KR20160081322A

KR20160081322A - 양성자 펌프 억제제를 유효성분으로 포함하며 방출이 제어된 약제학적 조성물

Info

Publication number: KR20160081322A
Application number: KR1020140194970A
Authority: KR
Inventors: 박승우; 황인영; 유창길; 진경용; 황용연; 허준
Original assignee: 삼아제약 주식회사
Priority date: 2014-12-31
Filing date: 2014-12-31
Publication date: 2016-07-08

Abstract

양성자 펌프 억제제를 유효성분으로 포함하는 약제학적 조성물에 있어서, 방출제어피막으로 코팅된 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물이 개시된다.

Description

양성자 펌프 억제제를 유효성분으로 포함하며 방출이 제어된 약제학적 조성물{CONTROLLED RELEASE PHARMACEUTICAL COMPOSITION COMPRISING PROTON PUMP INHIBITOR AS AN ACTIVE INGREDIENT}

본 발명은 양성자 펌프 억제제를 유효성분으로 포함하며 방출이 제어된 약제학적 조성물에 관한 것이다. 구체적으로는, 산성의 위장영역에서 분해하기 쉬운 양성자 펌프 억제제의 분해를 막음과 아울러, 희망하는 방출패턴으로 유효성분을 방출할 수 있도록 하는 약제학적 조성물에 관한 것이다. 보다 상세하게는, 양성자 펌프 억제제를 유효성분으로 포함하는 약제학적 조성물에 있어서, 불수용성 고분자, 지방산 및 겔화제로 이루어지는 방출제어피막을 포함하는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.

미국에서 위식도 역류성 질환 (GERD)은 소화기과 외래환자 중 가장 빈번한 빈도를 가진 질환이며, 0.38 ~ 0.45%의 유병률을 보인다. 미국에서 GERD관련 증상을 성인의 20%가 1주일에 1번 이상 느끼고 7%는 매일 느낀다고 보고되고 있다.

GERD 환자의 30%가 미란성 식도염을 보이며 70%는 비미란성 역류성 식도염(NERD)을 보인다. 산분비 억제는 GERD에 있어 주요한 치료이다. H+/K+ ATPase (proton pump)의 활성을 막음으로써 위산 분비를 억제하는 proton pump inhibitors(PPIs)의 개발은 GERD 치료에 있어 혁명적이었다. 일반적으로 PPI는 미란성 식도염의 증상 완화와 식도점막의 치료에 사용되는 안전한 약물이다. 또한 PPI는 GERD 환자의 삶의 질을 향상 시킴을 보여준다.

GERD와 GERD 합병증의 치료에 대한 이같은 PPI의 성공에도 불구하고 미충족 욕구(unmet needs)와 중대한 도전이 남아있다. 미란성 식도염을 가진 성인 환자의 10 ~ 15%가 8주간의 치료 후에 완치에 도달하지 못하였다.

위식도역류질환 (Gastroesophageal reflux disease, GERD)의 치료 목표는 속 쓰림과 산 역류 등의 증상 완화, GERD로 인해 발생한 미란성 식도염 (erosive esophagitis)의 치료 및 유지, GERD의 합병증 예방 등으로 생각할 수 있다.

양성자 펌프 억제제(proton pump inhibitor, PPI)는 현재 널리 사용되고 있는 GERD의 표준 치료제이지만 PPI 제제로 치료 중에도 나타나는 GERD의 돌발성 증성(breakthrough symptom)으로 인해 치료에 불만을 호소하는 환자가 늘고 있는 추세이다. 돌발성 증상은 주로 야간에 발생하는데, 이 때문에 미국에서는GERD 환자의 20% 가량이 PPI 제제를 1일 2회로 증량해 복용하고 있다. GERD 환자를 대상으로 한 임상연구에 따르면 미란성 식도염의 치료 후에도 증상이 지속되는 환자는 17~29%에 달하고 (Clin Gastroenterol Hepatol 2006;4:852-9), 중등증-중증의 미란성 식도염 환자의 경우 경증의 미란성 식도염 환자에 비해 치료율이 더 낮게 나타났다(Aliment Pharmacol Ther 2005;22:803-11).

한편, 양성자 펌프 억제제를 유효성분으로 하는 약제학적 조성물에 관하여서는, 하기와 같은 선행문헌이 존재한다.

한국공개특허 제 10-2012-0034809호에서는 양성자 펌프 억제제인 활성성분의 방출이 제어되는 정제로서, 활성성분과 함께 장용성 고분자로 이루어지는 방출 제어코팅막을 포함하는 제형을 개시한다.

한국등록특허 제 1061750호에서는 양성자 펌프 억제제인 활성성분을 특정 pH에서 가용성인 코팅층을 적용한 2종류의 과립으로 이루어지는 제형이 개시된다.

한국등록특허 제 1401913호에서는 양성자 펌프 억제제, 중간층 및 방출제어코팅층으로 이루어지는 제 1 코어와 양성자 펌프 억제제, 중간층 및 장용코팅층으로 이루어지는 제 2코어를 포함하는 제어방출제제가 개시된다.

그러나, 이상의 선행특허는 모두 본 기술분야에 널리 공지되어 있는 pH-민감성 고분자(예를 들어, 셀룰로스 유도체의 프탈레이트 또는 메타크릴레이트)를 단순적용한 것으로서, 안정성 문제 및 방출제어라는 양방의 목적을 동시에 달성하기는 어려웠다. 또한, 상기 프탈레이트 또는 메타크릴레이트 계열의 물질은 고온에 취약하여 공정상 온도에 극히 유의하여야 하는데, 상기 선행특허에는 이와 같은 고려는 행해져 있지 않다.

따라서, 본 기술분야에서는, 양성자 펌프 억제제의 안정성 및 방출제어를 위한 신규한 방출제어수단에 대한 요구가 지속적으로 존재한다.

이에, 본 발명자들은, 본 기술분야에 도입된 적이 없었던 신규한 방출제어피막을 이용해서 양성자 펌프 억제제의 안정성을 도모하고, 그 방출을 제어할 수 있는 약제학적 조성물을 제공하고자 한다.

한국공개특허 제 10-2012-0034809호 한국등록특허 제 1061750호 한국등록특허 제 1401913호

본 발명은 산성인 위장영역에서의 양성자 펌프 억제제의 분해를 막으면서, 방출이 제어된 약제학적 조성물을 제공하는 것을 해결과제로 한다. 구체적으로는, 낮은 pH 범위의 위장에서는 주성분이 방출되지 않고 위장을 통과하여 소장에 이르렀을 때 급격히 높아지는 pH 범위에서 코팅층이 붕괴되어 주성분을 방출하는 특성을 지닌 약제학적 조성물을 개발하고자 한다.

상기 과제를 해결하는 수단으로 하기 발명이 개시된다.

상기 조성물에 있어서, 상기 방출제어피막은 불수용성 고분자, 지방산 및 겔화제를 포함하는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물이 개시된다.

상기 조성물에 있어서, 상기 불수용성 고분자는 에틸셀룰로오스, 셀룰로오스 아세테이트 및 폴리비닐아세테이트로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물이 개시된다.

상기 조성물에 있어서, 상기 지방산은 중쇄지방산트리글리세라이드, 올레산, 스테아린산으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물이 개시된다.

상기 조성물에 있어서, 상기 겔화제는 알긴산나트륨, 젤란검 및 잔탄검으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물이 개시된다.

상기 조성물에 있어서, 양성자 펌프 억제제는 오메프라졸, 란소프라졸, 라베프라졸, 판토프라졸, 일라프라졸 또는 그의 이성체 또는 그의 염으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물이 개시된다.

란소프라졸을 포함하는 코어; 상기 코어상에 코팅되는 방출제어피막을 포함하는 과립제를 포함하는 약제학적 조성물로서, 상기 방출제어피막은 불수용성 고분자, 지방산 및 겔화제를 포함하는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물이 개시된다.

상기 조성물에 있어서, 상기 코어는 란소프라졸의 함량을 달리하는 2종류의 코어인 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물이 개시된다.

본 발명에 의하면, 유효성분의 위장영역에서의 분해를 막고, 방출패턴이 우수한 양성자 펌프 억제제를 제공할 수 있다.

도 1은 pH 6.8 용출액에서의 용출시험결과를 나타낸다.(실시예 1 내지 4)
도 2는 pH 6.8 용출액에서의 용출시험결과를 나타낸다. (비교예 5~6, 13~14)
도 3은 pH 1.2 용출액에서의 용출시험결과를 나타낸다. (비교예 1~3, 15~16)

의약품의 경구 복용 시 구강 내 투여된 의약품은 위장관을 거치는 동안 많은 pH의 급격한 변화를 겪게 된다. 특히 위산 분비로 인한 위장에서의 낮은 pH는 많은 약물들이 붕괴되고 분해되어 고유의 활성을 잃게 만드는 주요 요인 중의 하나이다. 위궤양이나 역류성 식도염의 치료제로 사용되는 양성자 펌프 저해제 (PPI)도 그런 특성을 지닌 약물 중의 하나이다. 대부분의 양성자 펌프 저해제는 낮은 pH에서 주성분이 불활성화 되는 특성을 지니고 있어서 이들 약물을 경구 복용하였을 때 위장을 거치며 대부분이 소실되게 된다. 이러한 특성 때문에 이들 약물은 대부분 장용성 코팅을 하여 위장에서의 방출을 지연하고 십이지장이나 소장에서 약물이 방출되게 함으로써 손상되지 않은 약물을 전신 순환혈에 흡수되도록 한다.

이러한 장용성 코팅 기재로써 일반적으로 사용되는 물질은 메타크릴레이트 또는 프탈레이트 계열의 pH 민감성 고분자를 사용한다. 이들 물질은 낮은 pH에서 안정하고 중성에 가까운 pH에서 붕괴되는 특성을 지니고 있어 일반적으로 이들 물질로 제제를 코팅하여 십이지장이나 소장의 초입 혹은 말단에서 약물 방출이 시작되게 의약품을 설계한다.

본 발명자들은, 이와 같이 종래에 사용되어 오던 메타크릴레이트 또는 프탈레이트 계열의 물질이 아닌, 신규한 제어방출피막에 대한 지견을 얻어 본 발명에 이르게 되었다. 구체적으로, 본 발명은, 양성자 펌프 저해제를 유효성분으로 포함하며, 본 발명의 신규한 방출제어피막으로 코팅된 약제학적 조성물 또는 제제를 개시한다. 이하, 본 발명을 상세히 설명한다.

유효성분

본 발명의 유효성분은, 산성인 위장영역에서 분해되는 등, 낮은 pH에서 보호되어야 하는 유효성분이면 제한되지 않는다. 특히, 양성자 펌프 억제제(이하 "PPI"라 한다)는 위장영역에서 안정성이 좋지 않기 때문에 본 약제학적 조성물에 적합하다. 예를 들면, 오메프라졸, 란소프라졸, 라베프라졸, 판토프라졸, 일라프라졸 또는 그의 이성체 또는 그의 염은 본 발명에서 말하는 바람직한 유효성분에 해당한다. 이들 PPI는 강력한 위산분비억제 효과가 있어 GERD에 유용하지만, 약제의 효능이 환자간에 개인차가 있고 약제의 투여시간이나 방법에 따라 위산분비억제능의 차이가 있으며 야간의 위산도가 4.0 이하로 1시간 이상 지속되는 야간 산분비 증가를 보이며, 최대 위산분비억제까지의 시간이 많이 걸림으로써 필요시 요법(on-demand therapy) 치료의 효용성에 문제가 있을 수 있다는 단점이 있다.

그런데 이와 같은 단점은, PPI를 포함하는 의약품의 방출패턴 및 위장영역에서의 약물의 분해등과도 관련이 있다고 생각되고, 따라서, 이하에서 설명하는 본 발명의 방출제어피막으로 PPI(또는 이를 포함하는 코어등)를 코팅하는 것이 바람직하다.

방출제어피막

본 발명에서는 불수용성고분자, 지방산 및 겔화제를 포함하는 신규한 방출제어피막을 개시한다. 본 발명의 방출제어피막은 메타크릴레이트 또는 프탈레이트계열이 아님에도 불구하고 낮은 pH에서 내성을 가지며 높은 pH에서 붕괴된다는 특징이 있음과 동시에, 불수용성 고분자를 제외한 코팅 기제의 구성성분인 나머지 물질들은 모두 자연계에 존재하는 천연의 물질들로써 경구복용 시 인체에 영향을 미칠 수도 있는 독성에 관련된 문제에 있어서도 우려가 적은 장점이 있다. 또한 본 발명에서 사용한 코팅 기제는 조성의 비율 및 coating의 weight gain 비율 (%)을 조절함으로써 주성분의 방출 패턴을 용이하게 조절할 수도 있는 특징이 있다.

이는 다양한 제형과 주성분에 본 코팅 조성을 용이하게 적용할 수 있게 한다. 특히 낮은 pH에서 불안정한 물질의 안전하고 효율적인 약물전달적인 면에서 특히나 유용하게 적용될 수 있다.

본 발명의 방출제어피막에 포함될 수 있는 불수용성 고분자는 제한되지 않지만, 에틸셀룰로오스, 셀룰로오스 아세테이트, 및 폴리비닐아세테이트로부터 선택될 수 있고, 특히, 에틸셀룰로오스를 이용할 수 있다. 에틸셀룰로오스는 제약과 식품 산업에 있어 지연방출의 목적으로 사용된다. 에틸셀룰로오스는 팽윤하는 특성이 있고 pH 비의존적으로 물에 불용성인 비 침습성의 확산 장벽을 만든다. 고분자 필름 코팅은 일반적으로 맛의 차폐나 의약품의 주성분을 수분으로부터 보호하거나 약품 방출을 조절하는데에 사용된다. 물에 불용성인 고분자 필름 형성 기제인 에틸셀룰로오스는 이같은 목적에 자주 사용된다. 고분자는 유기용액이나 수성 콜로이드성 분산액으로 하여 적용될 수 있다. 안전성과 환경적인 고려 그리고 낮은 점도때문에 수성 에틸셀룰로오스 분산은 선호된다. 그러나 불수용성인 에틸셀룰로오스는 원하는 시점과 조직에서 약물을 방출하게끔 정밀하게 조절하기는 어려우므로, 이를 해결하지 않는 한, PPI를 유효성분으로 함유하는 약제의 방출패턴을 조절하는 것은 곤란하다. 상기 불수용성 고분자는 전체 중량 대비, 5~30 중량%, 바람직하게는 8~20 중량%, 보다 바람직하게는 10~15 중량%를 함유할 수 있다.

본 발명의 방출제어피막에서는 위 불수용성 고분자와 함께 지방산을 포함한다. 지방산으로는 중쇄지방산트리글리세라이드, 올레산, 스테아린산을, 겔화제로는 알긴산나트륨, 젤란검, 잔탄검 등을 이용할 수 있다. 상기 지방산은 경구 투여가 가능하며 의약품의 원료로써 사용 가능하고 고분자를 안정화 시킬 수 있는 물질이면 가능하나 바람직하게는 중쇄지방산트리글리세라이드, 올레산, 스테아린산을 들 수 있다. 중쇄지방산트리글리세라이드는 전체 중량 대비, 1~10 중량%, 바람직하게는 1.5~6 중량%, 보다 바람직하게는 2~4 중량%를 함유할 수 있다. 올레산은 전체 중량 대비, 0.5~10.0 중량%, 바람직하게는 1.0~5.0 중량%, 보다 바람직하게는 1.5~2.0 중량%를 함유할 수 있다. 스테아린산은 전체 중량 대비, 0.01~3.0 중량%, 바람직하게는 0.05~1.0 중량%, 보다 바람직하게는 0.1~0.3 중량%를 함유할 수 있다.

본 발명의 방출제어피막에서는 불수용성 고분자, 지방산과 함께 겔화제를 포함한다. 겔화제는 상기 불수용성 고분자와 물리화학적 성질이 대치되지 않으며 경구 투여가 가능한 의약품 원료로써 사용 가능한 물질이면 가능하나 바람직하게는 알긴산나트륨, 젤란검, 잔탄검을 들 수 있다. 상기 겔화제는 전체 중량 대비, 3~50 중량%, 바람직하게는 5~40 중량%, 보다 바람직하게는 8~30 중량%를 함유할 수 있다.

란소프라졸을 함유하는 약제학적 조성물

본 발명의 또 다른 측면은 란소프라졸을 함유하는 약제학적 조성물이다. 란소프라졸은 위산 분비에 관련된 질병의 치료에 있어서 가장 유용한 PPI 중의 하나이다. 란소프라졸은 다른 양성자 펌프 저해제에 비하여 체내 청소율(clearance)이 낮아 약물의 효과가 길게 지속되는 특성이 있다. 란소프라졸의 광학이성질체 중 활성을 띄는 R-란소프라졸은 덱스란소프라졸로 알려져 있있는데, 란소프라졸의 1/2 용량으로 동일한 위산분비 억제 효과를 볼 수가 있다. 덱스란소프라졸은 모든 등급의 미란성 식도염의 치료와 비미란성 위식도 역류성 질환(GERD)에 관련된 속쓰림의 치료를 적응증으로 한다. 덱스란소프라졸의 화학명은, (+)-2-[(R)-{([3-methyl-4-(2,2,2-tribluoroethoxy)pyridine-2-yl]methyl)sulfinyl}-1H-benzimidazole이다.

본 발명에서는, 란소프라졸을 함유하는 과립을 본 발명의 방출제어피막으로 코팅한 약제학적 조성물을 또한 개시한다.(본 명세서에서 란소프라졸을 함유하는 과립은 코어로 지칭할 수 있다) 상기 과립은 란소프라졸과 약제학적으로 허용되는 부형제를 혼합하여 적절한 용매에 분산 또는 용해하여 불활성 코어상에 코팅하여 얻어질 수 있다. 불활성 코어는, 예를 들면, NONPAREIL 또는 Celphere의 상표명으로 상업적으로 입수가능한 코어를 이용할 수 있으며, 수크로스 전분 구체등이 이용가능하다. 약제학적으로 허용되는 부형제는 본 기술분야에 통상적으로 사용되는 충전제, 결합제, 희석제, 활택제, 윤활제, 습윤제, 계면활성제, pH 조절제, 붕해제등을 사용할 수 있다. 상기와 같이 얻어진 과립에 본 발명의 방출제어피막을 적용하여 방출이 제어된 약제학적 조성물을 얻을 수 있다.

또한, 상기 과립(코어)를 사용하지 않고, 란소프라졸과 약제학적으로 허용되는 부형제를 혼합하여 타정하여 정제를 제조한 후, 이 정제를 본 발명의 방출제어피막으로 코팅할 수도 있다. 또는, 적절한 결합제를 사용하여 란소프라졸과 기타 약제학적으로 허용되는 부형제를 혼합 및 조립하여 과립화 함으로서 불활성 코어를 사용하지 않은 채 과립을 제조할 수도 있다.

본 발명의 또 다른 측면은, 란소프라졸의 함량을 달리하는 2개 이상의 코팅된 과립의 사용이다. 구체적으로는, 희망하는 방출패턴을 달성하기 위해서, 란소프라졸의 함량을 달리하는 과립제를 제조한 후, 이에 각각 본 발명의 방출제어피막을 도포하여 본 발명의 약제학적 조성물로 한 후, 이를 하나의 캡슐에 충진하거나 또는 소정의 비율로 혼합하여 타정할 수 있다.

이하 실시예를 통하여 본 발명을 설명한다. 이하의 실시예는 어떤 방식으로든 본 발명을 한정하는 것은 아니다.

실시예 1 내지 4 : 방출제어피막 조성물의 제조

하기 표 1에 기재된 성분 및 함량에 따라서, 정제수에 겔화제와 지방산을 투입하여 충분히 교반하고, 수불용성 고분자와 제피보조제를 투입하여 교반하여 현탁액을 제조하였다.

배합목적	원료명	실시예 (질량백분율)
배합목적	원료명	1	2	3	4
용제	정제수	63.54	60.0	56.0	49.4
수불용성 고분자	에틸셀룰로오스	16.92	16.0	15.0	13.2
제피보조제	수산화 암모늄 28%	3.96	3.7	3.5	3.08
지방산	중쇄지방산트리글리세라이드	3.6	3.4	3.2	2.8
	올레산	1.98	1.9	1.8	1.54
	스테아린산	0.1	0.2	0.2	0.3
겔화제	알긴산나트륨	9.9	15.0	20	29.7
총계		100	100	100	100

비교예 1 내지 16

하기 표 2에 기재된 성분 및 함량에 따라서, 실시예 1 내지 4와 동일한 방법으로 현탁액을 제조하였다.

배합목적	원료명	비교예 (질량백분율)
배합목적	원료명	1	2	3	4	5	6	7	8	9	10	11	12
용제	정제수	61	56	56	56	66	61	66	62	61	56	71	66
불수용성 고분자	셀룰로오스 아세테이트	15	15	15	15	15	15	-	-	-	-	-	-
	유드라짓 RS	-	-	-	-	-	-	10	10	10	10	10	10
	에틸셀룰로오스	-	-	-	-	-	-	-	-	-	-	-	-
제피보조제	수산화 암모늄 28%	3.5	3.5	3.5	3.5	3.5	3.5	3.5	3.5	3.5	3.5	3.5	3.5
지방산	중쇄지방산트리글리세라이드	-	3.2	-	3.2	-	3.2	0	3.2	-	3.2	-	3.2
	올레산	-	1.8	-	1.8	-	1.8	0	1.8	-	1.8	-	1.8
	스테아린산	-	0.2	-	0.2	-	0.2	0	0.2	-	0.2	-	0.2
겔화제	알긴산나트륨	20	20	-	-	-	-	20	20	-	-	-	-
	젤란검			25	25	-	-	-	-	25	25	-	-
	잔탄검				-	15	15	-	-	-	-	15	15
총계		100	100	100	100	100	100	100	100	100	100	100	100

배합목적	원료명	비교예 (질량백분율)
배합목적	원료명	13	14	15	16
용제	정제수	56	66	51	61
불수용성 고분자	셀룰로오스 아세테이트	-	-	-	-
	유드라짓 RS	-	-	-	-
	에틸셀룰로오스	15.0	15.0	15	15
제피보조제	수산화 암모늄 28%	3.5	3.5	3.5	3.5
지방산	중쇄지방산트리글리세라이드	-	-	3.2	3.2
	올레산	-	-	1.8	1.8
	스테아린산	-	-	0.2	0.2
겔화제	알긴산나트륨	-	-	-	-
	젤란검	25	-	25	-
	잔탄검	-	15	-	15
총계		100	100	100	100

과립제조예 1

하기 표 4에 따라서, 란소프라졸 R-이성체, 탄산마그네슘, 수크로스, 옥수수전분, L-HPC, HPC를 잘 혼합하여 정제수에 투입하여 분산한 후 수크로스·전분구체 상에 분무함으로써 코팅하여, 구형 과립제들을 제조한다. 구형 과립제들을 건조 후, 둥근 체에 통과시켜 500 um 내지 1500 um 의 과립제들을 수득하여 과립 A로 한다.

과립제 A 조성 (1g 분량)
원료약품	분 량
원료약품	mg
수크로스·전분 구체	366.7
란소프라졸 R-이성체	100.0
탄산마그네슘	74.7
수크로스	199.3
옥수수전분	121.3
L-HPC	133.3
HPC	4.7

스프레이건을 미립화 공기에 연결하고 액체 코팅 분산액을 계속 교반하면서 연동식 펌프에 연결한다. 펌프는 액체가 스프레이 노즐에 도달할 수 있도록 적절한 속도로 가동한다. 과립은 코팅 팬에 올려둔다. 팬 회전 속도는 18 rpm, 스프레이 속도는 분당 12 mL, 미립화 공기 압력은 1.5.2 kg/cm², bed 온도는 50±5℃로 설정하였다. 일정 시간 경과 후 무게를 측정하여 % weight gain이 각각 8 %인 결과물을 확보한다.

과립제조예 2

하기 표 5에 따라서, 란소프라졸 R-이성체, 탄산마그네슘, 수크로스, 산화티탄, L-HPC, HPC를 잘 혼합하여 정제수에 투입하여 분산한 후 수크로스·전분구체 상에 분무함으로써 코팅하여, 구형 과립제들을 제조한다. 구형 과립제들을 건조 후, 둥근 체에 통과시켜 500 um 내지 1500 um 의 과립제들을 수득하여 과립제B로 한다.

과립제B 조성 (400mg 분량)
원료약품	분 량
원료약품	mg
수크로스·전분 구체	125.0
란소프라졸 R-이성체	100.0
탄산마그네슘	38.3
수크로스	90.0
산화티탄	16.7
L-HPC	27.3
HPC	2.7

스프레이건을 미립화 공기에 연결하고 액체 코팅 분산액을 계속 교반하면서 연동식 펌프에 연결한다. 펌프는 액체가 스프레이 노즐에 도달할 수 있도록 적절한 속도로 가동한다. 과립은 코팅 팬에 올려둔다. 팬 회전 속도는 18 rpm, 스프레이 속도는 분당 12 mL, 미립화 공기 압력은 1.5.2 kg/cm², bed 온도는 50±5℃로 설정하였다. 일정 시간 경과 후 무게를 측정하여 % weight gain이 각각 10 %인 결과물을 확보한다.

정제제조예 1

하기 표 6에 따라서, 란소프라졸 R-이성체와 탄산마그네슘, 미결정셀룰로오스, HPC, 크로스포비돈, 스테아릴푸마르산나트륨를 아래 표에 명기된 분량으로 균질하게 혼합한 후 타정한다.

정제 조성 (1정 분량)
원료약품	분 량
원료약품	mg
란소프라졸 R-이성체	60.0
탄산마그네슘	44.8
미결정셀룰로오스	158.7
HPC	15.0
크로스포비돈	20.
스테아릴푸마르산나트륨	1.5

스프레이건을 미립화 공기에 연결하고 액체 코팅 분산액을 계속 교반하면서 연동식 펌프에 연결한다. 펌프는 액체가 스프레이 노즐에 도달할 수 있도록 적절한 속도로 가동한다. 정제는 코팅 챔버 안에 올려둔다. 팬 회전 속도는 20 rpm, 스프레이 속도는 분당 10 mL, 미립화 공기 압력은 16.8 kg/cm², 코팅 챔버의 유입 공기 온도는 115±5℃로 설정하였다. 코팅 개시 후 일정 시간 경과하면 무게를 측정하여 % weight gain이 각각 10 %인 결과물을 확보한다.

캡슐제조예 1

과립제 A와 과립제 B를 25 대 75의 비율로 혼합하여 캡슐에 충진한다.

실험예

실험예 1 : 제어방출피막의 물성평가

실시예 1 내지 4, 비교예 1 내지 16의 코팅 조성으로 펠렛제를 대상으로 코팅 공정을 진행하였을 때, 비교예 3~4, 7~12 조성의 코팅기제를 사용한 결과 공정상 펠렛간의 심한 엉김현상이 발생하여 공정을 진행할 수가 없었다. 이러한 현상은 중량비율 (w/w)의 조절로도 해결할 수 없는 공정상의 심각한 문제이므로 비교예 3~4, 7~12의 조성은 코팅을 하기에 부적절한 조성으로 판단된다. 그 외 비교예 전체와 실시예의 코팅 용액으로 코팅 공정을 진행하였을 때 공정상 큰 문제점은 발견되지 않았다.

실험예 2 : 제어방출피막에 따른 용출평가

비교예 1~2, 5~6, 13~16 및 실시예 1~4의 코팅 용액으로 코팅을 진행한 펠렛제를 대상으로 pH 1.2의 용액에서 2시간, pH 6.8의 용액에서 2시간 동안 용출 시험을 진행하였다.

비교예 1~2, 15~16은 pH 1.2 용출시험에서 코팅 피막이 버티지 못하고 용출이 되어 장용코팅으로써의 기능을 상실하였다. 비교예 5~6, 13~14는 pH 1.2 용출시험에서는 용출되지 않았으나 pH 6.8의 용출시험에서 용출율이 지나치게 낮아 충분한 용출을 보이지 않았다.

실시예 1~4는 pH 1.2 에서 용출되지 않고, pH 6.8에는 이중방출의 패턴을 보이며 120분 경과 후 90 % 이상의 용출을 나타냈으며, 이는 코팅 기제 조성의 비율에 따라 의존적으로 변화를 보였다. 불수용성 고분자로써 에틸셀룰로오스, 지방산으로써 중쇄지방산트리글리세라이드, 올레산, 스테아린산, 겔화제로써 알긴산나트륨을 사용한 코팅 조성이 가장 바람직한 용출 패턴을 나타냈으며 원약분량의 조절은 용출 패턴의 변화를 보이되 장용성 코팅 기제로써의 효과는 동일하게 유지됨을 확인할 수가 있었다. 본 발명의 실시예 1과 같은 코팅 기제의 조성이 장용성 코팅물로써 가장 바람직하다고 볼 수가 있다.

실험예 3. 과립의 용출시험 결과

과립제조예 1, 2에 따른 과립을 제조한 후 실시예에 따라 제조한 코팅액으로 코팅한 과립을 대상으로 한 용출시험을 진행하였다. pH 1.2의 용출액에서 2시간 동안 용출시험을 진행하였을 때 용출되지 않았고, pH 6.8의 용출액에서 2시간 용출시험을 진행하였을 때 120분 동안 약 90 %가 용출되었다. 결과를 도 1 내지 3 및 표 7 내지 9에 나타낸다.

Time(min)	0	5	10	15	30	45	60	90	120
실시예1	0.00	13.12	18.21	20.17	22.19	48.24	65.88	86.02	90.11
실시예2	0.00	14.33	20.01	23.25	25.78	51.11	71.53	87.05	91.56
실시예3	0.00	15.21	21.22	25.95	28.99	57.67	75.26	88.72	92.33
실시예4	0.00	16.82	22.34	27.18	30.01	60.96	78.96	89.31	93.02

Time(min)	0	5	10	15	30	45	60	90	120
비교예5	0.00	1.72	3.84	6.26	7.39	16.95	21.71	25.14	34.62
비교예6	0.00	0.93	3.45	5.17	6.98	13.44	18.89	22.31	32.22
비교예13	0.00	6.08	12.08	18.32	22.17	34.21	41.24	47.23	54.47
비교예14	0.00	4.10	11.27	17.47	20.86	32.68	36.81	42.14	48.15

Time(min)	0	5	10	15	30	45	60	90	120
비교예1	0.00	0.00	0.00	0.00	0.57	1.52	3.27	12.72	18.67
비교예2	0.00	0.00	0.00	0.00	0.00	0.30	0.81	2.45	4.52
비교예15	0.00	0.00	0.00	0.00	0.00	0.00	0.23	1.17	2.46
비교예16	0.00	0.00	0.00	0.00	0.00	0.00	0.00	0.54	1.44

본 발명에서는 신규한 방출제어피막을 란소프라졸 R-이성체를 주성분으로 하는 의약품에 제피 기제로 사용하였다. 본 발명의 결과물은 낮은 pH 범위의 위장에서는 주성분이 방출되지 않고 위장을 통과하여 소장에 이르렀을 때 급격히 높아지는 pH 범위에서 코팅층이 붕괴되어 주성분을 방출하는 특성을 지닌 효율적인 의약품이다.

또한 본 발명의 코팅 기제는 기존에 장용성 코팅기제로 널리 사용되는 메타크릴레이트 계열이나 프탈레이트 계열의 물질이 고온에 취약하여 공정상 온도에 극히 유의하여야 하는 점과는 다르게 온도에 안정하여 상대적으로 고온의 공정을 적용하여도 장용성 코팅의 성격을 잃지 않는 특성이 있다. 이는 실제적으로 생산에 적용하였을 때 생산 공정의 유연성을 부여하며 다양한 의약품의 제조에 적용할 수 있는 특성이 된다.

Claims

양성자 펌프 억제제를 유효성분으로 포함하는 약제학적 조성물에 있어서, 방출제어피막으로 코팅된 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물
제 1항에 있어서, 상기 방출제어피막은 불수용성 고분자, 지방산 및 겔화제를 포함하는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
제 1항에 있어서, 상기 불수용성 고분자는 에틸셀룰로오스, 셀룰로오스 아세테이트, 및 폴리비닐아세테이트로 이루어지는 군으로부터 선택되는 약제학적 조성물.
제 1항에 있어서, 상기 지방산은 중쇄지방산트리글리세라이드, 올레산, 스테아린산으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
제 1항에 있어서, 상기 지방산은 겔화제는 알긴산나트륨, 젤란검 및 잔탄검으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
제 1항 내지 제 5항 중 어느 한 항에 있어서, 양성자 펌프 억제제는 오메프라졸, 란소프라졸, 라베프라졸, 판토프라졸, 일라프라졸 또는 그의 이성체 또는 그의 염으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
란소프라졸 또는 그의 이성체 또는 그의 염을 포함하는 코어; 상기 코어상에 코팅되는 방출제어피막을 포함하는 과립을 포함하는 약제학적 조성물로서, 상기 방출제어피막은 불수용성 고분자, 지방산 및 겔화제를 포함하는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
제 7항에 있어서, 상기 코어는 란소프라졸 또는 그의 이성체 또는 그의 염의 함량을 달리하는 2종류의 코어인 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.