PT1553929E - Preparação de libertação controlada - Google Patents

Preparação de libertação controlada Download PDF

Info

Publication number
PT1553929E
PT1553929E PT37541166T PT03754116T PT1553929E PT 1553929 E PT1553929 E PT 1553929E PT 37541166 T PT37541166 T PT 37541166T PT 03754116 T PT03754116 T PT 03754116T PT 1553929 E PT1553929 E PT 1553929E
Authority
PT
Portugal
Prior art keywords
group
quot
methyl
ethyl acetate
mixture
Prior art date
Application number
PT37541166T
Other languages
English (en)
Inventor
Yohko Akiyama
Takashi Kurasawa
Hiroto Bando
Naoki Nagahara
Original Assignee
Takeda Pharmaceutical
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=32109465&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=PT1553929(E) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Takeda Pharmaceutical filed Critical Takeda Pharmaceutical
Publication of PT1553929E publication Critical patent/PT1553929E/pt

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5005—Wall or coating material
    • A61K9/5021—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/5026—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2806—Coating materials
    • A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2806—Coating materials
    • A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/284—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone
    • A61K9/2846—Poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5005—Wall or coating material
    • A61K9/5021—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/5036—Polysaccharides, e.g. gums, alginate; Cyclodextrin
    • A61K9/5042—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. phthalate or acetate succinate esters of hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5073—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5073—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings
    • A61K9/5078—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings with drug-free core
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

DESCRIÇÃO "PREPARAÇÃO DE LIBERTAÇÃO CONTROLADA"
Campo Técnico A presente invenção refere-se a uma preparação de libertação controlada, em particular uma cápsula compreendendo um comprimido, granulado ou granulado fino em que a libertação de ingrediente activo é controlada e um polímero gelificante que atrasa a velocidade migração no aparelho gastrointestinal. Técnica Anterior
Uma formulação oral é uma forma de dosagem que é utilizada muito frequentemente entre os agentes farmacêuticos. Nos últimos anos foram desenvolvidos lotes de preparações para administração oral em que a sua eficácia farmacológica é prolongada com a administração de uma ou duas vezes por dia com o objectivo de melhorar a QOL. A síntese de um composto possuindo uma cinética de eficácia farmacológica prolongada com a administração de uma ou duas vezes por dia é tentada na fase de síntese do próprio composto, embora um grande número de tentativas de modificação da cinética seja feita através da concepção de preparações de libertação controlada por formulação planeada. Como uma forma de dosagem de preparação oral de libertação controlada foram desenvolvidos e utilizados vários sistemas de libertação controlada, tais como uma libertação controlada por uma camada de revestimento de libertação controlada ou um controlo da 1 difusão do composto por uma matriz, um controlo da libertação do composto por erosão da matriz (material base), um controlo da libertação do composto dependente do pH e um controlo da libertação dependente do tempo em que o composto é libertado após um determinado período de tempo. Considera-se que é possível uma outra extensão do prolongamento combinando o sistema de libertação controlada supramencionado com um controlo da velocidade migração no aparelho gastrointestinal. A preparação contendo um medicamento possuindo uma propriedade sensível a ácidos como um ingrediente activo tal como um composto de benzimidazole possuindo uma acção inibidora da bomba de protões (a seguir por vezes referido como PPI) necessita de ter um revestimento entérico. Isto é, uma composição contendo um composto de benzimidazole possuindo uma acção inibidora da bomba de protões necessita de se desintegrar rapidamente no intestino delgado, pelo que a composição é de um modo preferido formulada num granulado ou granulado fino, o qual tem uma área superficial maior do que um comprimido e é fácil de desintegrar ou dissolver rapidamente. No caso de um comprimido, é desejável reduzir o tamanho do comprimido (ver, por exemplo, o documento JP-A 62-277322).
Depois de administrado por via oral, o comprimido, granulado ou granulado fino migra através do aparelho gastrointestinal libertando o ingrediente activo sequencialmente no estômago, duodeno, jejuno, íleo e cólon. E, entretanto, o ingrediente activo é absorvido em cada sítio de absorção. Uma preparação de libertação controlada é concebida para controlar a absorção retardando a libertação de ingrediente activo de alguma forma. Considera-se que é possível uma outra extensão do prolongamento combinando um sistema de libertação controlada com 2 uma função de controlo da velocidade migração no aparelho gastrointestinal, tais como as características de aderência, flutuabilidade, etc. Estas técnicas anteriores são divulgadas nos documentos WO 01/89483, JP-A 2001-526213, USP 6274173, USP 6093734, USP 4045563, USP 4686230, USP 4873337, USP 4965269, USP 5021433 e semelhantes. O documento US 6391342 BI refere-se a uma formulação farmacêutica preparada por um técnica de revestimento de fusão, em que é utilizado um ácido gordo ou semelhantes em vez de água ou um solvente orgânico, o qual pode afectar desfavoravelmente a estabilidade um benzimidazole. O documento EP 0247983 A refere-se a uma formulação de omeprazole estável e resistente a ácido possuindo um revestimento entérico que se dissolve rapidamente numa gama de pH neutro. O documento WO 03/061584 A refere-se a uma formulação de uma associação de um inibidor da bomba de protões (PPI) e um agente tamponizante. O documento DE 19801811 A refere-se a uma formulação de microcápsula com revestimento entérico compreendendo uma solução ou suspensão de PPI. O documento WO 02/26210 A refere-se a uma formulação de cápsula revestida compreendendo um núcleo de PPI prensado e revestido entericamente. 3 0 documento US 2002/076435 AI refere-se a uma cápsula em que a camada exterior da cápsula é revestida com um revestimento entérico depois de selar os conteúdos da cápsula. O documento US 5814338 A refere-se ao melhoramento da estabilidade do conteúdo de uma cápsula cheia utilizando uma cápsula cujas camadas internas e externas são revestidas. O documento WO 98/50019 A refere-se a uma cápsula cujo invólucro tem uma barreira de separação entre um comprimido central e um revestimento entérico exterior, estando o revestimento entérico disposto na cápsula. O documento US 6159499 A refere-se a uma formulação em que a estabilização de um fármaco PPI é conseguido sem um reagente alcalino. No entanto, nada refere sobre a solubilidade do revestimento entérico com o pH e os Exemplos referem-se todos a formulações revestidas com um polímero entérico convencional (Eudragit L30D-55), o qual se dissolve a pH 5,5. O documento US 5817338 A é direccionado para um comprimido obtido prensando uma multiplicidade grânulos revestidos entericamente de um material sensível a ácido, prevenindo a perda das propriedades dos grânulos. O documento US 6077541 A refere-se a uma formulação entérica obtida preparando uma mistura de pastilhas de uma mistura de omeprazole e um agente alcalino, a qual não requer uma camada intermediária. O documento US 6306435 BI refere-se a uma cápsula cheia com um ingrediente medicamente activo e uma matriz oleosa, em que é proporcionado um revestimento entérico na cápsula. O documento US 5840737 A refere-se a uma composição farmacêutica na forma de uma solução ou uma suspensão. 4
Divulgação da Invenção (Objectivo da Invenção)
Um objectivo da presente invenção é proporcionar uma preparação de libertação controlada em que a libertação do ingrediente activo de fármaco é controlada, a qual liberta um ingrediente activo durante um intervalo de tempo prolongado permanecendo ou migrando lentamente no aparelho gastrointestinal. (Sumário da Invenção)
Isto é, a presente invenção proporciona: (1) Uma cápsula compreendendo (i) um comprimido, granulado ou granulado fino no qual a libertação de ingrediente activo é controlada; compreendendo o referido comprimido, granulado ou granulado fino uma partícula central contendo um composto de imidazole representado pela fórmula (!') :
5 (1) um anel de benzeno possuindo em que o anel C' é opcionalmente 1 a 3 substituintes seleccionados de um grupo consistindo de um átomo de halogéneo; grupo ciano; um grupo nitro; um grupo alquilo Ci_7 opcionalmente substituído com um átomo de halogéneo, um grupo hidroxilo, um grupo alcoxilo Ci^, um grupo alcoxi Ci-6-carbonilo ou um grupo carbamoílo; um grupo hidroxilo; um grupo alcoxilo Ci-6 opcionalmente substituído com átomo de halogéneo, grupo hidroxilo, grupo alcoxilo Ci_6, grupo alcoxi Ci-6-carbonilo ou grupo carbamoílo; um grupo arilo C6-14; um grupo ariloxilo C6-i4; um grupo carboxilo; um grupo acilo seleccionado de formilo, alquil Ci-6-carbonilo, alcoxi C1-6-carbonilo, carbamoílo, N-alquil Ci-6-carbamoílo, N,N-di-alquil Ci-6-carbamoílo, alquilsulfinilo C1-7 e alquilsulfonilo Ci_7; um grupo aciloxilo seleccionado de grupo alquil Ci-6-carboniloxilo, grupo alcoxi Ci^6-carboniloxilo, grupo carbamoiloxilo, grupo alquil Ci-6-carbamoiloxilo, grupo alquilsulf iniloxilo Ci_7 e grupo alquilsulf oniloxilo Ci_7; e um grupo heterocíclico seleccionado de grupo 2- ou 3-tienilo, grupo 2- , 3- ou 4-piridilo, grupo 2- ou 3-furilo, grupo 1-, 2- ou 3- pirrolilo, grupo 2-, 3-, 4-, 5- ou 8-quinolilo, grupo 1-, 3-, 4- ou 5-isoquinolilo e grupo 1-, 2- ou 3-indolilo, ou (2) um anel de piridina possuindo opcionalmente 1 a 4 substituintes seleccionados de um grupo consistindo de um átomo de halogéneo; um grupo nitro; um grupo alquilo Ci^7 opcionalmente substituído com um átomo de halogéneo, um grupo hidroxilo, um grupo alcoxilo C1-6, um grupo alcoxi Ci_6-carbonilo ou um grupo carbamoílo; um grupo hidroxilo; um grupo alcoxilo Ci_6 opcionalmente substituído com átomo de halogéneo, grupo hidroxilo, grupo alcoxilo Ci_6f grupo alcoxi Ci_6-carbonilo ou grupo carbamoílo; um grupo arilo C6-14; um grupo ariloxilo C6_i4; um grupo carboxilo; um grupo acilo seleccionado de formilo, alquil Ci-6-carbonilo, alcoxi Ci-6-carbonilo, carbamoílo, 6 N-alquil Ci-6-carbamoílo, N, N-di-alquil Ci_6-carbamoí lo, alquilsulf inilo Ci_7 e alquilsulf onilo Ci_7; um grupo aciloxilo seleccionado de grupo alquil Ci_6-carboniloxilo, grupo alcoxi Ci-6-carboniloxilo, grupo carbamoiloxilo, grupo alquil Ci_6-carbamoiloxilo, grupo alquilsulfiniloxilo Ci_7 e grupo alquilsulfoniloxilo Ci_7; e um grupo heterocíclico seleccionado de grupo 2- ou 3-tienilo, grupo 2-, 3- ou 4-piridilo, grupo 2- ou 3-furilo, grupo 1-, 2- ou 3-pirrolilo, grupo 2-, 3-, 4-, 5- ou 8-quinolilo, grupo 1-, 3-, 4- ou 5-isoquinolilo e grupo 1-, 2- ou 3-indolilo, R° é um átomo de hidrogénio; um grupo aralquilo C7-i6 opcionalmente substituído com um átomo de halogéneo, um grupo hidroxilo, um grupo alcoxilo Ci-6, um grupo alcoxi Ci-6-carbonilo ou um grupo carbamoílo; grupo acilo seleccionado de formilo, alquil Ci-6-carbonilo, alcoxi Ci-6-carbonilo, carbamoílo, N-alquil Ci-6-carbamoí lo, N, N-di-alquil Ci-6-carbamoí lo, alquilsulf inilo Ci_7 e alquilsulf onilo Ci_7; ou grupo aciloxilo seleccionado de grupo alquil Ci-6-carboniloxilo, grupo alcoxi Ci-6-carboniloxilo, grupo carbamoiloxilo, grupo alquil Ci-6-carbamoiloxilo, grupo alquilsulf iniloxilo C7_7 e grupo alquilsulf oniloxilo C7_7, R1, R2 e R3 são iguais ou diferentes e são um átomo de hidrogénio; um grupo alquilo C7_7 opcionalmente substituído com um átomo de halogéneo, um grupo hidroxilo, um grupo alcoxilo Ci-6/ um grupo alcoxi Ci_6-carbonilo ou um grupo carbamoílo; um grupo alcoxilo Ci_6 opcionalmente substituído com átomo de halogéneo, grupo hidroxilo, grupo alcoxilo Ci_6, grupo alcoxi Ci-g-carbonilo ou um grupo carbamoílo; ou um grupo amino, um grupo mono-alquil Ci_6-amino, um grupo mono-aril C6_i4-amino, um grupo di-alquil Ci-6-amino ou um grupo di-aril C6-i4-amino, e 7 Y representa um átomo de azoto ou CH; ou um seu sal ou um seu isómero opticamente activo como um ingrediente activo, e uma camada de revestimento de libertação controlada solúvel de modo dependente do pH, a qual compreende uma mistura de dois ou mais tipos de substâncias poliméricas possuindo propriedades de libertação diferentes seleccionadas do grupo consistindo de ftalato de hidroxipropilmetilcelulose, acetato ftalato de celulose, carboximetiletilcelulose, copolimero de metacrilato de metilo-ácido metacrilico, copolimero de ácido metacrílico-acrilato de etilo, copolimero de ácido metacrilico-acrilato de metilo-metacrilato de metilo, acetato succinato de hidroxipropilcelulose, poli(acetato ftalato de vinilo) e goma-laca; a referida substância polimérica é solúvel na gama de pH de 6,0 a 7,5, e (ii) um comprimido, granulado ou granulado fino compreendendo uma particula central contendo um ingrediente activo e revestimento entérico, o qual é dissolvido, sendo desse modo libertado um ingrediente activo na gama de pH não inferior a 5,0, nem superior a 6,0; (2) A cápsula de acordo com o (1) supramencionado, em que a camada de revestimento de libertação controlada solúvel de modo dependente do pH é preparada numa camada intermédia que é preparada sobre a particula central contendo o ingrediente activo; (3) A cápsula de acordo com o (1) ou (2) supramencionado, em que o ingrediente activo é lansoprazole; (4) A cápsula de acordo com o (1) ou (2) supramencionado, em que o ingrediente activo é um isómero R de lansoprazole opticamente activo; (5) A cápsula de acordo com o (1) ou (2) supramencionado, em que o ingrediente activo é um isómero S de lansoprazole opticamente activo; (6) A cápsula de acordo com qualquer um dos (1) a (5) supramencionados, em que a partícula central contendo o ingrediente activo contém um sal inorgânico básico como um estabilizante; (7) A cápsula de acordo com qualquer um dos (1) a (6) supramencionados, em que a camada de revestimento de libertação controlada solúvel de modo dependente do pH do comprimido, granulado ou granulado fino no qual a libertação do ingrediente activo é controlado é uma camada solúvel na gama de pH não inferior a 6,5, nem superior a 7,0; (8) A cápsula de acordo com o (7) supramencionado, em que a camada de revestimento de libertação controlada solúvel de modo dependente do pH contém uma mistura de dois ou mais tipos de copolímeros de metacrilato de metilo-ácido metacrílico possuindo propriedades de libertação diferentes; e (9) A cápsula de acordo com qualquer dos (1) a (8) supramencionados, a qual contém ainda um polímero gelificante. 9 (Descrição Detalhada da Invenção) A presente invenção refere-se a uma composição farmacêutica contendo um comprimido, granulado ou granulado fino em que a libertação de ingredientes activos é controlada, ou uma composição farmacêutica contendo este comprimido, granulado ou granulado fino e um polímero gelificante que atrasa a velocidade migração no aparelho digestivo. A composição farmacêutica da presente invenção é uma cápsula. Foi realçado que a persistência de níveis sanguíneos após administração oral é acentuadamente prolongada por estas associações. 0 controlo da libertação do ingrediente activo em "um comprimido, granulado ou granulado fino em que a libertação de ingrediente activo é controlada" da presente invenção é realizado revestindo o ingrediente activo num comprimido, granulado ou granulado fino com uma camada que controla a libertação de ingrediente activo, ou dispersando o ingrediente activo em matrizes de libertação controlada. Além disso, o "comprimido, granulado ou granulado fino em que a libertação de ingrediente activo é controlada" da presente invenção inclui também um comprimido, granulado ou granulado fino que está revestido com um revestimento entérico corrente que é dissolvido a um pH de cerca de 5,5 e comprimidos contendo estes granulados ou granulados finos.
Por outro lado, quando a "camada de revestimento de libertação controlada" é mencionada na presente especificação, ela indica uma camada de revestimento possuindo uma função de atrasar ou prolongar mais a libertação do ingrediente activo, tal como uma camada solúvel de modo dependente do pH que é dissolvida numa região de pH mais alto do que um revestimento 10 entérico corrente que é dissolvido a um pH de cerca de 5,5 e uma camada de difusão controlada cuja camada em si não é dissolvida e que liberta um ingrediente activo através de poros que se formam na camada. Aquela não inclui um revestimento entérico corrente e a camada que é dissolvida a um pH de cerca de 5,5, rapidamente dissolvida no suco intestinal e libertando um ingrediente activo. Além disso, o pH aqui mencionado significa um pH da solução de Mcilvaine ou solução de Clark-Lubs. A seguir, o pH de um camada solúvel de modo dependente do pH significa o pH destas soluções. A camada de revestimento da "camada de revestimento de libertação controlada" inclui camadas de revestimento na forma de película e aqueles que têm uma espessura maior. Além disso, a camada de revestimento inclui não só uma camada de revestimento que reveste completamente o núcleo ou camada interna mas também as camadas de revestimento em que uma parte do núcleo ou camada interna não está coberta mas a maioria do núcleo ou camada interna está revestida (a camada de revestimento cobre pelo menos cerca de 80% ou mais da superfície do núcleo ou camada interna e, de um modo preferido, cobre totalmente a superfície). A absorção do ingrediente activo pelo aparelho digestivo a partir da composição farmacêutica da presente invenção é controlada por dois tipos de sistemas utilizando (1) um controlo da libertação do ingrediente activo por um comprimido, granulado ou granulado fino de libertação controlada e (2) prolongamento da retenção no aparelho digestivo de um comprimido, granulado ou granulado fino por um polímero gelificante ou suas combinações. Entre as composições farmacêuticas da presente invenção, a composição contendo um polímero gelificante forma geles adesivos absorvendo rapidamente água pelo polímero gelificante no 11 aparelho digestivo quando administrado por via oral, e o comprimido, granulado ou granulado fino é retido na superfície dos geles ou nos geles para migrarem gradualmente através do aparelho digestivo. No entretanto, a libertação de ingrediente activo é controlada, o ingrediente activo é libertado continuamente ou de uma forma pulsátil a partir do comprimido, granulado ou granulado fino por um sistema controlado e, como uma consequência, são conseguidas as ocorrências de absorção prolongada e eficácia farmacológica. 0 sistema supramencionado que permite a persistência de níveis terapêuticos eficazes através do controlo da libertação ao longo de um período longo tem vantagens de eficácia terapêutica a uma dose baixa e de redução dos efeitos secundários provocados pelo aumento inicial do nível no sangue e semelhantes, bem como a redução das vezes de administração. 0 polímero gelificante pode ser um polímero que forma rapidamente geles altamente viscosos em contacto com água e prolonga o tempo de retenção no aparelho digestivo. Esse polímero gelificante é de um modo preferido um polímero possuindo um viscosidade cerca de 3000 mPa-s ou mais para uma solução aquosa a 5% a 25 °C. Além disso, o polímero gelificante é de um modo preferido um polímero possuindo geralmente um peso molecular de cerca de 400000 a 10000000 em geral. Como o polímero gelificante é preferido um polímero em pó, granular ou granular fino para produzir formulações. O polímero gelificante inclui um poli(óxido de etileno) (PEO, por exemplo, Polyox WSR 303 (peso molecular: 7000000), Polyox WSR Coagulante (peso molecular: 5000000), Polyox WSR 301 (peso molecular: 4000000), Polyox WSR N-60K (peso molecular: 2000000) e Polyox WSR 205 (peso molecular: 600000); fabricado por Dow Chemical Co., Ltd.), 12 hidroxipropilmetilcelulose (HPMC, Metlose 90SH10000, Metlose 90SH50000 e Metlose 90SH30000; fabricada por Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.), carboximetilcelulose (CMC-Na, Sanlose F-1000MC), hidroxipropilcelulose (HPC, por exemplo, HPC-H, fabricada por Nippon Soda Co., Ltd.), hidroxietilcelulose (HEC), polímero de carboxivinilo (HIVISWAKO (R) 103, 104 e 105 fabricado por Wako Pure Chemical Industries Ltd.; CARBOPOL 943 fabricado por Goodrich Co., Ltd.), quitosano, alginato de sódio, pectina e semelhantes. Estes podem ser utilizados sozinhos ou como uma mistura de pelo menos 2 ou mais pós misturados numa proporção apropriada. Em particular, são de um modo preferido utilizados PEO, HPMC, HPC, CMC-Na, polímero de carboxivinilo e semelhantes como um polímero gelificante.
Uma forma preferida de um comprimido, granulado ou granulado fino em que a libertação de ingrediente activo é controlada inclui um comprimido, granulado ou granulado fino em que uma partícula central contendo pelo menos um ingrediente activo é revestida com uma camada de revestimento de libertação controlada e um comprimido contendo estes granulados ou granulados finos. Para preparar esse comprimido, granulado ou granulado fino possuindo núcleo pode utilizar-se como uma partícula central o comprimido, granulado ou granulado fino no qual um ingrediente activo está revestido sobre um núcleo que é um veículo inactivo, tais como NONPAREIL (NONPAREIL-101 (diâmetro de partícula: 850-710, 710-500 e 500-355), NONPAREIL-103 (diâmetro de partícula: 850-710, 710-500 e 500-355), NONPAREIL-105 (diâmetro de partícula: 710-500, 500-355 e 300-180); fabricado por Freund Industrial Co., Ltd.) e Celphere (CP-507 (diâmetro de partícula: 500-710) e CP-305 (diâmetro de partícula: 300-500); fabricado por Asahi Kasei Corporation); ou o comprimido preparado utilizando estes 13 granulados ou granulados finos; ou a partícula obtida por granulação utilizando um ingrediente activo e um excipiente geralmente utilizado para formulação. Por exemplo, estes podem ser produzidos pelo método divulgado no documento JP-A 63-301816. Por exemplo, quando uma partícula central é preparada revestindo um ingrediente activo sobre um núcleo de um veículo inactivo, as partículas centrais contendo um ingrediente activo podem ser produzidas por granulação a húmido, utilizando, por exemplo, um granulador de leito fluidizado centrífugo (CF-mini, CF-360, fabricado por Freund Industrial Co., Ltd.) ou um granulador de revestimento fluidizado centrífugo (POWREX MP-10), ou semelhantes. Além disso, o revestimento pode ser realizado polvilhando um ingrediente activo enquanto se adiciona uma solução contendo um aglutinante e semelhantes sobre o núcleo de um veículo inactivo por pulverização e semelhantes. Os equipamentos de produção não estão limitados e, por exemplo, é preferível no último revestimento produzi-los utilizando um granulador de leito fluidizado centrífugo e semelhantes. Um ingrediente activo pode ser revestido em dois passos realizando o revestimento utilizando os dois equipamentos supramencionados em combinação. Quando não é utilizado um núcleo de veículo inactivo, uma partícula central pode ser produzida granulando um excipiente tal como lactose, açúcar branco, manitol, amido de milho e celulose cristalina e um ingrediente activo, utilizando aglutinantes, tais como hidroxipropilmetilcelulose, hidroxipropilcelulose, metilcelulose, um poli(álcool vinílico), Macrogol, Pullronic F68, goma-arábica, gelatina e amido, se for necessário, adicionando desintegrantes, tais como carboximetilcelulose sódica, carboximetilcelulose cálcica, carboximetilcelulose sódica reticulada (Ac-Di-Sol, fabricado por FMC International Co., Ltd.), polivinilpirrolidona e hidroxipropilcelulose pouco substituída, com um granulador de 14 agitaçao, um granulador de extrusão a húmido, um granulador de leito fluidizado e semelhantes.
As partículas possuindo tamanhos desejados podem ser obtidas peneirando os granulados ou granulados finos obtidos. A partícula central pode ser preparada por granulação a seco com um rolo compactador e semelhantes. São utilizadas partículas possuindo um tamanho de partícula de 50 pm a 5 mm, de um modo preferido 100 pm a 3 mm e de um modo mais preferido 100 pm a 2 mm. A partícula central contendo o ingrediente activo assim obtida pode ser ainda revestida para proporcionar uma camada de revestimento intermédia e a partícula pode ser utilizada como uma partícula central. Para melhorar a estabilidade dos fármacos é preferível proporcionar uma camada de revestimento intermédia para impedir o contacto directo da partícula central contendo o ingrediente activo com a camada de revestimento de libertação controlada quando o ingrediente activo é um fármaco instável a um ácido, tal como um PPI e semelhantes, etc. A camada de revestimento intermédia pode ser formada por um número plural de camadas.
Os materiais de revestimento para a camada de revestimento intermédia incluem aqueles obtidos misturando de forma apropriada materiais poliméricos, tais como hidroxipropilcelulose pouco substituída, hidroxipropilcelulose, hidroxipropilmetilcelulose (por exemplo, TC-5 e semelhantes), polivinilpirrolidona, poli(álcool vinílico), metilcelulose e hidroxietilmetilcelulose com sacáridos, tais como sacarose [sacarose purificada (pulverizada (açúcar em pó), não pulverizada) e semelhantes], sacárido de amido, tais como amido 15 açúcar álcool (D-manitol, de milho, lactose, açúcar álcool (D-manitol, eritritol e semelhantes). Se for necessário, podem ser adequadamente adicionados excipientes (por exemplo, agentes dissimulantes (óxido de titânio e semelhantes) e agentes antiestáticos (óxido de titânio, talco e semelhantes) à camada de revestimento intermédia para as preparações mencionadas abaixo. A quantidade revestimento da camada de revestimento intermédia é habitualmente de cerca de 0,02 partes em peso a cerca de 1,5 partes em peso com base em 1 parte em peso de grânulos contendo um ingrediente activo e de um modo preferido
cerca de 0,05 partes em peso a cerca de 1 parte em peso. O revestimento pode ser realizado por métodos convencionais. Por exemplo, de um modo preferido, os componentes da camada de revestimento intermédia são diluídos com água purificada e pulverizados para revestir na forma líquida. Neste caso é preferível realizar o revestimento enquanto se pulveriza um aglutinante tal como hidroxipropilcelulose.
Como o comprimido, granulado ou granulado fino de libertação controlada contido na composição farmacêutica da presente invenção, é preferível revestir a partícula central supramencionada com um material de revestimento que é dissolvido/eluído de modo dependente do pH para controlar a libertação e para preparar o comprimido, granulado ou granulado fino possuindo uma camada de revestimento de libertação controlada, ou o comprimido contendo estes granulados ou granulados finos de libertação controlada. Aqui, "de modo dependente do pH" significa que o material de revestimento é dissolvido/eluído na circunstância de um valor superior a um determinado pH para libertar um ingrediente activo. Um revestimento entérico corrente é eluído a um pH de cerca de 5,5 16 para iniciar a libertação de fármaco, ao passo que o material de revestimento da presente invenção é de um modo preferido uma substância que é dissolvida a um pH superior (de um modo preferido um pH de 6,0 ou superior e 7,5 ou inferior, e de um modo mais preferido um pH de 6,5 ou superior e inferior a 7,2) e controla de forma mais favorável a libertação de fármaco no estômago.
Como um material de revestimento para controlar de modo dependente do pH a libertação do ingrediente activo médico são utilizados polímeros, tais como ftalato de hidroxipropilmetilcelulose (HP-55, HP-50 fabricado por Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.), acetato ftalato de celulose, carboximetiletilcelulose (CMEC fabricado por Freund Industrial Co., Ltd.), copolímero de metacrilato de metilo-ácido metacrílico (Eudragit L100 (copolímero de ácido metacrílico L) ou Eudragit S100 (copolímero de ácido metacrílico S); fabricado por Rohm Co.), copolímero de ácido metacrílico-acrilato de etilo (Eudragit L100-55 (copolímero de ácido metacrílico seco LD) ou Eudragit L30D-55 (copolímero de ácido metacrílico LD) ; fabricado por Rohm Co.), copolímero de ácido metacrílico-acrilato de metilo-metacrilato de metilo (Eudragit FS30D fabricado por Rohm Co.), acetato succinato de hidroxipropilcelulose (HPMCAS fabricado por Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.), poli(acetato ftalato de vinilo) e goma-laca. O comprimido, granulado ou granulado fino pode ser aquele possuindo dois ou mais tipos de camadas de revestimento de libertação controlada, as quais têm propriedades de libertação diferentes do ingrediente activo. O polímero como o material de revestimento supramencionado pode ser utilizado sozinho ou podem ser utilizados pelo menos 2 ou mais tipos de polímeros para revestir em combinação, ou pelo menos 2 ou mais tipos de polímeros podem ser aplicados 17 sequencialmente para preparar multicamadas. É desejável que o material de revestimento seja utilizado sozinho ou, se for necessário, em combinação de modo que o polímero seja dissolvido de um modo preferido a um pH de 6,0 ou superior, de um modo mais preferido a um pH de 6,5 ou superior, e de um modo ainda mais preferido a um pH de 6,75 ou superior. Além disso, de modo mais desejável, são utilizados em combinação um polímero solúvel a um pH de 6,0 ou superior e um polímero solúvel a um pH de 7,0 ou superior e, além disso, de modo desejável, são utilizados em combinação um polímero solúvel a um pH de 6,0 ou superior e um polímero solúvel a um pH de 7,0 ou superior numa proporção de 1:0,5 a 1:5.
Além disso, se for necessário, podem ser utilizados no revestimento plastificantes, tais como um polietilenoglicol, sebacato de dibutilo, ftalato de dietilo, triacetina e citrato de trietilo, estabilizantes e semelhantes. A quantidade material de revestimento é 5% a 200% com base na partícula central, de um modo preferido 20% a 100% e de um modo mais preferido 30% a 60%. A taxa de eluição do ingrediente activo a partir do comprimido, granulado ou granulado fino de libertação controlada de ingrediente activo assim obtido é de modo desejável 10% ou menos durante 5 horas numa solução de pH 6,0 e 5% ou menos durante uma hora e 60% ou mais durante 8 horas numa solução de pH 6,8. O comprimido, granulado ou granulado fino de libertação controlada (a seguir, por vezes referido apenas como um granulado de libertação controlada) pode ser um comprimido, granulado ou granulado fino em que é aplicado um material que fica viscoso em contacto com água, tais como poli(óxido de etileno) (PEO, por exemplo, Polyox WSR 303 (peso molecular: 7000000), Polyox WSR Coagulante (peso molecular: 5000000), 18
Polyox WSR 301 (peso molecular: 4000000), Polyox WSR N-60K (peso molecular: 2000000) e Polyox WSR 205 (peso molecular: 600000); fabricado por Dow Chemical Co., Ltd.), hidroxipropilmetilcelulose (HPMC, Metlose 90SH10000, Metlose 90SH50000, Metlose 90SH30000; fabricado por Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.), carboximetilcelulose (CMC-Na, Sanlose F-1000MC), hidroxipropilcelulose (HPC, por exemplo, HPC-H fabricado por Nippon Soda Co., Ltd.)/ hidroxietilcelulose (HEC), polímero de carboxivinilo (HIVISWAKO (R) 103, 104, 105: fabricado por Wako Pure Chemical Industries Ltd.; CARBOPOL 943 fabricado por Goodrich Co., Ltd.), quitosano, alginato de sódio e pectina, sobre o comprimido, granulado ou granulado fino de libertação controlada de ingrediente activo assim obtido. O granulado de libertação controlada pode ter uma forma em que a partícula central contendo um ingrediente activo está revestida com uma camada de difusão controlada possuindo uma acção de controlo da libertação do ingrediente activo por difusão. Os materiais para esta camada de difusão controlada incluem copolímero de acrilato de etilo-metacrilato de metilo-cloreto de metacrilato de trimetilamónio-etilo (Eudragit RS (copolímero de metacrilato de aminoalquilo RS) ou Eudragit RL (copolímero de metacrilato de aminoalquilo RL) ; fabricado por Rohm Co.), copolímero de metacrilato de metilo-acrilato de etilo (Eudragit NE30D fabricado por Rohm Co.), etilcelulose e semelhantes. Além disso, estes materiais para a camada podem ser misturados numa proporção apropriada e podem ser utilizados misturando com substâncias que formam poros hidrófilos, tais como HPMC, HPC, polímero de carboxivinilo, polietilenoglicol 6000, lactose, manitol e ácido orgânico, numa proporção fixa. 19
Além disso, para preparar o comprimido, granulado ou granulado fino em que a libertação de ingrediente activo é controlada de modo a iniciar-se após um intervalo de tempo fixo é proporcionada uma camada desintegrante entre a partícula central contendo um ingrediente activo e a camada de revestimento de libertação controlada aplicando uma substância de intumescimento tal como um desintegrante imediatamente antes de aplicar a camada de difusão controlada supramencionada. Por exemplo, de um modo preferido, uma substância de intumescimento tal como croscarmelose de sódio (Ac-Di-Sol, fabricada por FMC International Co.), carmelose de cálcio (ECG 505, fabricada por Gotoku Chemicals Co.), CROSPOVIDONA (ISP Inc.) e hidroxipropilcelulose pouco substituída (L-HPC fabricada por Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.) é inicialmente aplicada sobre uma partícula central e, em seguida, a partícula revestida resultante é depois revestida com uma camada de difusão controlada que é preparada misturando numa proporção fixa um ou mais tipos de polímeros seleccionados de copolímero de acrilato de etilo-metacrilato de metilo-cloreto de metacrilato de trimetilamónio-etilo (Eudragit RS ou Eudragit RL; fabricado por Rohm Co.), copolímero de metacrilato de metilo-acrilato de etilo (Eudragit NE30D fabricado por Rohm Co.), etilcelulose e semelhantes; com substâncias que formam poros hidrófilos, tais como HPMC, HPC, polímero de carboxivinilo, polietilenoglicol 6000, lactose, manitol e um ácido orgânico. O material de revestimento secundário pode ser polímeros entéricos que libertam um ingrediente activo de modo dependente do pH, tais como ftalato de hidroxipropilmetilcelulose (HP-55, HP-50; fabricado por Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.), acetato ftalato de celulose, carboximetiletilcelulose (CMEC; fabricado por Freund Industrial Co., Ltd.), copolímero de metacrilato de metilo-ácido metacrílico (Eudragit L100 (copolímero de ácido metacrílico L) 20 ou Eudragit S100 (copolímero de ácido metacrílico S) ; fabricado por Rohm Co. ) , copolímero de ácido metacrílico-acrilato de etilo (Eudragit L100-55 (copolímero de ácido metacrílico seco LD) ou Eudragit L30D-55 (copolímero de ácido metacrílico LD); fabricado por Rohm Co.), copolímero de ácido metacrílico-acrilato de metilo-metacrilato de metilo (Eudragit FS30D; fabricado por Rohm Co.), acetato succinato de hidroxipropilcelulose (HPMCAS; fabricado por Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.), poli(acetato de vinilo) e goma-laca. A quantidade material de revestimento é de 1% a 200% com base na partícula central, de um modo preferido 20% a 100% e de um modo mais preferido 30% a 60%.
Se for necessário, podem ser utilizados plastificantes, tais como polietilenoglicol, sebacato de dibutilo, ftalato de dietilo, triacetina e citrato de trietilo, estabilizantes e semelhantes para revestir. O comprimido, granulado ou granulado fino de libertação controlada pode ser um comprimido, granulado ou granulado fino em que é aplicado um material que fica viscoso em contacto com água, tais como poli(óxido de etileno) (PEO, por exemplo, Polyox WSR 303 (peso molecular: 7000000), Polyox WSR Coagulante (peso molecular: 5000000), Polyox WSR 301 (peso molecular: 4000000), Polyox WSR N-60K (peso molecular: 2000000), e Polyox WSR 205 (peso molecular: 600000); fabricado por Dow Chemical Co., Ltd.), hidroxipropilmetilcelulose (HPMC, Metlose 90SH10000, Metlose 90SH50000, Metlose 90SH30000; fabricado por Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.), carboximetilcelulose (CMC-Na, Sanlose F-1000MC), hidroxipropilcelulose (HPC, por exemplo, HPC-H fabricado por Nippon Soda Co., Ltd.), hidroxietilcelulose (HEC), polímero de carboxivinilo (HIVISWAKO (R) 103, 104, 105: fabricado por Wako Pure Chemical Industries Ltd.; CARBOPOL 943 fabricado por Goodrich Co., Ltd.), quitosano, alginato de sódio 21 e pectina, sobre o comprimido, granulado ou granulado fino de libertação controlada de ingrediente activo assim obtido.
No comprimido, granulado ou granulado fino possuindo 2 ou mais tipos de camadas de revestimento de libertação controlada possuindo propriedades de libertação diferentes de ingrediente activo, uma camada contendo um ingrediente activo pode ficar entre as referidas camadas de revestimento de libertação controlada. Uma forma desta estrutura multicamada contendo um ingrediente activo entre camadas de revestimento de libertação controlada inclui um comprimido, granulado ou granulado fino que é preparado revestindo um ingrediente activo no comprimido, granulado ou granulado fino em que a libertação de ingrediente activo é controlada pela camada de revestimento de libertação controlada da presente invenção, seguida de outro revestimento com a camada de revestimento de libertação controlada da presente invenção.
Outra forma do comprimido, granulado ou granulado fino em que a libertação de pelo menos um dos ingredientes activos é controlada pode ser um comprimido, granulado ou granulado fino no qual os ingredientes activos são dispersos numa matriz de libertação controlada. Este comprimido, granulado ou granulado fino de libertação controlada pode ser produzido dispersando homogeneamente os ingredientes activos em veículos hidrófobos, tal como ceras, tais como óleo de rícino endurecido, óleo de semente de colza endurecido, ácido esteárico e álcool estearílico, e poliéster de glicerina de ácido gordo. A matriz é uma composição na qual os ingredientes activos são dispersos homogeneamente num veículo. Se for necessário, excipientes, tais como lactose, manitol, amido de milho e celulose cristalina, os quais são geralmente utilizados para a preparação de um fármaco, 22 podem ser dispersos com os ingredientes activos. Além disso, pós de poli(óxido de oxietileno), polimero de ácido acrílico reticulado (HIVISWAKO (R) 103, 104 e 105, CARBOPOL) , HPMC, HPC, quitosano e semelhantes, os quais formam geles viscosos por contacto com água podem ser dispersos na matriz em conjunto com os ingredientes activos e excipientes.
Como o método de preparação, estes podem ser preparados por métodos, tais como secagem por pulverização, refrigeração por pulverização e granulação por fusão. O comprimido, granulado ou granulado fino de libertação controlada pode ser um comprimido, granulado ou granulado fino em que é aplicado um material que fica viscoso em contacto com água, tais como poli(óxido de etileno) (PEO, por exemplo, Polyox WSR 303 (peso molecular: 7000000), Polyox WSR Coagulante (peso molecular: 5000000), Polyox WSR 301 (peso molecular: 4000000), Polyox WSR N-60K (peso molecular: 2000000) e Polyox WSR 205 (peso molecular: 600000); fabricado por Dow Chemical Co., Ltd.), hidroxipropilmetilcelulose (HPMC, Metlose 90SH10000, Metlose 90SH50000, Metlose 90SH30000; fabricado por Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.), carboximetilcelulose (CMC-Na, Sanlose F-1000MC), hidroxipropilcelulose (HPC, por exemplo, HPC-H fabricado por Nippon Soda Co., Ltd.), hidroxietilcelulose (HEC), polímero de carboxivinilo (HIVISWAKO (R) 103, 104, 105: fabricado por Wako Pure Chemical Industries Ltd.; CARBOPOL 943 fabricado por Goodrich Co., Ltd.), quitosano, alginato de sódio e pectina, sobre o comprimido, granulado ou granulado fino de libertação controlada de ingrediente activo assim obtido. Estes materiais que ficam viscosos em contacto com água pode coexistir numa preparação tal como uma cápsula e semelhantes, assim como ser utilizado para revestimento. 23 0 comprimido, granulado ou granulado fino da presente invenção em que a libertação de ingrediente activo é controlada pode ser uma forma possuindo em combinação os vários tipos de camadas de revestimento de libertação controlada, matrizes de libertação controlada supramencionados e semelhantes.
Como o tamanho do comprimido, granulado ou granulado fino em que a libertação de ingrediente activo é controlada, são utilizadas partículas possuindo um tamanho de partícula de 50 pm a 5 mm, de um modo preferido 100 pm a 3 mm e de um modo mais preferido 100 pm a 2 mm. Os granulados ou granulados finos possuindo um tamanho de partícula de cerca de 100 pm a 1500 pm são muito preferidos.
Além disso podem ser utilizados aditivos, tais como excipientes para proporcionar preparações (por exemplo, glucose, frutose, lactose, sacarose, D-manitol, eritritol, multitol, trealose, sorbitol, amido de milho, amido de batata, amido de trigo, amido de arroz, celulose cristalina, anidrido de ácido silícico, metafosforato de cálcio, carbonato de cálcio sedimentado, silicato de cálcio e semelhantes), aglutinantes (por exemplo, hidroxipropilcelulose, hidroxipropilmetilcelulose, polivinilpirrolidona, metilcelulose, poli(álcool vinílico), carboximetilcelulose de sódio, amido α parcial, amido a, alginato de sódio, pululano, goma-arábica em pó, gelatina e semelhantes), desintegrantes (por exemplo, hidroxipropilcelulose pouco substituída, carmelose, carmelose de cálcio, carboximetilamido de sódio, croscarmelose de sódio, crospovidona, hidroxipropilamido e semelhantes), aromatizantes (por exemplo, ácido cítrico, ácido ascórbico, ácido tartárico, ácido málico, aspartamo, acessulfame de potássio, taumatina, sacarina de sódio, glicilrizina de dipotássio, glutamato de 24 sódio, sódio, 5'-inosinato de sódio, 5'-guanilato de sódio e semelhantes), tensioactivos (por exemplo, polissolvato (polissolvato 80 e semelhantes), copolímero de polioxietileno-polioxipropileno, laurilsulfato de sódio e semelhantes), perfumes (por exemplo, óleo de limão, óleo de laranja, mentol, óleo de hortelã-pimenta e semelhantes), lubrificantes (por exemplo, estearato de magnésio, éster de sacarose de ácido gordo, estearilfumarato de sódio, ácido esteárico, talco, polietilenoglicol e semelhantes), corantes (por exemplo, óxido de titânio, Amarelo n° 5 comestível, Azul n° 2 comestível, óxido de ferro (III), óxido amarelo de ferro (III) e semelhantes), antioxidantes (por exemplo, ascorbato de sódio, L-cisteína, bissulfato de sódio e semelhantes), agentes dissimulantes (por exemplo, óxido de titânio e semelhantes), e agentes antiestáticos (por exemplo, talco, óxido de titânio e semelhantes). O diâmetro de partícula das matérias-primas aqui utilizadas não está particularmente limitado e são preferidas partículas possuindo um diâmetro de cerca de 500 pm ou inferior do ponto de vista de produtividade e administração. O comprimido, granulado ou granulado fino assim obtido pode ser administrado tal e qual misturando com um polímero gelificante retentor no aparelho digestivo ou pode ser formulado como uma cápsula introduzindo em cápsulas. A quantidade polímero gelificante que é retentora no aparelho digestivo é 0,1% a 100% relativamente ao comprimido, granulado ou granulado fino de libertação controlada, de um modo preferido 2% a 50%, de um modo mais preferido 10% a 40% e de um modo ainda mais preferido 10% a 35%. 25 A composição farmacêutica da presente invenção assim obtida é uma composição possuindo uma actividade fármaco prolongada por um sistema de libertação controlada em que o efeito terapêutico é revelado durante pelo menos 6 horas, de um modo preferido 8 horas, de um modo mais preferido 12 horas e de um modo mais preferido 16 horas.
Os ingredientes activos não estão particularmente limitados e podem ser aplicados independentemente da região de eficácia farmacológica. São exemplificados os fármacos anti-inflamatórios, tais como indometacina e acetaminofeno, analgésicos, tal como morfina, agonistas cardiovasculares, tais como diazepam e diltiazepam, anti-histaminicos, tais como maleato de clorofenilamina, antitumorais, tais como fluorouracilo e aclarrubicina, narcóticos tal como midazolam, agentes anti-hemostasia tal como efedrina, diuréticos, tais como hidroclorotiazida e furosemida, broncodilatadores tal como teofilina, antitússicos tal como codeina, agentes antiarritmicos, tais como quinidina e dizoxina, antidiabéticos, tais como tolbutamida, pioglitazona e troglitazona, vitaminas tal como ácido ascórbico, anticonvulsivos tal como fenitoina, anestésicos locais tal como lidocaina, hormonas adrenocorticais tal como hidrocortisona, fármacos eficazes para o nervo central tal como eisai, fármacos hipolipemiantes tal como pravastatina, antibióticos, tais como amoxicilina e cefalexina, agentes excitomotores do aparelho digestivo, tais como mosaprida e cisaprida, bloqueadores de H2, tais como famotidina, ranitidina e cimetidina os quais são os tratamentos de gastrite, doença de refluxo gastroesofágico sintomática, e úlceras gástricas e duodenais, e inibidores da bomba de protões de benzimidazole (PPI) representados pelo lansoprazole e os seus isómeros opticamente activos (isómero R e isómero S, de um modo preferido 26 isómero R (a seguir, ocasionalmente referido como Composto A)), omeprazole e os seus isómeros opticamente activos (isómero S: S-omeprazole), rabeprazole e os seus isómeros opticamente activos, pantoprazole e os seus isómeros opticamente activos e semelhantes, e PPI de imidazopiridina representados pelo tenatoprazole e semelhantes.
De acordo com a presente invenção, as preparações que contêm, como um ingrediente activo, um PPI, tal como compostos de imidazole sensíveis a ácido representados pela fórmula seguinte geral (I'), tal como o lansoprazole e os seus isómeros opticamente activos, em particular, compostos de benzimidazole sensíveis a ácido representados pela fórmula (I) seguinte, e derivados de compostos de imidazole relativamente estáveis a ácido (PPI de tipo profármaco) representados pela fórmula geral (II) ou (III) seguinte ou seus sais ou seus isómeros opticamente activos têm uma excelente sustentabilidade da eficácia farmacológica. Como uma consequência, a adesão à terapêutica também é melhorada e o efeito terapêutico é aumentado. R2
Em que o anel C' indica um anel de benzeno possuindo opcionalmente um grupo substituinte ou um anel de piridina possuindo opcionalmente um grupo substituinte; R° indica um átomo de hidrogénio, um grupo aralquilo possuindo opcionalmente um grupo substituinte, um grupo acilo ou um grupo aciloxilo; R1, R2 27 e R3 são iguais ou diferentes e indicam um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo possuindo opcionalmente um grupo substituinte, um grupo alcoxilo possuindo opcionalmente um grupo substituinte ou um grupo amino possuindo opcionalmente um grupo substituinte, respectivamente; e Y indica um átomo de azoto ou CH.
Entre os compostos representados pela fórmula (I') supramencionada, o composto em que o anel C' é um anel de benzeno possuindo opcionalmente um grupo substituinte é particularmente representado pela fórmula (I) seguinte.
Nomeadamente, na fórmula (I), o anel A indica um anel de benzeno possuindo opcionalmente um grupo substituinte, e R°, R1, R2, R3 e Y têm o mesmo significado que na fórmula (I') supramencionada.
Na fórmula (I) supramencionada, o composto preferido é um composto em que o anel A é um anel de benzeno que pode ter um grupo substituinte seleccionado de um átomo de halogéneo, um grupo alquilo Ci_4 opcionalmente halogenado, um grupo alcoxilo Ci-4 opcionalmente halogenado e um grupo heterocíclico de 5 ou 6 membros; R° é um átomo de hidrogénio, um grupo aralquilo opcionalmente substituído, um grupo acilo ou um grupo aciloxilo; R1 é um grupo alquilo Ci_6, um grupo alcoxilo Ci-6, um grupo alcoxi Ci_6-alcoxilo Ci-6 ou um grupo di-alquil Ci_6-amino; R2 é um átomo de hidrogénio, um grupo alcoxi Ci-6-alcoxilo Ci-6 ou um 28 grupo alcoxilo Ci_6 opcionalmente halogenado; R3 é um átomo de hidrogénio ou um grupo alguilo Ci_6, e Y é um átomo de azoto.
Em particular, o composto preferido é um composto representado pela fórmula (Ia);
em gue R1 indica um grupo alquilo Ci_3 ou um grupo alcoxilo Ci_3; R2 indica um grupo alcoxilo Ci_3 gue pode ser halogenado ou pode estar substituído com um grupo alcoxilo Ci_3; R3 indica um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo Ci_3, e R4 indica um átomo de hidrogénio, um grupo alcoxilo Ci_3 opcionalmente halogenado ou um grupo pirrolilo (por exemplo, grupo 1-, 2- ou 3-pirrolilo).
Na fórmula (Ia), o composto em que R1 é um grupo alquilo Ci_3; R2 é um grupo alcoxilo Ci_3 opcionalmente halogenado; R3 é um átomo de hidrogénio e R4 é um átomo de hidrogénio ou um grupo alcoxilo Ci-3 opcionalmente halogenado é particularmente preferido.
No composto representado pela fórmula (I) supramencionada (a seguir, referido como Composto (I)), o "grupo substituinte" do "anel de benzeno possuindo opcionalmente um grupo substituinte" representado pelo anel A é seleccionado de um átomo de halogéneo, um grupo nitro, um grupo alquilo possuindo opcionalmente um grupo substituinte, um grupo hidroxilo, um 29 grupo alcoxilo possuindo opcionalmente um grupo substituinte, um grupo arilo, um grupo ariloxilo, um grupo carboxilo, um grupo acilo, um grupo aciloxilo e um grupo heterocíclico de 5 a 10 membros. O anel de benzeno pode estar substituído com 1 a 3 destes grupos substituintes. Quando o número de substituintes é 2 ou mais, os grupos substituintes podem ser iguais ou diferentes. Entre estes grupos substituintes são preferidos um átomo de halogéneo, um grupo alquilo possuindo opcionalmente um grupo substituinte, um grupo alcoxilo possuindo opcionalmente um grupo substituinte e semelhantes. O átomo de halogéneo inclui átomo de flúor, cloro, bromo e semelhantes. Entre estes é preferido o flúor. O "grupo alquilo" do "grupo alquilo possuindo opcionalmente um grupo substituinte" é um grupo alquilo C1-7 (por exemplo, um grupo metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, pentilo, hexilo, heptilo e semelhantes). O "grupo substituinte" do "grupo alquilo possuindo opcionalmente um grupo substituinte" é seleccionado de um átomo de halogéneo, um grupo hidroxilo, um grupo alcoxilo C1-6 (por exemplo, metoxilo, etoxilo, propoxilo, butoxilo e semelhantes), um grupo alcoxi Ci-6-carbonilo (por exemplo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, propoxicarbonilo e semelhantes) e um grupo carbamoílo, e o número destes grupos substituintes pode ser de cerca de 1 a 3. Quando o número de grupos substituintes é 2 ou mais, os grupos substituintes podem ser iguais ou diferentes. O "grupo alcoxilo" do "grupo alcoxilo possuindo opcionalmente um grupo substituinte" é um grupo alcoxilo C1-6 (por exemplo, metoxilo, etoxilo, propoxilo, isopropoxilo, butoxilo, isobutoxilo, pentoxilo e semelhantes). O "grupo 30 substituinte" do "grupo alcoxilo possuindo opcionalmente um grupo substituinte" é seleccionado daqueles para o "grupo substituinte" do "grupo alquilo possuindo opcionalmente um grupo substituinte" supramencionado, e o número de grupos substituintes é o mesmo. 0 "grupo arilo" é um grupo arilo C6-14 (por exemplo, um grupo fenilo, 1-naftilo, 2-naftilo, bifenilo, 2-antrilo e semelhantes) . 0 "grupo ariloxilo" é um grupo ariloxilo Ce-14 (por exemplo, um feniloxilo, 1-naftiloxilo, 2-naftiloxilo e semelhantes). 0 "grupo acilo" é seleccionado de um grupo formilo, alquilcarbonilo, alcoxicarbonilo, carbamoílo, alquilcarbamoilo, alquilsulfinilo e alquilsulfonilo. 0 "grupo alquilcarbonilo" é um grupo alquil Ci-6-carbonilo (por exemplo, grupo acetilo, propionilo e semelhantes). 0 "grupo alcoxicarbonilo" é um grupo alcoxi Ci_6-carbonilo (por exemplo, um grupo metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, propoxicarbonilo, butoxicarbonilo e semelhantes). 0 "grupo alquilcarbamoilo" é seleccionado de um grupo N-alquil Ci-6-carbamoílo (por exemplo, grupo metilcarbamoilo, etilcarbamoílo e semelhantes) e um grupo N, N-di-alquil C1-6-carbamoilo (por exemplo, grupo N,N-dimetilcarbamoílo, N,N-dietilcarbamoílo e semelhantes). 31 0 "grupo alquilsulfinilo" é um grupo alquilsulfinilo Ci_7 (por exemplo, um grupo metilsulfinilo, etilsulfinilo, propilsulfinilo, isopropilsulfinilo e semelhantes). 0 "grupo alquilsulfonilo" é um grupo alquilsulfonilo Ci_7 (por exemplo, um grupo metilsulfonilo, etilsulfonilo, propilsulfonilo, isopropilsulfonilo e semelhantes). 0 "grupo aciloxilo" é seleccionado de um grupo alquilcarboniloxilo, um grupo alcoxicarboniloxilo, um grupo carbamoiloxilo, um grupo alquilcarbamoiloxilo, um grupo alquilsulfiniloxilo e um grupo alquilsulfoniloxilo. 0 "grupo alquilcarboniloxilo" é um grupo alquil Ci-6-carboniloxilo (por exemplo, grupo acetiloxilo, propioniloxilo e semelhantes). 0 "grupo alcoxicarboniloxilo" é um grupo alcoxi Ci-6-carboniloxilo (por exemplo, grupo metoxicarboniloxilo, etoxicarboniloxilo, propoxicarboniloxilo, butoxicarboniloxilo e semelhantes). 0 "grupo alquilcarbamoiloxilo" é um grupo alquil Ci_6-carbamoiloxilo (por exemplo, grupo metilcarbamoiloxilo, etilcarbamoiloxilo e semelhantes). 0 "grupo alquilsulfiniloxilo" é um grupo alquilsulfiniloxilo C7_7 (por exemplo, grupo metilsulfiniloxilo, etilsulfiniloxilo, propilsulfiniloxilo, isopropilsulfiniloxilo e semelhantes). 32 0 "grupo alquilsulfoniloxilo" é um grupo alquilsulfoniloxilo Ci_7 (por exemplo, grupo metilsulfoniloxilo, etilsulfoniloxilo, propilsulfoniloxilo, isopropilsulfoniloxilo e semelhantes). 0 grupo heterocíclico de 5 a 10 membros é seleccionado de um grupo 2- ou 3-tienilo, grupo 2-, 3- ou 4-piridilo, grupo 2-ou 3-furilo, grupo 1-, 2- ou 3-pirrolilo, grupo 2-, 3-, 4-, 5-ou 8-quinolilo, grupo 1-, 3-, 4- ou 5-isoquinolilo, e grupo 1-, 2- ou 3-indolilo. Entre estes são preferidos os grupos heterocíclicos de 5 ou 6 membros, tais como os grupos 1-, 2- ou 3- pirrolilo. O anel A é de um modo preferido um anel de benzeno, o qual pode ter 1 ou 2 grupos substituintes seleccionados de um átomo de halogéneo, um grupo alquilo Ci_4 opcionalmente halogenado, um grupo alcoxilo Ci-4 opcionalmente halogenado e grupo heterociclico de 5 ou 6 membros. O "anel de piridina possuindo opcionalmente um grupo substituinte" representado pelo anel C' pode ter 1 a 4 dos mesmos grupos substituintes que aqueles exemplificados em relação ao "anel de benzeno que pode ter um grupo substituinte" representado pelo anel A supramencionado, nas posições substituíveis. A posição em que o "anel de piridina" do "anel de piridina possuindo opcionalmente um grupo substituinte" está condensado com uma unidade imidazole não está especificamente limitada. 33
Na fórmula (I') ou (I) supramencionada, o "grupo aralquilo" do "grupo aralquilo possuindo opcionalmente um grupo substituinte" representado por R° é um grupo aralquilo C7_i6 (por exemplo, grupo aril C6_io-alquilo Ci_6, tais como benzilo e fenetilo e semelhantes). 0 "grupo substituinte" do "grupo aralquilo possuindo opcionalmente um grupo substituinte" inclui os mesmos grupos que aqueles exemplificados em relação ao "grupo substituinte" do "grupo alquilo possuindo opcionalmente um grupo substituinte" supramencionado, e o número de grupos substituintes é 1 a cerca de 4. Quando o número de grupos substituintes é 2 ou mais, os grupos substituintes podem ser iguais ou diferentes. 0 "grupo acilo" representado por R° é o "grupo acilo" descrito como o grupo substituinte do anel A supramencionado. 0 "grupo aciloxilo" representado por R° é o "grupo aciloxilo" descrito como o grupo substituinte do anel A supramencionado. 0 R° preferido é um átomo de hidrogénio.
Na fórmula (I') ou (I) supramencionada, o "grupo alquilo possuindo opcionalmente um grupo substituinte" representado por R1, R2 ou R3 é o "grupo alquilo possuindo opcionalmente um grupo substituinte" descrito como o grupo substituinte do anel A supramencionado. 0 "grupo alcoxilo possuindo opcionalmente um grupo substituinte" representado por R1, R2 ou R3 é o "grupo alcoxilo possuindo opcionalmente um grupo substituinte" descrito como o grupo substituinte do anel A supramencionado. 34 0 "grupo amino possuindo opcionalmente um grupo substituinte" representado por R1, R1 ou R2 é seleccionado de um grupo amino, um grupo mono-alquil Ci-6-amino (por exemplo, metilamino, etilamino e semelhantes), um grupo mono-aril C6-14-amino (por exemplo, fenilamino, 1-naftilamino, 2-naftilamino e semelhantes), um grupo di-alquil Ci-6-amino (por exemplo, dimetilamino, dietilamino e semelhantes) e um grupo di-aril C6-i4_ amino (por exemplo, difenilamino e semelhantes). 0 R1 preferido é um grupo alquilo C1-6, um grupo alcoxilo C1-6, um grupo alcoxi Ci-6-alcoxilo C1-6 e um grupo di-alquil Ci-6-amino. Outro R1 preferido é um grupo alquilo C1-3 ou um grupo alcoxilo C1-3. 0 R1 preferido é um átomo de hidrogénio, um grupo alcoxi Ci-6-alcoxilo C1-6 ou um grupo alcoxilo C1-6 opcionalmente halogenado. Outro R2 preferido é um grupo alcoxilo C1-3 que pode estar opcionalmente halogenado ou pode estar opcionalmente substituído com um grupo alcoxilo C1-3. 0 R2 preferido é um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo Ci—g. Outro R2 preferido é um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo C1-3 (em particular, um átomo de hidrogénio) . 0 Y preferido é um átomo de azoto.
Como o exemplo específico do composto (I) são exemplificados os compostos seguintes. 35 1 - [ [ [3-meti1-4-(2,2,2-trifluoroetoxi) -2- 2 piridiniljmetil]sulfinil]-lH-benzimidazole (lansoprazole), 2-[[(3,5-dimetil-4-metoxi-2-piridinil)metil]sulfinil]-5-metoxi-lH-benzimidazole, sal de sódio de 2-[[[4-(3-metoxipropoxi)-3-metil-2- piridinil]metil]sulfinil]-lH-benzimidazole, 5-difluorometoxi-2-[[(3, 4-dimetoxi-2-piridinil)metil]sulfinil]-ΙΗ-benzimidazole e semelhantes.
Entre estes compostos, o lansoprazole, nomeadamente 2—[[[3— metil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-2-piridinil]metil]sulfinil]-1H-benzimidazole é particularmente preferido. A presente invenção é de um modo preferido aplicada ao PPI de composto de imidazopiridina além do PPI de composto de benzimidazole supramencionado. Por exemplo, como o PPI de composto de imidazopiridina é exemplificado o tenatoprazole.
Além disso, o composto (I) e o composto (I') supramencionados, incluindo o composto de imidazopiridina, podem ser racémicos e compostos opticamente activos, tais como o isómero R e isómero S. Por exemplo, em particular, os compostos opticamente activos, tais como os compostos opticamente activos de lansoprazole, isto é, (R)-2-[[[3-metil-4-(2,2,2- trifluoroetoxi)-2-piridinil]metil]sulfinil]-ΙΗ-benzimidazole e (S)-2-[[[3-meti1-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-2- piridinil]metil]sulfinil]-ΙΗ-benzimidazole são preferidos para a presente invenção. Além disso, para o lansoprazole, isómero R de lansoprazole e isómero S de lansoprazole, são habitualmente preferidos cristais, mas uma vez que eles são estabilizados pela própria preparação como descrito mais à frente e estabilizados por mistura com um sal inorgânico básico e ainda pela presença 36 de uma camada intermédia, também podem ser utilizados aqueles que são amorfos bem como os cristalinos. 0 sal do composto (I') e composto (I) é de um modo preferido um sal farmacologicamente aceitável e, por exemplo, são mencionados um sal com uma base inorgânica, um sal com uma base orgânica, um sal com um aminoácido básico e semelhantes. 0 sal preferido com uma base inorgânica inclui, por exemplo, sais de metais alcalinos, tais como sal de sódio e sal de potássio; sais de metais alcalino-terrosos, tais como sal de cálcio e sal de magnésio; sal de amónio e semelhantes. 0 exemplo preferido do sal com uma base orgânica inclui, por exemplo, sais com uma alquilamina (trimetilamina, trietilamina e semelhantes), uma amina heterociclica (piridina, picolina e semelhantes), uma alcanolamina (etanolamina, dietanolamina, trietanolamina e semelhantes), diciclo-hexilamina, N,N'-dibenziletilenodiamina e semelhantes. 0 exemplo preferido do sal com um aminoácido básico inclui, por exemplo, sais com arginina, lisina, ornitina e semelhantes.
Entre estes sais são preferidos um sal de metal alcalino e um sal de metal alcalino-terroso. É particularmente preferido um sal de sódio. 0 composto (I') ou (I) pode ser produzido por métodos conhecidos e são produzidos por métodos divulgados, por exemplo, nos documentos JP-A 61-50978, USP 4628098, JP-A 10-195068, WO 98/21201, JP-A 52-62275, JP-A 54-141783 e semelhantes, ou métodos análogos àqueles. Além disso, o composto opticamente 37 activo (I) pode ser obtido por métodos de resolução óptica (um método de recristalização fraccionada, um método de coluna quiral, um método de diastereómero, um método utilizando microrganismo ou enzima, e semelhantes) e um método de oxidação assimétrica, etc. Além disso, o isómero R de lansoprazole pode ser produzido de acordo com métodos de produção descritos, por exemplo, nos documentos WO 00-78745, WO 01/83473 e semelhantes. O composto de benzimidazole possuindo actividade antitumoral utilizado na presente invenção é de um modo preferido lansoprazole, omeprazole, rabeprazole, pantoprazole, leminoprazole, tenatoprazole (TU-199) e semelhantes, ou os seus compostos opticamente activos e os seus sais farmacologicamente aceitáveis. É preferido o lansoprazole ou um seu composto opticamente activo, em particular, o isómero R. O lansoprazole ou um seu composto opticamente activo, em particular o isómero R, está de um modo preferido numa forma cristalina, mas pode estar numa forma amorfa. Além disso, aqueles são também aplicados de um modo adequado aos profármacos destes PPI.
Os exemplos destes profármacos preferidos incluem o composto representado pela fórmula geral (II) e (III) seguinte, além do profármaco que está incluído no composto (I) ou (!').
38
No composto representado pela fórmula (II) acima (a seguir, referido como composto (II)), o anel B designa um "anel de piridina possuindo opcionalmente substituintes". 0 anel de piridina do "anel de piridina possuindo opcionalmente substituintes" representado pelo anel B pode ter 1 a 4 substituintes nas suas posições substituíveis. Como o substituinte pode ser mencionado, por exemplo, um átomo de halogéneo (e. g., flúor, cloro, bromo, iodo, etc.), um grupo hidrocarboneto possuindo opcionalmente substituintes (e. g., grupo alquilo possuindo 1 a 6 átomos de carbono, tais como grupo metilo, grupo etilo, grupo n-propilo, etc., e semelhantes), um grupo amino possuindo opcionalmente substituintes (e. g., amino; grupo amino mono- ou dissubstituído com grupo alquilo possuindo 1 a 6 átomos de carbono, tais como grupo metilamino, dimetilamino, etilamino, dietilamino, etc., e semelhantes), um grupo amida (e. g., grupo acilamino C1-3, tais como formamida, acetamida, etc., e semelhantes), um grupo alcoxilo inferior possuindo opcionalmente substituintes (e. g., grupo alcoxilo possuindo 1 a 6 átomos de carbono, tais como grupo metoxilo, etoxilo, 2,2,2-trifluoroetoxilo, 3-metoxipropoxilo e semelhantes), um grupo alquilenodioxilo inferior (e. g., grupo alquilenodioxilo Ci_3, tais como metilenodioxilo, etilenodioxilo, etc., e semelhantes) e semelhantes.
Como o substituinte, o qual é o substituinte do "anel de piridina possuindo opcionalmente substituintes" representado pelo anel B pode ter, pode ser mencionado, por exemplo, um átomo de halogéneo (e. g., flúor, cloro, bromo, iodo, etc.), um grupo alquilo inferior (e. g., grupo alquilo possuindo 1 a 6 átomos de carbono, tais como grupo metilo, etilo, propilo e semelhantes), um grupo alcenilo inferior (e. g., grupo alcenilo possuindo 2 a 39 6 átomos de carbono, tais como grupo vinilo, alilo e semelhantes), um grupo alcinilo inferior (e. g., grupo alcinilo possuindo 2 a 6 átomos de carbono, tais como grupo etinilo, propargilo e semelhantes), um grupo cicloalquilo (e. g., grupo cicloalquilo possuindo 3 a 8 átomos de carbono, tais como grupo ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclo-hexilo e semelhantes), um grupo alcoxilo inferior (e. g., grupo alcoxilo possuindo 1 a 6 átomos de carbono, tais como grupo metoxilo, etoxilo e semelhantes), um grupo nitro, um grupo ciano, um grupo hidroxilo, um grupo tiol, um grupo carboxilo, um grupo alcanoílo inferior (e. g., formilo; grupo alquil Ci-C6-carbonilo, tais como grupo acetilo, propionilo, butirilo e semelhantes), um grupo alcanoiloxilo inferior (e. g. , formiloxilo; grupo alquil C1-C6-carboniloxilo, tais como grupo acetiloxilo, propioniloxilo e semelhantes), um grupo alcoxicarbonilo inferior (e. g., grupo alcoxi Ci-C6-carbonilo, tais como grupo metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, propoxicarbonilo e semelhantes), um grupo aralquiloxicarbonilo (e. g., grupo aralquiloxi C7-Cn-carbonilo, tal como grupo benziloxicarbonilo e semelhantes), um grupo arilo (e. g., grupo arilo possuindo 6 a 14 átomos de carbono, tais como grupo fenilo, naftilo e semelhantes), um grupo ariloxilo (e. g., grupo ariloxilo possuindo 6 a 14 átomos de carbono, tais como grupo feniloxilo, naftiloxilo e semelhantes), um grupo arilcarbonilo (e. g., grupo aril Cg-Ci4-carbonilo, tais como grupo benzoilo, naftoilo e semelhantes), um grupo arilcarboniloxilo (e. g., grupo aril C6-Ci9-carboniloxilo, tais como grupo benzoiloxilo, naftoiloxilo e semelhantes), um grupo carbamoilo possuindo opcionalmente substituintes (e. g., carbamoilo; grupo carbamoilo mono- ou dissubstituido com grupo alquilo possuindo 1 a 6 átomos de carbono, tais como grupo metilcarbamoilo, dimetilcarbamoilo, etc., e semelhantes), um grupo amino possuindo opcionalmente substituintes (e. g., amino; 40 grupo amino mono- ou dissubstituído com grupo alquilo possuindo 1 a 6 átomos de carbono, tais como grupo metilamino, dimetilamino, etilamino, dietilamino, etc., e semelhantes) e semelhantes, em que o número de substituintes e a posição de substituição não estão particularmente limitados.
Embora o número de substituintes e a posição de substituição do "anel de piridina possuindo opcionalmente substituintes" representado pelo anel B não estejam particularmente limitados, 1 a 3 substituintes mencionados acima substituem de um modo preferido qualquer das posições 3, 4 e 5 do anel de piridina.
Como o "anel de piridina possuindo opcionalmente substituintes" representado pelo anel B é preferido o 3-metil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-2-piridilo. 0 anel C representa um "anel de benzeno possuindo opcionalmente substituintes" ou uma "piridina possuindo opcionalmente substituintes", a qual está condensado com uma unidade imidazole. Destes é preferido o primeiro. 0 anel de benzeno do "anel de benzeno possuindo opcionalmente substituintes" representado pelo anel C pode ter 1 a 4 substituintes nas suas posições substituíveis. Como o substituinte pode ser mencionado, por exemplo, um átomo de halogéneo (e. g., flúor, cloro, bromo, iodo, etc.), um grupo hidrocarboneto possuindo opcionalmente substituintes (e. g., grupo alquilo possuindo 1 a 6 átomos de carbono seleccionado de grupo metilo, grupo etilo, grupo n-propilo, etc., e semelhantes), um grupo amino possuindo opcionalmente substituintes (e. g., amino; grupo amino mono- ou dissubstituído 41 com grupo alquilo possuindo 1 a 6 átomos de carbono, tais como grupo metilamino, dimetilamino, etilamino, dietilamino, etc., e semelhantes), um grupo amida (e. g., grupo acilamino Cl^3í tais como formamida, acetamida, etc. , e semelhantes), um grupo alcoxilo inferior possuindo opcionalmente substituintes (e . g., grupo alcoxilo possuindo 1 a 6 átomos de carbono, tais como grupo metoxilo, etoxilo, difluorometoxilo, etc., e semelhantes), um grupo alquilenodioxilo inferior (e. g., grupo alquilenodioxilo C1-3, tais como metilenodioxilo, etilenodioxilo, etc., e semelhantes), e semelhantes.
Como o substituinte, o qual é o substituinte do "anel de benzeno possuindo opcionalmente substituintes" representado pelo anel C pode ter, pode ser mencionado, por exemplo, um átomo de halogéneo (e. g., flúor, cloro, bromo, iodo, etc.), um grupo alquilo inferior (e. g., grupo alquilo possuindo 1 a 6 átomos de carbono, tais como grupo metilo, etilo, propilo e semelhantes), um grupo alcenilo inferior (e. g., grupo alcenilo possuindo 2 a 6 átomos de carbono, tais como grupo vinilo, alilo e semelhantes), um grupo alcinilo inferior (e. g., grupo alcinilo possuindo 2 a 6 átomos de carbono, tais como grupo etinilo, propargilo e semelhantes), um grupo cicloalquilo (e. g., grupo cicloalquilo possuindo 3 a 8 átomos de carbono, tais como grupo ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclo-hexilo e semelhantes), um grupo alcoxilo inferior (e. g., grupo alcoxilo possuindo 1 a 6 átomos de carbono, tais como grupo metoxilo, etoxilo e semelhantes), um grupo nitro, um grupo ciano, um grupo hidroxilo, um grupo tiol, um grupo carboxilo, um grupo alcanoilo inferior (e. g., formilo; grupo alquil Ci_6-carbonilo, tais como grupo acetilo, propionilo, butirilo e semelhantes), um grupo alcanoiloxilo inferior (e. g., formiloxilo; grupo alquil Ci_6-carboniloxilo, tais como grupo acetiloxilo, propioniloxilo e 42 semelhantes), um grupo alcoxicarbonilo inferior (e. g., grupo alcoxi Ci-6_carbonilo, tais como grupo metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, propoxicarbonilo e semelhantes), um grupo aralquiloxicarbonilo (e. g., grupo aralquiloxi C7_i7-carbonilo, tal como grupo benziloxicarbonilo e semelhantes) , um grupo arilo (e. g. , grupo arilo possuindo 6 a 14 átomos de carbono, tais como grupo fenilo, naftilo e semelhantes), um grupo ariloxilo (e. g., grupo ariloxilo possuindo 6 a 14 átomos de carbono, tais como grupo feniloxilo, naftiloxilo e semelhantes), um grupo arilcarbonilo (e. g., grupo aril C6-i4-carbonilo, tais como grupo benzoílo, naftoílo e semelhantes) , um grupo arilcarboniloxilo (e. g., grupo aril C6-i4-carboniloxilo, tais como grupo benzoiloxilo, naftoiloxilo e semelhantes), um grupo carbamoílo possuindo opcionalmente substituintes (e. g., carbamoílo; grupo carbamoílo mono- ou dissubstituído com grupo alquilo possuindo 1 a 6 átomos de carbono, tais como grupo metilcarbamoílo, dimetilcarbamoílo, etc., e semelhantes), um grupo amino possuindo opcionalmente substituintes (e. g., amino; grupo amino mono- ou dissubstituído com grupo alquilo possuindo 1 a 6 átomos de carbono, tais como grupo metilamino, dimetilamino, etilamino, dietilamino, etc., e semelhantes) e semelhantes, em que o número de substituintes e a posição de substituição não estão particularmente limitados.
Como o "anel de benzeno possuindo opcionalmente substituintes" representado pelo anel C é preferido um anel de benzeno. A "piridina" representada pelo anel C pode ter, nas suas posições substituíveis, 1 a 4 substituintes semelhantes aos do "anel de benzeno possuindo opcionalmente substituintes" representado pelo anel C. 43 A posição em que a "piridina" da "piridina possuindo opcionalmente substituintes" está condensada com a unidade imidazole não está particularmente limitada.
Xi e X2 representam um átomo de oxigénio e um átomo de enxofre, respectivamente. De um modo preferido, Xi e X2 representam ambos um átomo de oxigénio. W representa um "grupo hidrocarboneto de cadeia bivalente possuindo opcionalmente substituintes" ou a fórmula: —w—z—w2— em que W2 e W2 são, cada, um "grupo hidrocarboneto de cadeia bivalente" ou uma ligação, e Z é um grupo bivalente tal como um "grupo de anel hidrocarboneto bivalente possuindo opcionalmente substituintes", um "grupo heterociclico bivalente possuindo opcionalmente substituintes", um átomo de oxigénio, S0n em que n é 0, 1 ou 2 ou >N-E em que E é um átomo de hidrogénio, um grupo hidrocarboneto possuindo opcionalmente substituintes, um grupo heterociclico possuindo opcionalmente substituintes, um grupo alcanoílo inferior, um grupo alcoxicarbonilo inferior, um grupo aralquiloxicarbonilo, um grupo tiocarbamoílo, um grupo alquilsulfinilo inferior, um grupo alquilsulfonilo inferior, um grupo sulfamoílo, um grupo mono-alquil inferior-sulfamoílo, um grupo di-alquil inferior-sulfamoílo, um grupo arilsulfamoílo, um grupo arilsulfinilo, um grupo arilsulfonilo, um grupo arilcarbonilo, ou um grupo carbamoílo possuindo opcionalmente substituintes, quando Z é um átomo de oxigénio, SOn ou >N-E, Wi e W2 são, cada, um "grupo hidrocarboneto de cadeia bivalente". Em 44 particular, W é de um modo preferido um "grupo hidrocarboneto de cadeia bivalente possuindo opcionalmente substituintes".
Como o "grupo hidrocarboneto de cadeia bivalente" do "grupo hidrocarboneto de cadeia bivalente possuindo opcionalmente substituintes" representado por W e o "grupo hidrocarboneto de cadeia bivalente" representado por Wi e W2 pode ser mencionado, por exemplo, um grupo alquileno Ci-6 (e. g., metileno, etileno, trimetileno, etc.), um grupo alcenileno C2-6 (e. g., etenileno, etc.), um grupo alcinileno C2_6 (e. g., etinileno, etc.) e semelhantes. 0 grupo hidrocarboneto de cadeia bivalente para W pode ter 1 a 6 substituintes semelhantes aos do "anel de benzeno possuindo opcionalmente substituintes" representado pelo anel C, nas suas posições substituíveis.
Como o "grupo hidrocarboneto de cadeia bivalente" do "grupo hidrocarboneto de cadeia bivalente possuindo opcionalmente substituintes" representado por W e "grupo hidrocarboneto de cadeia bivalente" representado por W2 e W2 são preferidos um grupo metileno e um grupo etileno. Como W é particularmente preferido um grupo etileno. Quando Z é um átomo de oxigénio, S0n ou >N-E (n e E são como definidos acima) , o "grupo hidrocarboneto de cadeia bivalente" representado por W2 é de um modo preferido um grupo hidrocarboneto possuindo 2 ou mais átomos de carbono.
Como o "anel de hidrocarboneto" do "grupo de anel hidrocarboneto bivalente possuindo opcionalmente substituintes" representado por Z pode ser mencionado, por exemplo, um anel de hidrocarboneto alicíclico, um anel de hidrocarboneto aromático e semelhantes, sendo dada preferência a um possuindo 3 a 16 átomos de carbono, o qual pode ter 1 a 4 substituintes semelhantes aos 45 do "anel de benzeno possuindo opcionalmente substituintes" representado pelo anel C, nas suas posições substituíveis. Como o anel de hidrocarboneto são utilizados, por exemplo, cicloalcanos, cicloalcenos, arenos e semelhantes.
Como um cicloalcano no "grupo de anel hidrocarboneto bivalente possuindo opcionalmente substituintes" representado por Z é, por exemplo, preferido um cicloalcano inferior e semelhantes, e são geralmente utilizados, por exemplo, cicloalcanos C3-10, tais como ciclopropano, ciclobutano, ciclopentano, ciclo-hexano, ciclo-heptano, ciclooctano, biciclo[2.2.1]heptano, adamantano, etc., e semelhantes.
Como um cicloalceno no "grupo de anel hidrocarboneto bivalente possuindo opcionalmente substituintes" representado por Z é, por exemplo, preferido um cicloalceno inferior e são geralmente utilizados, por exemplo, cicloalcenos C4-9, tais como ciclopropeno, ciclobuteno, ciclopenteno, ciclo-hexeno, ciclo-hepteno, cicloocteno, etc., e semelhantes.
Como um areno no "grupo de anel hidrocarboneto bivalente possuindo opcionalmente substituintes" representado por Z é, por exemplo, preferido um areno C6_i4, tais como benzeno, naftaleno, fenantreno, etc., e semelhantes, e são geralmente utilizados, por exemplo, o fenileno e semelhantes.
Como um heterociclo no "grupo heterocíclico bivalente possuindo opcionalmente substituintes" representado por Z pode ser mencionado um "heterociclo aromático" de 5 a 12 membros ou "heterociclo não aromático saturado ou insaturado" contendo, como átomos constituintes do anel (átomos endocíclicos), 1 a 3 (de um modo preferido 1 ou 2) tipos de pelo menos 1 (de um modo 46 preferido 1 a 4, de um modo mais preferido 1 ou 2) heteroátomo seleccionado de átomo de oxigénio, átomo de enxofre e átomo de azoto, etc., e semelhantes, o qual pode ter 1 a 4 substituintes semelhantes aos do "anel de benzeno possuindo opcionalmente substituintes" representado pelo anel C, nas suas posições substituíveis.
Como um heterociclo aromático no "grupo heterocíclico bivalente possuindo opcionalmente substituintes" representado por Z pode ser mencionado um heterociclo monocíclico aromático, um heterociclo aromático fundido e semelhantes.
Como o "heterociclo monocíclico aromático" pode ser mencionado, por exemplo, um heterociclo monocíclico aromático de 5 ou 6 membros, tais como furano, tiofeno, pirrole, oxazole, isoxazole, tiazole, isotiazole, imidazole, pirazole, 1.2.3- oxadiazole, 1,2,4-oxadiazole, 1,3,4-oxadiazole, furazano, 1.2.3- tiadiazole, 1,2,4-tiadiazole, 1,3,4-tiadiazole, 1.2.3- triazole, 1,2,4-triazole, tetrazole, piridina, piridazina, pirimidina, pirazina, triazina, etc., e semelhantes.
Como o "heterociclo aromático fundido" pode ser mencionado, por exemplo, um heterociclo aromático fundido de 8 a 12 membros, tais como benzofurano, isobenzofurano, benzotiofeno, isobenzotiofeno, índole, isoindole, ΙΗ-indazole, benzimidazole, benzoxazole, 1,2-benzisoxazole, benzotiazole, 1,2-benzisotiazole, ΙΗ-benzotriazole, quinolina, isoquinolina, cinolina, quinazolina, quinoxalina, ftalazina, naftiridina, purina, pteridina, carbazole, carbolina, acridina, fenoxazina, fenotiazina, fenazina, fenoxatiina, tiantreno, fenantridina, fenantrolina, indolizina, pirrolo[1,2-b]piridazina, pirazolo[1,5-a]piridina, imidazo[1,2-a]piridina, imidazo[l,5- 47 ajpiridina, imidazo[1,2-b]piridazina, imidazo[1,2-a]pirimidina, l,2,4-triazolo[4,3-a]piridina, l,2,4-triazolo[4,3-b]piridazina, etc., e semelhantes.
Como um heterociclo saturado ou insaturado não aromático no "grupo heterocíclico bivalente possuindo opcionalmente substituintes" representado por Z pode ser mencionado, por exemplo, um heterociclo não aromático (heterociclo alifático) saturado ou insaturado (de um modo preferido saturado) de 3 a 8 membros (de um modo preferido 5 ou 6 membros), tais como oxilano, azetidina, oxetano, tietano, pirrolidina, tetra-hidrofurano, tetra-hidrotiofeno, piperidina, tetra-hidropirano, tetra-hidrotiopirano, morfolina, tiomorfolina, piperazina, azepano, oxepano, tieno, oxazepano, tiazepano, azocano, oxocano, tiocano, oxazocano, tiazocano, etc., e semelhantes.
Estes podem estar substituídos com oxo e podem ser, por exemplo, 2-oxoazetidina, 2-oxopirrolidina, 2-oxopiperidina, 2-oxazepano, 2-oxazocano, 2-oxotetra-hidrofurano, 2-oxotetra-hidropirano, 2-oxotetra-hidrotiofeno, 2-oxotiano, 2-oxopiperazina, 2-oxooxepano, 2-oxooxazepano, 2-oxotiepano, 2-oxotiazepano, 2-oxooxocano, 2-oxotiocano, 2-oxooxazocano, 2-oxotiazocano e semelhantes.
As duas ligações do "grupo de anel hidrocarboneto" do "grupo de anel hidrocarboneto bivalente possuindo opcionalmente substituintes" ou do "grupo heterocíclico" do "grupo heterocíclico bivalente possuindo opcionalmente substituintes" representado por Z podem estar presentes em qualquer posição possível. 48 0 "grupo hidrocarboneto possuindo opcionalmente substituintes" e o "grupo heterocíclico possuindo opcionalmente substituintes" representado por E é como definido a seguir.
Como o "grupo alcanoílo inferior" representado por E pode ser utilizado, por exemplo, formilo, um grupo alquil Ci-6~ carbonilo, tais como acetilo, propionilo, butirilo, isobutirilo, etc., e semelhantes.
Como o "grupo alcoxicarbonilo inferior" representado por E são utilizados, por exemplo, um grupo alcoxi Ci-6-carbonilo, tais como metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, propoxicarbonilo, butoxicarbonilo, etc., e semelhantes.
Como o "aralquiloxicarbonilo" representado por E são utilizados, por exemplo, um grupo aralquiloxi C7_n-carbonilo tal como benziloxicarbonilo, etc., e semelhantes.
Como o "grupo alquilsulfinilo inferior" representado por E são utilizados, por exemplo, um grupo alquilsulf inilo Ci_6, tais como metilsulfinilo, etilsulfinilo, etc., e semelhantes.
Como o "grupo alquilsulfonilo inferior" representado por E são utilizados, por exemplo, um grupo alquilsulf onilo Ci_6, tais como metilsulfonilo, etilsulfonilo, etc., e semelhantes.
Como o "grupo mono-alquil inferior-sulfamoílo" representado por E são utilizados, por exemplo, um grupo mono-alquil Ci_6-sulfamoílo, tais como metilsulfamoilo, etilsulfamoilo, etc., e semelhantes. 49
Como o "grupo di-alquil inferior-sulfamoílo" representado por E são utilizados, por exemplo, um grupo di-alquil Ci_6-sulfamoílo, tais como dimetilsulfamoilo, dietilsulfamoílo, etc., e semelhantes.
Como o "grupo arilsulfamoilo" representado por E são utilizados, por exemplo, um grupo arilsulf amoí lo C6-10»· tais como fenilsulfamoilo, naftilsulfamoilo, etc., e semelhantes.
Como o "grupo arilsulfinilo" representado por E são utilizados, por exemplo, um grupo arilsulf inilo C6-10, tais como fenilsulfinilo, naftilsulfinilo, etc., e semelhantes.
Como o "grupo arilsulfonilo" representado por E são utilizados, por exemplo, um grupo arilsulf onilo Ce-ιο / tais como fenilsulfonilo, naftilsulfonilo, etc., e semelhantes.
Como o "grupo arilcarbonilo" representado por E são utilizados, por exemplo, grupos aril C6-io-carbonilo, tais como benzoílo, naftoílo, etc., e semelhantes. 0 "grupo carbamoílo possuindo opcionalmente substituintes" representado por E é, por exemplo, um grupo da fórmula - CONR2R3 em que R2 e R3 são, cada, um átomo de hidrogénio, um grupo hidrocarboneto possuindo opcionalmente substituintes ou um grupo heterocíclico possuindo opcionalmente substituintes, e na fórmula -CONR2R3, R2 e R3 podem formar um anel em conjunto com o átomo de azoto adjacente, e semelhantes. R é um "grupo hidrocarboneto possuindo opcionalmente substituintes" ou um "grupo heterocíclico possuindo opcionalmente substituintes", e R pode estar ligado a W. Destes 50 é preferido um grupo hidrocarboneto Ci_6 possuindo opcionalmente substituintes e é particularmente preferido um grupo alquilo inferior (Ci_6> . 0 "grupo hidrocarboneto possuindo opcionalmente substituintes" e o "grupo heterociclico possuindo opcionalmente substituintes" representado por R são como definidos a seguir. A seguir é dada uma explicação detalhada do caso em que R está ligado a W.
Di e D2 são, cada, uma ligação, um átomo de oxigénio, um átomo de enxofre ou >NRi, e na fórmula, Ri é um átomo de hidrogénio ou um grupo hidrocarboneto possuindo opcionalmente substituintes. No entanto, excluiu-se o caso em que Di e D2 são ambos respectivamente uma ligação. Entre outros, cada um de Di e D2 é de um modo preferido uma ligação ou um átomo de oxigénio, e de um modo particularmente preferido, Di é um átomo de oxigénio e D2 é um átomo de oxigénio ou uma ligação. 0 "grupo hidrocarboneto possuindo opcionalmente substituintes" representado por Ri é como definido a seguir. G é um "grupo hidrocarboneto possuindo opcionalmente substituintes" ou um "grupo heterociclico possuindo opcionalmente substituintes". Destes é preferido um grupo hidrocarboneto C1-6 possuindo opcionalmente substituintes ou um grupo heterociclico saturado possuindo opcionalmente substituintes, o qual contém, como átomo constituinte de anel, 1 a 4 heteroátomos seleccionados de átomo de oxigénio, átomo de enxofre e átomo de azoto. Como G é preferido, entre outros, um grupo hidrocarboneto Ci_6 possuindo opcionalmente substituintes ou um grupo heterociclico saturado contendo oxigénio possuindo opcionalmente substituintes, o qual contém ainda, como átomo constituinte de anel, 1 a 3 heteroátomos seleccionados de átomo de oxigénio, átomo de enxofre e átomo de azoto. 0 "grupo 51 hidrocarboneto possuindo opcionalmente substituintes" e o "grupo heterocíclico possuindo opcionalmente substituintes" representados por G são como definidos a seguir.
Como o "grupo hidrocarboneto" do "grupo hidrocarboneto possuindo opcionalmente substituintes" representado pelos E, R, Ri e G supramencionados pode ser mencionado, por exemplo, um grupo hidrocarboneto alifático saturado ou insaturado, um grupo hidrocarboneto aliciclico saturado ou insaturado, um grupo hidrocarboneto aliciclico-alifático saturado ou insaturado, um grupo hidrocarboneto aromático, um grupo hidrocarboneto aliciclico saturado ou insaturado aromático e semelhantes, sendo dada preferência àqueles possuindo 1 a 16, de um modo mais preferido 1 a 6, átomos de carbono. Os exemplos específicos daqueles incluem grupo alquilo, grupo alcenilo, grupo alcinilo, grupo cicloalquilo, grupo cicloalcenilo, grupo cicloalquilalquilo, grupo cicloalcenilalquilo, grupo arilo e grupo arilalquilo e semelhantes.
Por exemplo, o "grupo alquilo" é de um modo preferido um grupo alquilo inferior (grupo alquilo Ci-ε) e semelhantes, e são geralmente utilizados, por exemplo, um grupo alquilo Ci_6, tais como metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, pentilo, 1-etilpropilo, hexilo, etc., e semelhantes. Para R é preferido um grupo alquilo inferior (grupo alquilo Ci—6), é particularmente preferido um grupo metilo.
Por exemplo, o "grupo alcenilo" é de um modo preferido um grupo alcenilo inferior e semelhantes, e são geralmente utilizados, por exemplo, um grupo alcenilo C2~i, tais como vinilo, 1-propenilo, alilo, isopropenilo, butenilo, isobutenilo, 2,2-dimetil-pent-4-enilo, etc., e semelhantes. 52
Por exemplo, o "grupo alcinilo" é de um modo preferido um grupo alcinilo inferior e semelhantes, e são geralmente utilizados, por exemplo, um grupo alcinilo C2-6 r tais como etinilo, propargilo, 1-propinilo, etc., e semelhantes.
Por exemplo, o "grupo cicloalquilo" é de um modo preferido um grupo cicloalquilo inferior e semelhantes, e são geralmente utilizados, por exemplo, um grupo cicloalquilo C3-10, tais como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclo-hexilo, ciclo-heptilo, ciclooctilo, biciclo[2.2.1]heptanilo e adamantilo, etc., e semelhantes.
Por exemplo, o "grupo cicloalcenilo" é de um modo preferido um grupo cicloalcenilo inferior, e são geralmente utilizados, por exemplo, um grupo cicloalcenilo C3-10, tais como ciclopropenilo, ciclobutenilo, ciclopentenilo, ciclo-hexenilo, ciclo-heptenilo, ciclooctenilo, biciclo[2.2.1]hept-5-en-2-ilo, etc., e semelhantes.
Por exemplo, o "grupo cicloalquilalquilo" é de um modo preferido um grupo cicloalquilalquilo inferior, e são geralmente utilizados, por exemplo, um grupo cicloalquilalquilo C4-9, tais como ciclopropilmetilo, ciclopropiletilo, ciclobutilmetilo, ciclopentilmetilo, ciclo-hexilmetilo e ciclo-hexiletilo, etc., e semelhantes.
Por exemplo, o "grupo cicloalcenilalquilo" é de um modo preferido um grupo cicloalcenilalquilo inferior, e são geralmente utilizados, por exemplo, cicloalcenilalquilo C4_9, tais como ciclopentenilmetilo, ciclo-hexenilmetilo, ciclo-hexeniletilo, ciclo-hexenilpropilo, ciclo-heptenilmetilo, 53 ciclo-hepteniletilo e biciclo[2.2.l]hept-5-en-2-ilmetilo, etc., e semelhantes.
Por exemplo, o "grupo arilo" é de um modo preferido um grupo arilo C6-i4, tais como fenilo, 1-naftilo, 2-naftilo, bifenililo, 2-antrilo, etc., e semelhantes, e são geralmente utilizados, por exemplo, grupo fenilo e semelhantes. 0 "grupo arilalquilo" contém, como a unidade arilo, o "grupo arilo" definido acima, e como a unidade alquilo, o "grupo alquilo" definido acima. Destes é preferido, por exemplo, um grupo aril C6-i4-alquilo Ci-6, e são geralmente utilizados, por exemplo, benzilo, fenetilo e semelhantes.
Como o substituinte que o "grupo hidrocarboneto" do "grupo hidrocarboneto possuindo opcionalmente substituintes" representado pelos E, R, Ri e G supramencionados podem ter, são utilizados, por exemplo, um átomo de halogéneo (e. g., flúor, cloro, bromo, iodo, etc.), um grupo nitro, um grupo ciano, um grupo hidroxilo, um grupo tiol, um grupo sulfo, um grupo sulfino, um grupo fosfono, um grupo alquilo inferior opcionalmente halogenado (e. g., alquilo Ci_6, tais como metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, pentilo, 1-etilpropilo, hexilo e semelhantes, um grupo mono-, di- ou tri-halogeno-alquilo-Ci-6 , tais como clorometilo, diclorometilo, triclorometilo, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, 2-bromoetilo, 2,2,2-trifluoroetilo, pentafluoroetilo, 3,3,3-trifluoropropilo, 4,4,4-trifluorobutilo, 5,5,5-trifluoropentilo, 6,6,6-trifluoro-hexilo, etc., e semelhantes), um grupo oxo, um grupo amidino, um grupo imino, um grupo alquilenodioxilo (e. g. , grupo alquilenodioxilo C1-3, tais como metilenodioxilo, etilenodioxilo, 54 etc., e semelhantes), um grupo alcoxilo inferior (e. g., grupo alcoxilo C ι-g, tais como metoxilo, etoxilo, propoxilo, isopropoxilo, butoxilo, isobutoxilo, pentiloxilo, hexiloxilo, etc., e semelhantes), um grupo alcoxilo inferior opcionalmente halogenado (e. g., um grupo mono-, di- ou tri-halogeno-alcoxilo C i-5, tais como clorometiloxilo, diclorometiloxilo, triclorometiloxilo, fluorometiloxilo, difluorometiloxilo, trifluorometiloxilo, 2-bromoetiloxilo, 2,2,2-trifluoroetiloxilo, pentafluoroetiloxilo, 3,3,3-trifluoropropiloxilo, 4,4,4-trifluorobutiloxilo, 5,5,5-trifluoropentiloxilo, 6,6,β-trifluoro-hexiloxilo, etc., e semelhantes), um grupo alquiltio inferior (e. g., um grupo alquiltio Ci-6, tais como metiltio, etiltio, propiltio, isopropiltio, butiltio, isobutiltio, pentiltio, hexiltio, etc., e semelhantes), um grupo carboxilo, um grupo alcanoilo inferior (e. g., formilo; um grupo alquil Ci-6-carbonilo, tais como acetilo, propionilo, butirilo, isobutirilo, etc., e semelhantes), um grupo alcanoiloxilo inferior (e. g., formiloxilo; um grupo alquil Ci-6-carboniloxilo, tais como acetiloxilo, propioniloxilo, butiriloxilo, isobutiriloxilo, etc., e semelhantes), um grupo alcoxicarbonilo inferior (e. g. , um grupo alcoxi Ci_6-carbonilo, tais como metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, propoxicarbonilo, butoxicarbonilo, etc., e semelhantes), grupo aralquiloxicarbonilo (e. g., um grupo aralquiloxi C7_n-carbonilo tal como benziloxicarbonilo, etc., e semelhantes), um grupo tiocarbamoílo, um grupo alquilsulfinilo inferior (e. g., um grupo alquilsulf inilo Ci_6, tais como metilsulf inilo, etilsulfinilo, etc., e semelhantes), um grupo alquilsulfonilo inferior (e. g., um grupo alquilsulf onilo Ci_6, tais como metilsulfonilo, etilsulfonilo, etc., e semelhantes), um grupo sulfamoílo, um grupo mono-alquil inferior-sulfamoílo (e. g. , um grupo mono-alquil Ci_6-sulfamoílo, tais como metilsulfamoílo, 55 etilsulfamoílo, etc., e semelhantes), grupo di-alquil inferior-sulfamoilo (e. g., um grupo di-alquil Ci_6-sulfamoílo, tais como dimetilsulfamoilo, dietilsulfamoílo, etc., e semelhantes), um grupo arilsulf amoí lo (e. g. , um grupo arilsulf amoí lo C6-io, tais como fenilsulfamoílo, naftilsulfamoílo, etc., e semelhantes), um grupo arilo (e. g., um grupo arilo C6-icu tais como fenilo, naftilo, etc., e semelhantes), um grupo ariloxilo (e. g., um grupo ariloxilo Οε-ιο, tais como feniloxilo, naftiloxilo, etc., e semelhantes), um grupo ariltio (e. g., um grupo ariltio C6-10, tais como feniltio, naftiltio, etc., e semelhantes), um grupo arilsulfinilo (e. g. , um grupo arilsulfinilo C6-10, tais como fenilsulfinilo, naftilsulfinilo, etc., e semelhantes), um grupo arilsulfonilo (e. g. , um grupo arilsulfonilo Cê-icu tais como fenilsulfonilo, naftilsulfonilo, etc., e semelhantes), um grupo arilcarbonilo (e. g., um grupo aril C6-io_carbonilo, tais como benzoílo, naftoílo, etc., e semelhantes), um grupo arilcarboniloxilo (e. g., um grupo aril C6-io-carboniloxilo, tais como benzoiloxilo, naftoiloxilo, etc., e semelhantes), um grupo alquilcarbonilamino inferior opcionalmente halogenado (e. g., um grupo alquil Ci_6-carbonilamino opcionalmente halogenado, tais como acetilamino, trifluoroacetilamino, etc., e semelhantes), um grupo carbamoilo possuindo opcionalmente substituintes (e. g., um grupo da fórmula -CONR2R3 em que R2 e R3 são, cada, um átomo de hidrogénio, um grupo hidrocarboneto possuindo opcionalmente substituintes ou um grupo heterocíclico possuindo opcionalmente substituintes e na fórmula -CONR2R3, R2 e R3 podem formar um anel em conjunto com o átomo de azoto adjacente), um grupo amino possuindo opcionalmente substituintes (e. g. , um grupo da fórmula -NR2R3 em que R2 e R3 são como definidos acima e na fórmula -NR2R3, R2 e R3 podem formar um anel em conjunto com o átomo de azoto adjacente), um grupo ureido possuindo opcionalmente substituintes (e. g., um grupo da fórmula 56 —NHCONR2R3 em que R2 e R3 são como definidos acima e na fórmula -NHCONR2R3, R2 e R3 podem formar um anel em conjunto com o átomo de azoto adjacente), um grupo carboxamida possuindo opcionalmente substituintes (e. g. , um grupo da fórmula -NR2COR3 em que R2 e R3 são como definidos acima) , um grupo sulfonamida possuindo opcionalmente substituintes (e. g., um grupo da fórmula -NR2S02R3 em que R2 e R3 são como definidos acima) , um grupo heterocíclico possuindo opcionalmente substituintes (como definido para R2 e R3) e semelhantes.
Como o "grupo hidrocarboneto" do "grupo hidrocarboneto possuindo opcionalmente substituintes" para R2 e R3 pode ser mencionado, por exemplo, um grupo alquilo inferior (e. g., grupo alquilo possuindo 1 a 6 átomos de carbono, tais como grupo metilo, etilo, propilo e semelhantes), um grupo alcenilo inferior (e. g., grupo alcenilo possuindo 2 a 6 átomos de carbono, tais como grupo vinilo, alilo e semelhantes), um grupo alcinilo inferior (e. g., grupo alcinilo possuindo 2 a 6 átomos de carbono, tais como grupo etinilo, propargilo e semelhantes), um grupo cicloalquilo (e. g., grupo cicloalquilo possuindo 3 a 8 átomos de carbono, tais como grupo ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclo-hexilo e semelhantes), um grupo cicloalcenilo (e. g., grupo cicloalcenilo possuindo 3 a 8 átomos de carbono, tais como grupo ciclobutenilo, ciclopentenilo, ciclo-hexenilo e semelhantes), um grupo cicloalquilalquilo (e. g., grupo cicloalquil C3-C8-alquilo Ci-C6, tais como grupo ciclopropilmetilo, ciclobutilmetilo, ciclopentilmetilo, ciclo-hexilmetilo e semelhantes), um grupo cicloalcenilalquilo (e. g. , grupo cicloalcenil C3-C8-alquilo Ci-C6, tais como grupo ciclobutenilmetilo, ciclopentenilmetilo, ciclo-hexenilmetilo e semelhantes), um grupo arilo (e. g., grupo arilo possuindo 6 a 14 átomos de carbono, tais como grupo fenilo, naftilo e 57 semelhantes), um grupo arilalquilo (e. g., grupo aril C6-C14-alquilo C1-C6, tais como grupo benzilo, naftilmetilo e semelhantes) e semelhantes.
Como o "grupo heterocíclico" do "grupo heterocíclico possuindo opcionalmente substituintes" representado por R2 e R3 pode ser mencionado um grupo heterocíclico monocíclico ou fundido de 5 a 12 membros contendo 1 ou 2 tipos de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de átomo de azoto, átomo de enxofre e átomo de oxigénio, tais como piridilo, pirrolidinilo, piperazinilo, piperidinilo, 2-oxazepinilo, furilo, deca-hidroisoquinolilo, quinolilo, indolilo, isoquinolilo, tienilo, imidazolilo, morfolinilo, etc., e semelhantes. Como o substituinte para o "grupo hidrocarboneto possuindo opcionalmente substituintes" e "grupo heterocíclico possuindo opcionalmente substituintes" para R2 e R3 pode ser mencionado, por exemplo, um átomo de halogéneo (e. g., flúor, cloro, bromo, iodo, etc.), um grupo alquilo inferior (e. g., grupo alquilo possuindo 1 a 6 átomos de carbono, tais como grupo metilo, etilo, propilo e semelhantes) , um grupo alcenilo inferior (e. g., grupo alcenilo possuindo 2 a 6 átomos de carbono, tais como grupo vinilo , alilo e semelhantes), um grupo alcinilo inferior (e. g., grupo alcinilo possuindo 2 a 6 átomos de carbono, tais como grupo etinilo, propargilo e semelhantes) , um grupo cicloalquilo ( e. g. , grupo cicloalquilo possuindo 3 a 8 átomos de carbono, tais como grupo ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclo-hexilo e semelhantes), um grupo alcoxilo inferior (e. g., grupo alcoxilo possuindo 1 a 6 átomos de carbono, tais como grupo metoxilo, etoxilo e semelhantes), um grupo nitro, um grupo ciano, um grupo hidroxilo, um grupo tiol, um grupo carboxilo, um grupo alcanoílo inferior (e. g. , formilo; grupo alquil Ci-6-carbonilo, tais como grupo acetilo, propionilo, 58 butirilo e semelhantes), um grupo alcanoiloxilo inferior (e. g., formiloxilo; grupo alquil Ci_6-carboniloxilo, tais como grupo acetiloxilo, propioniloxilo e semelhantes), um grupo alcoxicarbonilo inferior (e. g., grupo alcoxi Ci_6-carbonilo, tais como grupo metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, propoxicarbonilo e semelhantes) , um grupo aralquiloxicarbonilo (e. g., grupo aralquiloxi C7-i7-carbonilo, tal como grupo benziloxicarbonilo e semelhantes), um grupo arilo (e. g., grupo arilo Ce-14, tais como grupo fenilo, naftilo e semelhantes), um grupo ariloxilo (e. g. , grupo ariloxilo C6-14 possuindo, tais como grupo feniloxilo, naftiloxilo e semelhantes), um grupo arilcarbonilo (e. g., grupo aril C6-i4-carbonilo, tais como grupo benzoilo, naftoilo e semelhantes), um grupo arilcarboniloxilo (e. g. , grupo aril C6-i4-carboniloxilo, tais como grupo benzoiloxilo, naftoiloxilo e semelhantes), um grupo carbamoilo possuindo opcionalmente substituintes (e. g., carbamoilo; grupo carbamoilo mono- ou dissubstituído com grupo alquilo possuindo 1 a 6 átomos de carbono, tais como grupo metilcarbamoílo, dimetilcarbamoílo, etc., e semelhantes), um grupo amino possuindo opcionalmente substituintes (e. g., amino; grupo amino mono- ou dissubstituído com grupo alquilo possuindo 1 a 6 átomos de carbono, tais como grupo metilamino, dimetilamino, etilamino, dietilamino, etc., e semelhantes) e semelhantes. 0 número e a posição das substituições não estão particularmente limitados.
Como o anel formado por R2 e R3 em conjunto com o átomo de azoto adjacente pode ser mencionado, por exemplo, pirrolidina, piperidina, homopiperidina, morfolina, piperazina, tetra-hidroquinolina, tetra-hidroisoquinolina e semelhantes. 59 0 "grupo hidrocarboneto" do "grupo hidrocarboneto possuindo opcionalmente substituintes" representado pelos E, R, Ri e G supramencionados pode ter 1 a 5, de um modo preferido 1 a 3, dos substituintes supramencionados nas posições substituíveis do grupo hidrocarboneto, em gue, quando o número de substituintes não é inferior a 2, os substituintes são iguais ou diferentes.
Como o "grupo heterocíclico" do "grupo heterocíclico possuindo opcionalmente substituintes" representado pelos E, R e G supramencionados pode ser mencionado um grupo heterocíclico aromático de 5 a 12 membros e grupo heterocíclico saturado ou insaturado não aromático contendo, como átomo constituinte de anel (átomo endocíclico) , 1 a 3 (de um modo preferido 1 ou 2) tipos de pelo menos 1 (de um modo preferido 1 a 4, de um modo mais preferido 1 a 3) heteroátomo seleccionado de átomo de oxigénio, átomo de enxofre e átomo de azoto e semelhantes. Como mencionado acima, como o "grupo heterocíclico" do "grupo heterocíclico possuindo opcionalmente substituintes" representado por G é preferido um grupo heterocíclico saturado contendo oxigénio contendo, como átomos endocíclicos, 1 a 4, de um modo mais preferido 1 a 3, heteroátomos seleccionados de átomo de oxigénio, átomo de enxofre e átomo de azoto, etc., e semelhantes, em particular é preferido um grupo heterocíclico saturado contendo oxigénio de 5 a 12 membros e semelhantes.
Como o "grupo heterocíclico aromático" pode ser mencionado um grupo heterocíclico monocíclico aromático, um grupo heterocíclico fundido aromático e semelhantes.
Como o "grupo heterocíclico monocíclico aromático" pode ser mencionado, por exemplo, um grupo heterocíclico monocíclico aromático de 5 ou 6 membros, tais como furilo, tienilo, 60 pirrolilo, oxazolilo, isooxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, imidazolilo, pirazolilo, 1,2,3-oxadiazolilo, 1,2,4-oxadiazolilo, 1.3.4- oxadiazolilo, furazanilo, 1,2,3-tiadiazolilo, 1.2.4- tiadiazolilo, 1,3,4-tiadiazolilo, 1,2,3-triazolilo, 1.2.4- triazolilo, tetrazolilo, piridilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, triazinilo, etc., e semelhantes.
Como o "grupo heterocíclico fundido aromático" pode ser mencionado, por exemplo, um grupo heterocíclico fundido aromático de 8 a 12 membros (de um modo preferido um grupo heterocíclico em que o grupo heterocíclico monocíclico aromático de 5 ou 6 membros supramencionado está condensado com um anel de benzeno, ou um grupo heterocíclico em que estão condensados dois grupos heterocíclicos iguais ou diferentes do grupo heterocíclico monocíclico aromático de 5 ou 6 membros supramencionado), tais como benzofuranilo, isobenzofuranilo, benzotienilo, isobenzotienilo, indolilo, isoindolilo, lH-indazolilo, benzimidazolilo, benzoxazolilo, 1,2-benzoisoxazolilo, benzotiazolilo, 1,2-benzoisotiazolilo, lH-benzotriazolilo, quinolilo, isoquinolilo, cinolinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, ftalazinilo, naftilidinilo, purinilo, pteridinilo, carbazolilo, a-carbolinilo, β-carbolinilo, γ-carbolinilo, acridinilo, fenoxazinilo, fenotiazinilo, fenazinilo, fenoxatiinilo, tiantrenilo, fenantridinilo, fenantrolinilo, indolizinilo, pirrolo[l,2-b]piridazinilo, pirazolo[1,5-a]piridilo, imidazo[1,2-a]piridilo, imidazo[1,5-a]piridilo, imidazo[1,2 —b]piridazinilo, imidazo[1,2 — a]pirimidinilo, 1,2,4-triazolo[4,3-a]piridilo, 1,2,4-triazolo[4,3-b]piridazinilo, etc., e semelhantes. 61
Como o "grupo heterocíclico saturado ou insaturado não aromático" pode ser mencionado, por exemplo, um grupo heterocíclico não aromático (grupo heterocíclico alifático) saturado ou insaturado (de um modo preferido saturado) de 3 a 8 membros (de um modo preferido 5 ou 6 membros), tais como oxilanilo, azetidinilo, oxetanilo, tietanilo, pirrolidinilo, tetra-hidrofurilo, tiolanilo, piperidinilo, tetra-hidropiranilo, tianilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, azepanilo, oxepanilo, tiepanilo, oxazepanilo, tiazepanilo, azocanilo, oxocanilo, tiocanilo, oxazocanilo, tiazocanilo e semelhantes. Estes podem estar substituídos com oxo e exemplos dos mesmos incluem 2-oxoazetidinilo, 2-oxopirrolidinilo, 2-oxopiperidinilo, 2-oxazepanilo, 2-oxazocanilo, 2-oxotetra-hidrofurilo, 2-oxotetra-hidropiranilo, 2-oxotiolanilo, 2-oxotianilo, 2-oxopiperazinilo, 2-oxooxepanilo, 2-oxooxazepanilo, 2-oxotiepanilo, 2-oxotiazepanilo, 2-oxooxocanilo, 2-oxotiocanilo, 2-oxooxazocanilo, 2-oxotiazocanilo e semelhantes. É preferido um grupo heterocíclico não aromático de 5 membros tal como 2-oxopirrolidinilo e semelhantes.
Como o substituinte gue o "grupo heterocíclico" do "grupo heterocíclico possuindo opcionalmente substituintes" representado pelos E, R e G supramencionados pode ter, são utilizados, por exemplo, aqueles semelhantes ao "substituinte" do "grupo hidrocarboneto possuindo opcionalmente substituintes" representado pelos E, R, Rj e G supramencionados, e semelhantes. 0 "grupo heterocíclico" do "grupo heterocíclico possuindo opcionalmente substituintes" representado por E, R e G pode ter cada 1 a 5, de um modo preferido 1 a 3, substituintes mencionados acima nas posições substituíveis do grupo 62 heterocíclico e quando o número de substituintes é dois ou mais, os substituintes são iguais ou diferentes. A ligação entre R e W no composto da presente invenção é explicada abaixo. Quando R e W estão ligados, a posição da ligação entre R e W não está particularmente limitada desde que R e W possam estar ligados. A posição ligável de R é a posição em que o "grupo hidrocarboneto" e o "substituinte" do "grupo hidrocarboneto possuindo opcionalmente substituintes" definidos acima para R podem estar ligados, e a posição em que o "grupo heterocíclico" e o "substituinte" do "grupo heterocíclico possuindo opcionalmente substituintes" definidos acima para R podem estar ligados.
Como a posição ligável de W pode ser mencionada uma posição ligável do "grupo hidrocarboneto de cadeia bivalente" do "grupo hidrocarboneto de cadeia bivalente possuindo opcionalmente substituintes" definido acima para W, uma posição ligável do "grupo hidrocarboneto de cadeia bivalente" definido acima para Wi e W2, uma posição ligável do "anel de hidrocarboneto" do "anel de hidrocarboneto possuindo opcionalmente substituintes" definido acima para o anel Z e uma posição ligável do "grupo heterocíclico" do "grupo heterocíclico possuindo opcionalmente substituintes" definido acima para o anel Z. R e W podem estar ligados na posição ligável dos mesmos e podem formar um anel em conjunto com o átomo de azoto adjacente. Como um anel desse tipo pode ser mencionado, por exemplo, um anel contendo azoto saturado (e. g., azetidina, pirrolidina, piperidina, homopiperidina, etc.), um anel contendo azoto insaturado (e. g. , tetra-hidropiridina, etc.), um anel contendo azoto aromático (e. g., pirrole, etc.), um heterociclo (e. g. , 63 piperazina, morfolina, etc.) contendo, além do átomo de azoto ao qual R e W estão adjacentes, pelo menos um heteroátomo seleccionado do grupo consistindo de azoto, oxigénio e enxofre, um anel fundido (e. g., indole, indolina, isoindole, isoindolina, tetra-hidroquinolina, tetra-hidroisoquinolina, etc.) e semelhantes. Destes é preferido um anel de 4 a 7 membros. 0 anel formado por R e W, os quais estão ligados em cada posição ligável dos mesmos, em conjunto com o átomo de azoto adjacente podem ter 1 a 4 substituintes nas suas posições substituíveis. Quando o número de substituintes é 2 ou mais, os substituintes são iguais ou diferentes. Como o substituinte pode ser mencionado os substituintes do "grupo hidrocarboneto possuindo opcionalmente substituintes" e do "grupo heterocíclico possuindo opcionalmente substituintes" definidos para R, e os substituintes do "grupo hidrocarboneto de cadeia bivalente possuindo opcionalmente substituintes" definido para W. Especificamente, podem ser mencionados um átomo de halogéneo (e. g. , flúor, cloro, bromo, iodo, etc.), um grupo alquilo Ci_6, tais como metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, pentilo, 1-etilpropilo, hexilo, etc., e semelhantes.
Através da ligação entre R e W são formados, por exemplo,
64
e semelhantes, mas o anel não está limitado a estes. Estes podem ter substituintes como definidos acima e seria entendido pelos técnicos médios na matéria que estes também podem ter um isómero. X representa um grupo de saída, tal como um átomo de halogéneo, um grupo benzotriazolilo, um grupo (2,5-dioxipirrolidin-l-il)oxilo e semelhantes. Destes é preferido um átomo de halogéneo, tais como flúor, cloro, bromo, iodo e semelhantes, e é particularmente preferido o cloro. M representa um átomo de hidrogénio, um catião de metal ou um ião amónio quaternário. 0 "catião de metal" é exemplificado por um ião de metal alcalino (e. g., Na+, K+, Li + , Cs+ e semelhantes), sendo dada preferência ao Na+. 65 0 "ião de amónio quaternário" é exemplificado pelo ião tetrametilamónio, ião tetraetilamónio, ião tetrapropilamónio, ião tetrabutilamónio e semelhantes, sendo dada preferência ao ião tetrabutilamónio.
No composto (II) pode ser preparado um sal básico farmacologicamente aceitável entre um grupo ácido numa molécula e uma base inorgânica ou uma base orgânica, etc., e pode ser preparado um sal de adição de ácido farmacologicamente aceitável entre um grupo básico numa molécula e um ácido inorgânico ou um ácido orgânico, etc.
Os exemplos do sal básico inorgânico do composto (II) incluem um sal com metal alcalino (e. g., sódio, potássio e semelhantes), metal alcalino-terroso (e. g., cálcio e semelhantes), amónia, etc., e semelhantes, e os exemplos do sal básico orgânico do composto (II) incluem um sal com dimetilamina, trietilamina, piperazina, pirrolidina, piperidina, 2-feniletilamina, benzilamina, etanolamina, dietanolamina, piridina, colidina, etc., e semelhantes.
Os exemplos do sal de adição de ácido do composto (II) incluem um sal de ácido inorgânico (e. g. , cloridrato, sulfato, bromidrato, fosfato e semelhantes), sal de ácido orgânico (e. g. , acetato, trifluoroacetato, succinato, maleato, fumarato, propionato, citrato, tartarato, lactato, oxalato, metanossulfonato, p-toluenossulfonato e semelhantes) e semelhantes. 0 composto (II) abrange hidratos. Os exemplos de "hidrato" incluem 0,5 hidratos - 5,0 hidratos. Destes são preferidos os 0,5 hidratos, 1,0 hidrato, 1,5 hidratos e 2,0 hidratos. 66 0 composto (II) abrange racematos e compostos opticamente activos. Como o composto opticamente activo é preferido um composto em que um enantiómero está em excesso enantiomérico (e.e.) não inferior a 90%, de um modo mais preferido em excesso enantiomérico não inferior a 99%.
Como uma forma opticamente activa é preferida uma forma (R) representada pela fórmula:
em que cada símbolo é como definido acima. Por exemplo, como os compostos preferidos abrangidos no composto (II) podem ser mencionados os seguintes compostos específicos.
Isto é, pode ser mencionado acetato de 2-[metil[[(R)-2-[[[3-metil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-2-piridil]metil]sulfinil]-lH-benzimidazol-1-il]carbonil]amino]etilo, 67 trimetilacetato de 2-[metil[[(R)-2-[[[3-metil-4-(2,2,2 trifluoroetoxi)-2-piridil]metil]sulfinil]-lH-benzimidazol-1-il]carbonil]amino]etilo, ciclo-hexanocarboxilato de 2-[metil[[(R)-2-[[[3-metil-4-(2,2,2 trifluoroetoxi)-2-piridil]metil]sulfinil]-lH-benzimidazol-1-il]carbonil]amino]etilo, benzoato de 2-[metil[[(R)-2-[[[3-metil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi) 2- piridil]metil]sulfinil]-lH-benzimidazol-1-il]carbonil]amino]etilo, benzoato de 2-[metil[[2-[[[3-metil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-2 piridil]metil]sulfinil]-lH-benzimidazol-1-il]carbonil]amino]etilo, 4-metoxibenzoato de 2-[metil[[(R)-2-[[[3-metil-4-(2,2,2 trifluoroetoxi)-2-piridil]metil]sulfinil]-lH-benzimidazol-1-il]carbonil]amino]etilo, 3- clorobenzoato de 2-[metil[[(R)-2-[[[3-metil-4-(2,2,2 trifluoroetoxi)-2-piridil]metil]sulfinil]-lH-benzimidazol-1- il]carbonil]amino]etilo, 3,4-difluorobenzoato de 2-[metil[[(R)-2-[[[3-metil-4-(2,2,2 trifluoroetoxi)-2-piridil]metil]sulfinil]-lH-benzimidazol-1-il]carbonil]amino]etilo, 4- trifluorometoxibenzoato de 2-[metil[[(R)-2-[[[3-metil-4 (2,2,2-trifluoroetoxi)-2-piridil]metil]sulfinil]-1H-benzimidazol-l-il]carbonil]amino]etilo, 68 4-fluorobenzoato de 2-[metil[[(R)-2-[[[3-metil-4-(2,2,2 trifluoroetoxi)-2-piridil]metil]sulfinil]-lH-benzimidazol-1-il]carbonil]amino]etilo, 3,4,5-trimetoxibenzoato de 2-[metil[[(R)-2-[[[3-metil-4-(2,2,2 trifluoroetoxi)-2-piridil]metil]sulfinil]-lH-benzimidazol-1-il]carbonil]amino]etilo, 2-piridinacarboxilato de 2-[metil[[(R)-2-[[[3-metil-4-(2,2,2 trifluoroetoxi)-2-piridil]metil]sulfinil]-lH-benzimidazol-1-il]carbonil]amino]etilo, metoxiacetato de 2-[metil[[(R)-2-[[[3-metil-4-(2,2,2 trifluoroetoxi)-2-piridil]metil]sulfinil]-lH-benzimidazol-1-il]carbonil]amino]etilo, carbonato de etilo e de 2-[metil[[(R)-2-[[[3-metil-4-(2,2,2 trifluoroetoxi)-2-piridil]metil]sulfinil]-lH-benzimidazol-1-il]carbonil]amino]etilo, carbonato de isopropilo e 2-[metil[[(R)-2-[[[3-metil-4-(2,2,2 trifluoroetoxi)-2-piridil]metil]sulfinil]-lH-benzimidazol-1-il]carbonil]amino]etilo, carbonato de isopropilo e 2-[metil[[2-[[[3-metil-4-(2,2,2 trifluoroetoxi)-2-piridil]metil]sulfinil]-lH-benzimidazol-1-il]carbonil]amino]etilo, carbonato de benzilo e 2-[metil[[(R)-2-[[[3-metil-4-(2,2,2 trifluoroetoxi)-2-piridil]metil]sulfinil]-lH-benzimidazol-1-il]carbonil]amino]etilo, 69 carbonato de 2-[metil[[(R)-2-[[[3-metil-4-(2,2,2 trifluoroetoxi)-2-piridil]metil]sulfinil]-lH-benzimidazol-1-il]carbonil]amino]etilo e tetra-hidropiran-4-ilo, carbonato de 2-metoxietilo e 2-[metil[[(R)-2-[[[3-metil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-2-piridil]metil]sulfinil]-1H-benzimidazol-l-il]carbonil]amino]etilo, acetato de 2—[etil[[(R)—2—[[[3-meti1-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-2-piridil]metil]sulfinil]-lH-benzimidazol-1-il]carbonil]amino]etilo, acetato de 2-[isopropil[[(R)-2-[[[3-metil-4-(2,2,2- trifluoroetoxi)-2-piridil]metil]sulfinil]-lH-benzimidazol-1-il]carbonil]amino]etilo, carbonato de etilo e de 2-[isopropil[[(R)-2-[[[3-metil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-2-piridil]metil]sulfinil]-lH-benzimidazol-1-il]carbonil]amino]etilo, acetato de 2-[ciclo-hexil[[(R)-2-[[[3-metil-4-(2,2,2- trifluoroetoxi)-2-piridil]metil]sulfinil]-lH-benzimidazol-1-il]carbonil]amino]etilo, carbonato de 2-[ciclo-hexil[[(R)-2-[[[3-metil-4-(2,2,2- trifluoroetoxi)-2-piridil]metil]sulfinil]-lH-benzimidazol-1-il]carbonil]amino]etilo e de etilo, acetato de 2-[[[(R)-2-[[[3-metil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-2-piridil]metil]sulfinil]-lH-benzimidazol-1-il]carbonil](fenil)amino]etilo, 70 acetato de 2-[[[2-[[[3-metil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-2 piridil]metil]sulfinil]-lH-benzimidazol-1-il]carbonil](fenil)amino]etilo, carbonato de terc-butilo e [2-[metil[[(R)-2-[[[3-metil-4-(2,2,2 trifluoroetoxi)-2-piridil]metil]sulfinil]-lH-benzimidazol-1-il]carbonil]amino]-3-piridil]metilo, acetato de 2-[metil[[(R)-2-[[[3-metil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi) 2-piridil]metil]sulfinil]-lH-benzimidazol-1-il]carbonil]amino]benzilo, acetato de 2-[[2-(acetiloxi)etil][[(R)-2-[[[3-metil-4-(2,2,2 trifluoroetoxi)-2-piridil]metil]sulfinil]-lH-benzimidazol-1-il]carbonil]amino]etilo, acetato de [(2S)-1-[[(R)-2-[[[3-metil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi) 2-piridil]metil]sulfinil]-lH-benzimidazol-l-il]carbonil]-2-pirrolidinil]metilo, [metil[[(R)-2-[[[3-meti1-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-2-piridil]metil]sulfinil]-ΙΗ-benzimidazol-l-il]carbonil]amino] acetato de etilo, benzoato de 2-[[[5-metoxi-2-[[(4-metoxi-3,5-dimetil-2 piridil)metil]sulfinil]-lH-benzoimidazol-1-il]carbonil](metil)amino]etilo, benzoato de 3-[metil[[(R)-2-[[[3-metil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi) 2-piridil]metil]sulfinil]-lH-benzimidazol-1-il]carbonil]amino]propilo, 71 carbonato de 2-[metil[[2-[[[3-metil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-2- piridil]metil]sulfinil]-lH-benzimidazol-1- il]carbonil]amino]etilo e tetra-hidropiran-4-ilo, carbonato de etilo e de 2-[metil[[2-[[[3-metil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-2-piridil]metil]sulfinil]-lH-benzimidazol-1-il]carbonil]amino]etilo, carbonato de etilo e de 2-[metil[[(S)-2-[[[3-metil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-2-piridil]metil]sulfinil]-lH-benzimidazol-1-il]carbonil]amino]etilo, carbonato de etilo e de 2-[[[5-metoxi-2-[[(4-metoxi-3,5-dimetil-2-piridil)metil]sulfinil]-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il]carbonil](metil)amino]etilo, acetato de 2-[[[5-metoxi-2-[[(4-metoxi-3,5-dimetil-2- piridil)metil]sulfinil]-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il]carbonil](metil)amino]etilo, acetato de 2-[[[5-metoxi-2-[[(4-metoxi-3,5-dimetil-2- piridil)metil]sulfinil]-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il]carbonil](fenil)amino]etilo, acetato de 4-[metil[[(R)-2-[[[3-metil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-2-piridil]metil]sulfinil]-lH-benzimidazol-1-il]carbonil]amino]butilo, carbonato de etilo e de 4-[metil[[(R)-2-[[[3-metil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-2-piridil]metil]sulfinil]-lH-benzimidazol-1-il]carbonil]amino]butilo, 72 carbonato de etilo e de 3-[metil[[(R)-2-[[[3-metil-4-(2,2,2 trifluoroetoxi)-2-piridil]metil]sulfinil]-lH-benzimidazol-1-il]carbonil]amino]propilo, acetato de 3-[metil[[(R)-2-[[[3-metil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi) 2- piridil]metil]sulfinil]-lH-benzimidazol-1-il]carbonil]amino]propilo, diacetato de 3-[metil[[(R)-2-[[[3-metil-4-(2,2,2 trifluoroetoxi)-2-piridil]metil]sulfinil]-lH-benzimidazol-1-il]carbonil]amino]propano-1,2-diilo, biscarbonato de dietilo e 3-[metil[[(R)-2-[[[3-metil-4-(2,2,2 trifluoroetoxi)-2-piridil]metil]sulfinil]-lH-benzimidazol-1-il]carbonil]amino]propano-1,2-diilo, 3- clorobenzoato de 2-[[[5-metoxi-2-[[(4-metoxi-3,5-dimetil-2 piridil)metil]sulfinil]-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3- il]carbonil](metil)amino]etilo, acetato de 2-[metil[[2-[[[3-metil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-2 piridil]metil]sulfinil]-lH-benzimidazol-1-il]carbonil]amino]etilo, carbonato de 2-etoxietilo e 2-[metil[[(R)-2-[[[3-metil-4-(2,2,2 trifluoroetoxi)-2-piridil]metil]sulfinil]-lH-benzimidazol-1-il]carbonil]amino]etilo, carbonato de 3-metoxipropilo e 2-[metil[[(R)-2-[[[3-metil-4 (2,2,2-trifluoroetoxi)-2-piridil]metil]sulfinil]-1H-benzimidazol-l-il]carbonil]amino]etilo, 73 N,N-dimetilglicinato de 2-[metil[[(R)-2-[[[3-metil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-2-piridil]metil]sulfinil]-lH-benzimidazol-1-il]carbonil]amino]etilo, tioacetato de S-[2-[metil[[(R)-2-[[[3-metil-4-(2,2,2- trifluoroetoxi)-2-piridil]metil]sulfinil]-lH-benzimidazol-1-il]carbonil]amino]etilo] , carbonato de etilo e de 2-[2-[metil[[(R)-2-[[[3-metil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-2-piridil]metil]sulfinil]-lH-benzimidazol-1- il]carbonil]amino]etoxi]etilo, carbonato de etilo e de 2-[metil[[2-[metil[[(R)-2-[[[3-metil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-2-piridil]metil]sulfinil]-1H-benzimidazol-l-il]carbonil]amino]etoxi]carbonil]amino]etilo, carbonato de etilo e de 2-[[[5-metoxi-2-[[(4-metoxi-3,5-dimetil-2-piridil)metil]sulfinil]-lH-benzimidazol-1-il]carbonil](metil)amino]etilo, acetato de 2-[[[5-metoxi-2-[[(4-metoxi-3,5-dimetil-2- piridil)metil]sulfinil]-lH-benzimidazol-1-il]carbonil](fenil)amino]etilo, carbonato de etilo e de 2-[[[(S)-5-metoxi-2-[[(4-metoxi-3,5-dimetil-2-piridil)metil]sulfinil]-lH-benzimidazol-1-il]carbonil](metil)amino]etilo, carbonato de etilo e de 2-[[[2-[[[4-(3-metoxipropoxi)-3-metil-2-piridil]metil]sulfinil]-lH-benzimidazol-1-il]carbonil](metil)amino]etilo, 74 acetato de 2-[[[2-[[[4-(3-metoxipropoxi)-3-metil-2- piridil]metil]sulfinil]-lH-benzimidazol-1-il]carbonil](fenil)amino]etilo, carbonato de 2-[[[5-(difluorometoxi)-2-[[(3,4-dimetoxi-2- piridil)metil]sulfinil]-lH-benzimidazol-1-il]carbonil](metil)amino]etilo e de etilo, 1-metilpiperidina-4-carboxilato de 2-[metil[[(R)-2-[[[3-metil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-2-piridil]metil]sulfinil]-1H-benzimidazol-l-il]carbonil]amino]etilo, acetato de 2-[[4-(aminocarbonil)fenil][[(R)-2-[[[3-metil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-2-piridil]metil]sulfinil]-1H-benzimidazol-l-il]carbonil]amino]etilo, carbonato de 2-[metil[[(R)-2-[[[3-metil-4-(2,2,2- trifluoroetoxi)-2-piridil]metil]sulfinil]-lH-benzimidazol-1-il]carbonil]amino]etilo e l-metil-4-piperidinilo, acetato de 2-[ [4-(aminocarbonil)fenil] [[2 —[[[3-meti1-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-2-piridil]metil]sulfinil]-lH-benzimidazol-1-il]carbonil]amino]etilo, (-)-carbonato de etilo e de 2-[[[5-metoxi-2-[[(4-metoxi-3,5- dimetil-2-piridil)metil]sulfinil]-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il]carbonil](metil)amino]etilo e (+)-carbonato de etilo e de 2-[[[5-metoxi-2-[[(4-metoxi-3,5- dimetil-2-piridil)metil]sulfinil]-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il]carbonil](metil)amino]etilo, 75 um seu sal e semelhantes.
Destes, os compostos seguintes e os seus sais sao preferidos. acetato de 2-[metil[[(R)-2-[[[3-metil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-2-piridil]metil]sulfinil]-lH-benzimidazol-1-il]carbonil]amino]etilo, carbonato de etilo e de 2-[metil[[(R)-2-[[[3-metil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-2-piridil]metil]sulfinil]-lH-benzimidazol-1-il]carbonil]amino]etilo, carbonato de 2-[metil[[(R)-2-[[[3-metil-4-(2,2,2- trifluoroetoxi)-2-piridil]metil]sulfinil]-lH-benzimidazol-1-il]carbonil]amino]etilo e tetra-hidropiran-4-ilo, carbonato de 2-[metil[[2-[[[3-metil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-2- piridil]metil]sulfinil]-lH-benzimidazol-1- il]carbonil]amino]etilo e tetra-hidropiran-4-ilo, carbonato de etilo e de 2-[metil[[2-[[[3-metil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-2-piridil]metil]sulfinil]-lH-benzimidazol-1-il]carbonil]amino]etilo, carbonato de etilo e de 2-[[[5-metoxi-2-[[(4-metoxi-3,5-dimetil-2-piridil)metil]sulfinil]-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il]carbonil](metil)amino]etilo, acetato de 2-[[[5-metoxi-2-[[(4-metoxi-3,5-dimetil-2- piridil)metil]sulfinil]-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il]carbonil](metil)amino]etilo, 76 acetato de 2-[metil[[2-[[[3-metil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-2-piridil]metil]sulfinil]-lH-benzimidazol-1-il]carbonil]amino]etilo, carbonato de etilo e de 2-[[[5-metoxi-2-[[(4-metoxi-3,5-dimetil-2-piridil)metil]sulfinil]-lH-benzimidazol-1-il]carbonil](metil)amino]etilo, carbonato de etilo e de 2-[[[(S)-5-metoxi-2-[[(4-metoxi-3,5-dimetil-2-piridil)metil]sulfinil]-lH-benzimidazol-1-il]carbonil](metil)amino]etilo, carbonato de etilo e de 2-[[[2-[[[4-(3-metoxipropoxi)-3-metil-2-piridil]metil]sulfinil]-lH-benzimidazol-1-il]carbonil](metil)amino]etilo, e carbonato de 2-[[[5-(difluorometoxi)-2-[[(3,4-dimetoxi-2-piridil)metil]sulfinil]-lH-benzimidazol-1-il]carbonil](metil)amino]etilo e de etilo. 0 composto (II) pode ser produzido pelo método A ou B que se segue. (Método A) 0 composto (II) ou um seu sal pode ser obtido por condensação do composto (IV) ou um seu sal com o composto (V) ou um seu sal na presença ou ausência de uma base. 0 sal do composto (IV) e o sal do composto (V) são aqui exemplificados pelos sais supramencionados do composto (II). Por exemplo, podem ser mencionados os sais de adição de ácido, tais como os sais de 77 ácidos inorgânicos (e. g., cloridrato, sulfato, bromidrato, fosfato e semelhantes), sais de ácidos orgânicos (e. g., acetato, trifluoroacetato, succinato, maleato, fumarato, propionato, citrato, tartarato, lactato, oxalato, metanossulfonato, p-toluenossulfonato e semelhantes), e semelhantes.
G em que cada símbolo é como definido acima. A reacção do Método A é geralmente realizada num solvente e é seleccionado um solvente que não inibe a reacção do Método A, consoante apropriado. Os exemplos de tal solvente incluem éteres (e. g., dioxano, tetra-hidrofurano, éter dietílico, éter terc-butilmetílico, éter diisopropílico, éter dimetílico de etilenoglicol e semelhantes), ésteres (e. g., formato de etilo, acetato de etilo, acetato de butilo e semelhantes), hidrocarbonetos halogenados (e. g., diclorometano, clorofórmio, tetracloreto de carbono, tricleno, 1,2-dicloroetano e semelhantes), hidrocarbonetos (e. g., n-hexano, benzeno, tolueno e semelhantes), amidas (e. g., formamida, N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida e semelhantes), cetonas (e. g., acetona, metiletilcetona, metilisobutilcetona e semelhantes), nitrilos (e. g., acetonitrilo, propionitrilo e semelhantes) e semelhantes, bem como dimetilsulfóxido, sulfolano, hexametilfosforamida, água e 78 semelhantes, os quais podem ser utilizados sozinhos ou como um solvente misto. A quantidade solvente a ser utilizada não está particularmente limitada desde que a mistura reaccional possa ser agitada, a qual é geralmente 2 a 100 vezes a quantidade em peso, de um modo preferido 5 a 50 vezes a quantidade em peso, relativamente a 1 mole de composto (IV) ou um seu sal. A quantidade composto (IV) ou um seu sal a ser utilizada é geralmente 1-10 mole, de um modo preferido 1-3 mole, relativamente a 1 mole de composto (IV) ou um seu sal. A reacção do Método A é realizada numa gama de temperatura desde cerca de 0 °C a 100 °C, de um modo preferido 20 °C a 80 °C. 0 tempo de reacção do Método A varia dependendo do tipo de compostos (IV), (V) ou um seu sal e solvente, temperatura de reacção e semelhantes, mas é geralmente de 1 min. - 96 h, de um modo preferido 1 min. - 72 h, de um modo mais preferido 15 min. - 24 h. A base no Método A é, por exemplo, uma base inorgânica (e. g., carbonato de sódio, carbonato de potássio, carbonato de cálcio, hidrogenocarbonato de sódio, etc.), uma amina terciária (e. g. , trietilamina, tripropilamina, tributilamina, ciclo-hexildimetilamina, piridina, lutidina, γ-colidina, N,N-dimetilanilina, N-metilpiperidina, N-metilpirrolidina, N-metilmorfolina, 4-dimetilaminopiridina e semelhantes); óxidos de alquileno (e. g., óxido de propileno, epicloridrina, etc.) e semelhantes. A quantidade da base a ser utilizada é geralmente 1 mole - 10 mole, de um modo preferido 1 mole - 3 mole, relativamente a 1 mole de composto (V) ou um seu sal. 79 0 composto (IV) ou um seu sal pode ser produzido de acordo com o método descrito nos documentos JP-A-61-50978, USP 4628098 e semelhantes, ou um seu método semelhante. O composto (V) ou um seu sal pode ser produzido de acordo com um método conhecido per se ou um seu método análogo. Por exemplo, quando X é um átomo de cloro, o composto (V) pode ser obtido fazendo reagir um composto representado pela fórmula (VII):
X2 .· - R
II :· I G-D2-C-Di~W—NH (VII) em que cada símbolo é como definido acima, ou um seu sal com fosgénio, cloroformato de triclorometilo, carbonato de bis(triclorometilo), tiofosgénio e semelhantes na presença de uma armadilha de ácido num solvente (e. g., tetra-hidrofurano, acetonitrilo, diclorometano, etc.).
Alternativamente, o composto (V) pode ser também obtido tratando carbamato de etilo, o qual é obtido fazendo reagir o composto (VII) ou um seu sal com cloroformato de etilo, com oxicloreto de fósforo de acordo com o método descrito em Synthetic Communications, vol. 17, p. 1887 (1987) ou um seu método análogo . Como o sal do composto (VII) pode ser mencionado, por exemplo, os sais de adição de ácido, tais como os sais de ácidos inorgânicos (e. g., cloridrato, sulfato, bromidrato, fosfato, etc.), sais de ácidos orgânicos (e. g., acetato, trifluoroacetato, succinato, maleato, fumarato, propionato, citrato, tartarato, lactato, oxalato, metanossulfonato, p-toluenossulfonato, etc.), e semelhantes. 80
Como a armadilha de ácido aqui utilizada pode ser mencionada, por exemplo, as bases inorgânicas (e. g. , carbonato de sódio, carbonato de potássio, carbonato de cálcio, hidrogenocarbonato de sódio, etc.), aminas terciárias (e. g., trietilamina, tripropilamina, tributilamina, ciclo-hexildimetilamina, piridina, lutidina, γ-colidina, N,N-dimetilanilina, N-metilpiperidina, N-metilpirrolidina, N-metilmorfolina, 4-dimetilaminopiridina, etc.) e semelhantes. 0 composto (VII) e um seu sal pode ser produzido de acordo com um método conhecido per se ou um seu método análogo. Por exemplo, quando Di é diferente de uma ligação, o composto (VII) pode ser obtido condensando um composto representado pela fórmula (VIII): H—Df-W—N—R4 (viii) em que R4 é um átomo de hidrogénio ou grupo de protecção de azoto, e os outros símbolos são como definidos acima, ou um seu sal com ácido carboxílico ou ácido tiónico representado pela fórmula (IX):
II G-D2-C-OH (IX) em que cada símbolo é como definido acima, ou um seu derivado reactivo (e. g., anidrido, halogeneto, etc.), ou um seu sal num solvente adequado (e. g., acetato de etilo, tetra-hidrofurano, diclorometano, N,N-dimetilformamida, etc., seguido de desprotecção, consoante necessário. Como o sal do composto (VIII) pode ser mencionado, por exemplo, os sais de adição de 81 ácido, tais como os sais de ácidos inorgânicos (e. g., cloridrato, sulfato, bromidrato, fosfato, etc.), sais de ácidos orgânicos (e. g. , acetato, trifluoroacetato, succinato, maleato, fumarato, propionato, citrato, tartarato, lactato, oxalato, metanossulfonato, p-toluenossulfonato, etc.), etc., e semelhantes.
Alternativamente, quando Di é uma ligação, o composto (VII) pode ser obtido condensando o ácido carboxilico ou ácido tiónico representado pela fórmula (X):
II : I HO—C—W-N-R4 (x) em que cada símbolo é como definido acima, ou um seu derivado reactivo (e. g., anidrido, halogeneto, etc.), ou um seu sal com um composto representado por G-D2-H num solvente adequado (e. g., acetato de etilo, tetra-hidrofurano, diclorometano, N,N-dimetilformamida, etc.), seguido de desprotecção, consoante necessário. Como o sal do composto (X) pode ser mencionado, por exemplo, os sais de adição de ácido, tais como os sais de ácidos inorgânicos (e. g., cloridrato, sulfato, bromidrato, fosfato, etc.), sais de ácidos orgânicos (e. g., acetato, trifluoroacetato, succinato, maleato, fumarato, propionato, citrato, tartarato, lactato, oxalato, metanossulfonato, p- toluenossulfonato, etc.) e semelhantes, sais com metal alcalino (e. g., sódio, potássio, etc.), metal alcalino-terroso (e. g., cálcio, etc.), amónia, etc., e semelhantes, e por exemplo, bases orgânicas, tais como dimetilamina, trietilamina, piperazina, pirrolidina, piperidina, 2-feniletilamina, benzilamina, 82 etanolamina, dietanolamina, piridina, colidina, etc., e semelhantes.
Como o grupo de protecção representado por R4 na fórmula (VIII) e na fórmula (X) é utilizado, por exemplo, um grupo formilo, um grupo alquil Ci_6-carbonilo (e. g. , acetilo, etilcarbonilo, etc.), um grupo benzilo, um grupo terc-butiloxicarbonilo, um grupo benziloxicarbonilo, um grupo aliloxicarbonilo, um grupo aralquil C7_io-carbonilo (e. g., benzilcarbonilo, etc.), um grupo tritilo e semelhantes. Estes grupos podem estar substituídos com 1 a 3 átomos de halogéneo (e. g., flúor, cloro, bromo, etc.), um grupo nitro e semelhantes.
Como um método para remover tais grupos de protecção é utilizado um método conhecido per se ou um seu método análogo, o qual é, por exemplo, um método que utiliza um ácido, uma base, redução, luz UV, acetato de paládio, etc., e semelhantes. 83 (Método B) 0 composto (II) e um seu sal pode ser obtido submetendo o composto (VI) ou um seu sal a reacção de oxidação.
Oxidação
G em que cada simbolo é como definido acima. A reacção no Método B pode ser realizada utilizando um oxidante, tais como ácido nítrico, peróxido de hidrogénio, peroxiácido, éster de peroxiácido, ozono, tetróxido de diazoto, iodosobenzeno, N-halossuccinimida, 1-clorobenzotriazole, hipoclorito de terc-butilo, complexo de diazabiciclo[2.2.2]octano-bromo, metaperiodato de sódio, dióxido de selénio, dióxido de manganês, ácido crómico, nitrato de amónio e cério, bromo, cloro, cloreto de sulfurilo, monoperoxiftalato de magnésio e semelhantes. A quantidade oxidante a ser utilizada é geralmente 0,5 mole - 2 mole, de um modo preferido 0,8 mole - 1,2 mole, por 1 mole de composto (VI) ou um seu sal. A oxidação pode ser realizada utilizando o oxidante supramencionado, tais como peróxido de hidrogénio e peroxiácidos na presença de um catalisador, tais como acetato de 84 vanádio, acetilacetonato de óxido de vanádio, tetraisopropóxido de titânio e semelhantes. A reacção do Método B é geralmente realizada num solvente inerte para a reacção de oxidação supramencionada. Os exemplos de "solvente inerte" incluem água, álcoois (e. g., metanol, etanol, 1-propanol, 2-propanol, etc.), cetonas (e. g., acetona, metiletilcetona, etc.), nitrilos (e. g., acetonitrilo, propionitrilo, etc.), amidas (e. g., formamida, N, N-dimetilformamida, etc.), éteres (e. g., éter dietilico, éter terc-butilmetilico, éter diisopropilico, dioxano, tetra-hidrofurano, etc.), sulfóxidos (e. g., dimetilsulfóxido, etc.) e solventes polares (e. g., sulfolano, hexametilfosforamida, etc.), os quais podem ser utilizados sozinhos ou como um seu solvente misto. Em geral, o "solvente inerte" é utilizado 1 a 100 vezes a quantidade em peso do composto (VI) ou um seu sal. A temperatura de reacção é geralmente desde -80 °C a 80 °C, de um modo preferido desde 0 °C a 30 °C. 0 tempo de reacçao é geralmente 1 min. - 6 h, de um modo preferido 15 min. - 1 h. O composto (VI), o qual é um material de partida no Método B, pode ser obtido por uma reacção semelhante à do Método A, através da utilização de, por exemplo, um composto representado pela fórmula (XI) seguinte: 85 (XI)
em que cada símbolo é como definido acima, em vez do composto (IV) . 0 composto (XI) pode ser sintetizado de acordo com os métodos descritos nas seguintes referências ou um seu método análogo: documentos JP-A-61-50978, JP-A-54-141783, JP-A-61-22079, JP-A-1-6270, JP-A-63-146882 . 0 sal do composto (VI) é exemplificado pelos sais supramencionados do composto (II), os quais são sais de adição de ácido, tais como os sais de ácidos inorgânicos (e. g., cloridrato, sulfato, bromidrato, fosfato e semelhantes), sais de ácidos orgânicos (e. g., acetato, trifluoroacetato, succinato, maleato, fumarato, propionato, citrato, tartarato, lactato, oxalato, metanossulfonato, p-toluenossulfonato e semelhantes) e semelhantes. O composto (II) ou um seu sal obtido pelo método A ou B supramencionado pode ser isolado e purificado a partir da mistura reaccional por um meio de separação conhecido per se (e. g., concentração, concentração sob pressão reduzida, extracção com solvente, cristalização, recristalização, transferência de fase, cromatografia e semelhantes) . Uma vez que o composto (II) e um seu sal obtido pelo método A OU supramencionado abrange quaisquer isómeros do mesmo, composto (II) opticamente puro e um seu sal pode ser obtido, ; 86 exemplo, submetendo o composto (II) ou um seu sal a resolução óptica ou oxidação assimétrica do composto (VI) ou um seu sal. 0 método de resolução óptica inclui métodos conhecidos per se, tal como um método de recristalização fraccionada, um método de coluna quiral, um método de diastereómero, e assim por diante. A oxidação assimétrica inclui métodos conhecidos per se, tal como o método descrito no documento WO96/02535 e semelhantes. 0 "método de recristalização fraccionada" inclui um método no qual é preparado um sal entre um racemato e um composto opticamente activo [e. g., ácido ( + )-mandélico, ácido (-)-mandélico, ácido ( + )-tartárico, ácido (-)-tartárico, ( + )-1-fenetilamina, (-)-1-fenetilamina, cinchonina, (-)-cinchonidina, brucina, etc.], sal esse que é separado por recristalização fraccionada, etc. e, se desejado, submetido a um processo de neutralização para dar um isómero óptico livre. 0 "método de coluna quiral" inclui um método no qual um racemato ou um seu sal é aplicado numa coluna de separação de isómeros ópticos (coluna quiral). Por exemplo, no caso de cromatografia líquida, os isómeros ópticos são separados adicionando um racemato a uma coluna quiral, tais como ΕΝΑΝΤΙO-OVM (produzida pela Tosoh Corporation), a série DAICEL CHIRAL (produzida pela Daicel Corporation) e semelhantes, e eluindo o racemato em água, um tampão (e. g., tampão de fosfato), um solvente orgânico (e. g., hexano, etanol, metanol, isopropanol, acetonitrilo, ácido trifluoroacético, dietilamina, trietilamina, etc.), ou uma sua mistura solvente. Por exemplo, no caso de cromatograf ia em fase gasosa é utilizada uma coluna 87 quiral tal como CP-Chirasil-DeX CB (produzida por GL Science) e semelhantes para separar os isómeros ópticos. 0 "método de diastereómero" inclui um método em que um racemato e um reagente opticamente activo são feitos reagir para dar uma mistura diastereomérica, a qual é em seguida submetida a meios de separação correntes (e. g.r recristalização fraccionada, cromatografia, etc.) para obter qualquer um dos diastereómeros, o qual é submetido a uma reacção química (e. g.r hidrólise ácida, hidrólise básica, hidrogenólise, etc.) para eliminar a unidade reagente opticamente activa, de acordo com o que é obtido o isómero óptico desejado. 0 referido "reagente opticamente activo" inclui, por exemplo, ácidos orgânicos opticamente activos, tais como MTPA [ácido a-metoxi-cx-(trifluorometil)fenilacético] , ácido (-)-mentoxiacético e semelhantes, halogenetos de alcoximetilo opticamente activos tal como (lR-endo)-2-(clorometoxi)-1,3,3-trimetil-biciclo[2.2.1]heptano, etc., e semelhantes.
Além disso, um composto de benzimidazole representado pela fórmula geral (III) seguinte ou um seu sal também é mencionado como o exemplo específico do profármaco supramencionado.
88
Na fórmula (III) supramencionada, D indica um átomo de oxigénio ou uma ligação, e Q indica um grupo hidrocarboneto possuindo opcionalmente um grupo substituinte. 0 "grupo hidrocarboneto" do "grupo hidrocarboneto possuindo opcionalmente um grupo substituinte" representado por Q inclui um grupo hidrocarboneto alifático ou aromático, e um grupo hidrocarboneto alifático aqui mencionado, significa um grupo hidrocarboneto linear, ramificado ou cíclico, saturado ou insaturado. 0 grupo hidrocarboneto é de um modo preferido um grupo hidrocarboneto possuindo 1 a 14 átomos de carbono e são exemplificados, por exemplo, um grupo alquilo Ci-6, um grupo alcenilo C2-6, um grupo alcinilo C2-6, um grupo cicloalquilo C3-8 e um grupo arilo C6-14. São preferidos um grupo alquilo C1-6, um grupo cicloalquilo C3-8 e um grupo arilo Ce-n e, acima de tudo, são mais preferidos um grupo alquilo C1-6 e um grupo cicloalquilo C3-8. 0 "grupo alquilo" supramencionado é um grupo alquilo linear ou ramificado, de um modo preferido um grupo alquilo possuindo 1 a 6 átomos de carbono ("grupo alquilo Ci-6") e são exemplificados, por exemplo, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, n-pentilo, isopentilo, neopentilo, 1-metilpropilo, n-hexilo, iso-hexilo, 1,1-dimetilbutilo, 2,2-dimetilbutilo, 3,3-dimetilbutilo, 3,3-dimetilpropilo, 2-etilbutilo e semelhantes. É preferido um grupo alquilo possuindo 1 a 4 átomos de carbono. Entre estes, em Q são preferidos o metilo, etilo, isopropilo e terc-butilo, e é particularmente preferido o terc-butilo. 89 0 "grupo alcenilo C2-6" supramencionado é um grupo alcenilo linear ou ramificado possuindo 2 a 6 átomos de carbono. Os exemplos deste incluem vinilo, n-propenilo, isopropenilo, n-butenilo, isobutenilo, sec-butenilo, terc-butenilo, n-pentenilo, isopentenilo, neopentenilo, 1-metilpropenilo, n-hexenilo, iso-hexenilo, 1,1-dimetilbutenilo, 2.2- dimetilbutenilo, 3,3-dimetilbutenilo, 3,3-dimetilpropenilo, 2-etilbutenilo e semelhantes. É preferido um grupo alcenilo possuindo 2 a 4 átomos de carbono e são particularmente preferidos o vinilo, n-propenilo e isopropenilo. 0 "grupo alcinilo C2-6" supramencionado é um grupo alcinilo linear ou ramificado possuindo 2 a 6 átomos de carbono. Os exemplos deste incluem etinilo, n-propinilo (1-propinilo), isopropinilo (2-propinilo), n-butinilo, isobutinilo, sec-butinilo, terc-butinilo, n-pentinilo, isopentinilo, neopentinilo, 1-metilpropinilo, n-hexinilo, iso-hexinilo, 1,1-dimetilbutinilo, 2,2-dimetilbutinilo, 3,3-dimetilbutinilo, 3.3- dimetilpropinilo, 2-etilbutinilo e semelhantes. É preferido um grupo alcinilo possuindo 2 a 3 átomos de carbono e são particularmente preferidos o etinilo, 1-propinilo e 2-propinilo. 0 "grupo cicloalguilo C3-8" supramencionado é um grupo cicloalguilo possuindo 3 a 8 átomos de carbono. Os exemplos deste incluem ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclo-hexilo, ciclo-heptilo, ciclooctilo e semelhantes. É preferido um grupo cicloalquilo possuindo 5 a 7 átomos de carbono e de entre aqueles são preferidos o ciclopentilo, ciclo-hexilo e ciclo-heptilo. 0 ciclo-hexilo é particularmente preferido. 90 0 "grupo arilo" supramencionado é um grupo hidrocarboneto monocíclico ou policíclico condensado aromático e de um modo preferido um grupo hidrocarboneto aromático possuindo 6 a 14 átomos de carbono ("grupo arilo C6-i4"). Os exemplos deste incluem fenilo, naftilo, antrilo, fenantrilo e acenaftilenilo. É preferido um grupo hidrocarboneto aromático possuindo 6 a 10 átomos de carbono, e o fenilo é particularmente preferido em Q. O "grupo hidrocarboneto" supramencionado pode estar substituído, e os exemplos do grupo substituinte incluem, por exemplo, um grupo arilo C6-i4, um grupo hidroxilo, um halogéneo, um grupo alcoxilo Ci-6 opcionalmente halogenado, um grupo aralquiloxilo C7-12, um grupo alcoxi Ci-5-carbonilo, um grupo alquilo C1-6 opcionalmente halogenado, um grupo amino o qual pode estar substituído com um grupo alquilo C1-6, e semelhantes.
Os exemplos do grupo substituinte no "grupo alquilo possuindo opcionalmente um grupo substituinte" incluem, por exemplo, um grupo arilo, um grupo hidroxilo, um halogéneo, um grupo alcoxilo o qual pode estar substituído com 1 a 5 halogéneos, um grupo aralquiloxilo 07-12, um grupo alcoxi Ci_s- carbonilo, e semelhantes. 0 número dos referidos grupos substituintes é 1 a 5 e de um modo preferido 1 a 3.
Os exemplos do grupo substituinte no "grupo arilo possuindo opcionalmente um grupo substituinte" incluem um halogéneo, um grupo alquilo o qual pode estar substituído com 1 a 5 halogéneos, um grupo arilo, um grupo hidroxilo, um grupo alcoxilo o qual pode estar substituído com 1 a 5 halogéneos, um grupo aralquiloxilo C7-12, um grupo alcoxi Ci_5-carbonilo, e semelhantes. 0 número dos referidos grupos substituintes é 1 a 5 e de um modo preferido 1 a 3. 91 0 "grupo alquilo Ci_6", "grupo alcenilo C2-6" e "grupo alcinilo C2-6" supramencionados podem estar substituídos e os exemplos do grupo substituinte incluem (i) um grupo arilo (ii) um grupo hidroxilo, (iii) um halogéneo, (iv) um grupo alcoxilo C i_g opcionalmente halogenado, (v) um grupo aralquiloxilo C7-12, (vi) um grupo alcoxi Ci-5-carbonilo, (vii) um grupo acilamino, (viii) um grupo amino o qual pode estar substituído com um grupo alquilo C1-6, e semelhantes, e entre estes são preferidos o (i) a (vii) . 0 número dos referidos grupos substituintes é 1 a 5 e de um modo preferido 1 a 3. 0 "grupo cicloalquilo C3-8" e o "grupo arilo C6-4" supramencionados podem estar substituídos e os exemplos do grupo substituinte incluem (i) um grupo arilo C6-14, (ii) um grupo hidroxilo, (iii) um halogéneo, (iv) um grupo alcoxilo C1-6 opcionalmente halogenado, (v) um grupo aralquiloxilo C7-12, (vi) um grupo alcoxi Ci-5-carbonilo, (vii) um grupo alquilo C1-6 o qual pode estar substituído com halogéneo, (viii) um grupo amino o qual pode estar substituído com um grupo alquilo Ci-6, e semelhantes, e entre estes são particularmente preferidos o (i) a (vii). 0 número dos referidos grupos substituintes é 1 a 5 e de um modo preferido 1 a 3.
Na fórmula (III), Q é de um modo preferido um grupo alquilo Ci_6, um grupo alcenilo C2-6 e um grupo alcinilo C2-6, os quais podem ter um grupo substituinte seleccionado de um grupo consistindo de (i) um grupo arilo C6-i4r (ii) um grupo hidroxilo, (iii) um halogéneo, (iv) um grupo alcoxilo Ci_6 opcionalmente halogenado, (v) um grupo aralquiloxilo C7_i2, (vi) um grupo alcoxi Ci-6-carbonilo e (vii) um grupo acilamino, ou um grupo cicloalquilo C3-8 ou um grupo arilo C6-i4r o qual pode ter um substituinte seleccionado do grupo consistindo de (i) um grupo 92 arilo Cg-i4, (ii) um grupo hidroxilo, (iii) um halogéneo, (iv) um grupo alcoxilo Ci-6 opcionalmente halogenado, (v) um grupo aralquiloxilo C7-12, (vi) um grupo alcoxi Ci_5-carbonilo e (vii) um grupo alquilo Ci_6 opcionalmente halogenado. Q é de um modo mais preferido (1) um grupo alquilo Ci_6 o qual pode ter 1 a 5 grupos substituintes seleccionados do grupo consistindo de (i) um grupo arilo C6-14, (ii) um grupo hidroxilo, (iii) um halogéneo, (iv) um grupo alcoxilo C1-6 o qual pode estar substituído com 1 a 5 halogéneos, (v) um grupo aralquiloxilo C7-12 e (vi) um grupo alcoxi Ci-6-carbonilo, ou (2) um grupo arilo C6-i4 o qual pode ter 1 a 5 grupos substituintes seleccionados do grupo consistindo de (i) um halogéneo, (ii) um grupo alquilo C1-6 o qual pode estar substituído com 1 a 5 halogéneos, (iii) um grupo arilo C6-14, (iv) um grupo hidroxilo, (v) um grupo alcoxilo C 1^6 o qual pode estar substituído com 1 a 5 halogéneos, (vi) um grupo aralquiloxilo C7-12 e (vii) um grupo alcoxi C1-5-carbonilo. Q é de um modo ainda mais preferido um grupo alquilo Ci-6 o qual pode ter um grupo substituinte seleccionado do grupo consistindo de (i) um grupo arilo C6-i4, (ii) um grupo hidroxilo, (iii) um halogéneo, (iv) um grupo alcoxilo Ci_6 opcionalmente halogenado, (v) um grupo aralquiloxilo C7-12»· (vi) um grupo alcoxi Ci-5-carbonilo e (vii) um grupo acilamino; ou um grupo cicloalquilo C3-8 ou um grupo arilo C6-i4r o qual pode ter um grupo substituinte seleccionado do grupo consistindo de (i) um grupo arilo Cg—14, (ii) um grupo hidroxilo, (iii) um halogéneo, (iv) um grupo alcoxilo Ci-6 opcionalmente halogenado, (v) um grupo aralquiloxilo C7_12, (vi) um grupo alcoxi Ci_5-carbonilo e (vii) um grupo alquilo Ci_6 opcionalmente halogenado. 93
Entre estes, Q é de um modo preferido um grupo alquilo Ci_6 o qual pode estar substituído com um grupo arilo C6-i4 ou um grupo arilo Cg-14, e Q é de um modo preferido grupo fenilo, em particular um grupo metilo ou terc-butilo.
No composto (III), um grupo ácido na molécula pode formar um sal de base f armacologicamente aceitável com um sal inorgânico ou um sal orgânico ou semelhantes, e um grupo básico na molécula pode formar um sal de adição de ácido farmacologicamente aceitável com um sal inorgânico ou um sal orgânico ou semelhantes.
Uma forma preferida do composto (III) da presente invenção inclui um composto em que D é uma ligação e Q é um grupo alquilo possuindo opcionalmente um grupo substituinte ou um grupo arilo possuindo opcionalmente um grupo substituinte.
Os exemplos do sal de base inorgânica do composto (III) incluem, por exemplo, sais com um metal alcalino (por exemplo, sódio, potássio e semelhantes) , um metal alcalino-terroso (por exemplo, cálcio e semelhantes) , amónia e semelhantes, e os exemplos do sal de base orgânica do composto (III) incluem, por exemplo, sais com dimetilamina, trietilamina, piperazina, pirrolidina, piperidina, 2-feniletilamina, benzilamina, etanolamina, dietanolamina, piridina, colidina e semelhantes. 0 sal de adição de ácido do composto (III) inclui, por exemplo, os sais de ácidos inorgânicos (por exemplo, cloridrato, sulfato, bromidrato, fosfato e semelhantes), sais de ácidos orgânicos (por exemplo, acetato, trifluoroacetato, succinato, maleato, fumarato, propionato, citrato, tartarato, lactato, 94 oxalato, metanossulfonato, p-toluenossulfonato e semelhantes), etc. 0 composto (III) da presente invenção inclui um hidrato. 0 referido "hidrato" inclui um 0,5 hidrato a 5,0 hidratos. Entre estes são preferidos o 0,5 hidrato, 1,0 hidrato, 1,5 hidratos e 2,0 hidratos. O composto (III) da presente invenção inclui um composto racémico e um composto opticamente activo.
Como o composto opticamente activo é preferido um composto em que um enantiómero está em excesso enantiomérico (e.e.) não inferior a 90%, de um modo mais preferido em excesso enantiomérico não inferior a 99%. Como uma forma opticamente activa é preferido um isómero (R) representado pela fórmula:
em que cada símbolo é como definido acima. O composto (III) pode ser produzido por métodos conhecidos per se, e são produzidos pelos métodos divulgados, por exemplo, nos documentos JP-A 2002-187890, WO 02/30920 e semelhantes, ou seus métodos análogos. Além disso, o composto opticamente activo 95 (III) pode ser obtido por métodos de resolução óptica (um método de recristalização fraccionada, um método de coluna quiral, um método de diastereómero, um método utilizando microrganismo ou enzima, e semelhantes) e um método de oxidação assimétrica, etc. Como o PPI de outro derivado de benzimidazole, a presente invenção pode ser aplicada ao composto divulgado no documento WO 03/27098.
Embora as quantidades de formulação do ingrediente activo representado pelas fórmulas gerais (I'), (I), (II) e (III) utilizado na presente invenção varie dependendo dos tipos e doses de ingrediente activo, as quantidades são, por exemplo, de cerca de 1% em peso a cerca de 60% em peso com base na quantidade total de comprimidos ou granulados da presente invenção, de um modo preferido de cerca de 1% em peso a cerca de 50% em peso e de um modo mais preferido de cerca de 8% em peso a cerca de 40% em peso. Quando o ingrediente activo é um PPI de composto de benzimidazole, em particular lansoprazole, a quantidade é de cerca de 8% em peso a cerca de 40% em peso.
No caso de cápsulas contendo o PPI de imidazole, especialmente PPI de benzimidazole representado pela fórmula geral (I') ou (I) tal como o lansoprazole ou um seu composto opticamente activo (isómero R e semelhantes) e o derivado de PPI de imidazole representado pela fórmula (II) e (III), podem ser introduzidos 2 tipos ou mais de um comprimido, granulado ou granulado fino possuindo comportamentos de libertação diferentes (por exemplo, 2 tipos de granulados, tais como granulados em que o ingrediente activo é libertado de forma comparativamente rápida e granulados em que o ingrediente activo é libertado com tempo prolongado) em combinação, utilizando camadas de revestimento de libertação controlada que têm propriedades de 96 libertação e condições diferentes, respectivamente. Além disso, 2 tipos destas camadas de revestimento de libertação controlada podem ser empilhadas em 2 ou mais camadas nos respectivos granulados ou granulados finos. Uma preparação que melhora os niveis no sangue numa fase mais inicial após administração para revelar a eficácia farmacológica e em seguida mantém a eficácia farmacológica pela expressão da eficácia farmacológica do granulado de libertação controlada pode ser proporcionada preparando uma preparação (de um modo preferido uma cápsula) que contém um granulado possuindo uma camada intermédia sobre a partícula central contendo o ingrediente activo supramencionado e apenas uma camada de revestimento entérico sobre a referida camada intermédia (por conseguinte, entre o granulado ou granulado fino de libertação controlada supramencionado da presente invenção, o granulado em que a libertação de ingrediente activo é comparativamente rápida.), além de um comprimido, granulado ou granulado fino possuindo as camadas de revestimento de libertação controlada da presente invenção e o polímero gelificante retentor no aparelho digestivo; ou administrando cápsulas que contêm um comprimido, granulado ou granulado fino possuindo a camada de libertação controlada da presente invenção e o polímero gelificante retentor no aparelho digestivo, em conjunto com uma preparação contendo apenas granulados possuindo um revestimento entérico corrente. Além disso, quando o comprimido (neste caso, é preferido um comprimido de tamanho pequeno), granulado ou granulado fino a ser introduzido tem uma função de controlo da libertação suficiente, as cápsulas da presente invenção podem nem sempre conter o polímero gelificante. As cápsulas podem ser preparadas utilizando apenas o comprimido, granulado ou granulado fino de libertação controlada, ou combinando um comprimido, granulado ou granulado fino de libertação controlada com um granulado de tipo 97 libertação rápida possuindo apenas revestimento entérico. No caso de tais preparações associadas e administração associada, podem ser preparadas preparações através das quais o nível no sangue é de um modo preferido aumentado numa fase mais inicial para conseguir eficácia farmacológica e atingir o primeiro nível máximo no sangue e, em seguida, o segundo nível máximo no sangue é atingido pela libertação de ingrediente activo a partir de granulados em que a libertação foi controlada, isto é, são expressados dois picos. Além disso, a preparação de libertação controlada tal como a cápsula de libertação controlada supramencionada da presente invenção e uma cápsula corrente em que o ingrediente activo é comparativamente libertado de forma rápida podem ser administradas ao mesmo tempo ou num intervalo de tempo. Através desta administração associada pode ser mantido um nível alto de ingrediente activo no sangue durante um período de tempo longo.
Os granulados revestidos entericamente correntes podem ser produzidos, por exemplo, de acordo com o método descrito no documento JP-A 63-301826. Além disso, é preferível preparar uma preparação estabilizada de acordo com o método descrito no documento JP-A 62-277322.
Além disso, o granulado que contém lansoprazole ou a sua forma opticamente activa e semelhantes a uma concentração mais elevada e é suficientemente estabilizado pode ser produzido do seguinte modo. Nomeadamente são produzidos granulados possuindo uma camada de ingrediente activo, uma camada intermédia formada sobre a referida camada de ingrediente activo e uma camada revestida entericamente formada sobre a referida camada intermédia, em que a referida camada de ingrediente activo contém cerca de 10% em peso a cerca de 40% em peso de 98 lansoprazole e semelhantes com base na quantidade total do granulado e um sal inorgânico básico como um estabilizante e o diâmetro de partícula médio é de cerca de 600 pm a cerca de 2500 pm, utilizando métodos de granulação conhecidos, tais como um método de granulação de leito fluidizado (por exemplo, um método de granulação de leito fluidizado centrífugo) , um método de granulação fluidizado e um método de granulação com agitação (por exemplo, um método de granulação fluidizado em leito fluidizado).
Especificamente, a camada de ingrediente activo pode ser obtida, por exemplo, revestindo uma partícula central com um pó para polvilhar contendo o PPI de imidazole, um sal de metal básico, um excipiente, um desintegrante e semelhantes enquanto é pulverizada uma solução de aglutinante tal como hidroxipropilcelulose e semelhantes sobre a partícula central.
Como a referida partícula central são exemplificados, por exemplo, Nonpareil preparado revestindo sacarose (75 partes em peso) com amido de milho (25 partes em peso) por um método conhecido per se, um grânulo central esférico utilizando celulose cristalina e semelhantes. Além disso, um próprio grânulo central pode ser o ingrediente activo de fármaco supramencionado. Em geral, o tamanho de partícula médio dos referidos grânulos é de malha 14 a 80.
Como o núcleo são exemplificados um produto granulado esférico de sacarose e amido, um produto granulado esférico de celulose cristalina, um produto granulado esférico de celulose cristalina e lactose e semelhantes. A proporção da camada de revestimento relativamente ao núcleo pode ser seleccionada dentro de uma gama de ser capaz de 99 controlar a propriedade eluição do ingrediente activo e o tamanho de partícula do granulado. Por exemplo, aquela é geralmente de cerca de 0,2 partes em peso a cerca de 5 partes em peso com base em 1 parte em peso de núcleo e de um modo preferido cerca de 0,1 partes em peso a cerca de 5 partes em peso.
De seguida, a camada intermédia é formada sobre a camada de ingrediente activo obtida por um método convencional. Por exemplo, o componente da camada intermédia é diluído com água purificada e semelhantes, e a mistura é pulverizada na forma líquida para revestir a camada de ingrediente activo. Nesta altura, é preferível aplicar a camada enquanto é pulverizado um aglutinante tal como hidroxipropilcelulose. Os exemplos da camada intermédia incluem, por exemplo, uma camada em que açúcares tal como sacarose (açúcar branco purificado (o pulverizado (açúcar em pó) e o não pulverizado) e semelhantes) , açúcar de amido, tais como amido de milho, lactose, mel e açúcar álcool (D-manitol, eritritol e semelhantes) são formulados de forma apropriada com materiais de base polimérica, tais como hidroxipropilcelulose pouco substituída, hidroxipropilcelulose, hidroxipropilmetilcelulose (por exemplo, TC-5 e semelhantes), polivinilpirrolidona, poli(álcool vinílico), metilcelulose e hidroxietilmetilcelulose. Se for necessário, na camada de revestimento intermédia podem ser ainda apropriadamente adicionados excipientes (por exemplo, agente dissimulante (óxido de titânio e semelhantes)) e agentes antiestáticos (óxido de titânio, talco e semelhantes) que são adicionados para preparar uma preparação. 100 A quantidade revestimento da camada de revestimento intermédia é geralmente, por exemplo, de cerca de 0,02 partes em peso a cerca de 1,5 partes em peso com base em 1 parte em peso de grânulos contendo o PPI de benzimidazole, e de um modo preferido cerca de 0,05 partes em peso a cerca de 1 parte em peso.
Além disso, os granulados que contêm lansoprazole e semelhantes numa concentração alta e que estão suficientemente estabilizados podem ser produzidos formando uma camada revestida entericamente sobre a camada de revestimento intermédia por um método convencional. Como componentes da camada revestida entericamente são utilizados, por exemplo, materiais de base de libertação prolongada, tais como materiais à base de polímero entérico aquoso, tais como acetato ftalato de celulose (CAP), ftalato de hidroxipropilmetilcelulose, acetato succinato de hidroximetilcelulose, copolímero de acrilato de etilo-metacrilato de metilo-cloreto de metacrilato de trimetilamónio-etilo (Eudragit RS ou RL; fabricado por Rohm Co.), copolímero de metacrilato de metilo-acrilato de etilo (Eudragit NE30D; fabricado por Rohm Co.), carboximetiletilcelulose e goma-laca; plastificantes, tais como polímero solúvel em água, citrato de trietilo, polietilenoglicol (polietilenoglicol 6000 (nome comercial: Macrogol 6000 e semelhantes), monoglicérido acetilado, triacetina e óleo de rícino. Estes podem ser utilizados sozinhos ou misturando 2 tipos ou mais. A quantidade revestimento da camada revestida entericamente é de cerca de 10% em peso a cerca de 70% em peso com base na quantidade total dos grânulos antes do revestimento entérico, de um modo preferido cerca de 10% em peso a cerca de 50% em peso e 101 de um modo mais preferido cerca de 15% em peso a cerca de 30% em peso.
Por exemplo, no caso de um comprimido, o composto de benzimidazole, um excipiente, um aglutinante, um desintegrante, um lubrificante e semelhantes são misturados para produzir directamente comprimidos por prensagem, ou os grânulos que são produzidos do mesmo modo que os grânulos supramencionados podem ser prensados num comprimido. Além disso, alternativamente, podem ser preparados comprimidos de 2 camadas com uma máquina de produção de comprimidos multicamada comercialmente disponível utilizando os grânulos granulados.
Entre as preparações da presente invenção, as preparações contendo o PPI de composto de benzimidazole representado pela fórmula geral (I') tal como lansoprazole e a sua forma opticamente activa, acima de tudo o composto PPI de benzimidazole representado pela fórmula geral (I), e o PPI de um derivado de composto de imidazole de tipo profármaco (em particular, um composto representado pela fórmula geral (II) e (III) supramencionada e um seu composto opticamente activo) têm um melhor efeito antiulceroso, efeito de supressão de secreção de suco gástrico, efeito protector da mucosa, efeito anti-Helicobacter pylori e semelhantes in vivo, e são úteis como um medicamento devido à baixa toxicidade. Em particular, uma vez que o composto de imidazole representado pela fórmula geral (II) supramencionada é estável a um ácido, é desnecessário preparar uma preparação entérica para administração oral, o custo de preparar preparações entéricas é reduzido e os doentes com fraca deglutição, em particular, pessoas idosas e crianças são facilmente medicadas porque o tamanho das preparações torna-se pequeno. Além disso, uma vez que a absorção é mais rápida do que 102 as preparações entéricas, o efeito de supressão de secreção de suco gástrico é rapidamente expressado, e uma vez que é gradualmente convertido no seu composto original in vivo, ele tem uma sustentabilidade e é útil como agentes antiulcerosos e semelhantes. 0 composto PPI de composto (I') da presente invenção ou um seu sal é menos tóxico e pode ser administrado por via oral ou parentérica (por exemplo, administração local, rectal, venosa) e de forma segura tal e qual ou como uma composição farmacêutica misturando com um veiculo farmacologicamente aceitável de acordo com um método conhecido per se, isto é, por exemplo, como uma preparação tal como um comprimido (incluindo comprimido revestido com açúcar e comprimido revestido com película), pó, granulado, cápsula (incluindo cápsula mole), comprimido desintegrante intra-oral, líquido, injecção, supositório, agente de libertação prolongada e linimento. 0 comprimido, granulado ou granulado fino da presente invenção pode ser administrado por via oral a mamíferos (por exemplo, humanos, macacos, ovelhas, cavalos, cães, gatos, coelhos, ratinhos e semelhantes) para o tratamento e prevenção de úlcera digestiva (por exemplo, úlcera gástrica, úlcera duodenal, úlcera marginal e semelhantes), síndrome de Zollinger-Ellison, gastrite, esofagite de refluxo, Doença de Refluxo Gastroesofágico Sintomática (GERD sintomática) sem esofagite, NUD (Dispepsia Não Ulcerosa), cancro gástrico (incluindo cancro gástrico acompanhado pela estimulação da produção de interleucina-1β provocada por polimorfismo do gene de interleucina-1), linfoma MALT gástrico e semelhantes; a erradicação de Helicobacter pylori, a supressão de hemorragia do aparelho digestivo superior provocada por úlcera digestiva, úlcera de stress aguda e gastrite hemorrágica; a supressão de 103 hemorragia do aparelho digestivo superior provocada por stress invasivo (stress provocado por grande cirurgia que requer controlo intensivo após cirurgia e por acidente cerebrovascular, traumatismo craniano, distúrbio de múltiplos órgãos e queimadura de grande extensão que requerem cuidados intensivos), e o tratamento e prevenção de úlcera provocada por anti-inflamatórios não esteróides; o tratamento e prevenção de hiperquilia e úlceras provocadas por stress após cirurgia, etc. Os granulados e cápsulas da presente invenção podem ser utilizados em combinação com outros ingredientes activos (por exemplo, 1 a 3 ingredientes activos) para a erradicação de Helicobacter pylori e semelhantes.
Os exemplos do "outros ingredientes activos" incluem, por exemplo, um antibacteriano tal como uma substância activa anti-Helicobacter pylori, um composto de imidazole e um composto de quinolona e sais de bismuto. Em particular, são preferidos produtos farmacêuticos obtidos associando os granulados e cápsulas da presente invenção com os antibacterianos. Entre estas é preferida a associação com um antibacteriano tal como uma substância activa anti-Helicobacter pylori e um composto de imidazole. Os exemplos da substância activa anti-Helicobacter pylori incluem, por exemplo, antibiótico de penicilina (por exemplo, amoxicilina, benzilpenicilina, piperacilina, mecilinam e semelhantes), antibiótico cefem (por exemplo, cefixima, cefaclor e semelhantes), antibiótico macrólido (por exemplo, antibiótico de eritromicina, tais como eritromicina e claritromicina), antibiótico de tetraciclina (por exemplo, tetraciclina, minociclina, estreptomicina e semelhantes), antibiótico de aminoglicósido (por exemplo, gentamicina, amicacina e semelhantes), imipenem, etc. Em particular, são 104 preferidos o antibiótico de penicilina, o antibiótico macrólido e semelhantes.
Os exemplos do "composto de imidazole" incluem, por exemplo, metronidazole, miconazole e semelhantes. Os exemplos do "sal de bismuto" incluem, por exemplo, acetato de bismuto, citrato de bismuto e semelhantes. 0 antibacteriano de "composto de quinolona" também é preferido e são exemplificados, por exemplo, a ofloxacina, ciproxacina e semelhantes. Em particular, é preferível utilizar os granulados e cápsulas da presente invenção em conjunto com o antibiótico de penicilina (por exemplo, amoxicilina e semelhantes) e/ou antibiótico de eritromicina (por exemplo, claritromicina e semelhantes) para a erradicação de Helicobacter pylori.
Além disso, por exemplo, no caso do lansoprazole, cápsulas contendo 15 mg de lansoprazole cristalino são frequentemente cheias em cápsulas n° 3 e cápsulas contendo 30 mg são frequentemente cheias em cápsulas n° 1. No entanto são inesperadamente obtidos granulados contendo um ingrediente activo em concentração alta ao proporcionar uma camada de revestimento intermédia, ao misturar um estabilizante de sal inorgânico básico e ao controlar ainda o tamanho de partícula dos grânulos sem prejudicar a estabilidade do ingrediente activo e da preparação. Assim, uma vez que pode ser reduzida a quantidade componentes diferentes do ingrediente activo, as cápsulas contendo 15 mg podem ser miniaturizadas para cápsulas n° 4 a n° 5 e as cápsulas contendo 30 mg podem ser miniaturizadas para cápsulas n° 3 a n° 5.
Além disso, as cápsulas n° 1 a n° 3 podem ser também utilizadas para uma cápsula contendo 60 mg. 105
Além disso, no caso do composto opticamente activo de lansoprazole, as cápsulas n° 3 a n° 5, as cápsulas n° 2 a n° 4 e as cápsulas n° 1 a n° 3 podem ser utilizadas para uma cápsula contendo 30 mg, 40 mg e 60 mg, respectivamente.
Por exemplo, uma vez que a cápsula contendo 60 mg de lansoprazole ou isómero R de lansoprazole contém o ingrediente activo em concentração alta e a cápsula é miniaturizada, é fácil de tomar e adequada para o tratamento do sintoma de secreção excessiva de ácido incluindo, em particular, o síndrome de Zollinger-Ellison. A dose por dia varia dependendo da extensão do sintoma, idade do objectivo de administração, género, peso corporal, plano de administração, intervalo, o tipo de ingrediente activo e semelhantes, e não está especificamente limitada. Por exemplo, quando o fármaco é administrado por via oral a adultos (60 kg) como um agente antiulceroso, a dose é de cerca de 0,5 a 1500 mg/dia e de um modo preferido cerca de 5 a 150 mg/dia como ingrediente activo. Estas preparações contendo este composto de benzimidazole ou imidazole podem ser divididas para serem administradas uma vez por dia ou 2 a 3 vezes por dia.
Além disso, a forma de embalagem pode ser também estabilizada a fim de melhorar a estabilidade da preparação sólida da presente invenção na armazenagem ou transporte. Por exemplo, a estabilização da preparação de cápsula contendo o composto de benzimidazole ou imidazole da presente invenção pode ser melhorada utilizando uma forma de embalagem, tais como uma embalagem que suprima a penetração de oxigénio e humidade, embalagem substituída com gás (nomeadamente, embalagem substituída com gás diferente de oxigénio), embalagem a vácuo e 106 embalagem fechada com um desoxidante. A estabilização é melhorada reduzindo a quantidade oxigénio com o qual a preparação sólida é posta directamente em contacto, utilizando estas formas de embalagem. Quando é incluido um desoxidante, a preparação farmacêutica sólida é embalada com um material permeável ao oxigénio e, em seguida, pode ser incluido outro material de condicionamento em conjunto com a embalagem.
Exemplos A presente invenção é explicada em pormenor a seguir reportando aos Exemplos de Referência, Exemplos de Síntese, Exemplos e Exemplos Experimentais. A presente invenção não é limitada pelos Exemplos. 0 amido de milho, hidroxipropilcelulose (HPC-L), polietilenoglicol 6000 e óxido de titânio utilizados nos Exemplos de Preparação seguintes são materiais conformes com a Farmacopeia Japonesa 14a revisão.
Nos Exemplos de Referência e Exemplos de Síntese seguintes, temperatura ambiente significa cerca de 15-30 °C.
Os espectros de RMN de foram determinados com CDCI3, DMSO-d6 e CD3OD como solvente utilizando Gemini-200 e Mercury-300 da Varian; os dados são apresentados em desvio químico δ (ppm) a partir do padrão interno de tetrametilsilano.
Outros símbolos na presente descrição significam o seguinte. 107 s: singuleto d: dupleto t: tripleto q: quarteto m: multipleto 1: largo sl: singuleto largo ml: multipleto largo J: constante de acoplamento
Exemplo de Referência 1 2-Hidroxietil(metil)carbamato de terc-butilo ch3
'3 A uma mistura de 2-(metilamino)etanol (30,04 g) e acetato de etilo (90 mL) foi adicionada gota a gota uma mistura de dicarbonato de di-terc-butilo (87,30 g) e acetato de etilo (10 mL) sob arrefecimento com gelo. Depois de agitar à temperatura ambiente durante 2 h, a mistura foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em acetato de etilo (150 mL) , lavado com água (100 mL) e seco sobre sulfato de magnésio anidro. A concentração sob pressão reduzida deu o composto em epígrafe (66,19 g) como um óleo incolor. RMN de (CDC13): 1,47 (9H, s), 2,92(3H,s), 3,40 (2H, t, J=5,l Hz), 3, 72-3, 80 (2H, m) . 108
Exemplo de Referência 2
Cloridrato de acetato de 2-(metilamino)etilo
HCI A uma mistura de 2-(metilamino)etanol (1,50 g) e acetato de etilo (20 mL) foi adicionado dicarbonato de di-terc-butilo (4,37 g) sob arrefecimento com gelo. Depois de agitar sob arrefecimento com gelo durante 1,5 h, foram adicionados anidrido acético (2,08 mL), piridina (1,78 mL) e 4-dimetilaminopiridina (0,12 g) . Depois de agitar à temperatura ambiente durante 2 h, foi adicionado acetato de etilo (50 mL) à mistura reaccional e a mistura foi lavada com água (50 mL), uma solução aquosa de ácido cítrico a 5% (50 mL) e solução aquosa saturada de cloreto de sódio (50 mL) . Após secagem sobre sulfato de magnésio anidro, a mistura foi concentrada sob pressão reduzida. Ao resíduo foi adicionada uma solução de cloreto de hidrogénio 4 N - acetato de etilo (20 mL) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 2 h. Foi adicionado éter dietílico (10 mL) e o sólido precipitado foi recolhido por filtração. O sólido foi seco sob pressão reduzida para dar o composto em epígrafe (2,93 g) como um sólido branco. RMN de (DMSO-de) : 2,07 (3H, s), 2,53 (3H, s), 3,12-3,17(2H,m), 4,24-4,30(2H,m), 9,29(2H,1). 109
Exemplo de Referência 3
Cloridrato de trimetilacetato de 2-(metilamino)etilo
A uma mistura de 2-hidroxietil(metil)carbamato de terc-butilo (1,75 g) obtido no Exemplo de Referência 1 e acetato de etilo (15 mL) foi adicionada trietilamina (1,67 mL) e uma mistura de cloreto de trimetilacetilo (1,35 mL), e foi adicionado gota a gota acetato de etilo (5 mL). Depois de agitar à temperatura ambiente durante 2 h, foi adicionada piridina (1,62 mL) e a mistura foi agitada de um dia para o outro à temperatura ambiente. Foi adicionado acetato de etilo (50 mL) à mistura reaccional e a mistura foi lavada com água (50 mL) , uma solução aquosa de ácido cítrico a 5% (50 mL) e solução aquosa saturada de cloreto de sódio (50 mL) , e seca sobre sulfato de magnésio anidro. Após concentração sob pressão reduzida, foi adicionada uma solução de cloreto de hidrogénio 4 N - acetato de etilo (10 mL) ao resíduo. Depois de agitar à temperatura ambiente durante 2 h, foi adicionado éter dietílico (10 mL) e o sólido precipitado foi recolhido por filtração. O sólido foi seco sob pressão reduzida para dar o composto em epígrafe (1,65 g) como um sólido branco. RMN de 3,17 (2H, 1R (DMSO-de) : 1,18 t, J=10,5 Hz), 4,22-4,28 (9H, s), 2,56 (3H, (2H, m), 9,19 (2H, 1). s) , 110
Exemplo de Referência 4
Cloridrato de ciclo-hexanocarboxilato de 2- (metilamino)etilo
A uma mistura de 2-hidroxietil(metil)carbamato de terc-butilo (1,75 g) obtido no Exemplo de Referência 1 e acetato de etilo (20 mL) foram adicionados piridina (0,97 mL) e 4-dimetilaminopiridina (quantidade catalítica), e foi adicionado gota a gota cloreto de ciclo-hexanocarbonilo (1,60 mL) . Depois de agitar à temperatura ambiente durante 2 h, foram adicionados piridina (0,65 mL) e cloreto de ciclo-hexanocarbonilo (0,58 mL) , e a mistura foi agitada de um dia para o outro à temperatura ambiente. Foi adicionado acetato de etilo (50 mL) à mistura reaccional e a mistura foi lavada com água (50 mL) , uma solução aquosa de ácido cítrico a 5% (50 mL) e solução aquosa saturada de cloreto de sódio (50 mL) , e seca sobre sulfato de magnésio anidro. Após concentração sob pressão reduzida foi adicionada uma solução de cloreto de hidrogénio 4 N - acetato de etilo (10 mL) ao resíduo. Depois de agitar à temperatura ambiente durante 2 h, foi adicionado éter dietílico (10 mL) e o sólido precipitado foi recolhido por filtração. O sólido foi seco sob pressão reduzida para dar o composto em epígrafe (1,88 g) como um sólido branco. 111 RMN de TH (DMSO-dg) : 1,10-1,45 (5H, m) , 1,54-1, 73 (3H, m) , 1,83- 1,93(2H,m), 2,29-2, 42 (1H, m) , 2,54(3H,s), 3,12-3,18(2H,m), 4,23-4,29(2H,m), 9,23(2H,1).
Exemplo de Referência 5
Cloridrato de benzoato de 2-(metilamino)etilo
A uma mistura de 2-(metilamino)etanol (30,04 g) e acetato de etilo (90 mL) foi adicionada gota a gota uma mistura de dicarbonato de di-terc-butilo (87,30 g) e acetato de etilo (10 mL) sob arrefecimento com gelo. Depois de agitar à temperatura ambiente durante 1 h, foram adicionados cloreto de benzoilo (61,8 g) e piridina (38,8 mL) sob arrefecimento com gelo. Depois de agitar à temperatura ambiente durante 1 h, foi filtrado um sólido. O sólido foi lavado com acetato de etilo (100 mL) e o filtrado e a lavagem foram combinados, os quais foram lavados com água (100 mL) e solução aquosa saturada de cloreto de sódio (100 mL). Após secagem sobre sulfato de magnésio anidro, a mistura foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em acetato de etilo (100 mL) , foi adicionada uma solução de cloreto de hidrogénio 4 N - acetato de etilo (200 mL) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 30 min. Foi adicionado éter dietílico (100 mL) e foi recolhido um sólido por filtração. O sólido foi lavado duas vezes com acetato de etilo (100 mL) e seco sob pressão reduzida 112 a 60 °C para dar o composto em epígrafe (57,4 g) como um sólido branco.
RMN de (DMSO-d6) : 2,62 (3H, s) , 3,32 (2H, m) 4,53(2H,t, J=9, 9 Hz), 7,51-7,57 (2H, m) , d, J=7, 8 Hz), 9,26(2H,sl) . 7, 68 (1H, m), 8,11 (2H
Exemplo de Referência 6
Cloridrato de 4-metoxibenzoato de 2-(metilamino)etilo
HGI 0 0 •ch3 A uma mistura de 2-hidroxietil(metil)carbamato de terc-butilo (1,75 g) obtido no Exemplo de Referência 1 e acetato de etilo (10 mL) foram adicionados cloreto de 4-metoxibenzoílo (1,88 g) e piridina (0,97 mL) . Depois de agitar à temperatura ambiente durante 14 h, foram adicionados cloreto de 4-metoxibenzoílo (0,70 g) e piridina (0,97 mL) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 1 h. Foi adicionado acetato de etilo (80 mL) à mistura reaccional e a mistura foi lavada com água (20 mL), uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio (20 mL) e água (20 mL), e seca sobre sulfato de magnésio anidro. Após concentração sob pressão reduzida, o resíduo foi dissolvido em acetato de etilo (10 mL), e foi adicionada uma solução de cloreto de hidrogénio 4 N -acetato de etilo (10 mL). Depois de agitar à temperatura 113 ambiente durante 1 h, foi adicionado éter dietilico (20 mL) e o sólido precipitado foi recolhido por filtração. O sólido foi lavado duas vezes com acetato de etilo (15 mL) e seco sob pressão reduzida a 60 °C para dar o composto em epígrafe (1,99 g) como um sólido branco. RMN de ΤΗ (DMSO-de) : 2,62 (3H, s), 3,32 (2H, m) , 4,48 (2H, t, J=5, 0 Hz), 7,07 (2H, d, J=8, 7 Hz), 8,06 (2H, d, J=8,7 Hz), 9,04 (2H,sl) .
Exemplo de Referência 7
Cloridrato de 3-clorobenzoato de 2-(metilamino)etilo
HCI A uma mistura de 2-hidroxietil(metil)carbamato de terc-butilo (1,75 g) obtido no Exemplo de Referência 1 e acetato de etilo (10 mL) foram adicionados cloreto de 3-clorobenzoílo (1,92 g) e piridina (0,97 mL) . Depois de agitar à temperatura ambiente durante 1 h, a mistura foi agitada a 60 °C durante 6 h. Foi adicionado acetato de etilo (80 mL) à mistura reaccional, e a mistura foi lavada com água (20 mL) , uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio (20 mL) e água (20 mL), e seca sobre sulfato de magnésio anidro. Após concentração sob pressão reduzida, foi adicionada uma solução de cloreto de hidrogénio 4 N - acetato de etilo (10 mL) ao resíduo. Depois de agitar à temperatura ambiente durante 22 h, foi adicionado éter 114 dietílico (15 mL) e o sólido precipitado foi recolhido por filtração. 0 sólido foi lavado duas vezes com acetato de etilo (15 mL) e seco sob pressão reduzida a 60 °C para dar o composto em epigrafe (2,01 g) como um sólido branco. RMN de ΤΗ (DMSO-de) : 2,63 (3H, s), 3,32 (2H, m) 4, 53(2H,t,J=4,9 Hz), 7,60 (1H, t, J=8,0 Hz ), 7,78 (1H, d O 00 II •"0 Hz), 8,05 (1H, d, J=8# , 0 Hz) , 8,15 (1H, s) , 9,07(2H,sl) .
Exemplo de Referência 8
Cloridrato de 3,4-difluorobenzoato de 2-(metilamino)etilo
A uma mistura de 2-hidroxietil(metil)carbamato de terc-butilo (1,75 g) obtido no Exemplo de Referência 1 e acetato de etilo (10 mL) foram adicionados cloreto de 3,4-difluorobenzoílo (1,77 g) e piridina (0,97 mL) . Depois de agitar à temperatura ambiente durante 3 dias, foi adicionado acetato de etilo (80 mL) à mistura reaccional. A mistura foi lavada com água (20 mL) , uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio (20 mL) e água (20 mL) , e seca sobre sulfato de magnésio anidro. Após concentração sob pressão reduzida, foi adicionada uma solução de cloreto de hidrogénio 4 N - acetato de etilo (10 mL) ao resíduo. Depois de agitar à temperatura ambiente durante 4 h, a mistura foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi lavado com acetato de etilo (15 mL) e 115 dar o composto em seco sob pressão reduzida a 60 °C para epígrafe (2,05 g) como um sólido branco. RMN de (DMSO-de) : 2, 62 (3H, s) , 3,32 (2H, m) 4, 53 (2H, t, J=5,0 Hz), 7,64 (1H, m) , 8, 00 (1H, m) , 8,25 (1H m) , 9 , 25 (2H, sl) .
Exemplo de Referência 9
Cloridrato de 4-trifluorometoxibenzoato de 2-(metilamino)etilo
A uma mistura de 2-hidroxietil(metil)carbamato de terc-butilo (1,30 g) obtido no Exemplo de Referência 1 e acetato de etilo (10 mL) foram adicionados cloreto de 4-trifluorometoxibenzoílo (1,83 g) e piridina (0,72 mL). A mistura foi agitada a 60 °C durante 25 h. Foi adicionado acetato de etilo (60 mL) à mistura reaccional e a mistura foi lavada com água (30 mL) , uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio (20 mL) e água (20 mL) , e seca sobre sulfato de magnésio anidro. Após concentração sob pressão reduzida, foi adicionada uma solução de cloreto de hidrogénio 4 N - acetato de etilo (10 mL) ao resíduo. Depois de agitar à temperatura ambiente durante 14,5 h, a mistura foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi lavado duas vezes com acetato de etilo 116 (15 mL) e seco sob pressão reduzida a 60 °C para dar o composto em epígrafe (1,83 g) como um sólido branco. RMN de XH (DMSO-d6) : 2,63(3H,s), 3,31(2H,m), 4,54 (2H, t, J=4, 9 Hz), 7,55 (2H, d, J=8,5 Hz), 8,24 (2H, d, J=8. 5 Hz), 9,02 (2H, sl).
Exemplo de Referência 10
Cloridrato de 4-fluorobenzoato de 2-(metilamino)etilo
A uma mistura de 2-hidroxietil(metil)carbamato de terc-butilo (1,75 g) obtido no Exemplo de Referência 1 e acetato de etilo (10 mL) foram adicionados cloreto de 4-fluorobenzoílo (1,74 g) e piridina (0,97 mL). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 6,5 h. Foi adicionado acetato de etilo (80 mL) à mistura reaccional e a mistura foi lavada com água (30 mL) , uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio (30 mL) , água (30 mL) e solução aquosa saturada de cloreto de sódio (30 mL) , e seca sobre sulfato de magnésio anidro. Após concentração sob pressão reduzida, foi adicionada uma solução de cloreto de hidrogénio 4 N - acetato de etilo (10 mL) ao resíduo. Depois de agitar à temperatura ambiente durante 1 h, o sólido precipitado foi recolhido por filtração. O sólido foi lavado duas vezes com acetato de etilo (15 mL) e seco 117 sob pressão reduzida a 60 °C para dar o composto em epígrafe (1,89 g) como um sólido branco. RMN de XH (DMSO-dg) : 2,62 (3H, s) , 3,32 (2H, m) , 4,52(2H,t,J=4,9 Hz), 7,34-7, 44(2H,m) , 8,16-8,24(2H,m), 9,18 (2H, sl) .
Exemplo de Referência 11
Cloridrato de 3,4,5-trimetoxibenzoato de 2-(metilamino)etilo
A uma mistura de 2-hidroxietil(metil)carbamato de terc-butilo (1,75 g) obtido no Exemplo de Referência 1 e acetato de etilo (10 mL) foram adicionados cloreto de 3.4.5- trimetoxibenzoílo (2,54 g) e piridina (0,97 mL) . Depois de agitar a 60 °C durante 14 h, foram adicionados cloreto de 3.4.5- trimetoxibenzoílo (1,30 g) , piridina (0,97 mL) e acetato de etilo (10 mL) , e a mistura foi agitada a 60 °C durante 24 h. A mistura reaccional foi filtrada e foram adicionados acetato de etilo (50 mL) e água (30 mL) ao filtrado. Após partição, a camada de acetato de etilo foi lavada com ácido clorídrico 1 N (30 mL), água (30 mL), uma solução aquosa de sulfato de cobre (II) (30 mL) , água (30 mL) e solução aquosa saturada de 118 cloreto de sódio (30 mL) , e seca sobre sulfato de magnésio anidro. Após concentração sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel (eluído com acetato de etilo:hexano=l:1). Foi adicionada uma solução de cloreto de hidrogénio 4 N - acetato de etilo (10 mL) ao produto purificado. Depois de agitar à temperatura ambiente durante 4 h, a mistura foi concentrada sob pressão reduzida. Foi adicionado tolueno (10 mL) e a mistura foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi suspenso em acetato de etilo e o sólido foi filtrado. Depois de lavar com acetato de etilo (15 mL), o sólido foi seco sob pressão reduzida para dar o composto em epígrafe (1,79 g) como um sólido branco. RMN de ΤΗ (DMSO-dg) : 2,61 (3H, s), 3,28-3,35 (2H, m) , 3,74 (3H, s), 3,8 7 (6H,s), 4, 48-4, 54(2H,m) , 7,40(2H,s), 9,43 (2H,1).
Exemplo de Referência 12
Dicloridrato de 2-piridinacarboxilato de 2-(metilamino)etilo
A uma solução (100 mL) de 2-hidroxietil(metil)carbamato de terc-butilo (1,75 g) obtido no Exemplo de Referência 1, cloridrato de cloreto de 2-piridinacarbonilo (2,67 g) , piridina (1,21 mL) e 4-dimetilaminopiridina (0,122 g) em tetra-hidrofurano foi adicionada gota a gota trietilamina (2,09 119 mL) sob arrefecimento com gelo e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 6 h. Foi adicionada água (200 mL) à mistura reaccional e a mistura foi extraída com acetato de etilo (150 mL) . A camada orgânica foi lavada sucessivamente com uma solução aguosa de sulfato de cobre (II) a 5% (100 mL) , água (100 mL) e solução aguosa saturada de cloreto de sódio (100 mL), seca sobre sulfato de sódio anidro e evaporada sob pressão reduzida. 0 resíduo foi dissolvido em acetato de etilo (50 mL) e etanol (100 mL) e foi adicionada uma solução de cloreto de hidrogénio 4 N - acetato de etilo (15 mL). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 1 h. 0 sólido precipitado foi recolhido por filtração, lavado duas vezes com acetato de etilo (100 mL) e seco sob pressão reduzida a 60 °C para dar o composto em epígrafe (1,08 g) como um sólido branco. RMN de ΤΗ (DMSO-de) : 2,62(3H,t,J=5,4 Hz), 3,35(2H,m), 4,63 (2H, t, J=5,0 Hz), 5,26 (1H, sl), 7,77-7,84 (1H, m), 8,14-8,18 (1H, m), 8,36-8, 40 (1H, m) , 8, 70-8, 90 (1H, m) , 9,48(2H,1).
Exemplo de Referência 13
Metoxiacetato de 2-(metilamino)etilo
A uma mistura de 2-hidroxietil(metil)carbamato de terc-butilo (1,75 g) obtido no Exemplo de Referência 1 e acetato de etilo (10 mL) foram adicionados cloreto de metoxiacetilo (1,20 g) e piridina (0,97 mL) . Depois de agitar à temperatura 120 ambiente durante 3 h, foi adicionado acetato de etilo (70 mL) à mistura reaccional. A mistura foi lavada com água (20 mL) , uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio (20 mL) e água (20 mL) , e seca sobre sulfato de magnésio anidro. Após concentração sob pressão reduzida, o resíduo foi dissolvido em acetato de etilo (5 mL) e foi adicionada uma solução de cloreto de hidrogénio 4 N - acetato de etilo (10 mL). Depois de agitar à temperatura ambiente durante 1 h, a mistura foi concentrada sob pressão reduzida. Foram adicionados água (60 mL) e éter dietílico (30 mL) ao resíduo. Depois de agitar, a camada aquosa foi separada e tomada. A camada aquosa foi basifiçada com hidrogenocarbonato de sódio e extraída duas vezes com acetato de etilo (40 mL) . A camada de acetato de etilo foi seca sobre sulfato de magnésio anidro e concentrada sob pressão reduzida para dar o composto em epígrafe (1,00 g) como um óleo incolor. RMN de ΤΗ (CDCls) : 2,40 (1H, sl) , 3,06(3H,s), 3,44(3H,s), 3,57 (2H, t, J=5,1 Hz), 3,75-3,82(2H,m), 4,13(2H,s).
Exemplo de Referência 14
Cloridrato de carbonato de etilo e de 2-(metilamino)etilo
HCI A uma mistura de 2-hidroxietil(metil)carbamato de terc-butilo (1,75 g) obtido no Exemplo de Referência 1 e acetato de etilo (20 mL) foram adicionados piridina (0,97 mL) e 121 4-dimetilaminopiridina (quantidade catalítica), e foi adicionado gota a gota clorocarbonato de etilo (1,25 mL) . A mistura foi agitada de um dia para o outro à temperatura ambiente e foi adicionado acetato de etilo (50 mL) . A mistura foi lavada com água (50 mL), uma solução aquosa de ácido cítrico a 5% (50 mL) e solução aquosa saturada de cloreto de sódio (50 mL) , e seca sobre sulfato de magnésio anidro. Após concentração sob pressão reduzida, foi adicionada uma solução de cloreto de hidrogénio 4 N - acetato de etilo (10 mL) ao resíduo. Depois de agitar à temperatura ambiente durante 2 h, foi adicionado éter dietílico (10 mL) e o sólido precipitado foi recolhido por filtração. 0 sólido foi seco sob pressão reduzida para dar o composto em epígrafe (1,66 g) como um sólido branco. RMN de ΤΗ (DMSO-de) : 1,23 (3H, t, J=7,1 Hz), 2,54 (3H, s), 3,16-3,22 (2H, m) , 4,15 (2H, q, J=7,l Hz), 4,32-4,37 (2H, m) , 9,25(2H,1) .
Exemplo de Referência 15
Cloridrato de carbonato de isopropilo e 2-(metilamino)etilo
HCI A uma mistura de 2-hidroxietil(metil)carbamato de terc-butilo (3,50 g) obtido no Exemplo de Referência 1 e acetato de etilo (20 mL) foram adicionados clorocarbonato de isopropilo (1,35 g) e piridina (1,94 mL) sob arrefecimento com gelo. Depois de agitar sob arrefecimento com gelo durante 3,5 h, foi 122 adicionado clorocarbonato de isopropilo (1,84 g) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 2,5 h. Foi adicionado acetato de etilo (120 mL) à mistura reaccional e a mistura foi lavada com água (50 mL) e solução aquosa saturada de cloreto de sódio (50 mL) , e seca sobre sulfato de magnésio anidro. Após concentração sob pressão reduzida, foi adicionada uma solução de cloreto de hidrogénio 4 N - acetato de etilo (10 mL) ao residuo. Depois de agitar à temperatura ambiente durante 2 h, o sólido precipitado foi recolhido por filtração. O sólido foi lavado com acetato de etilo (15 mL) e seco sob pressão reduzida a 60 °C para dar o composto em epigrafe (1,38 g) como um sólido branco. RMN de XH (DMSO-de) : 1,25 (6H, d, J=6,2 Hz) , 2,56 (3H, s), 3,20 (2H, t, J=5,1 Hz ) , 4, 32 (2H, t, J=5,1 Hz), 4, 80 (1H, m) , 8,95 (2H, sl) .
Exemplo de Referência 16
Cloridrato de carbonato de benzilo e 2-(metilamino)etilo
A uma mistura de 2-hidroxietil(metil)carbamato de terc-butilo (1,75 g) obtido no Exemplo de Referência 1 e acetato de etilo (20 mL) foram adicionados piridina (0,97 mL) e 4-dimetilaminopiridina (quantidade catalítica) , e foi adicionado gota a gota clorocarbonato de benzilo (1,57 mL) . Depois de agitar à temperatura ambiente durante 2 h, foram adicionados 123 piridina (0,65 mL) e clorocarbonato de benzilo (1,28 mL) . Depois de agitar à temperatura ambiente durante 5 dias, foi adicionada piridina (0,81 mL) sob arrefecimento com gelo e foi lentamente adicionada gota a gota uma solução (5 mL) de clorocarbonato de benzilo (1,43 mL) em acetato de etilo. Depois de agitar à temperatura ambiente durante 2 h, foi adicionado acetato de etilo (50 mL) à mistura, lavada com água (50 mL) , uma solução aquosa de ácido cítrico a 5% (50 mL) e solução aquosa saturada de cloreto de sódio (50 mL) , e seca sobre sulfato de magnésio anidro. Após concentração sob pressão reduzida, foi adicionada uma solução de cloreto de hidrogénio 4 N - acetato de etilo (10 mL) ao resíduo. Depois de agitar à temperatura ambiente durante 2 h, foi adicionado éter dietílico (10 mL) e o sólido precipitado foi recolhido por filtração. O sólido foi seco sob pressão reduzida para dar o composto em epígrafe (1,99 g) como um sólido branco. RMN de XH (DMSO-de) : 2,55 (3H, s), 3,21 (2H,t, J=5, 1 Hz), 4,37 (2H, t, J=5,1 Hz), 5,18(2H,s), 7,30-7,50 (5H, m), 9,07(2H,1).
Exemplo de Referência 17
Cloridrato de carbonato de 2-(metilamino)etilo e tetra-hidropiran-4-ilo
HCI A uma solução (40 mL) de carbonato de bis(triclorometilo) (2,97 g) em tetra-hidrofurano foi adicionada gota a gota uma 124 solução (10 mL) de piridina (2,43 mL) em tetra-hidrofurano sob arrefecimento com gelo. Depois de agitar sob arrefecimento com gelo durante 10 min., foi lentamente adicionada gota a gota uma solução (20 mL) de tetra-hidropiran-4-ol (1,91 g) em tetra-hidrofurano. Depois de agitar à temperatura ambiente durante 2 h, a mistura foi concentrada sob pressão reduzida e foram adicionados acetato de etilo (50 mL) e água (50 mL) ao resíduo. A camada de acetato de etilo foi separada e tomada, lavada com ácido clorídrico 0,2 N (20 mL) e solução aquosa saturada de cloreto de sódio (50 mL) , e seca sobre sulfato de magnésio anidro. A concentração sob pressão reduzida deu clorocarbonato de tetra-hidropiran-4-ilo (1,53 g). A uma mistura de 2-hidroxietil(metil)carbamato de terc-butilo (1,40 g) obtido no Exemplo de Referência 1 e tetra-hidrofurano (20 mL) foi adicionada piridina (0,78 mL) e foi adicionada gota a gota uma solução (10 mL) de clorocarbonato de tetra-hidropiran-4-ilo (1,53 g) obtido acima em tetra-hidrofurano, e a mistura foi agitada de um dia para o outro à temperatura ambiente. Após concentração da mistura reaccional sob pressão reduzida, foi adicionada água (50 mL) , a mistura foi extraída com acetato de etilo (50 mL) . O resíduo foi lavado com uma solução aquosa de ácido cítrico a 5% (50 mL) e solução aquosa saturada de cloreto de sódio (50 mL), e seca sobre sulfato de magnésio anidro. Após concentração sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel (eluído com acetato de etilo:hexano=4:1, em seguida 3:2). 0 óleo incolor obtido (2,03 g) foi dissolvido em éter dietílico (2 mL) e foi adicionada uma solução de cloreto de hidrogénio 4 N - acetato de etilo (5 mL) . Depois de agitar à temperatura ambiente durante 30 min., foi adicionado éter dietílico (10 mL) e a mistura foi agitada de um dia para o outro. O sólido precipitado foi 125 recolhido por filtração e seco sob pressão reduzida para dar o composto em epígrafe (1,20 g) como um sólido branco. RMN de (DMSO-d6): 1,50-1,65(2H,m), 1,87-1,98(2H,m), 2,5 4(3H,s), 3,2 0(2H,m), 3,40-3,50 (2H,m), 3, 74-3,83 (2H,m), 4,36 (2H, t, J=5,1 Hz), 4,72-4,83 (1H, m), 9,32(2H,1).
Exemplo de Referência 18
Cloridrato de carbonato de 2-metoxietilo e 2-(metilamino)etilo
HCI A uma mistura de 2-hidroxietil(metil)carbamato de terc-butilo (1,75 g) obtido no Exemplo de Referência 1 e acetato de etilo (20 mL) foi adicionada piridina (1,62 mL) e foi lentamente adicionada gota a gota uma solução (5 mL) de clorocarbonato de 2-metoxietilo (2,77 g) em acetato de etilo, e a mistura foi agitada de um dia para 0 outro à temperatura ambiente. Após concentração da mistura reaccional sob pressão reduzida, foi adicionada água (50 mL), a mistura foi extraída com acetato de etilo (50 mL) . A mistura foi lavada com solução aquosa de ácido cítrico a 5% (50 mL) e solução aquosa saturada de cloreto de sódio (50 mL) , e seca sobre sulfato de magnésio anidro. Após concentração sob pressão reduzida, o resíduo foi dissolvido em éter dietílico (2 mL) e foi adicionada uma solução de cloreto de hidrogénio 4 N - acetato de etilo (5 mL) . Depois 126 de agitar à temperatura ambiente durante 30 min., foi adicionado éter dietilico (10 mL) e a mistura foi agitada de um dia para o outro. O sólido precipitado foi recolhido por filtração e seco sob pressão reduzida para dar o composto em epígrafe (1,56 g) como um sólido branco. RMN de aH (DMSO-de) : 2,54(3H,s), 3,19(2H,m), 3,26(3H,s), 3,52- 3,57(2H,m), 4,20-4,25(2H,m), 4,33-4,39(2H,m), 9,26(2H,1).
Exemplo de Referência 19
Etil(2-hidroxietil)carbamato de terc-butilo
A uma mistura de 2-(etilamino)etanol (8,91 g) e acetato de etilo (100 mL) foi adicionado dicarbonato de di-terc-butilo (21,8 g) sob arrefecimento com gelo. Depois de agitar à temperatura ambiente durante 3 dias, a mistura foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio (100 mL) e seca sobre sulfato de magnésio anidro. A concentração sob pressão reduzida deu o composto em epígrafe (19,0 g) como um óleo incolor. RMN de XH (CDC13) : 1,11 (3H, t, J=7, 0 Hz), l,47(9H,s), 3,27 (2H, q, J=7,0 Hz), 3,37 (2H, t, J=5,2 Hz), 3,73 (2H, q, J=5,2 Hz). 127
Exemplo de Referência 20
Cloridrato de acetato de 2-(etilamino)etilo
HGI A uma mistura de etil(2-hidroxietil)carbamato de terc-butilo d, 89 g) obtido no Exemplo de Referência 19 e acetato de etilo (20 mL) foram adicionados anidrido acético (1,04 mL) , piridina (0,89 mL) e 4-dimetilaminopiridina (0,061 g) . Depois de agitar à temperatura ambiente durante 3 h, foi adicionado acetato de etilo (50 mL) e a mistura foi lavada com água (50 mL) , uma solução aquosa de ácido cítrico a 5% (50 mL) e solução aquosa saturada de cloreto de sódio (50 mL). Após secagem sobre sulfato de magnésio anidro, a mistura foi concentrada sob pressão reduzida. Foi adicionada uma solução de cloreto de hidrogénio 4 N - acetato de etilo (10 mL) ao resíduo e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 1 h. Foram adicionados acetato de etilo (10 mL) e éter dietílico (20 mL) , e o sólido precipitado foi recolhido por filtração. O sólido foi seco sob pressão reduzida para dar o composto em epígrafe (1,54 g) como um sólido branco. RMN de (DMSO-de) : 1,22 (3H, t, J=7,3 Hz), 2,07 (3H, s), 2,95(2H,q,J=7,3 Hz), 3, 15(2H,t,J=5,3 Hz), 4, 24-4,30 (2H, m) , 9,17 (2H, 1). 128
Exemplo de Referência 21 2-Hidroxietil(isopropil)carbamato de terc-butilo
A uma solução (30 mL) de 2-(isopropilamino)etanol (10,0 g) em tetra-hidrofurano foi adicionado dicarbonato de di-terc-butilo (22,2 g) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 1 h. A mistura reaccional foi concentrada sob pressão reduzida e foi adicionada água (100 mL) ao resíduo. A mistura foi extraída com acetato de etilo (200 mL) . A camada de acetato de etilo foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio (100 mL) , seca sobre sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida para dar o composto em epígrafe (21,21 g) como um óleo incolor. RMN de XH (CDC13) : 1,12 (6H, d, J=6,6 Hz), 3,30 (2H, t, J=5,0 Hz), 3,71 (2H, t, J=5,0 Hz), 3,80-4,30 (1H, m). 129
Exemplo de Referência 22
Cloridrato de acetato de 2-(isopropilamino)etilo
A uma solução (15 mL) de 2-hidroxietil(isopropil)carbamato de terc-butilo (5,0 g) obtido no Exemplo de Referência 21 em tetra-hidrofurano foram adicionados piridina (6,0 mL) e anidrido acético (2,79 mL) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 18 h. A mistura reaccional foi concentrada sob pressão reduzida, foi adicionada água (50 mL) ao resíduo e a mistura foi extraída com acetato de etilo (100 mL) . A camada de acetato de etilo foi lavada com uma solução aquosa de ácido cítrico a 5% (50 mL) e solução aquosa saturada de cloreto de sódio (50 mL), seca sobre sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida. O obtido óleo incolor foi dissolvido numa solução de cloreto de hidrogénio 4 N - acetato de etilo (10 mL) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 1 h. O sólido precipitado foi recolhido por filtração e seco sob pressão reduzida para dar o composto em epígrafe (3,14 g) como um sólido incolor. RMN de XH (DMSO-de) : 1,25 (6H, d, J=6,6 Hz), 2,08 (3H, s), 3,10- 3,40(3H,m), 4,29 (2H, t, J=6,0 Hz), 9,11 (2H, 1). 130
Exemplo de Referência 23
Cloridrato de carbonato de etilo e de 2-(isopropilamino)etilo
A uma solução (15 mL) de 2-hidroxietil(isopropil)carbamato de terc-butilo (5,0 g) obtido no Exemplo de Referência 21 em tetra-hidrofurano foram adicionados piridina (6,0 mL) e clorocarbonato de etilo (2,81 mL) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 18 h. A mistura reaccional foi concentrada sob pressão reduzida e foi adicionada água (50 mL) ao resíduo, e a mistura foi extraída com acetato de etilo (100 mL). A camada de acetato de etilo foi lavada com uma solução aquosa de ácido cítrico a 5% (50 mL) e solução aquosa saturada de cloreto de sódio (50 mL) , seca sobre sulfato de sódio anidro e a mistura foi concentrada sob pressão reduzida. O óleo incolor obtido foi dissolvido numa solução de cloreto de hidrogénio 4 N - acetato de etilo (10 mL) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 1 h. O sólido precipitado foi recolhido por filtração e seco sob pressão reduzida para dar o composto em epígrafe (3,34 g) como um sólido incolor. RMN de XH (DMSO-de) : 1,20-1,30 (9H,m), 3,10-3,40(3H,m), 4,17 (2H, q, J=7,4 Hz), 4,37(2H,t,J=5,6 Hz), 9,13 (2H, 1). 131
Exemplo de Referência 24
Ciclo-hexil(2-hidroxietil)carbamato de terc-butilo
A uma solução (200 mL) de 2-(ciclo-hexilamino)etanol (14,3 g) em etanol foi adicionado gota a gota dicarbonato de di-terc-butilo (21,8 g) . Depois de agitar à temperatura ambiente durante 2 dias, a mistura foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em acetato de etilo (200 mL), lavado com água (100 mL) e solução aquosa saturada de cloreto de sódio (100 mL), e seco sobre sulfato de sódio anidro. A concentração sob pressão reduzida deu o composto em epígrafe (24,2 g) como um óleo incolor. RMN de ΤΗ (CDCls) : 1,26-1,39 (4H,m), l,47(9H,s), 1,61-1,81(6H,m), 3,30-3,40(2H,m), 3,69(2H,t,J=5,4 Hz), 3,66-3,90 (2H,1). 132
Exemplo de Referência 25
Cloridrato de acetato de 2-(ciclo-hexilamino)etilo
A uma solução (50 mL) de ciclo-hexil(2-hidroxietil)carbamato de terc-butilo (2,43 g) obtido no Exemplo de Referência 24 em tetra-hidrofurano foram adicionados piridina (1,05 mL) , anidrido acético (1,23 mL) e 4-dimetilaminopiridina (0,122 g) sob arrefecimento com gelo, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 12 h. Foi adicionado acetato de etilo (100 mL) à mistura reaccional e a mistura foi lavada sucessivamente com uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio (100 mL) , uma solução aquosa de sulfato de cobre(II) a 5% (100 mL) e solução aquosa saturada de cloreto de sódio (100 mL) , e seca sobre sulfato de sódio anidro. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em acetato de etilo (15 mL) e foi adicionada uma solução de cloreto de hidrogénio 4 N - acetato de etilo (15 mL). Depois de agitar à temperatura ambiente durante 3 h, foi adicionado éter diisopropílico (20 mL) e o sólido precipitado foi recolhido por filtração para dar o composto em epígrafe (1,78 g) como um sólido branco. RMN de XH (DMSO-de) : 1,05-2,03 (10H, m) , 2,07(3H,s), 2,90-3,10 (1H, m) , 3,17 (2H, t, J=5,2 Hz), 4,29 (2H, t, J=5,2 Hz), 9,19 (2H, 1). 133
Exemplo de Referência 26
Cloridrato de carbonato de 2-(ciclo-hexilamino)etilo e de etilo
3 A uma solução (50 mL) de ciclo-hexil(2- hidroxietil)carbamato de terc-butilo (2,43 g) obtido no Exemplo de Referência 24 em tetra-hidrofurano foram adicionados piridina (1,45 mL) , clorocarbonato de etilo (1,71 mL) e 4-dimetilaminopiridina (0,122 g) sob arrefecimento com gelo, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 15 h. Foi adicionado acetato de etilo (100 mL) à mistura reaccional e a mistura foi lavada sucessivamente com uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio (100 mL), uma solução aquosa de sulfato de cobre (II) a 5% (100 mL) , água (100 mL) e solução aquosa saturada de cloreto de sódio (100 mL) , e seca sobre sulfato de sódio anidro. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi dissolvido em acetato de etilo (15 mL). Foi adicionada uma solução de cloreto de hidrogénio 4 N acetato de etilo (15 mL) . Depois de agitar à temperatura ambiente durante 3 h, foi adicionado éter diisopropílico (20 mL) e o sólido precipitado foi recolhido por filtração para dar o composto em epígrafe (2,12 g) como um sólido branco. RMN de 1ti (DMSO-de) : 1,01-2,08 (10H, m) , 1,23 (3H, t, J=7,0 Hz) , 2,90-3,10 (1H, m) , 3,21(2H,t,J=5,2 Hz), 4, 16 (2H, q, J=7, 0 Hz) , 4,39 (2H, t, J=5,2 Hz), 9,27 (2H, 1). 134
Exemplo de Referência 27
Cloridrato de acetato de 2-anilinoetilo
A uma solução (700 mL) de 2-anilinoetanol (137 g) em tetra-hidrofurano foram adicionados piridina (97,1 mL) , anidrido acético (113,2 mL) e 4-dimetilaminopiridina (12,22 g) sob arrefecimento com gelo, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 20 h. Foi adicionado acetato de etilo (1 L) à mistura reaccional e a mistura foi lavada sucessivamente com água (1 L) , uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio (1 L) , uma solução aquosa de sulfato de cobre (II) a 5% (1 L) e solução aquosa saturada de cloreto de sódio (1 L) , seca sobre sulfato de sódio anidro e evaporada sob pressão reduzida. A uma solução do resíduo obtido em acetato de etilo (700 mL) foi adicionada uma solução de cloreto de hidrogénio 4 N - acetato de etilo (250 mL) sob arrefecimento com gelo, e o sólido precipitado foi recolhido por filtração para dar o composto em epígrafe (156 g) como um sólido branco. RMN de ΤΗ (CD3OD): 2,11 (3H, s), 3,71-3,76 (2H, m), 4,32- 4, 37(2H,m), 7, 49-7,64 (5H,m) . 135
Exemplo de Referência 28
Carbonato de terc-butilo e [2-(metilamino)-3-piridil]metilo
A uma solução (50 mL) de [2-(metilamino)-3-piridil]metanol (2 g: sintetizado de acordo com o método descrito no documento WO 01/32652) em tetra-hidrofurano foram adicionados dicarbonato de di-terc-butilo (3,48 g) e 4-dimetilaminopiridina (0,18 g) e a mistura foi submetida a refluxo durante 1 h. Foi adicionada água (30 mL) à mistura reaccional e extraída com acetato de etilo (50 mL) . A camada orgânica obtida foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio (50 mL) e seca sobre sulfato de sódio anidro. O resíduo obtido por concentração sob pressão reduzida foi purificado por cromatografia em coluna flash sobre sílica gel (eluído com acetato de etilo:hexano=l:5) para dar o composto em epígrafe (1,51 g) como um sólido branco. RMN de ΧΗ (CDC13) : 1, 49 (9H, s), 3,02 (3H, d, J=4, 8 Hz), 4,99 (2H, s) , 5,00 (1H, sl) , 6,55 (1H, dd, J=7, 0,5,0 Hz) , 7,37 (1H, dd, J=7, 0,1,8 Hz) , 8,16 (1H, dd, J= =5, 0,1,8 Hz) . 136
Exemplo de Referência 29
Acetato de 2-(metilamino)benzilo
A uma solução (50 mL) de [2-(metilamino)fenil]metanol (1,37 g: sintetizado de acordo com o método descrito no documento WO 01/32652) em tetra-hidrofurano foram adicionados piridina (1,05 mL), anidrido acético (1,23 mL) e 4-dimetilaminopiridina (0,18 g), e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 8 h. Foi adicionada água (100 mL) à mistura reaccional e a mistura foi extraída com acetato de etilo (100 mL) . A camada orgânica foi lavada sucessivamente com uma solução aquosa de sulfato de cobre(II) a 5% (50 mL), uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio (50 mL) e solução aquosa saturada de cloreto de sódio (50 mL), e seca sobre sulfato de sódio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida e o resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna flash sobre sílica gel (eluído com acetato de etilo:hexano=l:5, em seguida 1:3) para dar o composto em epígrafe (0,38 g) como um sólido branco. RMN de ΤΗ (CDCls) : 2,08(3H,s), 2,87 (3H, s), (2H, s) , 6,64-6,74 ( 2H, m) , 7,17- -7,32 (2H, m). 5, 08 137
Exemplo de Referência 30
Cloridrato de acetato de 2-[(2-acetiloxietil)amino]etilo
HCI A uma mistura de 2,2'-iminodietanol (2,10 g) e acetato de etilo (20 mL) foi adicionado dicarbonato de di-terc-butilo (4,37 g) sob arrefecimento com gelo. Depois de agitar durante 1,5 h sob arrefecimento com gelo foram adicionados anidrido acético (2,08 mL), piridina (1,78 mL) e 4-dimetilaminopiridina (0,12 g) . Depois de agitar à temperatura ambiente durante 2 h, foi adicionado acetato de etilo (50 mL) à mistura reaccional e a mistura foi lavada com água (50 mL), uma solução aquosa de ácido cítrico a 5% (50 mL) e solução aquosa saturada de cloreto de sódio (50 mL) . Após secagem sobre sulfato de magnésio anidro, a mistura foi concentrada sob pressão reduzida. Foi adicionada uma solução de cloreto de hidrogénio 4 N - acetato de etilo (20 mL) ao resíduo e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 2 h. Foi adicionado éter dietílico (10 mL) e o sólido precipitado foi recolhido por filtração. O sólido foi seco sob pressão reduzida para dar o composto em epígrafe (6,18 g) como um sólido branco. RMN de ΤΗ (DMSO-de) : 2,07(6H,s), 3,23(4H, t, J=5,3 Hz), 4,27- 4, 33 ( 4H, m) , 9,40(2H,1). 138
Exemplo de Referência 31
Cloridrato de acetato de (S)-2-pirrolidinilmetilo
HGI A uma mistura de (S)-2-pirrolidinilmetanol (1,01 g) e acetato de etilo (10 mL) foi adicionado dicarbonato de di-terc-butilo (2,18 g) sob arrefecimento com gelo. Depois de agitar durante 1 h sob arrefecimento com gelo, foram adicionados anidrido acético (1,04 mL) , piridina (0,89 mL) e 4-dimetilaminopiridina (0,061 g) . Depois de agitar à temperatura ambiente durante 1 h, foi adicionado acetato de etilo (50 mL) à mistura reaccional e a mistura foi lavada com água (50 mL) , uma solução aquosa de ácido cítrico a 5% (50 mL) e solução aquosa saturada de cloreto de sódio (50 mL) . Após secagem sobre sulfato de magnésio anidro, a mistura foi concentrada sob pressão reduzida. Foi adicionada uma solução de cloreto de hidrogénio 4 N - acetato de etilo (10 mL) ao resíduo e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 1 h. Foi adicionado éter dietílico (10 mL) e o sólido precipitado foi recolhido por filtração. O sólido foi seco sob pressão reduzida para dar o composto em epígrafe (1,68 g) como um sólido castanho pálido. RMN de XH (DMSO-d6) : 1,56-2,10(4H,m), 2,06(3H,s), 3,05- 3,24 (2H, m) , 3,63-3,68 (1H, m) , 4,15 (1H, dd, J=ll,8, 8,1 Hz), 4,26 (1H, dd, J=ll,8, 4,1 Hz), 9,21 (1H, 1), 9,87 (1H, 1). 139
Exemplo de Referência 32
Cloridrato de benzoato de 3-(metilamino)propilo
h3c. A uma mistura de 3-amino-l-propanol (0,75 g) e acetato de etilo (2,25 mL) foi adicionada uma solução (0,25 mL) de dicarbonato de di-terc-butilo (2,18 g) em acetato de etilo sob arrefecimento com gelo. Depois de agitar à temperatura ambiente durante 21,5 h, foram adicionados cloreto de benzoilo (1,30 mL) , piridina (0,98 mL) e 4-dimetilaminopiridina (0,012 g). Depois de agitar à temperatura ambiente durante 5 h, foi adicionado acetato de etilo (32,5 mL) à mistura reaccional, e a mistura foi lavada com água (12,5 mL) e solução aquosa saturada de cloreto de sódio (12,5 mL). Após secagem sobre sulfato de magnésio anidro, a mistura foi concentrada sob pressão reduzida. 0 resíduo foi dissolvido em N,N-dimetilformamida (20 mL) e foi adicionado iodeto de metilo (5 mL). Foi adicionado hidreto de sódio a 60% (0,4 g) sob arrefecimento com gelo. Depois de agitar à temperatura ambiente durante 3 h, a mistura reaccional foi vertida para uma solução aquosa de cloreto de amónio gelada (60 mL). A mistura foi extraída com éter dietílico (80 mL) e lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio (30 mL) . Após secagem sobre sulfato de magnésio anidro, a mistura foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel (acetato de etilo:hexano=2:1, em seguida acetato de etilo, em seguida acetona:acetato de etilo=l:9) para 140 dar benzoato de 3-[(terc-butoxicarbonil)(metil)amino]propilo (2,52 g) como um óleo incolor. Foi adicionada uma solução de cloreto de hidrogénio 4 N - acetato de etilo (10 mL) , e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 1 h. Após concentração sob pressão reduzida, foi adicionado acetato de etilo (10 mL) ao resíduo e o sólido precipitado foi recolhido por filtração. Depois de lavar com éter dietílico (10 mL), o sólido foi seco sob pressão reduzida para dar o composto em epígrafe (1,73 g) como um sólido incolor. RMN de (DMSO-de) : 2, 02-2, 16 (2H,m) , 2,56(3H, s), 3,05(2H,t,J=7,3 Hz), 4,35(2H,t,J=6,1 Hz), 7,51(2H,m), 7,65- 7,73(1H,m), 8,01(2H,d,J=7,2 Hz), 8,95(2H,1).
Exemplo de Referência 33
Carbonato de 2-[ (etoxicarbonil) (metil)amino]etilo e de etilo 0
CHg 0 A uma solução (1000 mL) de 2-(metilamino) etanol (100 g) em acetato de etilo foi adicionada piridina (222 mL), foi adicionado clorocarbonato de etilo (240 mL) gota a gota ao longo de 2 h sob arrefecimento com gelo. Após a conclusão da adição gota a gota, a mistura reaccional foi agitada à temperatura ambiente durante 18 h. Foi adicionada água (300 mL) e a camada de acetato de etilo foi separada e lavada com ácido clorídrico 141 1 Ν (200 mL) e solução aquosa saturada de cloreto de sódio (200 mL) . Após secagem sobre sulfato de sódio anidro, a mistura foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi evaporado sob pressão reduzida, para dar o composto em epígrafe (180 g) como uma fracção incolor possuindo um ponto de ebulição de 95-100 °C (pressão: 0,1-0,2 mmHg). RMN de λΕ (CDC13) : 1,20-1,40 (6H,m), 2,97(3H,s), 3,50-3,60(2H,m), 4,05-4,35(6H,m).
Exemplo de Referência 34
Carbonato de 2-[ (clorocarbonil) (metil)amino]etilo e de etilo 0
ch3 o A uma solução (1500 mL) de carbonato de 2-[ (etoxicarbonil) (metil)amino]etilo e de etilo (150 g) obtido no Exemplo de Referência 33 em acetonitrilo foi adicionado oxicloreto de fósforo (200 mL) e a mistura foi submetida a refluxo durante 4 dias. A mistura reaccional foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi adicionado a uma mistura de água (500 mL) gelo (700 g) - acetato de etilo (300 mL) em porções sob agitaçao. Depois de agitar durante 1 min., foi adicionada solução aquosa saturada de cloreto de sódio (500 mL) e a mistura foi extraída com acetato de etilo (500 mL). A camada de acetato de etilo foi lavada sucessivamente com solução aquosa 142 saturada de cloreto de sódio (300 mL), uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio (300 mL) e solução aquosa saturada de cloreto de sódio (300 mL), seca sobre sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi evaporado sob pressão reduzida para dar o composto em epígrafe (77 g) como uma fracção incolor possuindo um ponto de ebulição de 100-105 °C (pressão: 0,1-0,2 mmHg). RMN de ΤΗ (CDCls) : 1,33(3H,t,J=7,2 Hz), 3,12(3Hx0,4,s), 3,22(3Hx0,6, s) , 3,68(2HxO,6,t,J=4,8 Hz), 3,78(2HxO, 4, t, J=4, 8 Hz), 4,23(2H, q, J=7,2 Hz), 4,30-4, 40(2H,m) .
Exemplo de Referência 35 4-Hidroxibutilcarbamato de terc-butilo
A uma mistura de 4-aminobutanol (3,57 g) e acetato de etilo (9 mL) foi adicionada gota a gota uma mistura de dicarbonato de di-terc-butilo (8,73 g) e acetato de etilo (1 mL) sob arrefecimento com gelo. Depois de agitar à temperatura ambiente durante 24 h, a mistura foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em acetato de etilo (200 mL) , e a mistura foi lavada com água (50 mL) , ácido clorídrico 1 N (40 mL) , água (30 mL) e solução aquosa saturada de cloreto de sódio (30 mL) e seca sobre sulfato de magnésio anidro. A concentração sob pressão reduzida deu o composto em epígrafe (7,54 g) como um óleo incolor. 143 RMN de TH (CDC13) : l,44(9H,s), 1,47-1,61(4H,m) , 3,07-3,22 (2H,m), 3,61-3,76(2H,m), 4,62(lH,sl).
Exemplo de Referência 36
Acetato de 4-[(terc-butoxicarbonil)amino]butilo
A uma mistura de 4-hidroxibutilcarbamato de terc-butilo (3,83 g) obtido no Exemplo de Referência 35 e acetato de etilo (20 mL) foram adicionados piridina (1,80 mL) e anidrido acético (2,27 g) , e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 19 h. Foi adicionado acetato de etilo (100 mL) à mistura reaccional e a mistura foi lavada com água (50 mL) , uma solução aquosa de sulfato de cobre (30 mL) , água (30 mL) e solução aquosa saturada de cloreto de sódio (30 mL) e seca sobre sulfato de magnésio anidro. A concentração sob pressão reduzida deu o composto em epígrafe (4,55 g) como um óleo incolor. RMN de ΧΗ (CDC13) : l,44(9H,s), 1,51-1,6 9 ( 4H, m) , 2,05(3H,s), 3,15(2H,m), 4,07(2H,t,J=6,5 Hz), 4,55(lH,sl). 144
Exemplo de Referência 37
Cloridrato de acetato de 4-(metilamino)butilo
HCI A uma solução (20 mL) de acetato de 4-[(terc- butoxicarbonil)amino]butilo (4,50 g) obtido no Exemplo de
Referência 36 e iodeto de metilo (4,85 mL) em N, N-dimetilformamida foi adicionado hidreto de sódio (60% em óleo, 0,94 g) sob arrefecimento com gelo. Depois de agitar à temperatura ambiente durante 4 h, a mistura reaccional foi vertida para uma solução aquosa de cloreto de amónio gelada. A mistura foi extraída com éter dietílico (120 mL) e a camada de éter dietílico foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio (30 mL) e seca sobre sulfato de magnésio anidro. Após concentração sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel (eluído com acetato de etilo:hexano=l:9). Ao produto purificado foi adicionada uma solução de cloreto de hidrogénio 4 N - acetato de etilo (20 mL) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 2 h. Foi adicionado éter dietílico (40 mL) e o sólido precipitado foi recolhido por filtração. O sólido foi seco sob pressão reduzida para dar o composto em epígrafe (2,28 g) como um sólido branco. RMN de ΤΗ (DMSO-de) : 1,58-1, 70 ( 4H, m) , 2,01(3H,s), 2,50(3H,s), 2,82-2,90(2H,m), 4,00(2H,t,J=6,0 Hz), 8,90(2H,1). 145
Exemplo de Referência 38
Carbonato de 4-[(terc-butoxicarbonil)amino]butilo e etilo
A uma mistura de 4-hidroxibutilcarbamato de terc-butilo (3,71 g) obtido no Exemplo de Referência 35 e acetato de etilo (20 mL) foram adicionados piridina (1,71 mL) e clorocarbonato de etilo (2,55 g) sob arrefecimento com gelo, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 24 h. Foi adicionado acetato de etilo (100 mL) à mistura reaccional e a mistura foi lavada com água (50 mL) , uma solução aquosa de sulfato de cobre (30 mL) , água (30 mL) e solução aquosa saturada de cloreto de sódio (30 mL) e seca sobre sulfato de magnésio anidro. A concentração sob pressão reduzida deu o composto em epígrafe (4,92 g) como um óleo incolor. RMN de ΧΗ (CDCls) : 1,31 (3H, t, J=7, 1 Hz), l,44(9H,s), 1,46- 1,8 0(4H,m), 3,15(2H,m), 4,11-4,25(4H,m), 4,54(lH,sl). 146
Exemplo de Referência 39
Cloridrato de carbonato de etilo e de 4-(metilamino)butilo
HCI A uma solução (20 mL) de carbonato de 4-[(terc-butoxicarbonil)amino]butilo e etilo (4,90 g) obtido no Exemplo de Referência 38 e iodeto de metilo (4,67 mL) em N,N-dimetilformamida foi adicionado hidreto de sódio (60% em óleo, 0,90 g) sob arrefecimento com gelo. Depois de agitar à temperatura ambiente durante 6 h, a mistura reaccional foi vertida para uma solução aquosa de cloreto de amónio gelada, e extraída com éter dietílico (120 mL). A camada de éter dietílico foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio (30 mL) e seca sobre sulfato de magnésio anidro. Após concentração sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel (eluído com acetato de etilo:hexano=l:9). Ao produto purificado foi adicionada uma solução de cloreto de hidrogénio 4 N - acetato de etilo (20 mL) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 2 h. Foi adicionado éter dietílico (40 mL) e o sólido precipitado foi recolhido por filtração. O sólido foi seco sob pressão reduzida para dar o composto em epígrafe (2,86 g) como um sólido branco. RMN de 2H (DMSO-de) : 1,21(3H,t,J=7,1 Hz), 1,51-1,73(4H,m), 2,50(3H,s) , 2, 82-2,94 (2H,m), 4,05-4,15(4H,m), 8,88(2H,1). 147
Exemplo de Referência 40 3-Hidroxipropilcarbamato de terc-butilo
A uma mistura de 3-aminopropanol (7,51 g) e acetato de etilo (30 mL) foi adicionada gota a gota uma mistura de dicarbonato de di-terc-butilo (21,8 g) e acetato de etilo (3 mL) sob arrefecimento com gelo. Depois de agitar à temperatura ambiente durante 22 h, a mistura foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em acetato de etilo (200 mL), lavado com água (80 mL) , ácido clorídrico 1 N (60 mL) , água (50 mL) e solução aquosa saturada de cloreto de sódio (50 mL), e seco sobre sulfato de sódio anidro. A concentração sob pressão reduzida deu o composto em epígrafe (16,01 g) como um óleo incolor. RMN de ΤΗ (CDC13) : l,45(9H,s), 1,62-1, 70 (2H,m), 3,24(2H,q, J=6,6 Hz), 3,66(2H,q,J=5,1 Hz), 4,73(lH,sl). 148
Exemplo de Referência 41
Acetato de 3-[(terc-butoxicarbonil)amino]propilo
A uma mistura de 3-hidroxipropilcarbamato de terc-butilo (8,00 g) obtido no Exemplo de Referência 40 e acetato de etilo (50 mL) foram adicionados piridina (4,06 mL) e anidrido acético (5,13 g) , e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 21 h. Foi adicionado acetato de etilo (200 mL) à mistura reaccional e a mistura foi lavada com água (100 mL), uma solução aquosa de sulfato de cobre (40 mL) , água (60 mL) e solução aquosa saturada de cloreto de sódio (60 mL), e seca sobre sulfato de sódio anidro. A concentração sob pressão reduzida deu o composto em epígrafe (8,34 g) como um óleo incolor. RMN de ΤΗ (CDC13) : l,44(9H,s), 1, 77-1,86 (2H,m) , 2,06(3H,s), 3,20(2H, q, J=6,3 Hz), 4,12(2H,t,J=6,3 Hz), 4,67(lH,sl).
Exemplo de Referência 42
Cloridrato de acetato de 3-(metilamino)propilo
H3C
3 0 A uma solução (80 butoxicarbonil)amino]propilo mL) de acetato de 3-[(terc-(17,28 g) obtido no Exemplo de 149
Referência 41 e iodeto de metilo (19,8 mL) em N,N-dimetilformamida foi adicionado hidreto de sódio (60% em óleo, 3,82 g) sob arrefecimento com gelo. Depois de agitar à temperatura ambiente durante 15 h, a mistura reaccional foi vertida para uma solução aquosa de cloreto de amónio gelada e extraída com éter dietílico (300 mL). A camada de éter dietílico foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio (100 mL) e seca sobre sulfato de sódio anidro. Após concentração sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel (eluído com acetato de etilo:hexano=l:8). Ao produto purificado foi adicionada uma solução de cloreto de hidrogénio 4 N - acetato de etilo (40 mL) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 2 h. Foi adicionado éter dietílico (100 mL) e o sólido precipitado foi recolhido por filtração. O sólido foi seco sob pressão reduzida para dar o composto em epígrafe (2,93 g) como um sólido branco. RMN de (DMSO-de) : 1, 85-1, 97 (2H,m) , 2,02(3H,s), 2,50(3H,s), 2,87-2,96(2H,m), 4,06(2H,t,J=6,3 Hz), 8,87(2H,1).
Exemplo de Referência 43
Carbonato de 3-[(terc-butoxicarbonil)amino]propilo e etilo h3ch3c rCH~ 0
H ch3 0 A uma mistura de 3-hidroxipropilcarbamato de terc-butilo (8,00 g) obtido no Exemplo de Referência 40 e acetato de etilo (50 mL) foram adicionados piridina (4,06 mL) e clorocarbonato de 150 etilo (5,95 g) sob arrefecimento com gelo, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 24 h. Foi adicionado acetato de etilo (100 mL) à mistura reaccional e a mistura foi lavada com água (50 mL) , uma solução aquosa de sulfato de cobre (30 mL) , água (30 mL) e solução aquosa saturada de cloreto de sódio (30 mL), e seca sobre sulfato de sódio anidro. A concentração sob pressão reduzida deu o composto em epígrafe (9,31 g) como um óleo incolor. RMN de ΤΗ (CDC13) : 1,31 (3H, t, J=7, 1 Hz), l,44(9H,s), 1,82- 1,90(2H,m), 3,22(2H, t, J=6,3 Hz), 4,15-4,23(4H,m), 4,68(lH,sl).
Exemplo de Referência 44
Cloridrato de carbonato de etilo e de 3-(metilamino)propilo
H h3c
3 A uma solução (40 mL) de carbonato de 3-[(terc-butoxicarbonil)amino]propilo e etilo (9,31 g) obtido no Exemplo de Referência 43 e iodeto de metilo (9,00 mL) em N, N-dimetilformamida foi adicionado hidreto de sódio (60% em óleo, 1,82 g) sob arrefecimento com gelo. Depois de agitar à temperatura ambiente durante 12 h, a mistura reaccional foi vertida para uma solução aquosa de cloreto de amónio gelada e a mistura foi extraída com éter dietílico (200 mL) . A camada de éter dietílico foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio (100 mL) e seca sobre sulfato de sódio anidro. Após concentração sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado por 151 cromatografia em coluna sobre sílica gel (eluído com acetato de etilo:hexano=l:8). Ao produto purificado foi adicionada uma solução de cloreto de hidrogénio 4 N - acetato de etilo (40 mL) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 2 h. Foi adicionado éter dietílico (200 mL) e o sólido precipitado foi recolhido por filtração. O sólido foi seco sob pressão reduzida para dar o composto em epígrafe (4,98 g) como um sólido branco. RMN de ΤΗ (DMSO-de) : 1,21(3H,t,J=7,1 Hz), 1,91-2,00(2H,m), 2,50(3H,s), 2,88-2,98(2H,m), 4,08-4,16(4H,m), 8,90(2H,1).
Exemplo de Referência 45 (2,3-Di-hidroxipropil)metilcarbamato de terc-butilo
A uma mistura de 3-(metilamino)-1,2-propanodiol (24,5 g) e acetato de etilo (50 mL) foi adicionada gota a gota uma mistura de dicarbonato de di-terc-butilo (51,4 g) e acetato de etilo (10 mL) sob arrefecimento com gelo. Depois de agitar à temperatura ambiente durante 15 h, a mistura foi concentrada sob pressão reduzida. 0 resíduo foi dissolvido em acetato de etilo (150 mL) e a solução foi lavada com água (80 mL ), ácido clorídrico 1 N (60 mL), água (50 mL) e solução aquosa saturada de cloreto de sódio (50 mL) i e seca sobre sulfato de sódio anidro. A concentração sob pressão reduzida deu o composto em epígrafe (26,9 g) como um óleo incolor. 152 RMN de ΧΗ (CDC13) : l,47(9H,s), 2,92(3H,s), 3,2 0-3,36 (2H, m) , 3,41(2H,sl), 3,50-3,62 (2H,m), 3, 73-3,88 (1H,m) .
Exemplo de Referência 46
Cloridrato de diacetato de 3-(metilamino)propano-1,2-diilo
HGI 0 A uma mistura de (2,3-di-hidroxipropil)metilcarbamato de terc-butilo (10,26 g) obtido no Exemplo de Referência 45 e acetato de etilo (50 mL) foram adicionados piridina (10,11 mL) e anidrido acético (12,76 g) , e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 24 h. Foi adicionado acetato de etilo (300 mL) à mistura reaccional e a mistura foi lavada com água (150 mL) , uma solução aquosa de sulfato de cobre (100 mL), água (100 mL) e solução aquosa saturada de cloreto de sódio (100 mL) , e seca sobre sulfato de sódio anidro. Após concentração sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel (eluído com acetato de etilo:hexano=l:8). Ao produto purificado foi adicionada uma solução de cloreto de hidrogénio 4 N - acetato de etilo (40 mL) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 3 h. Foi adicionado éter dietílico (100 mL) e o sólido precipitado foi recolhido por filtração. O sólido foi seco sob pressão reduzida para dar o composto em epígrafe (2,76 g) como um sólido branco. 153 RMN de ΧΗ (DMSO-dg) : 2,03(3H,s), 2,07(3H,s), 2,55(3H,s), 3,18- 3,22(2H,m), 4,09-4,28(2H,m), 5,20-5,27(1H,m), 9,01(2H,1).
Exemplo de Referência 47 cloridrato de biscarbonato de dietilo e 3-(metilamino)propano-1,2-diilo
A uma mistura de (2,3-di-hidroxipropil)metilcarbamato de terc-butilo (15,53 g) obtido no Exemplo de Referência 45 e acetato de etilo (100 mL) foram adicionados piridina (18,35 mL) e clorocarbonato de etilo (24,62 g) sob arrefecimento com gelo, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 96 h. Foi adicionado acetato de etilo (300 mL) à mistura reaccional e a mistura foi lavada com água (150 mL) , uma solução aquosa de sulfato de cobre (100 mL), água (100 mL) e solução aquosa saturada de cloreto de sódio (100 mL) , e seca sobre sulfato de sódio anidro. Após concentração sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel (eluído com acetato de etilo:hexano=l:6) . Ao produto purificado foi adicionada uma solução de cloreto de hidrogénio 4 N -acetato de etilo (80 mL) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 3 h. Foi adicionado éter dietílico (200 mL) e o sólido precipitado foi recolhido por filtração. O sólido foi 154 seco sob pressão reduzida para dar o composto em epígrafe (5,93 g) como um sólido branco. RMN de (DMSO-d6) : 1,2 0-1,2 8 (6H, m) , 2,57(3H,s), 3,12- 3,2 8(2H,m), 4,10-4,43(6H,m), 5,13-5,22(1H,m), 9,14(2H,1).
Exemplo de Referência 48
Cloridrato de carbonato de 2-etoxietilo e 2-(metilamino)etilo
HGI A uma solução (20 mL) de carbonato de bis(triclorometilo) (2,97 g) em tetra-hidrof urano foi adicionada gota a gota uma solução (10 mL) de 2-etoxietanol (1,80 g) em tetra-hidrofurano sob arrefecimento com gelo. Em seguida foi adicionada gota a gota uma solução (10 mL) de piridina (2,43 mL) em tetra-hidrofurano e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 2 h. A mistura reaccional foi concentrada sob pressão reduzida e foi adicionada água (50 mL) ao resíduo. A mistura foi extraída com acetato de etilo (50 mL) . A camada de acetato de etilo foi lavada com ácido clorídrico 0,2 N (20 mL) e solução aquosa saturada de cloreto de sódio (50 mL) , seca sobre sulfato de magnésio anidro e concentrada sob pressão reduzida para dar clorocarbonato de 2-etoxietilo (1,29 g) . A uma solução (15 mL) de 2-hidroxietil(metil)carbamato de terc-butilo (1,23 g) obtido no Exemplo de Referência 1 em tetra-hidrofurano foi adicionada 155 piridina (0,68 mL) , e foi adicionada gota a gota uma solução (5 mL) de clorocarbonato de 2-etoxietilo obtido acima em tetra-hidrofurano à mistura, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 3 dias. Após concentração da mistura reaccional sob pressão reduzida, foi ali adicionada água (50 mL) e a mistura foi extraída com acetato de etilo (50 mL) . A camada de acetato de etilo foi lavada com uma solução aguosa de ácido cítrico a 5% (50 mL) e solução aquosa saturada de cloreto de sódio (50 mL) , seca sobre sulfato de magnésio anidro. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel (eluído com acetato de etilo:hexano=l:5, em seguida 2:3). O produto purificado (1,60 g) foi dissolvido em éter dietílico (3 mL) e foi adicionada uma solução de cloreto de hidrogénio 4 N - acetato de etilo (3 mL) . A mistura foi agitada de um dia para o outro à temperatura ambiente e o sólido precipitado foi recolhido por filtração e seco sob pressão reduzida para dar o composto em epígrafe (0,94 g) como um sólido branco. RMN de ΧΗ (DMSO-de) : 1, 10(3H, t, J=7, 0 Hz), 2,57(3H,s), 3,18- 3,25(2H,m), 3,44(2H,q,J=7,0 Hz), 3,56-3,60(2H,m), 4,19- 4,24 (2H, m) , 4,30-4, 37 (2H, m) , 8,79(2H,1). 156
Exemplo de Referência 49
Cloridrato de carbonato de 3-metoxipropilo e 2-(metilamino)etilo
HCI A uma mistura de hidreto de aluminio litio (2,85 g) e éter dietilico (100 mL) foi adicionada lentamente gota a gota uma solução (50 mL) de 3-metoxipropanoato de metilo (11,8 g) em tetra-hidrofurano sob arrefecimento com gelo. Depois de agitar à temperatura ambiente durante 1 h, a mistura foi novamente arrefecida em gelo e foram adicionadas gota a gota água (3 mL) e uma solução aquosa de hidróxido de sódio a 10% (3 mL). A mistura foi deixada atingir a temperatura ambiente e foi adicionada gota a gota água (9 mL) . A mistura foi agitada durante um pouco. O precipitado foi filtrado e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para dar 3-metoxipropanol (7,64 g) como um óleo incolor. RMN de ΧΗ (CDC13) : 1,83(2H,quinteto,J=5,8 Hz), 2,43(1H,t,J=5,3 Hz), 3,36(3H,s), 3,57(2H,t,J=6,0 Hz), 3,77(2H,q,J=5,5 Hz). A uma solução (50 mL) de carbonato de bis(triclorometilo) (4,45 g) em tetra-hidrof urano foi adicionada gota a gota N-etildiisopropilamina (5,75 mL) sob arrefecimento com gelo. Depois de agitar durante um pouco, foi adicionada gota a gota uma solução (15 mL) de 3-metoxipropanol (2,70 g) obtido acima em 157 tetra-hidrofurano. A mistura foi agitada durante 30 min. sob arrefecimento com gelo e à temperatura ambiente durante 1 dia. Após concentração da mistura reaccional sob pressão reduzida, foi adicionado ácido clorídrico diluído (50 mL) ao resíduo e a mistura foi extraída com acetato de etilo (80 mL) . A camada de acetato de etilo foi lavada com ácido clorídrico 0,2 N (30 mL) e solução aquosa saturada de cloreto de sódio (30 mL) , seca sobre sulfato de magnésio anidro e concentrada sob pressão reduzida para dar clorocarbonato de 3-metoxipropilo (4,39 g). A uma solução (20 mL) de 2-hidroxietil(metil)carbamato de terc-butilo (1,75 g) obtido no Exemplo de Referência 1 em tetra-hidrofurano foi adicionada piridina (0,97 mL) e foi adicionada gota a gota uma solução (5 mL) de clorocarbonato de 3-metoxipropilo (1,83 g) obtido acima em tetra-hidrofurano, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 2 h. Foi adicionada uma solução (5 mL) de piridina (0,65 mL) e clorocarbonato de 3-metoxipropilo (1,22 g) em tetra-hidrofurano e a mistura foi ainda agitada durante 1 h. A mistura reaccional foi concentrada sob pressão reduzida e foi adicionada água (50 mL) ao resíduo. A mistura foi extraída com acetato de etilo (80 mL) e a camada de acetato de etilo foi lavada com uma solução aquosa de ácido cítrico a 5% (50 mL) e solução aquosa saturada de cloreto de sódio (50 mL) , seca sobre sulfato de magnésio anidro e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel (eluído com acetato de etilo:hexano=l:9, em seguida 3:7). O produto purificado (3,40 g) foi dissolvido em éter dietílico (5 mL) e foi adicionada uma solução de cloreto de hidrogénio 4 N - acetato de etilo (5 mL) . A mistura foi agitada de um dia para o outro à temperatura ambiente e a mistura reaccional foi concentrada sob pressão reduzida. Foi adicionado éter dietílico para cristalização para dar o composto em epígrafe (2,06 g) como um sólido incolor. 158 RMN de ΧΗ (DMSO-de) : 1, 78-1, 9 0 (2H, m) , 2,54(3H,s), 3,15- 3,25(2H,m), 3,23(3H,s), 3,33-3,42(2H,m) , 4,16(2H,t,J=6,0 Hz ) , 4,36(2H,t,J=6,0 Hz), 9,27(2H,1).
Exemplo de Referência 50
Dicloridrato de N,N-dimetilglicinato de 2-(metilamino)etilo
2HC!
Uma mistura de 2-hidroxietil(metil)carbamato de terc-butilo (3,50 g) obtido no Exemplo de Referência 1, cloridrato de N,N-dimetilglicina (5,29 g), cloridrato de l-etil-3-[3- (dimetilamino)propil] carbodiimida (7,67 g), trietilamina (5,58 mL), 4-dimetilaminopiridina (1,22 g) e N,N-dimetilformamida (50 mL) foi agitada de um dia para o outro à temperatura ambiente. A mistura reaccional foi concentrada sob pressão reduzida e foi adicionada uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio (50 mL) ao resíduo. A mistura foi extraída com acetato de etilo (100 mL) . A camada de acetato de etilo foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio (50 mL) , seca sobre sulfato de magnésio anidro e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel (eluído com metanol:acetato de etilo=5:95, em seguida 20:80). Foi adicionada ácido clorídrico 1 N (24 mL) ao produto purificado (2,46 g) e a mistura foi agitada de um dia para o outro à temperatura ambiente. A mistura 159 reaccional foi concentrada sob pressão reduzida para dar o composto em epígrafe (2,14 g) como um sólido incolor. RMN de (DMSO-d6) : 2,52(3H,s), 2,85(6H,s), 3,20(2H,m),
Exemplo de Referência 51
Cloridrato de tioacetato de S-[2-(metilamino)etilo] 0
HCI A uma solução (50 mL) de 2-hidroxietil(metil)carbamato de terc-butilo (3,50 g) obtido no Exemplo de Referência 1, ácido tioacético (1,72 mL) e trifenilfosfina (7,87 g) em tetra-hidrofurano foi lentamente adicionada gota a gota uma solução (10 mL) de azodicarboxilato de diisopropilo (5,91 mL) em tetra-hidrofurano sob arrefecimento com gelo. A mistura foi agitada sob arrefecimento com gelo durante 1 h e à temperatura ambiente durante 2 h. A mistura reaccional foi novamente arrefecida em gelo e foi adicionada uma solução (10 mL) de trifenilfosfina (7,87 g) e azodicarboxilato de diisopropilo (5,91 mL) em tetra-hidrofurano. A mistura foi agitada sob arrefecimento com gelo durante 30 min. Foi adicionado ácido tioacético (1,14 mL) e a mistura foi agitada sob arrefecimento com gelo durante 30 min. e à temperatura ambiente de um dia para o outro. A mistura reaccional foi concentrada sob pressão reduzida e foram adicionados hexano e éter diisopropílico ao resíduo. O precipitado foi filtrado e o filtrado foi concentrado 160 sob pressão reduzida. Este passo foi repetido e foi adicionada uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio (50 mL) . A mistura foi extraída com acetato de etilo (100 mL) . A camada de acetato de etilo foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio (50 mL) , seca sobre sulfato de magnésio anidro e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel (eluído com acetato de etilo:hexano=5:95, e em seguida 15:85). Foi adicionada uma solução de cloreto de hidrogénio 4 N -acetato de etilo (10 mL) ao produto purificado (4,47 g) e a mistura foi agitada de um dia para o outro à temperatura ambiente. A mistura reaccional foi concentrada sob pressão reduzida e foram adicionados acetato de etilo e éter dietílico ao resíduo para cristalização para dar o composto em epígrafe (1,79 g) como um sólido amarelo pálido. RMN de ΤΗ (DMSO-de) : 2,38(3H,s), 2,52(3H,s), 2,96-3,08 (2H,m) , 3,12-3,20(2H,m), 9,35(2H,1).
Exemplo de Referência 52
Cloridrato de carbonato de etilo e de 2-[2-(metilamino)etoxi]etilo
HCI A uma mistura de 2-(2-aminoetoxi)etanol (99,52 g) e acetato de etilo (200 mL) foi adicionada gota a gota uma mistura de 161 dicarbonato de di-terc-butilo (208,57 g) e acetato de etilo (50 mL) sob arrefecimento com gelo. Depois de agitar à temperatura ambiente durante 60 h, a mistura foi concentrada sob pressão reduzida. 0 resíduo foi dissolvido em acetato de etilo (500 mL), lavado com água (200 mL), ácido clorídrico 1 N (200 mL) , água (300 mL) e solução aquosa saturada de cloreto de sódio (300 mL), e seco sobre sulfato de sódio anidro. A concentração sob pressão reduzida deu [ 2-(2-hidroxietoxi)etil]carbamato de terc-butilo (169,2 g) como um óleo incolor. RMN de 1H (CDC13) : l,45(9H,s), 3,33 (2H,q,J=5,1 Hz), 3,54- 3,59(4H,m), 3,74(2H,q,J=5,1 Hz), 4,88(2H,sl). A uma mistura de [2-(2-hidroxietoxi)etil]carbamato de terc-butilo (53,93 g) obtido acima e acetato de etilo (350 mL) foram adicionados piridina (53,78 mL) e clorocarbonato de etilo (70,57 g) sob arrefecimento com gelo e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 96 h. Foi adicionado acetato de etilo (500 mL) à mistura reaccional e a mistura foi lavada com água (500 mL) , uma solução aquosa de sulfato de cobre (200 mL) , água (300 mL) e solução aquosa saturada de cloreto de sódio (300 mL) e seca sobre sulfato de sódio anidro. A concentração sob pressão reduzida deu carbonato de 2-[2-[(terc- butoxicarbonil)amino]etoxi]etilo e de etilo (93,19 g) como um óleo incolor. RMN de ΧΗ (CDC13): 1,32(3H,t,J=7,2 Hz), l,44(9H,s), 3. 32 (2H, t, J=5, 1 Hz), 3,54(2H,t, J=5,l Hz), 3,67-3, 74 (2H,m), 4,21(2H,q, J=7,2 Hz), 4,26-4,31(2H,m), 4,91(lH,sl). 162 A uma solução (350 mL) de carbonato de 2-[2-[(terc- butoxicarbonil)amino]etoxi]etilo e de etilo (93,15 g) obtido acima e iodeto de metilo (83,6 mL) em N,N-dimetilformamida foi adicionado hidreto de sódio (60% em óleo, 16,12 g) sob arrefecimento com gelo. Depois de agitar à temperatura ambiente durante 24 h, a mistura reaccional foi vertida para uma solução aquosa de cloreto de amónio gelada e extraída com éter dietílico (800 mL) . A camada de éter dietílico foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio (300 mL) e seca sobre sulfato de magnésio anidro. Após concentração sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel (eluído com acetato de etilo:hexano=l:8). Ao produto purificado foi adicionada uma solução de cloreto de hidrogénio 4 N - acetato de etilo (300 mL) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 2 h. Foi adicionado éter dietílico (300 mL) e o sólido precipitado foi recolhido por filtração. O sólido foi seco sob pressão reduzida para dar o composto em epígrafe (33,21 g) como um sólido branco. RMN de ΧΗ (DMSO-d6) : 1,21 (3H, t, J=7,2 Hz), 2,51(3H,s), 3,02- 3,09(2H,m), 3,65-3,72(4H,m), 4,12(2H,q,J=7,2 Hz), 4,22(2H,t,J=4,5 Hz), 9,06(2H,1). 163
Exemplo de Referência 53
Cloridrato de carbonato de etilo e de 2-[metil[[2-(metilamino)etoxi]carbonil]amino]etilo
O
A uma solução (100 mL) de carbonato de bis(triclorometilo) (11,87 g) em tetra-hidrofurano foi adicionada gota a gota uma solução (20 mL) de piridina (9,71 mL) em tetra-hidrofurano sob arrefecimento com gelo. Depois de agitar sob arrefecimento com gelo durante 30 min., foi adicionada gota a gota uma solução (20 mL) de 2-hidroxietil(metil)carbamato de terc-butilo (17,52 g) obtido no Exemplo de Referência 1 em tetra-hidrofurano e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 15 h. Após concentração sob pressão reduzida, foram adicionados água (500 mL) e sulfato de sódio anidro ao resíduo. Após filtração, o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. Ao resíduo obtido foram adicionados uma solução (50 mL) de 2-(metilamino)etanol (5,00 g) em acetato de etilo e trietilamina (10,0 mL) sob arrefecimento com gelo e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 15 h. Foi adicionado acetato de etilo (300 mL) à mistura reaccional, lavada com água (150 mL) e solução aquosa saturada de cloreto de sódio (200 mL) e seca sobre sulfato de sódio anidro. Após concentração sob pressão reduzida, a uma mistura do resíduo e acetato de etilo (100 mL) foram adicionados piridina (2,91 mL) e clorocarbonato de etilo (3,44 g) sob arrefecimento com gelo, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 48 h. Foi adicionado acetato de etilo (200 mL) 164 à mistura reaccional, lavada com água (100 mL), uma solução aquosa de sulfato de cobre (50 mL) , água (50 mL) e solução aquosa saturada de cloreto de sódio (50 mL) , e seca sobre sulfato de sódio anidro. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel (eluído com acetato de etilo:hexano=l:3). Ao produto purificado foi adicionada uma solução de cloreto de hidrogénio 4 N - acetato de etilo (30 mL) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 3 h. Foi adicionado éter dietílico (100 mL) e o sólido precipitado foi recolhido por filtração. 0 sólido foi seco sob pressão reduzida para dar o composto em epígrafe (2,90 g) como um sólido branco. RMN de XH (DMSO-de) : 1,21(3H,t,J=7,2 Hz), 2,57(3H,sl), 2,86(1,5H,s), 2,93(1,5H,s), 3,16(2H,sl), 3,34(lH,sl), 3,48(1H,t,J=5,1 Hz), 3,58(1H,t,J=5,1 Hz), 4,12(2H,q,J=7,2 Hz), 4,16-4,24(4H,m), 8,94(1H,1).
Exemplo de Referência 54
Dicloridrato de l-metilpiperidina-4-carboxilato de 2-(metilamino)etilo
Uma mistura de piperidina-4-carboxilato de etilo (4,72 g) , iodeto de metilo (2,24 mL), carbonato de potássio (8,29 g) e 165 acetonitrilo (50 mL) foi agitada à temperatura ambiente durante 2 h. A mistura reaccional foi concentrada sob pressão reduzida e foi adicionada água (150 mL). A mistura foi extraída com acetato de etilo (150 mL) . A camada de acetato de etilo foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio (100 mL), seca sobre sulfato de magnésio anidro e concentrada sob pressão reduzida. Foi adicionada uma solução aquosa de hidróxido de sódio 1 N (20 mL) ao resíduo (2,64 g) e a mistura foi agitada de um dia para o outro à temperatura ambiente. A mistura reaccional foi neutralizada adicionando ácido clorídrico 1 N (20 mL) e a mistura foi concentrada sob pressão reduzida. Foi adicionado etanol ao resíduo e o precipitado foi filtrado. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. Este passo foi repetido e foram adicionados etanol e acetato de etilo ao resíduo para cristalização para dar ácido l-metilpiperidina-4-carboxílico (1,79 g) como um sólido incolor. RMN de (CD3OD) : 1, 80-1, 98 (2H,m) , 2, 00-2,14(2H,m) , 2,28- 2,42(1H,m), 2,78(3H,s), 2,88-3,04(2H,m), 3,32-3,44 (2H,m) .
Uma mistura de ácido l-metilpiperidina-4-carboxílico (1,72 g) obtido acima, 2-hidroxietil(metil)carbamato de terc-butilo (1,75 g) obtido no Exemplo de Referência 1, cloridrato de l-etil-3-[3-(dimetilamino)propil]carbodiimida (2,30 g), 4-dimetilaminopiridina (0,24 g) e acetonitrilo (50 mL) foi agitada à temperatura ambiente durante 16 h. A mistura reaccional foi concentrada sob pressão reduzida e foi adicionada uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio (50 mL) ao resíduo. A mistura foi extraída com acetato de etilo (100 mL) . A camada de acetato de etilo foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio (50 mL) , seca sobre sulfato de magnésio anidro e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo 166 foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel básica (eluído com acetato de etilo:hexano=50:50, em seguida 80:20). Foi adicionado ácido clorídrico IN (25 mL) ao produto purificado (2,73 g) e a mistura foi agitada de um dia para o outro à temperatura ambiente. A mistura reaccional foi concentrada sob pressão reduzida e foi adicionado isopropanol. A mistura foi novamente concentrada sob pressão reduzida e o sólido precipitado foi recolhido por filtração para dar o composto em epígrafe (1,72 g) como um sólido incolor. RMN de (DMSO-ds) : 1, 70-2,20(4H,m), 2, 40-3,50(13H,m), 4,31( 2H, m) , 9,25(2H,1), 10,77(1H,1).
Exemplo de Referência 55
Acetato de 2-[[4-(aminocarbonil)fenil]amino]etilo
Uma mistura de 4-fluorobenzonitrilo (6,06 g), 2-aminoetanol (3,71 g) , carbonato de potássio (8,29 g) e dimetilsulfóxido (50 mL) foi agitada a 100 °C de um dia para o outro. Foi adicionada água (200 mL) à mistura reaccional e a mistura foi extraída com acetato de etilo (200 mLX4). A camada de acetato de etilo foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio (100 mL) , seca sobre sulfato de magnésio anidro e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel (eluído com acetato de 167 em etilo:hexano=30:70, em seguida 50:50, em seguida 80:20, seguida acetato de etilo) para dar 4-[(2-hidroxietil)amino]benzonitrilo (5,89 g) como um sólido amarelo. RMN de ΤΗ (CDC13) : 2,04(1H,t,J=4,8 Hz), 3,33(2H,m), 3,86(2H,q,J=4,8 Hz), 4,66(1H,1), 6,58(2H,d,J=8,7 Hz), 7,39(2H,d,J=8,7 Hz).
Uma mistura de 4-[(2-hidroxietil)amino]benzonitrilo (0,81 g) obtido acima, hidróxido de potássio (1,12 g) e terc-butanol (20 mL) foi agitada a 100 °C durante 1 h. Foi adicionada água (100 mL) à mistura reaccional e extraída com acetato de etilo (100 mL) . A camada de acetato de etilo foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio (80 mL), seca sobre sulfato de magnésio anidro e concentrada sob pressão reduzida. A uma solução (10 mL) do resíduo (0,83 g) , piridina (0,49 mL) e 4-dimetilaminopiridina (0,061 g) em tetra- hidrofurano foi adicionada gota a gota uma solução (1 mL) de anidrido acético (0,57 mL) em tetra-hidrofurano. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 1 h, foi adicionada água (80 mL) e a mistura foi extraída com acetato de etilo (100 mL) . A camada de acetato de etilo foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio (80 mL) , seca sobre sulfato de magnésio anidro e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre silica gel (eluído com acetato de etilo:hexano=30:70, em seguida 60:40) para dar o composto em epígrafe (0,68 g) como um sólido incolor. RMN de (CDC13) : 2,08(3H,s), 3,44(2H,q,J=5,6 Hz), 4,29(2H, t, J=5, 4 Hz), 4,48(1H,1), 6,59(2H,d,J=8,9 Hz), 7,43(2H,d,J=8,9 Hz). 168
Exemplo de Referência 56
Dicloridrato de carbonato de 2-(metilamino)etilo e 1-metil-4-piperidinilo
2HCI A uma solução (40 mL) de N,N'-carbonildiimidazole (3,36 g) em tetra-hidrofurano foi lentamente adicionada gota a gota uma solução (10 mL) de 2-hidroxietil(metil)carbamato de terc-butilo (3,30 g) obtido no Exemplo de Referência 1 em tetra-hidrofurano sob arrefecimento com gelo. A mistura foi agitada sob arrefecimento com gelo durante 40 min. e à temperatura ambiente durante 2 h. Foi adicionado N,N'-carbonildiimidazole (0,31 g) e a mistura foi ainda agitada durante 3 dias. A mistura reaccional foi concentrada sob pressão reduzida e foi adicionado acetato de etilo (150 mL) ao resíduo. A mistura foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio (100 mLx2), água (50 mLx3) e solução aquosa saturada de cloreto de sódio (50 mL) , seca sobre sulfato de magnésio anidro e concentrada sob pressão reduzida para dar lH-imidazole-l-carboxilato de 2-[(terc-butoxicarbonil)(metil)amino]etilo (5,24 g) como um óleo incolor. RMN de (CDC13) : 1,3 9 ( 9Hx 0,5, s) , 1, 42 ( 9HxO, 5, s) , 2,94(3H,m) 3,63 (2H, m) , 4,51 (2H, t, J=5,3 Hz), 7,06(lH,m), 7,42(lH,m) 8, 13(1H,s) . 169
Uma mistura de lH-imidazole-l-carboxilato de 2-[(terc-butoxicarbonil)(metil)amino]etilo (1,35 g) obtido acima, l-metil-4-piperidinol (1,38 g) e acetonitrilo (20 mL) foi agitada de um dia para o outro à temperatura ambiente. Foi adicionado l-metil-4-piperidinol (0,92 g) e a mistura foi agitada de um dia para o outro. A mistura reaccional foi concentrada sob pressão reduzida e foi adicionada uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio (50 mL) ao resíduo. A mistura foi extraída com acetato de etilo (100 mL) . A camada de acetato de etilo foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio (50 mL) , seca sobre sulfato de magnésio anidro e concentrada sob pressão reduzida. Foi adicionado ácido clorídrico 1 N (12 mL) ao resíduo (1,60 g) e a mistura foi agitada de um dia para o outro à temperatura ambiente. A mistura reaccional foi concentrada sob pressão reduzida, foram adicionados água, isopropanol e acetato de etilo, e o sólido precipitado foi recolhido por filtração para dar o composto em epígrafe (1,09 g) como um sólido incolor. RMN de XH (DMSO-d6) : 1, 85-2,20 (4H,m), 2,55(3H,s), 2,70(3HxO,5,s), 2,73(3HxO,5,s), 2, 90-3,50 (6H,m), 4,38(2H,m), 4, 65-5, 00 (1H,m), 9,21(2H, 1) , 11,10(1H, 1) . 170
Exemplo de Síntese 1
Acetato de 2-[metil[[(R)-2-[[[3-metil-4-(2,2,2- trifluoroetoxi)-2-piridil]metil]sulfinil]-lH-benzimidazol-1- il]carbonil]amino]etilo
0
CH '3 A uma solução (30 mL) de carbonato de bis(triclorometilo) (0,50 g) em tetra-hidrof urano foi adicionada gota a gota uma solução (1 mL) de piridina (0,40 mL) em tetra-hidrofurano sob arrefecimento com gelo. Depois de agitar sob arrefecimento com gelo durante 30 min., foi adicionado cloridrato de acetato de 2-(metilamino)etilo (0,77 g) obtido no Exemplo de Referência 2. Foi adicionada gota a gota uma solução (1 mL) de trietilamina (0,70 mL) em tetra-hidrofurano e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 1 h. Após concentração sob pressão reduzida, foi adicionada água (50 mL) ao resíduo. A mistura foi extraída com acetato de etilo (50 mL) . A camada de acetato de etilo foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio (50 mL) e seca sobre sulfato de magnésio anidro. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi dissolvido em tetra-hidrofurano (20 mL) . Foram adicionados (R) -2-[[[3-metil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-2-piridil]metil]sulfinil]-1H- 171 benzimidazole (1,11 g), trietilamina (0,84 mL) e 4-dimetilaminopiridina (quantidade catalítica), e a mistura foi agitada a 60 °C de um dia para o outro. Após concentração sob pressão reduzida, foi adicionada água (50 mL) ao resíduo. A mistura foi extraída com acetato de etilo (50 mL) . A camada de acetato de etilo foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio (50 mL) e seca sobre sulfato de magnésio anidro. Após concentração sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel básica (eluído com acetato de etilo:hexano=l:1, em seguida acetato de etilo) e ainda por cromatografia em coluna sobre sílica gel (eluído com acetato de etilo:hexano=2:1, em seguida acetato de etilo, em seguida acetona:acetato de etilo=l:4, em seguida 1:1) para dar o composto em epígrafe (1,13 g) como um sólido amarelo amorfo. RMN de ΤΗ (CDC13) : 2,10(3H,s), 2,24(3H,s), 3,09(3H,sl), 3,60- 4,0 0 ( 2H, 1), 4,25-4,50 (4H,m) , 4,89(1H,d,J=13,3 Hz) , 5,05 (1H,d,J=13,3 Hz), 6,65(1H,d,J=5,5 Hz), 7,35-7,51(3H,m) , 7,80-7,90(1H,m), 8,35(1H,d,J=5,5 Hz). 172
Exemplo de Síntese 2
Trimetilacetato de 2-[metil[[(R)-2-[[[3-metil-4-(2,2,2- trifluoroetoxi)-2-piridil]metil]sulfinil]-lH-benzimidazol-1-il]carbonil]amino]etilo
A uma solução (30 mL) de carbonato de bis(triclorometilo) (0,50 g) em tetra-hidrofurano foi adicionada gota a gota uma solução (1 mL) de piridina (0,40 mL) em tetra-hidrofurano sob arrefecimento com gelo. Depois de agitar sob arrefecimento com gelo durante 1 h, foi adicionado cloridrato de trimetilacetato de 2-(metilamino)etilo (0,98 g) obtido no Exemplo de Referência 3. Foi adicionada gota a gota uma solução (1 mL) de trietilamina (0,70 mL) em tetra-hidrofurano e a mistura foi agitada de um dia para o outro à temperatura ambiente. Após concentração sob pressão reduzida, foi adicionada água (50 mL) ao resíduo. A mistura foi extraída com acetato de etilo (50 mL) . A camada de acetato de etilo foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio (50 mL) e seca sobre sulfato de magnésio anidro. A camada foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi dissolvido em tetra-hidrofurano (20 mL). Foram 173 adicionados (R)-2-[[[3-meti1-4-(2,2,2-trifluoroetoxi) -2- piridil]metil]sulfinil]-lH-benzimidazole (1,11 g) , trietilamina (0,84 mL) e 4-dimetilaminopiridina (0,037 g) , e a mistura foi agitada de um dia para o outro a 60 °C. Após concentração sob pressão reduzida, foi adicionada água (50 mL) ao resíduo. A mistura foi extraída com acetato de etilo (50 mL) . A camada de acetato de etilo foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio (50 mL) e seca sobre sulfato de magnésio anidro. Após concentração sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna flash sobre sílica gel (eluído com acetona:hexano=l:3, em seguida 3:2). A cristalização de acetona-éter diisopropílico e recristalização de acetona-éter diisopropílico deu o composto em epígrafe (1,01 g) como um sólido incolor. RMN de ΧΗ (CDC13) : 1,23(9H,s), 2,23(3H,s), 4,30(2H,1), 4, 30-4, 50 (4H,m), 6, 64(lH,d,J=5,7 Hz), 7,35-7, 50 (3H,m) , 8,35(1H,d,J=5,7 Hz). 3,08 (3H, sl) , 3,40- 4,80-5,20(2H,1), 7, 78-7, 88 (lH,m) , 174
Exemplo de Síntese 3
Ciclo-hexanocarboxilato de 2-[metil[[(R)-2-[[[3-metil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-2-piridil]metil]sulfinil]-1H-benzimidazol-l-il]carbonil]amino]etilo
0 0
A uma solução (30 mL) de carbonato de bis(triclorometilo) (0,50 g) em tetra-hidrofurano foi adicionada gota a gota uma solução (1 mL) de piridina (0,40 mL) em tetra-hidrofurano sob arrefecimento com gelo. Depois de agitar sob arrefecimento com gelo durante 30 min., foi adicionado cloridrato de ciclo-hexanocarboxilato de 2-(metilamino)etilo (1,11 g) obtido no Exemplo de Referência 4. Foi adicionada gota a gota uma solução (1 mL) de trietilamina (0,70 mL) em tetra-hidrofurano e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 1 h. Após concentração sob pressão reduzida, foi adicionada água (50 mL) ao resíduo. A mistura foi extraída com acetato de etilo (50 mL) . A camada de acetato de etilo foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio (50 mL) e seca sobre sulfato de magnésio anidro. A camada foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi dissolvido em tetra-hidrofurano (20 mL) . Foram 175 adicionados (R)-2-[[[3-meti1-4-(2,2,2-trifluoroetoxi) -2- piridil]metil]sulfinil]-lH-benzimidazole (1,11 g) , trietilamina (0,84 mL) e 4-dimetilaminopiridina (0,037 g) , e a mistura foi agitada de um dia para o outro a 60 °C. Após concentração sob pressão reduzida, foi adicionada água (50 mL) ao resíduo. A mistura foi extraída com acetato de etilo (50 mL) . A camada de acetato de etilo foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio (50 mL) e seca sobre sulfato de magnésio anidro. Após concentração sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna flash sobre sílica gel (eluído com acetona:hexano=l:3, em seguida 3:2). A cristalização de acetona-éter diisopropílico e recristalização de acetona-éter diisopropílico deu o composto em epígrafe (1,11 g) como um sólido incolor. 1, 10-1,55(5H,m), s), 2,27-2,40(lH,m) 4,30-4,50(4H,m), 7,35-7,48(3H,m), RMN de ΧΗ (CDC13) : 1,98 (2H,m) , 2,23(3H, 4,30(2H,1), 6,64(lH,d,J=5,4 Hz), 8,34(1H,d,J=5,4 Hz) . 1,55-1, 82 (3H,m) , 1,84- , 3,08(3H,sl) , 3,40- 4,80-5,15(2H,1), 7,84(lH,d,J=6,9 Hz), 176
Exemplo de Síntese 4
Benzoato de 2-[metil[[(R)-2-[[[3-metil-4-(2,2,2- trifluoroetoxi)-2-piridil]metil]sulfinil]-lH-benzimidazol-1-il]carbonil]amino]etilo
A uma solução (30 mL) de carbonato de bis(triclorometilo) (0,50 g) em tetra-hidrofurano foi adicionada gota a gota uma solução (1 mL) de piridina (0,40 mL) em tetra-hidrofurano sob arrefecimento com gelo. Depois de agitar sob arrefecimento com gelo durante 1 h, foi adicionado cloridrato de benzoato de 2-(metilamino)etilo (1,08 g) obtido no Exemplo de Referência 5. Foi adicionada gota a gota uma solução (1 mL) de trietilamina (0,70 mL) em tetra-hidrofurano e a mistura foi agitada de um dia para o outro à temperatura ambiente. Após concentração sob pressão reduzida, foi adicionada água (50 mL) ao resíduo. A mistura foi extraída com acetato de etilo (50 mL) . A camada de acetato de etilo foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio (50 mL) e seca sobre sulfato de magnésio anidro. A camada foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi dissolvido em tetra- hidrofurano (20 mL). Foram 177 adicionados (R)-2-[[[3-metil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-2- piridil]metil]sulfinil]-lH-benzimidazole (1,11 g) , trietilamina (0,84 mL) e 4-dimetilaminopiridina (0,037 g) , e a mistura foi agitada de um dia para o outro a 60 °C. Após concentração sob pressão reduzida, foi adicionada água (50 mL) ao resíduo. A mistura foi extraída com acetato de etilo (50 mL) . A camada de acetato de etilo foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio (50 mL) e seca sobre sulfato de magnésio anidro. Após concentração sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna flash sobre sílica gel (eluído com acetona:hexano=l:3, em seguida 3:2). A cristalização de acetona-éter dietílico e recristalização de acetona-éter dietílico deu o composto em epígrafe (1,09 g) como um sólido incolor. RMN de ΧΗ (CDC13) : 2,22(3H,s), 3,12(3H,sl), 3,50-4,30(2H,1) 4,37 (2H,q, J=7, 8 Hz) , 4, 68(2H,m), 4, 80-5, 20 (2H,1) 6,63(lH,d,J=5,7 Hz) , 7, 26-7, 48 (5H,m) , 7, 53-7, 61 (lH,m) 7, 82(1H,d,J=8,1 Hz) , 8,04(2H,d,J=7,2 Hz), 8,33( 1H,d,J=5,7 Hz) . 178
Exemplo de Síntese 5
Benzoato de 2-[metil[[2-[[[3-metil-4-(2,2,2- trifluoroetoxi)-2-piridil]metil]sulfinil]-lH-benzimidazol-1-il]carbonil]amino]etilo
A uma solução (30 mL) de carbonato de bis(triclorometilo) (0,99 g) em tetra-hidrof urano foi adicionada gota a gota uma solução (2 mL) de piridina (0,81 mL) em tetra-hidrofurano sob arrefecimento com gelo. Depois de agitar sob arrefecimento com gelo durante 30 min., foi adicionado cloridrato de benzoato de 2-(metilamino)etilo (2,16 g) obtido no Exemplo de Referência 5. Após adição de uma solução (2 mL) de trietilamina (1,39 mL) em tetra-hidrofurano, a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 1 h. Após concentração sob pressão reduzida, foram adicionados acetato de etilo (100 mL) e água (100 mL) ao resíduo, e a mistura foi agitada. A camada de acetato de etilo foi separada e tomada, lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio (50 mL) e seca sobre sulfato de magnésio anidro. Após concentração sob pressão reduzida, o resíduo foi dissolvido em tetra-hidrofurano (40 mL). Foram adicionados 179 2-[[[3-meti1-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-2-piridil]metil]sulfinil]-lH-benzimidazole (2,90 g) , trietilamina (2,20 mL) e
4-dimetilaminopiridina (0,096 g) , e a mistura foi agitada a 60 °C durante 2 h. Após concentração sob pressão reduzida, foram adicionados acetato de etilo (150 mL) e água (80 mL) ao residuo, e a mistura foi agitada. A camada de acetato de etilo foi separada e tomada, lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio (50 mL) e seca sobre sulfato de magnésio anidro. Após concentração sob pressão reduzida, o residuo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel (eluído com acetato de etilo:hexano=l:1, em seguida acetato de etilo). A recristalização de acetona deu o composto em epígrafe (2,62 g) como um sólido incolor. RMN de ΤΗ (CDC13: 4,38(2H,q,J=7,8 Hz 6,64(1H,d,J=5,7 Hz 8,06(2H,d,J=6,0 Hz 2,22(3H,s), 3,13(3H,sl), 3,68-3,98(2H,ml), 4, 69(2H,m), 4, 80-5, 10(2H,ml), 7, 27-7, 48 (5H,m) , 7,59(lH,m), 7,83(lH,m), 3,35(lH,d,J=5,7 Hz). 180
Exemplo de Síntese 6 4-Metoxibenzoato de 2-[metil[[(R)-2-[[[3-metil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-2-piridil]metil]sulfinil]-lH-benzimidazol-1-il]carbonil]amino]etilo
A uma solução (18 mL) de carbonato de bis(triclorometilo) (0,584 g) em tetra-hidrofurano foi adicionada gota a gota uma solução (1 mL) de piridina (0,49 mL) em tetra-hidrofurano sob arrefecimento com gelo. Depois de agitar sob arrefecimento com gelo durante 40 min., foi adicionado cloridrato de 4-metoxibenzoato de 2-(metilamino)etilo (1,48 g) obtido no Exemplo de Referência 6. Foi adicionada uma solução (1 mL) de trietilamina (0,84 mL) em tetra-hidrofurano e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 80 min. Após concentração sob pressão reduzida, foram adicionados acetato de etilo (80 mL) e água (50 mL) ao resíduo e a mistura foi agitada. A camada de acetato de etilo foi separada e tomada, lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio (30 mL) e seca sobre sulfato de magnésio anidro. Após concentração sob pressão reduzida, o 181 resíduo foi dissolvido em tetra-hidrofurano (25 mL). Foram adicionados (R)-2-[[[3-metil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-2- piridil]metil]sulfinil]-lH-benzimidazole (1,55 g) , trietilamina (1,17 mL) e 4-dimetilaminopiridina (0,051 g) , e a mistura foi agitada a 60 °C durante 3 h. Após concentração sob pressão reduzida, foram adicionados acetato de etilo (150 mL) e água (50 mL) ao resíduo, e a mistura foi agitada. A camada de acetato de etilo foi separada e tomada, lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio (50 mL) e seca sobre sulfato de magnésio anidro. Após concentração sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel (eluído com acetato de etilo:hexano=l:1, em seguida acetato de etilo). A recristalização de acetato de etilo-hexano deu o composto em epígrafe (1,08 g) como um sólido incolor. RMN de ΧΗ (CDC13) : 2,22(3H,s), 3,ll(3H,sl), 3,68-3,90 (2H,ml), 3,85(3H, s) , 4,37(2H,q,J=7,9 Hz), 4, 58-4, 72(2H,m), 4,82- 5,14(2H,ml), 6,63(1H,d,J=5,7 Hz), 6,91(2H,d,J=9,0 Hz), 7,27- 7,40(3H,m), 7,82(lH,m), 7, 99(2H,d,J=9,0 Hz), 8,33(1H,d,J=5,7 Hz) . 182
Exemplo de Síntese 7 3-Clorobenzoato de 2-[metil[[(R)-2-[[[3-metil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-2-piridil]metil]sulfinil]-lH-benzimidazol-1-il]carbonil]amino]etilo
A uma solução (20 mL) de carbonato de bis(triclorometilo) (0,582 g) em tetra-hidrofurano foi adicionada gota a gota uma solução (1 mL) de piridina (0,49 mL) em tetra-hidrofurano sob arrefecimento com gelo. Depois de agitar sob arrefecimento com gelo durante 30 min., foi adicionado cloridrato de 3-clorobenzoato de 2-(metilamino)etilo (1,50 g) obtido no Exemplo de Referência 7. Foi adicionada uma solução (1 mL) de trietilamina (0,84 mL) em tetra-hidrofurano e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 2 h. Após concentração sob pressão reduzida, foram adicionados acetato de etilo (80 mL) e água (40 mL) ao resíduo e a mistura foi agitada. A camada de acetato de etilo foi separada e tomada, lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio (25 mL) e seca sobre sulfato de magnésio anidro. A camada foi concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo foi dissolvido em tetra-hidrofurano 183 (20 mL). Foram adicionados (R)-2-[[[3-metil-4-(2,2,2- trifluoroetoxi)-2-piridil]metil]sulfinil]-lH-benzimidazole (1,44 g) , trietilamina (1,09 mL) e 4-dimetilaminopiridina (0, 048 g) , e a mistura foi agitada a 60 °C durante 3 h. Após concentração sob pressão reduzida, foram adicionados acetato de etilo (80 mL) e água (40 mL) ao resíduo e a mistura foi agitada. A camada de acetato de etilo foi separada e tomada, lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio (30 mL) e seca sobre sulfato de magnésio anidro. Após concentração sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel básica (eluído com acetato de etilo:hexano=l:2, em seguida 1:1) para dar o composto em epígrafe (0,84 g) como um xarope incolor. RMN de TH (CDC13): 4,38(2H,q,J=7,8 Hz), 7,34-7,42(4H,m), 7,94(lH,d,J=7,6 Hz), 2,21(3H,s), 3,12(3H,sl), 3, 78-4, 08(2H,ml), 4,64-5,08(4H,ml), 6,64(1H,d,J=5,2 Hz), 7,56(lH,m), 7,82(lH,m), 8,02(1H,s), 8,34(1H,d,J=5,2 Hz). 184
Exemplo de Síntese 8 3,4-Difluorobenzoato de 2-[metil[[(R)-2-[[[3-metil-4- (2,2,2-trifluoroetoxi)-2-piridil]metil]sulfinil]-lH-benzimidazol-l-il]carbonil]amino]etilo
A uma solução (20 mL) de carbonato de bis(triclorometilo) (0,582 g) em tetra-hidrofurano foi adicionada gota a gota uma solução (1 mL) de piridina (0,49 mL) em tetra-hidrofurano sob arrefecimento com gelo. Depois de agitar sob arrefecimento com gelo durante 30 min., foi adicionado cloridrato de 3,4-difluorobenzoato de 2-(metilamino)etilo (1,51 g) obtido no Exemplo de Referência 8. Foi adicionada uma solução (1 mL) de trietilamina (0,84 mL) em tetra-hidrofurano e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 3 h. Após concentração sob pressão reduzida, foram adicionados acetato de etilo (80 mL) e água (50 mL) ao resíduo e a mistura foi agitada. A camada de acetato de etilo foi separada e tomada, lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio (30 mL) e seca sobre sulfato de magnésio anidro. A camada foi concentrada sob pressão 185 reduzida e o resíduo foi dissolvido em tetra-hidrofurano (25 mL). Foram adicionados (R)-2-[[[3-metil-4-(2,2,2- trifluoroetoxi)-2-piridil]metil]sulfinil]-lH-benzimidazole (1,71 g) , trietilamina (1,29 mL) e 4-dimetilaminopiridina (0,056 g) , e a mistura foi agitada a 60 °C durante 17 h. Após concentração sob pressão reduzida, foram adicionados acetato de etilo (100 mL) e água (50 mL) ao resíduo, e a mistura foi agitada. A camada de acetato de etilo foi separada e tomada, e a camada aquosa foi extraída com acetato de etilo (20 mL) . As camadas de acetato de etilo foram combinadas, lavadas com solução aquosa saturada de cloreto de sódio (30 mL) e secas sobre sulfato de magnésio anidro. Após concentração sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel (eluído com acetato de etilo:hexano=l:1, em seguida 2:1), e por cromatografia em coluna sobre sílica gel básica (eluído com acetato de etilo:hexano=l:1). A cristalização de acetona-éter diisopropílico e recristalização de acetato de etilo-hexano deu o composto em epígrafe (1,37 g) como um sólido incolor. RMN de ΧΗ (CDC13) 4,38 (2H,q, J=7, 8 Hz] 7,20(1H,m), 8,33(1H,d,J=5,7 Hz! 2,21(3H,s), 3,11(3H,sl), 3,82-4, 08 (2H, ml), 4,60-5,14(4H,ml), 6,63(1H,d,J=5,7 Hz), 7,33-7,41(3H,m), 7,78-7,92(3H,m), 186
Exemplo de Síntese 9 4-Trifluorometoxibenzoato de 2-[metil[[(R)-2-[[[3-metil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-2-piridil]metil]sulfinil]-1H-benzimidazol-l-il]carbonil]amino]etilo
A uma solução (20 mL) de carbonato de bis(triclorometilo) (0,582 g) em tetra-hidrofurano foi adicionada gota a gota uma solução (1 mL) de piridina (0,49 mL) em tetra-hidrofurano sob arrefecimento com gelo. Depois de agitar sob arrefecimento com gelo durante 30 min., foi adicionado cloridrato de 4-trifluorometoxibenzoato de 2-(metilamino)etilo (1,79 g) obtido no Exemplo de Referência 9. Foi adicionada uma solução (1 mL) de trietilamina (0,84 mL) em tetra-hidrofurano e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 1,5 h. Após concentração sob pressão reduzida, foram adicionados acetato de etilo (80 mL) e água (50 mL) ao resíduo e a mistura foi agitada. A camada de acetato de etilo foi separada e tomada, lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio (30 mL) e seca sobre sulfato 187 de magnésio anidro. Após concentração sob pressão reduzida, o resíduo foi dissolvido em tetra-hidrofurano (25 mL). Foram adicionados (R)-2-[[[3-metil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-2-piridil]metil]sulfinil]-lH-benzimidazole (1,57 g) , trietilamina (1,18 mL) e 4-dimetilaminopiridina (0,052 g) , e a mistura foi agitada a 60 °C durante 4,5 h. Após concentração sob pressão reduzida, foram adicionados acetato de etilo (100 mL) e água (50 mL) ao resíduo, e a mistura foi agitada. A camada de acetato de etilo foi separada e tomada, e a camada aquosa foi extraída com acetato de etilo (30 mL) . As camadas de acetato de etilo foram combinadas, lavadas com solução aquosa saturada de cloreto de sódio (30 mL) e secas sobre sulfato de magnésio anidro. Após concentração sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel (eluído com acetato de etilo:hexano=l:1) e ainda por cromatografia em coluna sobre sílica gel básica (eluído com etil acetato:hexano=l :1) para dar o composto em epígrafe (1,44 g) como um xarope incolor. RMN de (CDC13) : 2,22 (3H, s) , 3,ll(3H,si; ), 3,85-4,05(2H, ml) 4,38(2H,q,J=7,8 Hz) , 4, 60-5,12(4H, ml), 6,64(1H,d,J=5,7 Hz) 7,24(2H,d,J=8,7 Hz) , 7, 25-7, 40(3H,m), 7,82(1H,d,J=7,2 Hz) 8,09(2H,d,J=8,7 Hz) , 8,33(lH,d,J=5,7 Hz). 188
Exemplo de Síntese 10 4-Fluorobenzoato de 2-[metil[[(R)-2-[[[3-metil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-2-piridil]metil]sulfinil]-lH-benzimidazol-1-il]carbonil]amino]etilo
A uma solução (20 mL) de carbonato de bis(triclorometilo) (0,582 g) em tetra-hidrofurano foi adicionada gota a gota uma solução (1 mL) de piridina (0,49 mL) em tetra-hidrofurano sob arrefecimento com gelo. Depois de agitar sob arrefecimento com gelo durante 30 min., foi adicionado cloridrato de 4-fluorobenzoato de 2-(metilamino)etilo (1,40 g) obtido no Exemplo de Referência 10. Foi adicionada uma solução (1 mL) de trietilamina (0,84 mL) em tetra-hidrofurano e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 2 h. Após concentração sob pressão reduzida, foram adicionados acetato de etilo (80 mL) e água (40 mL) ao resíduo e a mistura foi agitada. A camada de acetato de etilo foi separada e tomada, lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio (30 mL) e seca sobre sulfato 189 de magnésio anidro. A camada foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi dissolvido em tetra-hidrofurano (20 mL). Foram adicionados (R)-2-[[[3-metil-4-(2,2,2- trifluoroetoxi)-2-piridil]metil]sulfinil]-lH-benzimidazole (1,32 g) , trietilamina (1,00 mL) e 4-dimetilaminopiridina (0, 049 g) , e a mistura foi agitada a 60 °C durante 14,5 h. Após concentração sob pressão reduzida, foram adicionados acetato de etilo (150 mL) e água (50 mL) ao resíduo, e a mistura foi agitada. A camada de acetato de etilo foi separada e tomada, lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio (30 mL) e seca sobre sulfato de magnésio anidro. Após concentração sob pressão reduzida, o resíduo foi cristalizado de acetato de etilo:hexano=l:1 e recolhido por filtração. A recristalização de acetona deu o composto em epígrafe (1,39 g) como um sólido incolor. RMN de ΧΗ (CDCls) : 2,22(3H,s), 3,12(3H,sl), 3, 78-4, 20 (2H,ml), 4,38(2H,q,J=7,8 Hz), 4,58-5, 08 (4H,ml), 6,65(1H,d,J=5,6 Hz), 7,11(2H,t,J=8,4 Hz), 7,28-7, 44 (3H,m), 7,81-7,86(1H, m) , 8,03- 8,11(2H,m), 8,35(1H,d,J=5,6 Hz). 190
Exemplo de Síntese 11 3,4,5-Trimetoxibenzoato de 2-[metil[[(R)-2-[[[3-metil-4- (2,2,2-trifluoroetoxi)-2-piridil]metil]sulfinil]-1H-benzimidazol-l-il]carbonil]amino]etilo
A uma solução (30 mL) de carbonato de bis(triclorometilo) (0,60 g) em tetra-hidrof urano foi adicionada gota a gota uma solução (1 mL) de piridina (0,49 mL) em tetra-hidrofurano sob arrefecimento com gelo. Depois de agitar sob arrefecimento com gelo durante 10 min., foi adicionado cloridrato de 3,4,5-teimetoxibenzoato de 2-(metilamino)etilo (1,22 g) obtido no Exemplo de Referência 11. Foi adicionada gota a gota uma solução (1 mL) de trietilamina (0,84 mL) em tetra-hidrofurano e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 1 h. Após concentração sob pressão reduzida, foi adicionada água (50 mL) ao resíduo. A mistura foi extraída com acetato de etilo (50 mL). A camada de acetato de etilo foi lavada com ácido clorídrico diluído (20 mL) e solução aquosa saturada de cloreto de sódio 191 (50 mL) e seca sobre sulfato de magnésio anidro. A camada foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi dissolvido em tetra-hidrofurano (20 mL) . Foram adicionados (R)-2-[[[3-metil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-2-piridil]metil]sulfinil]-lH-benzimidazole (1,11 g), trietilamina (0,84 mL) e 4-dimetilaminopiridina (0, 037 g) , e a mistura foi agitada a 60 °C durante 3 h. e à temperatura ambiente durante 2 dias. Após concentração sob pressão reduzida, foi adicionada água (50 mL) ao resíduo. A mistura foi extraída com acetato de etilo (50 mL). A camada de acetato de etilo foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio (50 mL) e seca sobre sulfato de magnésio anidro. Após concentração sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna flash sobre sílica gel (eluído com acetona:hexano=l:3, em seguida 3:2) para dar o composto em epígrafe (1,56 g) como um sólido amarelo amorfo. RMN de (CDC13) : 2 (2H,1), 3,83(6H,s), 3, 4,80-5,15(2H,1), 6,64 7, 78-7, 86 (1H, m) , 8,3 ,21 (3H, s), 3,12 9 0(3H,s), 4,3 8(2H,q, (1H, d, J = 5,7 3 (1H, d, J = 5, 7 Hz) (3H, sl), 3,50-4. 30 J=7, 8 Hz) , 4,67 (2H,m) , Hz) , 7, 25-7, 40 (5H,m), 192
Exemplo de Síntese 12 2-Piridinacarboxilato de 2-[metil[[(R)-2-[[[3-metil-4-(2,2, 2-trifluoroetoxi)-2-piridil]metil]sulfinil]-1H-benzimidazol-l-il]carbonil]amino]etilo
0
A uma solução (30 mL) de carbonato de bis(triclorometilo) (0,422 g) em tetra-hidrofurano foi adicionada gota a gota piridina (0,345 mL) sob arrefecimento com gelo. Depois de agitar sob arrefecimento com gelo durante 30 min., foi adicionado dicloridrato de 2-piridinacarboxilato de 2-(metilamino)etilo (1,08 g) obtido no Exemplo de Referência 12. Após adição gota a gota de trietilamina (1,19 mL), a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 2 h. O sólido precipitado foi filtrado e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em tetra-hidrofurano (10 mL) e foram adicionados (R)-2-[[[3-metil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-2- piridil]metil]sulfinil]-lH-benzimidazole (1,31 g) , trietilamina (0,99 mL) e 4-dimetilaminopiridina (0,043 g) . A mistura foi agitada a 60 °C durante 24 h. Foi adicionado acetato de etilo (100 mL) à mistura reaccional, e a mistura foi lavada com água 193 (100 mL) e solução aquosa saturada de cloreto de sódio (100 mL), seca sobre sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel básica (eluído com acetato de etilo:hexano=4:1). A cristalização de acetona-éter dietílico deu o composto em epígrafe (0,9 g) como um sólido branco. RMN de XH (CDC13) : 2,22 (3H, s) , 3,16 (3H, s) , 3, 80-4, 20 (2H, m) , 4,38 (2H, q, J=7,8 Hz), 4,60-5,10 (4H, m) , 6,64 (1H, d, J=5,8 Hz), 7, 29-7, 40(2H,m) , 7, 47-7, 52 (2H,m) , 7,81-7,89(2H,m) , 8,14 (1H, d, J=7, 8 Hz), 8,34 (1H, d, J=5,8 Hz), 8, 75-8, 79 (1H, m) .
Exemplo de Síntese 13
Metoxiacetato de 2-[metil[[(R)-2-[[[3-metil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-2-piridil]metil]sulfinil]-lH-benzimidazol-1-il]carbonil]amino]etilo
A uma solução (15 mL) de carbonato de bis(triclorometilo) (0,652 g) em tetra-hidrofurano foi adicionada gota a gota uma 194 solução (1 mL ) de piridina (0, 55 mL) em tetra-hidrofurano sob arrefecimento com gelo. Depois de agitar sob arrefecimento com gelo durante 30 min., foi adicionado metoxiacetato de 2-(metilamino)etilo (0,99 g) obtido no Exemplo de Referência 13. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 3 h. Após concentração sob pressão reduzida, foram adicionados acetato de etilo (80 mL) e água (50 mL) ao resíduo e a mistura foi agitada. A camada de acetato de etilo foi separada e tomada, lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio (30 mL) e seca sobre sulfato de magnésio anidro. Após concentração sob pressão reduzida, o resíduo foi dissolvido em tetra-hidrofurano (15 mL). Foram adicionados (R)-2-[[[3-metil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-2-piridil]metil]sulfinil]-lH-benzimidazole (1,13 g) , trietilamina (0,86 mL) e 4-dimetilaminopiridina (0,037 g) , e a mistura foi agitada a 60 °C durante 4 dias. Após concentração sob pressão reduzida, foram adicionados acetato de etilo (80 mL) e água (30 mL) ao resíduo, e a mistura foi agitada. A camada de acetato de etilo foi separada e tomada, e a camada de acetato de etilo foi lavada com uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio (30 mL) e água (30 mL) , e seca sobre sulfato de magnésio anidro. Após concentração sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel (eluído com acetato de etilo, em seguida acetona:acetato de etilo=l:3) e ainda por cromatografia em coluna sobre sílica gel básica (eluído com acetato de etilo:hexano=l:1, em seguida 3:1) para dar o composto em epígrafe (0,588 g) como um xarope incolor. RMN de (CDC13): 2,32(3H,s), 2,68(3H,s), 3, 48(3H,s), 3,69- 4, 02(4H,m) , 4,38 (2H, q, J=7,8 Hz) , 4,67 (2H, t, J=6,6 Hz) , 4, 99 P K \—1 J=13,9 Hz) , 5,12 (1H, d, J=13,9 Hz), 195 6,63 (1Η, d, J=5,7 Hz), 7,29-7,46(2H,m), 7,62 (1H, m), 7,81 (1H, m) , 8,25 (1H, d, J=5,7 Hz) .
Exemplo de Síntese 14
Carbonato de etilo e de 2-[metil[[(R)-2-[[[3-metil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-2-piridil]metil]sulfinil]-lH-benzimidazol-l-il]carbonil]amino]etilo
0 0
A uma solução (40 mL) de carbonato de bis(triclorometilo) (1,31 g) em tetra-hidrof urano foi adicionada gota a gota uma solução (2 mL) de piridina (1,07 mL) em tetra-hidrof urano sob arrefecimento com gelo. Depois de agitar sob arrefecimento com gelo durante 10 min., foi adicionado cloridrato de carbonato de etilo e de 2-(metilamino)etilo (2,02 g) obtido no Exemplo de Referência 14. Foi adicionada gota a gota uma solução (2 mL) de trietilamina (1,84 mL) em tetra-hidrofurano e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 1 h. Após concentração sob pressão reduzida, foi adicionada água (100 mL) ao resíduo e a mistura foi extraída com acetato de etilo (100 mL) . A camada 196 de acetato de etilo foi lavada com ácido clorídrico 0,2 N (50 mL) e solução aquosa saturada de cloreto de sódio (100 mL) e seca sobre sulfato de magnésio anidro. Após concentração sob pressão reduzida, o resíduo foi dissolvido em tetra-hidrofurano (50 mL). Foram adicionados (R)-2-[[[3-metil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-2-piridil]metil]sulfinil]-lH-benzimidazole (3,69 g) , trietilamina (2,09 mL) e 4-dimetilaminopiridina (0,12 g) , e a mistura foi agitada a 60 °C durante 6 h e à temperatura ambiente durante 8 h. Após concentração sob pressão reduzida, foi adicionada água (100 mL) ao resíduo e a mistura foi extraída com acetato de etilo (100 mL) . A camada de acetato de etilo foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio (100 mL) e seca sobre sulfato de magnésio anidro. Após concentração sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel básica (eluído com acetato de etilo:hexano=3:7, em seguida acetato de etilo). A cristalização de éter dietílico e recristalização de éter dietílico deu o composto em epígrafe (3,84 g) como um sólido incolor. RMN de ΤΗ (CDC13) : 1,32 (3H, t, J=7,2 Hz), 2,23 (3H, s) , 3,10 (3H, sl), 3,50-4,20(2H,1), 4,22(2H,q,J=7,2 Hz), 4,39(2H,q,J=7,9 Hz), 4,45(2H,m), 4,80-5,15(2H,1), 6,65 (1H, d, J=5,6 Hz), 7,36-7,50(3H,m), 7,84 (1H, d, J=7,8 Hz), 8,35 (1H, d, J=5,6 Hz). 197
Exemplo de Síntese 15
Carbonato de isopropilo e 2-[metil[[(R)-2-[[[3-metil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-2-piridil]metil]sulfinil]-lH-benzimidazol-l-il]carbonil]amino]etilo
A uma solução (30 mL) de carbonato de bis(triclorometilo) (0,50 g) em tetra-hidrof urano foi adicionada gota a gota uma solução (1 mL) de piridina (0,40 mL) em tetra-hidrofurano sob arrefecimento com gelo. Depois de agitar sob arrefecimento com gelo durante 1 h, foi adicionada cloridrato de carbonato de isopropilo e 2-(metilamino)etilo (0,99 g) obtido no Exemplo de Referência 15. Foi adicionada gota a gota uma solução (1 mL) de trietilamina (0,70 mL) em tetra-hidrofurano e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 1 h. Foram sucessivamente adicionados carbonato de bis(triclorometilo) (0,50 g) , uma solução (1 mL) de piridina (0,40 mL) em tetra-hidrofurano e uma solução (1 mL) de trietilamina (0,70 mL) em tetra-hidrofurano e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 1 h. Após concentração sob pressão reduzida, foi adicionada água (50 mL) 198 ao resíduo. A mistura foi extraída com acetato de etilo (50 mL). A camada de acetato de etilo foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio (50 mL) e seca sobre sulfato de magnésio anidro. A camada foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi dissolvido em tetra-hidrofurano (20 mL). Foram adicionados (R)-2-[[[3-metil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-2- piridil]metil]sulfinil]-lH-benzimidazole (1,11 g) , trietilamina (0,84 mL) e 4-dimetilaminopiridina (0,037 g) , e a mistura foi agitada a 60 °C durante 12 h. e à temperatura ambiente durante 3 dias. Após concentração sob pressão reduzida, foi adicionada água (50 mL) ao resíduo. A mistura foi extraída com acetato de etilo (50 mL) . A camada de acetato de etilo foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio (50 mL) e seca sobre sulfato de magnésio anidro. Após concentração sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna flash sobre sílica gel (eluído com acetona:hexano=l:3, em seguida 3:2) e ainda por cromatografia em coluna sobre sílica gel básica (eluído com acetato de etilo:hexano=3:7, em seguida acetato de etilo). A cristalização de éter dietílico e recristalização de acetona-éter diisopropílico deu o composto em epígrafe (0,58 g) como um sólido incolor. RMN de XH (CDC13) : 1,31 (6H,d, J=6,3 Hz), 2,23(3H,s), 3, 08(3H,sl) , 3,40-4,30 (2H, 1), 4,37 (2H, q* J=7,9 Hz), 4,32- 4, 53 (2H, m), 4, 80-5, 20 (3H,m) , 6,63 (1H, d, J=5,7 Hz), 7,35- 7,50(3H,m), 7,83 (1H, d, J=7,2 Hz), 8,34 (1H, d, J=5,7 Hz). 199
Exemplo de Síntese 16
Carbonato de isopropilo e 2-[metil[[2-[[[3-metil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-2-piridil]metil]sulfinil]-lH-benzimidazol-1-il]carbonil]amino]etilo
A uma solução (20 mL) de carbonato de bis(triclorometilo) (0,582 g) em tetra-hidrof urano foi adicionada gota a gota uma solução (1 mL) de piridina (0,49 mL) em tetra-hidrofurano sob arrefecimento com gelo. Depois de agitar sob arrefecimento com gelo durante 30 min., foi adicionado cloridrato de carbonato de isopropilo e 2-(metilamino)etilo (1,18 g) obtido no Exemplo de
Referência 15. Foi adicionada uma solução (1 mL) de trietilamina (0,84 mL) em tetra-hidrofurano e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 2 h. Após concentração sob pressão reduzida, foram adicionados acetato de etilo (80 mL) e água (30 mL) ao resíduo, e a mistura foi agitada. A camada de acetato de etilo foi separada e tomada, lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio (30 mL) e seca sobre sulfato de magnésio anidro. Após concentração sob pressão reduzida, o resíduo foi dissolvido em tetra-hidrofurano (25 mL). Foram 200 adicionados 2-[[[3-metil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-2- piridil]metil]sulfinil]-lH-benzimidazole (1,73 g) , trietilamina (1,31 mL) e 4-dimetilaminopiridina (0, 057 g) , e a mistura foi agitada a 60 °C durante 5 h. Após concentração sob pressão reduzida, foram adicionados acetato de etilo (100 mL) e água (50 mL) ao resíduo, e a mistura foi agitada. A camada de acetato de etilo foi separada e tomada, lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio (50 mL) e seca sobre sulfato de magnésio anidro. Após concentração sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel básica (eluído com acetato de etilo:hexano=l:1) e ainda por cromatografia em coluna sobre sílica gel (eluído com etil acetato:hexano=l:1, em seguida 2:1). A cristalização de éter diisopropílico-hexano e recristalização de éter diisopropílico deu o composto em epígrafe (1,20 g) como um sólido incolor. RMN de ΤΗ (CDC13) : 3,50-3,90 (2H,ml), 5,15 (3H, m), 6,64 d, J=7,5 Hz), 8,34 1,31(6H,d,J=6,6 Hz), 4,38(2H,q,J=7,8 Hz), (1H, d, J=5, 7 Hz) , 7 (1H, d, J=5,7 Hz) . 2,23(3H,s), 3,08(3H,sl), 4,36-4,58 (2H,ml), 4,79- 35-7, 48 (3H,m), 7,83 (1H, 201
Exemplo de Síntese 17
Carbonato de benzilo e 2-[metil[[(R)-2-[[[3-metil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-2-piridil]metil]sulfinil]-lH-benzimidazol-1-il]carbonil]amino]etilo
A uma solução (30 mL) de carbonato de bis(triclorometilo) (0,50 g) em tetra-hidrofurano foi adicionada gota a gota uma solução (1 mL) de piridina (0,40 mL) em tetra-hidrofurano sob arrefecimento com gelo. Depois de agitar sob arrefecimento com gelo durante 1 h, foi adicionado cloridrato de carbonato de benzilo e 2-(metilamino)etilo (1,08 g) obtido no Exemplo de Referência 16. Foi adicionada gota a gota uma solução (1 mL) de trietilamina (0,70 mL) em tetra-hidrofurano e a mistura foi agitada de um dia para o outro à temperatura ambiente. Após concentração sob pressão reduzida, foi adicionada água (50 mL) ao resíduo. A mistura foi extraída com acetato de etilo (50 mL). A camada de acetato de etilo foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio (50 mL) e seca sobre sulfato de 202 magnésio anidro. A camada foi concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo foi dissolvido em tetra-hidrofurano (20 mL). Foram adicionados (R)-2-[[[3-meti1-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-2-piridil]metil]sulfinil]-lH-benzimidazole (1,11 g) , trietilamina (0,84 mL) e 4-dimetilaminopiridina (0,037 g) , e a mistura foi agitada de um dia para o outro a 60 °C. Após concentração sob pressão reduzida, foi adicionada água (50 mL) ao resíduo. . A mistura foi extraída com acetato de etilo (50 mL) . A camada de acetato de etilo foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio (50 mL) e seca sobre sulfato de magnésio anidro. Após concentração sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna flash sobre sílica gel (eluído com acetona:hexano=l:3, em seguida 3:2). A cristalização de acetona-éter dietílico e recristalização de acetona-éter dietílico deu o composto em epígrafe (1,17 g) como um sólido incolor. RMN de (CDC13) : 2,22(3H,s), 3,05 (3H, sl) , 3,50-4, 20 (2H, 1) , 4,37(2H,q,J=7,8 Hz), 4,46(2H,m), 4,80-5,10 (2H, 1), 5,17 (2H, s), 6,62 (1H, d, J=5, 6 Hz), 7, 26-7, 48 (8H, m) , 7, 77-7,88 (1H, m) , 8,33 (1H, d, J=5,6 Hz). 203
Exemplo de Síntese 18
Carbonato de 2-[metil[[(R)-2-[[[3-metil-4-(2,2,2- trifluoroetoxi)-2-piridil]metil]sulfinil]-lH-benzimidazol-1-il]carbonil]amino]etilo e tetra-hidropiran-4-ilo
A uma solução (20 mL) de carbonato de bis(triclorometilo) (0,48 g) em tetra-hidrofurano foi adicionada gota a gota uma solução (1 mL) de piridina (0,39 mL) em tetra-hidrofurano sob arrefecimento com gelo. Depois de agitar sob arrefecimento com gelo durante 20 min., foi adicionado cloridrato de carbonato de 2-(metilamino)etilo e tetra-hidropiran-4-ilo (0,96 g) obtido no Exemplo de Referência 17. Foi adicionada gota a gota uma solução (1 mL) de trietilamina (0,67 mL) em tetra-hidrofurano, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 2 h. Após concentração sob pressão reduzida, foi adicionada água (50 mL) ao resíduo. A mistura foi extraída com acetato de etilo (50 mL) . A camada de acetato de etilo foi lavada com ácido clorídrico 0,2 N (20 mL) e solução aquosa saturada de cloreto de sódio (50 mL) e seca sobre sulfato de magnésio anidro. A camada foi 204 concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi dissolvido em tetra-hidrofurano (20 mL) . Foram adicionados (R)-2-[[[3-metil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-2-piridil]metil]sulfinil]-1H-benzimidazole (1,26 g), trietilamina (0,71 mL) e 4-dimetilaminopiridina (0, 042 g) , e a mistura foi agitada a 60 °C durante 6 h e à temperatura ambiente durante 8 h. Após concentração sob pressão reduzida, foi adicionada água (50 mL) ao resíduo. A mistura foi extraída com acetato de etilo (50 mL). A camada de acetato de etilo foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio (50 mL) e seca sobre sulfato de magnésio anidro. Após concentração sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel básica (eluído com acetato de etilo:hexano=3:7, em seguida acetato de etilo). A cristalização de éter dietílico e recristalização de acetona-éter diisopropílico deu o composto em epígrafe (1,45 g) como um sólido incolor. RMN de (CDCls) : 1 1-1 00 \—1 1 KD ( 2H, m) , 1, 92-2,03 (2H, m), 2,23 (3H, s ), 3,09(3H, sl) , 3,40-4, 30 (2H, 1), 3,45-3,57(2H,m) , 3,87- 3,97 (2H( . m) , 4,38 (2H , q, J=7 ,8 Hz) , 4,45 (2H, m), 4, 77-5,15 (3H, m) , 6,64 (1H, d , J= = 5,7 Hz) , 7 , 35- -7,50 (3H, m) , 7,83 (1H, d, II •d 5 Hz) , 8,35 (1H, d, J=5,7 Hz; ) . 205
Exemplo de Síntese 19
Carbonato de 2-metoxietilo e 2-[metil[[(R)-2-[[[3-metil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-2-piridil]metil]sulfinil]-1H-benzimidazol-l-il]carbonil]amino]etilo
A uma solução (20 mL) de carbonato de bis(triclorometilo) (0,59 g) em tetra-hidrof urano foi adicionada gota a gota uma solução (1 mL) de piridina (0,49 mL) em tetra-hidrof urano sob arrefecimento com gelo. Depois de agitar sob arrefecimento com gelo durante 10 min., foi adicionado cloridrato de carbonato de 2-metoxietilo e 2-(metilamino)etilo (1,07 g) obtido no Exemplo de Referência 18. Foi adicionada gota a gota uma solução (1 mL) de trietilamina (0,84 mL) em tetra-hidrofurano e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 1 h. Após concentração sob pressão reduzida, foi adicionada água (50 mL) ao resíduo. A mistura foi extraída com acetato de etilo (50 mL) . A camada de acetato de etilo foi lavada com ácido clorídrico 0,2 N (20 mL) e solução aquosa saturada de cloreto de sódio (50 mL) e seca sobre 206 sulfato de magnésio anidro. A camada foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi dissolvido em tetra-hidrofurano (20 mL). Foram adicionados (R)-2-[[[3-metil-4-(2,2,2- trifluoroetoxi)-2-piridil]metil]sulfinil]-lH-benzimidazole (1,85 g) , trietilamina (1,05 mL) e 4-dimetilaminopiridina (0,061 g) , e a mistura foi agitada a 60 °C durante 6 h e à temperatura ambiente durante 8 h. Após concentração sob pressão reduzida, foi adicionada água (50 mL) ao resíduo. A mistura foi extraída com acetato de etilo (50 mL) . A camada de acetato de etilo foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio (50 mL) e seca sobre sulfato de magnésio anidro. Após concentração sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel básica (eluído com acetato de etilo:hexano=3:7, em seguida acetato de etilo). A cristalização de acetato de etilo-éter dietílico e recristalização de acetato de etilo-éter diisopropílico deu o composto em epígrafe (1,39 g) como um sólido incolor. RMN de (CDC13): 2,23(3H,s), 3,09(3H,sl), 3,37(3H,s), 3,50- 4, 20(2H, 1) , 3,59-3,65 (2H,m), 4, 28-4,33(2H,m), 4,38(2H,q,J=7,8 Hz), 4,46(2H,m), 4,80-5,15(2H,1), 6,64 (1H, d, J=5,7 Hz), 7,35-7,47(3H,m), 7,83 (1H, d, J=7,8 Hz), 8,34 (1H, d, J=5,7 Hz). 207
Exemplo de Síntese 20
Acetato de 2-[etil[[(R)-2-[[[3-metil-4-(2,2,2- trifluoroetoxi)-2-piridil]metil]sulfinil]-lH-benzimidazol-1-il]carbonil]amino]etilo
A uma solução (30 mL) de carbonato de bis(triclorometilo) (0,59 g) em tetra-hidrofurano foi adicionada gota a gota uma solução (1 mL) de piridina (0,49 mL) em tetra-hidrofurano sob arrefecimento com gelo. Depois de agitar sob arrefecimento com gelo durante 10 min., foi adicionado cloridrato de acetato de 2-(etilamino)etilo (0,67 g) obtido no Exemplo de Referência 20. Foi adicionada gota a gota uma solução (1 mL) de trietilamina (0,84 mL) em tetra-hidrofurano e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 1 h. Após concentração sob pressão reduzida, foi adicionada água (50 mL) ao resíduo. A mistura foi extraída com acetato de etilo (50 mL) . A camada de acetato de etilo foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio (50 mL) e seca sobre sulfato de magnésio anidro. A camada foi concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo foi dissolvido em tetra-hidrofurano (20 mL). Foram adicionados (R)-2-[[[3-metil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-2-piridil]metil]sulfinil]-1H- 208 benzimidazole (1,11 g), trietilamina (0,84 mL) e 4-dimetilaminopiridina (0,037 g) , e a mistura foi agitada de um dia para o outro a 60 °C. Após concentração sob pressão reduzida, foi adicionada água (50 mL) ao resíduo. A mistura foi extraída com acetato de etilo (50 mL) . A camada de acetato de etilo foi lavada com solução aguosa saturada de cloreto de sódio (50 mL) e seca sobre sulfato de magnésio anidro. Após concentração sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel básica (eluído com acetato de etilo:hexano=3:7, em seguida acetato de etilo) para dar o composto em epígrafe (1,58 g) como um sólido amarelo amorfo. RMN de ΤΗ (CDCls) : l,25(3H,m), 2,08(3H,s), 2,23(3H,s), 3,30- 4,10 ( 4H, 1), 4,23-4, 45 (2H,m), 4,38 (2H, q, J=7,8 Hz), 4,75- 5,2 0 (2H,1), 6,64 (1H, d, J=5,7 Hz), 7,35-7, 46 (3H,m) , 7,84 (1H, d, J=6,9 Hz), 8,36 (1H, d, J=5,7 Hz). 209
Exemplo de Síntese 21
Acetato de 2-[ isopropil[[(R)-2-[[[3-metil-4-(2,2,2- trifluoroetoxi)-2-piridil]metil]sulfinil]-ΙΗ-benz imidazol-1-il]carbonil]amino]etilo
A uma solução (10 mL) de carbonato de bis(triclorometilo) (0,543 g) em tetra-hidrofurano foi adicionada gota a gota uma solução (5 mL) de piridina (0,445 mL) em tetra-hidrofurano sob arrefecimento com gelo e a mistura foi agitada a 0 °C durante 30 min. Foi adicionado cloridrato de acetato de 2-(isopropilamino)etilo (1,0 g) obtido no Exemplo de Referência 22. Foi adicionada gota a gota uma solução (5 mL) de trietilamina (0,805 mL) em tetra-hidrofurano, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 30 min. A mistura reaccional foi concentrada sob pressão reduzida, foi adicionada água (30 mL) ao resíduo. A mistura foi extraída com acetato de etilo (50 mL) . A camada de acetato de etilo foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio (30 mL) , seca sobre sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida. O óleo obtido foi dissolvido em tetra-hidrofurano (5 mL) e adicionado a uma solução (20 mL) de (R)-2-[[[3-metil-4-(2,2,2- 210 trifluoroetoxi)-2-piridil]metil]sulfinil]-lH-benzimidazole (1,73 g) , trietilamina (1,53 mL) e 4-dimetilaminopiridina (0,134 g) em tetra-hidrofurano. A mistura foi agitada a 40 °C durante 12 h. A mistura reaccional foi concentrada sob pressão reduzida e foi adicionada água (30 mL) ao resíduo. A mistura foi extraída com acetato de etilo (50 mL) . A camada de acetato de etilo foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio (30 mL), seca sobre sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel (eluído com acetato de etilo:hexano=2:1, em seguida acetato de etilo) para dar o composto em epígrafe (1,50 g) como um sólido amarelo pálido amorfo. 2,11 m) , Hz) , RMN de ΤΗ (CDCls) : 1,20-1, 40 (6H,m), 2,05(3HX0,4,s), (3HX0,6,s), 2,18 (3HX0,6,s), 2,27(3HX0,4,s), 3,40-3,60 (1H, 3, 70-4,60 (6H, m) , 4, 70-5,25 (2H, m) , 6,65 (1H, d, J=5, 8 7,30-7,50(3H,m), 7,75-7,90 (1H, m), 8,37 (1H, d, J=5,8 Hz). 211
Exemplo de Síntese 22
Carbonato de etilo e de 2-[isopropil[[(R)-2-[[[3-metil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-2-piridil]metil]sulfinil]-1H-benzimidazol-l-il]carbonil]amino]etilo
A uma solução (10 mL) de carbonato de bis(triclorometilo) (0, 467 g) em tetra-hidrofurano foi adicionada gota a gota uma solução (5 mL) de piridina (0,381 mL) em tetra-hidrofurano sob arrefecimento com gelo, e a mistura foi agitada a 0 °C durante 30 min. Foi adicionado cloridrato de carbonato de etilo e de 2-(isopropilamino)etilo (1,0 g) obtido no Exemplo de
Referência 23 à mistura reaccional. Foi adicionada gota a gota uma solução (5 mL) de trietilamina (0,69 mL) em tetra-hidrofurano, e a mistura foi agitada a 0 °C durante 15 min. e à temperatura ambiente durante 30 min. A mistura reaccional foi concentrada sob pressão reduzida e foi adicionada água (30 mL) ao resíduo. A mistura foi extraída com acetato de etilo (50 mL) . A camada de acetato de etilo foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio (30 mL) , seca sobre 212 sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida. 0 óleo obtido foi dissolvido em tetra-hidrofurano (5 mL) e adicionado a uma solução (20 mL) de (R) - 2- [ [[3-meti1-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-2-piridil]metil]-sulfinil]-lH-benzimidazole (1,48 g) , trietilamina (1,32 mL) e 4-dimetilaminopiridina (0,115 g) em tetra-hidrofurano, e a mistura foi agitada a 40 °C durante 12 h. A mistura reaccional foi concentrada sob pressão reduzida e foi adicionada água (30 mL) ao resíduo. A mistura foi extraída com acetato de etilo (50 mL) . A camada de acetato de etilo foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio (30 mL), seca sobre sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel (eluído com acetato de etilo:hexano=2:1, em seguida acetato de etilo) para dar o composto em epígrafe (1,20 g) como um sólido amarelo pálido amorfo. RMN de XH (CDC13) : 1,20-1, 40 (9H,m), 2,17(3Hx0,6,s), 2,27(3HxO,4,s), 3,40-3, 70 (1H, m) , 3, 75-4,65 (8H,m), 4,70- 5,3 0(2H,m), 6,64 (1H, d, J=5,8 Hz), 7,35-7,55 (3H,m), 7,75-7,90 (1H, m), 8,38 (1H, d, J=5,8 Hz). 213
Exemplo de Síntese 23
Acetato de 2-[ciclo-hexil[[(R)-2-[[[3-meti1-4-(2,2,2- trifluoroetoxi)-2-piridil]metil]sulfinil]-lH-benzimidazol-1-il]carbonil]amino]etilo
A uma solução (10 mL) de carbonato de bis(triclorometilo) (0,593 g) em tetra-hidrofurano foi adicionada gota a gota piridina (0,485 mL) sob arrefecimento com gelo. Depois de agitar sob arrefecimento com gelo durante 30 min., foi adicionado cloridrato de acetato de 2-(ciclo-hexilamino)etilo (1,33 g) obtido no Exemplo de Referência 25. Foi adicionada gota a gota trietilamina (0,84 mL) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 2 h. Foi adicionado acetato de etilo (50 mL) à mistura reaccional e a mistura foi lavada com água (50 mL) e solução aguosa saturada de cloreto de sódio (50 mL) , seca sobre sulfato de magnésio anidro e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em tetra-hidrofurano (20 mL) e foram adicionados (R)-2-[[[3-metil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-2- piridil]metil]sulfinil]-lH-benzimidazole (1,61 g) , trietilamina (1,21 mL) e 4-dimetilaminopiridina (0,053 g) . A mistura foi agitada a 60 °C durante 24 h. Foi adicionado acetato de etilo 214 (50 mL) à mistura reaccional e a mistura foi lavada com água (20 mL) e solução aquosa saturada de cloreto de sódio (50 mL) , seca sobre sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida. 0 residuo foi purificado por cromatografia em coluna flash sobre silica gel (eluído com acetato de etilo:hexano=l:4, em seguida acetato de etilo) para dar o composto em epígrafe (2,12 g) como um sólido amarelo pálido amorfo. RMN de ΤΗ (CDCls) : 1, 00-2, 42 (16H, m) , 3,30-3, 70 (2H,m), 3,80-4,00 (1H, m) , 4,27-4, 42 (2H, m), 4,40 (2H, q, J=8,2 Hz), 4,78 (1HX0,5, d, J=13,2 Hz), 4,97 (2HX0,5,s), 5,20 (1HX0,5, d, J=13,2 Hz), 6,67 (1H, d, J=5,8 Hz), 7,36-7, 46 (3H,m) , 7,81-7,91 (1H, m), 8,39 (1H, d, J=5,8 Hz) .
Exemplo de Síntese 24
Carbonato de 2-[ciclo-hexil[[(R)-2-[[[3-metil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-2-piridil]metil]sulfinil]-lH-benzimidazol-1-il]carbonil]amino]etilo e de etilo
°=( < CH3 215 A uma solução (10 mL) de carbonato de bis(triclorometilo) (0,238 g) em tetra-hidrofurano foi adicionada gota a gota piridina (0,20 mL) sob arrefecimento com gelo. Depois de agitar sob arrefecimento com gelo durante 30 min., foi adicionado 2-cloridrato de carbonato de (ciclo-hexilamino)etilo e de etilo (0,605 g) obtido no Exemplo de Referência 26. Foi adicionada gota a gota trietilamina (0,335 mL) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 2 h. Foi adicionado acetato de etilo (50 mL) à mistura reaccional e a mistura foi lavada com água (50 mL) e solução aquosa saturada de cloreto de sódio (50 mL), seca sobre sulfato de magnésio anidro e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em tetra-hidrofurano (10 mL) e foram adicionados (R)-2-[[[3-metil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-2-piridil]metil]sulfinil]-lH-benzimidazole (0,60 g) , trietilamina (0,45 mL) e 4-dimetilaminopiridina (0,02 g). A mistura foi agitada a 60 °C durante 24 h. Foi adicionado acetato de etilo (50 mL) à mistura reaccional e a mistura foi lavada com água (20 mL) e solução aquosa saturada de cloreto de sódio (50 mL), seca sobre sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna flash sobre sílica gel (eluído com acetato de etilo:hexano=l:4, em seguida acetato de etilo) para dar o composto em epígrafe (0,92 g) como um sólido amarelo pálido amorfo. RMN de TH (CDC13): 1,02-2,27(16H,m), 3,40-4,60(9H,m), 4,78 (1HX0,5, d, J=13,2 Hz), 4,97(2HX0,5,s), 5,44 (1HX0,5, d, J=13,2 Hz), 6,69 (1H, d, J=5,6 Hz), 7,32-7,54 (3H, m) , 7,80-7,91 (1H, m) , 8,38 (1H, d, J= 5,6 Hz). 216
Exemplo de Síntese 25
Acetato de 2-[[[(R)-2-[[[3-metil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-2-piridil]metil]sulfinil]-lH-benzimidazol-1-il]carbonil](fenil)amino]etilo
0
A uma solução (350 mL) de carbonato de bis(triclorometilo) (13,4 g) em tetra-hidrofurano foi adicionada gota a gota piridina (10,38 mL) sob arrefecimento com gelo. Depois de agitar sob arrefecimento com gelo durante 30 min., foi adicionado cloridrato de acetato de 2-anilinoetilo (25,9 g) obtido no Exemplo de Referência 27. Foi adicionada gota a gota trietilamina (18,4 mL) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 2 h. Após concentração sob pressão reduzida, foram adicionados acetato de etilo (500 mL) e água (500 mL) ao resíduo, e a mistura foi agitada. A camada de acetato de etilo foi separada e tomada, lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio (500 mL) , seca sobre sulfato de magnésio anidro e concentrada sob pressão reduzida para dar acetato de 2-[(clorocarbonil)(fenil)amino]etilo. Este foi dissolvido em tetra-hidrofurano (300 mL) , foram adicionados (R)-2-[[[3-metil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-2-piridil]metil]sulfinil]-1H- 217 benzimidazole (41,2 g), trietilamina (15,6 mL) e 4-dimetilaminopiridina (1,363 g) , e a mistura foi agitada a 60 °C durante 3 h. Foi adicionado acetato de etilo (800 mL) à mistura reaccional, e a mistura foi lavada duas vezes com água (800 mL) e com solução aquosa saturada de cloreto de sódio (800 mL), seca sobre sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel básica (eluído com acetato de etilo:hexano=3:7, em seguida 1:1). A cristalização de éter dietílico deu o composto em epígrafe (54,1 g) como um sólido branco. RMN de ΤΗ (CDC13) : 2,00(3H,s), 2,25(3H, s) , 4, 15- 4, 48 (6H, m) , 4, 83 (1H, d, J=13,6 Hz), 5, 05 (1H, d, J= = 13,6 Hz), 6,67 (1H, d, J=5, 4 Hz), 7,03-7, 45(8H, m) , 7, 64 -7, 69 (1H, m) , 8,40 (1H, d, J=5,4 Hz) . 218
Exemplo de Síntese 26
Acetato de 2-[[[2-[[[3-metil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-2-piridil]metil]sulfinil]-lH-benzimidazol-1-il]carbonil](fenil)amino]etilo
0 Ή CK, A uma solução (10 mL) de acetato de 2-[(clorocarbonil)(fenil)amino]etilo (0,58 g) preparado do mesmo modo que no Exemplo de Síntese 25 em tetra-hidrofurano foram adicionados 2-[[[3-metil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-2- piridil]metil]sulfinil]-lH-benzimidazole (0, 739 g) , trietilamina (0,558 mL) e 4-dimetilaminopiridina (0,024 g) , e a mistura foi agitada a 60 °C durante 15 h. Foi adicionado acetato de etilo (30 mL) à mistura reaccional, e a mistura foi lavada com água (50 mL) e solução aquosa saturada de cloreto de sódio (50 mL) , seca sobre sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna flash sobre sílica gel (eluido com acetona:hexano=l:4, em seguida 3:2). A cristalização de éter dietilico deu o composto em epígrafe (0,779 g) como um sólido branco. 219 RMN de ΤΗ (CDC13) : l,99(3H,s), 2,25 (3H, s), 4,20-4, 48 (6H, m) , 4,83 (1H, d, J=13,6 Hz), 5,05 (1H, d, J=13,6 Hz), 6,67 (1H, d, J=5,8 Hz), 7, 03-7, 45 (8H,m) , 7, 64-7, 69 (1H, m), 8,40 (1H, d, J=5,8 Hz).
Exemplo de Síntese 27
Carbonato de terc-butilo e [2-[metil[[(R)-2-[[[3-metil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-2-piridil]metil]sulfinil]-lH-benzimidazol-l-il]carbonil]amino]-3-piridil]metilo
h3c A uma solução (20 mL) de carbonato de bis(triclorometilo) (0,30 g) em tetra-hidrofurano foi adicionada gota a gota piridina (0,24 mL) sob arrefecimento com gelo. Depois de agitar sob arrefecimento com gelo durante 30 min., foi adicionado carbonato de terc-butilo e [ 2-(metilamino)-3-piridil]metilo (0,71 g) obtido no Exemplo de Referência 28, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 2 h. O sólido precipitado foi filtrado e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em tetra-hidrofurano (20 mL), foram adicionados (R)-2-[[[3-meti1-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-2- 220 piridil]metil]sulfinil]-ΙΗ-benzimidazole (0,92 g) , trietilamina (0,70 mL) e 4-dimetilaminopiridina (0,031 g) , e a mistura foi agitada a 60 °C durante 1 h. Foi adicionada água (50 mL) à mistura reaccional e a mistura foi extraida duas vezes com acetato de etilo (50 mL) . A camada de acetato de etilo foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio (50 mL) , seca sobre sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna flash sobre sílica gel (eluído com acetona:hexano=l:2) e ainda por cromatografia em coluna sobre sílica gel básica (eluído com acetato de etilo) para dar o composto em epígrafe (0,38 g) como um sólido amarelo pálido amorfo. RMN de 1n (CDC13) : 1,46(9H,s), 2,25(3H,s), 3,54(3H,s), 4,37 (2H, q, N ϋ O OO II •"O 4,95 (2H, s), 5,15 (1H, d, J=14,0 Hz) , 5,27 (1H, d, N m 0 \—1 11 •o 6,63 (1H, d, J=5,4 Hz), 7,26-7,45 (3H, m), 7,69- 7,8 7(3H,m), 8,33 (1H, d, J=5,4 Hz), 8, 44-8, 46 (1H, m) . 221
Exemplo de Síntese 28
Acetato de 2-[metil[[(R)-2-[[[3-metil-4-(2,2,2- trifluoroetoxi)-2-piridil]metil]sulfinil]-lH-benzimidazol-1-il]carbonil]amino]benzilo
A uma solução (30 mL) de carbonato de bis(triclorometilo) (1,46 g) em tetra-hidrofurano foi adicionada gota a gota piridina (1,16 mL) sob arrefecimento com gelo. Depois de agitar sob arrefecimento com gelo durante 30 min., foi adicionado acetato de 2-(metilamino)benzilo (2,57 g) obtido no Exemplo de Referência 29. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 3 h. 0 sólido precipitado foi filtrado e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em tetra-hidrofurano (40 mL) , foram adicionados (R)-2-[[[3-metil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-2-piridil]metil]sulfinil]-1H-benzimidazole (4,41 g) , trietilamina (3,33 mL) e 4-dimetilaminopiridina (0,15 g) , e a mistura foi agitada a 60 °C durante 18 h. Foi adicionada água (100 mL) à mistura reaccional e a mistura foi extraída com acetato de etilo (100 mL). A camada de acetato de etilo foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio (100 mL), seca sobre sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por 222 cromatografia em coluna flash sobre sílica gel (eluído com acetona:hexano=l:4, em seguida 1:2). A cristalização de acetato de etilo-éter dietilico-hexano deu o composto em epígrafe (2,76 g) como um sólido branco. RMN de ΧΗ (CDC13) : 2,10(3H,s), 2, 00-2,30 (3H, 1), 3,20-3,50 (3H,1), 4,38(2H,q,J=7,6 Hz), 4,70-5,20(2H,m), 5,20-5,50(2H,m), 6,65 (1H, d, J=5,4 Hz), 7,10-7,82(8H,m), 8,38 (1H, d, J=5,4 Hz).
Exemplo de Síntese 29
Acetato de 2-[[2-(acetiloxi)etil][[(R)-2-[[[3-metil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-2-piridil]metil]sulfinil]-lH-benzimidazol-l-il]carbonil]amino]etilo
°=< ch3 A uma solução (30 mL) de carbonato de bis(triclorometilo) (0,50 g) em tetra-hidrof urano foi adicionada gota a gota uma solução (1 mL) de piridina (0,40 mL) em tetra-hidrof urano sob arrefecimento com gelo. Depois de agitar sob arrefecimento com gelo durante 10 min., foi adicionado cloridrato de acetato de 2-[ (2-acetiloxietil)amino]etilo (1,13 g) obtido no Exemplo de 223
Referência 30. Foi adicionada gota a gota uma solução (1 mL) de trietilamina (0,70 mL) em tetra-hidrofurano e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 2 h. 0 sólido precipitado foi filtrado e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. Foi adicionado acetato de etilo (20 mL) ao residuo, o sólido precipitado foi filtrado e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. 0 residuo foi dissolvido em tetra-hidrofurano (30 mL). Foram adicionados (R)-2-[[[3-metil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-2-piridil]metil]sulfinil]-lH-benzimidazole (1,48 g) , trietilamina (1,12 mL) e 4-dimetilaminopiridina (quantidade catalítica) , e a mistura foi agitada a 60 °C de um dia para o outro. Após concentração sob pressão reduzida, foi adicionada água (50 mL) ao resíduo. A mistura foi extraída com acetato de etilo (50 mL) . A camada de acetato de etilo foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio (50 mL) e seca sobre sulfato de magnésio anidro. Após concentração sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel (eluído com acetato de etilo:hexano=l:1, em seguida acetato de etilo) e ainda por cromatografia em coluna sobre sílica gel básica (eluído com acetato de etilo:hexano=l:1, em seguida acetato de etilo). O produto resultante foi
dissolvido em acetato de etilo (20 mL), foi adicionado carvão activado e a mistura foi agitada de um dia para o outro. O carvão activado foi filtrado e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para dar o composto em epígrafe (1,60 g) como um sólido amarelo amorfo. RMN de ΤΗ (CDC13) : 2,06(3H,s), 4,45(8H,m), 4,39(2H,q, J=7, 9 Hz) , (1H, d, J=13,2 Hz), 6,66 (1H, 7,87 (1H, d, J=6,9 Hz), 8,36 (1H, 2,08(3H,s), 2,24(3H,s), 3,40- 4,88 (1H, d, J=13, 2 Hz), 5,05 d, J=5,6 Hz), 7, 38-7, 50(3H,m), d, J=5,6 Hz). 224
Exemplo de Síntese 30
Acetato de [(2S)—1—[[(R)— 2 —[[[3-meti1-4-(2,2,2- trifluoroetoxi)-2-piridil]metil]sulfinil]-lH-benzimidazol-1-il]carbonil]-2-pirrolidinil]metilo
A uma solução (30 mL) de carbonato de bis(triclorometilo) (0,50 g) em tetra-hidrof urano foi adicionada gota a gota uma solução (1 mL) de piridina (0,40 mL) em tetra-hidrofurano sob arrefecimento com gelo. Depois de agitar sob arrefecimento com gelo durante 1 h, foi adicionado cloridrato de acetato de (S)-2-pirrolidinilmetilo (0,90 g) obtido no Exemplo de
Referência 31. Foi adicionada gota a gota uma solução (1 mL) de trietilamina (0,70 mL) em tetra-hidrofurano e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 2 h. Após concentração sob pressão reduzida, foi adicionada água (50 mL) ao resíduo, e a mistura foi extraída com acetato de etilo (50 mL) e seca sobre sulfato de magnésio anidro. A camada foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi dissolvido em tetra-hidrofurano (20 mL). Foram adicionados (R)-2-[[[3-metil-4-(2,2,2- trifluoroetoxi)-2-piridil]metil]sulfinil]-lH-benzimidazole (1,11 g) , trietilamina (0,84 mL) e 4-dimetilaminopiridina (0,037 g) , e a mistura foi agitada a 60 °C durante 1 dia e à 225 temperatura ambiente durante 2 dias. Após concentração sob pressão reduzida, foi adicionada água (50 mL) ao residuo e a mistura foi extraída com acetato de etilo (50 mL) . A camada de acetato de etilo foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio (50 mL) e seca sobre sulfato de magnésio anidro. Após concentração sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel básica (eluído com acetato de etilo:hexano=l:1, em seguida acetato de etilo) e ainda por cromatografia em coluna sobre sílica gel (eluído com acetato de etilo:hexano=3:1, em seguida acetato de etilo, em seguida acetona:acetato de etilo=l:4, em seguida 2:3) para dar o composto em epígrafe (0,80 g) como um sólido amarelo pálido amorfo. RMN de ΧΗ (CDCls) : 1,8 0-2 ,30 (4H , m) , 2 ,09 (3H, s) , 2, 30 (3H, s) 3, 39 (1H, m) , 3, 50 -3, 62 (1H, m) i, 4,20- -4, 45(4H, m) , 4, 58 (1H, m) 4, 89 (1H, d, J= = 13, 5 Hz ) , 4, 96 (1H, d, J= 13,5 Hz) 6, 65 (1H, d, J=5 ,9 Hz ) , 7, 36- -7, 48 (3H,iri ), 7,89 (1H, d, J = 8, 7 Hz) 8, 38 (1H, d, J=5, . 9 Hz) • 226
Exemplo de Síntese 31 [Metil[[(R)-2-[[[3-metil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-2-piridil]metil]sulfinil]-lH-benzimidazol-1-il]carbonil]amino]acetato de etilo
A uma solução (30 mL) de carbonato de bis(triclorometilo) (0,50 g) em tetra-hidrofurano foi adicionada gota a gota uma solução (1 mL) de piridina (0,40 mL) em tetra-hidrofurano sob arrefecimento com gelo. Depois de agitar sob arrefecimento com gelo durante 30 min., foi adicionado cloridrato do éster etílico de sarcosina (0,77 g) . Foi adicionada gota a gota uma solução (1 mL) de trietilamina (0,70 mL) em tetra-hidrofurano e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 1 h. O sólido precipitado foi filtrado e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. Foi adicionada água (50 mL) ao resíduo e a mistura foi extraída com acetato de etilo (50 mL) . A camada de acetato de etilo foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio (50 mL) e seca sobre sulfato de magnésio anidro. Após concentração sob pressão reduzida, o resíduo foi dissolvido em tetra-hidrofurano (33 mL) . Foram adicionados (R) — 2-[[[3-meti1-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-2-piridil]metil]sulfinil]- 227 ΙΗ-benzimidazole de sódio (1,37 g) e 4-dimetilaminopiridina (quantidade catalítica) , e a mistura foi agitada a 60 °C de um dia para o outro. Após concentração sob pressão reduzida, foi adicionada água (50 mL) ao resíduo e a mistura foi extraída com acetato de etilo (50 mL) . A camada de acetato de etilo foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio (50 mL) e seca sobre sulfato de magnésio anidro. Após concentração sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel básica (eluído com acetato de etilo:hexano=l:1, em seguida acetato de etilo) para dar o composto em epígrafe (0,40 g) como um sólido amarelo amorfo. RMN de ΧΗ (CDC13) : 1,33 (3H, t, J=7, 1 Hz), 2,24 (3H, s), 3,10 (3H, sl), 3,70-4, 3 0(2H,1), 4,28 (2H, q, J=7,1 Hz) , 4,38 (2H, q, J=7,8 Hz), 4,82-5 ,10 (2H, 1), 6,63 (1H, d, J=5,5 Hz), 7,34-7,52 (2H,m), 7, 70-7,90 (2H, m), 8,32 (1H, d, J=5,5 Hz). 228
Exemplo de Síntese 32
Benzoato de 2-[[[5-metoxi-2-[[(4-metoxi-3,5-dimetil-2- piridil)metil]sulfinil]-lH-benzoimidazol-1-iljcarbonil](metil)amino]etilo
HgC—N H3c o—CH3 0 0 A uma solução (10 mL) de carbonato de bis(triclorometilo) (0,344 g) em tetra-hidrofurano foi adicionada gota a gota uma solução (5 mL) de piridina (0,281 mL) em tetra-hidrofurano sob arrefecimento com gelo, e a mistura foi agitada a 0 °C durante 30 min. Foi adicionado cloridrato de benzoato de 2-(metilamino)etilo (0,750 g) obtido no Exemplo de Referência 5. Foi adicionada uma solução (5 mL) de trietilamina (0,485 mL) em tetra-hidrofurano, e a mistura foi agitada a 0 °C durante lhe à temperatura ambiente durante 30 min. A mistura reaccional foi concentrada sob pressão reduzida e foi adicionada água (30 mL) ao resíduo. A mistura foi extraída com acetato de etilo (50 mL). A camada de acetato de etilo foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio (30 mL) , seca sobre sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida. 0 óleo obtido foi dissolvido em tetra-hidrofurano (5 mL) , adicionado a uma 229 solução (10 mL) de 5-metoxi-2-[[(4-metoxi-3,5-dimetil-2-piridil)metil]sulfinil]-lH-benzoimidazole (1,0 g) , trietilamina (0,808 mL) e 4-dimetilaminopiridina (0,071 g) em tetra-hidrofurano, e a mistura foi agitada a 40 °C durante 18 h. A mistura reaccional foi concentrada sob pressão reduzida e foi adicionada água (30 mL) ao resíduo. A mistura foi extraída com acetato de etilo (50 mL) . A camada de acetato de etilo foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio (30 mL), seca sobre sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida. 0 resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel (eluído com acetato de etilo:hexano=l:1, em seguida acetato de etilo) para dar uma mistura 1:1 (1,50 g) do composto em epígrafe e benzoato de 2-[[[6-metoxi-2-[[(4-metoxi-3,5-dimetil-2-piridil)metil]sulfinil]-lH-benzoimidazol-1-il]carbonil](metil)amino]etilo como um sólido amarelo pálido amorfo. RMN de (CDC13) : 2, 05-2,35(6H,m), 3,00-3,30(3H, 1) , 3,60- 4,40(8H,m), 4,60-5,10(4H,m), 6,80-7,00(2H,m), 7,20-7,70(4H,m), 7, 95-8,25 (3H,m) . 230
Exemplo de Síntese 33
Benzoato de 3-[metil[[(R)-2-[[[3-metil-4-(2,2,2- trifluoroetoxi)-2-piridil]metil]sulfinil]-lH-benzimidazol-1-il]carbonil]amino]propilo
A uma solução (20 mL) de carbonato de bis(triclorometilo) (0,582 g) em tetra-hidrofurano foi adicionada gota a gota uma solução (1 mL) de piridina (0,485 mL) em tetra-hidrofurano sob arrefecimento com gelo. Depois de agitar sob arrefecimento com gelo durante 1 h, foi adicionado cloridrato de benzoato de 3-(metilamino)propilo (1,38 g) obtido no Exemplo de Referência 32. Foi adicionada gota a gota uma solução (1 mL) de trietilamina (0,84 mL) em tetra-hidrofurano e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 2 h. Após concentração sob pressão reduzida, foi adicionada água (40 mL) ao resíduo e a mistura foi extraída com acetato de etilo (80 mL) . A camada de acetato de etilo foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio (25 mL) e seca sobre sulfato de magnésio anidro. A camada foi concentrada sob pressão reduzida e o 231 resíduo foi dissolvido em tetra-hidrofurano (20 mL). Foram adicionados (R)-2-[[[3-metil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-2-piridil]metil]sulfinil]-lH-benzimidazole (1,63 g) , trietilamina (1,23 mL) e 4-dimetilaminopiridina (0,054 g) , e a mistura foi agitada a 60 °C durante 4 h. Após concentração sob pressão reduzida, foi adicionada água (40 mL) ao resíduo e a mistura foi extraída com acetato de etilo (80 mL) . A camada de acetato de etilo foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio (30 mL) e seca sobre sulfato de magnésio anidro. Após concentração sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel básica (eluído com acetato de etilo:hexano=l:2, em seguida 1:1) para dar o composto em epígrafe (1,26 g) como um sólido amarelo amorfo. RMN de ΤΗ (CDC13) : 3,60-3, 75 (2H,ml), 5,15(2H,ml), 6,62 m) , 7,81 2,21(3H,s), 2,20-2,30 (2H, ml), 3,06 (3H, sl), 4,36(2H,q,J=7,8 Hz), 4,30-4,50(2H,ml), 4,80- (1H, d, J=5,7 Hz), 7,26-7,44(5H,m), 7,54 (1H, (1H, m) , 7, 93-8, 03 (2H,ml), 8,35 (1H, d, J=5,7 Hz). 232
Exemplo de Síntese 34
Carbonato de 2-[metil[[2-[[[3-metil-4-(2,2,2- trifluoroetoxi)-2-piridil]metil]sulfinil]-lH-benzimidazol-1-il]carbonil]amino]etilo e tetra-hidropiran-4-ilo
A uma solução (20 mL) de carbonato de bis(triclorometilo) (0,582 g) em tetra-hidrofurano foi adicionada gota a gota uma solução (1 mL) de piridina (0,485 mL) em tetra-hidrofurano sob arrefecimento com gelo. Depois de agitar sob arrefecimento com gelo durante 20 min., foi adicionado cloridrato de carbonato de 2-(metilamino)etilo e tetra-hidropiran-4-ilo (1,43 g) obtido no Exemplo de Referência 17. Foi adicionada gota a gota uma solução (1 mL) de trietilamina (0,84 mL) em tetra-hidrofurano e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 3 h. Após concentração sob pressão reduzida, foi adicionada água (30 mL) ao resíduo e a mistura foi extraída com acetato de etilo (80 mL) . A camada de acetato de etilo foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio (20 mL) , seca sobre sulfato de magnésio anidro e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo 233 foi dissolvido em tetra-hidrofurano (20 mL). Foram adicionados 2-[[[3-meti1-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-2-piridil]metil]sulfinil]-lH-benzimidazole (1,63 g) , trietilamina (1,23 mL) e 4-dimetilaminopiridina (0, 027 g) , e a mistura foi agitada a 60 °C durante 17,5 h. Após concentração sob pressão reduzida, foi adicionada água (50 mL) ao resíduo e a mistura foi extraída com acetato de etilo (120 mL) . A camada de acetato de etilo foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio (30 mL) e seca sobre sulfato de magnésio anidro. Após concentração sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel básica (eluído com acetato de etilo:hexano=l:2, em seguida 1:1), em seguida por cromatografia em coluna sobre sílica gel (eluído com acetato de etilo:hexano=l:1, em seguida 2:1). A cristalização de éter dietílico deu o composto em epígrafe (1,23 g) como um sólido incolor. RMN de XH (CDC13) : 1,64-1,81(2H,m), 1,92-2,03(2H,m), 2,23(3H,s), 3,10(3H,sl), 3,40-4, 30(2H, 1), 3,46-3,59 (2H,m) , 3,87-3, 99(2H, m) , 4,39 (2H, q, J=7,9 Hz), 4,45(2H,m), 4, 77-5, 15 (3H, m) , 6,65 (1H, d, J=5, 4 Hz), 7,35-7, 50 (3H, m) , 7,85 (1H, m) , 8,36 (1H, d, J=5,4 Hz). 234
Exemplo de Síntese 35
Carbonato de etilo e de 2-[metil[[2-[[[3-metil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-2-piridil]metil]sulfinil]-lH-benzimidazol-1-il]carbonil]amino]etilo
A uma solução (20 mL) de carbonato de bis(triclorometilo) (0,582 g) em tetra-hidrofurano foi adicionada gota a gota uma solução d mL ) de piridina (0, 485 mL) em tetra-hidrofurano sob arrefecimento com gelo. Depois de agitar sob arrefecimento com gelo durante 30 min., foi adicionado cloridrato de carbonato de etilo e de 2-(metilamino)etilo (1,10 g) obtido no Exemplo de Referência 14. Foi adicionada gota a gota uma solução (1 mL) de trietilamina (0,84 mL) em tetra-hidrofurano e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 3 h. Após concentração sob pressão reduzida, foi adicionada água (30 mL) ao resíduo e a mistura foi extraída com acetato de etilo (80 mL) . A camada de acetato de etilo foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio (30 mL) e seca sobre sulfato de magnésio anidro. A camada foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi dissolvido em tetra- hidrofurano (20 mL). Foram 235 adicionados 2-[[[3-metil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-2- piridil]metil]sulfinil]-lH-benzimidazole (1,63 g) , trietilamina (1,23 mL) , 4-dimetilaminopiridina (0,054 g) , e a mistura foi agitada a 60 °C durante 14 h. Após concentração sob pressão reduzida, foi adicionada água (40 mL) ao resíduo e a mistura foi extraída com acetato de etilo (100 mL) . A camada de acetato de etilo foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio (30 mL), e seca sobre sulfato de magnésio anidro. Após concentração sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel básica (eluído com acetato de etilo:hexano=l:2, em seguida 1:1), e em seguida por cromatografia em coluna sobre sílica gel (eluído com acetato de etilo:hexano=l:1, em seguida 2:1) para dar o composto em epígrafe (1,27 g) como um sólido amarelo amorfo. RMN de 2H (CDC13) : 1,32 (3H, t, J=7,1 Hz), 2,23 (3H, s), 3,0 9(3H,sl), 3,50-4, 76 (4H,1), 4,21 (2H, q, J=7,1 Hz), 4,38(2H,q,J=7,9 Hz), 4, 84-5,14(2H,m), 6,64 (1H, d, J=5,6 Hz), 7,36-7,46(3H,m), 7,83 (1H, d, J=7,2 Hz), 8,34 (1H, d, J=5,6 Hz). 236
Exemplo de Síntese 36
Carbonato de etilo e de 2-[metil[[(S)-2-[[[3-metil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-2-piridil]metil]sulfinil]-lH-benzimidazol-l-il]carbonil]amino]etilo
A uma solução (20 mL) de carbonato de bis(triclorometilo) (0,582 g) em tetra-hidrofurano foi adicionada gota a gota uma solução (1 mL) de piridina (0,485 mL) em tetra-hidrofurano sob arrefecimento com gelo. Depois de agitar sob arrefecimento com gelo durante 1 h, foi adicionado cloridrato de carbonato de etilo e de 2-(metilamino)etilo (1,10 g) obtido no Exemplo de Referência 14. Foi adicionada gota a gota uma solução (1 mL) de trietilamina (0,84 mL) em tetra-hidrofurano, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 2 h. Após concentração sob pressão reduzida, foi adicionada água (30 mL) ao resíduo e a mistura foi extraída com acetato de etilo (80 mL) . A camada de acetato de etilo foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio (30 mL) e seca sobre sulfato de magnésio anidro. A camada foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi dissolvido em tetra- hidrofurano (20 mL). Foram 237 adicionados (S)-2-[[[3-metil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-2- piridil]metil]sulfinil]-lH-benzimidazole (1,15 g) , trietilamina (0,87 mL) e 4-dimetilaminopiridina (0, 035 g) , e a mistura foi agitada a 60 °C durante 12 h. Após concentração sob pressão reduzida, foi adicionada água (30 mL) ao resíduo e a mistura foi extraída com acetato de etilo (100 mL) . A camada de acetato de etilo foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio (30 mL) e seca sobre sulfato de magnésio anidro. Após concentração sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel básica (eluído com acetato de etilo:hexano=l:2, em seguida 1:1). A cristalização de éter dietílico deu o composto em epígrafe (0,40 g) como um sólido incolor. RMN de ΧΗ (CDCls) : 1,32 (3H, t, J=7,2 Hz), 2,23(3H,s), 3, 10 (3H, sl) , 3,50-4,56 (4H, 1), 4,22 (2H, q, J=7,2 Hz), 4,38 (2H, q, J=7,9 Hz), 4, 84-5, 14(2H,m), 6,65 (1H, d, J=5,6 Hz), 7,34-7,50(3H,m), 7,85 (1H, m), 8,36 (1H, d, J=5,6 Hz). 238
Exemplo de Síntese 37
Carbonato de etilo e de 2-[[[5-metoxi-2-[[(4-metoxi-3,5-dimetil-2-piridil)metil]sulfinil]-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il]carbonil](metil)amino]etilo
h3c-i^ h3c o ch3 <K 0 < ch3 A uma solução (20 mL) de carbonato de bis(triclorometilo) (0,582 g) em tetra-hidrofurano foi adicionada gota a gota uma solução (1 mL) de piridina (0,485 mL) em tetra-hidrofurano sob arrefecimento com gelo. Depois de agitar sob arrefecimento com gelo durante 30 min., foi adicionado cloridrato de carbonato de etilo e de 2-(metilamino)etilo (1,10 g) obtido no Exemplo de Referência 14. Foi adicionada gota a gota uma solução (1 mL) de trietilamina (0,84 mL) em tetra-hidrofurano e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 2,5 h. Após concentração sob pressão reduzida, foi adicionada água (30 mL) ao resíduo e a mistura foi extraída com acetato de etilo (80 mL) . A camada de acetato de etilo foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio (30 mL) e seca sobre sulfato de magnésio anidro. A camada foi concentrada sob pressão reduzida e o 239 resíduo foi dissolvido em tetra-hidrofurano (20 mL). Foram adicionados 5-metoxi-2-[[(4-metoxi-3,5-dimetil-2-piridil)metil]sulfinil]-lH-imidazo[4,5-b]piridina (1,44 g) sintetizada pelo método descrito no documento JP-A-63-146882, trietilamina (1,16 mL) e 4-dimetilaminopiridina (0,049 g) , e a mistura foi agitada a 60 °C durante 6 h. Após concentração sob pressão reduzida, foi adicionada água (30 mL) ao resíduo e a mistura foi extraída com acetato de etilo (100 mL) . A camada de acetato de etilo foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio (30 mL) e seca sobre sulfato de magnésio anidro. Após concentração sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel básica (eluído com acetato de etilo:hexano=l:2, em seguida 1:1). A cristalização de éter dietílico deu o composto em epígrafe (0,721 g) como um sólido incolor. RMN de ΧΗ (CDCls) : 1,25-1,34 (3H, m) , 2,23 (6H, s), 3,15, 3,32 (total 3H,s), 3,72(3H,s), 3,90-4,53 ( 9H, m) , 4,86 (1H, d, J=13,4 Hz), 4,95 (1H, d, J=13,4 Hz), 6,79 (1H, d, J=8,7 Hz), 7,95 (1H, d, J=8,7 Hz), 8,22 (1H, s). 240
Exemplo de Síntese 38
Acetato de 2-[[[5-metoxi-2-[[(4-metoxi-3,5-dimetil-2-piridil)metil]sulfinil]-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3~ iljcarbonil](metil)amino]etilo
A uma solução (20 mL) de carbonato de bis(triclorometilo) (0,582 g) em tetra-hidrofurano foi adicionada gota a gota uma solução (1 mL) de piridina (0,485 mL) em tetra-hidrofurano sob arrefecimento com gelo. Depois de agitar sob arrefecimento com gelo durante 30 min., foi adicionado cloridrato de acetato de 2-(metilamino)etilo (0,922 g) obtido no Exemplo de Referência 2. Foi adicionada gota a gota uma solução (1 mL) de trietilamina (0,84 mL) em tetra-hidrofurano e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 2 h. Após concentração sob pressão reduzida, foi adicionada água (30 mL) ao resíduo e a mistura foi extraída com acetato de etilo (80 mL) . A camada de acetato de etilo foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio (30 mL) e seca sobre sulfato de magnésio anidro. Após concentração sob pressão reduzida, o resíduo foi dissolvido em tetra-hidrofurano (10 mL). Foram adicionados 5-metoxi-2-[ [ (4-metoxi-3,5-dimeti1-2-piridil)metil]sulfinil]-lH-imidazo[4,5— 241 bjpiridina (0,85 g) sintetizada pelo método descrito no documento JP-A-63-146882, trietilamina (0,70 mL) e 4-dimetilaminopiridina (0, 025 g) , e a mistura foi agitada a 60 °C durante 5 h. Após concentração sob pressão reduzida, foi adicionada água (30 mL) ao resíduo e a mistura foi extraída com acetato de etilo (90 mL) . A camada de acetato de etilo foi lavada com solução aguosa saturada de cloreto de sódio (30 mL) e seca sobre sulfato de magnésio anidro. Após concentração sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel básica (eluído com acetato de etilo:hexano=l:2, em seguida 1:1). A cristalização de éter dietílico deu o composto em epígrafe (0,173 g) como um sólido incolor. RMN de ΧΗ (CDC13) : 2,04, 2, 09 (total 3H, s), 2,24 (6H, S), 3,13,3, 30(total 3H,s), 3,45-3,97 (2H,m), 3, 72(3H, s) , 3, 97(3H,s), 4,15-4, 50(2H,m), 4,85 (1H, d, J=13, 1 Hz) , 4, 96 (1H, d, J=13,1 Hz), 6,80 (1H, d, J=8,9 Hz ), 7,96 (1H, d, J=8, 9 Hz), 8,22 (1H, s) . 242
Exemplo de Síntese 39
Acetato de 2-[[[5-metoxi-2-[[(4-metoxi-3,5-dimetil-2-piridil)metil]sulfinil]-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-iljcarbonil](fenil)amino]etilo
0
0=K ch3 A uma solução (10 mL) de carbonato de bis(triclorometilo) (0,291 g) em tetra-hidrof urano foi adicionada gota a gota uma solução (1 mL) de piridina (0,243 mL) em tetra-hidrofurano sob arrefecimento com gelo. Depois de agitar sob arrefecimento com gelo durante 30 min., foi adicionado cloridrato de acetato de 2-anilinoetilo (0,647 g) obtido no Exemplo de Referência 27. Foi adicionada gota a gota uma solução (1 mL) de trietilamina (0,419 mL) em tetra-hidrofurano e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 3 h. Após concentração sob pressão reduzida, foi adicionada água (20 mL) ao resíduo e a mistura foi extraída com acetato de etilo (50 mL) . A camada de acetato de etilo foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio (15 mL) e seca sobre sulfato de magnésio anidro. Após concentração sob pressão reduzida, o resíduo foi dissolvido em tetra-hidrofurano (10 mL). Foram adicionados 5-metoxi-2-[ [ (4-metoxi-3,5-dimetil-2-piridil)metil]sulfinil]-lH-imidazo[4,5— 243 bjpiridina (0,867 g) sintetizada pelo método descrito no documento JP-A-63-146882, trietilamina (0,697 mL) e 4-dimetilaminopiridina (0, 020 g) , e a mistura foi agitada a 60 °C durante 10 h. Após concentração sob pressão reduzida, foi adicionada água (20 mL) ao resíduo e a mistura foi extraída com acetato de etilo (50 mL) . A camada de acetato de etilo foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio (15 mL) e seca sobre sulfato de magnésio anidro. Após concentração sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel básica (eluído com acetato de etilo:hexano=l:1) . A cristalização de éter dietílico deu o composto em epígrafe (0,311 g) como um sólido incolor. RMN de ΤΗ (CDC13) : l,96(3H,s), 2,23(3H,s), 2,25(3H,s), 3,72 (3H, s), 4,01 (3H, s), 4, 12-4,52(4H, m) , 4, 78-5,22 (2H, m) , 6,62(1H, d, J=8,7 Hz), 7, 02-7,18(3H, m) , 7,32-7, 48 (2H, m) , 7,73(1H, d, J=8,7 Hz), 8,26(1H, s) . 244
Exemplo de Síntese 40
Acetato de 4-[metil[[(R)-2-[[[3-metil-4-(2,2,2- trifluoroetoxi)-2-piridil]metil]sulfinil]-lH-benzimidazol-1-il]carbonil]amino]butilo
00=( CH3 A uma solução (20 mL) de carbonato de bis(triclorometilo) (0,59 g) em tetra-hidrofurano foi adicionada gota a gota uma solução (1 mL) de piridina (0,49 mL) em tetra-hidrof urano sob arrefecimento com gelo. Depois de agitar sob arrefecimento com gelo durante 30 min., foi adicionado cloridrato de acetato de 4-(metilamino)butilo (1,08 g) obtido no Exemplo de Referência 37. Foi adicionada gota a gota uma solução (1 mL) de trietilamina (0,84 mL) em tetra-hidrofurano e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 3 h. Após concentração sob pressão reduzida, foi adicionada água (50 mL) ao resíduo e a mistura foi extraída com acetato de etilo (50 mL) . A camada de acetato de etilo foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio (50 mL) e seca sobre sulfato de magnésio anidro. A camada foi concentrada sob pressão reduzida e o 245 resíduo foi dissolvido em tetra-hidrofurano (20 mL). Foram adicionados (R)-2-[[[3-meti1-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-2- piridil]metil]sulfinil]-lH-benzimidazole (1,02 g) , trietilamina (0,77 mL) e 4-dimetilaminopiridina (quantidade catalítica), e a mistura foi agitada a 60 °C de um dia para o outro. Após concentração sob pressão reduzida, foi adicionada água (50 mL) ao resíduo e a mistura foi extraída com acetato de etilo (50 mL) . A camada de acetato de etilo foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio (50 mL) e seca sobre sulfato de magnésio anidro. Após concentração sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel básica (eluído com acetato de etilo:hexano=l:2, em seguida 1:1) para dar o composto em epígrafe (0,93 g) como um sólido amarelo amorfo. RMN de (CDC13) : 1,65-1, 85 ( 4H, m) , 2,03(3H, s) , 2,23(3H, s) , 3,02(3H,sl), 3,45-3,63(2H,m), 4, 03-4,13(2H,m), 4,37(2H, q, J=7,8 Hz), 4,85-5,13(2H, m), 6,64(1H, d, J=5,6 Hz), 7,36- 7,46(3H,m), 7,84(1H, d, J=8,4 Hz), 8,35(1H, d, J=5,6 Hz). 246
Exemplo de Síntese 41
Carbonato de etilo e de 4-[metil[[(R)-2-[[[3-metil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-2-piridil]metil]sulfinil]-1H-benzimidazol-l-il]carbonil]amino]butilo
A uma solução (20 mL) de carbonato de bis(triclorometilo) (0,59 g) em tetra-hidrof urano foi adicionada gota a gota uma solução (1 mL) de piridina (0,49 mL) em tetra-hidrof urano sob arrefecimento com gelo. Depois de agitar sob arrefecimento com gelo durante 30 min., foi adicionado cloridrato de carbonato de etilo e de 4-(metilamino)butilo (1,27 g) obtido no Exemplo de Referência 39. Foi adicionada gota a gota uma solução (1 mL) de trietilamina (0,84 mL) em tetra-hidrofurano, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 3 h. Após concentração sob pressão reduzida, foi adicionada água (50 mL) ao resíduo e a mistura foi extraída com acetato de etilo (50 mL) . A camada de acetato de etilo foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio (50 mL) e seca sobre sulfato de magnésio 247 anidro. A camada foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi dissolvido em tetra-hidrofurano (20 mL). Foram adicionados (R)-2-[[[3-metil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-2- piridil]metil]sulfinil]-lH-benzimidazole (1,26 g) , trietilamina (0,95 mL) e 4-dimetilaminopiridina (quantidade catalítica), e a mistura foi agitada a 60 °C de um dia para o outro. Após concentração sob pressão reduzida, foi adicionada água (50 mL) ao resíduo e a mistura foi extraída com acetato de etilo (50 mL) . A camada de acetato de etilo foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio (50 mL) e seca sobre sulfato de magnésio anidro. Após concentração sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel básica (eluído com acetato de etilo:hexano=l:2, em seguida 1:1) para dar o composto em epígrafe (1,08 g) como um sólido amarelo amorfo. 1, 73-1, 91(4H,m), 4, 15-4,22(4H,m), d, J=5,4 Hz), d, J=5,4 Hz). RMN de 1H (CDC13): 1,31(3H, t, J=7,2 Hz), 2,23(3H,s), 3,01(3H,sl), 3,50-3,62(2H,m), 4,38(2H,q,J=7,8 Hz), 4,87-5,13(2H,m), 6,64(1H, 7,35-7, 46 (3H,m) , 7,83(1H, d, J=7, 8 Hz), 8,35(1H, 248
Exemplo de Síntese 42
Carbonato de etilo e de 3-[metil[[(R)-2-[[[3-metil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-2-piridil]metil]sulfinil]-1H-benzimidazol-l-il]carbonil]amino]propilo
)=° 0 ) h3c A uma solução (20 mL) de carbonato de bis(triclorometilo) (0,59 g) em tetra-hidrof urano foi adicionada gota a gota uma solução (1 mL) de piridina (0,49 mL) em tetra-hidrof urano sob arrefecimento com gelo. Depois de agitar sob arrefecimento com gelo durante 30 min., foi adicionado cloridrato de carbonato de etilo e de 3-(metilamino)propilo (1,18 g) obtido no Exemplo de Referência 44. Foi adicionada gota a gota uma solução (1 mL) de trietilamina (0,84 mL) em tetra-hidrofurano e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 3 h. Após concentração sob pressão reduzida, foi adicionada água (50 mL) ao resíduo e a mistura foi extraída com acetato de etilo (50 mL) . A camada de acetato de etilo foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio (50 mL) e seca sobre sulfato de magnésio anidro. A camada foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi dissolvido em tetra- hidrofurano (20 mL). Foram 249 adicionados (R)-2-[[[3-meti1-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-2- piridil]metil]sulfinil]-lH-benzimidazole (1,10 g) , trietilamina (0,83 mL) e 4-dimetilaminopiridina (quantidade catalítica), e a mistura foi agitada a 60 °C de um dia para o outro. Após concentração sob pressão reduzida, foi adicionada água (50 mL) ao resíduo e a mistura foi extraída com acetato de etilo (50 mL) . A camada de acetato de etilo foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio (50 mL) e seca sobre sulfato de magnésio anidro. Após concentração sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel básica (eluído com acetato de etilo:hexano=l:2, em seguida 1:1) para dar o composto em epígrafe (0,88 g) como um sólido amarelo amorfo. RMN de ΧΗ (CDCls) : 1,29(3H, t, J=7,2 Hz), 2,10-2,20 (2H, m) , 2,22(3H,s), 3,02(3H,sl) , 3,55-3, 77 (2H, m) , 4, 14-4,30 (4H,m) , 4,3 7(2H, q, J=7,8 Hz), 4, 83-5,13(2H, m) , 6,64(1H, d, J=5,6 Hz), 7, 35-7, 46 (3H,m) , 7,82(1H, d, J=8,l Hz), 8,35(1H, d, J=5,6 Hz). 250
Exemplo de Síntese 43
Acetato de 3-[metil[[(R)-2-[[[3-metil-4-(2,2,2- trifluoroetoxi)-2-piridil]metil]sulfinil]-lH-benzimidazol-1-il]carbonil]amino]propilo
A uma solução (40 mL) de carbonato de bis(triclorometilo) (1,19 g) em tetra-hidrofurano foi adicionada gota a gota uma solução (2 mL) de piridina (0,95 mL) em tetra-hidrofurano sob arrefecimento com gelo. Depois de agitar sob arrefecimento com gelo durante 30 min., foi adicionado cloridrato de acetato de 3-(metilamino)propilo (1,90 g) obtido no Exemplo de Referência 42. Foi adicionada gota a gota uma solução (2 mL) de trietilamina (1,68 mL) em tetra-hidrofurano e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 3 h. Após concentração sob pressão reduzida, foi adicionada água (100 mL) ao resíduo e a mistura foi extraída com acetato de etilo (100 mL) . A camada de acetato de etilo foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio (100 mL) e seca sobre sulfato de magnésio anidro. Após concentração sob pressão reduzida, o resíduo foi dissolvido em tetra-hidrofurano (40 mL) . Foram adicionados (R)-2-[[[3-meti1-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-2- 251 piridil]metil]sulfinil]-lH-benzimidazole (1,99 g) , trietilamina (1,50 mL) e 4-dimetilaminopiridina (quantidade catalítica), e a mistura foi agitada a 60 °C de um dia para o outro. Após concentração sob pressão reduzida, foi adicionada água (100 mL) ao resíduo e a mistura foi extraída com acetato de etilo (100 mL) . A camada de acetato de etilo foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio (100 mL) e seca sobre sulfato de magnésio anidro. Após concentração sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel básica (eluído com acetato de etilo:hexano=l:2, em seguida 1:1) para dar o composto em epígrafe (1,22 g) como um sólido amarelo amorfo. RMN de XH (CDCI3) : 1,9 7(3H, s), 2, 05-2,15(2H, m) , 2,22(3H,s), 3,03 (3H, sl), 3,42-3, 72 (2H, m), 4,10-4,22 (2H, m) , 4,37 (2H, q, J=7,8 Hz), 4,85-5,13 (2H, m) , 6,64 (1H, d, J=5,6 Hz), 7,24- 7,44(3H,m), 7,83 (1H, d, J=7,5 Hz), 8,35 (1H, d, J=5,6 Hz). 252
Exemplo de Síntese 44
Diacetato de 3-[metil[[(R)-2-[[[3-metil-4-(2,2,2- trifluoroetoxi)-2-piridil]metil]sulfinil]-lH-benzimidazol-1-il]carbonil]amino]propano-1,2-diilo
A uma solução (20 mL) de carbonato de bis(triclorometilo) (0,59 g) em tetra-hidrof urano foi adicionada gota a gota uma solução (1 mL) de piridina (0,49 mL) em tetra-hidrof urano sob arrefecimento com gelo. Depois de agitar sob arrefecimento com gelo durante 30 min., foi adicionado cloridrato de diacetato de 3-(metilamino)propano-1,2-diilo (1,35 g) obtido no Exemplo de Referência 46. Foi adicionada gota a gota uma solução (1 mL) de trietilamina (0,84 mL) em tetra-hidrofurano e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 3 h. Após concentração sob pressão reduzida, foi adicionada água (50 mL) ao resíduo e a mistura foi extraída com acetato de etilo (50 mL) . A camada de acetato de etilo foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio (50 mL) e seca sobre sulfato de magnésio anidro. A camada foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi dissolvido em tetra- hidrofurano (20 mL). Foram adicionados (R)-2-[[[3-metil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-2- 253 piridil]metil]sulfinil]-ΙΗ-benzimidazole (1,27 g) , trietilamina (0,96 mL) e 4-dimetilaminopiridina (quantidade catalítica), e a mistura foi agitada a 60 °C de um dia para o outro. Após concentração sob pressão reduzida, foi adicionada água (50 mL) ao resíduo e a mistura foi extraída com acetato de etilo (50 mL) . A camada de acetato de etilo foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio (50 mL) e seca sobre sulfato de magnésio anidro. Após concentração sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel básica (eluído com acetato de etilo:hexano=l:2, em seguida 1:1) para dar o composto em epígrafe (0,64 g) como um sólido amarelo amorfo. RMN de ΧΗ (CDCls): 2,05(3H,s), 2,13 (3H, s), 2,23 (3H, s), 3,07(3H,sl), 3,42-3,95 (2H,m) , 4, 06-4, 43 (2H,m) , 4, 38(2H,q,J=7,8 Hz), 4, 85-5, 05 (2H,m), 5, 42-5, 50 (1H, m) , 6,63- 6,66 (1H, m), 7,38-7,51(3H,m), 7, 78-7,85 (1H, m) , 8,33-8,36 (1H, m) . 254
Exemplo de Síntese 45
Biscarbonato de dietilo e 3-[metil[[(R)-2-[[[3-metil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-2-piridil]metil]sulfinil]-lH-benzimidazol-l-il]carbonil]amino]propano-1,2-diilo
A uma solução (20 mL) de carbonato de bis(triclorometilo) (0,59 g) em tetra-hidrof urano foi adicionada gota a gota uma solução (1 mL) de piridina (0,49 mL) em tetra-hidrofurano sob arrefecimento com gelo. Depois de agitar sob arrefecimento com gelo durante 30 min., foi adicionado cloridrato de biscarbonato de dietilo e de 3-(metilamino)propano-1,2-diilo (1,71 g) obtido no Exemplo de Referência 47. Foi adicionada gota a gota uma solução (1 mL) de trietilamina (0,84 mL) em tetra-hidrofurano e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 3 h. Após concentração sob pressão reduzida, foi adicionada água (50 mL) ao resíduo e a mistura foi extraída com acetato de etilo (50 mL) . A camada de acetato de etilo foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio (50 mL) e seca sobre sulfato de magnésio anidro. A camada foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi dissolvido em tetra-hidrofurano 255 (20 mL). Foram adicionados (R)-2-[[[3-metil-4-(2,2,2- trifluoroetoxi)-2-piridil]metil]sulfinil]-lH-benzimidazole (1,53 g) , trietilamina (1,16 mL) e 4-dimetilaminopiridina (quantidade catalítica) , e a mistura foi agitada a 60 °C de um dia para o outro. Após concentração sob pressão reduzida, foi adicionada água (50 mL) ao resíduo e a mistura foi extraída com acetato de etilo (50 mL) . A camada de acetato de etilo foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio (50 mL) e seca sobre sulfato de magnésio anidro. Após concentração sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel básica (eluído com acetato de etilo:hexano=l:2, em seguida 1:1) para dar o composto em epígrafe (1,42 g) como um sólido amarelo amorfo. RMN de ΤΗ (CDC13) : 1,28-1,34 (6H,m) , 2,22(3H,s), 3,07(3H,sl), 3,42-4,60 (10H, m) , 4, 85-5, 08 (2H, m) , 5,30-5, 42 (1H, m), 6,62- 6,64 (1H, m) , 7,37-7, 42 (3H, m) , 7, 80-7, 83 (1H, m) , 8,32-8,35 (1H, m) . 256
Exemplo de Síntese 46 3-Clorobenzoato de 2-[[[5-metoxi-2-[[(4-metoxi-3,5-dimetil-2-piridil)metil]sulfinil]-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-iljcarbonil](metil)amino]etilo
H3C—N H3c o—CH3
A uma solução (7 mL) de carbonato de bis(triclorometilo) (0,194 g) em tetra-hidrofurano foi adicionada gota a gota uma solução (1 mL) de piridina (0,162 mL) em tetra-hidrofurano sob arrefecimento com gelo. Depois de agitar sob arrefecimento com gelo durante 30 min., foi adicionado cloridrato de 3-clorobenzoato de 2-(metilamino)etilo (0,50 g) obtido no Exemplo de Referência 7. Foi adicionada gota a gota uma solução (1 mL) de trietilamina (0,279 mL) em tetra-hidrofurano e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 2,5 h. Após concentração sob pressão reduzida, foi adicionada água (15 mL) ao resíduo e a mistura foi extraída com acetato de etilo (50 mL) . A camada de acetato de etilo foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio (15 mL) e seca sobre sulfato de magnésio anidro. Após concentração sob pressão reduzida, o resíduo foi dissolvido em tetra-hidrofurano (10 mL). Foram 257 adicionados 5-metoxi-2-[[(4-metoxi-3,5-dimetil-2-piridil)metil]sulfinil]-lH-imidazo[4,5-b]piridina (0,445 g) sintetizada pelo método descrito no documento JP-A-63-146882, trietilamina (0,357 mL) e 4-dimetilaminopiridina (0,012 g) , e a mistura foi agitada a 60 °C durante 14 h. Após concentração sob pressão reduzida, foi adicionada água (30 mL) ao resíduo e a mistura foi extraída com acetato de etilo (70 mL) . A camada de acetato de etilo foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio (20 mL) e seca sobre sulfato de magnésio anidro. Após concentração sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel básica (eluído com acetato de etilo:hexano=l:2, em seguida 1:1) para dar o composto em epígrafe (0,360 g) como um sólido incolor amorfo. RMN de ΤΗ (CDCla) 2,21(3H,s), 2,23(3H,s), 3,32,3,38(total 3H,s), 3,72 (3H,s), 3,81(3H,s), 3,92-4, 09(2H,m) , 4, 50-4, 73(2H,m), 4,87 (1H, d, J=13,4 Hz), 4, 94 (1H, d, J=13, 4 Hz) , 6, 77 (1H, d, J=8,8 Hz) , 7,36 (1H, m) , 7, 52 (1H, m) , 7, 80- -8,03 (3H, m) , 8,20 (1H, s) . 258
Exemplo de Síntese 47
Acetato de 2-[metil[[2-[[[3-metil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-2-piridil]metil]sulfinil]-lH-benzimidazol-1-il]carbonil]amino]etilo
0 CH, '3 A uma solução (20 mL) de carbonato de bis(triclorometilo) (0,582 g) em tetra-hidrofurano foi adicionada gota a gota uma solução (1 mL) de piridina (0,485 mL) em tetra-hidrofurano sob arrefecimento com gelo. Depois de agitar sob arrefecimento com gelo durante 1 h, foi adicionado cloridrato de acetato de 2-(metilamino)etilo (0,922 g) obtido no Exemplo de Referência 2. Foi adicionada gota a gota uma solução (1 mL) de trietilamina (0,84 mL) em tetra-hidrofurano e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 2,5 h. Após concentração sob pressão reduzida, foi adicionada água (40 mL) ao resíduo e a mistura foi extraída com acetato de etilo (80 mL) . A camada de acetato de etilo foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio (25 mL) e seca sobre sulfato de magnésio anidro. Após concentração sob pressão reduzida, o resíduo foi dissolvido em tetra-hidrofurano (15 mL) . Foram adicionados 2-[[[3-meti1-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-2-piridil]metil]sulfinil]-lH-benzimidazole (1,10 g) , trietilamina (0,84 mL) e 259 4-dimetilaminopiridina (0, 036 g) , e a mistura foi agitada a 60 °C durante 4,5 h. Após concentração sob pressão reduzida, foi adicionada água (40 mL) ao resíduo e a mistura foi extraída com acetato de etilo (80 mL) . A camada de acetato de etilo foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio (30 mL) e seca sobre sulfato de magnésio anidro. Após concentração sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel (eluído com acetato de etilo:hexano=l:1, em seguida 2:1) para dar o composto em epígrafe (1,18 g) como um sólido incolor. RMN de ΧΗ (CDC13) : 2,10 (3H, s), 2,24 (3H, s), 3,09 (3H, sl), 3,60-4,00(2H,1), 4,25-4,50(2H,m), 4,38(2H, q,J=7,8 Hz), 4,84-5,18 (2H, m) , 6,64 (1H, d, J=5,6 Hz), 7,36-7, 48 (3H, m) , 7,85 (1H, d, J=7,8 Hz), 8,35 (1H, d, J=5,6 Hz). 260
Exemplo de Síntese 48
Carbonato de etilo e de 2-[metil[[(R)-2-[[[3-metil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-2-piridil]metil]sulfinil]-lH-benzimidazol-l-il]carbonil]amino]etilo
0 0
Uma solução de (R)-2-[[[3-metil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-2-piridil]metil]sulfinil]-lH-benzimidazole (130 g), trietilamina (63,8 mL), 4-dimetilaminopiridina (0,86 g) e carbonato de 2-[(clorocarbonil)(metil)amino]etilo e de etilo (84,8 g) obtido no Exemplo de Referência 34 em tetra-hidrofurano (813 mL) foi agitada a 45-50 °C durante 18 h. A mistura reaccional foi concentrada sob pressão reduzida e foi adicionada água (300 mL) ao resíduo, e a mistura foi extraída com acetato de etilo (700 mL) . A camada de acetato de etilo foi lavada 3 vezes com solução aquosa saturada de cloreto de sódio (300 mL), e foram adicionados sulfato de magnésio anidro (130 g) e carvão activado (13 g) . A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 30 min. e filtrada. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida e o resíduo foi dissolvido em éter dietílico (600 mL) contendo trietilamina (0,49 mL) e a mistura foi concentrada sob pressão 261 reduzida. Este passo foi repetido mais duas vezes. A substância oleosa obtida foi dissolvida em etanol (200 mL) contendo trietilamina (2,45 mL) e foi adicionada gota a gota água (120 mL) sob arrefecimento com gelo. Os cristais precipitados foram recolhidos por filtraçao, lavados 3 vezes com etanol agua arrefecido em gelo (proporção em volume 1:1, 150 mL) e secos para dar o composto em epígrafe (172,2 g) como um sólido incolor. RMN de ΤΗ (CDCI3) mostrou o mesmo gráfico que com o composto obtido no Exemplo de Síntese 14.
Exemplo de Síntese 49
Carbonato de 2-etoxietilo e de 2-[metil[[(R)-2-[[[3-metil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-2-piridil]metil]sulfinil]-1H-benzimidazol-l-il]carbonil]amino]etilo
$ 0 ) «3° A uma solução (20 mL) de carbonato de bis(triclorometilo) (0,43 g) em tetra-hidrofurano foi adicionada gota a gota uma 262 solução (1 mL) de piridina (0,35 mL) em tetra-hidrofurano sob arrefecimento com gelo. Depois de agitar sob arrefecimento com gelo durante 10 min., foi adicionado cloridrato de carbonato de 2-etoxietilo e 2-(metilamino)etilo (0,82 g) obtido no Exemplo de Referência 48. Foi adicionada gota a gota uma solução (1 mL) de trietilamina (0,60 mL) em tetra-hidrofurano e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 3 dias. Após concentração sob pressão reduzida, foi adicionada água (50 mL) ao resíduo e a mistura foi extraída com acetato de etilo (50 mL) . A camada de acetato de etilo foi lavada com ácido clorídrico 0,2 N (20 mL) e solução aquosa saturada de cloreto de sódio (50 mL) e seca sobre sulfato de magnésio anidro. A camada foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi dissolvido em tetra-hidrofurano (20 mL). Foram adicionados (R)-2-[[[3-metil-4-(2,2,2- trifluoroetoxi)-2-piridil]metil]sulfinil]-lH-benzimidazole (1,11 g) , trietilamina (0,63 mL) e 4-dimetilaminopiridina (0,037 g) , e a mistura foi agitada a 60 °C durante 6 h e à temperatura ambiente durante 11 h. Após concentração sob pressão reduzida, foi adicionada água (50 mL) ao resíduo e a mistura foi extraída com acetato de etilo (50 mL) . A camada de acetato de etilo foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio (50 mL) e seca sobre sulfato de magnésio anidro. Após concentração sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel básica (eluído com acetato de etilo:hexano=3:7, em seguida acetato de etilo:hexano=7:3) para dar o composto em epígrafe (1,39 g) como um sólido amarelo amorfo. RMN de (CDC13) : 1, 19(3H,t,J=6,9 Hz), 2,23 (3H, s), 3,09(3H,sl), 3, 40-4,20 (2H,1), 3,53(2H,q,J=6,9 Hz), 3,63- 3,6 9(2H,m), 4,27-4,34 (2H,m), 4,39(2H,q,J=7,8 Hz), 4,47(2H,m), 263 4, 80-5, 20(2H,m) , 6,65 (1H, d, J=5,6 Hz), 7,30-7, 52 (3H, m), 7,84 (1H, d, J=7,5 Hz), 8,35 (1H, d, J=5,6 Hz).
Exemplo de Síntese 50
Carbonato de 3-metoxipropilo e 2-[metil[[(R)-2-[[[3-metil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-2-piridil]metil]sulfinil]-lH-benzimidazol-l-il]carbonil]amino]etilo
Q
H3C A uma solução (20 mL) de carbonato de bis(triclorometilo) (0,53 g) em tetra-hidrof urano foi adicionada gota a gota uma solução (1 mL) de piridina (0,44 mL) em tetra-hidrof urano sob arrefecimento com gelo. Depois de agitar sob arrefecimento com gelo durante 5 min., foi adicionado cloridrato de carbonato de 3-metoxipropilo e 2-(metilamino)etilo (0,82 g) obtido no Exemplo de Referência 49. Foi adicionada gota a gota uma solução (1 mL) de trietilamina (0,75 mL) em tetra-hidrofurano e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 1 h. Após concentração sob pressão reduzida, foi adicionada água (50 mL) ao resíduo e a 264 mistura foi extraída com acetato de etilo (50 mL) . A camada de acetato de etilo foi lavada com ácido clorídrico 0,2 N (20 mL) e solução aquosa saturada de cloreto de sódio (50 mL) e seca sobre sulfato de magnésio anidro. A camada foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi dissolvido em tetra-hidrofurano (20 mL). Foram adicionados (R)-2-[[[3-meti1-4-(2,2,2- trifluoroetoxi)-2-piridil]metil]sulfinil]-lH-benzimidazole (1,11 g) , trietilamina (0,63 mL) e 4-dimetilaminopiridina (0, 037 g) , e a mistura foi agitada a 60 °C durante 6 h e à temperatura ambiente durante 6 h. Após concentração sob pressão reduzida, foi adicionada água (50 mL) ao resíduo e a mistura foi extraída com acetato de etilo (50 mL) . A camada de acetato de etilo foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio (50 mL) e seca sobre sulfato de magnésio anidro. Após concentração sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel básica (eluído com acetato de etilo:hexano=3:7, em seguida acetato de etilo:hexano=7:3). A cristalização de éter dietílico deu o composto em epígrafe (0,70 g) como um sólido incolor. RMN de XH (CDCI3) : 1,94(2H,quinteto,J=6,2 Hz), 2,23(3H,s), 3,09(3H,sl), 3,31(3H,s), 3,40-4,20(2H,1), 3,44(2H, t, J=6,2 Hz), 4,25(2H,t,J=6,5 Hz), 4,38(2H,q,J=7,8 Hz), 4,44 (2H, m) , 4, 80-5, 20 (2H, m) , 6,64 (1H, d, J=5,6 Hz), 7,35- 7,48(3H,m), 7,83 (1H, d, J=7,8 Hz), 8,34 (1H, d, J=5,6 Hz). 265
Exemplo de Síntese 51 N,N-Dimetilglicinato de 2-[metil[[(R)-2-[[[3-metil-4- (2,2,2-trifluoroetoxi)-2-piridil]metil]sulfinil]-lH-benzimidazol-l-il]carbonil]amino]etilo
Foi adicionado dicloridrato de N,N-dimetilglicinato de 2-(metilamino)etilo (1,06 g) obtido no Exemplo de Referência 50 a tetra-hidrofurano (40 mL) e a mistura foi agitada durante um pouco, à qual foi adicionado carbonato de bis(triclorometilo) (0,77 g) . Após arrefecimento com gelo, foi adicionada gota a gota uma solução (5 mL) de trietilamina (2,17 mL) em tetra-hidrofurano e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 3 h. O sólido precipitado foi filtrado e foi adicionado acetato de etilo (80 mL) . A mistura foi lavada com uma solução aquosa de hidrogenocarbonato de sódio arrefecida em gelo (50 mL) e solução aquosa saturada de cloreto de sódio (50 mLx2) e seca sobre sulfato de magnésio anidro. A camada foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi dissolvido em tetra-hidrofurano (20 mL). Foram adicionados (R)-2-[[[3-metil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-2-piridil]metil]sulfinil]-lH-benzimidazole 266 (1,11 g) , trietilamina (0,63 mL) e 4-dimetilaminopiridina (0, 037 g) , e a mistura foi agitada a 60 °C durante 6 h e à temperatura ambiente durante 3 dias. Foi adicionada 4-dimetilaminopiridina (0,037 g) e a mistura foi ainda agitada a 60 °C durante 6 h. Após concentração sob pressão reduzida, foi adicionada uma solução aguosa de hidrogenocarbonato de sódio (50 mL) ao resíduo e a mistura foi extraída com acetato de etilo (50 mL) . A camada de acetato de etilo foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio (50 mL) e seca sobre sulfato de magnésio anidro. Após concentração sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel básica (eluído com acetato de etilo:hexano=l:1, em seguida acetato de etilo, em seguida metanol:acetato de etilo=l:19). A cristalização de éter dietílico deu o composto em epígrafe (0,41 g) como um sólido incolor. RMN de ΧΗ (CDCls) : 2,23 (3H, s), 2,35(6H,s), 3,08(3H,sl), 3,21(2H,s), 3,50-4,20(2H,1), 4,38(2H,q,J=7,8 Hz), 4,44(2H,m), 4,80-5,18(2H,m), 6,64 (1H, d, J=5,6 Hz), 7,36-7,48(3H,m), 7,84 (1H, d, J=6,9 Hz), 8,35 (1H, d, J=5,6 Hz). 267
Exemplo de Síntese 52
Tioacetato de S-[2-[metil[[(R)-2-[[[3-metil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-2-piridil]metil]sulfinil]-lH-benzimidazol-1-il]carbonil]amino]etilo]
Foi adicionado cloridrato de tioacetato de S-[2-(metilamino)etilo] (0,75 g) obtido no Exemplo de Referência 51 a tetra-hidrofurano (30 mL) e a mistura foi agitada durante um pouco, à qual foi adicionado carbonato de bis(triclorometilo) (0,66 g) . Após arrefecimento com gelo, foi adicionada gota a gota uma solução (10 mL) de trietilamina (1,85 mL) em tetra-hidrofurano e a mistura foi agitada sob arrefecimento com gelo durante 30 min. e à temperatura ambiente durante 30 min. O sólido precipitado foi filtrado e foi adicionado acetato de etilo (50 mL) ao filtrado. A mistura foi lavada com ácido clorídrico 0,2 N arrefecido em gelo (20 mL) e solução aquosa saturada de cloreto de sódio (50 mL) e seca sobre sulfato de magnésio anidro. A camada foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi dissolvido em tetra-hidrofurano (20 mL). Foram adicionados (R)-2-[[[3-metil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-2-piridil]metil]sulfinil]-lH-benzimidazole (0,96 g) , trietilamina 268 (0,54 mL) e 4-dimetilaminopiridina (0,032 g) , e a mistura foi agitada a 60 °C durante 6 h e à temperatura ambiente durante 8 h. Após concentração sob pressão reduzida, foi adicionada água (50 mL) ao resíduo e a mistura foi extraída com acetato de etilo (50 mL) . A camada de acetato de etilo foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio (50 mL) e seca sobre sulfato de magnésio anidro. Após concentração sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel (eluído com acetona:hexano=3:7, em seguida acetona:hexano=7:3) para dar o composto em epígrafe (1,19 g) como um sólido amarelo amorfo. RMN de ΤΗ (CDC13): 2,23(3H,s), 2,34(3H,s), 3,10(3H,sl), 3,22(2H, t, J=6,6 Hz) , 3,6 7(2H,m), 4,38(2H,q,J=7,8 Hz), 4,80- 5, 2 0 (2H, m) , 6,64 (1H, d, J=5, 7 Hz), 7, 35-7, 50 (3H, m) , 7,83 (1H, d, J=6,9 Hz), 8,35 (1H, d, J=5,7 Hz). 269
Exemplo de Síntese 53
Carbonato de etilo e de 2-[2-[metil[[(R)-2-[[[3-metil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-2-piridil]metil]sulfinil]-1H-benzimidazol-l-il]carbonil]amino]etoxi]etilo
A uma solução (40 mL) de carbonato de bis(triclorometilo) (1,19 g) em tetra-hidrof urano foi adicionada gota a gota uma solução (2 mL) de piridina (0,95 mL) em tetra-hidrof urano sob arrefecimento com gelo. Depois de agitar sob arrefecimento com gelo durante 30 min., foi adicionado cloridrato de carbonato de etilo e de 2-[2-(metilamino)etoxi]etilo (2,73 g) obtido no Exemplo de Referência 52. Foi adicionada gota a gota uma solução (2 mL) de trietilamina (1,68 mL) em tetra-hidrofurano e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 3 h. Após concentração sob pressão reduzida, foi adicionada água (100 mL) ao resíduo e a mistura foi extraída com acetato de etilo (100 270 mL) . A camada de acetato de etilo foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio (100 mL) e seca sobre sulfato de magnésio anidro. Após concentração sob pressão reduzida, o resíduo foi dissolvido em tetra-hidrofurano (40 mL). Foram adicionados (R)-2-[[[3-metil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-2- piridil]metil]sulfinil]-lH-benzimidazole (2,80 g) , trietilamina (2,11 mL) e 4-dimetilaminopiridina (quantidade catalítica), e a mistura foi agitada a 60 °C de um dia para o outro. Após concentração sob pressão reduzida, foi adicionada água (100 mL) ao resíduo e a mistura foi extraída com acetato de etilo (100 mL) . A camada de acetato de etilo foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio (100 mL) e seca sobre sulfato de magnésio anidro. Após concentração sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel básica (eluído com acetato de etilo:hexano=l:2, em seguida 1:1) para dar o composto em epígrafe (2,19 g) como um sólido amarelo amorfo. RMN de ΧΗ (CDC13) : 1,28 (3H, t, J=7,2 Hz), 2,24(3H,s), 3,10(3H,sl), 3,38-3,80(6H,m), 4,18(2H,q,J=7,2 Hz), 4,27-4,34(2H,m), 4,38 (2H, q, J=8,4 Hz), 4, 83-5,30 (2H, m) , 6,65 (1H, d, J=5,7 Hz), 7,35- 7,50(3H,m), 7,84 (1H, d, J=7,8 Hz), 8,36 (1H, d, J=5,7 Hz). 271
Exemplo de Síntese 54
Carbonato de etilo e de 2-[metil[[2-[metil[[(R)-2-[[[3-metil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-2-piridil]metil]sulfinil]-1H-benzimidazol-l-il]carbonil]amino]etoxi]carbonil]amino]etilo
A uma solução (20 mL) de carbonato de bis(triclorometilo) (0,59 g) em tetra-hidrofurano foi adicionada gota a gota uma solução (1 mL) de piridina (0,49 mL) em tetra-hidrofurano sob arrefecimento com gelo. Depois de agitar sob arrefecimento com gelo durante 30 min., foi adicionado cloridrato de carbonato de etilo e de 2-[metil[[2-(metilamino)etoxi]carbonil]amino]etilo (1,71 g) obtido no Exemplo de Referência 53. Foi adicionada gota a gota uma solução (1 mL) de trietilamina (0,84 mL) em 272 tetra-hidrofurano e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 3 h. Após concentração sob pressão reduzida, foi adicionada água (50 mL) ao resíduo e a mistura foi extraída com acetato de etilo (50 mL) . A camada de acetato de etilo foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio (50 mL) e seca sobre sulfato de magnésio anidro. A camada foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi dissolvido em tetra-hidrofurano (20 mL) . Foram adicionados (R)-2-[[[3-metil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-2-piridil]metil]sulfinil]-lH-benzimidazole (1,59 g) , trietilamina (1,20 mL) e 4-dimetilaminopiridina (quantidade catalítica) , e a mistura foi agitada a 60 °C de um dia para o outro. Após concentração sob pressão reduzida, foi adicionada água (50 mL) ao resíduo e a mistura foi extraída com acetato de etilo (50 mL) . A camada de acetato de etilo foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio (50 mL) e seca sobre sulfato de magnésio anidro. Após concentração sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel básica (eluído com acetato de etilo:hexano=l:2, em seguida 1:1) para dar o composto em epígrafe (1,62 g) como um sólido amarelo amorfo. RMN de ΤΗ (CDC13) : 1,24-1,31(3H,m), 2,24(3H,sl), 2,97-2,99(3H,m), 3,10 (3H, sl), 3,55-3,58(2H,m), 4,09-4,50(10H,m), 4,88- 5,08 (2H, m) , 6,65 (1H, t, J=5, 7 Hz), 7,36-7, 48 (3H, m) , 7,85 (1H, d, J=6,9 Hz), 8,36 (1H, d, J=5,7 Hz). 273
Exemplo de Síntese 55
Carbonato de etilo e de 2-[[[5-metoxi-2-[[(4-metoxi-3,5-dimetil-2-piridil)metil]sulfinil]-lH-benzimidazol-1-il]carbonil](metil)amino]etilo
A uma solução (10 mL) de carbonato de bis(triclorometilo) (0,291 g) em tetra-hidrof urano foi adicionada gota a gota uma solução (1 mL) de piridina (0,243 mL) em tetra-hidrofurano sob arrefecimento com gelo. Depois de agitar sob arrefecimento com gelo durante 1 h, foi adicionado cloridrato de carbonato de etilo e de 2-(metilamino)etilo (0,551 g) obtido no Exemplo de Referência 14. Foi adicionada gota a gota uma solução (1 mL) de trietilamina (0,418 mL) em tetra-hidrofurano e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 2 h. Após concentração sob pressão reduzida, foi adicionada água (15 mL) ao resíduo e a mistura foi extraída com acetato de etilo (50 mL). A camada de acetato de etilo foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio (15 mL) e seca sobre sulfato de magnésio 274 anidro. Após concentração sob pressão reduzida, o resíduo foi dissolvido em tetra-hidrofurano (10 mL). Foram adicionados 5-metoxi-2-[[(4-metoxi-3,5-dimetil-2-piridil)metil]sulfinil]-1H-benzimidazole (0,817 g) , trietilamina (0,661 mL) e 4-dimetilaminopiridina (0,012 g) , e a mistura foi agitada a 60 °C durante 12 h. Após concentração sob pressão reduzida, foi adicionada água (20 mL) ao resíduo e a mistura foi extraída com acetato de etilo (50 mL) . A camada de acetato de etilo foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio (15 mL) e seca sobre sulfato de magnésio anidro. Após concentração sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel básica (eluído com acetato de etilo:hexano=l:2, em seguida 1:1) para dar uma mistura 3:2 (0,92 g) do composto em epígrafe e carbonato de etilo e de 2-[[[6-metoxi-2-[[(4-metoxi-3,5-dimetil-2-piridil)metil]sulfinil] -lH-benzimidazol-l-il] carbonil] (metil) amino] etilo como um sólido amarelo pálido amorfo. RMN de ΤΗ (CDC13) : 1,27-1,34 (3H, m) , 2,10-2,30 (3H, m) , 2,23(3H,s), 2,99-3,23(3H,m), 3,40-3,85(2H,m), 3,69(6/5H,s), 3,71 (9/5H,s), 3,86 (6/5H,s), 3,88 (9/5H,s), 4,14-4,25(2H,m), 4,38- 4,60(2H,m), 4, 82-5, 06 (2H,m), 6, 92-7, 08 (7/5H,m) , 7,33 (3/5H, d, J=9,0 Hz), 7,66 (1H, m), 8,21 (1H, s). 275
Exemplo de Síntese 56
Acetato de 2-[[[5-metoxi-2-[[(4-metoxi-3,5-dimetil-2-piridil)metil]sulfinil]-lH-benzimidazol-1-iljcarbonil](fenil)amino]etilo
A uma solução (10 mL) de carbonato de bis(triclorometilo) (0,291 g) em tetra-hidrof urano foi adicionada gota a gota uma solução (1 mL) de piridina (0,243 mL) em tetra-hidrofurano sob arrefecimento com gelo. Depois de agitar sob arrefecimento com gelo durante 30 min., foi adicionado cloridrato de acetato de 2-anilinoetilo (0,647 g) obtido no Exemplo de Referência 27. Foi adicionada gota a gota uma solução (1 mL) de trietilamina (0,419 mL) em tetra-hidrofurano e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 3 h. Após concentração sob pressão reduzida, foi adicionada água (20 mL) ao resíduo e a mistura foi extraída com acetato de etilo (50 mL) . A camada de acetato de etilo foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio (15 mL) e seca sobre sulfato de magnésio anidro. Após concentração sob pressão reduzida, o resíduo foi dissolvido em tetra-hidrofurano (10 mL) . Foram adicionados 5-metoxi-2-[[(4- 276 metoxi-3,5-dimetil-2-piridil)metil]sulfinil]-lH-benzimidazole (0,829 g), trietilamina (0,669 mL) e 4-dimetilaminopiridina (0,012 g) , e a mistura foi agitada a 60 °C durante 14 h. Após concentração sob pressão reduzida, foi adicionada água (40 mL) ao resíduo e a mistura foi extraída com acetato de etilo (80 mL) . A camada de acetato de etilo foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio (15 mL) e seca sobre sulfato de magnésio anidro. Após concentração sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel básica (eluído com acetato de etilo:hexano=l:2) para dar uma mistura 1:1 (1,10 g) do composto em epígrafe e acetato de 2 - [ [ [6-metoxi-2-[[(4-metoxi-3,5-dimetil-2- piridil)metil]sulfinil]-lH-benzimidazol-l-il]carbonil](fe-nil)amino]etilo como um sólido incolor amorfo. RMN de ΤΗ (CDC13): l,99(3H,s), 2,19 (l,5H.s), 2,21 (l,5H,s), 2,25(3H,s), 3,70(1,5H,s), 3,71(3H,s), 3, 78(1,5H,s), 3,84(1,5H,s), 4, 15-4,56(4H,m) , 4, 74-4, 80 (1H, m) , 4,91-4,98 (1H, m) , 6,83-6,91 (1,5H, m) , 7, 04-7,19(3,5H,m) , 7, 25-7, 53(2,5H,m), 7,51(0,5H,d,J=8,7 Hz), 8,25 (1H, s). 277
Exemplo de Síntese 57
Carbonato de etilo e de 2-[[[(S)-5-metoxi-2-[[(4-metoxi-3,5-dimetil-2-piridil)metil]sulfinil]-lH-benzimidazol-1-il]carbonil](metil)amino]etilo
A uma solução (10 mL) de (S)-5-metoxi-2-[[(4-metoxi-3,5-dimetil-2-piridil)metil]sulfinil]-lH-benzimidazole (1,34 g) sintetizado pelo método descrito no Exemplo de Síntese 1 do Pedido de Patente Japonês publicado no PCT sob kohyo n° 10-504290 em tetra-hidrofurano foram adicionados carbonato de 2-[(clorocarbonil)(metil)amino]etilo e de etilo (0,9 mL) obtido no Exemplo de Referência 34, trietilamina (1,08 mL) e 4-dimetilaminopiridina (0,010 g) , e a mistura foi agitada a 60 °C durante 6 h. Após concentração sob pressão reduzida, foi adicionada água (30 mL) ao resíduo e a mistura foi extraída com acetato de etilo (50 mL) . A camada de acetato de etilo foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio (15 mL) e seca sobre sulfato de magnésio anidro. Após concentração sob 278 pressão reduzida, o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre silica gel básica (eluído com acetato de etilo:hexano=l:2, em seguida 1:1) para dar uma mistura 3:2 (0,92 g) do composto em epígrafe e carbonato de etilo e de 2-[[[(S)-6-metoxi-2-[[(4-metoxi-3,5-dimetil-2-piridil)metil]sulfinil]-lH-benzimidazol-1- il]carbonil](metil)amino]etilo como um sólido amarelo pálido amorfo. RMN de ΤΗ (CDC13) : 1,25-1,34 (3H,m) , 2,10-2,30 (3H,m) , 2,23(3H,s), 2, 99-3,23(3H,m), 3, 40-3, 85(2H, m) , 3,69(6/5H,s), 3,71 (9/5H, s), 3,86 (6/5H,s), 3,88 (9/5H, s), 4,14-4,25 (2H, m), 4,38- 4,60(2H,m), 4, 79-5, 05 (2H,m) , 6,92-7, 08 (7/5H,m), 7,33 (3/5H, d, J=9,3 Hz), 7,65 (1H, m), 8,21 (1H, s). 279
Exemplo de Síntese 58
Carbonato de etilo e de 2-[[[2-[[[4-(3-metoxipropoxi)-3-metil-2-piridil]metil]sulfinil]-lH-benzimidazol-1-iljcarbonil](metil)amino]etilo
CH3 A uma solução (10 mL) de carbonato de bis(triclorometilo) (0,291 g) em tetra-hidrofurano foi adicionada gota a gota uma solução (1 mL) de piridina (0,243 mL) em tetra-hidrofurano sob arrefecimento com gelo. Depois de agitar sob arrefecimento com gelo durante 30 min., foi adicionado cloridrato de carbonato de etilo e de 2-(metilamino)etilo (0,551 g) obtido no Exemplo de Referência 14. Foi adicionada gota a gota uma solução (1 mL) de trietilamina (0,418 mL) em tetra-hidrofurano, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 2,5 h. Após concentração sob pressão reduzida, foi adicionada água (15 mL) ao resíduo e a mistura foi extraída com acetato de etilo (50 mL) . A camada de acetato de etilo foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio (15 mL) e seca sobre sulfato de magnésio 280 anidro. Após concentração sob pressão reduzida, o resíduo foi dissolvido em tetra-hidrofurano (10 mL). Foram adicionados 2- [ [ [4 - (3-metoxipropoxi)-3-metil-2-piridil]metil]sulfinil]-lH-benzimidazole (0, 723 g) , trietilamina (0,528 mL) e 4-dimetilaminopiridina (0,012 g) , e a mistura foi agitada a 60 °C durante 17 h. Após concentração sob pressão reduzida, foi adicionada água (40 mL) ao resíduo e a mistura foi extraída com acetato de etilo (80 mL) . A camada de acetato de etilo foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio (15 mL) e seca sobre sulfato de magnésio anidro. Após concentração sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel básica (eluído com acetato de etilo:hexano=l:2), em seguida por cromatografia em coluna sobre sílica gel (eluído com acetato de etilo:hexano=l: 1, em seguida acetato de etilo) para dar o composto em epígrafe (0,44 g) como um sólido incolor amorfo. RMN de (CDCls) i · 1,31 (3H, t, J=7,1 Hz) , 2, 05 (2H , m) , , 2 OD i—1 (3H, s) , 3, 08(3H, si; I, 3,3 4(3H, s), 3,54 (2H, t, J= =6,1 Hz) , 3, 61- \—1 O (2H( m) , 4, 08 ( :2h( ,t,J=6,3 Hz ), 4,21 (2H, t, J= = 7,1 Hz) , 4, 38- 4,54 (2H( m) , 4, 81- -5, 12(2H, m), 6 ,68 (1H, d, J= 5, 6 Hz) , 7, 34- > 00 (3 H ( m) , 7, 83 (1H > a ·*> II -J co Hz) , 8,27 (1H, d, J = 5, 6 Hz) . 281
Exemplo de Síntese 59
Acetato de 2-[[[2-[[[4-(3-metoxipropoxi)-3-metil-2- piridil]metil]sulfinil]-lH-benzimidazol-1-iljcarbonil](fenil)amino]etilo
A uma solução (10 mL) de carbonato de bis(triclorometilo) (0,291 g) em tetra-hidrof urano foi adicionada gota a gota uma solução (1 mL) de piridina (0,243 mL) em tetra-hidrofurano sob arrefecimento com gelo. Depois de agitar sob arrefecimento com gelo durante 30 min., foi adicionado cloridrato de acetato de 2-anilinoetilo (0,647 g) obtido no Exemplo de Referência 27. Foi adicionada gota a gota uma solução (1 mL) de trietilamina (0,419 mL) em tetra-hidrofurano e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 3 h. Após concentração sob pressão reduzida, foi adicionada água (20 mL) ao resíduo e a mistura foi extraída com acetato de etilo (50 mL) . A camada de acetato de etilo foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio (15 mL) e seca sobre sulfato de magnésio anidro. Após concentração sob pressão reduzida, o resíduo foi dissolvido em tetra-hidrofurano (10 mL) . Foram adicionados 282 2-[[[4-(3-metoxipropoxi)-3-metil-2-piridil]metil]sulfinil]-lH-benzimidazole (0, 877 g) , trietilamina (0,641 mL) e 4-dimetilaminopiridina (0,012 g) , e a mistura foi agitada a 60 °C durante 16 h. Após concentração sob pressão reduzida, foi adicionada água (40 mL) ao resíduo e a mistura foi extraída com acetato de etilo (80 mL) . A camada de acetato de etilo foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio (15 mL) e seca sobre sulfato de magnésio anidro. Após concentração sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel básica (eluído com acetato de etilo:hexano=l:2), em seguida por cromatografia em coluna sobre sílica gel (eluído com acetato de etilo) para dar o composto em epígrafe (0,93 g) como um sólido incolor amorfo. RMN de ΤΗ (CDCls) : l,99(3H,s), 2,07(3H.s), 2,19(3H,s), 3,35(3H,s), 3,54(2H,t,J=6,2 Hz), 4,09(2H,t,J=6,2 Hz), 4,14- 4, 40 (4H, m) , 4,80 (1H, d, J=13,7 Hz), 5,00 (1H, d, J=13,7 Hz), 6,71 (1H, d, J=5, 7 Hz), 7, 03-7,34 (7H, m) , 7,38 (1H, m) , 7,65 (1H, m), 8,32 (1H, d, J=5,7 Hz) 283
Exemplo de Síntese 60
Carbonato de 2-[[[5-(difluorometoxi)-2-[[(3,4-dimetoxi-2-piridil)metil]sulfinil]-lH-benzimidazol-1-il]carbonil](metil)amino]etilo e de etilo
CH3 A uma solução (8 mL) de carbonato de bis(triclorometilo) (0,174 g) em tetra-hidrofurano foi adicionada gota a gota uma solução (1 mL) de piridina (0,146 mL) em tetra-hidrofurano sob arrefecimento com gelo. Depois de agitar sob arrefecimento com gelo durante 1 h, foi adicionado cloridrato de carbonato de etilo e de 2-(metilamino)etilo (0,330 g) obtido no Exemplo de Referência 14. Foi adicionada gota a gota uma solução (1 mL) de trietilamina (0,250 mL) em tetra-hidrofurano e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 3 h. Após concentração sob pressão reduzida, foi adicionada água (10 mL) ao resíduo e a mistura foi extraída com acetato de etilo (30 mL) . A camada de acetato de etilo foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio (10 mL) e seca sobre sulfato de magnésio 284 anidro. Após concentração sob pressão reduzida, o resíduo foi dissolvido em tetra-hidrofurano (8 mL) . Foram adicionados 5- (difluorometoxi)-2-[[(3,4-dimetoxi-2-piridil)metil]sulfinil]-lH-benzimidazole (0,432 g) , trietilamina (0,279 mL) e 4-dimetilaminopiridina (0, 008 g) , e a mistura foi agitada a 60 °C durante 17,5 h. Após concentração sob pressão reduzida, foi adicionada água (20 mL) ao resíduo e a mistura foi extraída com acetato de etilo (50 mL) . A camada de acetato de etilo foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio (10 mL) e seca sobre sulfato de magnésio anidro. Após concentração sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel básica (eluído com acetato de etilo:hexano=l:2, em seguida 1:1), em seguida por cromatografia em coluna sobre sílica gel (eluído com acetato de etilo:hexano=2:1, em seguida acetato de etilo) para dar uma mistura 1:1 (0,09 g) do composto em epígrafe e carbonato de 2- [[[6-(difluorometoxi)-2-[[(3,4-dimetoxi-2-piridil)metil]-sulfinil]-lH-benzimidazol-l-il]carbonil]metilamino]etilo e de etilo como um sólido amarelo pálido amorfo. RMN de ΧΗ (CDC13) : 1,31 (3H, t, J=7,2 Hz), 3,06 (3H, s), 3,42-3,9 8(2H,m), 3,8 7(3H,s), 3,90(3H,s), 4,21(2H,q,J=7,2 Hz) , 4,36- 4.54 (2H, m) , 4,90 (1H, d, J=13,2 Hz), 4,98 (1H, d, J=13,2 Hz), 6.54 (0,5H,t,J=73,5 Hz), 6,61 ( 0,5H,t,J=73,5 Hz), 6,78 (1H, d, J=5,3 Hz), 7,15-7,25 (1,5H, m) , 7,44 (0,5H, d, J=9,0 Hz), 7,59(0,5H,s), 7,80 (0,5H, d, J=9,0 Hz), 8,17 (1H, d, J=5,3 Hz). 285
Exemplo de Síntese 61 l-Metilpiperidina-4-carboxilato de 2-[metil[[(R)-2-[[[3-metil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-2-piridil]metil]sulfinil]-1H-benzimidazol-l-il]carbonil]amino]etilo
Foi adicionado dicloridrato de l-metilpiperidina-4-carboxilato de 2-(metilamino)etilo (0,98 g) obtido no Exemplo de Referência 54 a tetra-hidrofurano (50 mL) e a mistura foi agitada durante um pouco, à qual foi adicionado carbonato de bis(triclorometilo) (0,53 g) . Após arrefecimento com gelo, foi adicionada gota a gota uma solução (50 mL) de trietilamina (2,01 mL) em tetra-hidrofurano e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 3 h. Foi adicionado acetato de etilo (100 mL) e a mistura foi lavada com uma solução aquosa de hidrogenocarbonato de sódio (100 mL) e solução aquosa saturada de cloreto de sódio (80 mL) e seca sobre sulfato de magnésio anidro. A camada foi concentrada sob pressão reduzida e o 286 resíduo foi dissolvido em tetra-hidrofurano (20 mL). Foram adicionados (R)-2-[[[3-metil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-2- piridil]metil]sulfinil]-lH-benzimidazole (0,74 g) , trietilamina (0,56 mL) e 4-dimetilaminopiridina (0, 049 g) , e a mistura foi agitada a 60 °C de um dia para o outro. Após concentração sob pressão reduzida, foi adicionada uma solução aquosa de hidrogenocarbonato de sódio (50 mL) ao resíduo e a mistura foi extraída com acetato de etilo (50 mL) . A camada de acetato de etilo foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio (50 mL) e seca sobre sulfato de magnésio anidro. Após concentração sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel básica (eluído com acetato de etilo:hexano=7:3, em seguida acetato de etilo, em seguida metanol:acetato de etilo=l:19) para dar o composto em epígrafe (0,78 g) como um sólido amorfo amarelo-verde. RMN de ΤΗ (CDCls) : 1,65- -2, 05 (6H , m) , 2,23 (3H, s), 2 ,25 (3H, s) , 2, 24 -2,38 (1H, m) , 2,75-2 ,85 (2H , m) , 3, 07 (3H, sl) , 3 ,40- 4, 10 (2H,1) 1 , 4,38 ( 2H,q, J=7, 8 Hz ) , 4, 40 (2H f m) , 4, 80 -5,10(2H ,D , 6, 64 (1H, d, J=5,6 Hz) , 7,36 -7, 47(3H, m) , 7 ,84 (1H, d , J=7,8 Hz) , 8, 35 (1H, d, J=5,6 Hz) . 287
Exemplo de Síntese 62
Acetato de 2-[[4-(aminocarbonil)fenil][[(R)-2-[[[3-metil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-2-piridil]metil]sulfinil]-1H-benzimidazol-l-il]carbonil]amino]etilo
A uma solução (20 mL) de carbonato de bis(triclorometilo) (0,45 g) em tetra-hidrof urano foi adicionada gota a gota uma solução (10 mL) de acetato de 2-[[4-(aminocarbonil)fenil]amino]etilo (0,67 g) obtido no Exemplo de Referência 55 e trietilamina (0,63 mL) em tetra-hidrofurano sob arrefecimento com gelo, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 1 h. Após concentração sob pressão reduzida, foi adicionada água (50 mL) ao resíduo e a mistura foi extraída com acetato de etilo (50 mL) . A camada de acetato de etilo foi lavada com ácido clorídrico 0,2 N (20 mL) e solução aquosa saturada de cloreto de sódio (50 mL) e seca sobre sulfato de magnésio anidro. Após concentração sob pressão reduzida, o resíduo foi dissolvido em tetra-hidrofurano (30 mL). Foram adicionados (R)-2-[[[3-metil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-2-piridil]metil]sulfinil]-lH-benzimidazole (1,11 g) , trietilamina (0,63 mL) e 4-dimetilaminopiridina (0,037 g) , e a mistura foi agitada a 60 °C durante 30 min. e à temperatura ambiente de um dia para o outro. Após concentração sob pressão reduzida, uma solução aquosa de hidrogenocarbonato de sódio (50 mL) foi adicionada ao resíduo, e a mistura foi extraída com acetato de etilo (50 mL) . A camada de acetato de etilo foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio (50 mL) e seca sobre sulfato de magnésio anidro. Após concentração sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel básica (eluído com acetato de etilo:hexano=4:6, em seguida 6:4, em seguida 8:2) para dar o composto em epígrafe (1,26 g) como um sólido amarelo amorfo. RMN de ΤΗ (CDC13) : l,99(3H,s), 2,26(3H,s), 4, 15-4, 55 (4H, m) , 4,41 (2H, q, J=7, 9 Hz), 4, 80-5, 20 (2H, 1), 6,69 (1H, d, J=5, 7 Hz), 7,26-7,38 (3H,m), 7,48(2H,d,J=8, 9 Hz) , 7,54(2H,d,J=8,9 Hz ) , 7,66- 7,73 (1H, m), 8,39 (1H, d, J=5,7 Hz). 289
Exemplo de Síntese 63
Carbonato de 2-[metil[[(R)-2-[[[3-metil-4-(2,2,2- trifluoroetoxi)-2-piridil]metil]sulfinil]-lH-benzimidazol-l-il]-carbonil]amino]etilo e l-metil-4-piperidinilo
Foi adicionado dicloridrato de carbonato de 2-(metilamino)etilo e l-metil-4-piperidinilo (1,01 g) obtido no Exemplo de Referência 56 a tetra-hidrofurano (30 mL) e, depois de agitar durante um pouco, arrefecido em gelo. Foi adicionado carbonato de bis(triclorometilo) (0,69 g) e foi adicionada gota a gota uma solução (10 mL) de trietilamina (1,95 mL) em tetra-hidrofurano. Depois de agitar sob arrefecimento com gelo durante 1 h e à temperatura ambiente durante 1 h, o sólido precipitado foi filtrado. Após concentração sob pressão reduzida, foi adicionado acetato de etilo (50 mL) e a mistura foi lavada com uma solução aquosa de hidrogenocarbonato de sódio 290 arrefecida em gelo (50 mL) e solução aquosa saturada de cloreto de sódio (50 mL) , e seca sobre sulfato de magnésio anidro. A camada foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi dissolvido em tetra-hidrofurano (20 mL) . Foram adicionados (R)-2-[[[3-meti1-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-2- piridil]metil]sulfinil]-lH-benzimidazole (1,11 g) , trietilamina (0,63 mL) e 4-dimetilaminopiridina (0,037 g) , e a mistura foi agitada a 60 °C de um dia para o outro. Após concentração sob pressão reduzida, foi adicionada uma solução aquosa de hidrogenocarbonato de sódio (50 mL) ao resíduo e a mistura foi extraída com acetato de etilo (50 mL) . A camada de acetato de etilo foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio (50 mL) e seca sobre sulfato de magnésio anidro. Após concentração sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel básica (eluído com acetato de etilo:hexano=l:1, em seguida acetato de etilo, em seguida metanol:acetato de etilo=l:19) para dar o composto em epígrafe (0,70 g) como um sólido amarelo amorfo. RMN de XH (CDC13) : 1, 70-1, 86 (2H,m), 1,90-2,04(2H,m), 2,23(3H,s), 2,28(3H,s), 2,10-2,35 (2H, m) , 2,60-2, 72 (2H, m) , 3,08(3H,sl), 3, 40-4, 20(2H,1), 4,39(2H,q,J=7,9 Hz) , 4,44(2H,m), 4,60-4, 74 (1H, m) , 4,80-5,15(2H,1), 6,65 (1H, d, J=5,9 Hz), 7, 35-7,52 (3H,m), 7,84 (1H, d, J=7,5 Hz), 8,35 (1H, d, J=5,9 Hz). 291
Exemplo de Síntese 64
Acetato de 2-[[4-(aminocarbonil)fenil][[2-[[[3-metil-4- (2,2,2-trifluoroetoxi)-2-piridil]metil]sulfinil]-1H-benzimidazol-l-il]carbonil]amino]etilo
A uma solução (5 mL) de carbonato de bis(triclorometilo) (0,12 g) em tetra-hidrofurano foi adicionada gota a gota uma solução (5 mL) de acetato de 2-[[4-(aminocarbonil)fenil]amino]etilo (0,22 g) obtido no
Exemplo de Referência 55 e trietilamina (0,17 mL) em tetra-hidrofurano sob arrefecimento com gelo, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 30 min. Foi adicionada água (20 mL) e a mistura foi extraída com acetato de etilo (30 mL) . A camada de acetato de etilo foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio (20 mL) e seca sobre sulfato de magnésio anidro. Após concentração sob pressão reduzida, o resíduo foi dissolvido em tetra-hidrofurano (10 mL). Foram adicionados 2-[[[3-meti1-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-2- piridil]metil]sulfinil]-lH-benzimidazole (0,37 g) , trietilamina 292 (0,28 mL) e 4-dimetilaminopiridina (0,012 g) , e a mistura foi agitada a 60 °C durante 1 h. Após concentração sob pressão reduzida, foi adicionada uma solução aquosa de hidrogenocarbonato de sódio (20 mL) ao resíduo e a mistura foi extraída com acetato de etilo (30 mL) . A camada de acetato de etilo foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio (20 mL) e seca sobre sulfato de magnésio anidro. Após concentração sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel básica (eluído com acetato de etilo:hexano=3:7, em seguida 5:5, em seguida 8:2) para dar o composto em epígrafe (0,34 g) como um sólido amarelo pálido amorfo. RMN de ΧΗ (CDC13) 4,41(2H,q,J=7,9 Hz), 7,26-7, 40 (3H, m) , J=8,8 Hz), 7,65-7,74 1,9 9(3H,s), 2,26(3H,s), 4,15-4,55(4H,m), 4,80-5,20(2H,1), 6,69 (1H, d, J=5,9 Hz), 7,47 (2H, d, J=8,8 Hz), 7,54 (2H, d, (1H, m), 8,38 (1H, d, J=5,9 Hz). 293
Exemplo de Síntese 65 (-)-Carbonato de etilo e de 2-[[[5-metoxi-2-[[(4-metoxi-3,5-dimetil-2-piridil)metil]sulfinil]-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3—11]carbonil](metil)amino]etilo
0 ch3 5-Metoxi-2-[[(4-metoxi-3,5-dimetil-2-piridil)metil]sulfinil]-lH-imidazo[4,5-b]piridina sintetizada de acordo com o método descrito no documento JP-A-63-146882 foi submetida a HPLC preparativa para resolução óptica para dar uma sua forma enantiomérica (-) (0,10 g). A uma solução (5 mL) desta forma em tetra-hidrofurano foram adicionados carbonato de 2-[(clorocarbonil) (metil)amino]etilo e de etilo (0,081 g) obtido no Exemplo de Referência 34, trietilamina (0,080 mL) e 4-dimetilaminopiridina (0,007 g) e a mistura foi agitada a 50 °C durante 18 h. Após concentração sob pressão reduzida, foi adicionada água (30 mL) ao resíduo e a mistura foi extraída com acetato de etilo (50 mL) . A camada de acetato de etilo foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio (30 mL) e seca sobre sulfato de sódio anidro. Após concentração sob 294 pressão reduzida, o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel básica (eluído com acetato de etilo:hexano=2:1) para dar o composto em epígrafe (0,053 g) como um óleo incolor. RMN de ΤΗ (CDC13) : 1,30 (3H, t, J=7,l Hz), 2,24 (6H, s), 3,15,3,32(total 3H,s), 3,73(3H,s), 3,90-4,55 (9H,m), 4,85 (1H, d, J=13,2 Hz), 4,97 (1H, d, J=13,2 Hz), 6,80 (1H, d, J=8,8 Hz), 7,96 (1H, d, J=8,8 Hz), 8,23 (1H, s).
Exemplo de Síntese 66 (+)-Carbonato de etilo e de 2-[[[5-metoxi-2-[[(4-metoxi-3,5-dimetil-2-piridil)metil]sulfinil]-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3 — i1]carbonil] (metil)amino]etilo
H3C—N HgC o—CH3 0
< 0 ch3 5-Metoxi-2-[[(4-metoxi-3,5-dimetil-2-piridil)metil]sulfinil]-lH-imidazo[4,5-b]piridina sintetizada de acordo com o método descrito no documento JP-A-63-146882 foi 295 submetida a HPLC preparativa para resolução óptica para dar uma sua forma enantiomérica (+) (0,10 g). A uma solução (5 mL) desta forma em tetra-hidrofurano foram adicionados carbonato de 2-[(clorocarbonil)(metil)amino]etilo e de etilo (0,081 g) obtido no Exemplo de Referência 34, trietilamina (0,080 mL) e 4-dimetilaminopiridina (0,007 g) e a mistura foi agitada a 50 °C durante 18 h. Após concentração sob pressão reduzida, foi adicionada água (30 mL) ao resíduo e a mistura foi extraída com acetato de etilo (50 mL) . A camada de acetato de etilo foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio (30 mL) e seca sobre sulfato de sódio anidro. Após concentração sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel básica (eluído com acetato de etilo:hexano=2:1) para dar uma mistura 2:1 (0,115 g) do composto em epígrafe e (+)-carbonato de etilo e de 2-[[[5-metoxi-2-[[(4-metoxi-3,5-dimetil-2-piridil)metil]sulfinil]-lH-imidazo[4,5-b]piridin-l-il]carbonil](metil)amino]etilo como um óleo incolor. RMN de ΧΗ (CDC13) : 1,20-1,38 (3H, m) , 2,24(6H,s), 3,08,3,15,3,33(total 3H,s), 3,73(3H, s), 3,88-4,55(9H,m), 4,78- 5,05(2H,m), 6,80,6,86(1H, d, J=8,8 Hz), 7,76, 7,96(1H, d, J=8,8 Hz), 8,21,8,22(1H no total, s).
Exemplo 1
Entre os componentes descritos abaixo, 247,7 g de isómero R de lansoprazole (a seguir, referido como 'Composto A'), 184,6 g de carbonato de magnésio, 492,2 g de sacarose purificada, 299, 9 g de amido de milho e 329,6 g de hidroxipropilcelulose pouco substituída foram bem misturados para obter um pó para polvilhar. Foram carregados com 880 g de esferas de 296 sacarose·amido (nome comercial: Nonpareil-101, produzidas por Freund Industrial Co., Ltd.) num granulador de leito fluidizado centrífugo (CF-360, fabricado por Freund Industrial Co., Ltd.) e o pó para polvilhar acima foi aplicado sobre as esferas de sacarose·amido enquanto era pulverizada uma solução de hidroxipropilcelulose (2% p/p), produzindo desse modo grânulos esféricos. Os grânulos esféricos foram secos a 40 °C durante 16 h sob vácuo e feitos passar através de um peneiro circular para dar grânulos de 710 μιη-1400 pm.
Composição em 300,0 mg de grânulos esferas de sacarose·amido 110, 0 mg Composto A 30, 0 mg carbonato de magnésio 22, 4 mg sacarose purificada 59, 8 mg amido de milho 36, 4 mg hidroxipropilcelulose pouco substituída 40, 0 mg hidroxipropilcelulose 1, 4 mg total 300, 0 mg
Exemplo 2
Foram dissolvidos 25 g de Macrogol 6000 e 10 g de Polissorbato 80 em 1206 g de água purificada, e foram dispersos com 78 g de talco, 25 g de óxido de titânio e 866, 7 g de copolímero de ácido metacrílico LD (260 g como teor sólido) na solução resultante para obter uma solução de revestimento entérico. Os grânulos obtidos no Exemplo 1 foram revestidos com a solução de revestimento entérico acima utilizando um granulador de leito fluidizado com agitação (SPIR-A-FLOW, 297 fabricado por Freund Industrial Co., Ltd.) nas condições de temperatura de ar de entrada: 45 °C, velocidade rotação do rotor: 200 rpm, taxa de pulverização da solução de revestimento: 3,8 g/min. e pressão do ar de pulverização: 1,0 kg/cm2, seguida de secagem como estava e passagem através de um peneiro circular para dar grânulos revestidos entericamente de 710 μιη-1400 pm possuindo a seguinte composição. Os grânulos esféricos obtidos foram secos a 40 °C durante 16 h sob vácuo. revestidos entericamente 300,0 mg 148,7 mg (44,6 mg como 13,8 mg 4.4 mg 4.4 mg 2,0 mg 369,2 mg
Composição em 369,2 mg de grânulos grânulos do Exemplo 1
copolimero de ácido metacrilico LD teor sólido) talco
Macrogol 6000 óxido de titânio Polissorbato 80 total
Exemplo 3
Foram dissolvidos 36 g de copolimero de ácido metacrilico S, 12 g de copolimero de ácido metacrilico L e 4,8 g de citrato de trietilo numa solução mista de água purificada (69,12 g) e etanol absoluto (622, 08 g) , e foi disperso 24 g de talco na solução resultante para obter uma solução de revestimento. Foi revestido com 100 g dos grânulos revestidos entericamente obtidos no Exemplo 2 com a solução de revestimento acima utilizando um granulador de leito fluidizado com agitação (SPIR-A-FLOW, fabricado por Freund Industrial Co., Ltd.) nas condições 298 de temperatura de ar de entrada: 30 °C, velocidade rotação do rotor: 150 rpm, taxa de pulverização da solução de revestimento: 3,3 g/min. e pressão do ar de pulverização: 1,0 kg/cm2 para dar grânulos de libertação controlada possuindo a seguinte composição que estão revestidos com uma camada de revestimento de libertação controlada que é solúvel de modo dependente do pH (libertando um ingrediente activo no caso de um valor superior a um determinado pH). Os grânulos esféricos resultantes foram feitos passar através de um peneiro circular para dar grânulos de libertação controlada de 710 pm-1400 pm. Em seguida, os grânulos esféricos obtidos foram secos a 40 °C durante 16 h sob vácuo.
Composição em 605,5 mg de grânulos de libertação controlada grânulos revestidos entericamente do Exemplo 2 369,2 mg copolimero de ácido metacrilico S 110,8 mg copolímero de ácido metacrilico L 36,9 mg talco 73,8 mg citrato de trietilo 14,8 mg total 605,5 mg
Exemplo 4
Foram dissolvidos 24 g de copolimero de ácido metacrilico S, 24 g de copolímero de ácido metacrilico L e 4,8 g de citrato de trietilo numa solução mista de água purificada (69,12 g) e etanol absoluto (622, 08 g) , e foi disperso 24 g de talco na solução resultante para obter uma solução de revestimento. Foi revestido com 100 g dos grânulos revestidos entericamente obtidos no Exemplo 2 com a solução de revestimento 299 acima utilizando um granulador de leito fluidizado com agitação (SPIR-A-FLOW, fabricado por Freund Industrial Co., Ltd.) nas condições de temperatura de ar de entrada: 30 °C, velocidade rotação do rotor: 150 rpm, taxa de pulverização da solução de revestimento: 3,3 g/min. e pressão do ar de pulverização: 1,0 kg/cm2 para dar grânulos de libertação controlada possuindo a seguinte composição que estão revestidos com uma camada de revestimento de libertação controlada que é solúvel de modo dependente do pH (libertando um ingrediente activo no caso de um valor superior a um determinado pH) . Os grânulos esféricos resultantes foram feitos passar através de um peneiro circular para dar grânulos de libertação controlada de 710 μιη-1400 pm. Em seguida, os grânulos esféricos obtidos foram secos a 40 °C durante 16 h sob vácuo.
Composição em 605,5 mg de grânulos de libertação controlada grânulos revestidos entericamente do Exemplo 2 369,2 mg copolimero de ácido metacrilico S 73,85 mg copolimero de ácido metacrilico L 73,85 mg talco 73,8 mg citrato de trietilo 14,8 mg total 605,5 mg
Exemplo 5
Foram misturados 104 mg de grânulos revestidos entericamente obtidos no Exemplo 2 e 500 mg de grânulos de libertação controlada obtidos no Exemplo 3 e foi ali adicionado 205 mg de poli(óxido de etileno) (nome comercial: Polyox WSR Coagulante, produzido por Dow Chemical Co., Ltd.) para obter uma 300 mistura. Duas cápsulas de gelatina n° 0 foram cheias com a mistura resultante para obter uma cápsula.
Exemplo 6
Foram misturados 104 mg de grânulos revestidos entericamente obtidos no Exemplo 2 e 500 mg de grânulos de libertação controlada obtidos no Exemplo 4 e foi ali adicionado 205 mg de poli(óxido de etileno) (nome comercial: Polyox WSR Coagulante, produzido por Dow Chemical Co., Ltd.) para obter uma mistura. Duas cápsulas de gelatina n° 0 foram cheias com a mistura resultante para obter uma cápsula.
Exemplo 7
Foram bem misturados 300 g de Composto A, 105 g de carbonato de magnésio, 195 g de sacarose purificada e 75 g de hidroxipropilcelulose pouco substituída para obter um pó para polvilhar para a camada de ingrediente activo. Foram bem misturados 75 g de sacarose purificada, 48,8 g de óxido de titânio e 18,8 g de hidroxipropilcelulose pouco substituída para obter um pó para polvilhar para a camada intermédia. Foram carregados 375 g de esferas de sacarose·amido (nome comercial: Nonpareil-101, produzidas por Freund Industrial Co., Ltd.) num granulador de leito fluidizado centrífugo (CF-360, fabricado por Freund Industrial Co., Ltd.) e as esferas de sacarose·amido foram revestidas com o pó para polvilhar para a camada de ingrediente activo acima enquanto era pulverizada uma solução de hidroxipropilcelulose (2% p/p), produzindo desse modo grânulos esféricos. Em seguida, os grânulos esféricos resultantes foram 301 revestidos com o pó para polvilhar para a camada intermédia acima enquanto era pulverizada uma solução de hidroxipropilcelulose (2% p/p) para obter grânulos esféricos. Os grânulos esféricos obtidos foram secos a 40 °C durante 16 h sob vácuo e feitos passar através de um peneiro circular para dar grânulos de 710 μιη-1400 pm. Composição em 120,0 mg de grânulos esferas de sacarose·amido 37,5 mg hidroxipropilcelulose pó para polvilhar para a camada de ingrediente activo 0,75 mg Composto A 30,0 mg carbonato de magnésio 10,5 mg sacarose purificada 19,5 mg hidroxipropilcelulose pouco substituída pó para polvilhar para a camada intermédia 7,5 mg sacarose purificada 7,5 mg hidroxipropilcelulose pouco substituída 1,875 mg óxido de titânio 4, 875 mg total 120,0 mg
Exemplo 8 Foram dissolvidos 25 g de Macrogol 6000 e 10 g de
Polissorbato 80 em 1206 g de água purificada, e foram dispersos 78 g de talco, 25 g de óxido de titânio e 866, 7 g de copolimero de ácido metacrilico LD (260 g como teor sólido) na solução resultante para obter uma solução de revestimento entérico. Os grânulos obtidos no Exemplo 7 foram revestidos com a solução de 302 revestimento entérico acima utilizando um granulador de leito fluidizado com agitação (SPIR-A-FLOW, fabricado por Freund Industrial Co., Ltd.) nas condições de temperatura de ar de entrada: 45 °C, velocidade rotação do rotor: 200 rpm, taxa de pulverização da solução de revestimento: 3,8 g/min. e pressão do ar de pulverização: 1,0 kg/cm2, seguida de secagem como estava e passagem através de um peneiro circular para dar grânulos revestidos entericamente de 710 ym-1400 μm possuindo a seguinte composição. Os grânulos esféricos obtidos foram secos a 40 °C durante 16 h sob vácuo.
Composição em 149,86 mg de grânulos revestidos entericamente grânulos do Exemplo 7 120,00 mg copolimero de ácido metacrilico LD 65 mg (19,5 teor sólido) talco 5, 85 mg Macrogol 6000 1,88 mg óxido de titânio 1,88 mg Polissorbato 80 0, 75 mg total 149,86 mg mg como
Exemplo 9
Foram dissolvidos 36 g de copolimero de ácido metacrilico S, 12 g de copolimero de ácido metacrilico L e 4,8 g de citrato de trietilo numa solução mista de água purificada (69,12 g) e etanol absoluto (622, 08 g) , e foi disperso 24 g de talco na solução resultante para obter uma solução de revestimento. Foi revestido 100 g dos grânulos revestidos entericamente obtidos no 303
Exemplo 8 com a solução de revestimento acima utilizando um granulador de leito fluidizado com agitaçao (SPIR-A-FLOW, fabricado por Freund Industrial Co. , Ltd.) nas condições de temperatura de ar de entrada: 30 °C, velocidade rotação do rotor: 150 rpm, taxa de pulverização da solução de revestimento: 3,3 g/min. e pressão do ar de pulverização: 1,0 kg/cm2 para dar grânulos de libertação controlada possuindo a seguinte composição, os quais estão revestidos com uma camada de revestimento de libertação controlada que é solúvel de modo dependente do pH (libertando um ingrediente activo no caso de um valor superior a um determinado pH). Os grânulos esféricos resultantes foram feitos passar através de um peneiro circular para dar grânulos de libertação controlada de 710 μιη-1400 pm. Em seguida, os grânulos esféricos obtidos foram secos a 40 °C durante 16 h sob vácuo.
Composição em 245,86 mg de grânulos de libertação controlada 149.86 mg 45.00 mg 15.00 mg 30.00 mg 6,00 mg 245.86 mg grânulos revestidos entericamente do Exemplo copolimero de ácido metacrilico S copolímero de ácido metacrilico L talco citrato de trietilo total
Exemplo 10
Foram dissolvidos 24 g de copolimero de ácido metacrilico S, 24 g de copolimero de ácido metacrilico L e 4, 8 g de citrato de trietilo numa solução mista de água purificada (69,12 g) e 304 etanol absoluto (622, 08 g) , e foi disperso 24 g de talco na solução resultante para obter uma solução de revestimento. Foi revestido 100 g dos grânulos revestidos entericamente obtidos no
Exemplo 8 com a solução de revestimento acima utilizando um granulador de leito fluidizado com agitaçao (SPIR-A-FLOW, fabricado por Freund Industrial o o Ltd.) nas condições de temperatura de ar de entrada: 00 o o o velocidade rotaçao do rotor: 150 rpm, taxa de pulverização da solução de revestimento: 3,3 g/min. e pressão do ar de pulverização: 1,0 kg/cm2 para dar grânulos de libertação controlada possuindo a seguinte composição, os quais estão revestidos com uma camada de revestimento de libertação controlada que é solúvel de modo dependente do pH (libertando um ingrediente activo no caso de um valor superior a um determinado pH). Os grânulos esféricos resultantes foram feitos passar através de um peneiro circular para dar grânulos de libertação controlada de 710 μιη-1400 ym. Em seguida, os grânulos esféricos obtidos foram secos a 40 °C durante 16 h sob vácuo.
Composição em 245,86 mg de grânulos de libertação controlada 149.86 mg 3 0,0 mg 3 0,0 mg 30,0 mg 6,0 mg 245.86 mg grânulos revestidos entericamente do Exemplo copolimero de ácido metacrilico S copolimero de ácido metacrilico L talco citrato de trietilo total 305
Exemplo 11
Foram misturados 35,5 mg de grânulos revestidos entericamente obtidos no Exemplo 8 e 175 mg de grânulos de libertação controlada obtidos no Exemplo 9 e foi ali adicionado 70,2 mg de poli(óxido de etileno) (nome comercial: Polyox WSR Coagulante, produzido por Dow Chemical Co., Ltd.) para obter uma mistura. Uma cápsula n° 1 foi cheia com a mistura resultante para obter uma cápsula (corresponde a 30 mg de Composto A).
Exemplo 12
Foram misturados 35,5 mg de grânulos revestidos entericamente obtidos no Exemplo 8 e 175 mg de grânulos de libertação controlada obtidos no Exemplo 10 e foi ali adicionado 70,2 mg de poli(óxido de etileno) (nome comercial: Polyox WSR Coagulante, produzido por Dow Chemical Co., Ltd.) para obter uma mistura. Uma cápsula n° 1 foi cheia com a mistura resultante para obter uma cápsula (corresponde a 30 mg de Composto A).
Exemplo Experimental 1
Uma cápsula obtida no Exemplo 5 foi administrada por via oral com 30 mL de água a um cão beagle em jejum. Cada concentração de Composto A no plasma às 1 h, 2 h, 4 h, 6 h, 7 h, 8 h e 10 h após administração foi 186 ng/mL, 132 ng/mL, 107 ng/mL, 303 ng/mL, 355 ng/mL, 216 ng/mL e 113 ng/mL, respectivamente. 306
Exemplo Experimental 2
Uma cápsula obtida no Exemplo 6 foi administrada por via oral com 30 mL de água a um cão beagle em jejum. Cada concentração de Composto A no plasma às 1 h, 2 h, 4 h, 6 h, 7 h, 8 h e 10 h após administração foi 192 ng/mL, 137 ng/mL, 473 ng/mL, 478 ng/mL, 364 ng/mL, 257 ng/mL e 28 ng/mL, respectivamente.
Exemplo Experimental 3
Uma cápsula obtida no Exemplo 11 foi administrada por via oral com 30 mL de água a um cão beagle em jejum. Cada concentração de Composto A no plasma às 1 h, 2 h, 4 h, 6 h, 7 h, 8 h e 10 h após administração foi 308 ng/mL, 245 ng/mL, 323 ng/mL, 81 ng/mL, 39 ng/mL, 26 ng/mL e 0 ng/mL, respectivamente.
Exemplo Experimental 4
Uma cápsula obtida no Exemplo 12 foi administrada por via oral com 30 mL de água a um cão beagle em jejum. Cada concentração de Composto A no plasma às 1 h, 2 h, 4 h, 6 h, 7 h, 8 h e 10 h após administração foi 160 ng/mL, 319 ng/mL, 631 ng/mL, 371 ng/mL, 23 0 ng/mL, 144 ng/mL e 25 ng/mL, respectivamente. 307 13
Foram dissolvidos 36 g de copolimero de ácido metacrilico S, 12 g de copolimero de ácido metacrilico L e 4, 8 g de citrato de trietilo numa solução mista de água purificada (69,12 g) e etanol absoluto (622, 08 g) , e foi disperso 24 g de talco na solução resultante para obter uma solução de revestimento. Foi revestido 100 g dos grânulos revestidos entericamente obtidos no
Exemplo 8 com a solução de revestimento acima utilizando um granulador de leito fluidizado com agitação (SPIR-A-FLOW, fabricado por Freund Industrial Co., Ltd.) nas condições de temperatura de ar de entrada: 30 °C, velocidade rotação do rotor: 150 rpm, taxa de pulverização da solução de revestimento: 3,3 g/min. e pressão do ar de pulverização: 1,0 kg/cm2 para dar grânulos de libertação controlada possuindo a seguinte composição os quais estão revestidos com uma camada de revestimento de libertação controlada que é solúvel de modo dependente do pH (libertando um ingrediente activo no caso de um valor superior a um determinado pH) . Os grânulos esféricos resultantes foram feitos passar através de um peneiro circular para dar grânulos de libertação controlada de 710 pm-1400 pm. Em seguida, os grânulos esféricos obtidos foram secos a 40 °C durante 16 h sob vácuo. 308
Composição em 221,86 mg de grânulos de libertação controlada grânulos revestidos entericamente do Exemplo 8 copolimero de ácido metacrilico S copolimero de ácido metacrilico L talco 149,86 mg 33,75 mg 11,25 mg 22,5 mg citrato de trietilo 4,5 mg total 221,86 mg
Exemplo 14
Foram dissolvidos 24 g de copolimero de ácido metacrilico S, 24 g de copolimero de ácido metacrilico L e 4,8 g de citrato de trietilo numa solução mista de água purificada (69,12 g) e etanol absoluto (622, 08 g) , e foi disperso 24 g de talco na solução resultante para obter uma solução de revestimento. Foi revestido 100 g dos grânulos revestidos entericamente obtidos no Exemplo 8 com a solução de revestimento acima utilizando um granulador de leito fluidizado com agitação (SPIR-A-FLOW, fabricado por Freund Industrial Co., Ltd.) nas condições de temperatura de ar de entrada: 30 °C, velocidade rotação do rotor: 150 rpm, taxa de pulverização da solução de revestimento: 3,3 g/min. e pressão do ar de pulverização: 1,0 kg/cm2 para dar grânulos de libertação controlada possuindo a seguinte composição os quais estão revestidos com uma camada de revestimento de libertação controlada que é solúvel de modo dependente do pH (libertando um ingrediente activo no caso de um valor superior a um determinado pH) . Os grânulos esféricos resultantes foram feitos passar através de um peneiro circular para dar grânulos de libertação controlada de 710 μιη-1400 pm. Em 309 seguida, os grânulos esféricos obtidos foram secos a 40 °C durante 16 h sob vácuo. libertação 149.86 mg 22.5 mg 22.5 mg 22.5 mg 4, 5 mg 221.86 mg
Composição em 221,86 mg de grânulos de controlada grânulos revestidos entericamente do Exemplo 8 copolimero de ácido metacrilico S copolimero de ácido metacrilico L talco citrato de trietilo total
Exemplo 15
Foram misturados 35,5 mg de grânulos revestidos entericamente obtidos no Exemplo 8 e 168 mg de grânulos de libertação controlada obtidos no Exemplo 13 e foi ali adicionado 68,2 mg de poli(óxido de etileno) (nome comercial: Polyox WSR Coagulante, produzido por Dow Chemical Co., Ltd.) para obter uma mistura. Uma cápsula n° 1 foi cheia com a mistura resultante para obter uma cápsula (corresponde a 30 mg de Composto A).
Exemplo 16
Foram misturados 35,5 mg de grânulos revestidos entericamente obtidos no Exemplo 8 e 168 mg de grânulos de libertação controlada obtidos no Exemplo 14 e foi ali adicionado 68,2 mg de poli(óxido de etileno) (nome comercial: Polyox WSR Coagulante, produzido por Dow Chemical Co., Ltd.) para obter uma 310 mistura. Uma cápsula n° 1 foi cheia com a mistura resultante para obter uma cápsula (corresponde a 30 mg de Composto A).
Exemplo 17
Foram misturados 35,5 mg de grânulos revestidos entericamente obtidos no Exemplo 8 e 168 mg de grânulos de libertação controlada obtidos no Exemplo 13 e a mistura resultante foi cheia numa cápsula n° 3 para dar uma cápsula (corresponde a 30 mg de Composto A).
Exemplo 18
Foram misturados 35,5 mg de grânulos revestidos entericamente obtidos no Exemplo 8 e 168 mg de grânulos de libertação controlada obtidos no Exemplo 14 e a mistura resultante foi cheia numa cápsula n° 3 para dar uma cápsula (corresponde a 30 mg de Composto A).
Exemplo Experimental 5
Uma cápsula obtida no Exemplo 14 foi administrada por via oral com 30 mL de água a um cão beagle em jejum. Cada concentração de Composto A no plasma às 1 h, 2 h, 4 h, 6 h, 7 h, 8 h e 10 h após administração foi 403 ng/mL, 687 ng/mL, 803 ng/mL, 463 ng/mL, 329 ng/mL, 217 ng/mL e 65 ng/mL, respectivamente. 311
Exemplo 19
Foi carregado 100 g dos grânulos obtidos no Exemplo 1 num granulador de leito fluidizado centrífugo (CF-mini, fabricado por Freund Industrial Co., Ltd.) e Ac-Di-Sol, que é um desintegrante, foi aplicado nos grânulos numa proporção de 32% p/p com base nos grânulos enquanto era pulverizada uma solução de hidroxipropilcelulose dissolvida em álcool isopropílico (8% p/p), produzindo desse modo grânulos esféricos. Os grânulos esféricos foram secos a 40 °C durante 16 h sob vácuo e feitos passar através de um peneiro circular para dar grânulos de 1400 pm ou inferior.
Exemplo 20
Foi dissolvido 24 g de copolímero de metacrilato de aminoalquilo RS em acetona (120 g) e álcool isopropílico (288 g) , e foi disperso 48 g de talco na solução resultante para obter uma solução de revestimento. Foi revestido 100 g dos grânulos obtidos no Exemplo 19 com a solução de revestimento acima utilizando um granulador de leito fluidizado com agitação (SPIR-A-FLOW, fabricado por Freund Industrial Co., Ltd.) nas condições de temperatura de ar de entrada: 30 °C, velocidade rotação do rotor: 150 rpm, taxa de pulverização da solução de revestimento: 3,1 g/min. e pressão do ar de pulverização: 1,0 kg/cm2 para dar grânulos de libertação controlada possuindo a seguinte composição. Os grânulos esféricos resultantes foram feitos passar através de um peneiro circular para dar grânulos de libertação controlada de 710pm-1700pm. Em seguida, os grânulos esféricos obtidos foram secos a 40 °C durante 16 h sob vácuo. 312
Composição em 130,0 mg de grânulos de libertação controlada 100 mg 10.0 mg 20.0 mg 130,0 mg grânulos do Exemplo 19 copolimero de metacrilato de aminoalquilo RS talco total
Exemplo 21
Foram misturados 104 mg de grânulos revestidos entericamente obtidos no Exemplo 2 e 420 mg de grânulos de libertação controlada obtidos no Exemplo 20 e foi ali adicionado 175 mg de poli(óxido de etileno) (nome comercial: Polyox WSR Coagulante, produzido por Dow Chemical Co., Ltd.) para obter uma mistura. Duas cápsulas de gelatina n° 0 foram cheias com a mistura resultante para obter uma cápsula (corresponde a 30 mg de Composto A).
Exemplo 22
Foram misturados 104 mg de grânulos revestidos entericamente obtidos no Exemplo 2 e 420 mg de grânulos de libertação controlada obtidos no Exemplo 20 e a mistura resultante foi cheia em duas cápsulas de gelatina n° 0 para dar uma cápsula (corresponde a 30 mg de Composto A). 313
Exemplo Experimental 6
Uma cápsula obtida no Exemplo 21 foi administrada por via oral com 30 mL de água a um cão beagle em jejum. Cada concentração de Composto A no plasma às 1 h, 2 h, 4 h, 6 h, 7 h, 8 h e 10 h após administração foi 657 ng/mL, 406 ng/mL, 223 ng/mL, 504 ng/mL, 399 ng/mL, 228 ng/mL e 50 ng/mL, respectivamente.
Exemplo 23
Foram dissolvidos 36 g de copolímero de ácido metacrílico S, 12 g de copolímero de ácido metacrílico L e 4,8 g de citrato de trietilo numa solução mista de água purificada (69,12 g) e etanol absoluto (622, 08 g) , e foi disperso 24 g de talco na solução resultante para obter uma solução de revestimento. Foi revestido 100 g dos grânulos obtidos no Exemplo 19 com a solução de revestimento acima utilizando um granulador de leito fluidizado com agitação (SPIR-A-FLOW, fabricado por Freund Industrial Co., Ltd.) nas condições de temperatura de ar de entrada: 30 °C, velocidade rotação do rotor: 150 rpm, taxa de pulverização da solução de revestimento: 3,3 g/min. e pressão do ar de pulverização: 1,0 kg/cm2 para dar grânulos de libertação controlada possuindo a seguinte composição. Os grânulos esféricos resultantes foram feitos passar através de um peneiro circular para dar grânulos de libertação controlada de 710 μιη-1700 pm. Em seguida, os grânulos esféricos obtidos foram secos a 40 °C durante 16 h sob vácuo. 314
Composição em 164,0 mg de grânulos de libertação controlada grânulos dc i Exemplo 19 100 mg copolimero de ácido metacrilico S 30, 0 mg copolimero de ácido metacrilico L 10, 0 mg talco 20, 0 mg citrato de trietilo 4, 0 mg total 164, 0 mg
Exemplo 24
Foram misturados 104 mg de grânulos revestidos entericamente obtidos no Exemplo 2 e 614 mg de grânulos de libertação controlada obtidos no Exemplo 23 e foi ali adicionado 239 mg de poli(óxido de etileno) (nome comercial: Polyox WSR Coagulante, produzido por Dow Chemical Co., Ltd.) para obter uma mistura. Duas cápsulas de gelatina n° 0 foram cheias com a mistura resultante para obter uma cápsula (corresponde a 30 mg de Composto A).
Exemplo 25
Foram misturados 104 mg de grânulos revestidos entericamente obtidos no Exemplo 2 e 614 mg de grânulos de libertação controlada obtidos no Exemplo 23 e a mistura resultante foi cheia em duas cápsulas de gelatina n° 0 para obter uma cápsula (corresponde a 30 mg de Composto A). 315
Exemplo Experimental 7
Uma cápsula obtida no Exemplo 24 foi administrada por via oral com 30 mL de água a um cão beagle em jejum. Cada concentração de Composto A no plasma às 1 h, 2 h, 4 h, 6 h, 7 h, 8 h e 10 h após administração foi 106 ng/mL, 135 ng/mL, 639 ng/mL, 129 ng/mL, 49 ng/mL, 16 ng/mL e 0 ng/mL, respectivamente.
Exemplo de Comparaçao 1
Uma cápsula de gelatina n° 0 obtida no Exemplo 2, a qual foi cheia com 414 mg de grânulos revestidos entericamente, foi administrada por via oral com 30 mL de água a um cão beagle em jejum. Cada concentração de Composto A no plasma às 1 h, 2 h, 4 h, 6 h, 7 h, 8 h e 10 h após administração foi 2, 068 ng/mL, 689 ng/mL, 70 ng/mL, 0 ng/mL, 0 ng/mL, 0 ng/mL e 0 ng/mL, respectivamente.
Exemplo 26
Foram suspensos 150 g de Composto A, 50 g de carbonato de magnésio, 25 g de hidroxipropilcelulose pouco substituída e 25 g de hidroxipropilcelulose em 1420 g de água purificada para obter uma solução para pulverização. Foi carregado 200 g de celulose cristalina (esfera) num granulador de leito fluidizado com agitação (SPIR-A-FLOW, fabricado por Freund Industrial Co., Ltd.) e foi pulverizada com a solução para pulverização acima nas condições de temperatura de ar de entrada: 62 °C, velocidade rotação do rotor: 300 rpm, taxa de pulverização da solução de 316 revestimento: 10 g/min. e pressão do ar de pulverização: 1,0 kg/cm2 para dar grânulos esféricos possuindo a seguinte composição. Os grânulos esféricos resultantes foram secos a 40 °C durante 16 h sob vácuo e feitos passar através de um peneiro circular para dar grânulos de libertação controlada de 500 pm-1400 pm.
Composição em 41,24 mg de grânulos celulose cristalina (esfera) 22,5 mg
Composto A 11,25 mg carbonato de magnésio 3,75 mg hidroxipropilcelulose pouco substituída 10,0 mg hidroxipropilcelulose 1,87 mg total 41,24 mg
Exemplo 27
Foram bem misturados 90 g de Composto A, 31,5 g de carbonato de magnésio, 58,5 g de sacarose purificada e 22,5 g de hidroxipropilcelulose pouco substituída para obter um pó para polvilhar da camada de ingrediente activo. Foi carregado 110 g dos grânulos obtidos no Exemplo 26 num granulador de leito fluidizado centrífugo (CF-mini, fabricado por Freund Industrial Co., Ltd.) e foi revestido com o pó para polvilhar da camada de ingrediente activo acima enquanto era pulverizada uma solução de hidroxipropilcelulose (2% p/p), produzindo desse modo grânulos esféricos possuindo a seguinte composição. Os grânulos esféricos obtidos foram secos a 40 °C durante 16 h sob vácuo e feitos passar através de um peneiro circular para dar grânulos de 710 pm-140 0 pm. 317
Composição em 118,03 mg de grânulos grânulos do Exemplo 26 41,25 mg Composto A 33, 75 mg carbonato de magnésio 11, 81 mg sacarose purificada 21, 94 mg hidroxipropilcelulose pouco substituída 8, 44 mg hidroxipropilcelulose 0,84 mg total 118,03 mg
Exemplo 28
Os grânulos obtidos no Exemplo 27 foram revestidos com uma solução de revestimento para a camada intermédia utilizando um granulador de leito fluidizado com agitação (SPIR-A-FLOW, fabricado por Freund Industrial Co., Ltd.) e foram secos intactos para dar grânulos possuindo a seguinte composição. A solução de revestimento para a camada intermédia foi produzida dissolvendo 20,09 g de hidroxipropilmetilcelulose 2910 em 361,55 g de água purificada e dispersando em seguida 8,03 g de óxido de titânio e 12,05 g de talco na solução obtida. A operação de revestimento foi realizada nas condições de temperatura de ar de entrada: 62 °C, velocidade rotação do rotor: 200 rpm, taxa de pulverização da solução de revestimento: 3,0 g/min. e pressão do ar de pulverização: 1,0 kg/cm2. Os grânulos esféricos resultantes foram secos a 40 °C durante 16 h sob vácuo e feitos passar através de um peneiro circular para dar grânulos de 710 μιη-1400 μιη. 318
Composição em 133,03 mg de grânulos revestido com um camada intermédia grânulos do Exemplo 27 118,03 mg hidroxipropilmetilcelulose 2910 7,5 mg talco 4,5 mg óxido de titânio 3,0 mg total 133,03 mg
Exemplo 29
Foram dissolvidos 25 g de Macrogol 6000 e 10 g de Polissorbato 80 em 1206 g de água purificada, e foram dispersos 78 g de talco, 25 g de óxido de titânio e 866, 7 g de copolímero de ácido metacrilico LD (260 g como teor sólido) na solução resultante para obter uma solução de revestimento entérico. Os grânulos obtidos no Exemplo 28 foram revestido com a solução de revestimento entérico acima utilizando um granulador de leito fluidizado com agitação (SPIR-A-FLOW, fabricado por Freund
Industrial Co., Ltd.) nas condições de temperatura de ar de entrada: 45 °C, velocidade rotação do rotor: 200 rpm, taxa de pulverização da solução de revestimento: 3,8 g/min. e pressão do ar de pulverização: 1,0 kg/cm2, seguida de secagem como estava e passagem através de um peneiro circular para dar grânulos revestidos entericamente de 710 μιη-1400 pm possuindo a seguinte composição. Os grânulos esféricos obtidos foram secos a 40 °C durante 16 h sob vácuo. 319
Composição entericamente em 165,18 mg dos grânulos revestidos grânulos do Exemplo 28 133,03 mg copolimero de ácido metacrilico LD 70 mg teor sólido) talco 6,30 mg Macrogol 6000 2,02 mg óxido de titânio 2,02 mg Polissorbato 80 0,81 mg total 165,18 mg mg como
Exemplo 30
Foram dissolvidos 36 g de copolimero de ácido metacrilico S, 12 g de copolimero de ácido metacrilico L e 4,8 g de citrato de trietilo numa solução mista de água purificada (69,12 g) e etanol absoluto (622, 08 g) , e foi disperso 24 g de talco na solução resultante para obter uma solução de revestimento. Foi revestido 100 g dos grânulos obtidos no Exemplo 28 com a solução de revestimento acima utilizando um granulador de leito fluidizado com agitação (SPIR-A-FLOW, fabricado por Freund Industrial Co., Ltd.) nas condições de temperatura de ar de entrada: 30 °C, velocidade rotação do rotor: 100 rpm, taxa de pulverização da solução de revestimento: 3,0 g/min. e pressão do ar de pulverização: 1,0 kg/cm2 para dar grânulos de libertação controlada possuindo a seguinte composição os quais estão revestidos com uma camada de revestimento de libertação controlada que é solúvel de modo dependente do pH (libertando um ingrediente activo no caso de um valor superior a um determinado pH). Os grânulos esféricos resultantes foram feitos passar 320 através de um peneiro circular para dar grânulos de libertação controlada de 1180 μιη-1700 pm. Em seguida, os grânulos esféricos obtidos foram secos a 40 °C durante 16 h sob vácuo.
Composição em 196,88 mg de grânulos de libertação controlada grânulos do Exemplo 28 133,03 mg copolímero de ácido metacrilico S 29,93 mg copolímero de ácido metacrilico L 9,98 mg talco 19,95 mg citrato de trietilo 3,99 mg total 196,88 mg
Exemplo 31
Foram dissolvidos 24 g de copolímero de ácido metacrilico S, 24 g de copolímero de ácido metacrilico L e 4,8 g de citrato de trietilo numa solução mista de água purificada (69,12 g) e etanol absoluto (622, 08 g) , e foi disperso 24 g de talco na solução resultante para obter uma solução de revestimento. Foi revestido 100 g dos grânulos obtidos no Exemplo 28 com a solução de revestimento acima utilizando um granulador de leito fluidizado com agitação (SPIR-A-FLOW, fabricado por Freund
Industrial Co., Ltd.) nas condições de temperatura de ar de entrada: 30 °C, velocidade rotação do rotor: 100 rpm, taxa de pulverização da solução de revestimento: 3,0 g/min. e pressão do ar de pulverização: 1,0 kg/cm2 para dar grânulos de libertação controlada possuindo a seguinte composição os quais estão revestidos com uma camada de revestimento de libertação controlada que é solúvel de modo dependente do pH (libertando um 321 ingrediente activo no caso de um valor superior a um determinado pH) . Os grânulos esféricos resultantes foram feitos passar através de um peneiro circular para dar grânulos de libertação controlada de 1180 μιη-1700 pm. Em seguida, os grânulos esféricos obtidos foram secos a 40 °C durante 16 h sob vácuo.
Composição em 196,88 mg de grânulos de libertação controlada grânulos do Exemplo 28 133,03 mg copolímero de ácido metacrílico S 19,95 mg copolimero de ácido metacrílico L 19,95 mg talco 19,95 mg citrato de trietilo 3, 99 mg total 196,88 mg
Exemplo 32
Foram misturados 28 mg de grânulos revestidos entericamente obtidos no Exemplo 29 e 98,7 mg de grânulos de libertação controlada obtidos no Exemplo 30 e foi ali adicionado 42,3 mg de poli(óxido de etileno) (nome comercial: Polyox WSR Coagulante, produzido por Dow Chemical Co., Ltd.) para obter uma mistura. Uma cápsula n° 1 foi cheia com a mistura resultante para obter uma cápsula (corresponde a 30 mg de Composto A).
Exemplo 33
Foram misturados 28 mg de grânulos revestidos entericamente obtidos no Exemplo 29 e 98,7 mg de grânulos de libertação 322 controlada obtidos no Exemplo 31 e foi ali adicionado 42,3 mg de poli(óxido de etileno) (nome comercial: Polyox WSR Coagulante, produzido por Dow Chemical Co., Ltd.) para obter uma mistura. Uma cápsula n° 1 foi cheia com a mistura resultante para obter uma cápsula (corresponde a 30 mg de Composto A).
Exemplo 34
Foram misturados 56 mg de grânulos revestidos entericamente obtidos no Exemplo 29 e 197,4 mg de grânulos de libertação controlada obtidos no Exemplo 30 e a mistura resultante foi cheia numa cápsula n° 2 para dar uma cápsula (corresponde a 60 mg de Composto A).
Exemplo 35
Foram misturados 84 mg de grânulos revestidos entericamente obtidos no Exemplo 29 e 296,1 mg de grânulos de libertação controlada obtidos no Exemplo 30 e a mistura resultante foi cheia numa cápsula n° 1 para dar uma cápsula (corresponde a 90 mg de Composto A).
Exemplo 36
Foram misturados 42 mg de grânulos revestidos entericamente obtidos no Exemplo 29 e 148,05 mg de grânulos de libertação controlada obtidos no Exemplo 30 e a mistura resultante foi cheia numa cápsula n° 3 para dar uma cápsula (corresponde a 45 mg de Composto A). 323
Exemplo 37
Foram dissolvidos 48 g de copolímero de ácido metacrílico S e 4,8 g de citrato de trietilo numa solução mista de água purificada (69,12 g) e etanol absoluto (622,08 g), e foi disperso 24 g de talco na solução resultante para obter uma solução de revestimento. Foi revestido 100 g dos grânulos obtidos no Exemplo 30 com a solução de revestimento acima utilizando um granulador de leito fluidizado com agitação (SPIR-A-FLOW, fabricado por Freund Industrial Co., Ltd.) nas condições de temperatura de ar de entrada: 30 °C, velocidade rotação do rotor: 100 rpm, taxa de pulverização da solução de revestimento: 3,0 g/min. e pressão do ar de pulverização: 1,0 kg/cm2 para dar grânulos de libertação controlada possuindo a seguinte composição os quais estão revestidos com uma camada de revestimento de libertação controlada que é solúvel de modo dependente do pH (libertando um ingrediente activo no caso de um valor superior a um determinado pH) . Os grânulos esféricos resultantes foram feitos passar através de um peneiro circular para dar grânulos de libertação controlada de 1180 μιη-1700 pm. Em seguida, os grânulos esféricos obtidos foram secos a 40 °C durante 16 h sob vácuo.
Composição em 207,52 mg de grânulos de libertação controlada grânulos do Exemplo 30 196,88 mg copolímero de ácido metacrílico S 6,65 mg talco 3,32 mg citrato de trietilo 0,67 mg total 207,52 mg 324
Exemplo 38
Foram dissolvidos 48 g de copolímero de ácido metacrílico S e 4,8 g de citrato de trietilo numa solução mista de água purificada (69,12 g) e etanol absoluto (622, 08 g) , e foi disperso 24 g de talco na solução resultante para obter uma solução de revestimento. Foi revestido 100 g dos grânulos obtidos no Exemplo 31 com a solução de revestimento acima utilizando um granulador de leito fluidizado com agitação (SPIR-A-FLOW, fabricado por Freund Industrial Co., Ltd.) nas condições de temperatura de ar de entrada: 30 °C, velocidade rotação do rotor: 100 rpm, taxa de pulverização da solução de revestimento: 3,0 g/min. e pressão do ar de pulverização: 1,0 kg/cm2 para dar grânulos de libertação controlada possuindo a seguinte composição os quais estão revestidos com uma camada de revestimento de libertação controlada que é solúvel de modo dependente do pH (libertando um ingrediente activo no caso de um valor superior a um determinado pH). Os grânulos esféricos resultantes foram feitos passar através de um peneiro circular para dar grânulos de libertação controlada de 1180 pm-1700 pm. Em seguida, os grânulos esféricos obtidos foram secos a 40 °C durante 16 h sob vácuo.
Composição em 207,52 mg de grânulos de libertação controlada grânulos do Exemplo 31 196,88 mg copolímero de ácido metacrílico S 6,65 mg talco 3,32 mg citrato de trietilo 0,67 mg total 207,52 mg 325
Exemplo 39
Foram misturados 28 mg de grânulos revestidos entericamente obtidos no Exemplo 29 e 103,8 mg de grânulos de libertação controlada obtidos no Exemplo 37 e foi ali adicionado 43,9 mg de poli(óxido de etileno) (nome comercial: Polyox WSR Coagulante, produzido por Dow Chemical Co., Ltd.) para obter uma mistura. Uma cápsula n° 1 foi cheia com a mistura resultante para obter uma cápsula (corresponde a 30 mg de Composto A).
Exemplo 40
Foram misturados 28 mg de grânulos revestidos entericamente obtidos no Exemplo 29 e 103,8 mg de grânulos de libertação controlada obtidos no Exemplo 38 e foi ali adicionado 43,9 mg de poli(óxido de etileno) (nome comercial: Polyox WSR Coagulante, produzido por Dow Chemical Co., Ltd.) para obter uma mistura. Uma cápsula n° 1 foi cheia com a mistura resultante para obter uma cápsula (corresponde a 30 mg de Composto A).
Exemplo 41
Foram misturados 56 mg de grânulos revestidos entericamente obtidos no Exemplo 29 e 207,5 mg de grânulos de libertação controlada obtidos no Exemplo 37 e a mistura resultante foi cheia numa cápsula n° 2 para dar uma cápsula (corresponde a 60 mg de Composto A). 326
Exemplo 42
Foram misturados 84 mg de grânulos revestidos entericamente obtidos no Exemplo 29 e 311,3 mg de grânulos de libertação controlada obtidos no Exemplo 37 e a mistura resultante foi cheia numa cápsula n° 1 para dar uma cápsula (corresponde a 90 mg de Composto A).
Exemplo 43
Foram misturados 42 mg de grânulos revestidos entericamente obtidos no Exemplo 29 e 155,6 mg de grânulos de libertação controlada obtidos no Exemplo 37 e a mistura resultante foi cheia numa cápsula n° 3 para dar uma cápsula (corresponde a 45 mg de Composto A).
Exemplo 44
Foram bem misturados 300 g de Composto A, 105 g de carbonato de magnésio, 195 g de sacarose purificada e 75 g de hidroxipropilcelulose pouco substituída para obter um pó para polvilhar para a camada de ingrediente activo. Foram bem misturados 75 g de sacarose purificada, 48,8 g de óxido de titânio e 18,8 g de hidroxipropilcelulose pouco substituída para obter um pó para polvilhar para a camada intermédia. Foram carregados 375 g de grânulos esféricos de sacarose·amido (nome comercial: Nonpareil-101, produzidos por Freund Industrial Co., Ltd.) num granulador de leito fluidizado centrífugo (CF-360, fabricado por Freund Industrial Co., Ltd.) e as esferas de sacarose·amido foram revestidas com o pó para polvilhar para a 327 camada de ingrediente activo acima enquanto era pulverizada uma solução de hidroxipropilcelulose (2% p/p), produzindo desse modo grânulos esféricos. Os grânulos esféricos obtidos foram secos a 40 °C durante 16 h sob vácuo e feitos passar através de um peneiro circular para dar grânulos de 710 μιη-1400 pm.
Composição em 158,07 mg de grânulos 56,25 mg 0,57 mg 45,00 mg 15,75 mg 29.25 mg 11.25 mg 158,07 mg esferas de sacarose·amido hidroxipropilcelulose pó para polvilhar para a camada de ingrediente activo
Composto A carbonato de magnésio sacarose purificada hidroxipropilcelulose pouco substituída total
Exemplo 45
Os grânulos obtidos no Exemplo 44 foram revestidos com uma solução de revestimento para a camada intermédia utilizando um granulador de leito fluidizado com agitação (SPIR-A-FLOW, fabricado por Freund Industrial Co., Ltd.), e foram secos intactos para dar grânulos possuindo a seguinte composição. A solução de revestimento para a camada intermédia foi produzida dissolvendo 20,09 g de hidroxipropilmetilcelulose 2910 em 361,55 g de água purificada e dispersando em seguida 8,03 g de óxido de titânio e 12,05 g de talco na solução obtida. A operação de revestimento foi realizada nas condições de temperatura de ar de entrada: 62 °C, velocidade rotação do 328 rotor: 200 rpm, taxa de pulverização da solução de revestimento: 3,0 g/min. e pressão do ar de pulverização: 1,0 kg/cm2. Os grânulos esféricos resultantes foram secos a 40 °C durante 16 h sob vácuo e feitos passar através de um peneiro circular para dar grânulos de 710 μιη-1400 pm.
Composição em 188,07 mg de grânulos revestido com um camada intermédia 158.07 mg 15,00 mg 9.00 mg 6.00 mg 188.07 mg grânulos do Exemplo 44 hidroxipropilmetilcelulose 2910 talco óxido de titânio total
Exemplo 46
Foram dissolvidos 36 g de copolímero de ácido metacrílico S, 12 g de copolímero de ácido metacrílico L e 4, 8 g de citrato de trietilo numa solução mista de água purificada (69,12 g) e etanol absoluto (622, 08 g) , e foi disperso 24 g de talco na solução resultante para obter uma solução de revestimento. Foi revestido 100 g dos grânulos obtidos no Exemplo 45 com a solução de revestimento acima utilizando um granulador de leito fluidizado com agitação (SPIR-A-FLOW, fabricado por Freund Industrial Co., Ltd.) nas condições de temperatura de ar de entrada: 30 °C, velocidade rotação do rotor: 100 rpm, taxa de pulverização da solução de revestimento: 3,0 g/min. e pressão do ar de pulverização: 1,0 kg/cm2 para dar grânulos de libertação controlada possuindo a seguinte composição os quais estão revestidos com uma camada de revestimento de libertação 329 controlada que é solúvel de modo dependente do pH (libertando um ingrediente activo no caso de um valor superior a um determinado pH) . Os grânulos esféricos resultantes foram feitos passar através de um peneiro circular para dar grânulos de libertação controlada de 1180 pm-1700 pm. Em seguida, os grânulos esféricos obtidos foram secos a 40 °C durante 16 h sob vácuo.
Composição em 278,35 mg de grânulos de libertação controlada 188,07 mg 42,32 mg 14,11 mg 28,21 mg 5,64 mg 278,35 mg grânulos do Exemplo 45 copolimero de ácido metacrilico S copolimero de ácido metacrilico L talco citrato de trietilo total
Exemplo 47
Foram misturados 35,5 mg de grânulos revestidos entericamente obtidos no Exemplo 8 e 139,2 mg de grânulos de libertação controlada obtidos no Exemplo 46 e foi ali adicionado 58,2 mg de poli(óxido de etileno) (nome comercial: Polyox WSR Coagulante, produzido por Dow Chemical Co., Ltd.) para obter uma mistura. Uma cápsula n° 1 foi cheia com a mistura resultante para obter uma cápsula (corresponde a 30 mg de Composto A). 330
Exemplo 48
Foram misturados 71 mg de grânulos revestidos entericamente obtidos no Exemplo 8 e 278,35 mg de grânulos de libertação controlada obtidos no Exemplo 46 e a mistura resultante foi cheia numa cápsula n° 1 para dar uma cápsula (corresponde a 60 mg de Composto A).
Exemplo 49
Foram misturados 106,5 mg de grânulos revestidos entericamente obtidos no Exemplo 8 e 417,5 mg de grânulos de libertação controlada obtidos no Exemplo 46 e a mistura resultante foi cheia em duas cápsulas n° 2 para dar uma cápsula (corresponde a 90 mg de Composto A).
Exemplo 50
Foram misturados 53,3 mg de grânulos revestidos entericamente obtidos no Exemplo 8 e 208,8 mg de grânulos de libertação controlada obtidos no Exemplo 46 e a mistura resultante foi cheia numa cápsula n° 2 para dar uma cápsula (corresponde a 45 mg de Composto A).
Exemplo 51
Foram bem misturados 824, 4 g de Composto A, 303,2 g de carbonato de magnésio, 1062 g de sacarose purificada e 228,2 g de hidroxipropilcelulose pouco substituída para obter um pó para 331 polvilhar para a camada de ingrediente activo. Foram carregados 722,4 g de esferas de sacarose·amido (nome comercial: Nonpareil-101, produzidas por Freund Industrial Co., Ltd.) num granulador de leito fluidizado centrífugo (CF-360, fabricado por Freund Industrial Co., Ltd.) e as esferas de sacarose·amido foram revestidas com o pó para polvilhar para a camada de ingrediente activo acima enquanto era pulverizada uma solução de hidroxipropilcelulose (2% p/p), produzindo desse modo grânulos esféricos. Os grânulos esféricos obtidos foram secos a 40 °C durante 16 h sob vácuo e feitos passar através de um peneiro circular para dar grânulos de 710 pm-1400 pm.
Composição em 86,67 mg de grânulos esferas de sacarose·amido 20,64 mg hidroxipropilcelulose 0,24 mg pó para polvilhar para a camada de ingrediente activo
Composto A 22,50 mg carbonato de magnésio 8,25 mg sacarose purificada 28,83 mg hidroxipropilcelulose pouco substituída 6,21 mg total 86,67 mg
Exemplo 52
Os grânulos obtidos no Exemplo 51 foram revestidos com uma solução de revestimento para a camada intermédia utilizando uma máquina de revestimento de leito fluidizado (MP-10, fabricado por Powrex Co., Ltd.), e foram secos intactos para dar grânulos possuindo a seguinte composição. A solução de revestimento para 332 a camada intermédia foi produzida dissolvendo 270,0 g de hidroxipropilmetilcelulose 2910 em 4874 g de água purificada e dispersando em seguida 163,5 g de óxido de titânio e 108 g de talco na solução obtida. A operação de revestimento foi realizada nas condições de temperatura de ar de entrada: 67 °C, volume de ar de entrada: 1,5 m3/min., taxa de pulverização da solução de revestimento: 12,0 g/min., pressão do ar de pulverização: 0,28 MPa e volume de ar de pulverização: 90 NL/h. Os grânulos esféricos resultantes foram secos a 40 °C durante 16 h sob vácuo e feitos passar através de um peneiro circular para dar grânulos de 710 μιη-1400 pm.
Composição em 97,50 mg de grânulos revestido com uma camada intermédia grânulos do Exemplo 51 86,67 mg hidroxipropilmetilcelulose 2910 5,40 mg talco 2,16 mg óxido de titânio 3,27 mg total 97,50 mg
Exemplo 53
Foram dissolvidos 57, 60 g de Macrogol 6000 e 26, 40 g de Polissorbato 80 em 2724 g de água purificada, e foram dispersos 174 g de talco, 57,6 g de óxido de titânio e 19323 g de copolímero de ácido metacrílico LD (579,6 g como teor sólido) na solução resultante para obter uma solução de revestimento entérico. Os grânulos obtidos no Exemplo 52 foram revestidos com a solução de revestimento entérico acima utilizando um granulador de leito fluidizado com agitação (MP-10, fabricado 333 por Powrex Co., Ltd.) nas condições de temperatura de ar de entrada: 65 °C, volume de ar de entrada: 1,5 m3/min., taxa de pulverização da solução de revestimento: 15,0 g/min. e pressão do ar de pulverização: 0,30 MPa, e volume de ar de pulverização: 90 NL/h. Os grânulos resultantes foram secos como estavam e feitos passar através de um peneiro circular para dar grânulos revestidos entericamente de 710 ym-1400 ym possuindo a seguinte composição. Os grânulos esféricos obtidos foram secos a 40 °C durante 16 h sob vácuo, e a 1918 g e grânulos foram adicionados 0,96 g de talco e 0,96 g de aerosil para dar grânulos revestidos entericamente.
Composição em 120,0 mg dos grânulos revestidos entericamente grânulos do Exemplo 52 97, 5 mg copolímero de ácido metacrílico LD 48,3 mg (14,49 teor sólido) talco 4,35 mg Macrogol 6000 1, 44 mg óxido de titânio 1, 44 mg Polissorbato 80 0,66 mg talco 0,06 mg aerosil 0,06 mg total 120, 0 mg mg como
Exemplo 54
Foram bem misturados 1131 g de Composto A, 303,2 g de carbonato de magnésio, 750,1 g de sacarose purificada e 226,8 g de hidroxipropilcelulose pouco substituída para obter um pó para 334 polvilhar para a camada de ingrediente activo. Foram carregados 720,0 g de esferas de sacarose«amido (nome comercial: Nonpareil-101, produzidas por Freund Industrial Co. , Ltd.) num granulador de leito fluidizado centrífugo (CF-360, fabricado por Freund Industrial Co., Ltd.) e as esferas de sacarose·amido foram revestidas com o pó para polvilhar para a camada de ingrediente activo acima enquanto era pulverizada uma solução de hidroxipropilcelulose (2% p/p), produzindo desse modo grânulos esféricos. Os grânulos esféricos obtidos foram secos a 40 °C durante 16 h sob vácuo e feitos passar através de um peneiro circular para dar grânulos de 710 pm-1400 pm.
Composição em 189,0 mg de grânulos 45,0 mg 0,54 mg esferas de sacarose·amido hidroxipropilcelulose pó para polvilhar para a camada de ingrediente activo
Composto A 67,5 mg carbonato de magnésio 18,0 mg sacarose purificada 44,46 mg hidroxipropilcelulose pouco substituída 13,5 mg total 189,0 mg
Exemplo 55
Os grânulos obtidos no Exemplo 54 foram revestidos com uma solução de revestimento para a camada intermédia utilizando uma máquina de revestimento de leito fluidizado (MP-10, fabricado por Powrex Co., Ltd.) e foram secos intactos para dar grânulos 335 possuindo a seguinte composição. A solução de revestimento para a camada intermédia foi produzida dissolvendo 236,4 g de hidroxipropilmetilcelulose 2910 em 4255 g de água purificada e dispersando em seguida 141,6 g de óxido de titânio e 94,8 g de talco na solução obtida. A operação de revestimento foi realizada nas condições de temperatura de ar de entrada: 65 °C, volume de ar de entrada: 1,5 m3/min., taxa de pulverização da solução de revestimento: 12,0 g/min., pressão do ar de pulverização: 0,26 MPa e volume de ar de pulverização: 90 NL/h. Os grânulos esféricos resultantes foram secos a 40 °C durante 16 h sob vácuo e feitos passar através de um peneiro circular para dar grânulos de 710 μιη-1400 pm.
Composição em 212,64 mg de grânulos revestido com um camada intermédia grânulos do Exemplo 54 189,0 mg hidroxipropilmetilcelulose 2910 11,82 mg talco 4,74 mg óxido de titânio 7,08 mg total 212,64 mg
Exemplo 56
Foram dissolvidos 382,8 g de copolimero de ácido metacrílico S, 127,7 g de copolimero de ácido metacrílico L e 50,88 g de citrato de trietilo numa solução mista de água purificada (734, 8 g) e etanol absoluto (6614 g) , e foi disperso 255,1 g de talco na solução resultante para obter uma solução de revestimento. Os grânulos obtidos no Exemplo 55 foram revestidos com a solução de revestimento acima utilizando um granulador de 336 leito fluidizado com agitação (MP-10, fabricado por Powrex Co., Ltd.) nas condições de temperatura de ar de entrada: 65 °C, volume de ar de entrada: 1,5 m3/min., taxa de pulverização da solução de revestimento: 15,0 g/min., pressão do ar de pulverização: 0,30 MPa e volume de ar de pulverização: 90 NL/h para dar grânulos de libertação controlada possuindo a seguinte composição os quais estão revestidos com uma camada de revestimento de libertação controlada que é solúvel de modo dependente do pH (libertando um ingrediente activo no caso de um valor superior a um determinado pH). Os grânulos esféricos resultantes foram feitos passar através de um peneiro circular para dar grânulos de libertação controlada de 1180 μιη-1700 pm.
Em seguida, os grânulos esféricos obtidos foram secos a 40 °C durante 16 h sob vácuo, e a 1101 g de granulados foram adicionados 0,525 g de talco e 0,525 g de aerosil para dar grânulos revestidos entericamente.
Composição em 315,0 mg de grânulos de libertação controlada 212,64 mg 47,85 mg 15,96 mg 31,89 mg 6,36 mg 0,15 mg 0,15 mg 315,0 mg grânulos do Exemplo 55 copolimero de ácido metacrilico S copolimero de ácido metacrilico L talco citrato de trietilo talco aerosil total 337
Exemplo 57
Foram misturados 120 mg de grânulos revestidos entericamente obtidos no Exemplo 53 e 315 mg de grânulos de libertação controlada obtidos no Exemplo 56 e a mistura resultante foi cheia numa cápsula n° 1 para dar uma cápsula (corresponde a 90 mg de Composto A).
Exemplo 58
Foram misturados 80 mg de grânulos revestidos entericamente obtidos no Exemplo 53 e 210 mg de grânulos de libertação controlada obtidos no Exemplo 56 e a mistura resultante foi cheia numa cápsula n° 2 para dar uma cápsula (corresponde a 60 mg de Composto A).
Exemplo 59
Foram misturados 40 mg de grânulos revestidos entericamente obtidos no Exemplo 53 e 105 mg de grânulos de libertação controlada obtidos no Exemplo 56 e a mistura resultante foi cheia numa cápsula n° 3 para dar uma cápsula (corresponde a 30 mg de Composto A).
Exemplo 60 revestidos grânulos de a mistura
Foram misturados 240 mg de grânulos entericamente obtidos no Exemplo 53 e 210 mg de libertação controlada obtidos no Exemplo 56 e 338 resultante foi cheia numa cápsula n° 1 para dar uma cápsula (corresponde a 90 mg de Composto A).
Exemplo 61
Foram misturados 160 mg de grânulos revestidos entericamente obtidos no Exemplo 53 e 280 mg de grânulos de libertação controlada obtidos no Exemplo 56 e a mistura resultante foi cheia numa cápsula n° 1 para dar uma cápsula (corresponde a 90 mg de Composto A).
Exemplo 62
Foram misturados 192 mg de grânulos revestidos entericamente obtidos no Exemplo 53 e 252 mg de grânulos de libertação controlada obtidos no Exemplo 56 e a mistura resultante foi cheia numa cápsula n° 1 para dar uma cápsula (corresponde a 90 mg de Composto A).
Exemplo 63
Foram misturados 160 mg de grânulos revestidos entericamente obtidos no Exemplo 53 e 210 mg de grânulos de libertação controlada obtidos no Exemplo 56 e a mistura resultante foi cheia numa cápsula n° 1 para dar uma cápsula (corresponde a 75 mg de Composto A). 339
Exemplo 64 revestidos grânulos de a mistura uma cápsula
Foram misturados 100 mg de grânulos entericamente obtidos no Exemplo 53 e 262,5 mg de libertação controlada obtidos no Exemplo 56 e resultante foi cheia numa cápsula n° 1 para dar (corresponde a 75 mg de Composto A).
Exemplo 65
Foram misturados 133,3 mg de grânulos revestidos entericamente obtidos no Exemplo 53 e 233,3 mg de grânulos de libertação controlada obtidos no Exemplo 56 e a mistura resultante foi cheia numa cápsula n° 1 para dar uma cápsula (corresponde a 75 mg de Composto A).
Exemplo 66
Foram misturados 200 mg de grânulos revestidos entericamente obtidos no Exemplo 53 e 175 mg de grânulos de libertação controlada obtidos no Exemplo 56 e a mistura resultante foi cheia numa cápsula n° 1 para dar uma cápsula (corresponde a 75 mg de Composto A).
Exemplo 67 de grânulos revestidos e 186,7 mg de grânulos de Exemplo 56 e a mistura
Foram misturados 106,7 mg entericamente obtidos no Exemplo 53 libertação controlada obtidos no 340 resultante foi cheia numa cápsula n° 2 para dar uma cápsula (corresponde a 60 mg de Composto A).
Exemplo 68
Foram misturados 128 mg de grânulos revestidos entericamente obtidos no Exemplo 53 e 168 mg de grânulos de libertação controlada obtidos no Exemplo 56 e a mistura resultante foi cheia numa cápsula n° 2 para dar uma cápsula (corresponde a 60 mg de Composto A).
Exemplo 69
Foram misturados 160 mg de grânulos revestidos entericamente obtidos no Exemplo 53 e 140 mg de grânulos de libertação controlada obtidos no Exemplo 56 e a mistura resultante foi cheia numa cápsula n° 2 para dar uma cápsula (corresponde a 60 mg de Composto A).
Exemplo 70
Foram misturados 60 mg de grânulos revestidos entericamente obtidos no Exemplo 53 e 157,5 mg de grânulos de libertação controlada obtidos no Exemplo 56 e a mistura resultante foi cheia numa cápsula n° 2 para dar uma cápsula (corresponde a 45 mg de Composto A). 341
Exemplo 71
Foram misturados 120 mg de grânulos revestidos entericamente obtidos no Exemplo 53 e 105 mg de grânulos de libertação controlada obtidos no Exemplo 56 e a mistura resultante foi cheia numa cápsula n° 2 para dar uma cápsula (corresponde a 45 mg de Composto A). Exemplo 72 Foram misturados 80 mg de grânulos revestidos entericamente obtidos no Exemplo 53 e 140 mg de grânulos de libertação controlada obtidos no Exemplo 56 e a mistura resultante foi cheia numa cápsula n° 2 para dar uma cápsula (corresponde a 45 mg de Composto A). Exemplo 73 Foram misturados 96 mg de grânulos revestidos entericamente obtidos no Exemplo 53 e 126 mg de grânulos de libertação controlada obtidos no Exemplo 56 e a mistura resultante foi cheia numa cápsula n° 2 para dar uma cápsula (corresponde a 45 mg de Composto A). 342
Exemplo 74 revestidos grânulos de a mistura uma cápsula
Foram misturados 53,3 mg de grânulos entericamente obtidos no Exemplo 53 e 93,3 mg de libertação controlada obtidos no Exemplo 56 e resultante foi cheia numa cápsula n° 3 para dar (corresponde a 30 mg de Composto A).
Exemplo 75
Foram misturados 64 mg de grânulos revestidos entericamente obtidos no Exemplo 53 e 84 mg de grânulos de libertação controlada obtidos no Exemplo 56 e a mistura resultante foi cheia numa cápsula n° 3 para dar uma cápsula (corresponde a 30 mg de Composto A).
Exemplo 76
Foram misturados 80 mg de grânulos revestidos entericamente obtidos no Exemplo 53 e 70 mg de grânulos de libertação controlada obtidos no Exemplo 56 e a mistura resultante foi cheia numa cápsula n° 3 para dar uma cápsula (corresponde a 30 mg de Composto A). 343
Aplicabilidade Industrial
Uma vez que a preparação de libertação controlada da presente invenção pode prolongar o nível terapêutico eficaz controlando a libertação do ingrediente activo durante um período de tempo longo, ela pode proporcionar a eficácia de tratamento com uma dose baixa e a redução de efeitos secundários provocados pelo aumento do nível no sangue, bem como a redução do número de vezes de administração.
Lisboa, 16 de Abril de 2013 344

Claims (9)

  1. REIVINDICAÇÕES Cápsula compreendendo (i) um comprimido, granulado ou granulado fino no qual a libertação de ingrediente activo é controlada; compreendendo o referido comprimido, granulado ou granulado fino uma partícula central contendo um composto de imidazole representado pela fórmula (!'):
    em que o anel C' é (1) um anel de benzeno possuindo opcionalmente 1 a 3 substituintes seleccionados de um grupo consistindo de um átomo de halogéneo; grupo ciano; um grupo nitro; um grupo alquilo C1-7 opcionalmente substituído com um átomo de halogéneo, um grupo hidroxilo, um grupo alcoxilo C1-6, um grupo alcoxi Ci-6-carbonilo ou um grupo carbamoílo; um grupo hidroxilo; um grupo alcoxilo C1-6 opcionalmente substituído com átomo de halogéneo, grupo hidroxilo, grupo alcoxilo Ci_6, grupo alcoxi Ci_6-carbonilo ou grupo carbamoílo; um grupo arilo C6-14; um grupo ariloxilo C6-i4,· um grupo carboxilo; um grupo acilo seleccionado de formilo, alquil Ci-6-carbonilo, alcoxi C1-6-carbonilo, carbamoílo, N-alquil Ci_6-carbamoílo, N,N-di-alquil Ci-6-carbamoí lo, alquilsulf inilo C1-7 e alquilsulf onilo-Ci_7; um grupo aciloxilo seleccionado de grupo alquil Ci_6-carboniloxilo, grupo alcoxi Ci_6- carboniloxilo, grupo carbamoiloxilo, grupo alquil Ci-6- carbamoiloxilo, grupo alquilsulfiniloxilo Ci_7 e grupo alquilsulf oniloxilo Ci_7; e um grupo heterocí clico seleccionado de grupo 2- ou 3-tienilo, grupo 2-, 3- ou 4-piridilo, grupo 2- ou 3-furilo, grupo 1-, 2- ou 3-pirrolilo, grupo 2-, 3-, 4-, 5- ou 8-quinolilo, grupo 1-, 3- , 4- ou 5-isoquinolilo e grupo 1-, 2- ou 3-indolilo, ou (2) um anel de piridina possuindo opcionalmente 1 a 4 substituintes seleccionados de um grupo consistindo de um átomo de halogéneo; um grupo nitro; um grupo alquilo Ci_7 opcionalmente substituído com um átomo de halogéneo, um grupo hidroxilo, um grupo alcoxilo Ci-6, um grupo alcoxi Ci_6-carbonilo ou um grupo carbamoílo; um grupo hidroxilo; um grupo alcoxilo Ci-6 opcionalmente substituído com átomo de halogéneo, grupo hidroxilo, grupo alcoxilo C7-6, grupo alcoxi Ci-6-carbonilo ou grupo carbamoílo; um grupo arilo Cç-i4; um grupo ariloxilo C6-14; um grupo carboxilo; um grupo acilo seleccionado de formilo, alquil Ci_6-carbonilo, alcoxi Ci-6-carbonilo, carbamoílo, N-alquil Ci_6-carbamoí lo, N, N-di-alquil Ci-6-carbamoí lo, alquilsulf inilo Ci_7 e alquilsulfonilo Ci_7; um grupo aciloxilo seleccionado de grupo alquil Ci_6-carboniloxilo, grupo alcoxi Ci_6-carboniloxilo, grupo carbamoiloxilo, grupo alquil Ci_6- carbamoiloxilo, grupo alquilsulfiniloxilo Ci_7 e grupo alquilsulf oniloxilo Ci-7; e um grupo heterocíclico seleccionado de grupo 2- ou 3-tienilo, grupo 2-, 3- ou 4- piridilo, grupo 2- ou 3-furilo, grupo 1-, 2- ou 3-pirrolilo, grupo 2-, 3-, 4-, 5- ou 8-quinolilo, grupo 1-, 3-, 4- ou 5-isoquinolilo e grupo 1-, 2- ou 3-indolilo, 2 R° é um átomo de hidrogénio; um grupo aralquilo C7-i6 opcionalmente substituído com um átomo de halogéneo, um grupo hidroxilo, um grupo alcoxilo Ci_6f um grupo alcoxi Ci_6-carbonilo ou um grupo carbamoílo; grupo acilo seleccionado de formilo, alquil Ci_6-carbonilo, alcoxi Ci_6-carbonilo, carbamoílo, N-alquil Ci_6-carbamoí lo, N, N-di-alquil Ci_6-carbamoílo, alquilsulf inilo C1-7 e alquilsulf onilo C1-7; ou grupo aciloxilo seleccionado de grupo alquil C1-6- carboniloxilo, grupo alcoxi Ci-6-carboniloxilo, grupo carbamoiloxilo, grupo alquil Ci-6-carbamoiloxilo, grupo alquilsulfiniloxilo C1-7 e grupo alquilsulfoniloxilo Ci_7, R1, R2 e R3 são iguais ou diferentes e são um átomo de hidrogénio; um C1-7, grupo alquilo opcionalmente substituído com um átomo de halogéneo, um grupo hidroxilo, um grupo alcoxilo C1-6, um grupo alcoxi Ci-6-carbonilo ou um grupo carbamoílo; um grupo alcoxilo C1-6 opcionalmente substituído com átomo de halogéneo, grupo hidroxilo, grupo alcoxilo C1-6, grupo alcoxi Ci-6-carbonilo ou um grupo carbamoílo; ou um grupo amino, um grupo mono-alquil Ci_6-amino, um grupo mono-aril C6-i4-amino, um grupo di-alquil Ci_6-amino, ou um grupo di-aril C6_i4-amino, e Y representa um átomo de azoto ou CH; ou um seu sal ou um seu isómero opticamente activo como um ingrediente activo, e uma camada de revestimento de libertação controlada solúvel de modo dependente do pH, a qual compreende uma mistura de dois ou mais tipos de substâncias poliméricas possuindo propriedades de libertação diferentes seleccionadas do grupo consistindo de ftalato de hidroxipropilmetilcelulose, acetato ftalato de celulose, carboximetiletilcelulose, 3 copolímero de metacrilato de metilo-ácido metacrílico, copolímero de ácido metacrílico-acrilato de etilo, copolímero de ácido metacrílico-acrilato de metilo- metacrilato de metilo, acetato succinato de hidroxipropilcelulose, poli(acetato ftalato de vinilo) e goma-laca; sendo a referida substância polimérica solúvel na gama de pH de 6,0 a 7,5, e (ii) um comprimido, granulado ou granulado fino compreendendo uma partícula central contendo o ingrediente activo e um revestimento entérico que é capaz de ser dissolvido, libertando desse modo o ingrediente activo numa gama de pH não inferior a 5,0, nem superior a 6,0.
  2. 2. Cápsula de acordo com a reivindicação 1, em que a camada de revestimento de libertação controlada solúvel de modo dependente do pH é preparada numa camada intermédia que é preparada sobre a partícula central contendo o ingrediente activo.
  3. 3. Cápsula de acordo com a reivindicação 1 ou 2, em que 0 ingrediente activo é lansoprazole.
  4. 4 . Cápsula de acordo com a reivindicação 1 ou 2, em que o ingrediente activo é um isómero R opticamente activo de lansoprazole
  5. • 5 . Cápsula de acordo com a reivindicação 1 ou 2, em que 0 ingrediente activo é um isómero S opticamente activo de lansoprazole. 4
  6. 6. Cápsula de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 5, em que a particula central contendo o ingrediente activo contém um sal inorgânico básico como estabilizante.
  7. 7. Cápsula de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 6, em que a camada de revestimento de libertação controlada solúvel de modo dependente do pH do comprimido, granulado ou granulado fino na qual a libertação do ingrediente activo é controlada é uma camada solúvel numa gama de pH não inferior a 6,5, nem superior a 7,0.
  8. 8. Cápsula de acordo com a reivindicação 7, em que a camada de revestimento de libertação controlada solúvel de modo dependente do pH contém uma mistura de dois ou mais tipos de copolimeros de metacrilato de metilo-ácido metacrilico possuindo propriedades de libertação diferentes.
  9. 9. Cápsula de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 8, a qual contém ainda um polímero gelificante. Lisboa, 16 de Abril de 2013 5
PT37541166T 2002-10-16 2003-10-15 Preparação de libertação controlada PT1553929E (pt)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2002301876 2002-10-16
JP2003066336 2003-03-12

Publications (1)

Publication Number Publication Date
PT1553929E true PT1553929E (pt) 2013-04-23

Family

ID=32109465

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PT37541166T PT1553929E (pt) 2002-10-16 2003-10-15 Preparação de libertação controlada

Country Status (27)

Country Link
US (7) US7790755B2 (pt)
EP (3) EP2277510B1 (pt)
JP (2) JP5330967B2 (pt)
KR (3) KR101401913B1 (pt)
CN (1) CN101884629B (pt)
AR (1) AR041562A1 (pt)
AU (2) AU2003272098B2 (pt)
BR (2) BR122016030094B8 (pt)
CA (2) CA2737851C (pt)
CR (2) CR10284A (pt)
CY (1) CY1114599T1 (pt)
DK (1) DK1553929T3 (pt)
ES (1) ES2410812T5 (pt)
IL (1) IL167447A (pt)
MA (1) MA27456A1 (pt)
MX (2) MXPA05003902A (pt)
MY (2) MY148805A (pt)
NO (2) NO342002B1 (pt)
NZ (2) NZ539353A (pt)
OA (1) OA13143A (pt)
PE (3) PE20090076A1 (pt)
PL (2) PL219122B1 (pt)
PT (1) PT1553929E (pt)
SG (1) SG164281A1 (pt)
SI (1) SI1553929T1 (pt)
TW (2) TWI378794B (pt)
WO (1) WO2004035020A2 (pt)

Families Citing this family (54)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8101209B2 (en) * 2001-10-09 2012-01-24 Flamel Technologies Microparticulate oral galenical form for the delayed and controlled release of pharmaceutical active principles
FR2830447B1 (fr) * 2001-10-09 2004-04-16 Flamel Tech Sa Forme galenique orale microparticulaire pour la liberation retardee et controlee de principes actifs pharmaceutiques
JP4732696B2 (ja) 2002-04-09 2011-07-27 フラメル・テクノロジー 活性成分の改変された放出のための、マイクロカプセルの水性懸濁液形態での経口医薬品製剤
WO2004080439A1 (ja) 2003-03-12 2004-09-23 Takeda Pharmaceutical Company Limited 高濃度に活性成分を球形核に付着させた医薬組成物
WO2004082665A1 (ja) 2003-03-17 2004-09-30 Takeda Pharmaceutical Company Limited 放出制御組成物
TW200606163A (en) 2004-04-22 2006-02-16 Eisai Co Ltd Imidazopyridine compound
WO2006009602A2 (en) 2004-06-16 2006-01-26 Tap Pharmaceutical Products, Inc. Multiple ppi dosage form
US8871273B2 (en) 2005-02-25 2014-10-28 Takeda Pharmaceutical Company Limited Method for producing granules
US8828429B2 (en) * 2005-03-03 2014-09-09 Takeda Pharmaceutical Company Limited Release-control composition
US20070015782A1 (en) 2005-04-15 2007-01-18 Eisai Co., Ltd. Benzimidazole compound
US9040564B2 (en) 2005-04-28 2015-05-26 Eisai R&D Management Co., Ltd. Stabilized composition
CN101351232A (zh) * 2005-12-28 2009-01-21 巴斯夫欧洲公司 用于生产吸水性材料的方法
US20090068263A1 (en) * 2006-04-20 2009-03-12 Themis Laboratories Private Limited Multiple unit compositions
WO2008094877A2 (en) * 2007-01-30 2008-08-07 Drugtech Corporation Compositions for oral delivery of pharmaceuticals
US8679541B2 (en) * 2007-03-14 2014-03-25 Particle Dynamics International, Llc Spatial arrangement of particles in a drinking device for oral delivery of pharmaceuticals
CN101896171B (zh) * 2007-05-08 2012-05-23 陶氏环球技术公司 水分散性聚合物组合物
KR20100116165A (ko) * 2007-10-12 2010-10-29 다케다 파마슈티칼스 노쓰 어메리카, 인코포레이티드 음식 섭취와 관계없이 위장 장애를 치료하는 방법
EP2227462A1 (en) 2007-12-31 2010-09-15 Takeda Pharmaceutical Company Limited Crystalline solvated forms of (r) -2- [[[3-methyl-4- (2, 2, 2-trifluoroethoxy) -2-pyridinyl]methyl]sulfinyl]-1h-benz imidazole
PE20091620A1 (es) 2008-03-11 2009-11-12 Takeda Pharmaceutical Preparacion solida de desintegracion oral
TWI519322B (zh) * 2008-04-15 2016-02-01 愛戴爾製藥股份有限公司 包含弱鹼性藥物及控制釋放劑型之組合物
FR2938432B1 (fr) * 2008-11-14 2011-05-20 Debregeas Et Associes Pharma Nouveau procede de preparation de granules de principes actifs, et granules tels qu'obtenus
CN105343885A (zh) * 2009-11-20 2016-02-24 汉达医药有限责任公司 右兰索拉唑的口服配方
US20110189271A1 (en) * 2010-02-02 2011-08-04 Vishal Lad Pharmaceutical formulations of acid-labile drugs
CA2798081C (en) 2010-05-12 2024-02-13 Spectrum Pharmaceuticals, Inc. Lanthanum carbonate hydroxide, lanthanum oxycarbonate and methods of their manufacture and use
JP5572706B2 (ja) * 2010-06-08 2014-08-13 学校法人神戸学院 コーティング粒子及びコーティング粒子の製造方法
MX361138B (es) 2010-06-16 2018-11-28 Takeda Pharmaceuticals Usa Inc Formas novedosas de dosificacion de liberacion modificada de inhibidor de xantina oxidorreductasa o inhibidores de xantina oxidasa.
WO2012001705A2 (en) 2010-06-29 2012-01-05 Cadila Healthcare Limited Pharmaceutical compositions of (r)-lansoprazole
US20120201886A1 (en) * 2010-07-30 2012-08-09 Micro Labs Limited Coated Extended Release Pharmaceutical Compositions Containing Paliperidone
US20120164233A1 (en) 2010-07-30 2012-06-28 Ranbaxy Laboratories Limited Pulsatile release pharmaceutical formulation of dexlansoprazole
CN103402501A (zh) * 2010-12-29 2013-11-20 雷迪博士实验室有限公司 调节释放的苯并咪唑制剂
WO2012103411A2 (en) 2011-01-28 2012-08-02 Zx Pharma, Llc Controlled-release melatonin composition and related methods
US9532952B2 (en) 2011-01-28 2017-01-03 Physician's Seal, LLC Controlled-release compositions of melatonin combined with sedative and/or analgesic ingredients
US8911780B2 (en) 2011-02-11 2014-12-16 Zx Pharma, Llc Multiparticulate L-menthol formulations and related methods
US8808736B2 (en) 2011-02-11 2014-08-19 Zx Pharma, Llc Enteric coated multiparticulate controlled release peppermint oil composition and related methods
PL2672981T3 (pl) 2011-02-11 2018-09-28 Zx Pharma, Llc Wielocząstkowe preparaty l-mentolu i powiązane sposoby
WO2012111024A1 (en) 2011-02-18 2012-08-23 Suven Nishtaa Pharma Pvt Ltd Pharmaceutical compositions of dexlansoprazole
EA201490840A1 (ru) 2011-10-21 2014-08-29 Такеда Фармасьютикал Компани Лимитед Препарат с замедленным высвобождением
US20140330192A1 (en) * 2012-02-13 2014-11-06 The Ex Plant Company Dressing for application to a wound or burn
US20130209592A1 (en) * 2012-02-13 2013-08-15 Steven C. Denstman Plant Extract Based Compositions and Methods For Treating Chronic Wounds
SMT201900021T1 (it) 2013-04-23 2019-02-28 Zx Pharma Llc Composizione gastroresistente a base di multiparticolato con sottorivestimento proteinaceo
KR20160081322A (ko) 2014-12-31 2016-07-08 삼아제약 주식회사 양성자 펌프 억제제를 유효성분으로 포함하며 방출이 제어된 약제학적 조성물
CN107648231B (zh) * 2016-07-25 2021-07-16 江苏豪森药业集团有限公司 右兰索拉唑药物制剂
KR101907116B1 (ko) * 2016-07-25 2018-10-11 한미약품 주식회사 에스오메프라졸, 또는 약학적으로 허용 가능한 그의 염을 포함하는, pH-의존성 약물 방출 특성이 개선된 제형
KR101877350B1 (ko) * 2016-10-28 2018-08-09 한미약품 주식회사 에스오메프라졸 함유 복합 캡슐제 및 그 제조방법
KR102727681B1 (ko) 2019-02-08 2024-11-07 주식회사유한양행 덱스란소프라졸 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 함유하는 안정한 경구투여용 약학 제제
CN111909044A (zh) * 2019-05-09 2020-11-10 南京爱德程医药科技有限公司 2-(烷基氨基)乙基苯甲酸酯类化合物的合成方法
CA3139155A1 (en) * 2019-05-31 2020-12-03 Denali Therapeutics Inc. Modified release formulation of a pyrimidinylamino-pyrazole compound, and methods of treatment
US11839622B1 (en) 2020-01-15 2023-12-12 Randall Lewarchik Consumable nutraceutical composition
KR102471545B1 (ko) 2020-11-20 2022-11-29 서울대학교 산학협력단 덱스란소프라졸을 유효성분으로 포함하는 pH 의존성 타블렛-인-캡슐 복합제제 및 이의 제조방법
KR20230162001A (ko) * 2021-03-11 2023-11-28 인 더 보울 애니멀 헬스, 인크. 갯과에서 진드기 감염을 방제하기 위한 경구용 갯과 사료 및 방법
WO2022192623A1 (en) * 2021-03-11 2022-09-15 In The Bowl Animal Health, Inc. Oral canine feed and methods for controlling flea infestations in a canine
KR102803742B1 (ko) 2022-07-25 2025-05-13 주식회사 와이에스생명과학 덱스란소프라졸 함유 정제
EP4356904A1 (en) * 2022-10-19 2024-04-24 Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret A.S. A capsule comprising lansoprazole
KR20250167303A (ko) 2024-05-22 2025-12-01 한국유나이티드제약 주식회사 약제학적 제제

Family Cites Families (121)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SE416649B (sv) 1974-05-16 1981-01-26 Haessle Ab Forfarande for framstellning av foreningar som paverkar magsyrasekretionen
SE7804231L (sv) 1978-04-14 1979-10-15 Haessle Ab Magsyrasekretionsmedel
US4649043A (en) * 1982-03-22 1987-03-10 Alza Corporation Drug delivery system for delivering a plurality of tiny pills in the gastrointestinal tract
ZA854287B (en) 1984-06-16 1986-02-26 Byk Gulden Lomberg Chem Fab Dialkoxypyridines,process for their preparation,their use and medicaments containing them
JPS6150978A (ja) 1984-08-16 1986-03-13 Takeda Chem Ind Ltd ピリジン誘導体およびその製造法
KR890000387B1 (ko) 1984-09-24 1989-03-16 디 엎존 캄파니 2-(피리딜알켄술 피닐)벤즈 이미드아졸류의 n-치환 유도체의 제조방법
IL76839A (en) 1984-10-31 1988-08-31 Byk Gulden Lomberg Chem Fab Picoline derivatives,processes for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing the same
GB8507779D0 (en) * 1985-03-26 1985-05-01 Fujisawa Pharmaceutical Co Drug carrier
GB8518301D0 (en) * 1985-07-19 1985-08-29 Fujisawa Pharmaceutical Co Hydrodynamically explosive systems
SE8505112D0 (sv) 1985-10-29 1985-10-29 Haessle Ab Novel pharmacological compounds
CA1327010C (en) 1986-02-13 1994-02-15 Tadashi Makino Stabilized solid pharmaceutical composition containing antiulcer benzimidazole compound and its production
JPS62277322A (ja) 1986-02-13 1987-12-02 Takeda Chem Ind Ltd 安定化された腸溶性抗潰瘍固形組成物
US4794001A (en) * 1986-03-04 1988-12-27 American Home Products Corporation Formulations providing three distinct releases
JPH07121859B2 (ja) 1986-03-18 1995-12-25 第一製薬株式会社 徐放性カプセル剤
GB2189698A (en) * 1986-04-30 1987-11-04 Haessle Ab Coated omeprazole tablets
JPH0643426B2 (ja) 1986-07-25 1994-06-08 東京田辺製薬株式会社 イミダゾ〔４，５−ｂ〕ピリジン誘導体、その製造法及びそれを含有する抗潰瘍剤
JPH0674272B2 (ja) 1986-11-13 1994-09-21 エーザイ株式会社 ピリジン誘導体及びそれを含有する潰瘍治療剤
US5026560A (en) 1987-01-29 1991-06-25 Takeda Chemical Industries, Ltd. Spherical granules having core and their production
JPH0832625B2 (ja) 1987-01-29 1996-03-29 武田薬品工業株式会社 有核顆粒およびその製造法
JP2549119B2 (ja) 1987-05-30 1996-10-30 三省製薬株式会社 外用剤
JP2602518B2 (ja) * 1988-01-27 1997-04-23 エーザイ株式会社 被覆された胃酸分泌抑制剤含有組成物
DE3822095A1 (de) * 1988-06-30 1990-01-04 Klinge Co Chem Pharm Fab Neue arzneimittelformulierung sowie verfahren zu deren herstellung
US4980172A (en) * 1989-05-12 1990-12-25 Fey Michael S Anti-smoking oral composition
FR2655266B1 (fr) 1989-12-05 1992-04-03 Smith Kline French Lab Compositions pharmaceutiques a base de cimetidine.
US4965269A (en) 1989-12-20 1990-10-23 Ab Hassle Therapeutically active chloro substituted benzimidazoles
US5229131A (en) * 1990-02-05 1993-07-20 University Of Michigan Pulsatile drug delivery system
US5264223A (en) * 1990-03-29 1993-11-23 Japan Elanco Company, Ltd. Hard capsule for pharmaceutical drugs and method for producing the same
US5286497A (en) * 1991-05-20 1994-02-15 Carderm Capital L.P. Diltiazem formulation
US5326570A (en) * 1991-07-23 1994-07-05 Pharmavene, Inc. Advanced drug delivery system and method of treating psychiatric, neurological and other disorders with carbamazepine
DE69222006T2 (de) 1991-10-30 1998-01-22 Glaxo Group Ltd Mehrschichtzusammensetzungen enthaltend Histamin- oder Serotonin- Antagonisten
US5229135A (en) * 1991-11-22 1993-07-20 Prographarm Laboratories Sustained release diltiazem formulation
DK0661045T3 (da) 1992-09-18 2002-10-28 Yamanouchi Pharma Co Ltd Hydrogelpræparat med forsinket frigivelse
US5656290A (en) 1993-02-26 1997-08-12 The Procter & Gamble Company Bisacodyl dosage form with multiple enteric polymer coatings for colonic delivery
US5686105A (en) 1993-10-19 1997-11-11 The Procter & Gamble Company Pharmaceutical dosage form with multiple enteric polymer coatings for colonic delivery
US5651983A (en) * 1993-02-26 1997-07-29 The Procter & Gamble Company Bisacodyl dosage form for colonic delivery
US5914132A (en) 1993-02-26 1999-06-22 The Procter & Gamble Company Pharmaceutical dosage form with multiple enteric polymer coatings for colonic delivery
JPH072650A (ja) * 1993-06-18 1995-01-06 Tanabe Seiyaku Co Ltd 放出部位制御型製剤
SE9302395D0 (sv) 1993-07-09 1993-07-09 Ab Astra New pharmaceutical formulation
PL179910B1 (pl) * 1994-05-06 2000-11-30 Pfizer Postac dawkowania o kontrolowanym uwalnianiu zawierajaca azytromycyne PL PL PL PL PL PL PL PL
EP1078628B1 (en) 1994-07-08 2008-11-19 AstraZeneca AB Multiple unit tableted dosage form
SE9402431D0 (sv) 1994-07-08 1994-07-08 Astra Ab New tablet formulation
GB2290965A (en) * 1994-07-11 1996-01-17 Therapicon Srl Multiple layer capsules for drugs
SE504459C2 (sv) 1994-07-15 1997-02-17 Astra Ab Förfarande för framställning av substituerade sulfoxider
US5567441A (en) * 1995-03-24 1996-10-22 Andrx Pharmaceuticals Inc. Diltiazem controlled release formulation
HRP960232A2 (en) 1995-07-03 1998-02-28 Astra Ab A process for the optical purification of compounds
US5945124A (en) 1995-07-05 1999-08-31 Byk Gulden Chemische Fabrik Gmbh Oral pharmaceutical composition with delayed release of active ingredient for pantoprazole
SG80553A1 (en) * 1995-07-20 2001-05-22 Tanabe Seiyaku Co Pharmaceutical preparation in form of coated capsule releasable at lower part of digestive tract
EP1092434B1 (en) * 1995-09-21 2004-03-24 Pharma Pass II LLC Novel composition containing lansoprazole and process for its preparation
US5567144A (en) * 1995-10-05 1996-10-22 Desa International Inc. Hot surface ignition controller for fuel oil burner
US6699885B2 (en) * 1996-01-04 2004-03-02 The Curators Of The University Of Missouri Substituted benzimidazole dosage forms and methods of using same
US5840737A (en) * 1996-01-04 1998-11-24 The Curators Of The University Of Missouri Omeprazole solution and method for using same
JPH09188617A (ja) * 1996-01-08 1997-07-22 Pola Chem Ind Inc 徐放性医薬組成物
SE9600072D0 (sv) 1996-01-08 1996-01-08 Astra Ab New oral formulation of two active ingredients II
SE9600071D0 (sv) 1996-01-08 1996-01-08 Astra Ab New oral formulation of two active ingredients I
SE9600070D0 (sv) 1996-01-08 1996-01-08 Astra Ab New oral pharmaceutical dosage forms
ES2200158T3 (es) 1996-03-08 2004-03-01 Nycomed Danmark Aps Cmpuesto de dosificacion de unidades multiples, de liberacion modificada.
US6156340A (en) * 1996-03-29 2000-12-05 Duquesne University Of The Holy Ghost Orally administrable time release drug containing products
SE9602442D0 (sv) * 1996-06-20 1996-06-20 Astra Ab Administration of pharmaceuticals
US5972389A (en) * 1996-09-19 1999-10-26 Depomed, Inc. Gastric-retentive, oral drug dosage forms for the controlled-release of sparingly soluble drugs and insoluble matter
GB9620709D0 (en) * 1996-10-04 1996-11-20 Danbiosyst Uk Colonic delivery of weak acid drugs
JP3828648B2 (ja) 1996-11-14 2006-10-04 武田薬品工業株式会社 ２−（２−ピリジルメチルスルフィニル）ベンズイミダゾール系化合物の結晶およびその製造法
TW385306B (en) 1996-11-14 2000-03-21 Takeda Chemical Industries Ltd Method for producing crystals of benzimidazole derivatives
CA2275604A1 (en) 1997-01-03 1998-07-09 Kenneth Iain Cumming Sustained release cisapride mini-tablet formulation
US6162463A (en) * 1997-05-01 2000-12-19 Dov Pharmaceutical Inc Extended release formulation of diltiazem hydrochloride
TW550090B (en) 1997-05-09 2003-09-01 Sage Pharmaceuticals Inc Stable oral pharmaceutical dosage forms for acid-unstable drug
DE19732903A1 (de) * 1997-07-30 1999-02-04 Falk Pharma Gmbh Pellet-Formulierung zur Behandlung des Intestinaltraktes
US5885616A (en) * 1997-08-18 1999-03-23 Impax Pharmaceuticals, Inc. Sustained release drug delivery system suitable for oral administration
DE19742711C1 (de) * 1997-09-26 1999-05-20 Intec Bielenberg Gmbh & Co Kg Vorrichtung zum Aufbringen von Klebepunkten auf ein Substrat
KR100387245B1 (ko) * 1997-10-17 2003-08-19 일양약품주식회사 유산균의안정화를위한미세장용성코팅과립
US6096340A (en) * 1997-11-14 2000-08-01 Andrx Pharmaceuticals, Inc. Omeprazole formulation
BR9813548A (pt) 1997-12-12 2000-10-10 Samyang Corp Micelas poliméricas misturadas biodegradáveis para distribuição de gene
SE9704870D0 (sv) * 1997-12-22 1997-12-22 Astra Ab New pharmaceutical formulation I
SE9704869D0 (sv) 1997-12-22 1997-12-22 Astra Ab New pharmaceutical formulaton II
DE19801811B4 (de) * 1998-01-19 2004-12-23 Stada Arzneimittel Ag Pharmazeutische Zubereitung zur oralen Verabreichung
AU742620B2 (en) 1998-01-30 2002-01-10 Sepracor, Inc. R-lansoprazole compositions and methods
DK173431B1 (da) * 1998-03-20 2000-10-23 Gea Farmaceutisk Fabrik As Farmaceutisk formulering omfattende en 2-[[(2-pyridinyl)methyl]sulfinyl]benzimidazol med anti-ulcusaktivitet samt fremgangs
US5945123A (en) 1998-04-02 1999-08-31 K-V Pharmaceutical Company Maximizing effectiveness of substances used to improve health and well being
US6372254B1 (en) * 1998-04-02 2002-04-16 Impax Pharmaceuticals Inc. Press coated, pulsatile drug delivery system suitable for oral administration
JP4533531B2 (ja) 1998-04-03 2010-09-01 ビーエム リサーチ エイ／エス 制御放出組成物
US20020039597A1 (en) 1998-04-20 2002-04-04 Koji Ukai Stabilized compositions containing benzimidazole-type compounds
DE19820529A1 (de) * 1998-05-08 1999-11-11 Lohmann Therapie Syst Lts Wirkstoff enthaltende orale und mucosale Zubereitung mit steuerbarer Wirkstofffreisetzung und ihre Verwendung
PT1736144E (pt) * 1998-05-18 2016-02-10 Takeda Pharmaceutical Comprimidos de desintegração oral
ZA9810765B (en) 1998-05-28 1999-08-06 Ranbaxy Lab Ltd Stable oral pharmaceutical composition containing a substituted pyridylsulfinyl benzimidazole.
ATE291418T1 (de) 1998-07-28 2005-04-15 Takeda Pharmaceutical Leicht zerfallende feste zubereitung
IT1301947B1 (it) * 1998-07-28 2000-07-20 Chiesi Farma Spa Formulazioni farmaceutiche di beclometasone dipropionato per iltrattamento di malattie infiammatorie croniche della mucosa
US6093734A (en) 1998-08-10 2000-07-25 Partnership Of Michael E. Garst, George Sachs, And Jai Moo Shin Prodrugs of proton pump inhibitors
DE69930648T2 (de) 1998-08-12 2006-12-21 Altana Pharma Ag Orale darreichungsform für pyridin-2-ylmethylsulfinyl-1h-benzimidazole
JP2000119181A (ja) 1998-10-06 2000-04-25 Kureha Chem Ind Co Ltd エスクレチン及びその誘導体の放出制御経口製剤
CN100444830C (zh) * 1998-11-02 2008-12-24 伊兰公司，Plc 多颗粒改进释放组合物
US6511678B2 (en) * 1998-12-18 2003-01-28 Abbott Laboratories Controlled release formulation of divalproex sodium
TWI275587B (en) 1999-06-17 2007-03-11 Takeda Chemical Industries Ltd A crystal of (R)-2-[[[3-methyl-4-(2,2,2-trifluoroethoxy)-2-pyridyl]methyl]sulfinyl]-1H-benzimidazole
EP1064938A1 (en) 1999-06-28 2001-01-03 Sanofi-Synthelabo Pharmaceutical dosage forms for controlled release producing at least a timed pulse
IL131508A (en) * 1999-08-19 2006-12-10 David Cohen Microencapsulated and controlled-release formulations of isoflavone from enriched fractions of soy and other plants
AU6715600A (en) 1999-08-26 2001-03-19 Elan Corporation, Plc Pharmaceutical formulations
ES2168043B1 (es) 1999-09-13 2003-04-01 Esteve Labor Dr Forma farmaceutica solida oral de liberacion modificada que contiene un compuesto de bencimidazol labil en medio acido.
EP1221947B1 (en) 1999-10-01 2004-12-08 Natco Pharma Limited Soft gel capsule resistant to gastric juices
GB9923436D0 (en) 1999-10-04 1999-12-08 American Home Prod Pharmaceutical compositions
DK1280795T3 (da) 1999-11-02 2005-07-18 Basilea Pharmaceutica Ag N-substituerede carbamoyloxyalkyl-azolium-derivater
US6627223B2 (en) 2000-02-11 2003-09-30 Eurand Pharmaceuticals Ltd. Timed pulsatile drug delivery systems
IT1318376B1 (it) 2000-03-07 2003-08-25 Pharmatec Internat S R L Forme solide orali a rilascio controllato contenenti mesalazina comeprincipio attivo.
DE10013029A1 (de) * 2000-03-17 2001-09-20 Roehm Gmbh Mehrschichtige Arzneiform für die Colonfreigabe
AU2001247887A1 (en) 2000-04-19 2001-11-07 Eurand America Inc. Dual mechanism timed release dosage forms for low dose drugs
CN1193024C (zh) 2000-04-28 2005-03-16 武田药品工业株式会社 生产旋光的亚砜衍生物的方法
US6419954B1 (en) 2000-05-19 2002-07-16 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Tablets and methods for modified release of hydrophilic and other active agents
US6306435B1 (en) * 2000-06-26 2001-10-23 Yung Shin Pharmaceutical Industrial Co. Ltd. Oral pharmaceutical preparation embedded in an oily matrix and methods of making the same
TWI232761B (en) * 2000-07-01 2005-05-21 Pharmaceutical Ind Tech & Dev Capsule preparation for oral administration and the preparation method thereof
IT1318625B1 (it) * 2000-07-14 2003-08-27 Roberto Valducci Formulazioni farmaceutiche solide orali a rilascio multifasicoph-dipendente.
ATE342263T1 (de) 2000-08-04 2006-11-15 Takeda Pharmaceutical Salze von benzimidazol-derivaten und deren verwendung
US6500457B1 (en) 2000-08-14 2002-12-31 Peirce Management, Llc Oral pharmaceutical dosage forms for pulsatile delivery of an antiarrhythmic agent
DE50013843D1 (de) 2000-08-29 2007-01-18 Mepha Ag Arzneimittel zur behandlung von darmerkrankungen
US20020064555A1 (en) 2000-09-29 2002-05-30 Dan Cullen Proton pump inhibitor formulation
JP2002187890A (ja) 2000-10-12 2002-07-05 Takeda Chem Ind Ltd ベンズイミダゾール化合物、その製造法およびその用途
US20040039027A1 (en) 2000-10-12 2004-02-26 Keiji Kamiyama Benzimidazole compounds, process for producing the same and use thereof
WO2002032427A1 (en) 2000-10-20 2002-04-25 Galephar M/F Stable oral formulation containing benzimidazole derivative
SI20720A (sl) * 2000-11-20 2002-06-30 LEK, tovarna farmacevtskih in kemi�nih izdelkov, d.d. Nov farmacevtski pripravek v obliki celuloznih kapsul uporaben za derivate benzimidazola
WO2002060415A1 (de) * 2001-01-31 2002-08-08 Röhm GmbH & Co. KG Multipartikuläre arzneiform, enthaltend mindestens zwei unterschiedlich überzogene pelletformen
ITMI20010220A1 (it) 2001-02-05 2002-08-05 Valpharma Sa Formulazioni multiparticolate per somministrazione orale di sali di litio idonee per una somministrazione al giorno
DE60224293T2 (de) 2001-09-21 2008-12-11 Egalet A/S Feste dispersionen mit kontrollierter freisetzung von carvedilol
WO2003027098A1 (en) 2001-09-25 2003-04-03 Takeda Chemical Industries, Ltd. Benzimidazole compound, process for producing the same, and use thereof
WO2003103638A1 (en) * 2002-06-07 2003-12-18 Geneva Pharmaceuticals, Inc. Stabilized pharmaceutical compositions containing benzimidazole compounds
EP1589951B1 (en) 2003-01-03 2017-08-09 Supernus Pharmaceuticals, Inc. Use of a mixture of two or more enteric materials to regulate drug release via membrane or matrix for systemic therapeutics

Also Published As

Publication number Publication date
PE20090076A1 (es) 2009-03-02
TW200502006A (en) 2005-01-16
WO2004035020A3 (en) 2004-06-24
KR101401913B1 (ko) 2014-05-30
JP5746722B2 (ja) 2015-07-08
CN101884629B (zh) 2013-08-21
CA2737851A1 (en) 2004-04-29
KR20050072108A (ko) 2005-07-08
PL376222A1 (en) 2005-12-27
BR0315142A (pt) 2005-08-09
SI1553929T1 (sl) 2013-07-31
MY148805A (en) 2013-05-31
WO2004035020A2 (en) 2004-04-29
EP2277510A3 (en) 2012-02-01
US7790755B2 (en) 2010-09-07
US8784885B2 (en) 2014-07-22
CA2737851C (en) 2013-04-30
MXPA05003902A (es) 2005-06-22
BR122016030094B8 (pt) 2021-05-25
NO20180072A1 (no) 2005-05-13
TWI378794B (en) 2012-12-11
NZ539353A (en) 2007-07-27
US20100278911A1 (en) 2010-11-04
AU2009243408A1 (en) 2009-12-17
US20160128945A1 (en) 2016-05-12
NO343175B1 (no) 2018-11-26
PL218177B1 (pl) 2014-10-31
US8722084B2 (en) 2014-05-13
MA27456A1 (fr) 2005-07-01
NO20052400L (no) 2005-05-13
BR122016030094B1 (pt) 2020-06-23
BR0315142B1 (pt) 2018-01-09
US20100285120A1 (en) 2010-11-11
MY169471A (en) 2019-04-12
OA13143A (en) 2006-12-13
DK1553929T3 (da) 2013-05-13
AU2003272098B2 (en) 2009-12-10
EP2277510A2 (en) 2011-01-26
AU2003272098A1 (en) 2004-05-04
IL167447A (en) 2015-07-30
PE20050102A1 (es) 2005-04-05
CY1114599T1 (el) 2016-10-05
NZ552592A (en) 2007-06-29
EP2277510B1 (en) 2018-12-26
PE20110544A1 (es) 2011-08-25
TW201125563A (en) 2011-08-01
KR101061750B1 (ko) 2011-09-02
CR10284A (es) 2008-10-17
BRPI0315142B8 (pt) 2021-05-25
CR20110373A (es) 2011-08-24
PL219122B1 (pl) 2015-03-31
KR20120034809A (ko) 2012-04-12
NO342002B1 (no) 2018-03-12
MX337937B (es) 2016-03-29
JP5330967B2 (ja) 2013-10-30
HK1080378A1 (en) 2006-04-28
KR20100132082A (ko) 2010-12-16
EP1553929A2 (en) 2005-07-20
ES2410812T3 (es) 2013-07-03
EP1553929B2 (en) 2016-11-16
CN101884629A (zh) 2010-11-17
AU2009243408B2 (en) 2012-01-19
CA2499574A1 (en) 2004-04-29
EP1553929B1 (en) 2013-03-27
US20140186449A1 (en) 2014-07-03
US20100272798A1 (en) 2010-10-28
AR041562A1 (es) 2005-05-18
JP2010077144A (ja) 2010-04-08
EP2283827B1 (en) 2019-10-02
TWI347202B (en) 2011-08-21
CA2499574C (en) 2011-07-05
JP2013155181A (ja) 2013-08-15
US20140186448A1 (en) 2014-07-03
SG164281A1 (en) 2010-09-29
US20060013868A1 (en) 2006-01-19
ES2410812T5 (es) 2017-05-12
EP2283827A1 (en) 2011-02-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU2003272098B2 (en) Controlled release preparation
JP4493970B2 (ja) 持続性製剤
CN1713897B (zh) 控释制剂
HK1080378B (en) Controlled release preparation
HK1147199A (en) Controlled release preparation
HK1153667A (en) Controlled release preparation