 ml) trietyloaminy (0,84 ml) w tetrahydrofuranie i mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 2 godziny. Po zatężeniu pod zmniejszonym ciśnieniem, do pozostałości dodano octan etylu (80 ml) oraz wodę (40 ml) i mieszaninę reakcyjną mieszano. Warstwę octanu etylu oddzielono i zebrano, przemyto nasyconym roztworem solanki (30 ml) i osuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu. Warstwę zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość rozpuszczono w tetrahydrofuranie (20 ml). Dodano (R)-2-[[[3-metylo-4-(2,2,2-trifluoroetoksy)-2-pirydylo]metylo]sulfinylo]-1H-benzimidazol (1,32 g), trietyloaminę (1,00 ml) oraz 4-dimetyloaminopirydynę (0,049 g) i mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze 60°C przez 14,5 godziny. Po zatężeniu pod zmniejszonym ciśnieniem, do pozostałości dodano octan etylu (150 ml) oraz wodę (50 ml) i mieszaninę reakcyjną mieszano. Warstwę octanu etylu oddzielono i zebrano, przemyto nasyconym roztworem solanki (30 ml) i osuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu. Po zatężeniu pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość krystalizowano z układu octan etylu:heksan=1:1 i zebrano przez filtrację. Po rekrystalizacji z acetonu uzyskano tytułowy związek (1,39 g) w postaci bezbarwnego ciała stałego.

¹H-NMR (CDCI3): 2,22(3H, s), 3,12(3H, bs), 3,78-4,20(2H, bm), 4,38(2H, q, J=7,8Hz), 4,58-5,08 (4H, bm), 6,65(1H, d, J=5,6Hz), 7,11(2H, t, J=8,4Hz), 7,28-7,44(3H, m), 7,81-7,86(1H, m), 8,03-8,11 (2H, m), 8,35(1H, d, J=5,6Hz).

P r z y k ł a d s y n t e z y 11

3,4,5-trimetoksybenzoesan 2-[metylo[[(R)-2-[[[3-metylo-4-(2,2,2-trifluoroetoksy)-2-pirydylo]metylo]sulfinylo]-1H-benzimidazol-1-ilo]karbonylo]amino]etylu

PL 218 177 B1

Do roztworu (30 ml) węglanu bis(trichlorometylu) (0,60 g) w tetrahydrofuranie, oziębiając lodem, wkroplono roztwór (1 ml) pirydyny (0,49 ml) w tetrahydrofuranie. Po wymieszaniu, oziębiając lodem, przez 10 minut, dodano otrzymany według przykładu odniesienia 11 chlorowodorek 3,4,5-trimetoksybenzoesanu 2-(metyloamino)etylu (1,22 g). Wkroplono roztwór (1 ml) trietyloaminy (0,84 ml) w tetrahydrofuranie i mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę. Po zatężeniu pod zmniejszonym ciśnieniem, do pozostałości dodano wodę (50 ml). Mieszaninę ekstrahowano octanem etylu (50 ml). Warstwę octanu etylu przemyto rozcieńczonym kwasem chlorowodorowym (20 ml) oraz nasyconym roztworem solanki (50 ml) i osuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu. Warstwę zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość rozpuszczono w tetrahydrofuranie (20 ml). Dodano (R)-2-[[[3-metylo-4-(2,2,2-trifluoroetoksy)-2-pirydylo]metylo]sulfinylo]-1H-benzimidazol (1,11 g), trietyloaminę (0,84 ml) oraz 4-dimetyloaminopirydynę (0,037 g) i mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze 60°C przez 3 godziny, oraz w temperaturze pokojowej przez 2 dni. Po zatężeniu pod zmniejszonym ciśnieniem, do pozostałości dodano wodę (50 ml). Mieszaninę ekstrahowano octanem etylu (50 ml). Warstwę octanu etylu przemyto nasyconym roztworem solanki (50 ml) i osuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu. Po zatężeniu pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość oczyszczono metodą szybkiej chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (eluując układem aceton:heksan=1:3, następnie 3:2) z uzyskaniem tytułowego związku (1,56 g) w formie żółtego bezpostaciowego ciała stałego.

¹H-NMR (CDCl3): 2,21(3H, s), 3,12(3H, bs), 3,50-4,30(2H, br), 3,83(6H, s), 3,90[3H, s), 4,38 (2H, q, J=7,8Hz), 4,67(2H, m), 4,80-5,15(2H, br), 6,64(1H, d, J=5,7Hz), 7,25-7,40(5H, m), 7,78-7,86 (1H, m), 8,33(1H, d, J=5,7Hz).

P r z y k ł a d s y n t e z y 12

2-pirydynokarboksylan 2-[metylo[[(R)-2-[[[3-metylo-4-(2,2,2-trifluoroetoksy)-2-pirydylo]metylo]sulfinylo]-1H-benzimidazol-1-ilo]karbonylo]amino]etylu

Do roztworu (30 ml) węglanu bis(trichlorometylu) (0,422 g) w tetrahydrofuranie, oziębiając lodem, wkroplono pirydynę (0,345 ml). Po wymieszaniu, oziębiając lodem, przez 30 minut, dodano otrzymany według przykładu odniesienia 12 dichlorowodorek 2-pirydynokarboksylanu 2-(metyloamino)etylu (1,08 g). Po wkropleniu trietyloaminy (1,19 ml), mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 2 godziny. Osad odsączono i przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozpuszczono w tetrahydrofuranie (10 ml) i dodano (R)-2-[[[3-metylo-4-(2,2,2-trifluoroetoksy)-2-pirydylo]metylo]sulfinylo]-1H-benzimidazol (1,31 g), trietyloaminę (0,99 ml) oraz 4-dimetyloaminopirydynę (0,043 g). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze 60°C przez 24 godziny. Do mieszaniny reakcyjnej dodano octan etylu (100 ml), mieszaninę przemyto wodą (100 ml) i nasyconym roztworem solanki (100 ml), osuszono nad bezwodnym siarczanem sodu i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (eluując układem octan etylu:heksan=4:1).

Po krystalizacji z układu aceton-eter dietylowy uzyskano tytułowy związek (0,9 g) w postaci białego ciała stałego.

¹H-NMR (CDCl3): 2,22(3H, s), 3,16(3H, s), 3,80-4,20(2H, m), 4,38(2H, q, J-7,8Hz), 4,60-5,10 (4H, m), 6,64(1H, d, J=5,8Hz), 1,29-7,40(2H, m), 7,47-7,52(2H, m), 7,81-7,89(2H, m), 8,14(1H, d, J=7,8Hz), 8,34(1H, d, J=5,8Hz), 8,75-8,79(1H, m).

PL 218 177 B1

P r z y k ł a d s y n t e z y 13

Metoksyoctan 2-[metylo[[(R)-2-[[[3-metylo-4-(2,2,2-trifluoroetoksy)-2-pirydylo]metylo]sulfinylo]-1H-benzimidazol-1-ilo]karbonylo]amino]etylu

Do roztworu (15 ml) węglanu bis(trichlorometylu) (0,652 g) w tetrahydrofuranie, oziębiając lodem, wkroplono roztwór (1 ml) pirydyny (0,55 ml) w tetrahydrofuranie. Po wymieszaniu, oziębiając lodem, przez 30 minut, dodano otrzymany według przykładu odniesienia 13 metoksyoctan 2-(metyloamino)etylu (0,99 g). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 3 godziny. Po zatężeniu pod zmniejszonym ciśnieniem, do pozostałości dodano octan etylu (80 ml) oraz wodę (50 ml) i mieszaninę reakcyjną mieszano. Warstwę octanu etylu oddzielono i zebrano, przemyto nasyconym roztworem solanki (30 ml) i osuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu. Po zatężeniu pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość rozpuszczono w tetrahydrofuranie (15 ml). Dodano (R)-2-[[[3-metylo-4-(2,2,2-trifluoroetoksy)-2-pirydylo]metylo]sulfinylo]-1H-benzimidazol (1,13 g), trietyloaminę (0,86 ml) oraz 4-dimetyloaminopirydynę (0,037 g), i mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze 60°C przez 4 dni. Po zatężeniu pod zmniejszonym ciśnieniem, do pozostałości dodano octan etylu (80 ml) oraz wodę (30 ml) i mieszaninę reakcyjną mieszano. Warstwę octanu etylu oddzielono oraz zebrano i warstwę octanu etylu przemyto nasyconym wodnym roztworem wodorowęglanu sodu (30 ml) oraz wodą (30 ml), po czym osuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu. Po zatężeniu pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (eluując octanem etylu, następnie aceton:octan etylu=1:3) i następnie metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (eluując układem octan etylu:heksan=1:1, następnie 3:1) z uzyskaniem tytułowego związku (0,588 g) w postaci bezbarwnego syropu.

¹H-NMR (CDCI3): 2,32(3H, s), 2,68(3H, s), 3,48(3H, s), 3,69-4,02(4H, m), 4,38(2H, q, J=7,8Hz), 4,67(2H, t, J=6,6Hz), 4,99(1H, d, J=13,9Hz), 5,12(1H, d, J=13,9Hz), 6,63(1H, d, J=5,7Hz), 7,29-7,46 (2H, m), 7,62(1H, m), 7,81(1H, m), 8,25(1H, d, J=5,7Hz).

P r z y k ł a d s y n t e z y 14

Etylowęglan 2-[metylo[[(R)-2-[[[3-metylo-4-(2,2,2-trifluoroetoksy)-2-pirydylo]metylo]sulfinylo]-1H-benzimidazol-1-ilo]karbonylo]amino]etylu

PL 218 177 B1

Do roztworu (40 ml) węglanu bis(trichlorometylu) (1,31 g) w tetrahydrofuranie, oziębiając lodem, wkroplono roztwór (2 ml) pirydyny (1,07 ml) w tetrahydrofuranie. Po wymieszaniu, oziębiając lodem, przez 10 minut, dodano otrzymany według przykładu odniesienia 14 chlorowodorek etylowęglanu 2-(metyloamino)etylu (2,02 g). Wkroplono roztwór (2 ml) trietyloaminy (1,84 ml) w tetrahydrofuranie i mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę. Po zatężeniu pod zmniejszonym ciśnieniem, do pozostałości dodano wodę (100 ml) i mieszaninę ekstrahowano octanem etylu (100 ml). Warstwę octanu etylu przemyto 0,2 N kwasem chlorowodorowym (50 ml) oraz nasyconym roztworem solanki (100 ml) i osuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu. Po zatężeniu pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość rozpuszczono w tetrahydrofuranie (50 ml). Dodano (R)-2-[[[3-metylo-4-(2,2,2-trifluoroetoksy)-2-pirydylo]metylo]sulfinylo]-1H-benzimidazol (3,69 g), trietyloaminę (2,09 ml) oraz 4-dimetyloaminopirydynę (0,12 g) i mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze 60°C przez 6 godzin oraz w temperaturze pokojowej przez 8 godzin. Po zatężeniu pod zmniejszonym ciśnieniem, do pozostałości dodano wodę (100 ml) i mieszaninę ekstrahowano octanem etylu (100 ml). Warstwę octanu etylu przemyto nasyconym roztworem solanki (100 ml) i osuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu. Po zatężeniu pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (eluując układem octan etylu:heksan=3:7, następnie octan etylu). Po krystalizacji z eteru dietylowego i rekrystalizacji z eteru dietylowego, uzyskano tytułowy związek (3,84 g) w postaci bezbarwnego ciała stałego.

¹H-NMR (CDCI3): 1,32(3H, t, J=7,2Hz), 2,23(3H, s), 3,10(3H, bs), 3,50-4,20(2H, br), 4,22(2H, q, J=7,2Hz), 4,39(2H, q, J=7,9Hz), 4,45(2H, m), 4,80-5,15(2H, br), 6,65(1H, d, J=5,6Hz), 7,36-7,50 (3H, m), 7,84(1H, d, J=7,8Hz), 8,35(1H, d, J=5,6Hz).

P r z y k ł a d s y n t e z y 15

Izopropylowęglan 2-[metylo[[(R)-2-[[[3-metylo-4-(2,2,2-trifluoroetoksy)-2-pirydylo]metylo]sulfinylo]-1H-benzimidazol-1-ilo]karbonylo]amino]etylu

Do roztworu (30 ml) węglanu bis(trichlorometylu) (0,50 g) w tetrahydrofuranie, oziębiając lodem, wkroplono roztwór (1 ml) pirydyny (0,40 ml) w tetrahydrofuranie. Po wymieszaniu, oziębiając lodem, przez 1 godzinę, dodano otrzymany według przykładu odniesienia 15 chlorowodorek izopropylowęglanu 2-(metyloamino)etylu (0,99 g). Wkroplono roztwór (1 ml) trietyloaminy (0,70 ml) w tetrahydrofuranie i mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę.

Kolejno dodano bis(trichlorometylo)węglan (0,50 g), roztwór (1 ml) pirydyny (0,40 ml) w tetrahydrofuranie i roztwór (1 ml) trietyloaminy (0,70 ml) w tetrahydrofuranie i mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę. Po zatężeniu pod zmniejszonym ciśnieniem, do pozostałości dodano wodę (50 ml). Mieszaninę ekstrahowano octanem etylu (50 ml). Warstwę octanu etylu przemyto nasyconym roztworem solanki (50 ml) i osuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu. Warstwę zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość rozpuszczono w tetrahydrofuranie (20 ml). Dodano (R)-2-[[[3-metylo-4-(2,2,2-trifluoroetoksy)-2-pirydylo]metylo]sulfinylo]-1H-benzimidazol (1,11 g), trietyloaminę (0,84 ml) oraz 4-dimetyloaminopirydynę (0,037 g), i mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze 60°C przez 12 godzin oraz w temperaturze pokojowej przez 3 dni. Po zatężeniu pod zmniejszonym ciśnieniem, do pozostałości dodano wodę (50 ml). Mieszaninę ekstraPL 218 177 B1 howano octanem etylu (50 ml). Warstwę octanu etylu przemyto nasyconym roztworem solanki (50 ml) i osuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu. Po zatężeniu pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość oczyszczono metodą szybkiej chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (eluując układem aceton:heksan=1:3, następnie 3:2) i następnie metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (eluując układem octan etylu:heksan=3:7, następnie octan etylu). Po krystalizacji z eteru dietylowego i rekrystalizacji z układu aceton-eter dizopropylowy uzyskano tytułowy związek (0,58 g) w postaci bezbarwnego ciała stałego.

¹H-NMR (CDCI3): 1,31(6H, d, J=6,3Hz), 2,23(3H, s), 3,08(3H, bs), 3,40-4,30(2H, br), 4,37(2H, q, J=7,9Hz), 4,32-4,53(2H, m), 4,80-5,20(3H, m), 6,63(1H, d, J=5,7Hz), 7,35-7,50(3H, m), 7,83(1H, d, J=7,2Hz), 8,34(1H, d, J=5,7Hz).

P r z y k ł a d s y n t e z y 16

Izopropylowęglan 2-[metylo[[2-[[[3-metylo-4-(2,2,2-trifluoroetoksy)-2-pirydylo]metylo]sulfinylo]-1H-benzimidazol-1-ilo]karbonylo]amino]etylu

Do roztworu (20 ml) węglanu bis(trichlorometylu) (0,582 g) w tetrahydrofuranie, oziębiając lodem, wkroplono roztwór (1 ml) pirydyny (0,49 ml) w tetrahydrofuranie. Po wymieszaniu, oziębiając lodem, przez 30 minut, dodano otrzymany według przykładu odniesienia 15 chlorowodorek izopropylowęglanu 2-(metyloamino)etylu (1,18 g). Dodano roztwór (1 ml) trietyloaminy (0,84 ml) w tetrahydrofuranie i mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 2 godziny. Po zatężeniu pod zmniejszonym ciśnieniem, do pozostałości dodano octan etylu (80 ml) oraz wodę (30 ml) i mieszaninę reakcyjną mieszano. Warstwę octanu etylu oddzielono i zebrano, przemyto nasyconym roztworem solanki (30 ml) i osuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu. Po zatężeniu pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość rozpuszczono w tetrahydrofuranie (25 ml). Dodano 2-[[[3-metylo-4-(2,2,2-trifluoroetoksy)-2-pirydylo]metylo]sulfinylo]-1H-benzimidazol (1,73 g), trietyloaminę (1,31 ml) oraz 4-dimetyloaminopirydynę (0,057 g) i mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze 60°C przez 5 godzin. Po zatężeniu pod zmniejszonym ciśnieniem, do pozostałości dodano octan etylu (100 ml) oraz wodę (50 ml) i mieszaninę reakcyjną mieszano. Warstwę octanu etylu oddzielono i zebrano, przemyto nasyconym roztworem solanki (50 ml) i osuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu. Po zatężeniu pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (eluując układem octan etylu:heksan=1:1) i następnie metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (eluując układem octan etylu:heksan=1:1, następnie 2:1). Po krystalizacji z układu eter dizopropylowy-heksan i rekrystalizacji z eteru dizopropylowego uzyskano tytułowy związek (1,20 g) w postaci bezbarwnego ciała stałego.

¹H-NMR (CDCI3): 1,31 (6H, d, J=6,6Hz), 2,23 (3H, s), 3,08(3H, bs), 3,50-3,90(2H, bm), 4,38(2H, q, J=7,8Hz), 4,36-4,58(2H, bm), 4,79-5,15(3H, m), 6,64(1H, d, J=5,7Hz), 7,35-7,48(3H, m), 7,83(1H, d, J=7,5Hz), 8,34(1H, d, J=5,7Hz).

P r z y k ł a d s y n t e z y 17

Benzylowęglan 2-[metylo[[(R)-2-[[[3-metylo-4-(2,2,2-trifluoroetoksy)-2-pirydylo]metylo]sulfinylo]-1H-benzimidazol-1-ilo]karbonylo]amino]etylu

PL 218 177 B1

Do roztworu (30 ml) węglanu bis(trichlorometylu) (0,50 g) w tetrahydrofuranie, oziębiając lodem, wkroplono roztwór (1 ml) pirydyny (0,40 ml) w tetrahydrofuranie. Po wymieszaniu, oziębiając lodem, przez 1 godzinę, dodano otrzymany według przykładu odniesienia 16 chlorowodorek benzylowęglanu 2-(metyloamino)etylu (1,08 g). Wkroplono roztwór (1 ml) trietyloaminy (0,70 ml) w tetrahydrofuranie i mieszaninę reakcyjną mieszano przez noc w temperaturze pokojowej. Po zatężeniu pod zmniejszonym ciśnieniem, do pozostałości dodano wodę (50 ml). Mieszaninę ekstrahowano octanem etylu (50 ml). Warstwę octanu etylu przemyto nasyconym roztworem solanki (50 ml) i osuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu. Warstwę zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość rozpuszczono w tetrahydrofuranie (20 ml). Dodano (R)-2-[[[3-metylo-4-(2,2,2-trifluoroetoksy)-2-pirydylo]metylo]sulfinylo]-1H-benzimidazol (1,11 g), trietyloaminę (0,84 ml) oraz 4-dimetyloaminopirydynę (0,037 g) i mieszaninę reakcyjną mieszano przez noc w temperaturze 60°C. Po zatężeniu pod zmniejszonym ciśnieniem, do pozostałości dodano wodę (50 ml). Mieszaninę ekstrahowano octanem etylu (50 ml). Warstwę octanu etylu przemyto nasyconym roztworem solanki (50 ml) i osuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu. Po zatężeniu pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość oczyszczono metodą szybkiej chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (eluując układem aceton: heksan=1:3, następnie 3:2). Po krystalizacji z układu aceton-eter dietylowy i rekrystalizacji z układu aceton-eter dietylowy uzyskano tytułowy związek (1,17 g) w postaci bezbarwnego ciała stałego.

¹H-NMR (CDCI3): 2,22(3H, s), 3,05(3H, bs), 3,50-4,20(2H, br), 4,37(2H, q, J=7,8Hz), 4,46 (2H, m), 4,80-5,10(2H, br), 5,17(2H, s), 6,62(1H, d, J=5,6Hz), 7,26-7,48(8H, m), 7,77-7,88(1H, m), 8,33(1H, d, J=5,6Hz).

P r z y k ł a d s y n t e z y 18

Tetrahydropiran-4-ylowęg la n 2-[metylo[[(R)-2-[[[3-metylo-4-(2,2,2-trifluoroetoksy)-2-pirydylo]metylo]sulfinylo]-1H-benzimidazol-1-ilo]karbonylo]amino]etylu

PL 218 177 B1

Do roztworu (20 ml) węglanu bis(trichlorometylu) (0,48 g) w tetrahydrofuranie, oziębiając lodem, wkroplono roztwór (1 ml) pirydyny (0,39 ml) w tetrahydrofuranie. Po wymieszaniu, oziębiając lodem, przez 20 minut, dodano otrzymany według przykładu odniesienia 17 chlorowodorek tetrahydropiran-4-ylo-węglanu 2-(metyloamino)etylu (0,96 g). Wkroplono roztwór (1 ml) trietyloaminy (0,67 ml) w tetrahydrofuranie i mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 2 godziny. Po zatężeniu pod zmniejszonym ciśnieniem, do pozostałości dodano wodę (50 ml). Mieszaninę ekstrahowano octanem etylu (50 ml). Warstwę octanu etylu przemyto 0,2 N kwasem chlorowodorowym (20 ml) i nasyconym roztworem solanki (50 ml) oraz osuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu. Warstwę zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość rozpuszczono w tetrahydrofuranie (20 ml). Dodano (R)-2-[[[3-metylo-4-(2,2,2-trifluoroetoksy)-2-pirydylo]metylo]sulfinylo]-1H-benzimidazol (1,26 g), trietyloaminę (0,71 ml) oraz 4-dimetyloaminopirydynę (0,042 g) i mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze 60°C przez 6 godzin oraz w temperaturze pokojowej przez 8 godzin. Po zatężeniu pod zmniejszonym ciśnieniem, do pozostałości dodano wodę (50 ml). Mieszaninę ekstrahowano octanem etylu (50 ml). Warstwę octanu etylu przemyto nasyconym roztworem solanki (50 ml) i osuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu. Po zatężeniu pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (eluując układem octan etylu:heksan=3:7, następnie octan etylu). Po krystalizacji z eteru dietylowego i rekrystalizacji z układu aceton-eter dizopropylowy uzyskano tytułowy związek (1,45 g) w postaci bezbarwnego ciała stałego.

¹H-NMR (CDCI3): 1,64-1,81(2H, m), 1,92-2,03(2H, m), 2,23(3H, s), 3,09(3H, bs), 3,40-4,30 (2H, br), 3,45-3,57(2H, m), 3,87-3,97(2H, m), 4,38(2H, q, J=7,8Hz), 4,45(2H, m), 4,77-5,15(3H, m), 6,64(1H, d, J=5,7Hz), 7,35-7,50(3H, m), 7,83(1H, d, J=6,9Hz), 8,35(1H, d, J=5,7Hz).

P r z y k ł a d s y n t e z y 19

2-metoksyetylowęglan 2-[metylo[[(R)-2-[[[3-metylo-4-(2,2,2-trifluoroetoksy)-2-pirydylo]metylo]sulfinylo]-1H-benzimidazol-1-ilo]karbonylo]amino]etylu

Do roztworu (20 ml) węglanu bis(trichlorometylu) (0,59 g) w tetrahydrofuranie, oziębiając lodem, wkroplono roztwór (1 ml) pirydyny (0,49 ml) w tetrahydrofuranie. Po wymieszaniu, oziębiając lodem, przez 10 minut, dodano otrzymany według przykładu odniesienia 18 chlorowodorek 2-metoksyetylowęglanu 2-(metyloamino)etylu (1,07 g). Wkroplono roztwór (1 ml) trietyloaminy (0,84 ml) w tetrahydrofuranie i mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę. Po zatężeniu pod zmniejszonym ciśnieniem, do pozostałości dodano wodę (50 ml). Mieszaninę ekstrahowano octanem etylu (50 ml). Warstwę octanu etylu przemyto 0,2 N kwasem chlorowodorowym (20 ml) oraz nasyconym roztworem solanki (50 ml) i osuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu. Warstwę zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość rozpuszczono w tetrahydrofuranie (20 ml). Dodano (R)-2-[[[3-metylo-4-(2,2,2-trifluoroetoksy)-2-pirydylo]metylo]sulfinylo]-1H-benzimidazol (1,85 g), trietyloaminę (1,05 ml) oraz 4-dimetyloaminopirydynę (0,061 g) i mieszaninę reakcyjną mie74

PL 218 177 B1 szano w temperaturze 60°C przez 6 godzin oraz w temperaturze pokojowej przez 8 godzin. Po zatężeniu pod zmniejszonym ciśnieniem, do pozostałości dodano wodę (50 ml). Mieszaninę ekstrahowano octanem etylu (50 ml). Warstwę octanu etylu przemyto nasyconym roztworem solanki (50 ml) i osuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu. Po zatężeniu pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (eluując układem octan etylu:heksan=3:7, następnie octan etylu). Po krystalizacji z układu octan etylu-eter dietylowy i rekrystalizacji z układu octan etylu-eter dizopropylowy uzyskano tytułowy związek (1,39 g) w postaci bezbarwnego ciała stałego.

¹H-NMR (CDCI3): 2,23(3H, s), 3,09(3H, bs), 3,37(3H, s), 3,50-4,20(2H, br), 3,59-3,65(2H, m), 4,28-4,33(2H, m), 4,38 (2H, q, J=7,8Hz), 4,46(2H, m), 4,80-5,15(2H, br), 6,64(1H, d, J=5,7Hz), 7,35-7,47 (3H, m), 7,83(1H, d, J=7,8Hz), 8,34 (1H, d, J=5,7Hz).

P r z y k ł a d s y n t e z y 20

2-[etylo[[(R)-2-[[[3-metylo-4-(2,2,2-trifluoroetoksy)-2-pirydylo]metylo]sulfinylo]-1H-benzimidazol-1-ilo]karbonylo]amino]octan etylu

Do roztworu (30 ml) węglanu bis(trichlorometylu) (0,59 g) w tetrahydrofuranie, oziębiając lodem, wkroplono roztwór (1 ml) pirydyny (0,49 ml) w tetrahydrofuranie. Po wymieszaniu, oziębiając lodem, przez 10 minut, dodano otrzymany według przykładu odniesienia 20 chlorowodorek 2-(etyloamino)octanu etylu (0,67 g). Wkroplono roztwór (1 ml) trietyloaminy (0,84 ml) w tetrahydrofuranie i mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę. Po zatężeniu pod zmniejszonym ciśnieniem, do pozostałości dodano wodę (50 ml). Mieszaninę ekstrahowano octanem etylu (50 ml). Warstwę octanu etylu przemyto nasyconym roztworem solanki (50 ml) i osuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu. Warstwę zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość rozpuszczono w tetrahydrofuranie (20 ml). Dodano (R)-2-[[[3-metylo-4-(2,2,2-trifluoroetoksy)-2-pirydylo]metylo]sulfinylo]-1H-benzimidazol (1,11 g), trietyloaminę (0,84 ml) oraz 4-dimetyloaminopirydynę (0,037 g) i mieszaninę reakcyjną mieszano przez noc w temperaturze 60°C. Po zatężeniu pod zmniejszonym ciśnieniem, do pozostałości dodano wodę (50 ml). Mieszaninę ekstrahowano octanem etylu (50 ml). Warstwę octanu etylu przemyto nasyconym roztworem solanki (50 ml) i osuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu. Po zatężeniu pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (eluując układem octan etylu:heksan=3:7, następnie octan etylu) z uzyskaniem tytułowego związku (1,58 g) w formie żółtego bezpostaciowego ciała stałego.

¹H-NMR (CDCI3): 1,25(3H, m), 2,08(3H, s), 2,23(3H, s), 3,30-4,10(4H, br), 4,23-4,45(2H, m), 4,38(2H, q, J=7,8Hz), 4,75-5,20(2H, br), 6,64(1H, d, J=5,7Hz), 7,35-7,46(3H, m), 7,84(1H, d, J=6,9Hz), 8,36(1H, d, J=5,7Hz).

P r z y k ł a d s y n t e z y 21

2-[izopropylo[[(R)-2-[[[3-metyIo-4-(2,2,2-trifluoroetoksy)-2-pirydylo]metylo]sulfinylo]-1H-benzimidazol-1-ilo]karbonylo]amino]octan etylu

PL 218 177 B1

Do roztworu (10 ml) węglanu bis(trichlorometylu) (0,543 g) w tetrahydrofuranie, oziębiając lodem, wkroplono roztwór (5 ml) pirydyny (0,445 ml) w tetrahydrofuranie i mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze 0°C przez 30 minut. Dodano otrzymany według przykładu odniesienia 22 chlorowodorek 2-(izopropyloamino)octanu etylu (1,0 g). Wkroplono roztwór (5 ml) trietyloaminy (0,805 ml) w tetrahydrofuranie i mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 30 minut. Mieszaninę reakcyjną zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i do pozostałości dodano wodę (30 ml). Mieszaninę ekstrahowano octanem etylu (50 ml). Warstwę octanu etylu przemyto nasyconym roztworem solanki (30 ml), osuszono nad bezwodnym siarczanem sodu i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymany olej rozpuszczono w tetrahydrofuranie (5 ml) i dodano do roztworu (20 ml) (R)-2-[[[3-metylo-4-(2,2,2-trifluoroetoksy)-2-pirydylo]metylo]sulfinylo]-1H-benzimidazolu (1,73 g), trietyloaminy (1,53 ml) i 4-dimetyloaminopirydyny (0,134 g) w tetrahydrofuranie. Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze 40°C przez 12 godzin. Mieszaninę reakcyjną zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i do pozostałości dodano wodę (30 ml). Mieszaninę ekstrahowano octanem etylu (50 ml). Warstwę octanu etylu przemyto nasyconym roztworem solanki (30 ml), osuszono nad bezwodnym siarczanem sodu i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (eluując układem octan etylu:heksan=2:1, następnie octanem etylu) z uzyskaniem tytułowego związku (1,50 g) w formie jasnożółtego bezpostaciowego ciała stałego.

¹H-NMR (CDCI3): 1,20-1,40(6H, m), 2,05(3Hx0,4, s), 2,11(3Hx0,6, s), 2,18(3Hx0,6, s), 2,27 (3Hx0,4, s), 3,40-3,60(1H, m), 3,70-4,60(6H, m), 4,70-5,25(2H, m), 6,65(1H, d, J=5,8Hz), 7,30-7,50 (3H, m), 7,75-7,90(1H, m), 8,37(1H, d, J=5,8Hz).

P r z y k ł a d s y n t e z y 22

Etylowęglan 2-[izopropylo[[(R)-2-[[[3-metylo-4-(2,2,2-trifluoroetoksy)-2-pirydylo]metylo]sulfinylo]-1H-benzimidazol-1-ilo]karbonylo]amino]etylu

Do roztworu (10 ml) węglanu bis(trichlorometylu) (0,467 g) w tetrahydrofuranie, oziębiając lodem, wkroplono roztwór (5 ml) pirydyny (0,381 ml) w tetrahydrofuranie i mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze 0°C przez 30 minut. Do mieszaniny reakcyjnej dodano otrzymany według przykładu odniesienia 23 chlorowodorek etylowęglanu 2-(izopropyloamino) etylu (1,0 g). Wkroplono roztwór (5 ml) trietyloaminy (0,69 ml) w tetrahydrofuranie i mieszaninę reakcyjną mieszano w tem76

PL 218 177 B1 peraturze 0°C przez 15 minut oraz w temperaturze pokojowej przez 30 minut. Mieszaninę reakcyjną zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i do pozostałości dodano wodę (30 ml). Mieszaninę ekstrahowano octanem etylu (50 ml). Warstwę octanu etylu przemyto nasyconym roztworem solanki (30 ml), osuszono nad bezwodnym siarczanem sodu i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymany olej rozpuszczono w tetrahydrofuranie (5 ml) i dodano do roztworu (20 ml) (R)-2-[[[3-metylo-4-(2,2,2-trifluoroetoksy)-2-pirydylo]metylo]sulfinylo]-1H-benzimidazolu (1,48 g), trietyloaminy (1,32 ml) oraz 4-dimetyloaminopirydyny (0,115 g) w tetrahydrofuranie i mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze 40°C przez 12 godzin. Mieszaninę reakcyjną zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i do pozostałości dodano wodę (30 ml). Mieszaninę ekstrahowano octanem etylu (50 ml). Warstwę octanu etylu przemyto nasyconym roztworem solanki (30 ml), osuszono nad bezwodnym siarczanem sodu i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (eluując układem octan etylu:heksan=2:1, następnie octanem etylu) z uzyskaniem tytułowego związku (1,20 g) w formie jasnożółtego bezpostaciowego ciała stałego.

¹H-NMR (CDCI3): 1,20-1,40(9H, m), 2,17(3Hx0,6, s), 2,27(3Hx0,4, s), 3,40-3,70(1H, m), 3,75-4,65 (8H, m), 4,70-5,30(2H, m), 6,64(1H, d, J=5,8Hz), 7,35-7,55(3H, m), 7,75-7,90(1H, m), 8,38(1H, d, J=5,8Hz).

P r z y k ł a d s y n t e z y 23

2-[cykloheksylo[[(R)-2-[[[3-metylo-4-(2,2,2-trifluoroetoksy)-2-pirydylo]metylo]sulfinylo]-1H-benzimidazol-1-ilo]karbonylo]amino]octan etylu

Do roztworu (10 ml) węglanu bis(trichlorometylu) (0,593 g) w tetrahydrofuranie, oziębiając lodem, wkroplono pirydynę (0,485 ml). Po wymieszaniu, przez 30 minut, dodano otrzymany według przykładu odniesienia 25 chlorowodorek 2-(cykloheksyloamino)octanu etylu (1,33 g). Wkroplono trietyloaminę (0,84 ml) i mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 2 godziny. Do mieszaniny reakcyjnej dodano octan etylu (50 ml) i mieszaninę przemyto wodą (50 ml) oraz nasyconym roztworem solanki (50 ml), osuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozpuszczono w tetrahydrofuranie (20 ml) i dodano (R)-2-[[[3-metylo-4-(2,2,2-trifluoroetoksy)-2-pirydylo]metylo]sulfinylo]-1H-benzimidazol (1,61 g), trietyloaminę (1,21 ml) oraz 4-dimetyloaminopirydynę (0,053 g). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze 60°C przez 24 godziny. Do mieszaniny reakcyjnej dodano octan etylu (50 ml), przemyto wodą (20 ml) i nasyconym roztworem solanki (50 ml), osuszono nad bezwodnym siarczanem sodu i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono metodą szybkiej chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (eluując układem octan etylu:heksan=1:4, następnie octan etylu) z uzyskaniem tytułowego związku (2,12 g) w formie jasnożółtego bezpostaciowego ciała stałego.

¹H-NMR (CDCI3): 1,00-2,42(16H, m), 3,30-3,70(2H, m), 3,80-4,00(1H, m), 4,27-4,42(2H, m), 4,40(2H, q, J=8,2Hz), 4,78(1Hx0,5, d, J=13,2Hz), 4,97(2Hx0,5, s), 5,20(1Hx0,5, d, J=13,2Hz), 6,67(1H, d, J=5,8Hz), 7,36-7,46(3H, m), 7,81-7,91(1H, m), 8,39(1H, d, J=5,8Hz).

P r z y k ł a d s y n t e z y 24

Etylowęglan 2-[cykloheksylo[[(R)-2-[[[3-metyIo-4-(2,2,2-trifluoroetoksy)-2-pirydylo]metylo]sulfinylo]-1H-benzimidazol-1-ilo]karbonylo]amino]etylu

PL 218 177 B1

Do roztworu (10 ml) węglanu bis(trichlorometylu) (0,238 g) w tetrahydrofuranie, oziębiając lodem, wkroplono pirydynę (0,20 ml). Po wymieszaniu, oziębiając lodem, przez 30 minut, dodano otrzymany według przykładu odniesienia 26, chlorowodorek etylowęglanu 2-(cykloheksyloamino)etylu (0,605 g). Wkroplono trietyloaminę (0,335 ml) i mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 2 godziny. Do mieszaniny reakcyjnej dodano octan etylu (50 ml), mieszaninę przemyto wodą (50 ml) i nasyconym roztworem solanki (50 ml), osuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozpuszczono w tetrahydrofuranie (10 ml) i dodano (R)-2-[[[3-metylo-4-(2,2,2-trifluoroetoksy)-2-pirydylo]metylo]sulfinylo]-1H-benzimidazol (0,60 g), trietyloaminę (0,45 ml) oraz 4-dimetyloaminopirydynę (0,02 g). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze 60°C przez 24 godziny. Do mieszaniny reakcyjnej dodano octan etylu (50 ml), mieszaninę przemyto wodą (20 ml) i nasyconym roztworem solanki (50 ml), osuszono nad bezwodnym siarczanem sodu i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono metodą szybkiej chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (eluując układem octan etylu:heksan=1:4, następnie octan etylu) z uzyskaniem tytułowego związku (0,92 g) w formie jasnożółtego bezpostaciowego ciała stałego.

¹H-NMR (CDCI3): 1,02-2,27(16H, m), 3,40-4,60(9H, m), 4,78(1Hx0,5, d, J=13,2Hz), 4,97 (2Hx0,5, s), 5,44(1Hx0,5, d, J=13,2Hz), 6,69(1H, d, J=5,6Hz), 7,32-7,54(3H, m), 7,80-7,91(1H, m), 8,38(1H, d, J= 5,6Hz).

P r z y k ł a d s y n t e z y 25

2-[[[(R)-2-[[[3-metylo-4-(2,2,2-trifluoroetoksy)-2-pirydylo]metylo]sulfinylo]-1H-benzimidazol-1-ilo]karbonylo](fenylo)amino]octan etylu

Do roztworu (350 ml) węglanu bis(trichlorometylu) (13,4 g) w tetrahydrofuranie, oziębiając lodem, wkroplono pirydynę (10,38 ml). Po wymieszaniu, oziębiając lodem, przez 30 minut, dodano otrzymany według przykładu odniesienia 27 chlorowodorek 2-anilinooctanu etylu (25,9 g). Wkroplono trietyloaminę (18,4 ml) i mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 2 godziny.

Po zatężeniu pod zmniejszonym ciśnieniem, do pozostałości dodano octan etylu (500 ml) oraz wodę (500 ml) i mieszaninę reakcyjną mieszano. Warstwę octanu etylu oddzielono i zebrano, przemyto nasyconym roztworem solanki (500 ml), osuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, uzyskując 2-[(chlorokarbonylo)(fenylo)amino]octan etylu, który rozpuszczo78

PL 218 177 B1 no w tetrahydrofuranie (300 ml), dodano (R)-2-[[[3-metylo-4-(2,2,2-trifluoroetoksy)-2-pirydylo]metylo]sulfinylo]-1H-benzimidazol (41,2 g), trietyloaminę (15,6 ml) oraz 4-dimetyloaminopirydynę (1,363 g) i mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze 60°C przez 3 godziny. Do mieszaniny reakcyjnej dodano octan etylu (800 ml), mieszaninę przemyto dwukrotnie wodą (800 ml) i nasyconym roztworem solanki (800 ml), osuszono nad bezwodnym siarczanem sodu i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (eluując układem octan etylu:heksan=3:7, następnie 1:1). Po krystalizacji z eteru dietylowego uzyskano tytułowy związek (54,1 g) w postaci białego ciała stałego.

¹H-NMR (CDCI3): 2,00(3H, s), 2,25(3H, s), 4,15-4,48(6H, m), 4,83(1H, d, J=13,6Hz), 5,05(1H, d, J=13,6Hz), 6,67(1H, d, J=5,4Hz), 7,03-7,45(8H, m), 7,64-7,69(1H, m), 8,40(1H, d, J=5,4Hz).

P r z y k ł a d s y n t e z y 26

2-[[[2-[[[3-metylo-4-(2,2,2-trifluoroetoksy)-2-pirydylo]metylo]sulfinylo]-1H-benzimidazol-1-ilo]karbonylo](fenylo)amino]octan etylu

Do roztworu (10 ml) 2-[(chlorokarbonylo)(fenylo)amino]octanu etylu (0,58 g) wytworzonego w taki sam sposób jak opisano w przykładzie syntezy 25, w tetrahydrofuranie, dodano 2-[[[3-metylo-4-(2,2,2-trifluoroetoksy)-2-pirydylo]metylo]sulfinylo]-1H-benzimidazol (0,739 g), trietyloaminę (0,558 ml) oraz 4-dimetyloaminopirydynę (0,024 g) i mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze 60°C przez 15 godzin. Do mieszaniny reakcyjnej dodano octan etylu (30 ml), mieszaninę przemyto wodą (50 ml) i nasyconym roztworem solanki (50 ml), osuszono nad bezwodnym siarczanem sodu i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono metodą szybkiej chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (eluując układem aceton:heksan=1:4, następnie 3:2). Po krystalizacji z eteru dietylowego uzyskano tytułowy związek (0,779 g) w postaci białego ciała stałego.

¹H-NMR (CDCI3): 1,99(3H, s), 2,25(3H, s), 4,20-4,48(6H, m), 4,83(1H, d, J=13,6Hz), 5,05(1H, d, J=13,6Hz), 6,67(1H, d, J=5,8Hz), 7,03-7,45(8H, m), 7,64-7,69(1H, m), 8,40(1H, d, J=5,8Hz).

P r z y k ł a d s y n t e z y 27

Tert-butylowęglan[2-[metylo[[(R)-2-[[[3-metylo-4-(2,2,2-trifluoroetoksy)-2-pirydylo]metylo]sulfinylo]-1H-benzimidazol-1-ilo]karbonylo]amino]-3-pirydylo]metylu

PL 218 177 B1

Do roztworu (20 ml) węglanu bis(trichlorometylu) (0,30 g) w tetrahydrofuranie, oziębiając lodem, wkroplono pirydynę (0,24 ml). Po wymieszaniu, oziębiając lodem, przez 30 minut, dodano otrzymany według przykładu odniesienia 28 tert-butylowęglan [2-(metyloamino)-3-pirydylo]metylu (0,71 g) i mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 2 godziny. Osad odsączono i przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozpuszczono w tetrahydrofuranie (20 ml), dodano (R)-2-[[[3-metylo-4-(2,2,2-trifluoroetoksy)-2-pirydylo]metylo]sulfinylo]-1H-benzimidazol (0,92 g), trietyloaminę (0,70 ml) oraz 4-dimetyloaminopirydynę (0,031 g) i mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze 60°C przez 1 godzinę. Do mieszaniny reakcyjnej dodano wodę (50 ml) i mieszaninę ekstrahowano dwukrotnie octanem etylu (50 ml). Warstwę octanu etylu przemyto nasyconym roztworem solanki (50 ml), osuszono nad bezwodnym siarczanem sodu i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono metodą szybkiej chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (eluując układem aceton:heksan=1:2) i następnie metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (eluując octanem etylu) z uzyskaniem tytułowego związku (0,38 g) w formie jasnożółtego bezpostaciowego ciała stałego.

¹H-NMR (CDCI3): 1,46(9H, s), 2,25(3H, s), 3,54(3H, s), 4,37(2H, q, J=8,0Hz), 4,95(2H, s), 5,15(1H, d, J=14,0Hz), 5,27(1H, d, J=14,0Hz), 6,63(1H, d, J=5,4Hz), 7,26-7,45(3H, m), 7,69-7,87 (3H, m), 8,33(1H, d, J=5,4Hz), 8,44-8,46(1H, m).

P r z y k ł a d s y n t e z y 28

Octan 2-[metylo[[(R)-2-[[[3-metylo-4-(2,2,2-trifluoroetoksy)-2-pirydylo]metylo]sulfinylo]-1H-benzimidazol-1-ilo]karbonylo]amino]benzylu

Do roztworu (30 ml) węglanu bis(trichlorometylu) (1,46 g) w tetrahydrofuranie, oziębiając lodem, wkroplono pirydynę (1,16 ml). Po wymieszaniu, oziębiając lodem, przez 30 minut, dodano otrzymany według przykładu odniesienia 29 octan 2-(metyloamino)benzylu (2,57 g). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 3 godziny. Osad odsączono i przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozpuszczono w tetrahydrofuranie (40 ml), dodano (R)-2-[[[3-metylo-4-(2,2,2-trifluoroetoksy)-2-pirydylo]metylo]sulfinylo]-1H-benzimidazol (4,41 g), trietyloaminę (3,33 ml) oraz 4-dimetyloaminopirydynę (0,15 g) i mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze 60°C przez 18 godzin. Do mieszaniny reakcyjnej dodano wodę (100 ml), mieszaninę ekstrahowano octanem etylu (100 ml). Warstwę octanu etylu przemyto nasyconym roztworem solanki (100 ml), osuszono nad bezwodnym siarczanem sodu i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono metodą szybkiej chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (eluując układem aceton:heksan=1:4, następnie 1:2). Po krystalizacji z układu octan etylu-eter dietylowy-heksan uzyskano tytułowy związek (2,76 g) w postaci białego ciała stałego.

¹H-NMR (COCI3): 2,10(3H, s), 2,00-2,30(3H, br), 3,20-3,50(3H, br), 4,38(2H, q, J=7,6Hz), 4,70-5,20(2H, m), 5,20-5,50(2H, m), 6,65(1H, d, J=5,4Hz), 7,10-7,82(8H, m), 8,38(1H, d, J=5,4Hz).

P r z y k ł a d s y n t e z y 29

2-[[2-(acetyloksy)etylo][[(R)-2-[[[3-metylo-4-(2,2,2-trifluoroetoksy)-2-pirydylo]metylo]sulfinylo]-1H-benzimidazol-1-ilo]karbonylo]amino]octan etylu

PL 218 177 B1

Do roztworu (30 ml) węglanu bis(trichlorometylu) (0,50 g) w tetrahydrofuranie, oziębiając lodem, wkroplono roztwór (1 ml) pirydyny (0,40 ml) w tetrahydrofuranie. Po wymieszaniu, oziębiając lodem, przez 10 minut, dodano otrzymany według przykładu odniesienia 30 chlorowodorek 2-[(2-acetyloksyetylo)amino]octanu etylu (1,13 g). Wkroplono roztwór (1 ml) trietyloaminy (0,70 ml) w tetrahydrofuranie i mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 2 godziny. Osad odsączono i przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Do pozostałości dodano octan etylu (20 ml), osad odsączono i przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozpuszczono w tetrahydrofuranie (30 ml). Dodano (R)-2-[[[3-metylo-4-(2,2,2-trifluoroetoksy)-2-pirydylo]metylo]sulfinylo]-1H-benzimidazol (1,48 g), trietyloaminę (1,12 ml) oraz 4-dimetyloamino-pirydynę (ilość katalityczna) i mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze 60°C przez noc. Po zatężeniu pod zmniejszonym ciśnieniem, do pozostałości dodano wodę (50 ml). Mieszaninę ekstrahowano octanem etylu (50 ml). Warstwę octanu etylu przemyto nasyconym roztworem solanki (50 ml) i osuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu. Po zatężeniu pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (eluując układem octan etylu:heksan=1:1, następnie octanem etylu) i ponownie metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (eluując układem octan etylu:heksan=1:1, następnie octanem etylu). Uzyskany produkt rozpuszczono w octanie etylu (20 ml), dodano węgiel aktywowany i mieszaninę reakcyjną mieszano przez noc. Węgiel aktywowany odsączono i przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, uzyskując tytułowy związek (1,60 g) w formie żółtego bezpostaciowego ciała stałego.

¹H-NMR (CDCI3): 2,06(3H, s), 2,08(3H, s), 2,24(3H, s), 3,40-4,45(8H, m), 4,39(2H, q, J=7,9Hz), 4,88(1H, d, J=13,2Hz), 5,05(1H, d, J=13,2Hz), 6,66(1H, d, J=5,6Hz), 7,38-7,50(3H, m), 7,87(1H, d, J=6,9Hz), 8,36(1H, d, J=5,6Hz).

P r z y k ł a d s y n t e z y 30

[(2S)-1-[[(R)-2-[[[3-metylo-4-(2,2,2-trifluoroetoksy)-2-pirydylo]metylo]sulfinylo]-1H-benzimidazol-1-ilo]karbonylo]-2-pirolidynylo]octan metylu

Do roztworu (30 ml) węglanu bis(trichlorometylu) (0,50 g) w tetrahydrofuranie, oziębiając lodem, wkroplono roztwór (1 ml) pirydyny (0,40 ml) w tetrahydrofuranie. Po wymieszaniu, oziębiając lodem, przez 1 godzinę, dodano otrzymany według przykładu odniesienia 31 chlorowodorek (S)-2-pirolidynyloctanu metylu (0,90 g). Wkroplono roztwór (1 ml) trietyloaminy (0,70 ml) w tetrahydroPL 218 177 B1 furanie i mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 2 godziny. Po zatężeniu pod zmniejszonym ciśnieniem, do pozostałości dodano wodę (50 ml), mieszaninę ekstrahowano octanem etylu (50 ml) i osuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu. Warstwę zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość rozpuszczono w tetrahydrofuranie (20 ml). Dodano (R)-2-[[[3-metylo-4-(2,2,2-trifluoroetoksy)-2-pirydylo]metylo]sulfinylo]-1H-benzimidazol (1,11 g), trietyloaminę (0,84 ml) oraz 4-dimetyloaminopirydynę (0,037 g) i mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze 60°C przez 1 dzień oraz w temperaturze pokojowej przez 2 dni. Po zatężeniu pod zmniejszonym ciśnieniem, do pozostałości dodano wodę (50 ml) i mieszaninę ekstrahowano octanem etylu (50 ml). Warstwę octanu etylu przemyto nasyconym roztworem solanki (50 ml) i osuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu. Po zatężeniu pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (eluując układem octan etylu:heksan=1:1, następnie octanem etylu) i ponownie metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (eluując układem octan etylu:heksan=3:1, następnie octanem etylu, następnie aceton:octan etylu=1:4, następnie 2:3) z uzyskaniem tytułowego związku (0,80 g) w formie jasnożółtego bezpostaciowego ciała stałego.

¹H-NMR (CDCI3): 1,80-2,30(4H, m), 2,09(3H, s), 2,30(3H, s), 3,39(1H, m), 3,50-3,62(1H, m), 4,20-4,45(4H, m), 4,58(1H, m), 4,89(1H, d, J=13,5Hz), 4,96(1H, d, J=13,5Hz), 6,65(1H, d, J=5,9Hz), 7,36-7,48(3H, m), 7,89(1H, d, J=8,7Hz), 8,38(1H,d, J=5,9Hz).

P r z y k ł a d s y n t e z y 31

[Metylo[[(R)-2-[[[3-metylo-4-(2,2,2-trifluoroetoksy)-2-pirydylo]metylo]sulfinylo]-1H-benzimidazol-1-

Do roztworu (30 ml) węglanu bis(trichlorometylu) (0,50 g) w tetrahydrofuranie, oziębiając lodem, wkroplono roztwór (1 ml) pirydyny (0,40 ml) w tetrahydrofuranie. Po wymieszaniu, oziębiając lodem, przez 30 minut, dodano chlorowodorek estru etylowego sarkozyny (0,77 g). Wkroplono roztwór (1 ml) trietyloaminy (0,70 ml) w tetrahydrofuranie i mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę. Osad odsączono i przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Do pozostałości dodano wodę (50 ml) i mieszaninę ekstrahowano octanem etylu (50 ml). Warstwę octanu etylu przemyto nasyconym roztworem solanki (50 ml) i osuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu. Po zatężeniu pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość rozpuszczono w tetrahydrofuranie (33 ml). Dodano (R)-2-[[[3-metylo-4-(2,2,2-trifluoroetoksy)-2-pirydylo]metylo]sulfinylo]-1H-benzimidazol sodu (1,37 g) oraz 4-dimetyloaminopirydynę (ilość katalityczna) i mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze 60°C przez noc. Po zatężeniu pod zmniejszonym ciśnieniem, do pozostałości dodano wodę (50 ml) i mieszaninę ekstrahowano octanem etylu (50 ml). Warstwę octanu etylu przemyto nasyconym roztworem solanki (50 ml) i osuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu. Po zatężeniu pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (eluując układem octan etylu:heksan=1:1, następnie octanem etylu) z uzyskaniem tytułowego związku (0,40 g) w formie żółtego bezpostaciowego ciała stałego.

¹H-NMR (CDCI3): 1,33(3H, t, J=7,1Hz), 2,24(3H, s), 3,10(3H, bs), 3,70-4,30(2H, br), 4,28(2H, q, J=7,1Hz), 4,38(2H, q, J=7,8Hz), 4,82-5,10 (2H, br), 6,63(1H, d, J=5,5Hz), 7,34-7,52(2H, m), 7,70-7,90(2H, m), 8,32(1H, d, J=5,5Hz).

P r z y k ł a d s y n t e z y 32

Benzoesan 2-[[[5-metoksy-2-[[(4-metoksy-3,5-dimetylo-2-pirydylo)metylo]sulfinylo]-1H-benzoimidazol-1-ilokarbonylo](metylo)amino]etylu

PL 218 177 B1

Do roztworu (10 ml) węglanu bis(trichlorometylu) (0,344 g) w tetrahydrofuranie, oziębiając lodem, wkroplono roztwór (5 ml) pirydyny (0,281 ml) w tetrahydrofuranie i mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze 0°C przez 30 minut. Dodano otrzymany według przykładu odniesienia 5 chlorowodorek benzoesanu 2-(metyloamino)etylu (0,750 g). Dodano roztwór (5 ml) trietyloaminy (0,485 ml) w tetrahydrofuranie i mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze 0°C przez 1 godzinę, oraz w temperaturze pokojowej przez 30 minut. Mieszaninę reakcyjną zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i do pozostałości dodano wodę (30 ml). Mieszaninę ekstrahowano octanem etylu (50 ml). Warstwę octanu etylu przemyto nasyconym roztworem solanki (30 ml), osuszono nad bezwodnym siarczanem sodu i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymany olej rozpuszczono w tetrahydrofuranie (5 ml), dodano do roztworu (10 ml) 5-metoksy-2-[[(4-metoksy-3,5-dimetylo-2-pirydylo)metylo]sulfinylo]-1H-benzoimidazolu (1,0 g), trietyloaminy (0,808 ml) oraz 4-dimetyloaminopirydyny (0,071 g) w tetrahydrofuranie i mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze 40°C przez 18 godzin. Mieszaninę reakcyjną zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i do pozostałości dodano wodę (30 ml). Mieszaninę ekstrahowano octanem etylu (50 ml). Warstwę octanu etylu przemyto nasyconym roztworem solanki (30 ml), osuszono nad bezwodnym siarczanem sodu i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (eluując układem octan etylu:heksan=1:1, następnie octanem etylu) z uzyskaniem mieszaniny 1:1 (1,50 g) tytułowego związku i benzoesanu 2-[[[6-metoksy-2-[[(4-metoksy-3,5-dimetylo-2-pirydylo)metylo]sulfinylo]-1H-benzoimidazol-1-ilo]karbonylo](metylo)amino]etylu w formie jasnożółtego bezpostaciowego ciała stałego.

¹H-NMR (CDCI3): 2,05-2,35(6H, m), 3,00-3,30(3H, br), 3,60-4,40(8H, m), 4,60-5,10(4H, m), 6,80-7,00(2H, m), 7,20-7,70(4H, m), 7,95-8,25(3H, m).

P r z y k ł a d s y n t e z y 33

Benzoesan 3-[metylo[[(R)-2-[[[3-metylo-4-(2,2,2-trifluoroetoksy)-2-pirydylo]metylo]sulfinylo]-1H-benzimidazol-1-ilo]karbonylo]amino]propylu

Do roztworu (20 ml) węglanu bis(trichlorometylu) (0,582 g) w tetrahydrofuranie, oziębiając lodem, wkroplono roztwór (1 ml) pirydyny (0,485 ml) w tetrahydrofuranie. Po wymieszaniu, oziębiając lodem, przez 1 godzinę, dodano otrzymany według przykładu odniesienia 32 chlorowodorek benzoesanu 3-(metyloamino)propylu (1,38 g). Wkroplono roztwór (1 ml) trietyloaminy (0,84 ml) w tetrahydrofuranie i mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 2 godziny. Po zatęPL 218 177 B1 żeniu pod zmniejszonym ciśnieniem, do pozostałości dodano wodę (40 ml) i mieszaninę ekstrahowano octanem etylu (80 ml). Warstwę octanu etylu przemyto nasyconym roztworem solanki (25 ml) i osuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu. Warstwę zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość rozpuszczono w tetrahydrofuranie (20 ml). Dodano (R)-2-[[[3-metylo-4-(2,2,2-trifluoroetoksy)-2-pirydylo]metylo]sulfinylo]-1H-benzimidazol (1,63 g), trietyloaminę (1,23 ml) oraz 4-dimetyloaminopirydynę (0,054 g) i mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze 60°C przez 4 godziny. Po zatężeniu pod zmniejszonym ciśnieniem, do pozostałości dodano wodę (40 ml) i mieszaninę ekstrahowano octanem etylu (80 ml). Warstwę octanu etylu przemyto nasyconym roztworem solanki (30 ml) i osuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu. Po zatężeniu pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (eluując układem octan etylu:heksan=1:2, następnie 1:1) z uzyskaniem tytułowego związku (1,26 g) w formie żółtego bezpostaciowego ciała stałego.

¹H-NMR (CDCI3): 2,21(3H, s), 2,20-2,30(2H, bm), 3,06(3H, bs), 3,60-3,75(2H, bm), 4,36(2H, q, J=7,8Hz), 4,30-4,50(2H, bm), 4,80-5,15(2H, bm), 6,62(1H, d, J=5,7Hz), 7,26-7,44(5H, m), 7,54(1H, m), 7,81(1H, m), 7,93-8,03(2H, bm), 8,35 (1H, d, J=5,7Hz).

P r z y k ł a d s y n t e z y 34

Tetrahydropiran-4-ylowęglan 2-[metylo[[2-[[[3-metylo-4-(2,2,2-trifluoroetoksy)-2-pirydylo]metylo]sulfinylo]-1H-benzimidazol-1-ilo]karbonylo]amino]etylu

Do roztworu (20 ml) węglanu bis(trichlorometylu) (0,582 g) w tetrahydrofuranie, oziębiając lodem, wkroplono roztwór (1 ml) pirydyny (0,485 ml) w tetrahydrofuranie. Po wymieszaniu, oziębiając lodem, przez 20 minut, dodano otrzymany według przykładu odniesienia 17 chlorowodorek tetrahydropiran-4-ylowęglanu 2-(metyloamino)etylu (1,43 g). Wkroplono roztwór (1 ml) trietyloaminy (0,84 ml) w tetrahydrofuranie i mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 3 godziny. Po zatężeniu pod zmniejszonym ciśnieniem, do pozostałości dodano wodę (30 ml) i mieszaninę ekstrahowano octanem etylu (80 ml). Warstwę octanu etylu przemyto nasyconym roztworem solanki (20 ml), osuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozpuszczono w tetrahydrofuranie (20 ml). Dodano 2-[[[3-metylo-4-(2,2,2-trifluoroetoksy)-2-pirydylo]metylo]sulfinylo]-1H-benzimidazol (1,63 g), trietyloaminę (1,23 ml) oraz 4-dimetyloaminopirydynę (0,027 g) i mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze 60°C przez 17,5 godziny. Po zatężeniu pod zmniejszonym ciśnieniem, do pozostałości dodano wodę (50 ml) i mieszaninę ekstrahowano octanem etylu (120 ml). Warstwę octanu etylu przemyto nasyconym roztworem solanki (30 ml) i osuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu. Po zatężeniu pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (eluując układem octan etylu:heksan=1:2, następnie 1:1), a następnie metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (eluując układem octan etylu:heksan=1:1, następnie 2:1). Po krystalizacji z eteru dietylowego uzyskano tytułowy związek (1,23 g) w postaci bezbarwnego ciała stałego.

¹H-NMR (CDCI3): 1,64-1,81(2H, m), 1,92-2,03(2H, m), 2,23(3H, s), 3,10(3H, bs), 3,40-4,30(2H, br), 3,46-3,59(2H, m), 3,81-3,99(2H, m), 4,39(2H, q, J-7,9Hz), 4,45(2H, m), 4,77-5,15(3H, m), 6,65 (1H, d, J=5,4Hz), 7,35-7,50(3H, m), 7,85(1H, m), 8,36(1H, d, J=5,4Hz).

PL 218 177 B1

P r z y k ł a d s y n t e z y 35

Etylowęglan 2-[metylo[[2-[[[3-metylo-4-(2,2,2-trifluoroetoksy)-2-pirydylo]metylo]sulfinylo]-1H-benzimidazol-1-ilo]karbonylo]amino]etylu

Do roztworu (20 ml) węglanu bis(trichlorometylu) (0,582 g) w tetrahydrofuranie, oziębiając lodem, wkroplono roztwór (1 ml) pirydyny (0,485 ml) w tetrahydrofuranie. Po wymieszaniu, oziębiając lodem, przez 30 minut, dodano otrzymany według przykładu odniesienia 14 chlorowodorek etylowęglanu 2-(metyloamino)etylu (1,10 g). Wkroplono roztwór (1 ml) trietyloaminy (0,84 ml) w tetrahydrofuranie i mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 3 godziny. Po zatężeniu pod zmniejszonym ciśnieniem, do pozostałości dodano wodę (30 ml) i mieszaninę ekstrahowano octanem etylu (80 ml). Warstwę octanu etylu przemyto nasyconym roztworem solanki (30 ml) i osuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu. Warstwę zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość rozpuszczono w tetrahydrofuranie (20 ml). Dodano 2-[[[3-metylo-4-(2,2,2-trifluoroetoksy)-2-pirydylo]metylo]sulfinylo]-1H-benzimidazol (1,63 g), trietyloaminę (1,23 ml), 4-dimetyloaminopirydynę (0,054 g) i mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze 60°C przez 14 godzin. Po zatężeniu pod zmniejszonym ciśnieniem, do pozostałości dodano wodę (40 ml) i mieszaninę ekstrahowano octanem etylu (100 ml). Warstwę octanu etylu przemyto nasyconym roztworem solanki (30 ml), po czym osuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu. Po zatężeniu pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (eluując układem octan etylu:heksan=1:2, następnie 1:1) i następnie metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (eluując układem octan etylu:heksan=1:1, następnie 2:1) z uzyskaniem tytułowego związku (1,27 g) w formie żółtego bezpostaciowego ciała stałego.

¹H-NMR (CDCI3): 1,32(3H, t, J=7,1Hz), 2,23(3H, s), 3,09(3H, bs), 3,50-4,76(4H, br), 4,21(2H, q, J=7,1Hz), 4,38(2H, q, J=7,9Hz), 4,84-5,14(2H, m), 6,64(1H, d, J=5,6Hz), 7,36-7,46(3H, m), 7,83(1H, d, J=7,2Hz), 8,34(1H, d, J=5,6Hz).

P r z y k ł a d s y n t e z y 36

Etylowęglan 2-[metylo[[(S)-2-[[[3-metylo-4-(2,2,2-trifluoroetoksy)-2-pirydylo]metylo]sulfinylo]-1H-benzimidazol-1-ilo]karbonylo]amino]etylu

PL 218 177 B1

Do roztworu (20 ml) węglanu bis(trichlorometylu) (0,582 g) w tetrahydrofuranie, oziębiając lodem, wkroplono roztwór (1 ml) pirydyny (0,485 ml) w tetrahydrofuranie. Po wymieszaniu, oziębiając lodem, przez 1 godzinę, dodano otrzymany według przykładu odniesienia 14 chlorowodorek etylowęglanu 2-(metyloamino)etylu (1/10 g). Wkroplono roztwór (1 ml) trietyloaminy (0,84 ml) w tetrahydrofuranie i mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 2 godziny. Po zatężeniu pod zmniejszonym ciśnieniem, do pozostałości dodano wodę (30 ml) i mieszaninę ekstrahowano octanem etylu (80 ml). Warstwę octanu etylu przemyto nasyconym roztworem solanki (30 ml), po czym osuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu. Warstwę zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość rozpuszczono w tetrahydrofuranie (20 ml). Dodano (S)-2-[[[3-metylo-4-(2,2,2-trifluoroetoksy)-2-pirydylo]metylo]sulfinylo]-1H-benzimidazol (1,15 g), trietyloaminę (0,87 ml) oraz 4-dimetyloaminopirydynę (0,035 g) i mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze 60°C przez 12 godzin. Po zatężeniu pod zmniejszonym ciśnieniem, do pozostałości dodano wodę (30 ml) i mieszaninę ekstrahowano octanem etylu (100 ml). Warstwę octanu etylu przemyto nasyconym roztworem solanki (30 ml), po czym osuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu. Po zatężeniu pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (eluując układem octan etylu:heksan=1:2, następnie 1:1). Po krystalizacji z eteru dietylowego uzyskano tytułowy związek (0,40 g) w postaci bezbarwnego ciała stałego.

¹H-NMR (CDCI3): 1,32(3H, t, J=7,2Hz), 2,23(3H, s), 3,10(3H, bs), 3,50-4,56(4H, br), 4,22(2H, q, J=7,2Hz), 4,38(2H,g,J=7,9Hz), 4,84-5,14(2H, m), 6,65(1H, d, J=5,6Hz), 7,34-7,50(3H, m), 7,85 (1H, m), 8,36(1H, d, J=5,6Hz).

P r z y k ł a d s y n t e z y 37

Etylowęglan 2-[[[5-metoksy-2-[[(4-metoksy-3,5-dimetylo-2-pirydylo)metylo]sulfinylo]-3H-imidazo[4,5-b]pirydyn-3-ylo]karbonylo](metylo)amino]etylu

Do roztworu (20 ml) węglanu bis(trichlorometylu) (0,582 g) w tetrahydrofuranie, oziębiając lodem, wkroplono roztwór (1 ml) pirydyny (0,485 ml) w tetrahydrofuranie. Po wymieszaniu, oziębiając lodem, przez 30 minut, dodano otrzymany według przykładu odniesienia 14 chlorowodorek etylowęglanu 2-(metyloamino)etylu (1,10 g). Wkroplono roztwór (1 ml) trietyloaminy (0,84 ml) w tetrahydrofuranie i mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 2,5 godziny. Po zatężeniu pod zmniejszonym ciśnieniem, do pozostałości dodano wodę (30 ml) i mieszaninę ekstrahowano octanem etylu (80 ml). Warstwę octanu etylu przemyto nasyconym roztworem solanki (30 ml) i osuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu. Warstwę zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość rozpuszczono w tetrahydrofuranie (20 ml). Dodano zsyntetyzowaną sposobem opisanym w JP-A-63-146882 5-metoksy-2-[[(4-metoksy-3,5-dimetylo-2-pirydylo)metylo]sulfinylo]-1H-imidazo[4,5-b]-pirydynę (1,44 g), trietyloaminę (1,16 ml) oraz 4-dimetyloaminopirydynę (0,049 g) i mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze 60°C przez 6 godzin. Po zatężeniu pod zmniejszonym ciśnieniem, do pozostałości dodano wodę (30 ml) i mieszaninę ekstrahowano octanem etylu (100 ml). Warstwę octanu etylu przemyto nasyconym roztworem solanki (30 ml) i osuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu. Po zatężeniu pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (eluując układem octan etylu:heksan=1:2, następnie 1:1). Po krystalizacji z eteru dietylowego uzyskano tytułowy związek (0,721 g) w postaci bezbarwnego ciała stałego.

PL 218 177 B1 ¹H-NMR (CDCI3): 1,25-1,34(3H, m), 2,23(6H, s), 3,15, 3,32(total 3H, s), 3,72(3H, s), 3,90-4,53 (9H, m), 4,86(1H, d, J=13,4Hz), 4,95(1H, d, J=13,4Hz), 6,79(1H, d, J=8,7Hz), 7,95(1H, d, J=8,7Hz),

8,22(1H, s).

P r z y k ł a d s y n t e z y 38

2-[[[5-metoksy-2-[[(4-metoksy-3,5-dimetylo-2-pirydyIo)metylo]sulfinylo]-3H-imidazo[4,5-b]pirydyn-3-ylokarbonylo](metylo)amino]octan etylu

CHj

Do roztworu (20 ml) węglanu bis(trichlorometylu) (0,582 g) w tetrahydrofuranie, oziębiając lodem, wkroplono roztwór (1 ml) pirydyny (0,485 ml) w tetrahydrofuranie. Po wymieszaniu, oziębiając lodem, przez 30 minut, dodano otrzymany według przykładu odniesienia 2 chlorowodorek 2-(metyloamino)octanu etylu (0,922 g). Wkroplono roztwór (1 ml) trietyloaminy (0,84 ml) w tetrahydrofuranie i mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 2 godziny. Po zatężeniu pod zmniejszonym ciśnieniem, do pozostałości dodano wodę (30 ml) i mieszaninę ekstrahowano octanem etylu (80 ml). Warstwę octanu etylu przemyto nasyconym roztworem solanki (30 ml) i osuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu. Po zatężeniu pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość rozpuszczono w tetrahydrofuranie (10 ml). Dodano zsyntetyzowaną sposobem opisanym w JP-A-63-146882 5-metoksy-2-[[(4-metoksy-3,5-dimetylo-2-pirydylo)metylo]sulfinylo]-1H-imidazo-[4,5-b]pirydynę (0,85 g), trietyloaminę (0,70 ml) oraz 4-dimetyloaminopirydynę (0,025 g) i mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze 60°C przez 5 godzin. Po zatężeniu pod zmniejszonym ciśnieniem, do pozostałości dodano wodę (30 ml) i mieszaninę ekstrahowano octanem etylu (90 ml). Warstwę octanu etylu przemyto nasyconym roztworem solanki (30 ml) i osuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu. Po zatężeniu pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (eluując układem octan etylu:heksan=1:2, następnie 1:1). Po krystalizacji z eteru dietylowego uzyskano tytułowy związek (0,173 g) w postaci bezbarwnego ciała stałego.

¹H-NMR (CDCI3): 2,04, 2,09(total 3H, s), 2,24(6H, s), 3,13, 3,30(total 3H, s), 3,45-3,97(2H, m), 3,72(3H, s), 3,97(3H, s), 4,15-4,50 (2H, m), 4,85(1H, d, J=13,1Hz), 4,96(1H, d, J=13,1Hz), 6,80(1H, d, J=8,9Hz), 7,96(1H, d, J=8,9Hz), 8,22(1H, s).

P r z y k ł a d s y n t e z y 39

2-[[[5-metoksy-2-[[(4-metoksy-3,5-dimetylo-2-pirydylo)metylo]sulfinylo]-3H-imidazo[4,5-b]pirydyn-3-ylo-karbonylo](fenylo)amino]octan etylu

Do roztworu (10 ml) węglanu bis(trichlorometylu) (0,291 g) w tetrahydrofuranie, oziębiając lodem, wkroplono roztwór (1 ml) pirydyny (0,243 ml) w tetrahydrofuranie. Po wymieszaniu, oziębiając lodem, przez 30 minut, dodano otrzymany według przykładu odniesienia 27 chlorowodorek 2-anilinooctanu etylu (0,647 g). Wkroplono roztwór (1 ml) trietyloaminy (0,419 ml) w tetrahydrofuranie i miePL 218 177 B1 szaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 3 godziny. Po zatężeniu pod zmniejszonym ciśnieniem, do pozostałości dodano wodę (20 ml) i mieszaninę ekstrahowano octanem etylu (50 ml). Warstwę octanu etylu przemyto nasyconym roztworem solanki (15 ml) i osuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu. Po zatężeniu pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość rozpukszczono w tetrahydrofuranie (10 ml). Dodano zsyntetyzowaną sposobem opisanym w JP-A-63146882 5-metoksy-2-[[(4-metoksy-3,5-dimetylo-2-pirydylo)metylo]sulfinylo]-1H-imidazo[4,5-b]pirydynę (0,867 g), trietyloaminę (0,697 ml) oraz 4-dimetyloaminopirydynę (0,020 g) i mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze 60°C przez 10 godzin. Po zatężeniu pod zmniejszonym ciśnieniem, do pozostałości dodano wodę (20 ml) i mieszaninę ekstrahowano octanem etylu (50 ml). Warstwę octanu etylu przemyto nasyconym roztworem solanki (15 ml) i osuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu. Po zatężeniu pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (eluując układem octan etylu:heksan=1:1). Po krystalizacji z eteru dietylowego uzyskano tytułowy związek (0,311 g) w postaci bezbarwnego ciała stałego.

¹H-NMR (CDCI3): 1,96(3H, s), 2,23(3H, s), 2,25(3H, s), 3,72(3H, s), 4,01(3H, s), 4,12-4,52 (4H, m), 4,78-5,22(2H, m), 6,62(1H, d, J=8,7Hz), 7,02-7,18(3H, m), 7,32-7,48(2H, m), 7,73(1H, d, J=8,7Hz), 8,26(1H, s).

P r z y k ł a d s y n t e z y 40

Octan 4-[metylo[[(R)-2-[[[3-metylo-4-(2,2,2-trifluoroetoksy)-2-pirydylo]metylo]sulfinylo]-1H-benzimidazol-1-ilo]karbonylo]amino]butylu

Μ ^CH3

Do roztworu (20 ml) węglanu bis(trichlorometylu) (0,59 g) w tetrahydrofuranie, oziębiając lodem, wkroplono roztwór (1 ml) pirydyny (0,49 ml) w tetrahydrofuranie. Po wymieszaniu, oziębiając lodem, przez 30 minut, dodano otrzymany według przykładu odniesienia 37 chlorowodorek octanu 4-(metyloamino)butylu (1,08 g). Wkroplono roztwór (1 ml) trietyloaminy (0,84 ml) w tetrahydrofuranie i mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 3 godziny. Po zatężeniu pod zmniejszonym ciśnieniem, do pozostałości dodano wodę (50 ml) i mieszaninę ekstrahowano octanem etylu (50 ml). Warstwę octanu etylu przemyto nasyconym roztworem solanki (50 ml) i osuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu. Warstwę zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość rozpuszczono w tetrahydrofuranie (20 ml). Dodano (R)-2-[[[3-metylo-4-(2,2,2-trifluoroetoksy)-2-pirydylo]metylo]sulfinylo]-1H-benzimidazol (1,02 g), trietyloaminę (0,77 ml) oraz 4-dimetyloaminopirydynę (ilość katalityczna) i mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze 60°C przez noc. Po zatężeniu pod zmniejszonym ciśnieniem, do pozostałości dodano wodę (50 ml) i mieszaninę ekstrahowano octanem etylu (50 ml). Warstwę octanu etylu przemyto nasyconym roztworem solanki (50 ml) i osuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu. Po zatężeniu pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (eluując układem octan etylu:heksan=1:2, następnie 1:1) z uzyskaniem tytułowego związku (0,93 g) w formie żółtego bezpostaciowego ciała stałego.

¹H-NMR (CDCI3): 1,65-1,85(4H, m), 2,03(3H, s), 2,23(3H, s), 3,02(3H, bs), 3,45-3,63(2H, m), 4,03-4,13(2H, m), 4,37(2H, q, J=7,8Hz), 4,85-5,13(2H, m), 6,64(1H, d, J=5,6Hz), 7,36-7,46(3H, m), 7,84(1H, d, J=8,4Hz), 8,35(1H, d, J=5,6Hz).

PL 218 177 B1

P r z y k ł a d s y n t e z y 41

Etylowęglan 4-[metylo[[(R)-2-[[[3-metylo-4-(2,2,2-trifluoroetoksy)-2-pirydylo]metylo]sulfinylo]-1H-benzimidazol-1-ilo]karbonylo]amino]butylu

Do roztworu (20 ml) węglanu bis(trichlorometylu) (0,59 g) w tetrahydrofuranie, oziębiając lodem, wkroplono roztwór (1 ml) pirydyny (0,49 ml) w tetrahydrofuranie. Po wymieszaniu, oziębiając lodem, przez 30 minut, dodano otrzymany według przykładu odniesienia 39 chlorowodorek etylowęglanu 4-(metyloamino)butylu (1,27 g). Wkroplono roztwór (1 ml) trietyloaminy (0,84 ml) w tetrahydrofuranie i mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 3 godziny. Po zatężeniu pod zmniejszonym ciśnieniem, do pozostałości dodano wodę (50 ml) i mieszaninę ekstrahowano octanem etylu (50 ml). Warstwę octanu etylu przemyto nasyconym roztworem solanki (50 ml) i osuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu. Warstwę zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość rozpuszczono w tetrahydrofuranie (20 ml). Dodano (R)-2-[[[3-metylo-4-(2,2,2-trifluoroetoksy)-2-pirydylo]metylo]sulfinylo]-1H-benzimidazol (1,26 g), trietyloaminę (0,95 ml) oraz 4-dimetyloaminopirydynę (ilość katalityczna) i mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze 60°C przez noc. Po zatężeniu pod zmniejszonym ciśnieniem, do pozostałości dodano wodę (50 ml) i mieszaninę ekstrahowano octanem etylu (50 ml). Warstwę octanu etylu przemyto nasyconym roztworem solanki (50 ml) i osuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu. Po zatężeniu pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (eluując układem octan etylu:heksan=1:2, następnie 1:1) z uzyskaniem tytułowego związku (1,08 g) w formie żółtego bezpostaciowego ciała stałego.

¹H-NMR (CDCI3): 1,31(3H, t, J=7,2Hz), 1,73-1,91(4H, m), 2,23(3H, s), 3,01(3H, bs), 3,50-3,62(2H, m), 4,15-4,22(4H, m), 4,38(2H, q, J=7,8Hz), 4,87-5,13(2H, m), 6,64(1H, d, J=5,4Hz), 7,35-7,46 (3H, m), 7,83(1H, d, J=7,8Hz), 8,35(1H, d, J=5,4Hz).

P r z y k ł a d s y n t e z y 42

Etylowęglan 3-[metylo[[(R)-2-[[[3-metylo-4-(2,2,2-trifluoroetoksy)-2-pirydylo]metylo]sulfinylo]-1H-benzimidazol-1-ilo]karbonylo]amino]propylu

PL 218 177 B1

Do roztworu (20 ml) węglanu bis(trichlorometylu) (0,59 g) w tetrahydrofuranie, oziębiając lodem, wkroplono roztwór (1 ml) pirydyny (0,49 ml) w tetrahydrofuranie. Po wymieszaniu, oziębiając lodem, przez 30 minut, dodano otrzymany według przykładu odniesienia 44 chlorowodorek etylowęglanu

3-(metyloamino)propylu (1,18 g). Wkroplono roztwór (1 ml) trietyloaminy (0,84 ml) w tetrahydrofuranie i mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 3 godziny. Po zatężeniu pod zmniejszonym ciśnieniem, do pozostałości dodano wodę (50 ml) i mieszaninę ekstrahowano octanem etylu (50 ml). Warstwę octanu etylu przemyto nasyconym roztworem solanki (50 ml) i osuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu. Warstwę zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość rozpuszczono w tetrahydrofuranie (20 ml). Dodano (R)-2-[[[3-metylo-4-(2,2,2-trifluoroetoksy)-2-pirydylo]metylo]sulfinylo]-1H-benzimidazol (1,10 g), trietyloaminę (0,83 ml) oraz 4-dimetyloaminopirydynę (ilość katalityczna) i mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze 60°C przez noc. Po zatężeniu pod zmniejszonym ciśnieniem, do pozostałości dodano wodę (50 ml) i mieszaninę ekstrahowano octanem etylu (50 ml). Warstwę octanu etylu przemyto nasyconym roztworem solanki (50 ml) i osuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu. Po zatężeniu pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (eluując układem octan etylu:heksan=1:2, następnie 1:1) z uzyskaniem tytułowego związku (0,88 g) w formie żółtego bezpostaciowego ciała stałego.

¹H-NMR (CDCI3): 1,29(3H, t, J=7,2Hz), 2,10-2,20(2H, m), 2,22(3H, s), 3,02(3H, bs), 3,55-3,77 (2H, m), 4,14-4,30(4H, m), 4,37(2H, q, J=7,8Hz), 4,83-5,13(2H, m), 6,64(1H, d, J=5,6Hz), 7,35-7,46 (3H, m), 7,82(1H, d, J=8,1Hz), 8,35(1H, d, J=5,6Hz).

P r z y k ł a d s y n t e z y 43

Octan 3-[metylo[[(R)-2-[[[3-metylo-4-(2,2,2-trifluoroetoksy)-2-pirydylo]metylo]sulfinylo]-1H-benzimidazol-1-ilo]karbonylo]amino]propylu

Do roztworu (40 ml) węglanu bis(trichlorometylu) (1,19 g) w tetrahydrofuranie, oziębiając lodem, wkroplono roztwór (2 ml) pirydyny (0,95 ml) w tetrahydrofuranie. Po wymieszaniu, oziębiając lodem, przez 30 minut, dodano otrzymany według przykładu odniesienia 42 chlorowodorek octanu 3-(metyloamino)propylu (1,90 g). Wkroplono roztwór (2 ml) trietyloaminy (1,68 ml) w tetrahydrofuranie i mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 3 godziny. Po zatężeniu pod zmniejszonym ciśnieniem, do pozostałości dodano wodę (100 ml) i mieszaninę ekstrahowano octanem etylu (100 ml). Warstwę octanu etylu przemyto nasyconym roztworem solanki (100 ml) i osuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu. Po zatężeniu pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość rozpuszczono w tetrahydrofuranie (40 ml). Dodano (R)-2-[[[3-metylo-4-(2,2,2-trifluoroetoksy)-2-pirydylo]metylo]sulfinylo]-1H-benzimidazol (1,99 g), trietyloaminę (1,50 ml) oraz 4-dimetyloaminopirydynę (ilość katalityczna) i mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze 60°C przez noc. Po zatężeniu pod zmniejszonym ciśnieniem, do pozostałości dodano wodę (100 ml) i mieszaninę ekstrahowano octanem etylu (100 ml). Warstwę octanu etylu przemyto nasyconym roztworem solanki (100 ml) i osuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu. Po zatężeniu pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (eluując układem octan etylu:heksan=1:2, następnie 1:1) z uzyskaniem tytułowego związku (1,22 g) w formie żółtego bezpostaciowego ciała stałego.

¹H-NMR (CDCI3): 1,97(3H, s), 2,05-2,15(2H, m), 2,22(3H, s), 3,03(3H, bs), 3,42-3,72(2H, m), 4,10-4,22(2H, m), 4,37(2H, q, J=7,8Hz), 4,85-5,13(2H, m), 6,64(1H, d, J=5,6Hz), 7,24-7,44(3H, m), 7,83(1H, d, J=7,5Hz), 8,35(1H, d, J=5,6Hz).

PL 218 177 B1

P r z y k ł a d s y n t e z y 44

Dioctan 3-[metylo[[(R)-2-[[[3-metylo-4-(2,2,2-trifluoroetoksy)-2-pirydylo]metylo]sulfinylo]-1H-benzimidazol-1-ilo]karbonylo]amino]propano-1,2-diylu

Do roztworu (20 ml) węglanu bis(trichlorometylu) (0,59 g) w tetrahydrofuranie, oziębiając lodem, wkroplono roztwór (1 ml) pirydyny (0,49 ml) w tetrahydrofuranie. Po wymieszaniu, oziębiając lodem, przez 30 minut, dodano otrzymany według przykładu odniesienia 46 chlorowodorek dioctanu 3-(metyloamino)propano-1,2-diylu (1,35 g). Wkroplono roztwór (1 ml) trietyloaminy (0,84 ml) w tetrahydrofuranie i mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 3 godziny. Po zatężeniu pod zmniejszonym ciśnieniem, do pozostałości dodano wodę (50 ml) i mieszaninę ekstrahowano octanem etylu (50 ml). Warstwę octanu etylu przemyto nasyconym roztworem solanki (50 ml) i osuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu. Warstwę zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość rozpuszczono w tetrahydrofuranie (20 ml). Dodano (R)-2-[[[3-metylo-4-(2,2,2-trifluoroetoksy)-2-pirydylo]metylo]sulfinylo]-1H-benzimidazol (1,27 g), trietyloaminę (0,96 ml) oraz 4-dimetyloaminopirydynę (ilość katalityczna) i mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze 60°C przez noc. Po zatężeniu pod zmniejszonym ciśnieniem, do pozostałości dodano wodę (50 ml) i mieszaninę ekstrahowano octanem etylu (50 ml). Warstwę octanu etylu przemyto nasyconym roztworem solanki (50 ml) i osuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu. Po zatężeniu pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (eluując układem octan etylu:heksan=1:2, następnie 1:1) z uzyskaniem tytułowego związku (0,64 g) w formie żółtego bezpostaciowego ciała stałego.

¹H-NMR (CDCI3): 2,05(3H, s), 2,13(3H, s), 2,23(3H, s), 3,07(3H, bs), 3,42-3,95(2H, m), 4,06-4,43(2H, m), 4,38(2H, q, J=7,8Hz), 4,85-5,05(2H, m), 5,42-5,50(1H, m), 6,63-6,66(1H, m), 7,38-7,51(3H, m), 7,78-7,85(1H, m), 8,33-8,36(1H, m).

P r z y k ł a d s y n t e z y 45

Dietylo-biswęglan 3-[metylo[[(R)-2-[[[3-metylo-4-(2,2,2-trifluoroetoksy)-2-pirydylo]metylo]sulfinylo]-1H-benzimidazol-1-ilo]karbonylo]amino]propano-1,2-diylu

Do roztworu (20 ml) węglanu bis(trichlorometylu) (0,59 g) w tetrahydrofuranie, oziębiając lodem, wkroplono roztwór (1 ml) pirydyny (0,49 ml) w tetrahydrofuranie. Po wymieszaniu, oziębiając lodem, przez 30 minut, dodano otrzymany według przykładu odniesienia 47, chlorowodorek dietylo-biswęglanu 3-(metyloamino)propano-1,2-diylu (1,71 g). Wkroplono roztwór (1 ml) trietyloaminy (0,84 ml) w tetrahydrofuranie i mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 3 godziny.

PL 218 177 B1

Po zatężeniu pod zmniejszonym ciśnieniem, do pozostałości dodano wodę (50 ml) i mieszaninę ekstrahowano octanem etylu (50 ml). Warstwę octanu etylu przemyto nasyconym roztworem solanki (50 ml) i osuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu. Warstwę zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość rozpuszczono w tetrahydrofuranie (20 ml). Dodano (R)-2-[[[3-metylo-4-(2,2,2-trifluoroetoksy)-2-pirydylo]metylo]sulfinylo]-1H-benzimidazol (1,53 g), trietyloaminę (1,16 ml) oraz

4-dimetyloaminopirydynę (ilość katalityczna) i mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze 60°C przez noc. Po zatężeniu pod zmniejszonym ciśnieniem, do pozostałości dodano wodę (50 ml) i mieszaninę ekstrahowano octanem etylu (50 ml). Warstwę octanu etylu przemyto nasyconym roztworem solanki (50 ml) i osuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu. Po zatężeniu pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (eluując układem octan etylu:heksan=1:2, następnie 1:1) z uzyskaniem tytułowego związku (1,42 g) w formie żółtego bezpostaciowego ciała stałego.

¹H-NMR (CDCI3): 1,28-1,34(6H, m), 2,22(3H, s), 3,07(3H, bs), 3,42-4,60(10H, m), 4,85-5,08 (2H, m), 5,30-5,42(1H, m), 6,62-6,64(1H, m), 7, 37-7,42(3H, m), 7,80-7,83(1H, m), 8,32-8,35(1H, m).

P r z y k ł a d s y n t e z y 46

3-chlorobenzoesan 2-[[[5-metoksy-2-[[(4-metoksy-3,5-dimetylo-2-pirydylo)metylo]sulfinylo]-3H-imidazo[4,5-b]pirydyn-3-ylokarbonylo](metylo)amino]etylu

Do roztworu (7 ml) węglanu bis(trichlorometylu) (0,194 g) w tetrahydrofuranie, oziębiając lodem, wkroplono roztwór (1 ml) pirydyny (0,162 ml) w tetrahydrofuranie. Po wymieszaniu, oziębiając lodem, przez 30 minut, dodano otrzymany według przykładu odniesienia 7 chlorowodorek 3-chlorobenzoesanu 2-(metyloamino)etylu (0,50 g). Wkroplono roztwór (1 ml) trietyloaminy (0,279 ml) w tetrahydrofuranie i mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 2,5 godziny. Po zatężeniu pod zmniejszonym ciśnieniem, do pozostałości dodano wodę (15 ml) i mieszaninę ekstrahowano octanem etylu (50 ml). Warstwę octanu etylu przemyto nasyconym roztworem solanki (15 ml) i osuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu. Po zatężeniu pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość rozpuszczono w tetrahydrofuranie (10 ml). Dodano zsyntetyzowaną sposobem opisanym w JP-A-63-146882

5-metoksy-2-[[(4-metoksy-3,5-dimetylo-2-pirydylo)metylo]sulfinylo]-1H-imidazo-[4,5-b]pirydynę (0,445 g), trietyloaminę (0,357 ml) oraz 4-dimetyloaminopirydynę (0,012 g) i mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze 60°C przez 14 godzin. Po zatężeniu pod zmniejszonym ciśnieniem, do pozostałości dodano wodę (30 ml) i mieszaninę ekstrahowano octanem etylu (70 ml). Warstwę octanu etylu przemyto nasyconym roztworem solanki (20 ml) i osuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu. Po zatężeniu pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (eluując układem octan etylu:heksan=1:2, następnie 1:1) z uzyskaniem tytułowego związku (0,360 g) w formie bezbarwnego bezpostaciowego ciała stałego.

¹H-NMR (CDCI3): 2,21(3H, s), 2,23(3H, s), 3,32, 3,38(total 3H, s), 3,72(3H, s), 3,81(3H, s), 3,92-4,09(2H, m), 4,50-4,73(2H, m), 4,87(1H, d, J=13,4Hz), 4,94(1H, d, J=13,4Hz), 6,77(1H, d, J=8,8Hz), 7,36(1H, m), 7,52(1H, m), 7,80-8,03(3H, m), 8,20 (1H, s).

P r z y k ł a d s y n t e z y 47

2-[metylo[[2-[[[3-metylo-4-(2,2,2-trifluoroetoksy)-2-pirydylo]metylo]sulfinylo]-1H-benzimidazol-1-ilo]karbonylo]amino]octan etylu

PL 218 177 B1

Do roztworu (20 ml) węglanu bis(trichlorometylu) (0,582 g) w tetrahydrofuranie, oziębiając lodem, wkroplono roztwór (1 ml) pirydyny (0,485 ml) w tetrahydrofuranie. Po wymieszaniu, oziębiając lodem, przez 1 godzinę, dodano otrzymany według przykładu odniesienia 2 chlorowodorek 2-(metyloamino)octanu etylu (0,922 g). Wkroplono roztwór (1 ml) trietyloaminy (0,84 ml) w tetrahydrofuranie i mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 2,5 godziny. Po zatężeniu pod zmniejszonym ciśnieniem, do pozostałości dodano wodę (40 ml) i mieszaninę ekstrahowano octanem etylu (80 ml). Warstwę octanu etylu przemyto nasyconym roztworem solanki (25 ml) i osuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu. Po zatężeniu pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość rozpuszczono w tetrahydrofuranie (15 ml). Dodano 2-[[[3-metylo-4-(2,2,2-trifluoroetoksy)-2-pirydylo]metylo]sulfinylo]-1H-benzimidazol (1,10 g), trietyloaminę (0,84 ml) oraz 4-dimetylo-aminopirydynę (0,036 g) i mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze 60°C przez 4,5 godziny. Po zatężeniu pod zmniejszonym ciśnieniem, do pozostałości dodano wodę (40 ml) i mieszaninę ekstrahowano octanem etylu (80 ml). Warstwę octanu etylu przemyto nasyconym roztworem solanki (30 ml) i osuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu. Po zatężeniu pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (eluując układem octan etylu:heksan=1:1, następnie 2:1) z uzyskaniem tytułowego związku (1,18 g) w postaci bezbarwnego ciała stałego.

¹H-NMR (CDCI3): 2,10(3H, s), 2,24(3H, s), 3,09(3H, bs), 3,60-4,00(2H, br), 4,25-4,50(2H, m), 4,38(2H, q,J=7,8Hz), 4,84-5,18(2H, m), 6,64(1H, d, J=5,6Hz), 7,36-7,48(3H, m), 7,85(1H, d, J=7,8Hz), 8,35(1H, d, J=5,6Hz).

P r z y k ł a d s y n t e z y 48

Etylowęglan 2-[metylo[[(R)-2-[[[3-metylo-4-(2,2,2-trifluoroetoksy)-2-pirydylo]metylo]sulfinylo]-1H-benzimidazol-1-ilo]karbonylo]amino]etylu

PL 218 177 B1

Roztwór (R)-2-[[[3-metylo-4-(2,2,2-trifluoroetoksy)-2-pirydylo]metylo]sulfinylo]-1H-benzimidazolu (130 g), trietyloaminy (63,8 ml), 4-dimetyloaminopirydyny (0,86 g) i otrzymanego według przykładu odniesienia 34 etylowęglanu 2-[(chlorokarbonylo)(metylo)amino]etylu (84,8 g) w tetrahydrofuranie (813 ml) mieszano w temperaturze 45-50°C przez 18 godzin. Mieszaninę reakcyjną zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, do pozostałości dodano wodę (300 ml) i mieszaninę ekstrahowano octanem etylu (700 ml). Warstwę octanu etylu przemyto 3 razy nasyconym roztworem solanki (300 ml) i dodano bezwodny siarczan magnezu (130 g) oraz węgiel aktywowany (13 g). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 30 minut, po czym przesączono. Przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość rozpuszczono w eterze dietylowym (600 ml) zawierającym trietyloaminę (0,49 ml) i mieszaninę zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Ten etap następnie powtórzono dwukrotnie. Otrzymane oleiste substancje rozpuszczono w etanolu (200 ml) zawierającym trietyloaminę (2,45 ml) i oziębiając lodem wkroplono wodę (120 ml). Osad kryształów zebrano przez filtrację, przemyto 3 razy oziębioną lodem mieszaniną etanol-woda (stosunek objętości 1:1, 150 ml) i osuszono z uzyskaniem tytułowego związku (172,2 g) w postaci bezbarwnego ciała stałego. Za po₁ mocą ¹H-NMR (CDCI3) uzyskano taki sam wykres jak dla związku otrzymanego według przykładu syntezy 14.

P r z y k ł a d s y n t e z y 49

2-etoksyetylowęglan 2-[metylo[[(R)-2-[[[3-metyIo-4-(2,2,2-trifluoroetoksy)-2-pirydylo]metylo]sulfinylo]-1H-benzimidazol-1-ilo]karbonylo]amino]etylu

Do roztworu (20 ml) węglanu bis(trichlorometylu) (0,43 g) w tetrahydrofuranie, oziębiając lodem, wkroplono roztwór (1 ml) pirydyny (0,35 ml) w tetrahydrofuranie. Po wymieszaniu, oziębiając lodem, przez 10 minut, dodano otrzymany według przykładu odniesienia 48 chlorowodorek 2-etoksyetylowęglanu 2-(metyloamino)etylu (0,82 g). Wkroplono roztwór (1 ml) trietyloaminy (0,60 ml) w tetrahydrofuranie i mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 3 dni. Po zatężeniu pod zmniejszonym ciśnieniem, do pozostałości dodano wodę (50 ml) i mieszaninę ekstrahowano octanem etylu (50 ml). Warstwę octanu etylu przemyto 0,2 N kwasem chlorowodorowym (20 ml) oraz nasyconym roztworem solanki (50 ml) i osuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu. Warstwę zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość rozpuszczono w tetrahydrofuranie (20 ml). Dodano (R)-2-[[[3-metylo-4-(2,2,2-trifluoroetoksy)-2-pirydylo]metylo]sulfinylo]-1H-benzimidazol (1,11 g), trietyloaminę (0,63 ml) oraz 4-dimetyloaminopirydynę (0,037 g) i mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze 60°C przez 6 godzin, oraz w temperaturze pokojowej przez 11 godzin. Po zatężeniu pod zmniejszonym ciśnieniem, do pozostałości dodano wodę (50 ml) i mieszaninę ekstrahowano octanem etylu (50 ml). Warstwę octanu etylu przemyto nasyconym roztworem solanki (50 ml) i osuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu. Po zatężeniu pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (eluując układem octan etylu:heksan=3:7, następnie octan etylu:heksan=7:3) z uzyskaniem tytułowego związku (1,39 g) w formie żółtego bezpostaciowego ciała stałego.

PL 218 177 B1 ¹H-NMR (CDCI3): 1,19(3H, t, J=6,9Hz), 2,23(3H, s), 3,09(3H, bs), 3,40-4,20(2H, br), 3,53(2H, q,

J=6,9Hz), 3,63-3,69(2H, m), 4,27-4,34(2H, m), 4,39(2H, q, J=7,8Hz), 4,47(2H, m), 4,80-5,20(2H, m),

6,65(1H, d, J=5,6Hz), 7,30-7,52(3H, m), 7,84(1H, d, J=7,5Hz), 8,35(1H, d, J=5,6Hz).

P r z y k ł a d s y n t e z y 50

3-metoksypropylowęglan 2-[metylo[[(R)-2-[[[3-metylo-4-(2,2,2-trifluoroetoksy)-2-pirydylo]metylo]sulfinylo]-1H-benzimidazol-1-ilo]karbonylo]amino]etylu

Do roztworu (20 ml) węglanu bis(trichlorometylu) (0,53 g) w tetrahydrofuranie, oziębiając lodem, wkroplono roztwór (1 ml) pirydyny (0,44 ml) w tetrahydrofuranie. Po wymieszaniu, oziębiając lodem, przez 5 minut, dodano otrzymany według przykładu odniesienia 49 chlorowodorek 3-metoksypropylowęglanu 2-(metyloamino)etylu (0,82 g). Wkroplono roztwór (1 ml) trietyloaminy (0,75 ml) w tetrahydrofuranie i mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę. Po zatężeniu pod zmniejszonym ciśnieniem, do pozostałości dodano wodę (50 ml) i mieszaninę ekstrahowano octanem etylu (50 ml). Warstwę octanu etylu przemyto 0,2 N kwasem chlorowodorowym (20 ml) oraz nasyconym roztworem solanki (50 ml) i osuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu. Warstwę zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość rozpuszczono w tetrahydrofuranie (20 ml). Dodano (R)-2-[[[3-metylo-4-(2,2,2-trifluoroetoksy)-2-pirydylo]metylo]sulfinylo]-1H-benzimidazol (1,11 g), trietyloaminę (0,63 ml) oraz 4-dimetyloaminopirydynę (0,037 g) i mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze 60°C przez 6 godzin oraz w temperaturze pokojowej przez 6 godzin. Po zatężeniu pod zmniejszonym ciśnieniem, do pozostałości dodano wodę (50 ml) i mieszaninę ekstrahowano octanem etylu (50 ml). Warstwę octanu etylu przemyto nasyconym roztworem solanki (50 ml) i osuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu. Po zatężeniu pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (eluując układem octan etylu:heksan=3:7, następnie octan etylu:heksan=7:3). Po krystalizacji z eteru dietylowego uzyskano tytułowy związek (0,70 g) w postaci bezbarwnego ciała stałego.

¹H-NMR (CDCI3): 1,94(2H, chintet, J=6,2Hz), 2,23(3H, s), 3,09(3H, bs), 3,31(3H, s), 3,40-4,20 (2H, br), 3,44(2H, t, J=6,2Hz), 4,25(2H, t, J=6,5Hz), 4,38(2H, q, J=7,8Hz), 4,44(2H, m), 4,80-5,20 (2H, m), 6,64 (1H, d, J=5,6Hz), 7,35-7,48(3H, m), 7,83(1H, d, J=7,8Hz), 8,34(1H, d, J=5,6Hz).

P r z y k ł a d s y n t e z y 51

N,N-dimetyloglicynian 2-[metylo[[(R)-2-[[[3-metylo-4-(2,2,2-trifluoroetoksy)-2-pirydylo]metylo]sulfinylo]-1H-benzimidazol-1-ilo]karbonylo]amino]etylu

PL 218 177 B1

Otrzymany według przykładu odniesienia 50 dichlorowodorek N,N-dimetyloglicynianu 2-(metyloamino)etylu (1,06 g) dodano do tetrahydrofuranu (40 ml) i mieszaninę reakcyjną mieszano przez chwilę, po czym dodano bis(trichlorometylo)węglan (0,77 g). Po oziębieniu lodem, wkroplono roztwór (5 ml) trietyloaminy (2,17 ml) w tetrahydrofuranie i mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 3 godziny. Osad odsączono i dodano octan etylu (80 ml). Mieszaninę przemyto oziębionym, lodem wodnym roztworem wodorowęglanu sodu (50 ml) oraz nasyconym roztworem solanki (50 ml x 2) i osuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu. Warstwę zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość rozpuszczono w tetrahydrofuranie (20 ml). Dodano (R)-2-[[[3-metylo-4-(2,2,2-trifluoroetoksy)-2-pirydylo]metylo]sulfinylo]-1H-benzimidazol (1,11 g), trietyloaminę (0,63 ml) oraz 4-dimetyloaminopirydynę (0,037 g) i mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze 60°C przez 6 godzin oraz w temperaturze pokojowej przez 3 dni. Dodano 4-dimetyloaminopirydynę (0,037 g) i mieszaninę następnie mieszano w temperaturze 60°C przez 6 godzin. Po zatężeniu pod zmniejszonym ciśnieniem, do pozostałości dodano wodny roztwór wodorowęglanu sodu (50 ml) i mieszaninę ekstrahowano octanem etylu (50 ml). Warstwę octanu etylu przemyto nasyconym roztworem solanki (50 ml) i osuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu. Po zatężeniu pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (eluując układem octan etylu:heksan=1:1, następnie octanem etylu, następnie metanol:octan etylu=1:19). Po krystalizacji z eteru dietylowego uzyskano tytułowy związek (0,41 g) w postaci bezbarwnego ciała stałego.

¹H-NMR (CDCI3): 2,23(3H, s), 2,35(6H, s), 3,08(3H, bs), 3,21(2H, s), 3,50-4,20(2H, br), 4,38 (2H, q, J=7,8Hz), 4,44(2H, m), 4,80-5,18(2H, m), 6,64(1H, d, J=5,6Hz), 7,36-7,48(3H, m), 7,84(1H, d, J=6,9Hz), 8,35(1H, d, J=5,6Hz).

P r z y k ł a d s y n t e z y 52

Tiooctan S-[2-[metylo[[(R)-2-[[[3-metylo-4-(2,2,2-trifluoroetoksy)-2-pirydylo]metylo]sulfinylo]-1H-benzimidazol-1-ilo]karbonylo]amino]etylu]

Chlorowodorek tiooctanu S-[2-(metyloamino)etylu] (0,75 g) otrzymany według przykładu odniesienia 51 dodano do tetrahydrofuranu (30 ml) i mieszaninę reakcyjną mieszano przez chwilę, po czym dodano bis(trichlorometylo)węglan (0,66 g). Po oziębieniu lodem, wkroplono roztwór (10 ml) trietyloaminy (1,85 ml) w tetrahydrofuranie i mieszaninę reakcyjną mieszano oziębiając lodem przez 30 mi96

PL 218 177 B1 nut, oraz w temperaturze pokojowej przez 30 minut. Osad odsączono i do przesączu dodano octan etylu (50 ml). Mieszaninę przemyto oziębionym lodem 0,2 N kwasem chlorowodorowym (20 ml) oraz nasyconym roztworem solanki (50 ml) i osuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu. Warstwę zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość rozpuszczono w tetrahydrofuranie (20 ml). Dodano (R)-2-[[[3-metylo-4-(2,2,2-trifluoroetoksy)-2-pirydylo]metylo]sulfinylo]-1H-benzimidazol (0,96 g), trietyloaminę (0,54 ml) oraz 4-dimetyloaminopirydynę (0,032 g) i mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze 60°C przez 6 godzin oraz w temperaturze pokojowej przez 8 godzin. Po zatężeniu pod zmniejszonym ciśnieniem, do pozostałości dodano wodę (50 ml) i mieszaninę ekstrahowano octanem etylu (50 ml). Warstwę octanu etylu przemyto nasyconym roztworem solanki (50 ml) i osuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu. Po zatężeniu pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (eluując układem aceton:heksan=3:7, następnie aceton:heksan=7:3) z uzyskaniem tytułowego związku (1,19 g) w formie żółtego bezpostaciowego ciała stałego.

¹H-NMR (CDCI3): 2,23(3H, s), 2,34 (3H, s), 3,10(3H, bs), 3,22(2H, t, J=6,6Hz), 3,67(2H, m), 4,38(2H, q, J=7,8Hz), 4,80-5,20(2H, m), 6,64(1H, d, J=5,7Hz), 7,35-7,50(3H, m), 7,83(1H, d, J=6,9Hz), 8,35(1H, d, J=5,7Hz).

P r z y k ł a d s y n t e z y 53

Etylowęglan 2-[2-[metylo[[(R)-2-[[[3-metylo-4-(2,2,2-trifluoroetoksy)-2-pirydylo]metylo]sulfinylo]-1H-benzimidazol-1-ilo]karbonylo]amino]etoksy]etylu

Do roztworu (40 ml) węglanu bis(trichlorometylu) (1,19 g) w tetrahydrofuranie, oziębiając lodem, wkroplono roztwór (2 ml) pirydyny (0,95 ml) w tetrahydrofuranie. Po wymieszaniu, oziębiając lodem, przez 30 minut, dodano otrzymany według przykładu odniesienia 52 chlorowodorek etylowęglanu 2-[2-(metyloamino)etoksy]etylu (2,73 g). Dodano roztwór (2 ml) trietyloaminy (1,68 ml) w tetrahydrofuranie i mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 3 godziny. Po zatężeniu pod zmniejszonym ciśnieniem, do pozostałości dodano wodę (100 ml) i mieszaninę ekstrahowano octanem etylu (100 ml). Warstwę octanu etylu przemyto nasyconym roztworem solanki (100 ml) i osuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu. Po zatężeniu pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość rozpuszczono w tetrahydrofuranie (40 ml). Dodano (R)-2-[[[3-metylo-4-(2,2,2-trifluoroetoksy)-2-pirydylo]metylo]sulfinylo]-1H-benzimidazol (2,80 g), trietyloaminę (2,11 ml) oraz 4-dimetyloaminopirydynę (ilość katalityczna) i mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze 60°C przez noc. Po zatężeniu pod zmniejszonym ciśnieniem, do pozostałości dodano wodę (100 ml) i mieszaninę ekstrahowano octanem etylu (100 ml). Warstwę octanu etylu przemyto nasyconym roztworem solanki (100 ml) i osuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu. Po zatężeniu pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (eluując układem octan etylu:heksan=1:2, następnie 1:1) z uzyskaniem tytułowego związku (2,19 g) w formie żółtego bezpostaciowego ciała stałego.

PL 218 177 B1 ¹H-NMR (CDCI3): 1,28(3H, t, J=7,2Hz), 2,24(3H, s), 3,10(3H, bs), 3,38-3,80(6H, m), 4,18(2H, q,

J=7,2Hz), 4,27-4,34(2H, m), 4,38(2H, q, J=8,4Hz), 4,83-5,30(2H, m), 6,65(1H, d, J=5,7Hz), 7,35-7,50 (3H, m), 7,84(1H, d, J=7,8Hz), 8,36(1H, d, J=5,7Hz).

P r z y k ł a d s y n t e z y 54

Etylowęglan 2-[metylo[[2-[metylo[[(R)-2-[[[3-metylo-4-(2,2,2-trifluoroetoksy)-2-pirydylo]metylo]sulfinylo]-1H-benzimidazol-1-ilo]karbonylo]amino]etoksy]karbonylo]amino]etylu

Do roztworu (20 ml) węglanu bis(trichlorometylu) (0,59 g) w tetrahydrofuranie, oziębiając lodem, wkroplono roztwór (1 ml) pirydyny (0,49 ml) w tetrahydrofuranie. Po wymieszaniu, oziębiając lodem, przez 30 minut, dodano otrzymany według przykładu odniesienia 53 chlorowodorek etylowęglanu 2-[metylo[[2-(metyloamino)etoksy]karbonylo]amino]etylu (1,71 g). Wkroplono roztwór (1 ml) trietyloaminy (0,84 ml) w tetrahydrofuranie i mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 3 godziny. Po zatężeniu pod zmniejszonym ciśnieniem, do pozostałości dodano wodę (50 ml) i mieszaninę ekstrahowano octanem etylu (50 ml). Warstwę octanu etylu przemyto nasyconym roztworem solanki (50 ml) i osuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu. Warstwę zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość rozpuszczono w tetrahydrofuranie (20 ml). Dodano (R)-2-[[[3-metylo-4-(2,2,2-trifluoroetoksy)-2-pirydylo]metylo]sulfinylo]-1H-benzimidazol (1,59 g), trietyloaminę (1,20 ml) oraz 4-dimetyloaminopirydynę (ilość katalityczna) i mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze 60°C przez noc. Po zatężeniu pod zmniejszonym ciśnieniem, do pozostałości dodano wodę (50 ml) i mieszaninę ekstrahowano octanem etylu (50 ml). Warstwę octanu etylu przemyto nasyconym roztworem solanki (50 ml) i osuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu. Po zatężeniu pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (eluując układem octan etylu:heksan=1:2, następnie 1:1) z uzyskaniem tytułowego związku (1,62 g) w formie żółtego bezpostaciowego ciała stałego.

¹H-NMR (CDCI3): 1,24-1,31(3H, m), 2,24(3H, bs), 2,97-2,99(3H, m), 3,10(3H, bs), 3,55-3,58 (2H, m), 4,09-4,50(10H, m), 4,88-5,08(2H, m), 6,65(1H, t, J=5,7Hz), 7,36-7,48(3H, m), 7,85(1H, d, J=6,9Hz), 8,36(1H, d, J=5,7Hz).

P r z y k ł a d s y n t e z y 55

Etylowęglan 2-[[[5-metoksy-2-[[(4-metoksy-3,5-dimetylo-2-pirydylo)metylo]sulfinylo]-1H-benzimidazol-1-ilo]karbonylo](metylo)amino]etylu

PL 218 177 B1

Do roztworu (10 ml) węglanu bis(trichlorometylu) (0,291 g) w tetrahydrofuranie, oziębiając lodem, wkroplono roztwór (1 ml) pirydyny (0,243 ml) w tetrahydrofuranie. Po wymieszaniu, oziębiając lodem, przez 1 godzinę, dodano otrzymany według przykładu odniesienia 14 chlorowodorek etylowęglanu 2-(metyloamino)etylu (0,551 g). Wkroplono roztwór (1 ml) trietyloaminy (0,418 ml) w tetrahydrofuranie i mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 2 godziny. Po zatężeniu pod zmniejszonym ciśnieniem, do pozostałości dodano wodę (15 ml) i mieszaninę ekstrahowano octanem etylu (50 ml). Warstwę octanu etylu przemyto nasyconym roztworem solanki (15 ml) i osuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu. Po zatężeniu pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość rozpuszczono w tetrahydrofuranie (10 ml). Dodano 5-metoksy-2-[[(4-metoksy-3,5-dimetylo-2-pirydylo)metylo]sulfinylo]-1H-benzimidazol (0,817 g), trietyloaminę (0,661 ml) oraz 4-dimetyloaminopirydynę (0,012 g) i mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze 60°C przez 12 godzin. Po zatężeniu pod zmniejszonym ciśnieniem, do pozostałości dodano wodę (20 ml) i mieszaninę ekstrahowano octanem etylu (50 ml). Warstwę octanu etylu przemyto nasyconym roztworem solanki (15 ml) i osuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu. Po zatężeniu pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (eluując układem octan etylu:heksan=1:2, następnie 1:1) z uzyskaniem mieszaniny 3:2 (0,92 g) tytułowego związku i etylowęglanu 2-[[[6-metoksy-2-[[(4-metoksy-3,5-dimetylo-2-pirydylo)metylo]sulfinylo]-1H-benzimidazol-1-ilo]karbonylo](metylo)amino]etylu w formie jasnożółtego bezpostaciowego ciała stałego.

¹H-NMR (CDCI3): 1,27-1,34(3H, m), 2,10-2,30(3H, m), 2,23(3H, s), 2,99-3,23(3H, m), 3,40-3,85 (2H, m), 3,69(6/5H, s), 3,71(9/5H, s), 3,86(6/5H, s), 3,88(9/5H, s), 4,14-4,25(2H, m), 4,38-4,60(2H, m), 4,82-5,06(2H, m), 6,92-7,08(7/5H, m), 7,33(3/5H, d, J=9,0Hz), 7,66(1H, m), 8,21(1H, s).

P r z y k ł a d s y n t e z y 56

Octan 2-[[[5-metoksy-2-[[(4-metoksy-3,5-dimetylo-2-pirydylo)metylo]sulfinylo]-1H-benzimidazol-1-ilo]karbonylo](fenylo)amino]etylu

PL 218 177 B1

Do roztworu (10 ml) węglanu bis(trichlorometylu) (0,291 g) w tetrahydrofuranie, oziębiając lodem, wkroplono roztwór (1 ml) pirydyny (0,243 ml) w tetrahydrofuranie. Po wymieszaniu, oziębiając lodem, przez 30 minut, dodano otrzymany według przykładu odniesienia 27 chlorowodorek 2-anilinooctanu etylu (0,647 g). Wkroplono roztwór (1 ml) trietyloaminy (0,419 ml) w tetrahydrofuranie i mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 3 godziny. Po zatężeniu pod zmniejszonym ciśnieniem, do pozostałości dodano wodę (20 ml) i mieszaninę ekstrahowano octanem etylu (50 ml). Warstwę octanu etylu przemyto nasyconym roztworem solanki (15 ml) i osuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu. Po zatężeniu pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość rozpuszczono w tetrahydrofuranie (10 ml). Dodano 5-metoksy-2-[[(4-metoksy-3,5-dimetylo-2-pirydylo)metylo]sulfinylo]-1H-benzimidazol (0,829 g), trietyloaminę (0,669 ml) oraz 4-dimetyloaminopirydynę (0,012 g) i mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze 60°C przez 14 godzin. Po zatężeniu pod zmniejszonym ciśnieniem, do pozostałości dodano wodę (40 ml) i mieszaninę ekstrahowano octanem etylu (80 ml). Warstwę octanu etylu przemyto nasyconym roztworem solanki (15 ml) i osuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu. Po zatężeniu pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (eluując układem octan etylu:heksan=1:2) z uzyskaniem mieszaniny (1,10 g) 1:1 tytułowego związku i 2-[[[6-metoksy-2-[[(4-metoksy-3,5-dimety-lo-2-pirydylo)metylo]sulfinylo]-1H-benzimidazol-1-ilo]karbonylo](fenylo)amino]octanu etylu w formie bezbarwnego bezpostaciowego ciała stałego.

¹H-NMR (CDCI3): 1,99(3H, s), 2,19(1,5H, s), 2,21(1,5H, s), 2,25(3H, s), 3,70(1,5H, s), 3,71 (3H, s), 3,78(1,5H, s), 3,84(1,5H, s), 4,15-4,56(4H, m), 4,74-4,80(1H, m), 4,91-4,98(1H, m), 6,83-6,91 (1,5H, m), 7,04-7,19(3,5H, m), 7,25-7,53(2,5H, m), 7,51(0,5H, d, J=8,7Hz), 8,25(1H, s).

P r z y k ł a d s y n t e z y 57

Etylowęglan 2-[[[(S)-5-metoksy-2-[[(4-metoksy-3,5-dimetylo-2-pirydylo)metylo]sulfinylo]-1H-benzimidazol-1-ilo]karbonylo](metylo)amino]etylu

Do roztworu (10 ml) (S)-5-metoksy-2-[[(4-metoksy-3,5-dimetylo-2-pirydylo)metylo]sulfinylo]-1H-benzimidazolu (1,34 g) zsyntetyzowanego sposobem opisanym w przykładzie syntezy 1, japońskie zgłoszenie patentowe pod nr PCT kohyo nr 10-504290 w tetrahydrofuranie, dodano etylowęglan 2-[(chlorokarbonylo)(metylo)amino]etylu (0,9 ml) otrzymany według przykładu odniesienia 34, trietyloaminę (1,08 ml) oraz 4-dimetyloaminopirydynę (0,010 g) i mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze 60°C przez 6 godzin. Po zatężeniu pod zmniejszonym ciśnieniem, do pozostałości dodano wodę (30 ml) i mieszaninę ekstrahowano octanem etylu (50 ml). Warstwę octanu etylu przemyto nasyconym roztworem solanki (15 ml) i osuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu. Po zatężeniu pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (eluując układem octan etylu:heksan=1:2, następnie 1:1) z uzyskaniem mieszaniny 3:2 (0,92 g) tytułowego związku i etylowęglanu 2-[[[(S)-6-metoksy-2-[[(4-metoksy-3,5-dimetylo-2-pirydylo)metylo]sulfinylo]-1H-benzimidazol-1-ilo]karbonylo](metylo)amino]etylu w formie jasno-żółtego bezpostaciowego ciała stałego.

¹H-NMR (CDCI3): 1,25-1,34(3H, m), 2,10-2,30(3H, m), 2,23(3H, s), 2,99-3,23(3H, m), 3,40-3,85 (2H, m), 3,69(6/5H, s), 3,71(9/5H, s), 3,86(6/5H, s), 3,88(9/5H, s), 4,14-4,25(2H, m), 4,38-4,60(2H, m), 4,79-5,05(2H, m), 6,92-7,08(7/5H, m), 7,33(3/5H, d, J=9,3Hz), 7,65(1H, m), 8,21(1H, s).

100

PL 218 177 B1

P r z y k ł a d s y n t e z y 58

Etylowęglan 2-[[[2-[[[4-(3-metoksypropoksy)-3-metylo-2-pirydylo]metylo]sulfinylo]-1H-benzimidazol-1-ilo]karbonylo](metylo)amino]etylu

Do roztworu (10 ml) węglanu bis(trichlorometylu) (0,291 g) w tetrahydrofuranie, oziębiając lodem, wkroplono roztwór (1 ml) pirydyny (0,243 ml) w tetrahydrofuranie. Po wymieszaniu, oziębiając lodem, przez 30 minut, dodano otrzymany według przykładu odniesienia 14 chlorowodorek etylowęglanu 2-(metyloamino)etylu (0,551 g). Wkroplono roztwór (1 ml) trietyloaminy (0,418 ml) w tetrahydrofuranie i mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 2,5 godziny. Po zatężeniu pod zmniejszonym ciśnieniem, do pozostałości dodano wodę (15 ml) i mieszaninę ekstrahowano octanem etylu (50 ml). Warstwę octanu etylu przemyto nasyconym roztworem solanki (15 ml) i osuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu. Po zatężeniu pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość rozpuszczono w tetrahydrofuranie (10 ml). Dodano 2-[[[4-(3-metoksypropoksy)-3-metylo-2-pirydylo]metylo]sulfinylo)-1H-benzimidazol (0,723 g), trietyloaminę (0,528 ml) oraz 4-dimetyloaminopirydynę (0,012 g) i mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze 60°C przez 17 godzin. Po zatężeniu pod zmniejszonym ciśnieniem, do pozostałości dodano wodę (40 ml) i mieszaninę ekstrahowano octanem etylu (80 ml). Warstwę octanu etylu przemyto nasyconym roztworem solanki (15 ml) i osuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu. Po zatężeniu pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (eluując układem octan etylu:heksan=1:2), następnie metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (eluując układem octan etylu:heksan=1:1, następnie octanem etylu) z uzyskaniem tytułowego związku (0,44 g) w formie bezbarwnego bezpostaciowego ciała stałego.

¹H-NMR (CDCI3): 1,31(3H, t, J=7,1Hz), 2,05(2H, m), 2,18(3H, s), 3,08(3H, bs), 3,34(3H, s), 3,54(2H, t, J=6,1Hz), 3,61-4,01(2H, m), 4,08(2H, t, J=6,3Hz), 4,21(2H, t, J=7,1Hz), 4,38-4,54(2H, m), 4,81-5,12(2H, m), 6,68(1H, d, J=5,6Hz), 7,34-7,48(3H, m), 7,83(1H, d, J=7,8Hz), 8,27(1H, d, J=5,6Hz).

P r z y k ł a d s y n t e z y 59

2-[[[2-[[[4-(3-metoksypropoksy)-3-metylo-2-pirydylo]metylo]sulfinylo]-1H-benzimidazol-1-ilokarbonylo](fenylo)amino]octan etylu

PL 218 177 B1

101

Do roztworu (10 ml) węglanu bis(trichlorometylu) (0,291 g) w tetrahydrofuranie, oziębiając lodem, wkroplono roztwór (1 ml) pirydyny (0,243 ml) w tetrahydrofuranie. Po wymieszaniu, oziębiając lodem, przez 30 minut, dodano otrzymany według przykładu odniesienia 27 chlorowodorek 2-anilinooctanu etylu (0,647 g). Wkroplono roztwór (1 ml) trietyloaminy (0,419 ml) w tetrahydrofuranie i mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 3 godziny. Po zatężeniu pod zmniejszonym ciśnieniem, do pozostałości dodano wodę (20 ml) i mieszaninę ekstrahowano octanem etylu (50 ml). Warstwę octanu etylu przemyto nasyconym roztworem solanki (15 ml) i osuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu. Po zatężeniu pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość rozpuszczono w tetrahydrofuranie (10 ml). Dodano 2-[[[4-(3-metoksypropoksy)-3-metylo-2-pirydylo]metylo]sulfinylo]-1H-benzimidazol (0,877 g), trietyloaminę (0,641 ml) oraz 4-dimetyloaminopirydynę (0,012 g) i mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze 60°C przez 16 godzin. Po zatężeniu pod zmniejszonym ciśnieniem, do pozostałości dodano wodę (40 ml) i mieszaninę ekstrahowano octanem etylu (80 ml). Warstwę octanu etylu przemyto nasyconym roztworem solanki (15 ml) i osuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu. Po zatężeniu pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (eluując układem octan etylu:heksan=1:2), następnie metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (eluując octanem etylu) z uzyskaniem tytułowego związku (0,93 g) w formie bezbarwnego bezpostaciowego ciała stałego.

¹H-NMR (CDCI3): 1,99(3H, s), 2,07(3H, s), 2,19(3H, s), 3,35(3H, s), 3,54(2H, t, J=6,2Hz), 4,09(2H, t, J=6,2Hz), 4,14-4,40(4H, m), 4,80(1H, d, J=13,7Hz), 5,00(1H, d, J=13,7Hz), 6,71(1H, d, J=5,7Hz), 7,03-7,34(7H, m), 7,38(1H, m), 7,65(1H, m), 8,32(1H, d, J=5,7Hz).

P r z y k ł a d s y n t e z y 60

Etylowęglan 2-[[[5-(difluorometoksy)-2-[[(3,4-dimetoksy-2-pirydylo)metylo]sulfinylo]-1H-benzimidazol-1-ilo]karbonylo](metylo)amino]etylu

Do roztworu (8 ml) węglanu bis(trichlorometylu) (0,174 g) w tetrahydrofuranie, oziębiając lodem, wkroplono roztwór (1 ml) pirydyny (0,146 ml) w tetrahydrofuranie. Po wymieszaniu, oziębiając lodem, przez 1 godzinę, dodano otrzymany według przykładu odniesienia 14 chlorowodorek etylowęglanu 2-(metyloamino)etylu (0,330 g). Wkroplono roztwór (1 ml) trietyloaminy (0,250 ml) w tetrahydrofuranie i mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 3 godziny. Po zatężeniu pod zmniejszonym ciśnieniem, do pozostałości dodano wodę (10 ml) i mieszaninę ekstrahowano octanem etylu (30 ml). Warstwę octanu etylu przemyto nasyconym roztworem solanki (10 ml) i osuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu. Po zatężeniu pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość rozpukszczono w tetrahydrofuranie (8 ml). Dodano 5-(difluorometoksy)-2-[[(3,4-dimetoksy-2-pirydylo)metylo]sulfinylo]-1H-benzimidazol (0,432 g), trietyloaminę (0,279 ml) oraz 4-dimetyloaminopirydynę (0,008 g) i mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze 60°C przez 17,5 godziny. Po zatężeniu pod zmniejszonym ciśnieniem, do pozostałości dodano wodę (20 ml) i mieszaninę ekstrahowano octanem etylu (50 ml). Warstwę octanu etylu przemyto nasyconym roztworem solanki (10 ml) i osuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu. Po zatężeniu pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (eluując układem octan etylu:heksan=1:2, następnie 1:1), następnie metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (eluując układem octan etylu:heksan=2:1, następnie octanem etylu) z uzyskaniem mieszaniny 1:1 (0,09 g)

102

PL 218 177 B1 tytułowego związku i etylowęglanu 2-[[[6-(difluorometoksy)-2-[[(3,4-dimetoksy-2-pirydylo)metylo]sulfinylo]-1H-benzimidazol-1-ilo]karbonylo]metyloamino]etylu w formie jasnożółtego bezpostaciowego ciała stałego.

¹H-NMR (CDCI3): 1,31(3H, t, J=7,2Hz), 3,06(3H, s), 3,42-3,98(2H, m), 3,87(3H, s), 3,90(3H, s), 4,21(2H, g, J=7,2Hz), 4,36-4,54(2H, m), 4,90(1H, d, J=13,2Hz), 4,98(1H, d, J=13,2Hz), 6,54(0,5H, t, J=73,5Hz), 6,61(0,5H, t, J=73,5Hz), 6,78(1H, d, J=5,3Hz), 7,15-7,25(1,5H, m), 7,44(0,5H, d, J=9,0Hz), 7,59(0,5H, s), 7,80(0,5H, d, J=9,0Hz), 8,17(1H, d, J=5,3Hz).

P r z y k ł a d s y n t e z y 61

1-metylopiperydyno-4-karboksylan 2-[metylo[[(R)-2-[[[3-metylo-4-(2,2,2-trifluoroetoksy)-2-pirydylo]metylo]sulfinylo]-1H-benzimidazol-1-ilo]karbonylo]amino]etylu

Otrzymany według przykładu odniesienia 54 dichlorowodorek 1-metylopiperydyno-4-karboksylanu 2-(metyloamino)etylu (0,98 g) dodano do tetrahydrofuranu (50 ml) i mieszaninę reakcyjną mieszano przez chwilę, po czym dodano bis(trichlorometylo)węglan (0,53 g). Po oziębieniu lodem, wkroplono roztwór (50 ml) trietyloaminy (2,01 ml) w tetrahydrofuranie i mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 3 godziny. Dodano octan etylu (100 ml) i mieszaninę przemyto wodnym roztworem wodorowęglanu sodu (100 ml) oraz nasyconym roztworem solanki (80 ml) i osuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu. Warstwę zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość rozpuszczono w tetrahydrofuranie (20 ml). Dodano (R)-2-[[[3-metylo-4-(2,2,2-trifluoroetoksy)-2-pirydylo]metylo]sulfinylo]-1H-benzimidazol (0,74 g), trietyloaminę (0,56 ml) oraz 4-dimetyloaminopirydynę (0,049 g) i mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze 60°C przez noc. Po zatężeniu pod zmniejszonym ciśnieniem, do pozostałości dodano wodny roztwór wodorowęglanu sodu (50 ml) i mieszaninę ekstrahowano octanem etylu (50 ml). Warstwę octanu etylu przemyto nasyconym roztworem solanki (50 ml) i osuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu. Po zatężeniu pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (eluując układem octan etylu:heksan=7:3, następnie octanem etylu, następnie metanol:octan etylu=1:19) z uzyskaniem tytułowego związku (0,78 g) w formie żółtozielonego bezpostaciowego ciała stałego.

¹H-NMR (CDCI3): 1,65-2,05(6H, m), 2,23(3H, s), 2,25(3H, s), 2,24-2,38(1H, m), 2,75-2,85 (2H, m), 3,07(3H, bs), 3,40-4,10(2H, br), 4,38(2H, q, J=7,8Hz), 4,40(2H, m), 4,80-5,10(2H, br), 6,64(1H, d, J=5,6Hz), 7,36-7,47(3H, m), 7,84(1H, d, J=7,8Hz), 8,35(1H, d, J=5,6Hz).

P r z y k ł a d s y n t e z y 62

2-[[4-(aminokarbonylo)fenylo][[(R)-2-[[[3-metylo-4-(2,2,2-trifluoroetoksy)-2-pirydylo]metylo]sulfinylo]-1H-benzimidazol-1-ilo]karbonylo]amino]octan etylu

PL 218 177 B1

103

Do roztworu (20 ml) węglanu bis(trichlorometylu) (0,45 g) w tetrahydrofuranie, oziębiając lodem, wkroplono roztwór otrzymanego według przykładu odniesienia 55 (10 ml) 2-[[4-(aminokarbonylo)fenylo]amino]octanu etylu (0,67 g) i trietyloaminy (0,63 ml) w tetrahydrofuranie i mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę. Po zatężeniu pod zmniejszonym ciśnieniem, do pozostałości dodano wodę (50 ml) i mieszaninę ekstrahowano octanem etylu (50 ml). Warstwę octanu etylu przemyto 0,2 N kwasem chlorowodorowym (20 ml) oraz nasyconym roztworem solanki (50 ml) i osuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu. Po zatężeniu pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość rozpuszczono w tetrahydrofuranie (30 ml). Dodano (R)-2-[[[3-metylo-4-(2,2,2-trifluoroetoksy)-2-pirydylo]metylo]sulfinylo]-1H-benzimidazol (1,11 g), trietyloaminę (0,63 ml) oraz 4-dimetyloaminopirydynę (0,037 g) i mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze 60°C przez 30 minut, oraz w temperaturze pokojowej przez noc. Po zatężeniu pod zmniejszonym ciśnieniem, do pozostałości dodano wodny roztwór wodorowęglanu sodu (50 ml) i mieszaninę ekstrahowano octanem etylu (50 ml). Warstwę octanu etylu przemyto nasyconym roztworem solanki (50 ml) i osuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu. Po zatężeniu pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (eluując układem octan etylu:heksan=4:6, następnie 6:4, następnie 8:2) z uzyskaniem tytułowego związku (1,26 g) w formie żółtego bezpostaciowego ciała stałego.

¹H-NMR (CDCI3): 1,99(3H, s), 2,26(3H, s), 4,15-4,55(4H, m), 4,41(2H, q, J=7,9Hz), 4,80-5,20 (2H, br), 6,69(1H, d, J=5,7Hz), 7,26-7,38(3H, m), 7,48(2H, d, J=8,9Hz), 7,54(2H, d, J=8,9Hz), 7,66-7,73 (1H, m), 8,39(1H, d, J=5,7Hz).

P r z y k ł a d s y n t e z y 63

1-metylo-4-piperydynylowęglan 2-[metylo[[(R)-2-[[[3-metyIo-4-(2,2,2-trifluoroetoksy)-2-pirydylo]metylo]sulfinylo]-1H-benzimidazol-1-ilo]karbonylo]amino]etylu

104

PL 218 177 B1

Otrzymany według przykładu odniesienia 56 dichlorowodorek 1-metylo-4-piperydynylowęglanu 2-(metyloamino)etylu (1,01 g) dodano do tetrahydrofuranu (30 ml) i, po wymieszaniu przez chwilę, mieszaninę oziębiono lodem. Dodano węglan bis(trichlorometylu) (0,69 g) i wkroplono roztwór (10 ml) trietyloaminy (1,95 ml) w tetrahydrofuranie. Po mieszaniu z oziębianiem lodem przez 1 godzinę, oraz w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę, osad odsączono. Po zatężeniu pod zmniejszonym ciśnieniem, dodano octan etylu (50 ml) i mieszaninę przemyto oziębionym lodem wodnym roztworu wodorowęglanu sodu (50 ml) oraz nasyconym roztworem solanki (50 ml), po czym osuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu. Warstwę zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość rozpuszczono w tetrahydrofuranie (20 ml). Dodano (R)-2-[[[3-metylo-4-(2,2,2-trifluoroetoksy)-2-pirydylo]metylo]sulfinylo]-1H-benzimidazol (1,11 g), trietyloaminę (0,63 ml) oraz 4-dimetyloaminopirydynę (0,037 g) i mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze 60°C przez noc. Po zatężeniu pod zmniejszonym ciśnieniem, do pozostałości dodano wodny roztwór wodorowęglanu sodu (50 ml) i mieszaninę ekstrahowano octanem etylu (50 ml). Warstwę octanu etylu przemyto nasyconym roztworem solanki (50 ml) i osuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu. Po zatężeniu pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (eluując układem octan etylu:heksan=1:1, następnie octanem etylu, następnie metanol:octan etylu=1:19) z uzyskaniem tytułowego związku (0,70 g) w formie żółtego bezpostaciowego ciała stałego.

¹H-NMR (CDCI3): 1,70-1,86(2H, m), 1,90-2,04(2H, m), 2,23(3H, s), 2,28(3H, s), 2,10-2,35(2H, m), 2,60-2,72(2H, m), 3,08(3H, bs), 3,40-4,20(2H, br), 4,39(2H, q, J=7,9Hz), 4,44(2H, m), 4,60-4,74 (1H, m), 4,80-5,15(2H, br), 6,65(1H, d, J=5,9Hz), 7,35-7,52(3H, m), 7,84(1H, d, J=7,5Hz), 8,35(1H, d, J=5,9Hz).

P r z y k ł a d s y n t e z y 64

2-[[4-(aminokarbonylo)fenylo][[2-[[[3-metylo-4-(2,2,2-trifluoroetoksy)-2-pirydylo]metylo]sulfinylo]-1H-benzimidazol-1-ilo]karbonylo]amino]octan etylu

Do roztworu (5 ml) węglanu bis(trichlorometylu) (0,12 g) w tetrahydrofuranie, oziębiając lodem, wkroplono otrzymany według przykładu odniesienia 55 roztwór (5 ml) 2-[[4-(aminokarbonylo)fenylo]amino]octanu etylu (0,22 g) oraz trietyloaminy (0,17 ml) w tetrahydrofuranie i mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 30 minut. Dodano wodę (20 ml) i mieszaninę ekstrahowano octanem etylu (30 ml). Warstwę octanu etylu przemyto nasyconym roztworem solanki (20 ml) i osuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu. Po zatężeniu pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość rozpuszczono w tetrahydrofuranie (10 ml). Dodano 2-[[[3-metylo-4-(2,2,2-trifluoroetoksy)-2-pirydylo]metylo]sulfinylo]-1H-benzimidazol (0,37 g), trietyloaminę (0,28 ml) oraz 4-dimetyloaminopirydynę (0,012 g) i mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze 60°C przez 1 godzinę. Po zatężeniu pod zmniejszonym ciśnieniem, do pozostałości dodano wodny roztwór wodorowęglanu sodu (20 ml) i mieszaninę ekstrahowano octanem etylu (30 ml). Warstwę octanu etylu przemyto nasyconym roztworem solanki (20 ml) i osuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu. Po zatężeniu pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (eluując układem octan etylu:heksan=3:7, następnie 5:5, następnie 8:2) z uzyskaniem tytułowego związku (0,34 g) w formie jasnożółtego bezpostaciowego ciała stałego.

¹H-NMR (CDCI3): 1,99(3H, s), 2,26(3H, s), 4,15-4,55(4H, m), 4,41(2H, q, J=7,9Hz), 4,80-5,20 (2H, br), 6,69(1H, d, J=5,9Hz), 7,26-7,40 (3H, m), 7,47 (2H, d, J=8,8Hz), 7,54(2H, d, J=8,8Hz), 7,65-7,74 (1H, m), 8,38 (1H, d, J=5,9Hz).

PL 218 177 B1

105

P r z y k ł a d s y n t e z y 65 (-)-Etylowęglan 2-[[[5-metoksy-2-[[(4-metoksy-3,5-dimetylo-2-pirydylo)metylo]sulfinylo]-3H-imidazo[4,5-b]pirydyn-3-ylokarbonylo](metylo)amino]etylu

5-metoksy-2-[[(4-metoksy-3,5-dimetylo-2-pirydylo)metylo]sulfinylo]-1H-imidazo[4,5-b]pirydynę zsyntetyzowaną sposobem opisanym w JP-A-63-146882 poddano preparatywnej HPLC w celu optycznego rozdzielenia, uzyskując jej enancjomer (-) (0,10 g). Do roztworu (5 ml) tego enancjomeru w tetrahydrofuranie dodano otrzymany według przykładu odniesienia 34 etylowęglan 2-[(chlorokarbonylo)(metylo)amino]etylu (0,081 g), trietyloaminę (0,080 ml) oraz 4-dimetyloaminopirydynę (0,007 g) i mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze 50°C przez 18 godzin. Po zatężeniu pod zmniejszonym ciśnieniem, do pozostałości dodano wodę (30 ml) i mieszaninę ekstrahowano octanem etylu (50 ml). Warstwę octanu etylu przemyto nasyconym roztworem solanki (30 ml) i osuszono nad bezwodnym siarczanem sodu. Po zatężeniu pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (eluując układem octan etylu:heksan=2:1) z uzyskaniem tytułowego związku (0,053 g) w postaci bezbarwnego oleju.

¹H-NMR (CDCI3): 1,30(3H, t, J=7,1Hz), 2,24(6H, s), 3,15, 3,32 (total 3H, s), 3,73(3H, s), 3,90-4,55(9H, m), 4,85(1H, d, J=13,2Hz), 4,97(1H, d, J=13,2Hz), 6,80(1H, d, J=8,8Hz), 7,96(1H, d, J=8,8Hz), 8,23(1H, s).

P r z y k ł a d s y n t e z y 66 (+)-Etylowęglan 2-[[[5-metoksy-2-[[(4-metoksy-3,5-dimetylo-2-pirydylo)metylo]sulfinylo]-3H-imidazo[4,5-b]pirydyn-3-ylo]karbonylo](metylo)amino]etylu

5-metoksy-2-[[(4-metoksy-3,5-dimetylo-2-pirydylo)metyIo]sulfinylo]-1H-imidazo[4,5-b]pirydynę zsyntetyzowaną sposobem opisanym w JP-A-63-146882 poddano preparatywnej HPLC w celu optycznego oddzielenia, uzyskując jej enancjomer (+) (0,10 g). Do roztworu (5 ml) tego enancjomeru w tetrahydrofuranie dodano otrzymany według przykładu odniesienia 34 etylowęglan 2-[(chlorokarbonylo)(metylo)amino]etylu (0,081 g), trietyloaminę (0,080 ml) oraz 4-dimetyloaminopirydynę (0,007 g) i mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze 50°C przez 18 godzin. Po zatężeniu pod zmniejszonym ciśnieniem, do pozostałości dodano wodę (30 ml) i mieszaninę ekstrahowano octanem etylu (50 ml). Warstwę octanu etylu przemyto nasyconym roztworem solanki (30 ml) i osuszono nad bezwodnym siarczanem sodu. Po zatężeniu pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (eluując układem octan etylu:heksan=2:1) z uzyskaniem mieszaniny 2:1 (0,115 g) tytułowego związku i (+)-etylowęglanu 2-[[[5-metoksy-2-[[(4106

PL 218 177 B1

-metoksy-3,5-dimetylo-2-pirydylo)metylo]sulfinylo]-1H-imidazo[4,5-b]pirydyn-1-ylokarbonylo](metylo)amino]-etylu w postaci bezbarwnego oleju.

¹H-NMR (CDCI3): 1,20-1,38(3H, m), 2,24(6H, s), 3,08, 3,15-3,33(total 3H, s), 3,73(3H, s),

3,88-4,55(9H, m), 4,78-5,05(2H, m), 6,80-6,86(1H, d, J=8,8Hz), 7,76-7,96(1H, d, J=8,8Hz), 8,21-8,22 (total 1H, s).

Poniżej przedstawiono przykłady wytwarzania granulatu według wynalazku (3, 4, 9, 10, 13, 14, 20, 23, 30, 31, 46 i 56) oraz granulatu stosowanego do otrzymania granulatu według wynalazku (1, 2, 7, 8, 19, 26-28, 44, 45, 54, 55). Pozostałe przykłady dotyczą natomiast innych przykładowych granulatów o kontrolowanym uwalnianiu oraz kapsułek, w których wykorzystywano między innymi granulat według wynalazku.

P r z y k ł a d 1

Składniki opisane poniżej, 247,7 g izomeru R lanzoprazolu (poniżej określany jako związek A), 184,6 g węglanu magnezu, 492,2 g oczyszczonej sacharozy, 299,9 g skrobi kukurydzianej i 329,6 g nisko podstawionej hydroksypropylocelulozy starannie zmieszano z wytworzeniem miałko rozdrobnionego proszku. 880 g kulek sacharozo-skrobiowych (nazwa handlowa: Nonpareil-101, wytwarzanych przez Freund Industrial Co., Ltd.) umieszczono w obrotowym granulatorze fluidyzacyjnym (CF-360, wytwarzanym przez Freund Industrial Co., Ltd.) i powyższy miałko rozdrobniony proszek nałożono na kulki sacharozo-skrobiowe jednocześnie natryskując roztwór hydroksypropylocelulozy (2% masowych), tym samym uzyskując kuliste granulki. Kuliste granulki suszono w temperaturze 40°C przez 16 godzin pod zmniejszonym ciśnieniem i przepuszczono przez okrągłe sito otrzymując granulat o wymiarach cząstek 710 ąm -1400 ąm.

Skład w 300,0 mg granulatu kulki sacharozo-skrobiowe 110,0 mg związek A 30,0 mg węglan magnezu 22,4 mg oczyszczona sacharoza 59,8 mg skrobia kukurydziana 36,4 mg nisko podstawiona hydroksypropyloceluloza 40,0 mg hydroksypropyloceluloza 1,4 mg sumarycznie 300,0 mg

P r z y k ł a d 2 g Makrogolu 6000 i 10 g Polisorbatu 80 rozpuszczono w 1206 g wody oczyszczonej i w uzyskanym roztworze rozproszono 78 g talku, 25 g tlenku tytanu i 866,7 g kopolimeru kwasu metakrylowego LD (260 g suchej masy) z wytworzeniem roztworu do powlekania otoczką dojelitową. Otrzymany według przykładu 1 granulat powleczono powyższym roztworem tworzącym otoczkę dojelitową stosując granulator fluidyzacyjny z mieszaniem (SPIR-A-FLOW, wytwarzany przez Freund Industrial Co., Ltd.) w warunkach: temperatura powietrza wlotowego: 45°C, prędkość obrotowa mieszadła:

200 obrotów na minutę, szybkość natryskiwania roztworu do powlekania: 3,8 g/minutę i ciśnienie po₂ wietrza natryskowego: 1,0 kg/cm², następnie suszono w takiej postaci i przepuszczono poprzez okrągłe sito otrzymując granulat powlekany otoczką dojelitową o wymiarach cząstek 710 ąm - 1400 μm o następującym składzie. Otrzymane kuliste granulki suszono w temperaturze 40°C przez 16 godzin pod zmniejszonym ciśnieniem.

Skład 369,2 mg granulatu powlekanego otoczką dojelitową
granulat według przykładu 1	300,0 mg
kopolimer kwasu metakrylowego LD	148,7 mg
(44,6 mg suchej masy)
talk	13,8 mg
Makrogol 6000	4,4 mg
tlenek tytanu	4,4 mg
Polisorbat 80	2,0 mg
sumarycznie	369,2 mg

PL 218 177 B1

107

P r z y k ł a d 3 g kopolimeru kwasu metakrylowego S, 12 g kopolimeru kwasu metakrylowego L i 4,8 g cytrynianu trietylu rozpuszczono w roztworze zawierającym wodę oczyszczoną (69,12 g) zmieszaną z absolutnym etanolem (622,08 g) i w uzyskanym roztworze rozproszono 24 g talku z wytworzeniem roztworu do powlekania. 100 g granulatu powlekanego otoczką dojelitową otrzymanego według przykładu 2 powleczono powyższym roztworem do powlekania stosując granulator fluidyzacyjny z mieszaniem (SPIR-A-FLOW, wytwarzany przez Freund Industrial Co., Ltd.) w warunkach: temperatura powietrza wlotowego: 30°C, prędkość obrotowa mieszadła: 150 obrotów na minutę, szybkość natry₂ skiwania roztworu do powlekania: 3,3 g/minutę oraz ciśnienie powietrza natryskowego: 1,0 kg/cm² z wytworzeniem granulatu o kontrolowanym uwalnianiu o następującym składzie, który jest powlekany powłoką kontrolującą uwalnianie rozpuszczalną zależnie od pH (uwalniającą składnik aktywny w warunkach pH wyższego niż pewna jego wartość). Uzyskane kuliste granulki przepuszczono przez okrągłe sito otrzymując granulat o kontrolowanym uwalnianiu o wymiarach cząstek 710 gm-1400 μm. Następnie otrzymane kuliste granulki suszono w temperaturze 40°C przez 16 godzin pod zmniejszonym ciśnieniem.

Skład 605,5 mg granulatu o kontrolowanym uwalnianiu granulat powlekany otoczką dojelitową według przykładu 2 369,2 mg kopolimer kwasu metakrylowego S 110,8 mg kopolimer kwasu metakrylowego L 36,9 mg talk 73,8 mg cytrynian trietylu 14,8 mg sumarycznie 605,5 mg

P r z y k ł a d 4 g kopolimeru kwasu metakrylowego S, 24 g kopolimeru kwasu metakrylowego L i 4,8 g cytrynianu trietylu rozpuszczono w roztworze zawierającym wodę oczyszczoną (69,12 g) zmieszaną z absolutnym etanolem (622,08 g) i w uzyskanym roztworze rozproszono 24 g talku z wytworzeniem roztworu do powlekania. 100 g granulatu powlekanego otoczką dojelitową otrzymanego według przykładu 2 powleczono powyższym roztworem do powlekania stosując granulator fluidyzacyjny z mieszaniem (SPIR-A-FLOW, wytwarzany przez Freund Industrial Co., Ltd.) w warunkach: temperatura powietrza wlotowego: 30°C, prędkość obrotowa mieszadła: 150 obrotów na minutę, szybkość natry₂ skiwania roztworu do powlekania: 3,3 g/minutę i ciśnienie powietrza natryskowego: 1,0 kg/cm² z wytworzeniem granulatu o kontrolowanym uwalnianiu o następującym składzie, który jest powlekany powłoką kontrolującą uwalnianie rozpuszczalną zależnie od pH (uwalniającą składnik aktywny w warunkach pH wyższego niż pewna jego wartość). Uzyskane kuliste granulki przepuszczono przez okrągłe sito otrzymując granulat o kontrolowanym uwalnianiu o wymiarach cząstek 710 μm - 1400 gm. Następnie otrzymane kuliste granulki suszono w temperaturze 40°C przez 16 godzin pod zmniejszonym ciśnieniem.

Skład 605,5 mg granulatu o kontrolowanym uwalnianiu granulat powlekany otoczką dojelitową według przykładu 2 369,2 mg kopolimer kwasu metakrylowego S 73,85 mg kopolimer kwasu metakrylowego L 73,85 mg talk 73,8 mg cytrynian trietylu 14,8 mg sumarycznie 605,5 mg

P r z y k ł a d 5

104 mg granulatu powlekanego otoczką dojelitową otrzymanego według przykładu 2 i 500 mg granulatu o kontrolowanym uwalnianiu otrzymanego według przykładu 3, zmieszano i dodano 205 mg politlenku etylenu (nazwa handlowa: Polyox WSR Coagulant, wytwarzanego przez Dow ChemicaLCo., Ltd.), uzyskując mieszaninę. Dwie kapsułki żelatynowe #0 napełniono uzyskaną mieszaniną z wytworzeniem kapsułki.

P r z y k ł a d 6

104 mg granulatu powlekanego otoczką dojelitową otrzymanego według przykładu 2 i 500 mg granulatu o kontrolowanym uwalnianiu otrzymanego według przykładu 4, zmieszano i dodano 205 mg politlenku etylenu (nazwa handlowa: Polyox WSR Coagulant, wytwarzanego przez Dow Chemical Co., Ltd.),

108

PL 218 177 B1 uzyskując mieszaninę. Dwie kapsułki żelatynowe #0 napełniono uzyskaną mieszaniną z wytworzeniem kapsułki.

P r z y k ł a d 7

300 g związku A, 105 g węglanu magnezu, 195 g oczyszczonej sacharozy i 75 g nisko podstawionej hydroksypropylocelulozy starannie zmieszano z wytworzeniem miałko rozdrobnionego proszku dla warstwy ze składnikiem aktywnym. 75 g oczyszczonej sacharozy, 48,8 g tlenku tytanu i 18,8 g nisko podstawionej hydroksypropylocelulozy starannie zmieszano z wytworzeniem miałko rozdrobnionego proszku dla warstwy pośredniej. 375 g kulek sacharozo-skrobiowych (nazwa handlowa: Nonpareil-101, wytwarzanych przez Freund Industrial Co., Ltd.) umieszczono w obrotowym granulatorze fluidyzacyjnym (CF-360, wytwarzanym przez Freund Industrial Co., Ltd.) i kulki sacharozo-skrobiowe pokryto powyższym miałko rozdrobnionym proszkiem dla warstwy ze składnikiem aktywnym, jednocześnie natryskując roztwór hydroksypropylocelulozy (2% masowych), tym samym uzyskując kuliste granulki. Następnie, uzyskane kuliste granulki pokryto powyższym miałko rozdrobnionym proszkiem dla warstwy pośredniej, jednocześnie natryskując roztwór hydroksypropylocelulozy (2% masowych) z wytworzeniem kulistych granulek. Otrzymane kuliste granulki suszono w temperaturze 40°C przez 16 godzin pod zmniejszonym ciśnieniem i przepuszczono przez okrągłe sito otrzymując granulat o wymiarach cząstek 710 pm - 1400 pm.

Skład 120,0 mg granulatu kulki sacharozo-skrobiowe 37,5 mg hydroksypropyloceluloza 0,75 mg miałko rozdrobniony proszek dla warstwy ze składnikiem aktywnym, związek A 30,0 mg węglan magnezu 10,5 mg oczyszczona sacharoza 19,5 mg nisko podstawiona hydroksypropyloceluloza 7,5 mg miałko rozdrobniony proszek dla warstwy pośredniej oczyszczona sacharoza 7,5 mg nisko podstawiona hydroksypropyloceluloza 1,875 mg tlenek tytanu 4,875 mg sumarycznie 120,0 mg

P r z y k ł a d 8 g Makrogolu 6000 i 10 g Polisorbatu 80 rozpuszczono w 1206 g wody oczyszczonej i w uzyskanym roztworze rozproszono 78 g talku, 25 g tlenku tytanu i 866,7 g kopolimeru kwasu metakrylowego LD (260 g suchej masy) z wytworzeniem roztworu do powlekania otoczką dojelitową. Granulat otrzymany według przykładu 7 powleczono powyższym roztworem tworzącym otoczkę dojelitową stosując granulator fluidyzacyjny z mieszaniem (SPIR-A-FLOW, wytwarzany przez Freund Industrial Co., Ltd.) w warunkach: temperatura powietrza wlotowego: 45°C, prędkość obrotowa mieszadła: 200 obrotów na minutę, szybkość natryskiwania roztworu do powlekania: 3,8 g/minutę i ciśnienie powietrza ₂ natryskowego: 1,0 kg/cm², następnie suszono w takiej postaci i przepuszczono przez okrągłe sito otrzymując granulat powlekany otoczką dojelitową o wymiarach cząstek 710 pm - 1400 pm o następującym składzie. Otrzymane kuliste granulki suszono w temperaturze 40°C przez 16 godzin pod zmniejszonym ciśnieniem.

Skład 149,86 mg granulatu powlekanego otoczką dojelitową granulat według przykładu 7 120,00 mg kopolimer kwasu metakrylowego LD 65 mg (19,5 mg suchej masy) talk 5,85 mg

Makrogol 6000 1,88 mg tlenek tytanu 1,88 mg

Polisorbat 80 0,75 mg sumarycznie 149,86 mg

P r z y k ł a d 9 g kopolimeru kwasu metakrylowego S, 12 g kopolimeru kwasu metakrylowego L i 4,8 g cytrynianu trietylu rozpuszczono w roztworze zawierającym wodę oczyszczoną (69,12 g) zmieszaną z absolutnym etanolem (622,08 g) i w uzyskanym roztworze rozproszono 24 g talku z wytworzeniem

PL 218 177 B1

109 roztworu do powlekania. 100 g granulatu powlekanego otoczką dojelitową otrzymanego według przykładu 8 powleczono powyższym roztworem do powlekania stosując granulator fluidyzacyjny z mieszaniem (SPIR-A-FLOW, wytwarzany przez Freund Industrial Co., Ltd.) w warunkach: temperatura powietrza wlotowego: 30°C, prędkość obrotowa mieszadła: 150 obrotów na minutę, szybkość natry₂ skiwania roztworu do powlekania: 3,3 g/minutę i ciśnienie powietrza natryskowego: 1,0 kg/cm² z wytworzeniem granulatu o kontrolowanym uwalnianiu o następującym składzie, który jest powlekany powłoką kontrolującą uwalnianie rozpuszczalną zależnie od pH (uwalniającą składnik aktywny w warunkach pH wyższego niż pewna jego wartość). Uzyskane kuliste granulki przepuszczono przez okrągłe sito otrzymując granulat o kontrolowanym uwalnianiu o wymiarach cząstek 710 ąm - 1400 ąm. Następnie otrzymane kuliste granulki suszono w temperaturze 40°C przez 16 godzin pod zmniejszonym ciśnieniem.

Skład 245,86 mg granulatu o kontrolowanym uwalnianiu granulat powlekany otoczką dojelitową według przykładu 8 149,86 mg kopolimer kwasu metakrylowego S 45,00 mg kopolimer kwasu metakrylowego L 15,00 mg talk 30,00 mg cytrynian trietylu 6,00 mg sumarycznie 245,86 mg

P r z y k ł a d 10 g kopolimeru kwasu metakrylowego S, 24 g kopolimeru kwasu metakrylowego L i 4,8 g cytrynianu trietylu rozpuszczono w roztworze zawierającym wodę oczyszczoną (69,12 g) zmieszaną z absolutnym etanolem (622,08 g) i w uzyskanym roztworze rozproszono 24 g talku z wytworzeniem roztworu do powlekania. 100 g granulatu powlekanego otoczką dojelitową otrzymanego według przykładu 8 powleczono powyższym roztworem do powlekania stosując granulator fluidyzacyjny z mieszaniem (SPIR-A-FLOW, wytwarzany przez Freund Industrial Co., Ltd.) w warunkach: temperatura powietrza wlotowego: 30°C, prędkość obrotowa mieszadła: 150 obrotów na minutę, szybkość natry₂ skiwania roztworu do powlekania: 3,3 g/minutę i ciśnienie powietrza natryskowego: 1,0 kg/cm² z wytworzeniem granulatu o kontrolowanym uwalnianiu o następującym składzie, który jest powlekany powłoką kontrolującą uwalnianie rozpuszczalną zależnie od pH (uwalniającą składnik aktywny w warunkach pH wyższego niż pewna jego wartość). Uzyskane kuliste granulki przepuszczono przez okrągłe sito otrzymując granulat o kontrolowanym uwalnianiu o wymiarach cząstek 710 ąm - 1400 ąm. Następnie otrzymane kuliste granulki suszono w temperaturze 40°C przez 16 godzin pod zmniejszonym ciśnieniem.

Skład 245,86 mg granulatu o kontrolowanym uwalnianiu granulat powlekany otoczką dojelitową według przykładu 8 149,86 mg kopolimer kwasu metakrylowego S 30,0 mg kopolimer kwasu metakrylowego L 30,0 mg talk 30,0 mg cytrynian trietylu 6,0 mg sumarycznie 245,86 mg

P r z y k ł a d 11

35,5 mg granulatu powlekanego otoczką dojelitową otrzymanego według przykładu 8 i 175 mg granulatu o kontrolowanym uwalnianiu otrzymanego według przykładu 9, zmieszano i dodano 70,2 mg politlenku etylenu (nazwa handlowa: Polyox WSR Coagulant, wytwarzanego przez Dow Chemical Co., Ltd.), uzyskując mieszaninę. Jedną kapsułkę #1 napełniono uzyskaną mieszaniną z wytworzeniem kapsułki (odpowiedniej dla 30 mg związku A).

P r z y k ł a d 12

35,5 mg granulatu powlekanego otoczką dojelitową otrzymanego według przykładu 8 i 175 mg granulatu o kontrolowanym uwalnianiu otrzymanego według przykładu 10, zmieszano i dodano 70,2 mg politlenku etylenu (nazwa handlowa: Polyox WSR Coagulant, wytwarzanego przez Dow Chemical Co., Ltd.), uzyskując mieszaninę. Jedną kapsułkę #1 napełniono uzyskaną mieszaniną z wytworzeniem kapsułki (odpowiedniej dla 30 mg związku A).

110

PL 218 177 B1

P r z y k ł a d d o ś w i a d c z a l n y 1

Kapsułkę otrzymaną według przykładu 5 podano doustnie z 30 ml wody na czczo psu rasy beagle. Stężenia związku A w osoczu w 1, 2, 4, 6, 7, 8 i 10 godzinie po podaniu wynosiły odpowiednio

186 ng/ml, 132 ng/ml, 101 ng/ml, 303 ng/ml, 355 ng/ml, 216 ng/ml i 113 ng/ml.

P r z y k ł a d d o ś w i a d c z a l n y 2

Kapsułkę otrzymaną według przykładu 6 podano doustnie z 30 ml wody na czczo psu rasy beagle. Stężenia związku A w osoczu w 1, 2, 4, 6, 7, 8 i 10 godzinie po podaniu wynosiły odpowiednio 192 ng/ml, 137 ng/ml, 473 ng/ml, 478 ng/ml, 364 ng/ml, 257 ng/ml i 28 ng/ml.

P r z y k ł a d d o ś w i a d c z a l n y 3

Kapsułkę otrzymaną według przykładu 11 podano doustnie z 30 ml wody na czczo psu rasy beagle. Stężenia związku A w osoczu w 1, 2, 4, 6, 7, 8 i 10 godzinie po podaniu wynosiły odpowiednio 308 ng/ml, 245 ng/ml, 323 ng/ml, 81 ng/ml, 39 ng/ml, 26 ng/ml i 0 ng/ml.

P r z y k ł a d d o ś w i a d c z a l n y 4

Kapsułkę otrzymaną według przykładu 12 podano doustnie z 30 ml wody na czczo psu rasy beagle. Stężenia związku A w osoczu w 1, 2, 4, 6, 7, 8 i 10 godzinie po podaniu wynosiły odpowiednio 160 ng/ml, 319 ng/ml, 631 ng/ml, 371 ng/ml, 230 ng/ml, 144 ng/ml i 25 ng/ml.

P r z y k ł a d 13 g kopolimeru kwasu metakrylowego S, 12 g kopolimeru kwasu metakrylowego L i 4,8 g cytrynianu trietylu rozpuszczono w roztworze zawierającym wodę oczyszczoną (69,12 g) zmieszaną z absolutnym etanolem (622,08 g), i w uzyskanym roztworze rozproszono 24 g talku z wytworzeniem roztworu do powlekania. 100 g granulatu powlekanego otoczką dojelitową otrzymanego według przykładu 8 powleczono powyższym roztworem do powlekania stosując granulator fluidyzacyjny z mieszaniem (SPIR-A-FLOW, wytwarzany przez Freund Industrial Co., Ltd.) w warunkach: temperatura powietrza wlotowego: 30°C, prędkość obrotowa mieszadła: 150 obrotów na minutę, szybkość natry₂ skiwania roztworu do powlekania: 3,3 g/minutę i ciśnienie powietrza natryskowego: 1,0 kg/cm² z wytworzeniem granulatu o kontrolowanym uwalnianiu o następującym składzie, który jest powlekany powłoką kontrolującą uwalnianie rozpuszczalną zależnie od pH (uwalniającą składnik aktywny w warunkach pH wyższego niż pewna jego wartość). Uzyskane kuliste granulki przepuszczono przez okrągłe sito otrzymując granulat o kontrolowanym uwalnianiu o wymiarach cząstek 710 gm - 1400 gm. Następnie otrzymane kuliste granulki suszono w temperaturze 40°C przez 16 godzin pod zmniejszonym ciśnieniem.

Skład 221,86 mg granulatu o kontrolowanym uwalnianiu granulat powlekany otoczką dojelitową według przykładu 8 149,86 mg kopolimer kwasu metakrylowego S 33,75 mg kopolimer kwasu metakrylowego L 11,25 mg talk 22,5 mg cytrynian trietylu 4,5 mg sumarycznie 221,86 mg

P r z y k ł a d 14 g kopolimeru kwasu metakrylowego S, 24 g kopolimeru kwasu metakrylowego L i 4,8 g cytrynianu trietylu rozpuszczono w roztworze zawierającym wodę oczyszczoną (69,12 g) zmieszaną z absolutnym etanolem (622,08 g), i w uzyskanym roztworze rozproszono 24 g talku z wytworzeniem roztworu do powlekania. 100 g granulatu powlekanego otoczką dojelitową otrzymanego według przykładu 8 powleczono powyższym roztworem do powlekania stosując granulator fluidyzacyjny z mieszaniem (SPIR-A-FLOW, wytwarzany przez Freund Industrial Co., Ltd.) w warunkach: temperatura powietrza wlotowego: 30°C, prędkość obrotowa mieszadła: 150 obrotów na minutę, szybkość natry₂ skiwania roztworu do powlekania: 3,3 g/minutę i ciśnienie powietrza natryskowego: 1,0 kg/cm² z wytworzeniem granulatu o kontrolowanym uwalnianiu o następującym składzie, który jest powlekany powłoką kontrolującą uwalnianie rozpuszczalną zależnie od pH (uwalniającą składnik aktywny w warunkach pH wyższego niż pewna jego wartość). Uzyskane kuliste granulki przepuszczono przez okrągłe sito otrzymując granulat o kontrolowanym uwalnianiu o wymiarach cząstek 710 gm - 1400 gm. Następnie otrzymane kuliste granulki suszono w temperaturze 40°C przez 16 godzin pod zmniejszonym ciśnieniem.

PL 218 177 B1

111

Skład 221,86 mg granulatu o kontrolowanym uwalnianiu granulat powlekany otoczką dojelitową według przykładu 8 kopolimer kwasu metakrylowego S kopolimer kwasu metakrylowego L talk cytrynian trietylu sumarycznie

149,86 mg

22,5 mg 22,5 mg 22,5 mg

4,5 mg 221,86 mg

P r z y k ł a d 15

35,5 mg granulatu powlekanego otoczką dojelitową otrzymanego według przykładu 8 i 168 mg granulatu o kontrolowanym uwalnianiu otrzymanego według przykładu 13, zmieszano i dodano 68,2 mg politlenku etylenu (nazwa handlowa: Polyox WSR Coagulant, wytwarzanego przez Dow Chemical Co., Ltd.), uzyskując mieszaninę. Jedną kapsułkę #1 napełniono uzyskaną mieszaniną z wytworzeniem kapsułki (odpowiedniej dla 30 mg związku A).

P r z y k ł a d 16

35,5 mg granulatu powlekanego otoczką dojelitową otrzymanego według przykładu 8 i 168 mg granulatu o kontrolowanym uwalnianiu otrzymanego według przykładu 14, zmieszano i dodano 68,2 mg politlenku etylenu (nazwa handlowa: Polyox WSR Coagulant, wytwarzanego przez Dow Chemical Co., Ltd.), uzyskując mieszaninę. Jedną kapsułkę #1 napełniono uzyskaną mieszaniną z wytworzeniem kapsułki (odpowiedniej dla 30 mg związku A).

P r z y k ł a d 17

35,5 mg granulatu powlekanego otoczką dojelitową otrzymanego według przykładu 8 i 168 mg granulatu o kontrolowanym uwalnianiu otrzymanego według przykładu 13, zmieszano i uzyskaną mieszaniną napełniono jedną kapsułkę #3 z wytworzeniem kapsułki (odpowiedniej dla 30 mg związku A).

P r z y k ł a d 18

35,5 mg granulatu powlekanego otoczką dojelitową otrzymanego według przykładu 8 i 168 mg granulatu o kontrolowanym uwalnianiu otrzymanego według przykładu 14, zmieszano i uzyskaną mieszaniną napełniono jedną kapsułkę #3 z wytworzeniem kapsułki (odpowiedniej dla 30 mg związku A).

P r z y k ł a d d o ś w i a d c z a l n y 5

Kapsułkę otrzymaną według przykładu 14 podano doustnie z 30 ml wody na czczo psu rasy beagle. Stężenia związku A w osoczu w 1, 2, 4, 6, 7, 8 i 10 godzinie po podaniu wynosiły odpowiednio 403 ng/ml, 687 ng/ml, 803 ng/ml, 463 ng/ml, 329 ng/ml, 217 ng/ml i 65 ng/ml.

P r z y k ł a d 19

100 g granulatu otrzymanego według przykładu 1 umieszczono w obrotowym granulatorze fluidyzacyjnym (CF-mini, wytwarzanym przez Freund Industrial Co., Ltd.) i granulat pokryto Ac-di-Sol tj. substancją dezintegrującą w stosunku 32% masowych w przeliczeniu na granulat, jednocześnie natryskując roztwór hydroksypropylocelulozy rozpuszczony w alkoholu izopropylowym (8% masowych), tym samym uzyskując kuliste granulki. Kuliste granulki suszono w temperaturze 40°C przez 16 godzin pod zmniejszonym ciśnieniem i przepuszczono przez okrągłe sito otrzymując granulat 1400 ąm lub mniej.

P r z y k ł a d 20 g kopolimeru metakrylanu aminoalkilowego RS rozpuszczono w acetonie (120 g) i alkoholu izopropylowym (288 g), i w uzyskanym roztworze rozproszono 48 g talku z wytworzeniem roztworu do powlekania. 100 g granulatu otrzymanego według przykładu 19 powleczono powyższym roztworem do powlekania stosując granulator fluidyzacyjny z mieszaniem (SPIR-A-FLOW, wytwarzany przez Freund Industrial Co., Ltd.) w warunkach: temperatura powietrza wlotowego: 30°C, prędkość obrotowa mieszadła: 150 obrotów na minutę, szybkość natryskiwania roztworu do powlekania: 3,1 g/minutę i ci₂ śnienie powietrza natryskowego: 1,0 kg/cm² z wytworzeniem granulatu o kontrolowanym uwalnianiu o następującym składzie. Uzyskane kuliste granulki przepuszczono przez okrągłe sito otrzymując granulat o kontrolowanym uwalnianiu o wymiarach cząstek 710 ąm - 1700 ąm. Następnie otrzymane kuliste granulki suszono w temperaturze 40°C przez 16 godzin pod zmniejszonym ciśnieniem.

Skład 130,0 mg granulatu o kontrolowanym uwalnianiu granulat według przykładu 19 100 mg kopolimer metakrylanu aminoalkilowego RS 10,0 mg talk 20,0 mg sumarycznie 130,0 mg

112

PL 218 177 B1

P r z y k ł a d 21

104 mg granulatu powlekanego otoczką dojelitową otrzymanego według przykładu 2 i 420 mg granulatu o kontrolowanym uwalnianiu otrzymanego według przykładu 20, zmieszano i dodano 175 mg politlenku etylenu (nazwa handlowa: Polyox WSR Coagulant, wytwarzanego przez Dow Chemical Co., Ltd.), uzyskując mieszaninę. Dwie kapsułki żelatynowe #0 napełniono uzyskaną mieszaniną z wytworzeniem kapsułki (odpowiedniej dla 30 mg związku A).

P r z y k ł a d 22

104 mg granulatu powlekanego otoczką dojelitową otrzymanego według przykładu 2 i 420 mg granulatu o kontrolowanym uwalnianiu otrzymanego według przykładu 20, zmieszano i uzyskaną mieszaniną napełniono dwie kapsułki żelatynowe #0 z wytworzeniem kapsułki (odpowiedniej dla 30 mg związku A).

P r z y k ł a d d o ś w i a d c z a l n y 6

Kapsułkę otrzymaną według przykładu 21 podano doustnie z 30 ml wody na czczo psu rasy beagle. Stężenia związku A w osoczu w 1, 2, 4, 6, 7, 8 i 10 godzinie po podaniu wynosiły odpowiednio 657 ng/ml, 406 ng/ml, 223 ng/ml, 504 ng/ml, 399 ng/ml, 228 ng/ml i 50 ng/ml.

P r z y k ł a d 23 g kopolimeru kwasu metakrylowego S, 12 g kopolimeru kwasu metakrylowego L i 4,8 g cytrynianu trietylu rozpuszczono w roztworze zawierającym wodę oczyszczoną (69,12 g) zmieszaną z absolutnym etanolem (622,08 g), i w uzyskanym roztworze rozproszono 24 g talku z wytworzeniem roztworu do powlekania. 100 g granulatu otrzymanego według przykładu 19 powleczono powyższym roztworem do powlekania stosując granulator fluidyzacyjny z mieszaniem (SPIR-A-FLOW, wytwarzany przez Freund Industrial Co., Ltd.) w warunkach: temperatura powietrza wlotowego: 30°C, prędkość obrotowa mieszadła: 150 obrotów na minutę, szybkość natryskiwania roztworu do powlekania: 3,3 g/minutę ₂ i ciśnienie powietrza natryskowego: 1,0 kg/cm² z wytworzeniem granulatu o kontrolowanym uwalnianiu o następującym składzie. Uzyskane kuliste granulki przepuszczono przez okrągłe sito otrzymując granulat o kontrolowanym uwalnianiu o wymiarach cząstek 710 ąm - 1700 ąm. Następnie otrzymane kuliste granulki suszono w temperaturze 40°C przez 16 godzin pod zmniejszonym ciśnieniem.

Skład 164,0 mg granulatu o kontrolowanym uwalnianiu granulat według przykładu 19 100 mg kopolimer kwasu metakrylowego S 30,0 mg kopolimer kwasu metakrylowego L 10,0 mg talk 20,0 mg cytrynian trietylu 4,0 mg sumarycznie 164,0 mg

P r z y k ł a d 24

104 mg granulatu powlekanego otoczką dojelitową otrzymanego według przykładu 2 i 614 mg granulatu o kontrolowanym uwalnianiu otrzymanego według przykładu 23, zmieszano i dodano 239 mg politlenku etylenu (nazwa handlowa: Polyox WSR Coagulant, wytwarzanego przez Dow Chemical Co., Ltd.), uzyskując mieszaninę. Dwie kapsułki żelatynowe #0 napełniono uzyskaną mieszaniną z wytworzeniem kapsułki (odpowiedniej dla 30 mg związku A).

P r z y k ł a d 25

104 mg granulatu powlekanego otoczką dojelitową otrzymanego według przykładu 2 i 614 mg granulatu o kontrolowanym uwalnianiu otrzymanego według przykładu 23, zmieszano i uzyskaną mieszaniną napełniono dwie kapsułki żelatynowe #0 z wytworzeniem kapsułki (odpowiedniej dla 30 mg związku A).

P r z y k ł a d d o ś w i a d c z a l n y 7

Kapsułkę otrzymaną według przykładu 24 podano doustnie z 30 ml wody na czczo psu rasy beagle. Stężenia związku A w osoczu w 1, 2, 4, 6, 7, 8 i 10 godzinie po podaniu wynosiły odpowiednio 106 ng/ml, 135 ng/ml, 639 ng/ml, 129 ng/ml, 49 ng/ml, 16 ng/ml i 0 ng/ml.

P r z y k ł a d p o r ó w n a w c z y 1

Jedną kapsułkę żelatynową #0 otrzymaną według przykładu 2, którą napełniono 414 mg granulatu powlekanego otoczką dojelitową, podano doustnie z 30 ml wody na czczo psu rasy beagle. Stężenia związku A w osoczu w 1, 2, 4, 6, 7, 8 i 10 godzinie po podaniu wynosiły odpowiednio 2,068 ng/ml, 689 ng/ml, 70 ng/ml, 0 ng/ml, 0 ng/ml, 0 ng/ml i 0 ng/ml.

PL 218 177 B1

113

P r z y k ł a d 26

150 g związku A, 50 g węglanu magnezu, 25 g nisko podstawionej hydroksypropylocelulozy i 25 g hydroksypropylocelulozy zawieszono w 1420 g wody oczyszczonej z wytworzeniem roztworu do natryskiwania. 200 g celulozy krystalicznej (kulki) umieszczono w granulatorze fluidyzacyjnym z mieszaniem (SPIR-A-FLOW, wytwarzany przez Freund Industrial Co., Ltd.) i natryskiwano powyższym roztworem do natryskiwania w warunkach: temperatura powietrza wlotowego: 62°C, prędkość obrotowa mieszadła:

300 obrotów na minutę, szybkość natryskiwania roztworu do powlekania: 10 g/minutę i ciśnienie powie₂ trza natryskowego: 1,0 kg/cm² z wytworzeniem kulistych granulek o następującym składzie. Uzyskane kuliste granulki suszono w temperaturze 40°C przez 16 godzin pod zmniejszonym ciśnieniem i przepuszczono przez okrągłe sito otrzymując granulat o kontrolowanym uwalnianiu 500 ąm - 1400 ąm.

Skład 41,24 mg granulatu celuloza krystaliczna (kulki) 22,5 mg

Związek A 11,25 mg węglan magnezu 3,75 mg nisko podstawiona hydroksypropyloceluloza 10,0 mg hydroksypropyloceluloza 1,87 mg sumarycznie 41,24 mg

P r z y k ł a d 27 g związku A, 31,5 g węglanu magnezu, 58,5 g oczyszczonej sacharozy i 22,5 g nisko podstawionej hydroksypropylocelulozy starannie zmieszano z wytworzeniem miałko rozdrobnionego proszku do warstwy z aktywnym składnikiem. 110 g granulatu otrzymanego według przykładu 26 umieszczono w obrotowym granulatorze fluidyzacyjnym (CF-mini, wytwarzanym przez Freund Industrial Co., Ltd.) i powleczono powyższym miałko rozdrobnionym proszkiem do warstwy z aktywnym składnikiem, jednocześnie natryskując roztwór hydroksypropylocelulozy (2% masowych), tym samym uzyskując kuliste granulki o następującym składzie. Otrzymane kuliste granulki suszono w temperaturze 40°C przez 16 godzin pod zmniejszonym ciśnieniem i przepuszczono przez okrągłe sito otrzymując granulat o wymiarach cząstek 710 ąm - 1400 ąm.

Skład 118,03 mg granulatu granulat według przykładu 26 41,25 mg związek A 33,75 mg węglan magnezu 11,81 mg oczyszczona sacharoza 21,94 mg nisko podstawiona hydroksypropyloceluloza 8,44 mg hydroksypropyloceluloza 0,84 mg sumarycznie 118,03 mg

P r z y k ł a d 28

Granulat otrzymany według przykładu 27 powleczono roztworem do powlekania warstwą pośrednią stosując granulator fluidyzacyjny z mieszaniem (SPIR-A-FLOW, wytwarzany przez Freund Industrial Co., Ltd.), i osuszono w takiej postaci z wytworzeniem granulatu o następującym składzie. Roztwór do powlekania warstwą pośrednią wytworzono przez rozpuszczenie 20,09 g hydroksypropylometylocelulozy 2910 w 361,55 g wody oczyszczonej i następnie przez zdyspergowanie w otrzymanym roztworze 8,03 g tlenku tytanu i 12,05 g talku. Operację powlekania prowadzono w warunkach: temperatura powietrza wlotowego: 62°C, prędkość obrotowa mieszadła: 200 obrotów na minutę, szybkość natryskiwania roztworu do powlekania: 3,0 g/minutę i ciśnienie powietrza natrysko₂ wego: 1,0 kg/cm². Uzyskane kuliste granulki suszono w temperaturze 40°C przez 16 godzin pod zmniejszonym ciśnieniem i przepuszczono przez okrągłe sito otrzymując granulat o wymiarach cząstek 710 ąm - 1400 ąm.

Skład 133,03 mg granulatu powlekanego warstwą pośrednią granulat według przykładu 27 118,03 mg hydroksypropylometyloceluloza 2910 7,5 mg talk 4,5 mg tlenek tytanu 3,0 mg sumarycznie 133,03 mg

114

PL 218 177 B1

P r z y k ł a d 29 g Makrogolu 6000 i 10 g Polisorbatu 80 rozpuszczono w 1206 g wody oczyszczonej i w uzyskanym roztworze rozproszono 78 g talku, 25 g tlenku tytanu i 866,7 g kopolimeru kwasu metakrylowego LD (260 g suchej masy) z wytworzeniem roztworu do powlekania otoczką dojelitową. Granulat otrzymany według przykładu 28 powleczono powyższym roztworem tworzącym otoczkę dojelitową stosując granulator fluidyzacyjny z mieszaniem (SPIR-A-FLOW, wytwarzany przez Freund Industrial Co., Ltd.) w warunkach: temperatura powietrza wlotowego: 45°C, prędkość obrotowa mieszadła: 200 obrotów na minutę, szybkość natryskiwania roztworu do powlekania: 3,8 g/minutę i ciśnienie powietrza natryskowe₂ go: 1,0 kg/cm², następnie suszono w takiej postaci i przepuszczono przez okrągłe sito otrzymując granulat powlekany otoczką dojelitową o wymiarach cząstek 710 gm - 1400 gm o następującym składzie. Otrzymane kuliste granulki suszono w temperaturze 40°C przez 16 godzin pod zmniejszonym ciśnieniem.

Skład 165,18 mg granulatu powlekanego otoczką dojelitową granulat według przykładu 28 133,03 mg kopolimer kwasu metakrylowego LD 70 mg (21 mg suchej masy) talk 6,30 mg

Makrogol 6000 2,02 mg tlenek tytanu 2,02 mg

Polisorbat 80 0,81 mg sumarycznie 165,18 mg

P r z y k ł a d 30 g kopolimeru kwasu metakrylowego S, 12 g kopolimeru kwasu metakrylowego L i 4,8 g cytrynianu trietylu rozpuszczono w roztworze zawierającym wodę oczyszczoną (69,12 g) zmieszaną z absolutnym etanolem (622,08 g), i w uzyskanym roztworze rozproszono 24 g talku z wytworzeniem roztworu do powlekania. 100 g granulatu otrzymanego według przykładu 28 powleczono powyższym roztworem do powlekania stosując granulator fluidyzacyjny z mieszaniem (SPIR-A-FLOW, wytwarzany przez Freund Industrial Co., Ltd.) w warunkach: temperatura powietrza wlotowego: 30°C, prędkość obrotowa mieszadła: 100 obrotów na minutę, szybkość natryskiwania roztworu do powlekania: 3,0 g/mi₂ nutę i ciśnienie powietrza natryskowego: 1,0 kg/cm² z wytworzeniem granulatu o kontrolowanym uwalnianiu o następującym składzie, który jest powlekany powłoką kontrolującą uwalnianie rozpuszczalną zależnie od pH (uwalniającą składnik aktywny w warunkach pH wyższego niż pewna jego wartość). Uzyskane kuliste granulki przepuszczono przez okrągłe sito otrzymując granulat o kontrolowanym uwalnianiu o wymiarze cząstek 1180 gm - 1700 gm. Następnie otrzymane kuliste granulki suszono w temperaturze 40°C przez 16 godzin pod zmniejszonym ciśnieniem.

Skład 196,88 mg granulatu o kontrolowanym uwalnianiu granulat według przykładu 28 133,03 mg kopolimer kwasu metakrylowego S 29,93 mg kopolimer kwasu metakrylowego L 9,98 mg talk 19,95 mg cytrynian trietylu -3,99 mg sumarycznie 196,88 mg

P r z y k ł a d 31 g kopolimeru kwasu metakrylowego S, 24 g kopolimeru kwasu metakrylowego L i 4,8 g cytrynianu trietylu rozpuszczono w roztworze zawierającym wodę oczyszczoną (69,12 g) zmieszaną z absolutnym etanolem (622,08 g), i w uzyskanym roztworze rozproszono 24 g talku z wytworzeniem roztworu do powlekania. 100 g granulatu otrzymanego według przykładu 28 powleczono powyższym roztworem do powlekania stosując granulator fluidyzacyjny z mieszaniem (SPIR-A-FLOW, wytwarzany przez Freund Industrial Co., Ltd.) w warunkach: temperatura powietrza wlotowego: 30°C, prędkość obrotowa mieszadła: 100 obrotów na minutę, szybkość natryskiwania roztworu do powlekania:

₂

3,0 g/minutę i ciśnienie powietrza natryskowego: 1,0 kg/cm² z wytworzeniem granulatu o kontrolowanym uwalnianiu o następującym składzie, który jest powlekany powłoką kontrolującą uwalnianie rozpuszczalną zależnie od pH (uwalniającą składnik aktywny w warunkach pH wyższego niż pewna jego wartość). Uzyskane kuliste granulki przepuszczono przez okrągłe sito otrzymując granulat o konPL 218 177 B1

115 trolowanym uwalnianiu o wymiarze cząstek 1180 ąm - 1700 ąm. Następnie otrzymane kuliste granulki suszono w temperaturze 40°C przez 16 godzin pod zmniejszonym ciśnieniem.

Skład 196,88 mg granulatu o kontrolowanym uwalnianiu granulat według przykładu 28 133,03 mg kopolimer kwasu metakrylowego S 19,95 mg kopolimer kwasu metakrylowego L 19,95 mg talk 19,95 mg cytrynian trietylu 3,99 mg sumarycznie 196,88 mg

P r z y k ł a d 32 mg granulatu powlekanego otoczką dojelitową otrzymanego według przykładu 29 i 98,7 mg granulatu o kontrolowanym uwalnianiu otrzymanego według przykładu 30, zmieszano i dodano 42,3 mg politlenku etylenu (nazwa handlowa: Polyox WSR Coagulant, wytwarzanego przez Dow Chemical Co., Ltd.), uzyskując mieszaninę. Jedną kapsułkę #1 napełniono uzyskaną mieszaniną z wytworzeniem kapsułki (odpowiedniej dla 30 mg związku A).

P r z y k ł a d 33 mg granulatu powlekanego otoczką dojelitową otrzymanego według przykładu 29 i 98,7 mg granulatu o kontrolowanym uwalnianiu otrzymanego według przykładu 31, zmieszano i dodano 42,3 mg politlenku etylenu (nazwa handlowa: Polyox WSR Coagulant, wytwarzanego przez Dow Chemical Co., Ltd.), uzyskując mieszaninę. Jedną kapsułkę #1 napełniono uzyskaną mieszaniną z wytworzeniem kapsułki (odpowiedniej dla 30 mg związku A).

P r z y k ł a d 34 mg granulatu powlekanego otoczką dojelitową otrzymanego według przykładu 29 i 197,4 mg granulatu o kontrolowanym uwalnianiu otrzymanego według przykładu 30, zmieszano i uzyskaną mieszaniną napełniono jedną kapsułkę #2 z wytworzeniem kapsułki (odpowiedniej dla 60 mg związku A).

P r z y k ł a d 35 mg granulatu powlekanego otoczką dojelitową otrzymanego według przykładu 29 i 296,1 mg granulatu o kontrolowanym uwalnianiu otrzymanego według przykładu 30, zmieszano i uzyskaną mieszaniną napełniono jedną kapsułkę #1 z wytworzeniem kapsułki (odpowiedniej dla 90 mg związku A).

P r z y k ł a d 36 mg granulatu powlekanego otoczką dojelitową otrzymanego według przykładu 29 i 148,05 mg granulatu o kontrolowanym uwalnianiu otrzymanego według przykładu 30, zmieszano i uzyskaną mieszaniną napełniono jedną kapsułkę #3 z wytworzeniem kapsułki (odpowiedniej dla 45 mg związku A).

P r z y k ł a d 37 g kopolimeru kwasu metakrylowego S i 4,8 g cytrynianu trietylu rozpuszczono w roztworze zawierającym wodę oczyszczoną (69,12 g) zmieszaną z absolutnym etanolem (622,08 g), i w uzyskanym roztworze rozproszono 24 g talku z wytworzeniem roztworu do powlekania. 100 g granulatu otrzymanego według przykładu 30 powleczono powyższym roztworem do powlekania stosując granulator fluidyzacyjny z mieszaniem (SPIR-A-FLOW, wytwarzany przez Freund Industrial Co., Ltd.) w warunkach: temperatura powietrza wlotowego: 30°C, prędkość obrotowa mieszadła: 100 obrotów na minutę, szybkość natryskiwania roztworu do powlekania: 3,0 g/minutę i ciśnienie powietrza natry₂ skowego: 1,0 kg/cm² z wytworzeniem granulatu o kontrolowanym uwalnianiu o następującym składzie, który jest powlekany powłoką kontrolującą uwalnianie rozpuszczalną zależnie od pH (uwalniającą składnik aktywny w warunkach pH wyższego niż pewna jego wartość). Uzyskane kuliste granulki przepuszczono przez okrągłe sito otrzymując granulat o kontrolowanym uwalnianiu o wymiarze cząstek 1180 ąm - 1700 ąm. Następnie otrzymane kuliste granulki suszono w temperaturze 40°C przez 16 godzin pod zmniejszonym ciśnieniem.

Skład 207,52 mg granulatu o kontrolowanym uwalnianiu granulat według przykładu 30 196,88 mg kopolimer kwasu metakrylowego S 6,65 mg talk 3,32 mg cytrynian trietylu 0,67 mg sumarycznie 207,52 mg

116

PL 218 177 B1

P r z y k ł a d 38 g kopolimeru kwasu metakrylowego S i 4,8 g cytrynianu trietylu rozpuszczono w roztworze zawierającym wodę oczyszczoną (69,12 g) zmieszaną z absolutnym etanolem (622,08 g), i w uzyskanym roztworze rozproszono 24 g talku z wytworzeniem roztworu do powlekania. 100 g granulatu otrzymanego według przykładu 31 powleczono powyższym roztworem do powlekania stosując granulator fluidyzacyjny z mieszaniem (SPIR-A-FLOW, Wytwarzany przez Freund Industrial Co., Ltd.) w warunkach: temperatura powietrza wlotowego: 30°C, prędkość obrotowa mieszadła: 100 obrotów na minutę, szybkość natryskiwania roztworu do powlekania: 3,0 g/minutę i ciśnienie powietrza natry₂ skowego: 1,0 kg/cm² z wytworzeniem granulatu o kontrolowanym uwalnianiu o następującym składzie, który jest powlekany powłoką kontrolującą uwalnianie rozpuszczalną zależnie od pH (uwalniającą składnik aktywny w warunkach pH wyższego niż pewna jego wartość). Uzyskane kuliste granulki przepuszczono przez okrągłe sito otrzymując granulat o kontrolowanym uwalnianiu o wymiarze cząstek 1180 pm - 1700 pm. Następnie otrzymane kuliste granulki suszono w temperaturze 40°C przez 16 godzin pod zmniejszonym ciśnieniem.

Skład 207,52 mg granulatu o kontrolowanym uwalnianiu granulat według przykładu 31 196,88 mg kopolimer kwasu metakrylowego S 6,65 mg talk 3,32 mg cytrynian trietylu 0,67 mg sumarycznie 207,52 mg

P r z y k ł a d 39 mg granulatu powlekanego otoczką dojelitową otrzymanego według przykładu 29 i 103,8 mg granulatu o kontrolowanym uwalnianiu otrzymanego według przykładu 37, zmieszano i dodano 43,9 mg politlenku etylenu (nazwa handlowa: Polyox WSR Coagulant, wytwarzanego przez Dow Chemical Co., Ltd.), uzyskując mieszaninę. Jedną kapsułkę #1 napełniono uzyskaną mieszaniną z wytworzeniem kapsułki (odpowiedniej dla 30 mg związku A).

P r z y k ł a d 40 mg granulatu powlekanego otoczką dojelitową otrzymanego według przykładu 29 i 103,8 mg granulatu o kontrolowanym uwalnianiu otrzymanego według przykładu 38, zmieszano i dodano 43,9 mg politlenku etylenu (nazwa handlowa: Polyox WSR Coagulant, wytwarzanego przez Dow Chemical Co., Ltd.), uzyskując mieszaninę. Jedną kapsułkę #1 napełniono uzyskaną mieszaniną z wytworzeniem kapsułki (odpowiedniej dla 30 mg związku A).

P r z y k ł a d 41 mg granulatu powlekanego otoczką dojelitową otrzymanego według przykładu 29 i 207, 5 mg granulatu o kontrolowanym uwalnianiu otrzymanego według przykładu 37, zmieszano i uzyskaną mieszaniną napełniono jedną kapsułkę #2 z wytworzeniem kapsułki (odpowiedniej dla 60 mg związku A).

P r z y k ł a d 42 mg granulatu powlekanego otoczką dojelitową otrzymanego według przykładu 29 i 311,3 mg granulatu o kontrolowanym uwalnianiu otrzymanego według przykładu 37, zmieszano i uzyskaną mieszaniną napełniono jedną kapsułkę #1 z wytworzeniem kapsułki (odpowiedniej dla 90 mg związku A).

P r z y k ł a d 43 mg granulatu powlekanego otoczką dojelitową otrzymanego według przykładu 29 i 155,6 mg granulatu o kontrolowanym uwalnianiu według przykładu 37, zmieszano i uzyskaną mieszaniną napełniono jedną kapsułkę #3 z wytworzeniem kapsułki (odpowiedniej dla 45 mg związku A).

P r z y k ł a d 44

300 g związku A, 105 g węglanu magnezu, 195 g oczyszczonej sacharozy i 75 g nisko podstawionej hydroksypropylocelulozy starannie zmieszano z wytowrzeniem miałko rozdrobnionego proszku dla warstwy ze składnikiem aktywnym. 75 g oczyszczonej sacharozy, 48,8 g tlenku tytanu i 18,8 g nisko podstawionej hydroksypropylocelulozy starannie zmieszano z wytworzeniem miałko rozdrobnionego proszku dla warstwy pośredniej. 375 g kulistych granulek sacharozo-skrobiowych (nazwa handlowa: Nonpareil-101, wytwarzanych przez Freund Industrial Co., Ltd.) umieszczono w obrotowym granulatorze fluidyzacyjnym (CF-360, wytwarzanym przez Freund Industrial Co., Ltd.) i kulki sacharozo-skrobiowe pokryto powyższym miałko rozdrobnionym proszkiem dla warstwy ze składnikiem aktywnym, jednocześnie natryskując roztwór hydroksypropylocelulozy (2% masowych), tym samym uzyskując kuliste granulki. Otrzymane kuliste granulki suszono w temperaturze 40°C przez 16 godzin pod

PL 218 177 B1

117 zmniejszonym ciśnieniem i przepuszczono przez okrągłe sito otrzymując granulat o wymiarze cząstek

710 gm - 1400 gm.

Skład 158,07 mg granulatu kulki sacharozo-skrobiowe 56,25 mg hydroksypropyloceluloza 0,57 mg miałko rozdrobniony proszek dla warstwy ze składnikiem aktywnym, związek A 45,00 mg węglan magnezu 15,75 mg oczyszczona sacharoza 29,25 mg nisko podstawiona hydroksypropyloceluloza 11,25 mg sumarycznie 158,07 mg

P r z y k ł a d 45

Granulat otrzymany według przykładu 44 powleczono roztworem do powlekani warstwą pośrednią stosując granulator fluidyzacyjny z mieszaniem [SPIR-A-FLOW, wytwarzany przez Freund Industrial Co., Ltd.), i osuszono w takiej postaci z wytworzeniem granulatu o następującym składzie. Roztwór do powlekania warstwą pośrednią wytworzono przez rozpuszczenie 20,09 g hydroksypropylo-metylocelulozy 2910 w 361,55 g wody oczyszczonej i następnie przez zdyspergowanie w otrzymanym roztworze 8,03 g tlenku tytanu i 12,05 g talku. Operację powlekania prowadzono w warunkach: temperatura powietrza wlotowego: 62°C, prędkość obrotowa mieszadła: 200 obrotów na minutę, szybkość natryskiwania roztworu do powlekania: 3,0 g/minutę i ciśnienie powietrza natryskowego: 1,0 kg/cm. Uzyskane kuliste granulki suszono w temperaturze 40°C przez 16 godzin pod zmniejszonym ciśnieniem i przepuszczono przez okrągłe sito otrzymując granulat o wymiarach cząstek 710 gm - 1400 gm.

Skład 188,07 mg granulatu powlekanego warstwą pośrednią granulat według przykładu 44 158,07 mg hydroksypropylometyloceluloza 2910 15,00 mg talk 9,00 mg tlenek tytanu 6,00 mg sumarycznie 188,07 mg

P r z y k ł a d 46 g kopolimeru kwasu metakrylowego S, 12 g kopolimeru kwasu metakrylowego L i 4,8 g cytrynianu trietylu z rozproszono w roztworze zawierającym wodę oczyszczoną (69,12 g) zmieszną z absolutnym etanolem (622,08 g) i w uzyskanym roztworze 24 g talku z wytworzeniem roztworu do powlekania. 100 g granulatu otrzymanego według przykładu 45 powleczono powyższym roztworem do powlekania stosując granulator fiuidyzacyjny z mieszaniem (SPIR-A FLOW, wytwarzany przez-Freund Industrial Co., Ltd.) w warunkach: temperatura powietrza wlotowego: 30°C, prędkość obrotowa mieszadła: 100 obrotów na minutę, szybkość natryskiwania roztworu do powlekania: 3,0 g/minutę ₂ i ciśnienie powietrza natryskowego: 1,0 kg/cm² z wytworzeniem granulatu o kontrolowanym uwalnianiu o następującym składzie, który jest powlekany powłoką kontrolującą uwalnianie rozpuszczalną zależnie od pH (uwalniającą składnik aktywny w warunkach pH wyższego niż pewna jego wartość). Uzyskane kuliste granulki przepuszczono przez okrągłe sito otrzymując granulat o kontrolowanym uwalnianiu o wymiarze cząstek 1180 gm - 1700 gm. Następnie otrzymane kuliste granulki suszono w temperaturze 40°C przez 16 godzin pod zmniejszonym ciśnieniem.

Skład 278,35 mg granulatu o kontrolowanym uwalnianiu granulat według przykładu 45 188,07 mg kopolimer kwasu metakrylowego S 42,32 mg kopolimer kwasu metakrylowgo L 14,11 mg talk 28,21 mg cytrynian trietylu 5,64 mg sumarycznie 278,35 mg

118

PL 218 177 B1

P r z y k ł a d 47

35.5 mg granulatu powlekanego otoczką dojelitową otrzymanego według przykładu 8 i 139,2 mg granulatu o kontrolowanym uwalnianiu otrzymanego według przykładu 46 zmieszano i dodano 58,2 mg politlenku etylenu (nazwa handlowa: Polyox WSR Coagulant, wytwarzanego przez Dow Chemical Co.,

Ltd.), uzyskując mieszaninę. Jedną kapsułkę #1 napełniono uzyskaną mieszaniną z wytworzeniem kapsułki (odpowiedniej dla 30 mg związku A).

P r z y k ł a d 48 mg granulatu powlekanego otoczką dojelitową otrzymanego według przykładu 8 i 278,35 mg granulatu o kontrolowanym uwalnianiu otrzymanego według przykładu 46 zmieszano i uzyskaną mieszaniną napełniono jedną kapsułkę #1 z wytworzeniem kapsułki, (odpowiedniej dla 60 mg związku A).

P r z y k ł a d 49

106.5 mg granulatu powlekanego otoczką dojelitową otrzymanego według przykładu 8 i 417,5 mg granulatu o kontrolowanym uwalnianiu otrzymanego według przykładu 46 zmieszano i uzyskaną mieszaniną napełniono dwie kapsułki #2 z wytworzeniem kapsułki (odpowiedniej dla 90 mg związku A).

P r z y k ł a d 50

53,3 mg granulatu powlekanego otoczką dojelitową otrzymanego według przykładu 8 i 208,8 mg granulatu o kontrolowanym uwalnianiu otrzymanego według przykładu 46 zmieszano i uzyskaną mieszaniną napełniono jedną kapsułkę #2 z wytworzeniem kapsułki (odpowiedniej dla 45 mg związku A).

P r z y k ł a d 51

824,4 g związku A, 303,2 g węglanu magnezu, 1062 g oczyszczonej sacharozy i 228,2 g nisko podstawionej hydroksypropylocelulozy starannie zmieszano z wytworzeniem miałko rozdrobnionego proszku dla warstwy ze składnikiem aktywnym. 722,4 g kulek sacharozo-skrobiowych (nazwa handlowa: Nonpareil-101, wytwarzanych przez Freund Industrial Co., Ltd.) umieszczono w obrotowym gran u latorze fluidyzacyjnym (CF-360, wytwarzanym przez Freund Industrial Co., Ltd.) i kulki sacharozo-skrobiowe pokryto powyższym miałko rozdrobnionym proszkiem dla warstwy ze składnikiem aktywnym, jednocześnie natryskując roztwór hydroksypropylocelulozy (2% masowych), tym samym uzyskując kuliste granulki. Otrzymane kuliste granulki suszono w temperaturze 40°C przez 16 godzin pod zmniejszonym ciśnieniem i przepuszczono przez okrągłe sito otrzymując granulat o wymiarach cząstek 710 ąm -1400 ąm.

Skład 86,67 mg granulatu kulki sacharozo-skrobiowe 20,64 mg hydroksypropyloceluloza 0,24 mg miałko rozdrobniony proszek dla warstwy ze składnikiem aktywnym, związek A 22,50 mg węglan magnezu 8,25 mg oczyszczona sacharoza 28,83 mg nisko podstawiona hydroksypropyloceluloza 6,21 mg sumarycznie 8,67 mg

P r z y k ł a d 52

Granulat otrzymany według przykładu 51 powleczono roztworem do powlekania warstwą pośrednią stosując urządzenie do powlekania w złożu fluidalnym (MP-10, wytwarzane przez Powrex Co., Ltd.), i osuszono w takiej postaci z wytworzeniem granulatu o następującym składzie. Roztwór do powlekania warstwą pośrednią wytworzono przez rozpuszczenie 270,0 g hydroksypropylometylocelulozy 2910 w 4874 g wody oczyszczonej i następnie przez zdyspergowanie w otrzymanym roztworze

163,5 g tlenku tytanu i 108 g talku. Operację powlekania prowadzono w warunkach: temperatura po₃ wietrza wlotowego: 67°C, objętość powietrza wlotowego: 1,5 m³/minutę, szybkość natryskiwania roztworu do powlekania: 12,0 g/minutę, ciśnienie powietrza natryskowego: 0,28 MPa i objętość wtryskiwanego powietrza: 90 Nl/godzinę. Uzyskane kuliste granulki suszono w temperaturze 40°C przez 16 godzin pod zmniejszonym ciśnieniem i przepuszczono przez okrągłe sito otrzymując granulat o wymiarach cząstek 710 μm - 1400 μm.

PL 218 177 B1

119

Skład 97,50 mg granulatu powlekanego warstwą pośrednią granulat według przykładu 51 hydroksypropylometyloceluloza 2910 talk tlenek tytanu sumarycznie

86,67 mg

5,40 mg 2,16 mg 3,27 mg

97,50 mg

P r z y k ł a d 53

57,60 g Makrogolu 6000 i 26,40 g Polisorbatu 80 rozpuszczono w 2724 g wody oczyszczonej i w uzyskanym roztworze rozproszono 174 g talku, 57,6 g tlenku tytanu i 19323 g kopolimeru kwasu metakrylowego LD (579,6 g suchej masy) z wytworzeniem roztworu do powlekania otoczką dojelitową. Granulat otrzymany według przykładu 52 powleczono powyższym roztworem tworzącym otoczkę dojelitową stosując granulator fluidyzacyjny z mieszaniem (MP-10, wytwarzany przez Powrex Co., Ltd.) ₃ w warunkach: temperatura powietrza wlotowego: 65°C, objętość powietrza wlotowego: 1,5 m³/minutę, szybkość natryskiwania roztworu do powlekania: 15,0 g/minutę i ciśnienie powietrza natryskowego: 0,30 MPa, i objętość wtryskiwanego powietrza: 90 Nl/godzinę. Uzyskany granulat osuszono w takiej postaci i przepuszczono przez okrągłe sito otrzymując granulat powlekany otoczką dojelitową o wymiarach cząstek 710 ąm - 1400 ąm o następującym składzie. Otrzymane kuliste granulki suszono w temperaturze 40°C przez 16 godzin pod zmniejszonym ciśnieniem, i do 1918 g granulatu dodano 0,96 g talku i 0,96 g aerosilu z wytworzeniem granulatu powlekanego otoczką dojelitową.

Skład 120,0 mg granulatu powlekanego otoczką dojelitową granulat według przykładu 52 97,5 mg kopolimer kwasu metakrylowego LD 48,3 mg (14,49 mg suchej masy) talk 4,35 mg

Makrogol 6000 1,44 mg tlenek tytanu 1,44 mg

Polisorbat 80 0,66 mg talk 0,06 mg aerosil 0,06 mg sumarycznie 120,0 mg

P r z y k ł a d 54

1131 g związku A, 303,2 g węglanu magnezu, 750,1 g oczyszczonej sacharozy i 226,8 g nisko podstawionej hydroksypropylocelulozy starannie zmieszano z wytworzeniem miałko rozdrobnionego proszku dla warstwy ze składnikiem aktywnym. 720,0 g kulek sacharozo-skrobiowych (nazwa handlowa: Nonpareil-101, wytwarzanych przez Freund Industrial Co., Ltd.) umieszczono w obrotowym granulatorze fluidyzacyjnym (CF-360, wytwarzanym przez Freund Industrial Co., Ltd.) i kulki sacharozo-skrobiowe pokryto powyższym miałko rozdrobnionym proszkiem dla warstwy ze składnikiem aktywnym, jednocześnie natryskując roztwór hydroksypropylocelulozy (2% masowych), tym samym uzyskując kuliste granulki. Otrzymane kuliste granulki suszono w temperaturze 40°C przez 16 godzin pod zmniejszonym ciśnieniem i przepuszczono przez okrągłe sito otrzymując granulat o wymiarach cząstek 710 ąm - 1400 ąm.

Skład 189,0 mg granulatu kulki sacharozo-skrobiowe 45,0 mg hydroksypropyloceluloza 0,54 mg miałko rozdrobniony proszek dla warstwy ze składnikiem aktywnym, związek A 67,5 mg węglan magnezu 18,0 mg oczyszczona sacharoza 44,46 mg nisko podstawiona hydroksypropyloceluloza 13,5 mg sumarycznie 189,0 mg

P r z y k ł a d 55

Granulat otrzymany według przykładu 54 powleczono roztworem do powlekania warstwą pośrednią stosując urządzenie do powlekania w złożu fluidalnym (MP-10, wytwarzane przez Powrex Co., Ltd.), i osuszono w takiej postaci z wytworzeniem granulatu o następującym składzie. Roztwór do powlekania warstwą pośrednią wytworzono przez rozpuszczenie 236,4 g hydroksypropylometylocelu120

PL 218 177 B1 lozy 2910 w 4255 g wody oczyszczonej i następnie przez zdyspergowanie w otrzymanym roztworze

141,6 g tlenku tytanu i 94,8 g talku. Operację powlekania prowadzono w warunkach: temperatura po₃ wietrza wlotowego; 65°C, objętość powietrza wlotowego: 1,5 m³/minutę, szybkość natryskiwania roztworu do powlekania: 12,0 g/minutę, ciśnienie powietrza natryskowego: 0,26 MPa i objętość wtryskiwanego powietrza: 90 Nl/godzinę. Uzyskane kuliste granulki suszono w temperaturze 40°C przez 16 godzin pod zmniejszonym ciśnieniem i przepuszczono przez okrągłe sito otrzymując granulat o wymiarach cząstek 710 μm - 1400 ąm.

Skład 212,64 mg granulatu powlekanego warstwą pośrednią granulat według przykładu 54 189,0 mg hydroksypropylometyloceluloza 2910 11,82 mg talk 4,74 mg tlenek tytanu 7,08 mg sumarycznie 212,64 mg

P r z y k ł a d 56

382,8 g kopolimeru kwasu metakrylowego S, 127,7 g kopolimeru kwasu metakrylowego L i 50,88 g cytrynianu trietylu rozpuszczono w roztworze zawierającym wodę oczyszczoną (734,8 g) zmieszaną z absolutnym etanolem (6614 g), i w uzyskanym roztworze rozproszono 255,1 g talku z wytworzeniem roztworu do powlekania. Granulat otrzymany według przykładu 55 powleczono powyższym roztworem do powlekania stosując granulator fluidyzacyjny z mieszaniem (MP-10, wytwarzany przez Powrex Co., Ltd.) w warunkach: temperatura powietrza wlotowego: 65°C, objętość powie₃ trza wlotowego: 1,5 m³/minutę, szybkość natryskiwania roztworu do powlekania: 15,0 g/minutę, ciśnienie powietrza natryskowego: 0,30 MPa i objętość wtryskiwanego powietrza: 90 Nl/godzin z wytworzeniem granulatu o kontrolowanym uwalnianiu o następującym składzie, który jest powlekany powłoką kontrolującą uwalnianie rozpuszczalną zależnie od pH (uwalniającą składnik aktywny w warunkach pH wyższego niż pewna jego wartość). Uzyskane kuliste granulki przepuszczono przez okrągłe sito otrzymując granulat o kontrolowanym uwalnianiu o wymiarze cząstek 1180 ąm - 1700 ąm. Następnie otrzymane kuliste granulki suszono w temperaturze 40°C przez 16 godzin pod zmniejszonym ciśnieniem, i do 1101 g granulatu dodano 0,525 g talku i 0,525 g aerosilu z wytworzeniem granulatu powlekanego otoczką dojelitową.

Skład 315,0 mg granulatu o kontrolowanym uwalnianiu granulat według przykładu 55 212,64 mg kopolimer kwasu metakrylowego S 47,85 mg kopolimer kwasu metakrylowego L 15,95 mg talk 31,89 mg cytrynian trietylu 6,36 mg talk 0,15 mg aerosil 0,15 mg sumarycznie 315,0 mg

P r z y k ł a d 57

120 mg granulatu powlekanego otoczką dojelitową otrzymanego według przykładu 53 i 315 mg granulatu o kontrolowanym uwalnianiu otrzymanego według przykładu 56 zmieszano i uzyskaną mieszaniną napełniono jedną kapsułkę #1 z wytworzeniem kapsułki (odpowiedniej dla 90 mg związku A).

P r z y k ł a d 58 mg granulatu powlekanego otoczką dojelitową otrzymanego według przykładu 53 i 210 mg granulatu o kontrolowanym uwalnianiu otrzymanego według przykładu 56 zmieszano i uzyskaną mieszaniną napełniono jedną kapsułkę #2 z wytworzeniem kapsułki (odpowiedniej dla 60 mg związku A).

P r z y k ł a d 59 mg granulatu powlekanego otoczką dojelitową otrzymanego według przykładu 53 i 105 mg granulatu o kontrolowanym uwalnianiu otrzymanego według przykładu 56 zmieszano i uzyskaną mieszaniną napełniono jedną kapsułkę #3 z wytworzeniem kapsułki (odpowiedniej dla 30 mg związku A).

P r z y k ł a d 60

240 mg granulatu powlekanego otoczką dojelitową otrzymanego według przykładu 53 i 210 mg granulatu o kontrolowanym uwalnianiu otrzymanego według przykładu 56 zmieszano i uzyskaną mieszaniną napełniono jedną kapsułkę #1 z wytworzeniem kapsułki (odpowiedniej dla 90 mg związku A).

PL 218 177 B1

121

P r z y k ł a d 61

160 mg granulatu powlekanego otoczką dojelitową otrzymanego według przykładu 53 i 280 mg granulatu o kontrolowanym uwalnianiu otrzymanego według przykładu 56 zmieszano i uzyskaną mieszaniną napełniono jedną kapsułkę #1 z wytworzeniem kapsułki (odpowiedniej dla 90 mg związku A).

P r z y k ł a d 62

192 mg granulatu powlekanego otoczką dojelitową otrzymanego według przykładu 53 i 252 mg granulatu o kontrolowanym uwalnianiu otrzymanego według przykładu 56 zmieszano i uzyskaną mieszaniną napełniono jedną kapsułkę #1 z wytworzeniem kapsułki (odpowiedniej dla 90 mg związku A).

P r z y k ł a d 63

160 mg granulatu powlekanego otoczką dojelitową otrzymanego według przykładu 53 i 210 mg granulatu o kontrolowanym uwalnianiu otrzymanego według przykładu 56 zmieszano i uzyskaną mieszaniną napełniono jedną kapsułkę #1 z wytworzeniem kapsułki (odpowiedniej dla 75 mg związku A).

P r z y k ł a d 64

100 mg granulatu powlekanego otoczką dojelitową otrzymanego według przykładu 53 i 262,5 mg granulatu o kontrolowanym uwalnianiu otrzymanego według przykładu 56 zmieszano i uzyskaną mieszaniną napełniono jedną kapsułkę #1 z wytworzeniem kapsułki (odpowiedniej dla 75 mg związku A).

P r z y k ł a d 65

133.3 mg granulatu powlekanego otoczką dojelitową otrzymanego według przykładu 53 i 233,3 mg granulatu o kontrolowanym uwalnianiu otrzymanego według przykładu 56 zmieszano i uzyskaną mieszaniną napełniono jedną kapsułkę #1 z wytworzeniem kapsułki (odpowiedniej dla 75 mg związku A).

P r z y k ł a d 66

200 mg granulatu powlekanego otoczką dojelitową otrzymanego według przykładu 53 i 175 mg granulatu o kontrolowanym uwalnianiu otrzymanego według przykładu 56 zmieszano i uzyskaną mieszaniną napełniono jedną kapsułkę #1 z wytworzeniem kapsułki (odpowiedniej dla 75 mg związku A).

P r z y k ł a d 67

106,7 mg granulatu powlekanego otoczką dojelitową otrzymanego według przykładu 53 i 186,7 mg granulatu o kontrolowanym uwalnianiu otrzymanego według przykładu 56 zmieszano i uzyskaną mieszaniną napełniono jedną kapsułkę #2 z wytworzeniem kapsułki (odpowiedniej dla 60 mg związku A).

P r z y k ł a d 68

128 mg granulatu powlekanego otoczką dojelitową otrzymanego według przykładu 53 i 168 mg granulatu o kontrolowanym uwalnianiu otrzymanego według przykładu 56 zmieszano i uzyskaną mieszaniną napełniono jedną kapsułkę #2 z wytworzeniem kapsułki (odpowiedniej dla 60 mg związku A).

P r z y k ł a d 69

160 mg granulatu powlekanego otoczką dojelitową otrzymanego według przykładu 53 i 140 mg granulatu o kontrolowanym uwalnianiu otrzymanego według przykładu 56 zmieszano i uzyskaną mieszaniną napełniono jedną kapsułkę #2 z wytworzeniem kapsułki (odpowiedniej dla 60 mg związku A).

P r z y k ł a d 70 mg granulatu powlekanego otoczką dojelitową otrzymanego według przykładu 53 i 157,5 mg granulatu o kontrolowanym uwalnianiu otrzymanego według przykładu 56 zmieszano i uzyskaną mieszaniną napełniono jedną kapsułkę #2 z wytworzeniem kapsułki (odpowiedniej dla 45 mg związku A).

P r z y k ł a d 71

120 mg granulatu powlekanego otoczką dojelitową otrzymanego według przykładu 53 i 105 mg granulatu o kontrolowanym uwalnianiu otrzymanego według przykładu 56 zmieszano i uzyskaną mieszaniną napełniono jedną kapsułkę #2 z wytworzeniem kapsułki (odpowiedniej dla 45 mg związku A).

P r z y k ł a d 72 mg granulatu powlekanego otoczką dojelitową otrzymanego według przykładu 53 i 140 mg granulatu o kontrolowanym uwalnianiu otrzymanego według przykładu 56 zmieszano i uzyskaną mieszaniną napełniono jedną kapsułkę #2 z wytworzeniem kapsułki (odpowiedniej dla 45 mg związku A).

P r z y k ł a d 73 mg granulatu powlekanego otoczką dojelitową otrzymanego według przykładu 53 i 126 mg granulatu o kontrolowanym uwalnianiu otrzymanego według przykładu 56 zmieszano i uzyskaną mieszaniną napełniono jedną kapsułkę #2 z wytworzeniem kapsułki (odpowiedniej dla 45 mg związku A).

P r z y k ł a d 74

53.3 mg granulatu powlekanego otoczką dojelitową otrzymanego według przykładu 53 i 93,3 mg granulatu o kontrolowanym uwalnianiu otrzymanego według przykładu 56 zmieszano i uzyskaną mieszaniną napełniono jedną kapsułkę #3 z wytworzeniem kapsułki (odpowiedniej dla 30 mg związku A).

122

PL 218 177 B1

P r z y k ł a d 75 mg granulatu powlekanego otoczką dojelitową otrzymanego według przykładu 53 i 84 mg granulatu o kontrolowanym uwalnianiu otrzymanego według przykładu 56 zmieszano i uzyskaną mieszaniną napełniono jedną kapsułkę #3 z wytworzeniem kapsułki (odpowiedniej dla 30 mg związku A).

P r z y k ł a d 76 mg granulatu powlekanego otoczką dojelitową otrzymanego według przykładu 53 i 70 mg granulatu o kontrolowanym uwalnianiu otrzymanego według przykładu 56 zmieszano i uzyskaną mieszaniną napełniono jedną kapsułkę #3 z wytworzeniem kapsułki (odpowiedniej dla 30 mg związku A).

Ponieważ tabletka, granulat lub drobny granulat o kontrolowanym uwalnianiu według wynalazku mogą zwiększyć skuteczne stężenie terapeutyczne aktywnego składnika poprzez kontrolowanie jego uwalniania przez dłuższy okresczasu, mogą one zapewnić skuteczność leczenia przy małej dawce oraz zmniejszyć skutki uboczne spowodowane przez wzrost stężenia leku we krwi, jak również mogą spowodować zmniejszenie częstości przyjmowania leku.

Claims (10)

1. Zastrzeżenia patentowe

   1. Tabletka, granulat lub drobny granulat o kontrolowanym uwalnianiu aktywnego składnika, którym jest lanzoprazol lub jego sól lub jego optycznie czynny izomer, znamienne tym, że zawierają rdzeń ze składnikiem aktywnym oraz powłokę kontrolującą uwalnianie o rozpuszczalności zależnej od pH, którą utworzono na warstwie pośredniej utworzonej na rdzeniu zawierającym składnik aktywny i która zawiera mieszaninę dwóch lub więcej rodzajów substancji polimerowych o różnych właściwościach uwalniania, wybranych z grupy obejmującej ftalan hydroksypropylometylocelulozy, ftalan octanu celulozy, karboksymetyloetylocelulozę, kopolimer metakrylan metylu-kwas metakrylowy, kopolimer kwas metakrylowy-akrylan etylu, kopolimer kwas metakrylowy-akrylan metylu-metakrylan metylu, bursztynian octanu hydroksypropylocelulozy, ftalan octanu poliwinylu i szelak, przy czym substancja polimerowa jest rozpuszczalna w zakresie pH od 6,0 do 7,5, a warstwa pośrednia zawiera jeden lub więcej rodzajów substancji polimerowych wybranych z grupy obejmującej nisko podstawioną hydroksypropylocelulozę, hydroksypropylocelulozę, hydroksypropylometylocelulozę, poliwinylopirolidon, alkohol poliwinylowy, metylocelulozę i hydroksyetylometylocelulozę.
2. 2. Tabletka, granulat lub drobny granulat według zastrz. 1, znamienne tym, że jako składnik aktywny zawierają optycznie czynny izomer R lanzoprazolu.
3. 3. Tabletka, granulat lub drobny granulat według zastrz. 1, znamienne tym, że jako składnik aktywny zawierają optycznie czynny izomer S lanzoprazolu.
4. 4. Tabletka, granulat lub drobny granulat według zastrz. 1, znamienne tym, że jako składnik aktywny zawierają pochodną lanzoprazolu.
5. 5. Tabletka, granulat lub drobny granulat według zastrz. 1, znamienne tym, że jako składnik aktywny zawierają pochodną optycznie czynnego izomeru R lanzoprazolu.
6. 6. Tabletka, granulat lub drobny granulat według któregokolwiek z zastrz. 1-5, znamienne tym, że zawierają powłokę dojelitową na rdzeniu ze składnikiem aktywnym, warstwę dezintegrującą zawierającą substancję dezintegrującą na powłoce dojelitowej i powłokę kontrolującą uwalnianie na warstwie dezintegrującej.
7. 7. Tabletka, granulat lub drobny granulat według któregokolwiek z zastrz. 1-6, znamienne tym, że powlekane są politlenkiem etylenu.
8. 8. Granulat lub drobny granulat według zastrz. 2, znamienne tym, że jako składnik aktywny zawierają optycznie czynny izomer R lanzoprazolu.
9. 9. Tabletka według któregokolwiek z zastrz. 1-5, znamienna tym, że powlekana jest politlenkiem etylenu.
10. 10. Tabletka, granulat lub drobny granulat według zastrz. 1, znamienne tym, że mają rozmiar cząstek około 100-1500 ąm.