KR20120034809A - 제어 방출 제제 - Google Patents

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Abstract

위장관 내에서 머무르거나 서서히 이동하면서 연장된 기간 동안 활성 구성성분을 방출하는, 활성 구성성분의 방출이 제어되는 제어 방출 제제가, 활성 구성성분의 방출이 제어되는 정제, 과립제 또는 미립제 및 겔 형성 폴리머를 캡슐화하는 것과 같은 수단에 의해 제공된다. 상기 정제, 과립제 또는 미립제는 활성 구성성분을 함유하는 코어 입자 상에 형성된 방출 제어 코팅층을 갖는다.

Description

제어 방출 제제{CONTROLLED RELEASE PREPARATION}
본 발명은 제어 방출 제제(controlled release preparation), 특히 활성 구성성분의 방출이 제어되는 정제(tablet), 과립제(granule) 또는 미립제 (fine granule), 및 위장관에서의 이동 속도를 늦추는 겔 형성 폴리머를 포함하는 캡슐에 관한 것이다.
경구 제형은 약제 중에서 가장 흔히 사용되는 투약 형태이다. 1일 1회 또는 2회의 투여로 약물 효능이 지속되는 많은 경구 투여용 제제가 오늘날 QOL 개선의 관점에서 개발되어 왔다. 1일 1회 또는 2회의 투여로 약물 효능이 지속되는 키네틱스 (kinetics) 를 갖는 화합물이 화합물 그자체의 합성 단계에서의 합성 시도되고 있는 한편, 제형 연구에 의한 제어 방출 제제의 고안으로 키네틱스를 조절하려는 수많은 시도가 이루어지고 있다. 경구용 제어 방출 제제의 투약 형태로서, 다양한 방출 제어 시스템, 예컨대 방출 제어 코팅층에 의한 방출 제어 또는 매트릭스에 의한 화합물의 확산 제어, 매트릭스 (기재) 의 부식에 의한 화합물의 방출 제어, 화합물의 pH 의존성 방출 제어, 및 특정 지연 시간 후 화합물이 방출되는 시간 의존성 방출 제어가 개발 및 적용된다. 상기 언급된 방출 제어 시스템과 위장관에서의 이동 속도 제어를 조합함으로써, 지속성의 추가적 연장이 가능해지는 것으로 생각된다.
활성 구성성분으로서 프로톤 펌프 억제제 (이후, 때때로 PPI 라 언급됨) 작용을 갖는 벤즈이미다졸 화합물과 같은 산 불안정성을 갖는 약제를 함유하는 제제는 장용 코팅될 필요가 있다. 즉, 프로톤 펌프 억제제 작용을 갖는 벤즈이미다졸 화합물을 함유하는 조성물은 소장에서 급속하게 붕괴될 필요가 있으므로, 상기 조성물은 정제보다는 넓은 표면적을 가지며 급속하게 붕괴되거나 용해되기 쉬운 과립제 또는 미립제로 제형되는 것이 바람직하다. 정제의 경우, 정제의 크기를 줄이는 것이 바람직하다 (예를 들어, JP-A 62-277322 참조).
경구 투여 후, 정제, 과립제 또는 미립제는 활성 구성성분을 위, 십이지장, 공장, 회장 및 결장에 순서대로 방출하면서 위장관을 통해 이동한다. 한편, 활성 구성성분은 각각의 흡수 부위에서 흡수된다. 제어 방출 제제는 활성 구성성분의 방출을 몇몇 방식으로 늦춤으로써 흡수를 제어하도록 고안된다. 방출 제어 시스템을 부착성, 부유성(floatability) 등과 같은 위장관에서의 이동 속도를 제어하는 기능과 조합함으로써 지속성의 추가적 연장이 가능해지는 것이 고려된다. 이러한 선행 기술들은 WO 01/89483, JP-A 2001-526213, USP 6,274,173, USP 6,093,734, USP 4,045,563, USP 4,686,230, USP 4,873,337, USP 4,965,269, USP 5,021,433 등에 개시되어 있다.
(발명의 목적)
본 발명의 목적은 위장관 내에서 머무르거나 서서히 이동하면서 연장된 기간 동안 활성 구성성분을 방출하는, 약물의 활성 구성성분의 방출이 제어되는 제어 방출 제제를 제공하는 것이다.
(발명의 개요)
즉, 본 발명은 하기를 제공한다:
(1) 활성 구성성분의 방출이 제어되는 정제, 과립제 또는 미립제 및 겔 형성 폴리머를 포함하는 캡슐;
(2) 상기 (1) 항에 있어서, 활성 구성성분을 함유하는 코어 입자 상에 형성된 방출 제어 코팅층에 의해 활성 구성성분의 방출이 제어되는 캡슐;
(3) 상기 (2) 항에 있어서, 방출 제어 코팅층이 pH 의존적으로 가용성인 폴리머를 함유하는 캡슐;
(4) 상기 (2) 항에 있어서, 방출 제어 코팅층이 확산 제어 층인 캡슐;
(5) 상기 (1) 항에 있어서, 정제, 과립제 또는 미립제를 구성하는 방출 제어 매트릭스에 활성 구성성분을 분산시킴으로써 활성 구성성분의 방출이 제어되는 캡슐;
(6) 상기 (3) 또는 (4) 항에 있어서, 활성 구성성분의 방출이 제어되는 정제, 과립제 또는 미립제가 활성 구성성분을 함유하는 코어 입자 상에 형성된 붕괴제(disintegrant) 함유 붕괴층 및 상기 붕괴층 상에 형성된 방출 제어 코팅층을 가지며, 특정 지연 시간 후 활성 구성성분의 방출이 개시되는 캡슐;
(7) 상기 (3) 내지 (6) 항 중 어느 한 항에 있어서, 활성 구성성분의 방출이 제어되는 정제, 과립제 또는 미립제가 겔 형성 폴리머로 코팅된 캡슐;
(8) 상기 (7) 항에 있어서, 겔 형성 폴리머를 추가로 함유하는 캡슐;
(9) 상기 (1) 내지 (7) 항 중 어느 한 항에 있어서, 활성 구성성분의 상이한 방출 물성을 갖는 2 종류의 정제, 과립제 또는 미립제를 포함하는 캡슐;
(10) 상기 (9) 항에 있어서, 약 5.5 의 pH 에서 활성 구성성분을 방출하는 장용 코팅물을 갖는 정제, 과립제 또는 미립제 및 약 6.0 이상의 pH 에서 활성 구성성분을 방출하는 방출 제어 코팅층을 갖는 정제, 과립제 또는 미립제를 포함하는 캡슐;
(11) 상기 (1), (7) 또는 (8) 항 중 어느 한 항에 있어서, 겔 형성 폴리머는 5% 수용액의 점도가 25℃ 에서 약 3,000 mPaㆍs 이상인 폴리머인 캡슐;
(12) 상기 (1), (7) 또는 (8) 항 중 어느 한 항에 있어서, 겔 형성 폴리머가 400,000 내지 10,000,000 의 분자량을 갖는 폴리머인 캡슐;
(13) 상기 (2) 내지 (4) 또는 (6) 항 중 어느 한 항에 있어서, 방출 제어 코팅층은, 히드록시프로필메틸 셀룰로스 프탈레이트, 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트, 카르복시메틸에틸 셀룰로스, 메틸 메타크릴레이트-메타크릴산 코폴리머, 메타크릴산-에틸 아크릴레이트 코폴리머, 에틸 아크릴레이트-메틸 메타크릴레이트-트리메틸암모늄에틸 메타크릴레이트 클로라이드 코폴리머, 메틸 메타크릴레이트-에틸 아크릴레이트 코폴리머, 메타크릴산-메틸 아크릴레이트-메틸 메타크릴레이트 코폴리머, 히드록시프로필 셀룰로스 아세테이트 숙시네이트 및 폴리비닐 아세테이트 프탈레이트로 이루어진 군에서 선택된 1 종류 이상의 고분자 물질을 함유하는 층인 캡슐;
(14) 상기 (13) 항에 있어서, 방출 제어 코팅층은 2 종류 이상의 층으로 구성되는 캡슐;
(15) 상기 (1) 항에 있어서, 방출 제어 과립제 또는 미립제가 약 100 내지 1,500 ㎛ 의 입자 크기를 갖는 캡슐;
(16) 상기 (1) 항에 있어서, 활성 구성성분이 프로톤 펌프 억제제 (PPI) 인 캡슐;
(17) 상기 (16) 항에 있어서, 상기 PPI 가 하기 화학식 I' 로 표시되는 이미다졸 화합물, 또는 이의 염 또는 이의 광학 활성 이성체인 캡슐:
[화학식 I']
Figure pat00001
식중 고리 C' 는 임의 치환된 벤젠 고리 또는 임의 치환된 방향족 모노시클릭 헤테로시클릭 고리이고, R0 는 수소 원자, 임의 치환된 아르알킬기, 아실기 또는 아실옥시기이고, R1, R2 및 R3 는 동일하거나 상이하며 수소 원자, 임의 치환된 알킬기, 임의 치환된 알콕시기 또는 임의 치환된 아미노기이고, Y 는 질소 원자 또는 CH 를 나타냄;
(18) 상기 (17) 항에 있어서, 이미다졸 화합물이 란소프라졸인 캡슐;
(19) 상기 (17) 항에 있어서, PPI 가 란소프라졸의 광학 활성 R-이성체인 캡슐;
(20) 상기 (1), (7) 또는 (8) 항 중 어느 한 항에 있어서, 겔 형성 폴리머가 폴리에틸렌 옥시드 (PEO, 분자량: 400,000 내지 10,000,000), 히드록시프로필메틸 셀룰로스 (HPMC), 카르복시메틸 셀룰로스 (CMC-Na), 히드록시프로필 셀룰로스 (HPC), 히드록시에틸 셀룰로스 및 카르복시비닐 폴리머로 이루어진 군에서 선택된 1 종류 이상의 물질인 캡슐;
(21) 상기 (1), (7) 또는 (8) 항 중 어느 한 항에 있어서, 겔 형성 폴리머가 폴리에틸렌 옥시드 (분자량: 400,000 내지 10,000,000) 인 캡슐;
(22) 상기 (1) 또는 (8) 항에 있어서, 겔 형성 폴리머가 분말, 미립 또는 과립으로서 첨가되는 캡슐;
(23) 상기 (3) 항에 있어서, pH 의존적으로 가용성인 폴리머가 메틸 메타크릴레이트-메타크릴산 코폴리머인 캡슐;
(24) 활성 구성성분의 방출이 제어되는 정제, 과립제 또는 미립제로서,
하기 화학식 I' 로 표시되는 이미다졸 화합물, 또는 이의 염 또는 이의 광학 활성 이성체를 활성 구성성분으로서 함유하는 코어 입자:
[화학식 I']
Figure pat00002
[식중 고리 C' 는 임의 치환된 벤젠 고리 또는 임의 치환된 방향족 모노시클릭 헤테로시클릭 고리이고, R0 는 수소 원자, 임의 치환된 아르알킬기, 아실기 또는 아실옥시기이고, R1, R2 및 R3 는 동일하거나 상이하며 수소 원자, 임의 치환된 알킬기, 임의 치환된 알콕시기 또는 임의 치환된 아미노기이고, Y 는 질소 원자 또는 CH 를 나타냄]; 및
히드록시프로필메틸 셀룰로스 프탈레이트, 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트, 카르복시메틸에틸 셀룰로스, 메틸 메타크릴레이트-메타크릴산 코폴리머, 메타크릴산-에틸 아크릴레이트 코폴리머, 메타크릴산-메틸 아크릴레이트-메틸 메타크릴레이트 코폴리머, 히드록시프로필 셀룰로스 아세테이트 숙시네이트, 폴리비닐 아세테이트 프탈레이트 및 쉘락(shellac)으로 이루어진 군에서 선택된 1 종류의 고분자 물질 또는 상이한 방출 물성을 갖는 2 종류 이상의 고분자 물질의 혼합물을 포함하며, 상기 고분자 물질이 6.0 내지 7.5 의 pH 범위에서 가용성인, pH 의존적으로 가용성인 방출 제어 코팅층을 포함하는 정제, 과립제 또는 미립제;
(25) 상기 (24) 항에 있어서, pH 의존적으로 가용성인 방출 제어 코팅층이 코어 입자 상에 형성되는 중간 층 상에 형성된 정제, 과립제 또는 미립제;
(26) 상기 (24) 항에 따른 정제, 과립제 또는 미립제를 포함하는 캡슐;
(27) 상기 (24) 항에 따른 정제, 과립제 또는 미립제 및 화학식 I' 로 표시되는 화합물을 함유하는 장용 코팅된 정제, 과립제 또는 미립제를 포함하는 캡슐;
(28) 상기 (24) 항에 있어서, 활성 구성성분이 란소프라졸인 정제, 과립제 또는 미립제;
(29) 상기 (24) 항에 있어서, 활성 구성성분이 란소프라졸의 광학 활성 R-이성체인 정제, 과립제 또는 미립제;
(30) 상기 (24) 항에 있어서, 활성 구성성분이 란소프라졸의 광학 활성 S-이성체인 정제, 과립제 또는 미립제;
(31) 상기 (24) 항에 있어서, 활성 구성성분이 란소프라졸의 유도체인 정제, 과립제 또는 미립제;
(32) 상기 (24) 항에 있어서, 활성 구성성분이 란소프라졸의 광학 활성 R-이성체의 유도체인 정제, 과립제 또는 미립제;
(33) 상기 (24), (25) 또는 (28) 내지 (32) 항 중 어느 한 항에 있어서, 활성 구성성분을 함유하는 코어 입자 상에 장용 코팅물을 가지며, 상기 장용 코팅물 상에 붕괴제 함유 붕괴층 및 상기 붕괴층 상에 방출 제어 코팅층을 포함하는 정제, 과립제 또는 미립제;
(34) 상기 (28) 내지 (33) 항 중 어느 한 항에 있어서, 겔 형성 폴리머로 코팅된 정제, 과립제 또는 미립제;
(35) 상기 (28) 내지 (32) 항 중 어느 한 항에 따른 정제, 과립제 또는 미립제 및 겔 형성 폴리머를 포함하는 연장(extended) 방출 캡슐;
(36) 상기 (24) 항에 있어서, 2 종류 이상의 방출 제어 코팅층에 의해 활성 구성성분의 방출이 제어되며, 최외부(outermost) 방출 제어 코팅층은 내부 방출 제어 코팅층 보다 높은 pH 에서 가용성인 정제, 과립제 또는 미립제;
(37) 상기 (36) 항에 있어서, 내부 방출 제어 코팅층은 6.0 내지 7.0 의 pH 범위에서 가용성이고 최외부 방출 제어 코팅층은 7.0 이상의 pH 에서 가용성인 정제, 과립제 또는 미립제;
(38) 상기 (36) 항에 있어서, 내부 방출 제어 코팅층은 6.5 내지 7.0 의 pH 범위에서 가용성이고 최외부 방출 제어 코팅층은 7.0 이상의 pH 에서 가용성인 정제, 과립제 또는 미립제;
(39) 상기 (36) 항에 있어서, 최외부 방출 제어 코팅층의 두께가 100 ㎛ 이하인 정제, 과립제 또는 미립제;
(40) 상기 (36) 항에 있어서, 방출 제어 과립제 또는 미립제가 약 100 내지 1,500 ㎛ 의 입자 크기를 갖는 과립제 또는 미립제;
(41) 하기 (i) 및 (ii) 를 포함하는 캡슐:
(i) 활성 구성성분의 방출이 제어되는 정제, 과립제 또는 미립제로서, 상기 정제, 과립제 또는 미립제는 하기를 포함함:
하기 화학식 I' 로 표시되는 이미다졸 화합물, 또는 이의 염 또는 이의 광학 활성 이성체를 활성 구성성분으로서 함유하는 코어 입자:
[화학식 I']
Figure pat00003
[식중 고리 C' 는 임의 치환된 벤젠 고리 또는 임의 치환된 방향족 모노시클릭 헤테로시클릭 고리이고, R0 는 수소 원자, 임의 치환된 아르알킬기, 아실기 또는 아실옥시기이고, R1, R2 및 R3 는 동일하거나 상이하며 수소 원자, 임의 치환된 알킬기, 임의 치환된 알콕시기 또는 임의 치환된 아미노기이고, Y 는 질소 원자 또는 CH 를 나타냄]; 및
히드록시프로필메틸 셀룰로스 프탈레이트, 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트, 카르복시메틸에틸 셀룰로스, 메틸 메타크릴레이트-메타크릴산 코폴리머, 메타크릴산-에틸 아크릴레이트 코폴리머, 메타크릴산-메틸 아크릴레이트-메틸 메타크릴레이트 코폴리머, 히드록시프로필 셀룰로스 아세테이트 숙시네이트, 폴리비닐 아세테이트 프탈레이트 및 쉘락으로 이루어진 군에서 선택된 1 종류의 고분자 물질 또는 상이한 방출 물성을 갖는 2 종류 이상의 고분자 물질의 혼합물을 포함하며, 상기 고분자 물질은 6.0 내지 7.5 의 pH 범위에서 가용성인 pH 의존적으로 가용성인 방출 제어 코팅층, 및
(ii) 활성 구성성분을 함유하는 코어 입자 및 용해되어 활성 구성성분이 5.0 이상 6.0 이하의 pH 범위에서 활성 구성성분이 방출되는 장용 코팅물을 포함하는 정제, 과립제 또는 미립제;
(42) 상기 (41) 항에 있어서, pH 의존적으로 가용성인 방출 제어 코팅층이, 활성 구성성분을 함유하는 코어 입자 상에 형성되는 중간 층 상에 형성되는 캡슐;
(43) 상기 (41) 항에 있어서, 활성 구성성분이 란소프라졸인 캡슐;
(44) 상기 (41) 항에 있어서, 활성 구성성분이 란소프라졸의 광학 활성 R-이성체인 캡슐;
(45) 상기 (41) 항에 있어서, 활성 구성성분이 란소프라졸의 광학 활성 S-이성체인 캡슐;
(46) 상기 (41) 항에 있어서, 활성 구성성분을 함유하는 코어 입자가 염기성 무기 염의 안정화제를 함유하는 캡슐;
(47) 상기 (41) 항에 있어서, 활성 구성성분의 방출이 제어되는 정제, 과립제 또는 미립제의 pH 의존적으로 가용성인 방출 제어 코팅층이 6.5 이상 7.0 이하의 pH 범위에서 가용성 층인 캡슐;
(48) 상기 (47) 항에 있어서, pH 의존적으로 가용성인 방출 제어 코팅층이 상이한 방출 물성을 갖는 2 종류 이상의 메틸 메타크릴레이트-메타크릴산 코폴리머의 혼합물을 함유하는 캡슐; 및
(49) 상기 (41) 항에 있어서, 겔 형성 폴리머를 추가로 함유하는 캡슐.
본 발명의 제어 방출 제제는 장시간에 대해 활성 구성성분의 방출을 제어함으로써 치료 효과적 수준을 연장할 수 있으므로, 저 용량으로도 치료 효과적이며, 혈중 농도의 초기 상승으로 인한 부작용의 감소 등 뿐 만이 아니라 투여 시간의 감소의 잇점을 갖는다.
(발명의 상세한 설명)
본 발명은 활성 구성성분의 방출이 제어되는 정제, 과립제 또는 미립제를 함유하는 약제학적 조성물, 또는 상기 정제, 과립제 또는 미립제 및 소화관 이동 속도를 늦추는 겔 형성 폴리머를 함유하는 약제학적 조성물에 관한 것이다. 본 발명의 약제학적 조성물은 상기 정제, 과립제 또는 미립제 그 자체, 또는 정제, 과립제 또는 미립제 및 겔 형성 폴리머의 혼합물의 형태, 또는 캡슐에 충전된 캡슐일 수 있지만, 캡슐이 특히 바람직하다. 이들 조합에 의해 경구 투여 후 혈중 농도의 유지성이 현저히 연장된다는 것이 명백하다.
본 발명의 "활성 구성성분의 방출이 제어되는 정제, 과립제 또는 미립제" 에서 활성 구성성분의 방출 제어는, 활성 구성성분의 방출을 제어하는 층으로 정제, 과립제 또는 미립제 내의 활성 구성성분을 코팅함으로써, 또는 방출 제어 매트릭스들 내에 활성 구성성분을 분산시킴으로써 수행된다. 또한, 본 발명의 "활성 구성성분의 방출이 제어되는 정제, 과립제 또는 미립제" 는 또한 약 5.5 의 pH 에서 용해되는 통상의 장용 코팅물로 코팅된 정제, 과립제 또는 미립제, 및 상기 과립제들 또는 미립제들을 함유하는 정제들을 포함한다.
한편, 본 명세서에서 "방출-제어 코팅층" 이 언급되는 경우, 이는 활성 구성성분의 방출을 추가로 늦추거나 연장시키는 기능을 갖는 코팅층, 예컨대 약 5.5 의 pH 에서 용해되는 통상의 장용 코팅 보다 높은 pH 영역에서 용해되는 pH 의존적으로 가용성인 층, 및 층 그 자체는 용해되지 않으며 층 내에 형성된 세공을 통해 활성 구성성분을 방출하는 확산 제어 층을 나타낸다. 이는 약 5.5 의 pH 에서 용해되고, 장액에서 급속 용해되어 활성 구성성분을 방출하는 통상의 장용 코팅물 및 층을 포함하지 않는다. 또한, 본원에서 언급된 pH 는 Mcilvaine 용액 또는 Clark-Lubs 용액의 pH 를 의미한다. 이후, pH 의존적으로 가용성인 층의 pH 는 이들 용액의 pH 를 의미한다.
"방출 제어 코팅층" 의 코팅층은 필름 형태의 코팅층 및 보다 큰 두께를 갖는 코팅층을 포함한다. 또한, 코팅층은 내부 코어 또는 층을 완전하게 코팅하는 코팅층 뿐 아니라, 내부 코어 또는 층의 일부는 덮이지 않았지만, 대부분의 내부 코어 또는 층이 코팅된 코팅층을 포함한다 (내부 코어 또는 층의 표면의 적어도 약 80% 이상을 덮는, 바람직하게는 표면을 완전하게 덮는 코팅층).
본 발명의 약제학적 조성물로부터 활성 구성성분의 소화관에서의 흡수는 (1) 정제, 과립제 또는 미립제의 제어 방출에 의한 활성 구성성분의 방출 제어 및 (2) 겔 형성 폴리머에 의한 정제, 과립제 또는 미립제의 소화관에서의 체류 연장을 이용하는 2 종류의 시스템에 의해, 또는 이들의 조합에 의해 제어된다. 본 발명의 약제학적 조성물 중에서, 겔 형성 폴리머를 함유하는 조성물은 경구 투여되는 경우 소화관 내에서 겔 형성 폴리머에 의해 물을 급속 흡수함으로써 접착성 겔을 형성하고, 상기 정제, 과립제 또는 미립제는 소화관을 통해 서서히 이동하는 겔의 표면 상에 또는 겔의 내부에 보유된다. 한편, 활성 구성성분의 방출이 제어되며, 활성 구성성분은 제어 시스템에 의해 정제, 과립제 또는 미립제로부터 연속적으로 또는 박동성(pulsatile) 방식으로 방출되어, 그 결과, 연장된 흡수 및 약물 효능의 발생이 달성된다.
장시간에 대해 방출을 제어함으로써 치료적 유효 수준의 지속을 가능하게 하는 상기 언급된 시스템은 저 용량으로도 치료 효과적이며, 혈중 농도의 초기 상승등으로 인한 부작용의 감소 뿐만 아니라 투여 시간의 감소의 잇점을 갖는다.
겔 형성 폴리머는 물과의 접촉에 의해 고도로 점성인 겔을 급속 형성하여 소화관 내에서의 체류 시간을 연장시키는 폴리머일 수 있다. 그러한 겔 형성 폴리머는 바람직하게는 25℃ 에서 5% 수용액에 대해 약 3000 mPaㆍs 이상의 점도를 갖는 폴리머이다. 또한, 상기 겔 형성 폴리머는 바람직하게는 일반적으로 통상 약 400000 내지 10000000 의 분자량을 갖는 폴리머이다. 겔 형성 폴리머로서, 분말, 과립 또는 미립 폴리머가 제형 제조에 바람직하다. 겔 형성 폴리머는 폴리에틸렌 옥시드 (PEO, 예를 들어, Polyox WSR 303 (분자량: 7000000), Polyox WSR Coagulant (분자량: 5000000), Polyox WSR 301 (분자량: 4000000), Polyox WSR N-60K (분자량: 2000000), 및 Polyox WSR 205 (분자량: 600000); Dow Chemical Co., Ltd. 제조), 히드록시프로필 메틸셀룰로스 (HPMC, Metlose 90SH10000, Metlose 90SH50000, 및 Metlose 90SH30000; Shin-Etsu Chemical Co., Ltd. 제조), 카르복시메틸셀룰로스 (CMC-Na, Sanlose F-1000MC), 히드록시프로필 셀룰로스 (HPC, 예를 들어, HPC-H, Nippon Soda Co., Ltd. 제조), 히드록시에틸 셀룰로스 (HEC), 카르복시비닐 폴리머 (HIVISWAKO (R) 103, 104 및 105, Wako Pure Chemical Industries Ltd. 제조; CARBOPOL 943, Goodrich Co., Ltd. 제조), 키토산, 소듐 알기네이트, 펙틴 등을 포함한다. 이들은 단독으로 또는 적절한 비율로 혼합함으로써 적어도 2 이상의 분말의 혼합물로서 사용될 수 있다. 특히, PEO, HPMC, HPC, CMC-Na, 카르복시비닐 폴리머 등이 겔 형성 폴리머로서 바람직하게 사용된다.
활성 구성성분의 방출이 제어되는 정제, 과립제 또는 미립제의 한 바람직한 형태는 적어도 하나의 활성 구성성분을 함유하는 코어 입자가 방출 제어 코팅층으로 코팅된 정제, 과립제 또는 미립제, 및 이들 과립제들 또는 미립제들을 함유하는 정제를 포함한다. 이러한 코어를 갖는 정제, 과립제 또는 미립제를 제조하기 위해, 코어 입자로서 활성 구성성분이 NONPAREIL (NONPAREIL-101 (입자 직경: 850-710, 710-500, 및 500-355), NONPAREIL-103 (입자 직경: 850-710, 710-500, 및 500-355), NONPAREIL-105 (입자 직경: 710-500, 500-355 및 300-180); Freund Industrial Co., Ltd. 제조) 및 Celphere (CP-507 (입자 직경: 500-710), 및 CP-305 (입자 직경: 300-500); Asahi Kasei Corporation 제조) 와 같은 불활성 담체인 코어 상에 코팅되어 있는 정제, 과립제 또는 미립제; 또는 이들 과립제들 또는 미립제들을 사용하여 제조된 정제; 또는 활성 구성성분 및 제형에 통상 사용되는 부형제를 사용한 제립(granulation)에 의해 수득된 입자를 사용할 수 있다. 예를 들어, 이들은 JP-A 63-301816 에 개시된 방법에 의해 제조될 수 있다. 예를 들어, 불활성 담체의 코어 상에 활성 구성성분을 코팅함으로써 코어 입자를 제조하는 경우, 활성 구성성분을 함유하는 코어 입자들은, 예를 들어, 원심 유동상 제립기 (centrifugal fluid-bed granulator; CF-mini, CF-360, Freund Industrial Co., Ltd. 제조) 또는 원심 유동화 코팅 제립기 (POWREX MP-10) 등을 사용하여 습식 제립에 의해 제조될 수 있다. 또한, 스프레이 등을 사용하여 불활성 담체의 코어 상에 바인더 등을 함유하는 용액을 첨가하면서 활성 구성성분을 더스팅(dusting)함으로써 코팅을 실시할 수 있다. 제조 기구들은 제한되지 않으며, 예를 들어 후자의 코팅에서는 원심 유동상 제립기 등을 사용하여 이들을 제조하는 것이 바람직하다. 상기 언급된 두 가지 기구들을 조합 사용하여 코팅을 수행함으로써 활성 구성성분이 2 단계로 코팅될 수 있다. 불활성 담체 코어를 사용하지 않는 경우, 히드록시프로필 메틸셀룰로스, 히드록시프로필 셀룰로스, 메틸 셀룰로스, 폴리비닐 알콜, Macrogol, Pullronic F68, 아라비아 검, 젤라틴 및 전분과 같은 바인더를 사용하고, 필요에 따라, 소듐 카르복시메틸 셀룰로스, 칼슘 카르복시메틸 셀룰로스, 소듐 크로스 카르복시메틸 셀룰로스 (Ac-Di-Sol, FMC International Co., Ltd. 제조), 폴리비닐 피롤리돈 및 저 치환 히드록시프로필 셀룰로스와 같은 붕괴제를 첨가하면서, 락토스, 백당, 만니톨, 옥수수 전분 및 결정성 셀룰로스와 같은 부형제 및 활성 구성성분을, 교반 제립기, 습식 압출 제립기, 유동상 제립기 등을 사용하여 제립함으로써 코어 입자를 제조할 수 있다.
목적하는 크기를 갖는 입자들은 수득된 과립들 또는 미립들을 체질함으로써 수득될 수 있다. 코어 입자는 롤러 컴팩터(roller compactor) 등을 사용한 건식 제립에 의해 제조될 수 있다. 50 ㎛ 내지 5 mm, 바람직하게는 100 ㎛ 내지 3 mm, 더욱 바람직하게는 100 ㎛ 및 2 mm 의 입자 크기를 갖는 입자들이 사용된다.
이렇게 수득된 활성 구성성분 함유 코어 입자는 추가로 코팅되어 중간 코팅층을 제공할 수 있으며, 상기 입자가 코어 입자로서 사용될 수 있다. 약물의 안정성 개선의 관점에서, 활성 구성성분이 PPI 등과 같이 산에 대해 불안정한 약물 등인 경우, 활성 구성성분 함유 코어 입자와 방출 제어 코팅층의 직접적인 접촉을 차단하기 위해 중간 코팅층을 제공하는 것이 바람직하다. 중간 코팅층은 여러층으로 형성될 수 있다.
중간 코팅층용 코팅 재료는 고분자 재료들, 예컨대 저 치환 히드록시프로필 셀룰로스, 히드록시프로필 셀룰로스, 히드록시프로필 메틸셀룰로스 (예를 들어, TC-5 등), 폴리비닐피롤리돈, 폴리비닐 알콜, 메틸셀룰로스 및 히드록시에틸 메틸셀룰로스를, 사카라이드류, 예컨대 수크로스 [정제 수크로스 (분쇄 (분말화 당), 미분쇄) 등], 전분 사카라이드, 예컨대 옥수수 전분, 락토스, 당 알콜 (D-만니톨, 에리트리톨 등) 과 적절하게 배합함으로써 수득된 것을 포함한다. 부형제류 (예를 들어, 마스킹제 (티타늄 옥시드 등) 및 대전방지제 (티타늄 옥시드, 탈크 등) 를 필요에 따라, 하기 언급된 제제에 대한 중간 코팅층에 적절하게 첨가할 수 있다.
중간 코팅층의 코팅량은 활성 구성성분을 함유하는 과립제 1 중량부를 기준으로 통상 약 0.02 중량부 내지 약 1.5 중량부, 바람직하게는 약 0.05 중량부 내지 약 1 중량부이다. 코팅은 통상의 방법에 의해 실시될 수 있다. 예를 들어, 바람직하게는 중간 코팅층의 성분들을 정제수로 희석하고 액체 형태로 분무 코팅한다. 이어서, 히드록시프로필 셀룰로스와 같은 바인더를 분무하면서 코팅을 실시하는 것이 바람직하다.
본 발명의 약제학적 조성물에 함유된 제어 방출 정제, 과립제 또는 미립제로서, 상기 언급된 코어 입자를 pH 의존적으로 용해/용출되어 방출을 제어하는 코팅 재료로 코팅하여, 방출 제어 코팅층을 갖는 정제, 과립제 또는 미립제를, 또는 이들 제어 방출 과립제들 또는 미립제들을 함유하는 정제를 제조하는 것이 바람직하다. 여기서, "pH 의존적으로" 는 특정 pH 값을 초과하는 환경 하에서 코팅 재료가 용해 또는 용출되어 활성 구성성분을 방출하는 것을 의미한다. 통상의 장용 코팅물이 약 5.5 의 pH 에서 용출되어 약물 방출을 시작하는 반면, 본 발명의 코팅 재료는 바람직하게는 보다 높은 pH (바람직하게는 6.0 이상 7.5 이하의 pH, 더욱 바람직하게는 6.5 이상 7.2 미만의 pH) 에서 용해되는 물질이며, 위장에서의 약물의 방출을 보다 선호적으로 제어한다.
의약 활성 구성성분의 방출을 pH 의존적으로 제어하기 위한 코팅 재료로서, 히드록시프로필 메틸셀룰로스 프탈레이트 (HP-55, HP-50, Shin-Etsu Chemical Co., Ltd. 제조), 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트, 카르복시메틸 에틸셀룰로스 (CMEC, Freund Industrial Co., Ltd. 제조), 메틸 메타크릴레이트-메타크릴산 코폴리머 (Eudragit L100 (메타크릴산 코폴리머 L) 또는 Eudragit S100 (메타크릴산 코폴리머 S); Rohm Co. 제조), 메타크릴산-에틸 아크릴레이트 코폴리머 (Eudragit L100-55 (건조된 메타크릴산 코폴리머 LD) 또는 Eudragit L30D-55 (메타크릴산 코폴리머 LD); Rohm Co. 제조), 메타크릴산-메틸 아크릴레이트-메틸 메타크릴레이트 코폴리머 (Eudragit FS30D, Rohm Co. 제조), 히드록시프로필 셀룰로스 아세테이트 숙시네이트 (HPMCAS, Shin-Etsu Chemical Co., Ltd. 제조), 폴리비닐 아세테이트 프탈레이트 및 쉘락과 같은 폴리머가 사용된다. 정제, 과립제 또는 미립제는 활성 구성성분의 상이한 방출 물성을 갖는 두 종류 이상의 방출 제어 코팅층을 갖는 것일 수 있다. 상기 언급된 코팅 재료로서 폴리머가 단독으로 사용될 수 있거나 적어도 2 종류 이상의 폴리머가 코팅을 위해 조합 사용될 수 있거나, 적어도 2 종류 이상의 폴리머가 순차적으로 코팅되어 다중 층을 제조할 수 있다. 폴리머가 바람직하게는 6.0 이상의 pH 에서, 더욱 바람직하게는 6.5 이상의 pH 에서, 추가로 더욱 바람직하게는 6.75 이상의 pH 에서 용해되도록, 코팅 재료가 단독으로 또는 필요에 따라 조합 사용되는 것이 바람직하다. 또한, 더욱 바람직하게는, 6.0 이상의 pH 에서 가용성인 폴리머 및 7.0 이상의 pH 에서 가용성인 폴리머가 조합 사용되며, 추가로 바람직하게는, 6.0 이상의 pH 에서 가용성인 폴리머 및 7.0 이상의 pH 에서 가용성인 폴리머가 1 : 0.5 내지 1 : 5 의 비율로 조합 사용된다.
또한, 폴리에틸렌 글리콜, 디부틸 세바케이트, 디에틸 프탈레이트, 트리아세틴 및 트리에틸 시트레이트와 같은 가소화제, 안정화제 등이 필요에 따라, 코팅을 위해 사용될 수 있다. 코팅 재료의 양은 코어 입자를 기준으로 5% 내지 200%, 바람직하게는 20% 내지 100%, 더욱 바람직하게는 30% 내지 60% 이다. 상기 수득된 활성 구성성분 방출 제어 정제, 과립제 또는 미립제로부터의 활성 구성성분의 용출 속도는 바람직하게는 pH 6.0 의 용액에서 5 시간 동안 10% 이하이고, pH 6.8 의 용액에서 1 시간 동안 5% 이하 그리고 8 시간 동안 60% 이상이다.
제어 방출 정제, 과립제 또는 미립제 (이후, 때때로 간단히 제어 방출 과립제로서 언급됨) 는 물과의 접촉에 의해 점성이 되는 재료, 예컨대 폴리에틸렌 옥시드 (PEO, 예를 들어, Polyox WSR 303 (분자량: 7000000), Polyox WSR Coagulant (분자량: 5000000), Polyox WSR 301 (분자량: 4000000), Polyox WSR N-60K (분자량: 2000000), 및 Polyox WSR 205 (분자량: 600000); Dow Chemical Co., Ltd. 제조), 히드록시프로필 메틸셀룰로스 (HPMC, Metlose 90SH10000, Metlose 90SH50000, Metlose 90SH30000; Shin-Etsu Chemical Co., Ltd. 제조), 카르복시메틸 셀룰로스 (CMC-Na, Sanlose F-1000MC), 히드록시프로필 셀룰로스 (HPC, 예를 들어, HPC-H, Nippon Soda Co., Ltd. 제조), 히드록시에틸 셀룰로스 (HEC), 카르복시비닐 폴리머 (HIVISWAKO (R) 103, 104, 105: Wako Pure Chemical Industries Ltd. 제조; CARBOPOL 943, Goodrich Co., Ltd. 제조), 키토산, 소듐 알기네이트 및 펙틴이 상기 수득된 활성 구성성분 방출 제어 정제, 과립제 또는 미립제 상에 코팅된 정제, 과립제 또는 미립제이다.
제어 방출 과립제는 활성 구성성분을 함유하는 코어 입자가, 확산에 의한 활성 구성성분의 방출 제어 작용을 갖는 확산 제어 층으로 코팅된 형태일 수 있다. 상기 확산 제어 층에 대한 재료는 에틸 아크릴레이트-메틸 메타크릴레이트-트리메틸암모늄에틸 메타크릴레이트 클로라이드 코폴리머 (Eudragit RS (아미노알킬 메타크릴레이트 코폴리머 RS) 또는 Eudragit RL (아미노알킬 메타크릴레이트 코폴리머 RL); Rohm Co. 제조), 메틸 메타크릴레이트-에틸 아크릴레이트 코폴리머 (Eudragit NE30D, Rohm Co. 제조), 에틸 셀룰로스 등을 포함한다. 또한, 층에 대한 상기 재료들은 적절한 비율로 혼합될 수 있으며, 고정 비율의 친수성 세공 형성 물질, 예컨대 HPMC, HPC, 카르복시비닐 폴리머, 폴리에틸렌 글리콜 6000, 락토스, 만니톨 및 유기산과의 혼합에 의해 사용될 수 있다.
또한, 고정된 지연 시간 후 활성 구성성분의 방출이 개시되도록 제어되는 정제, 과립제 또는 미립제를 제조하기 위해, 상기 언급된 확산 제어 층을 코팅하기 전에 미리 붕괴제와 같은 팽윤 물질(swelling substance)을 코팅함으로써 활성 구성성분을 함유하는 코어 입자와 방출 제어 코팅층 사이에 붕괴층을 제공한다. 예를 들어, 바람직하게는, 팽윤 물질, 예컨대 크로스 카르멜로스 소듐 (Ac-Di-Sol, FMC International Co. 제조), 카르멜로스 칼슘 (ECG 505, Gotoku Chemicals Co. 제조), CROSSPOVIDON (ISP Inc.) 및 저 치환 히드록시프로필 셀룰로스 (L-HPC Shin-Etsu Chemical Co., Ltd. 제조) 을 코어 입자 상에 일차적으로 코팅하고, 이어서 생성된 코팅된 입자를, 에틸 아크릴레이트-메틸 메타크릴레이트-트리메틸암모늄에틸 메타크릴레이트 클로라이드 코폴리머 (Eudragit RS 또는 Eudragit RL; Rohm Co. 제조), 메틸 메타크릴레이트-에틸 아크릴레이트 코폴리머 (Eudragit NE30D, Rohm Co. 제조), 에틸 셀룰로스 등에서 선택된 한 종류 이상의 폴리머를 고정 비율로; 친수성 세공 형성 물질, 예컨대 HPMC, HPC, 카르복시비닐 폴리머, 폴리에틸렌 글리콜 6000, 락토스, 만니톨 및 유기산과 혼합함으로써 제조된 확산 제어층으로 이차적으로 코팅한다. 이차 코팅 재료는 pH 의존적으로 활성 구성성분을 방출하는 장용성 폴리머, 예컨대 히드록시프로필 메틸셀룰로스 프탈레이트 (HP-55, HP-50; Shin-Etsu Chemical Co., Ltd. 제조), 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트, 카르복시메틸 에틸셀룰로스 (CMEC; Freund Industrial Co., Ltd. 제조), 메틸 메타크릴레이트-메타크릴산 코폴리머 (Eudragit L100 (메타크릴산 코폴리머 L) 또는 Eudragit S100 (메타크릴산 코폴리머 S); Rohm Co. 제조), 메타크릴산-에틸 아크릴레이트 코폴리머 (Eudragit L100-55 (건조 메타크릴산 코폴리머 LD) 또는 Eudragit L30D-55 (메타크릴산 코폴리머 LD); Rohm Co. 제조), 메타크릴산-메틸 아크릴레이트-메틸 메타크릴레이트 코폴리머 (Eudragit FS30D; Rohm Co. 제조), 히드록시프로필 셀룰로스 아세테이트 숙시네이트 (HPMCAS; Shin-Etsu Chemical Co., Ltd. 제조), 폴리비닐 아세테이트 및 쉘락일 수 있다. 코팅 재료의 양은 코어 입자를 기준으로 1% 내지 200%, 바람직하게는 20% 내지 100%, 더욱 바람직하게는 30% 내지 60% 이다.
폴리에틸렌 글리콜, 디부틸 세바케이트, 디에틸 프탈레이트, 트리아세틴 및 트리에틸 시트레이트와 같은 가소화제, 안정화제 등이 필요에 따라 코팅에 사용될 수 있다. 제어 방출 정제, 과립제 또는 미립제는, 물과의 접촉에 의해 점성이 되는 재료, 예컨대 폴리에틸렌 옥시드 (PEO, 예를 들어, Polyox WSR 303 (분자량: 7000000), Polyox WSR Coagulant (분자량: 5000000), Polyox WSR 301 (분자량: 4000000), Polyox WSR N-60K (분자량: 2000000), 및 Polyox WSR 205 (분자량: 600000); Dow Chemical Co., Ltd. 제조), 히드록시프로필 메틸셀룰로스 (HPMC, Metlose 90SH10000, Metlose 90SH50000, Metlose 90SH30000; Shin-Etsu Chemical Co., Ltd. 제조), 카르복시메틸 셀룰로스 (CMC-Na, Sanlose F-1000MC), 히드록시프로필 셀룰로스 (HPC, 예를 들어, HPC-H, Nippon Soda Co., Ltd. 제조), 히드록시에틸 셀룰로스 (HEC), 카르복시비닐 폴리머 (HIVISWAKO (R) 103, 104, 105: Wako Pure Chemical Industries Ltd. 제조; CARBOPOL 943, Goodrich Co., Ltd. 제조), 키토산, 소듐 알기네이트 및 펙틴이 상기 수득된 활성 구성성분 방출 제어 정제, 과립제 또는 미립제 상에 코팅된 정제, 과립제 또는 미립제일 수 있다.
활성 구성성분의 상이한 방출 물성을 갖는 두 종류 이상의 방출 제어 코팅층을 갖는 정제, 과립제 또는 미립제에서, 활성 구성성분을 함유하는 층이 상기 방출 제어 코팅층들 사이에 설치될 수 있다. 방출 제어 코팅층들 사이에 활성 구성성분을 함유하는 이들 다중층 구조의 형태는, 본 발명의 방출 제어 코팅층에 의해 활성 구성성분의 방출이 제어되는 정제, 과립제 또는 미립제 상에 활성 구성성분을 코팅한 후, 본 발명의 방출 제어 코팅층으로 추가 코팅함으로써 제조된 정제, 과립제 또는 미립제를 포함한다.
하나 이상의 활성 구성성분들의 방출이 제어되는 정제, 과립제 또는 미립제의 또다른 형태는 방출 제어 매트릭스에 활성 구성성분들이 분산된 정제, 과립제 또는 미립제이다. 이들 제어 방출 정제, 과립제 또는 미립제는 활성 구성성분을 소수성 담체, 예컨대 경화 피마자유, 경화 평지씨유, 스테아르산 및 스테아릴 알콜, 및 폴리글리세린 지방산 에스테르와 같은 왁스에 균질하게 분산시킴으로써 제조될 수 있다. 매트릭스는 활성 구성성분들이 담체 내에 균질하게 분산되는 조성물이다. 필요에 따라, 약물의 제조에 통상 사용되는 락토스, 만니톨, 옥수수 전분 및 결정성 셀룰로스와 같은 부형제를 활성 구성성분들과 함께 분산시킬 수 있다. 또한, 물과의 접촉에 의해 점성인 겔을 형성하는 폴리옥시에틸렌 옥시드, 가교연결된 아크릴산 폴리머 (HIVISWAKO (R) 103, 104 및 105, CARBOPOL), HPMC, HPC, 키토산 등의 분말을 활성 구성성분들 및 부형제들과 함게 매트릭스에 분산시킬 수 있다.
제조 방법으로서, 스프레이 건조, 스프레이 칠링(spray chilling) 및 용융 제립과 같은 방법에 의해 이들을 제조할 수 있다.
제어 방출 정제, 과립제 또는 미립제는 물과의 접촉에 의해 점성이 되는 재료, 예컨대 폴리에틸렌 옥시드 (PEO, 예를 들어, Polyox WSR 303 (분자량: 7000000), Polyox WSR Coagulant (분자량: 5000000), Polyox WSR 301 (분자량: 4000000), Polyox WSR N-60K (분자량: 2000000), 및 Polyox WSR 205 (분자량: 600000); Dow Chemical Co., Ltd. 제조), 히드록시프로필 메틸셀룰로스 (HPMC, Metlose 90SH10000, Metlose 90SH50000, Metlose 90SH30000; Shin-Etsu Chemical Co., Ltd. 제조), 카르복시메틸 셀룰로스 (CMC-Na, Sanlose F-1000MC), 히드록시프로필 셀룰로스 (HPC, 예를 들어, HPC-H Nippon Soda Co., Ltd. 제조), 히드록시에틸 셀룰로스 (HEC), 카르복시비닐 폴리머 (HIVISWAKO (R) 103, 104, 105: Wako Pure Chemical Industries Ltd. 제조; CARBOPOL 943 Goodrich Co., Ltd. 제조), 키토산, 소듐 알기네이트 및 펙틴이 상기 수득된 활성 구성성분 방출 제어 정제, 과립제 또는 미립제 상에 코팅된 정제, 과립제 또는 미립제일 수 있다. 물과의 접촉으로 점성이 되는 상기 재료들은 캡슐 등과 같은 한 제제 내에 공존될 수 있거나 코팅물에 대해 사용될 수 있다.
활성 구성성분의 방출이 제어되는 본 발명의 정제, 과립제 또는 미립제는 상기 언급된 다양한 종류의 방출 제어 코팅층, 방출 제어 매트릭스 등을 조합으로 갖는 형태일 수 있다.
활성 구성성분의 방출이 제어되는 정제, 과립제 또는 미립제의 크기로서, 50 ㎛ 내지 5 mm, 바람직하게는 100 ㎛ 내지 3 mm, 더욱 바람직하게는 100 ㎛ 내지 2 mm 의 입자 크기를 갖는 입자들이 사용된다. 약 100 ㎛ 내지 1500 ㎛ 의 입자 크기를 갖는 과립제들 또는 미립제들이 가장 바람직하다.
또한, 첨가제들, 예컨대 제제의 제공을 위한 부형제 (예를 들어, 글루코스, 프룩토스, 락토스, 수크로스, D-만니톨, 에리트리톨, 멀티톨, 트레할로스, 소르비톨, 옥수수 전분, 감자 전분, 밀 전분, 쌀 전분, 결정성 셀룰로스, 규산 무수물, 칼슘 메타포스포레이트, 침전된 칼슘 카르보네이트, 칼슘 실리케이트 등), 바인더 (예를 들어, 히드록시프로필 셀룰로스, 히드록시프로필 메틸셀룰로스, 폴리비닐 피롤리돈, 메틸 셀룰로스, 폴리비닐 알콜, 카르복시메틸 셀룰로스 소듐, 부분 α 전분, α 전분, 소듐 알기네이트, 풀룰란, 아라비아 검 분말, 젤라틴 등), 붕괴제 (예를 들어, 저 치환 히드록시프로필 셀룰로스, 카르멜로스, 카르멜로스 칼슘, 카르복시메틸전분 소듐, 크로스 카르멜로스 소듐, 크로스포비돈, 히드록시프로필전분 등), 감미제 (예를 들어, 시트르산, 아스코르브산, 타르타르산, 말산, 아스파르탐, 아세술팜 포타슘, 타우마틴, 사카린 소듐, 글리실리진 디포타슘, 소듐 글루타메이트, 소듐 5'-이노시네이트, 소듐 5'-구아닐레이트 등), 계면활성제 (예를 들어, 폴리솔베이트 (Polysolvate 80 등), 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 코폴리머, 소듐 라우릴술페이트 등), 향료 (예를 들어, 레몬 오일, 오렌지 오일, 멘톨, 페퍼민트 오일 등), 윤활제 (예를 들어, 마그네슘 스테아레이트, 수크로스 지방산 에스테르, 소듐 스테아릴푸마레이트, 스테아르산, 탈크, 폴리에틸렌 글리콜 등), 착색제 (예를 들어, 티타늄 옥시드, 식용 Yellow No.5, 식용 Blue No.2, 철 (III) 옥시드, 황색 철 (III) 옥시드 등), 산화방지제 (예를 들어, 소듐 아스코르베이트, L-시스테인, 소듐 비술페이트 등), 마스킹제 (예를 들어, 티타늄 옥시드 등), 및 대전방지제 (예를 들어, 탈크, 티타늄 옥시드 등) 이 사용될 수 있다.
*여기서 사용된 원료들의 입자 직경은 특별히 제한되지 않으며, 약 500 ㎛ 이하의 직경을 갖는 입자들이 생산성 및 투약의 관점에서 바람직하다.
상기와 같이 수득된 정제, 과립제 또는 미립제는 소화관 체류성 겔 형성 폴리머와의 혼합에 의해 그대로 투여될 수 있거나, 캡슐에 충전함으로써 캡슐로서 제형될 수 있다. 소화관에서 체류성인 겔 형성 폴리머의 양은 제어 방출 정제, 과립제 또는 미립제에 대해 0.1% 내지 100%, 바람직하게는 2% 내지 50%, 더욱 바람직하게는 10% 내지 40%, 추가로 더욱 바람직하게는 10% 내지 35%이다.
상기와 같이 수득된 본 발명의 약제학적 조성물은 치료적 효과가 적어도 6 시간, 바람직하게는 8 시간, 더욱 바람직하게는 12 시간, 추가로 바람직하게는 16 시간 동안 나타나는, 방출 제어 시스템에 의한 약물의 연장된 활성을 갖는 조성물이다.
활성 구성성분들은 특별히 제한되지 않으며, 약물 효능의 영역에 관계 없이 적용될 수 있다. 인도메타신 및 아세트아미노펜과 같은 항염증 약물, 모르핀과 같은 진통제, 디아제팜 및 딜티아제팜과 같은 심혈관계 아고니스트, 클로로페닐아민 말레에이트과 같은 항히스타민제, 플루오로우라실 및 아클라루비신과 같은 항종양제, 미다졸람과 같은 마약성진통제(narcotics), 에페드린과 같은 항 지혈제, 히드로클로로티아지드 및 푸로세마이드와 같은 이뇨제, 테오필린과 같은 기관지 확장제, 코데인과 같은 진해제, 퀴니딘 및 다이족신과 같은 항부정맥제(antiarrythmic agent), 톨부타미드, 피오글리타존 및 트로글리타존과 같은 당료병 치료제, 아스코르브산과 같은 비타민, 페니토인과 같은 항경련제(anticonvulsants), 리도카인과 같은 국소 마취제, 하이드로코르티손과 같은 부신피질 호르몬, 에자이(eisai)와 같은 중추 신경에 효과적인 약물, 프라바스타틴과 같은 고지질혈증 약물, 아목시실린 및 세팔렉신과 같은 항생제, 모자프라이드 및 시자프라이드와 같은 소화관 촉진제(digestive tract exitomotory agent), 파모티딘과 같은 H2 블로커, 위염, 증후성 위식도 역류 질환, 및 위 및 십이지장 궤양의 치료약인 라니티딘 및 시메티딘, 및 란소프라졸 및 이의 광학 활성 이성체 (R-이성체 및 S-이성체, 바람직하게는 R-이성체 (이후, 경우에 따라 화합물 A 로서 언급됨)), 오메프라졸 및 이의 광학 활성 이성체 (S-이성체: S 오메프라졸), 라베프라졸 및 이의 광학 활성 이성체, 팬토프라졸 및 이의 광학 활성 이성체 등으로 대표되는 벤즈이미다졸 프로톤 펌프 억제제 (PPI), 및 테나토프라졸 등으로 대표되는 이미다조피리딘 PPI 가 예시된다.
본 발명에 따라, 활성 구성성분으로서, PPI, 예컨대 란소프라졸 및 이의 광학 활성 이성체와 같은 하기 일반 화학식 I' 로 표시되는 산 불안정성 이미다졸 화합물, 특히 하기 화학식 I 로 표시되는 산 불안정성인 벤즈이미다졸 화합물, 및 하기 일반 화학식 II 또는 III으로 표시되는 비교적 산 안정성인 이미다졸 화합물 유도체 (프로드러그형 PPI) 또는 이의 염 또는 이의 광학 활성 이성체를 함유하는 제제는 우수한 약물 효능 지속성을 갖는다. 그 결과, 복용 순응이 또한 개선되며 치료적 효과가 증가된다.
[화학식 I']
*
Figure pat00004
식중 고리 C' 는 임의적으로 치환기를 갖는 벤젠 고리 또는 임의적으로 치환기를 갖는 방향족 모노시클릭 헤테로시클릭 고리를 나타내고; R0 는 수소 원자, 임의적으로 치환기를 갖는 아르알킬기, 아실기 또는 아실옥시기를 나타내고; R1, R2 및 R3 는 동일하거나 상이하며, 각각 수소 원자, 임의적으로 치환기를 갖는 알킬기, 임의적으로 치환기를 갖는 알콕시기 또는 임의적으로 치환기를 갖는 아미노기를 나타내고; Y 는 질소 원자 또는 CH 를 나타낸다.
상기 언급된 화학식 I' 로 표시되는 화합물 중에서, 고리 C' 이 임의적으로 치환기를 갖는 벤젠 고리인 화합물은 특히 하기 화학식 I 로 표시된다.
[화학식 I]
Figure pat00005
즉, 화학식 I 에서, 고리 A 는 임의적으로 치환기를 갖는 벤젠 고리를 나타내고, R0, R1, R2, R3 및 Y 는 상기 언급된 화학식 I' 에서와 동일한 의미를 갖는다.
상기 언급된 화학식 I 에서, 바람직한 화합물은 고리 A 가 할로겐 원자, 임의 할로겐화된 C1-4 알킬기, 임의 할로겐화된 C1-4 알콕시기 및 5- 또는 6-원 헤테로시클릭기에서 선택된 치환기를 가질 수 있는 벤젠 고리이고; R0 는 수소 원자, 임의 치환된 아르알킬기, 아실기 또는 아실옥시기이고; R1 은 C1-6 알킬기, C1-6 알콕시기, C1-6 알콕시-C1-6 알콕시기 또는 디-C1-6 알킬아미노기이고; R2 는 수소 원자, C1-6 알콕시-C1-6 알콕시기, 또는 임의 할로겐화된 C1-6 알콕시기이고; R3 은 수소 원자 또는 C1-6 알킬기이고, Y 는 질소 원자인 화합물이다.
특히, 바람직한 화합물은 화학식 Ia 로 표시되는 화합물이다;
[화학식 Ia]
Figure pat00006
식중 R1 은 C1-3 알킬기 또는 C1-3 알콕시기를 나타내고; R2 는 할로겐화될 수 있거나 C1-3 알콕시기로 치환될 수 있는 C1-3 알콕시기를 나타내고; R3 는 수소 원자 또는 C1-3 알킬기를 나타내고, R4 는 수소 원자, 임의 할로겐화된 C1-3 알콕시기 또는 피롤릴기 (예를 들어, 1-, 2- 또는 3- 피롤릴기) 를 나타낸다.
화학식 Ia 에서, R1 이 C1-3 알킬기이고; R2 가 임의 할로겐화된 C1-3 알콕시기이고; R3 가 수소 원자이고 R4 가 수소 원자 또는 임의 할로겐화된 C1-3 알콕시기인 화합물이 특히 바람직하다.
상기 언급된 화학식 I 로 표시되는 화합물에서 (이후 화합물 (I) 로서 언급됨), 고리 A 로 표시되는 "임의적으로 치환기를 갖는 벤젠 고리" 의 "치환기" 는, 예를 들어, 할로겐 원자, 니트로기, 임의적으로 치환기를 갖는 알킬기, 히드록시기, 임의적으로 치환기를 갖는 알콕시기, 아릴기, 아릴옥시기, 카르복시기, 아실기, 아실옥시기, 5- 내지 10-원 헤테로시클릭기 등을 포함한다. 벤젠 고리는 약 1 내지 3 의 상기 치환기로 치환될 수 있다. 치환체의 수가 2 이상인 경우, 각각의 치환기는 동일하거나 상이할 수 있다. 이들 치환기들 중에서, 할로겐 원자, 임의적으로 치환기를 갖는 알킬기, 임의적으로 치환기를 갖는 알콕시기 등이 바람직하다.
할로겐 원자는 불소, 염소, 브롬 원자 등을 포함한다. 이들 중에서, 불소가 바람직하다.
"임의적으로 치환기를 갖는 알킬기" 의 "알킬기" 로서, 예를 들어, C1-7 알킬기 (예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 헥실, 헵틸기 등) 이 예시된다. "임의적으로 치환기를 갖는 알킬기" 의 "치환기" 로서, 예를 들어, 할로겐 원자, 히드록시기, C1-6 알콕시기 (예를 들어, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시 등), C1-6 알콕시-카르보닐기 (예를 들어, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 프로폭시카르보닐 등), 카르바모일기 등이 예시될 수 있으며, 상기 치환기들의 수는 약 1 내지 3 일 수 있다. 치환기의 수가 2 이상인 경우, 각각의 치환기들은 동일하거나 상이할 수 있다.
"임의적으로 치환기를 갖는 알콕시기" 의 "알콕시기" 로서, 예를 들어, C1-6 알콕시기 (예를 들어, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 이소부톡시, 펜톡시 등) 등을 포함한다. "임의적으로 치환기를 갖는 알콕시기" 의 "치환기" 로서 상기 언급된 "임의적으로 치환기를 갖는 알킬기" 의 "치환기" 에 대한 것들이 예시되며, 치환기의 수는 동일하다.
"아릴기" 는, 예를 들어, C6-14 아릴기 (예를 들어, 페닐, 1-나프틸, 2-나프틸, 비페닐, 2-안트릴기 등) 등을 포함한다.
"아릴옥시기" 는, 예를 들어, C6-14 아릴옥시기 (예를 들어, 페닐옥시, 1-나프틸옥시, 2-나프틸옥시 등) 등을 포함한다.
"아실기" 는, 예를 들어, 포르밀, 알킬카르보닐, 알콕시카르보닐, 카르바모일, 알킬카르바모일, 알킬술피닐, 알킬술포닐기 등을 포함한다.
"알킬카르보닐기" 는, C1-6 알킬-카르보닐기 (예를 들어, 아세틸, 프로피오닐기 등) 등을 포함한다.
"알콕시카르보닐기" 는, 예를 들어, C1-6 알콕시-카르보닐기 (예를 들어, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 프로폭시카르보닐, 부톡시카르보닐기 등) 등을 포함한다.
"알킬카르바모일기" 는, N-C1-6 알킬-카르바모일기 (예를 들어, 메틸카르바모일, 에틸카르바모일기 등), N,N-디C1-6 알킬-카르바모일기 (예를 들어, N,N-디메틸카르바모일, N,N-디에틸카르바모일기 등), 등을 포함한다.
"알킬술피닐기" 는, 예를 들어, C1-7 알킬술피닐기 (예를 들어, 메틸술피닐, 에틸술피닐, 프로필술피닐, 이소프로필술피닐기 등) 등을 포함한다.
"알킬술포닐기" 는, 예를 들어, C1-7 알킬술포닐기 (예를 들어, 메틸술포닐, 에틸술포닐, 프로필술포닐, 이소프로필술포닐기 등) 등을 포함한다.
"아실옥시기" 는, 예를 들어, 알킬카르보닐옥시기, 알콕시카르보닐옥시기, 카르바모일옥시기, 알킬카르바모일옥시기, 알킬술피닐옥시기, 알킬술포닐옥시기 등을 포함한다.
"알킬카르보닐옥시기" 는, C1-6 알킬-카르보닐옥시기 (예를 들어, 아세틸옥시, 프로피오닐옥시기 등) 등을 포함한다.
"알콕시카르보닐옥시기" 는, 예를 들어, C1-6 알콕시-카르보닐옥시기 (예를 들어, 메톡시카르보닐옥시, 에톡시카르보닐옥시, 프로폭시카르보닐옥시, 부톡시카르보닐옥시기 등) 등을 포함한다.
"알킬카르바모닐옥시기" 는, C1-6 알킬-카르바모일옥시기 (예를 들어, 메틸카르바모일옥시, 에틸카르바모일옥시기 등) 등을 포함한다.
"알킬술피닐옥시기" 는, 예를 들어, C1-7 알킬술피닐옥시기 (예를 들어, 메틸술피닐옥시, 에틸술피닐옥시, 프로필술피닐옥시, 이소프로필술피닐옥시기 등) 등을 포함한다.
"알킬술포닐옥시기" 는, 예를 들어, C1-7 알킬술포닐옥시기 (예를 들어, 메틸술포닐옥시, 에틸술포닐옥시, 프로필술포닐옥시, 이소프로필술포닐옥시기 등) 등을 포함한다.
5- 내지 10-원 헤테로시클릭기는, 예를 들어, 탄소 원자 이외에 질소 원자, 황 원자 및 산소 원자에서 선택된 하나 이상의 (예를 들어, 1 내지 3 개) 헤테로 원자를 함유하는 5- 내지 10-원 (바람직하게는 5- 또는 6-원) 헤테로시클릭기를 포함한다. 특정 예는 2- 또는 3-티에닐기, 2-, 3- 또는 4-피리딜기, 2- 또는 3-푸릴기, 1-, 2- 또는 3-피롤릴기, 2-, 3-, 4-, 5- 또는 8-퀴놀릴기, 1-, 3-, 4- 또는 5-이소퀴놀릴기, 1-, 2- 또는 3-인돌릴기를 포함한다. 이들 중에서, 1-, 2- 또는 3-피롤릴기와 같은 5- 또는 6-원 헤테로시클릭기가 바람직하다.
고리 A 는 바람직하게는 할로겐 원자, 임의 할로겐화된 C1-4 알킬기, 임의 할로겐화된 C1-4 알콕시기 및 5- 또는 6-원 헤테로시클릭기에서 선택된 1 또는 2 개의 치환기를 가질 수 있는 벤젠 고리이다.
상기 언급된 화학식 I' 에서, 고리 C' 로 표시되는 "임의 치환된 방향족 모노시클릭 헤테로시클릭 고리" 의 "방향족 모노시클릭 헤테로시클릭 고리" 는, 예를 들어, 5- 내지 6-원 방향족 모노시클릭 헤테로시클릭 고리류, 예컨대 푸란, 티오펜, 피롤, 옥사졸, 이속사졸, 티아졸, 이소티아졸, 이미다졸, 피라졸, 1,2,3-옥사디아졸, 1,2,4-옥사디아졸, 1,3,4-옥사디아졸, 푸라잔, 1,2,3-티아디아졸, 1,2,4-티아디아졸, 1,3,4-티아디아졸, 1,2,3-트리아졸, 1,2,4-트리아졸, 테트라졸, 피리딘, 피리다진, 피리미딘, 피라진 및 트리아진을 포함한다. 고리 C' 으로 표시되는 "방향족 모노시클릭 헤테로시클릭 고리" 로서, 상기 언급된 고리 A 로 표시되는 "치환기를 가질 수 있는 벤젠 고리" 및 "임의적으로 치환기를 갖는 피리딘 고리" 가 특히 바람직하다. 고리 C' 로 표시되는 "임의적으로 치환기를 갖는 피리딘 고리" 는 상기 언급된 고리 A 로 표시되는 "치환기를 가질 수 있는 벤젠 고리" 에 대해 예시된 것들과 동일한 치환기를 치환가능한 위치에서 1 내지 4 개 가질 수 있다.
"임의적으로 치환기를 갖는 방향족 모노시클릭 헤테로시클릭 고리" 의 "방향족 모노시클릭 헤테로시클릭 고리" 가 이미다졸 부분과 축합되는 위치는 특별히 제한되지 않는다.
상기 언급된 화학식 I' 또는 I 에서, R0 로 표시되는 "임의적으로 치환기를 갖는 아르알킬기" 의 "아르알킬기" 는, 예를 들어, C7-16 아르알킬기 (예를 들어, C6-10 아릴C1-6 알킬기, 예컨대 벤질 및 페네틸 등) 등을 포함한다. "임의적으로 치환기를 갖는 아르알킬기" 의 "치환기" 의 예는 상기 언급된 "임의적으로 치환기를 갖는 알킬기" 의 "치환기" 에 대해 예시된 것들과 동일한 기를 포함하며, 치환기의 수는 1 내지 약 4 개이다. 치환기의 수가 2 이상인 경우, 각각의 치환기들은 동일하거나 상이할 수 있다.
R0 로 표시되는 "아실기" 는, 예를 들어 상기 언급된 고리 A 의 치환기로서 기재된 "아실기" 를 포함한다.
R0 로 표시되는 "아실옥시기" 는, 예를 들어 상기 언급된 고리 A 의 치환기로서 기재된 "아실옥시기" 를 포함한다.
바람직한 R0 는 수소 원자이다.
상기 언급된 화학식 I' 또는 I 에서, R1, R2 또는 R3 로 표시되는 "임의적으로 치환기를 갖는 알킬기" 는 상기 언급된 고리 A 의 치환기로서 기재된 "임의적으로 치환기를 갖는 알킬기" 를 포함한다.
R1, R2 또는 R3 로 표시되는 "임의적으로 치환기를 갖는 알콕시기" 는 상기 언급된 고리 A 의 치환기로서 기재된 "임의적으로 치환기를 갖는 알콕시기" 를 포함한다.
R1, R2 또는 R3 로 표시되는 "임의적으로 치환기를 갖는 아미노기" 는, 예를 들어, 아미노기, 모노-C1-6 알킬아미노기 (예를 들어, 메틸아미노, 에틸아미노 등), 모노-C6-14 아릴아미노기 (예를 들어, 페닐아미노, 1-나프틸아미노, 2-나프틸아미노 등), 디-C1-6 알킬아미노기 (예를 들어, 디메틸아미노, 디에틸아미노 등), 디-C6-14 아릴아미노기 (예를 들어, 디페닐아미노 등) 등을 포함한다.
바람직한 R1 은 C1-6 알킬기, C1-6 알콕시기, C1-6 알콕시-C1-6 알콕시기 및 디-C1-6 알킬아미노기이다. 보다 바람직한 R2 는 C1-3 알킬기 또는 C1-3 알콕시기이다.
바람직한 R2 는 수소 원자, C1-6 알콕시-C1-6 알콕시기 또는 임의 할로겐화된 C1-6 알콕시기이다. 보다 바람직한 R3 는 임의적으로 할로겐화될 수 있거나 C1-3 알콕시기로 임의적으로 치환될 수 있는 C1-3 알콕시기이다.
바람직한 R3 는 수소 원자 또는 C1-6 알킬기이다. 보다 바람직한 R3 는 수소 원자 또는 C1-3 알킬기 (특히, 수소 원자) 이다.
바람직한 Y 는 질소 원자이다.
화합물 (I) 의 특정예로서, 하기 화합물들이 예시된다.
2-[[[3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-2-피리디닐]메틸]술피닐]-1H-벤즈이미다졸 (란소프라졸),
2-[[(3,5-디메틸-4-메톡시-2-피리디닐)메틸]술피닐]-5-메톡시-1H-벤즈이미다졸,
2-[[[4-(3-메톡시프로폭시)-3-메틸-2-피리디닐]메틸]술피닐]-1H-벤즈이미다졸 소듐 염,
5-디플루오로메톡시-2-[[(3,4-디메톡시-2-피리디닐)메틸]술피닐]-1H-벤즈이미다졸 등.
이들 화합물 중에서, 란소프라졸, 즉 2-[[[3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-2-피리디닐]메틸]술피닐]-1H-벤즈이미다졸이 특히 바람직하다.
본 발명은 바람직하게는 상기 언급된 벤즈이미다졸 화합물의 PPI 에 부가하여 이미다조피리딘 화합물의 PPI 에 적용된다. 이미다조피리딘 화합물의 PPI 로서, 예를 들어, 테나토프라졸이 예시된다.
또한, 이미다조피리딘 화합물을 포함하는 상기 언급된 화합물 (I) 및 화합물 (I') 은 라세미 화합물(racemic), 및 광학 활성 화합물, 예컨대 R-이성체 및 S-이성체 일 수 있다. 예를 들어, 광학 활성 화합물, 예컨대 란소프라졸의 광학 활성 화합물, 즉, (R)-2-[[[3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-2-피리디닐]메틸]술피닐]-1H-벤즈이미다졸 및 (S)-2-[[[3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-2-피리디닐]메틸]술피닐]-1H-벤즈이미다졸이 특히 본 발명에 대해 바람직하다. 또한, 란소프라졸, 란소프라졸 R-이성체 및 란소프라졸 S-이성체에 대해, 결정들이 통상 바람직하지만, 이들은 후술되는 제제 그자체에 의해 안정화되고, 염기성 무기 염의 배합 및 중간 층의 추가 제공에 의해 안정화되기 때문에, 결정성 뿐 아니라 비결정성인 것들도 사용될 수 있다.
화합물 (I') 및 화합물 (I) 의 염은 바람직하게는 약리학적으로 허용가능한 염이며, 예를 들어, 무기 염기와의 염, 유기 염기와의 염, 염기성 아미노산과의 염 등이 언급된다.
바람직한 무기 염기와의 염은, 예를 들어, 알칼리 금속 염, 예컨대 소듐 염 및 포타슘 염; 알칼리 토금속 염, 예컨대 칼슘 염 및 마그네슘 염; 암모늄 염 등을 포함한다.
유기 염기와의 염의 바람직한 예는, 예를 들어, 알킬아민 (트리메틸아민, 트리에틸아민 등), 헤테로시클릭 아민 (피리딘, 피콜린 등), 알카놀아민 (에탄올아민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민 등), 디시클로헥실아민, N,N'-디벤질에틸렌디아민 등과의 염을 포함한다.
염기성 아미노산과의 염의 바람직한 예는, 예를 들어,아르기닌, 리신, 오르니틴 등과의 염을 포함한다.
상기 염들 중에서, 알칼리 금속 염 및 알칼리 토금속 염이 바람직하다. 소듐 염이 특히 바람직하다.
화합물 (I') 또는 (I) 은 공지의 방법들로 제조될 수 있으며, 예를 들어, JP-A 61-50978, USP 4628098, JP-A 10-195068, WO 98/21201, JP-A 52-62275, JP-A 54-141783 등에 개시된 방법들에 의해, 또는 이와 유사한 방법들에 의해 제조될 수 있다. 또한, 광학 활성 화합물 (I) 은 광학 분할 방법 (분별 재결정법, 키랄 컬럼법, 부분입체이성체법, 미생물 또는 효소를 사용하는 방법 등) 및 비대칭 산화법 등에 의해 수득될 수 있다. 또한, 란소프라졸 R-이성체는, 예를 들어, WO 00-78745, WO 01/83473 등에 기재된 제조 방법에 따라 제조될 수 있다.
본 발명에 사용된 항종양 활성을 갖는 벤즈이미다졸 화합물은 바람직하게는 란소프라졸, 오메프라졸, 라베프라졸, 팬토프라졸, 레미노프라졸, 테나토프라졸 (TU-199) 등, 또는 이의 광학 활성 화합물 및 이의 약리학적으로 허용가능한 염이다. 란소프라졸 또는 이의 광학 활성 화합물, 특히 R-이성체가 바람직하다. 란소프라졸 또는 이의 광학 활성 화합물, 특히 R-이성체는 바람직하게는 결정 형태이지만, 비결정 형태일 수 있다. 또한, 이들은 상기 PPI 의 프로드러그에 적절하게 적용된다.
상기 바람직한 프로드러그의 예는 화합물 (I) 또는 (I') 에 포함되는 상기 프로드러그에 부가하여, 하기 일반 화학식 II 및 III 로 표시되는 화합물을 포함한다.
[화학식 II]
Figure pat00007
상기 화학식 II 로 표시되는 화합물 (이후, 화합물 (II) 로서 언급됨) 에서, 고리 B 는 "임의적으로 치환체를 갖는 피리딘 고리" 를 의미한다.
고리 B 로 표시되는 "임의적으로 치환체를 갖는 피리딘 고리" 의 피리딘 고리는 이의 치환가능한 위치에 1 내지 4 개의 치환체를 가질 수 있다. 치환체로서, 예를 들어, 할로겐 원자 (예를 들어, 불소, 염소, 브롬, 요오드 등), 임의적으로 치환체를 갖는 탄화수소 기 (예를 들어, 예컨대 메틸기, 에틸기, n-프로필기 등과 같은 탄소수 1 내지 6 의 알킬기 등), 임의적으로 치환체를 갖는 아미노기 (예를 들어, 아미노; 메틸아미노, 디메틸아미노, 에틸아미노, 디에틸아미노기 등과 같은 탄소수 1 내지 6 의 알킬기로 모노- 또는 디- 치환된 아미노기 등), 아미드기 (예를 들어, 포름아미드, 아세트아미드 등과 같은 C1-3 아실아미노기 등), 임의적으로 치환체를 갖는 저급 알콕시기 (예를 들어, 탄소수 1 내지 6 의 알콕시기, 예컨대 메톡시, 에톡시, 2,2,2-트리플루오로에톡시, 3-메톡시프로폭시 기 등), 저급 알킬렌디옥시기 (예를 들어, 메틸렌디옥시, 에틸렌디옥시 등과 같은 C1-3 알킬렌디옥시기 등) 등이 언급될 수 있다.
고리 B 로 표시되는 "임의적으로 치환체를 갖는 피리딘 고리" 가 가질 수 있는 치환체인 치환체로서, 예를 들어, 할로겐 원자 (예를 들어, 불소, 염소, 브롬, 요오드 등), 저급 알킬기 (예를 들어, 탄소수 1 내지 6 의 알킬기, 예컨대 메틸, 에틸, 프로필기 등), 저급 알케닐기 (예를 들어, 탄소수 2 내지 6 의 알케닐기, 예컨대 비닐, 알릴기 등), 저급 알키닐기 (예를 들어, 탄소수 2 내지 6 의 알키닐기, 예컨대 에티닐, 프로파르길기 등), 시클로알킬기 (예를 들어, 탄소수 3 내지 8 의 시클로알킬기, 예컨대 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실기 등), 저급 알콕시기 (예를 들어, 탄소수 1 내지 6 의 알콕시기, 예컨대 메톡시, 에톡시기 등), 니트로기, 시아노기, 히드록시기, 티올기, 카르복실기, 저급 알카노일기 (예를 들어, 포르밀; C1-C6 알킬-카르보닐기, 예컨대 아세틸, 프로피오닐, 부티릴기 등), 저급 알카노일옥시기 (예를 들어, 포르밀옥시; C1-C6 알킬-카르보닐옥시기, 예컨대 아세틸옥시, 프로피오닐옥시기 등), 저급 알콕시카르보닐기 (예를 들어, C1-C6 알콕시-카르보닐기, 예컨대 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 프로폭시카르보닐기 등), 아르알킬옥시카르보닐기 (예를 들어, C7-C11 아르알킬옥시-카르보닐기, 예컨대 벤질옥시카르보닐기 등), 아릴기 (예를 들어, 탄소수 6 내지 14 의 아릴기, 예컨대 페닐, 나프틸기 등), 아릴옥시기 (예를 들어, 탄소수 6 내지 14 의 아릴옥시기, 예컨대 페닐옥시, 나프틸옥시기 등), 아릴카르보닐기 (예를 들어, C6-C14 아릴-카르보닐기, 예컨대 벤조일, 나프토일기 등), 아릴카르보닐옥시기 (예를 들어, C6-C14 아릴-카르보닐옥시기, 예컨대 벤조일옥시, 나프토일옥시기 등), 임의적으로 치환체를 갖는 카르바모일기 (예를 들어, 카르바모일; 메틸카르바모일, 디메틸카르바모일기 등과 같은 탄소수 1 내지 6 의 알킬기로 모노- 또는 디- 치환된 카르바모일기 등), 임의적으로 치환체를 갖는 아미노기 (예를 들어, 아미노; 메틸아미노, 디메틸아미노, 에틸아미노, 디에틸아미노기 등과 같은 탄소수 1 내지 6 의 알킬기로 모노- 또는 디- 치환된 아미노기 등) 등이 언급될 수 있고, 여기서 치환체의 수 및 치환 위치는 특별히 제한되지 않는다.
고리 B 로 표시되는 "임의적으로 치환체를 갖는 피리딘 고리" 의 치환체의 수 및 치환 위치는 특별히 제한되지 않지만, 상기 언급된 1 내지 3 개의 치환체는 바람직하게는 피리딘 고리의 3-, 4- 및 5-위치 중 어느 하나에 치환된다.
고리 B 로 표시되는 "임의적으로 치환체를 갖는 피리딘 고리" 로서, 3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-2-피리딜이 바람직하다.
본 발명에서, 고리 C 는 이미다졸 부분과 축합된 "임의적으로 치환체를 갖는 벤젠 고리" 또는 "임의적으로 치환체를 갖는 방향족 모노시클릭 헤테로사이클" 을 나타낸다. 이들 중에서, 전자가 바람직하다.
고리 C 로 표시되는 "임의적으로 치환체를 갖는 벤젠 고리" 의 벤젠 고리는 이의 치환가능한 위치에 1 내지 4 개의 치환체를 가질 수 있다. 치환체로서, 예를 들어, 할로겐 원자 (예를 들어, 불소, 염소, 브롬, 요오드 등), 임의적으로 치환체를 갖는 탄화수소 기 (예를 들어, 메틸기, 에틸기, n-프로필기 등에서 선택된 탄소수 1 내지 6 의 알킬기 등), 임의적으로 치환체를 갖는 아미노기 (예를 들어, 아미노; 메틸아미노, 디메틸아미노, 에틸아미노, 디에틸아미노기 등과 같은 탄소수 1 내지 6 의 알킬기로 모노- 또는 디- 치환된 아미노기 등), 아미드기 (예를 들어, 포름아미드, 아세트아미드 등과 같은 C1-3 아실아미노기 등), 임의적으로 치환체를 갖는 저급 알콕시기 (예를 들어, 메톡시, 에톡시, 디플루오로메톡시기 등과 같은 탄소수 1 내지 6 의 알콕시기 등), 저급 알킬렌디옥시기 (예를 들어, 메틸렌디옥시, 에틸렌디옥시 등과 같은 C1-3 알킬렌디옥시기 등) 등이 언급될 수 있다.
고리 C 로 표시되는 "임의적으로 치환체를 갖는 벤젠 고리" 가 가질 수 있는 치환체인 치환체로서, 예를 들어, 할로겐 원자 (예를 들어, 불소, 염소, 브롬, 요오드 등), 저급 알킬기 (예를 들어, 탄소수 1 내지 6 의 알킬기, 예컨대 메틸, 에틸, 프로필기 등), 저급 알케닐기 (예를 들어, 탄소수 2 내지 6 의 알케닐기, 예컨대 비닐, 알릴기 등), 저급 알키닐기 (예를 들어, 탄소수 2 내지 6 의 알키닐기, 예컨대 에티닐, 프로파르길기 등), 시클로알킬기 (예를 들어, 탄소수 3 내지 8 의 시클로알킬기, 예컨대 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실기 등), 저급 알콕시기 (예를 들어, 탄소수 1 내지 6 의 알콕시기, 예컨대 메톡시, 에톡시기 등), 니트로기, 시아노기, 히드록시기, 티올기, 카르복실기, 저급 알카노일기 (예를 들어, 포르밀; C1-6 알킬-카르보닐기, 예컨대 아세틸, 프로피오닐, 부티릴기 등), 저급 알카노일옥시기 (예를 들어, 포르밀옥시; C1-6 알킬-카르보닐옥시기, 예컨대 아세틸옥시, 프로피오닐옥시기 등), 저급 알콕시카르보닐기 (예를 들어, C1-6 알콕시-카르보닐기, 예컨대 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 프로폭시카르보닐기 등), 아르알킬옥시카르보닐기 (예를 들어, C7-17 아르알킬옥시-카르보닐기, 예컨대 벤질옥시카르보닐기 등), 아릴기 (예를 들어, 탄소수 6 내지 14 의 아릴기, 예컨대 페닐, 나프틸기 등), 아릴옥시기 (예를 들어, 탄소수 6 내지 14 의 아릴옥시기 예컨대 페닐옥시, 나프틸옥시기 등), 아릴카르보닐기 (예를 들어, C6-14 아릴-카르보닐기, 예컨대 벤조일, 나프토일기 등), 아릴카르보닐옥시기 (예를 들어, C6-14 아릴-카르보닐옥시기, 예컨대 벤조일옥시, 나프토일옥시기 등), 임의적으로 치환체를 갖는 카르바모일기 (예를 들어, 카르바모일; 메틸카르바모일, 디메틸카르바모일기 등과 같은 탄소수 1 내지 6 의 알킬기로 모노- 또는 디- 치환된 카르바모일기 등), 임의적으로 치환체를 갖는 아미노기 (예를 들어, 아미노; 메틸아미노, 디메틸아미노, 에틸아미노, 디에틸아미노기 등과 같은 탄소수 1 내지 6 의 알킬기로 모노- 또는 디- 치환된 아미노기 등) 등이 언급될 수 있고, 여기서 치환체의 수 및 치환 위치는 특별히 제한되지 않는다.
고리 C 로 표시되는 "임의적으로 치환체를 갖는 벤젠 고리" 로서, 벤젠 고리가 바람직하다.
고리 C 로 표시되는 "임의적으로 치환체를 갖는 방향족 모노시클릭 헤테로사이클" 의 "방향족 모노시클릭 헤테로사이클" 로서, 예를 들어, 푸란, 티오펜, 피롤, 옥사졸, 이속사졸, 티아졸, 이소티아졸, 이미다졸, 피라졸, 1,2,3-옥사디아졸, 1,2,4-옥사디아졸, 1,3,4-옥사디아졸, 푸라잔, 1,2,3-티아디아졸, 1,2,4-티아디아졸, 1,3,4-티아디아졸, 1,2,3-트리아졸, 1,2,4-트리아졸, 테트락솔, 피리딘, 피리다진, 피리미딘, 피라진, 트리아진 등과 같은 5- 또는 6-원 방향족 모노시클릭 헤테로사이클 등이 언급될 수 있다. 고리 C 로 표시되는 "방향족 모노시클릭 헤테로사이클" 로서, 피리딘 고리가 특히 바람직하다. 이는, 이의 치환가능한 위치에, 고리 C 로 표시되는 "임의적으로 치환체를 갖는 벤젠 고리" 에 대한 것과 유사한 1 내지 4 개의 치환체를 가질 수 있다.
"임의적으로 치환체를 갖는 방향족 모노시클릭 헤테로사이클" 의 "방향족 모노시클릭 헤테로사이클" 이 이미다졸 부분과 축합되는 위치는 특별히 제한되지 않는다.
본 발명에서, X1 및 X2 는 각각 산소 원자 및 황 원자를 나타낸다. X1 및 X2 모두는 바람직하게는 산소 원자를 나타낸다.
본 발명에서, W 는 "임의적으로 치환체를 갖는 이가 사슬(divalent chain) 탄화수소 기", 또는 하기 화학식을 나타낸다:
-W 1 -Z-W 2 -
식중 W1 및 W2 는 각각 "이가 사슬 탄화수소 기" 또는 결합이고, Z 는 이가 기, 예컨대 "임의적으로 치환체를 가질 수 있는 이가 탄화수소 고리", "임의적으로 치환체를 가질 수 있는 이가 헤테로시클릭기", 산소 원자, SOn (식중, n 은 0, 1 또는 2 임) 또는 >N-E (식중, E 는 수소 원자, 임의적으로 치환체를 갖는 탄화수소 기, 임의적으로 치환체를 갖는 헤테로시클릭기, 저급 알카노일기, 저급 알콕시카르보닐기, 아르알킬옥시카르보닐기, 티오카르바모일기, 저급 알킬술피닐기, 저급 알킬술포닐기, 술파모일기, 모노-저급 알킬술파모일기, 디-저급 알킬술파모일기, 아릴술파모일기, 아릴술피닐기, 아릴술포닐기, 아릴카르보닐기, 또는 임의적으로 치환체를 갖는 카르바모일기 임) 이고, Z 가 산소 원자, SOn 또는 >N-E 인 경우, W1 및 W2 는 각각 "이가 사슬 탄화수소 기" 이다. 특히, W 는 바람직하게는 "임의적으로 치환체를 갖는 이가 사슬 탄화수소 기" 이다.
W 로 표시되는 "임의적으로 치환체를 갖는 이가 사슬 탄화수소 기" 의 "이가 사슬 탄화수소 기" 및 W1 및 W2 로 표시되는 "이가 사슬 탄화수소 기" 로서, 예를 들어, C1-6 알킬렌기 (예를 들어, 메틸렌, 에틸렌, 트리메틸렌 등), C2-6 알케닐렌기 (예를 들어, 에테닐렌 등), C2-6 알키닐렌기 (예를 들어, 에티닐렌 등) 등이 언급될 수 있다. W 에 대한 이가 사슬 탄화수소 기는 고리 C 로 표시되는 "임의적으로 치환체를 갖는 벤젠 고리" 에 대한 것과 유사한 1 내지 6 개의 치환체를 이의 치환가능한 위치에 가질 수 있다.
W 로 표시되는 "임의적으로 치환체를 갖는 이가 사슬 탄화수소 기" 의 "이가 사슬 탄화수소 기" 및 W1 및 W2 로 표시되는 "이가 사슬 탄화수소 기" 로서, 메틸렌기 및 에틸렌기가 바람직하다. W 로서, 에틸렌기가 특히 바람직하다. Z 가 산소 원자, SOn 또는 >N-E (n 및 E 는 상기 정의된 바와 같음) 인 경우, W1 로 표시되는 "이가 사슬 탄화수소 기" 는 바람직하게는 탄소수 2 이상의 탄화수소 기이다.
Z 로 표시되는 "임의적으로 치환체를 갖는 이가 탄화수소 고리 기" 의 "탄화수소 고리" 로서, 예를 들어, 지환족 탄화수소 고리, 방향족 탄화수소 고리 등이 언급될 수 있으며, 고리 C 로 표시되는 "임의적으로 치환체를 갖는 벤젠 고리" 에 대한 것들과 유사한 1 내지 4 개의 치환체를 이의 치환가능한 위치에 가질 수 있는 탄소수 3 내지 16 의 것이 바람직하다. 탄화수소 고리로서, 예를 들어, 시클로알칸, 시클로알켄, 아렌 등이 사용된다.
Z 로 표시되는 "임의적으로 치환체를 갖는 이가 탄화수소 고리 기" 에서의 시클로알칸으로서, 예를 들어, 저급 시클로알칸 등이 바람직하며, 예를 들어, 시클로프로판, 시클로부탄, 시클로펜탄, 시클로헥산, 시클로헵탄, 시클로옥탄, 비시클로[2.2.1]헵탄, 아다만탄 등과 같은 C3-10 시클로알칸 등이 일반적으로 사용된다.
Z 로 표시되는 "임의적으로 치환체를 갖는 이가 탄화수소 고리 기" 에서의 시클로알켄으로서, 예를 들어, 저급 시클로알켄이 바람직하고, 예를 들어, 시클로프로펜, 시클로부텐, 시클로펜텐, 시클로헥센, 시클로헵텐, 시클로옥텐 등과 같은 C4-9 시클로알켄 등이 일반적으로 사용된다.
Z 로 표시되는 "임의적으로 치환체를 갖는 이가 탄화수소 고리 기" 에서의 아렌으로서, 예를 들어, 벤젠, 나프탈렌, 페난트렌 등과 같은 C6-14 아렌 등이 바람직하며, 예를 들어, 페닐렌 등이 일반적으로 사용된다.
"임의적으로 치환체를 갖는 이가 헤테로시클릭기" 에서의 헤테로사이클로서, 고리 구성 원자 (고리 원자) 로서, 산소 원자, 황 원자 및 질소 원자 등에서 선택된 1 내지 3 (바람직하게는 1 또는 2) 종류의 적어도 1 개 (바람직하게는 1 내지 4 개, 더욱 바람직하게는 1 또는 2 개) 의 헤테로 원자를 함유하는 5- 내지 12-원 "방향족 헤테로사이클" 또는 "포화 또는 불포화 비(非)-방향족 헤테로사이클" 등을 언급할 수 있으며, 이는 고리 C 로 표시되는 "임의적으로 치환체를 갖는 벤젠 고리" 에 대한 것과 유사한 1 내지 4 개의 치환체를 이의 치환가능한 위치에 가질 수 있다.
"임의적으로 치환체를 갖는 이가 헤테로시클릭기" 에서의 방향족 헤테로사이클로서, 방향족 모노시클릭 헤테로사이클, 방향족 축환(fused) 헤테로사이클 등이 언급될 수 있다.
"방향족 모노시클릭 헤테로사이클" 로서, 예를 들어, 푸란, 티오펜, 피롤, 옥사졸, 이속사졸, 티아졸, 이소티아졸, 이미다졸, 피라졸, 1,2,3-옥사디아졸, 1,2,4-옥사디아졸, 1,3,4-옥사디아졸, 푸라잔, 1,2,3-티아디아졸, 1,2,4-티아디아졸, 1,3,4-티아디아졸, 1,2,3-트리아졸, 1,2,4-트리아졸, 테트라졸, 피리딘, 피리다진, 피리미딘, 피라진, 트리아진 등과 같은 5- 또는 6-원 방향족 모노시클릭 헤테로사이클 등이 언급될 수 있다.
"방향족 축환 헤테로사이클" 로서, 예를 들어, 벤조푸란, 이소벤조푸란, 벤조티오펜, 이소벤조티오펜, 인돌, 이소인돌, 1H-인다졸, 벤즈이미다졸, 벤즈옥사졸, 1,2-벤즈이속사졸, 벤조티아졸, 1,2-벤즈이소티아졸, 1H-벤조트리아졸, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 신놀린, 퀴나졸린, 퀴녹살린, 프탈라진, 나프티리딘, 퓨린, 프테리딘, 카르바졸, 카르볼린, 아크리딘, 페녹사진, 페노티아진, 페나진, 페녹사틴, 티안트렌, 페난트리딘, 페난트롤린, 인돌리진, 피롤로[1,2-b]피리다진, 피라졸로[1,5-a]피리딘, 이미다조[1,2-a]피리딘, 이미다조[1,5-a]피리딘, 이미다조[1,2-b]피리다진, 이미다조[1,2-a]피리미딘, 1,2,4-트리아졸로[4,3-a]피리딘, 1,2,4-트리아졸로[4,3-b]피리다진 등과 같은 8- 내지 12-원 방향족 축환 헤테로사이클 등이 언급될 수 있다.
Z 로 표시되는 "임의적으로 치환체를 갖는 이가 헤테로시클릭기" 에서의 포화 또는 불포화 비-방향족 헤테로사이클로서, 예를 들어, 옥실란, 아제티딘, 옥세탄, 티에탄, 피롤리딘, 테트라히드로푸란, 테트라히드로티오펜, 피페리딘, 테트라히드로피란, 테트라히드로티오피란, 모르폴린, 티오모르폴린, 피페라진, 아제판, 옥세판, 티엔, 옥사제판, 티아제판, 아조칸(azocane), 옥소칸(oxocane), 티오칸(thiocane), 옥사조칸, 티아조칸 등과 같은 3- 내지 8-원 (바람직하게는 5- 또는 6-원) 포화 또는 불포화 (바람직하게는 포화) 비-방향족 헤테로사이클 (지방족 헤테로사이클), 등이 언급될 수 있다.
이들은 옥소 치환될 수 있으며, 2-옥소아제티딘, 2-옥소피롤리딘, 2-옥소피페리딘, 2-옥사제판, 2-옥사조칸, 2-옥소테트라히드로푸란, 2-옥소테트라히드로피란, 2-옥소테트라히드로티오펜, 2-옥소티안, 2-옥소피페라진, 2-옥소옥세판, 2-옥소옥사제판, 2-옥소티에판, 2-옥소티아제판, 2-옥소옥소칸, 2-옥소티오칸, 2-옥소옥사조칸, 2-옥소티아조칸 등일 수 있다.
"임의적으로 치환체를 갖는 이가 탄화수소 고리 기" 의 "탄화수소 고리 기" 또는 Z 로 표시되는 "임의적으로 치환체를 갖는 이가 헤테로시클릭기" 의 "탄화수소 고리 기" 로부터의 두 결합은 임의의 가능한 위치에 존재할 수 있다.
E 로 표시되는 "임의적으로 치환체를 갖는 탄화수소 기" 및 "임의적으로 치환체를 갖는 헤테로시클릭기" 는 하기 정의된 바와 같다.
E 로 표시되는 "저급 알카노일기" 로서, 예를 들어, 포르밀, 아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 이소부티릴 등과 같은 C1-6 알킬-카르보닐기 등이 사용될 수 있다.
E 로 표시되는 "저급 알콕시카르보닐기" 로서, 예를 들어, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 프로폭시카르보닐, 부톡시카르보닐 등과 같은 C1-6 알콕시-카르보닐기 등이 사용된다.
E 로 표시되는 "아르알킬옥시카르보닐" 로서, 예를 들어, 벤질옥시카르보닐 등과 같은 C7-11 아르알킬옥시-카르보닐기 등이 사용된다.
E 로 표시되는 "저급 알킬술피닐기" 로서, 예를 들어, 메틸술피닐, 에틸술피닐 등과 같은 C1-6 알킬술피닐기 등이 사용된다.
E 로 표시되는 "저급 알킬술포닐기" 로서, 예를 들어, 메틸술포닐, 에틸술포닐 등과 같은 C1-6 알킬술포닐기 등이 사용된다.
E 로 표시되는 "모노-저급 알킬술파모일기" 로서, 예를 들어, 메틸술파모일, 에틸술파모일 등과 같은 모노-C1-6 알킬술파모일기 등이 사용된다.
E 로 표시되는 "디-저급 알킬술파모일기" 로서, 예를 들어, 디메틸술파모일, 디에틸술파모일 등과 같은 디-C1-6 알킬술파모일기 등이 사용된다.
E 로 표시되는 "아릴술파모일기" 로서, 예를 들어, 페닐술파모일, 나프틸술파모일 등과 같은 C6-10 아릴술파모일기 등이 사용된다.
E 로 표시되는 "아릴술피닐기" 로서, 예를 들어, 페닐술피닐, 나프틸술피닐 등과 같은 C6-10 아릴술피닐기 등이 사용된다.
E 로 표시되는 "아릴술포닐기" 로서, 예를 들어, 페닐술포닐, 나프틸술포닐 등과 같은 C6-10 아릴술포닐기 등이 사용된다.
E 로 표시되는 "아릴카르보닐기" 로서, 예를 들어, 벤조일, 나프토일 등과 같은 C6-10 아릴-카르보닐기 등이 사용된다.
E 로 표시되는 "임의적으로 치환체를 갖는 카르바모일기" 는, 예를 들어, 식 -CONR2R3 의 기이고, 식중, R2 및 R3 는 각각 수소 원자, 임의적으로 치환체를 갖는 탄화수소 기 또는 임의적으로 치환체를 갖는 헤테로시클릭기이며, 식 -CONR2R3 에서, R2 및 R3 는 인접하는 질소 원자와 함께 고리 등을 형성할 수 있다.
본 발명, R 은 "임의적으로 치환체를 갖는 탄화수소 기" 또는 "임의적으로 치환체를 갖는 헤테로시클릭기" 이며, R 은 W 에 결합될 수 있다. 이들 중에서, 임의적으로 치환체를 갖는 C1-6 탄화수소 기가 바람직하며, 저급 (C1-6) 알킬기가 특히 바람직하다. R 로 표시되는 "임의적으로 치환체를 갖는 탄화수소 기" 및 "임의적으로 치환체를 갖는 헤테로시클릭기" 는 하기 정의된 바와 같다. R 이 W 에 결합된 경우의 상세한 설명이 하기에 주어진다.
본 발명에서, D1 및 D2 는 각각 결합, 산소 원자, 황 원자 또는 >NR1 이며, 상기 화학식에서, R1 은 수소 원자 또는 임의적으로 치환체를 갖는 탄화수소 기이다. 하지만, 본 발명은 D1 및 D2 가 모두 각각 결합인 경우는 배제한다. 그중에서도 특히, 각각의 D1 및 D2 는 바람직하게는 결합 또는 산소 원자이고, 특히 바람직하게는, D1 은 산소 원자이고 D2 는 산소 원자 또는 결합이다. R1 로 표시되는 "임의적으로 치환체를 갖는 탄화수소 기" 는 하기 정의된 바와 같다.
본 발명에서, G 는 "임의적으로 치환체를 갖는 탄화수소 기" 또는 "임의적으로 치환체를 갖는 헤테로시클릭기" 이다. 이들 중에서, 임의적으로 치환체를 갖는 C1-6 탄화수소 기, 또는 고리 구성 원자로서, 산소 원자, 황 원자 및 질소 원자에서 선택된 1 내지 4 개의 헤테로 원자를 함유하는 임의적으로 치환체를 갖는 포화 헤테로시클릭기가 바람직하다. G 로서, 그중에서도 특히, 임의적으로 치환체를 갖는 C1-6 탄화수소 기, 또는 고리 구성 원자로서, 산소 원자, 황 원자 및 질소 원자에서 선택된 1 내지 3 개의 헤테로 원자를 추가로 함유하는, 임의적으로 치환체를 갖는 산소를 함유하는 포화 헤테로시클릭기가 바람직하다. G 로 표시되는 "임의적으로 치환체를 갖는 탄화수소 기" 및 "임의적으로 치환체를 갖는 헤테로시클릭기" 는 하기 정의된 바와 같다.
상기 언급된 E, R, R1 및 G 로 표시되는 "임의적으로 치환체를 갖는 탄화수소 기" 의 "탄화수소 기" 로서, 예를 들어, 포화 또는 불포화 지방족 탄화수소 기, 포화 또는 불포화 지환족 탄화수소 기, 포화 또는 불포화 지환족-지방족 탄화수소 기, 방향족 탄화수소 기, 방향족-포화 또는 불포화 지환족 탄화수소 기 등이 언급될 수 있으며, 1 내지 16, 더욱 바람직하게는 1 내지 6 개의 탄소 원자를 갖는 것들이 바람직하다. 이의 특정예는 알킬기, 알케닐기, 알키닐기, 시클로알킬기, 시클로알케닐기, 시클로알킬알킬기, 시클로알케닐알킬기, 아릴기 및 아릴알킬기 등을 포함한다.
예를 들어, "알킬기" 는 바람직하게는 저급 알킬기 (C1-6 알킬기) 등이고, 예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 1-에틸프로필, 헥실 등과 같은 C1-6 알킬기 등이 일반적으로 사용된다. R 에 대해서는, 저급 알킬기 (C1-6 알킬기) 가 바람직하고, 특히 메틸기가 바람직하다.
예를 들어, "알케닐기" 는 바람직하게는 저급 알케닐기 등이며, 예를 들어, 비닐, 1-프로페닐, 알릴, 이소프로페닐, 부테닐, 이소부테닐, 2,2-디메틸-펜트-4-에닐 등과 같은 C2-7 알케닐기 등이 일반적으로 사용된다.
예를 들어, "알키닐기" 는 바람직하게는 저급 알키닐기 등이며, 예를 들어, 에티닐, 프로파르길, 1-프로피닐 등과 같은 C2-6 알키닐기 등이 일반적으로 사용된다.
예를 들어, "시클로알킬기" 는 바람직하게는 저급 시클로알킬기 등이며, 예를 들어, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 시클로옥틸, 비시클로[2.2.1]헵타닐 및 아다만틸 등과 같은 C3-10 시클로알킬기 등이 일반적으로 사용된다.
예를 들어, "시클로알케닐기" 는 바람직하게는 저급 시클로알케닐기이고, 예를 들어, 시클로프로페닐, 시클로부테닐, 시클로펜테닐, 시클로헥세닐, 시클로헵테닐, 시클로옥테닐, 비시클로[2.2.1]헵트-5-엔-2-일 등과 같은 C3-10 시클로알케닐기 등이 일반적으로 사용된다.
예를 들어, "시클로알킬알킬기" 는 바람직하게는 저급 시클로알킬알킬기이고, 예를 들어, 시클로프로필메틸, 시클로프로필에틸, 시클로부틸메틸, 시클로펜틸메틸, 시클로헥실메틸 및 시클로헥실에틸 등과 같은 C4-9 시클로알킬알킬기 등이 일반적으로 사용된다.
예를 들어, "시클로알케닐알킬기" 는 바람직하게는 저급 시클로알케닐알킬기이고, 예를 들어, 시클로펜테닐메틸, 시클로헥세닐메틸, 시클로헥세닐에틸, 시클로헥세닐프로필, 시클로헵테닐메틸, 시클로헵테닐에틸 및 비시클로[2.2.1]헵트-5-엔-2-일메틸 등과 같은 C4-9 시클로알케닐알킬 등이 일반적으로 사용된다.
예를 들어, "아릴기" 는 바람직하게는 페닐, 1-나프틸, 2-나프틸, 비페닐릴, 2-안트릴 등과 같은 C6-14 아릴기 등이고, 예를 들어, 페닐기 등이 일반적으로 사용된다.
"아릴알킬기" 는 아릴 부분으로서, 상기 정의된 "아릴기" 를, 알킬 부분으로서, 상기 정의된 "알킬기" 를 함유한다. 이들 중에서, 예를 들어, C6-14 아릴-C1-6 알킬기가 바람직하며, 예를 들어, 벤질, 페네틸 등이 일반적으로 사용된다.
상기 언급된 E, R, R1 및 G 로 표시되는 "임의적으로 치환체를 갖는 탄화수소 기" 의 "탄화수소 기" 가 가질 수 있는 치환체로서, 예를 들어, 할로겐 원자 (예를 들어, 불소, 염소, 브롬, 요오드 등), 니트로기, 시아노기, 히드록시기, 티올기, 술포기, 술피노기, 포스포노기, 임의 할로겐화된 저급 알킬기 (예를 들어, 예컨대 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 1-에틸프로필, 헥실 등, 모노-, 디- 또는 트리-할로게노-C1-6 알킬기, 예컨대 클로로메틸, 디클로로메틸, 트리클로로메틸, 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 2-브로모에틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 펜타플루오로에틸, 3,3,3-트리플루오로프로필, 4,4,4-트리플루오로부틸, 5,5,5-트리플루오로펜틸, 6,6,6-트리플루오로헥실 등과 같은 C1-6 알킬 등), 옥소기, 아미디노기, 이미노기, 알킬렌디옥시기 (예를 들어, 메틸렌디옥시, 에틸렌디옥시 등과 같은 C1-3 알킬렌디옥시기 등), 저급 알콕시기 (예를 들어, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 이소부톡시, 펜틸옥시, 헥실옥시 등과 같은 C1-6 알콕시기 등), 임의 할로겐화된 저급 알콕시기 (예를 들어, 클로로메틸옥시, 디클로로메틸옥시, 트리클로로메틸옥시, 플루오로메틸옥시, 디플루오로메틸옥시, 트리플루오로메틸옥시, 2-브로모에틸옥시, 2,2,2-트리플루오로에틸옥시, 펜타플루오로에틸옥시, 3,3,3-트리플루오로프로필옥시, 4,4,4-트리플루오로부틸옥시, 5,5,5-트리플루오로펜틸옥시, 6,6,6-트리플루오로헥실옥시 등과 같은 모노-, 디- 또는 트리-할로게노-C1-6 알콕시기 등), 저급 알킬티오기 (예를 들어, 메틸티오, 에틸티오, 프로필티오, 이소프로필티오, 부틸티오, 이소부틸티오, 펜틸티오, 헥실티오 등과 같은 C1-6 알킬티오기 등), 카르복실기, 저급 알카노일기 (예를 들어, 포르밀; 아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 이소부티릴 등과 같은 C1-6 알킬-카르보닐기 등), 저급 알카노일옥시기 (예를 들어, 포르밀옥시; 아세틸옥시, 프로피오닐옥시, 부티릴옥시, 이소부티릴옥시 등과 같은 C1-6 알킬-카르보닐옥시기 등), 저급 알콕시카르보닐기 (예를 들어, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 프로폭시카르보닐, 부톡시카르보닐 등과 같은 C1-6 알콕시-카르보닐기 등), 아르알킬옥시카르보닐기 (예를 들어, 벤질옥시카르보닐 등과 같은 C7-11 아르알킬옥시-카르보닐기 등), 티오카르바모일기, 저급 알킬술피닐기 (예를 들어, 메틸술피닐, 에틸술피닐 등과 같은 C1-6 알킬술피닐기 등), 저급 알킬술포닐기 (예를 들어, 메틸술포닐, 에틸술포닐 등과 같은 C1-6 알킬술포닐기 등), 술파모일기, 모노-저급 알킬술파모일기 (예를 들어, 메틸술파모일, 에틸술파모일 등과 같은 모노-C1-6 알킬술파모일기 등), 디-저급 알킬술파모일기 (예를 들어, 디메틸술파모일, 디에틸술파모일 등과 같은 디-C1-6 알킬술파모일기 등), 아릴술파모일기 (예를 들어, 페닐술파모일, 나프틸술파모일 등과 같은 C6-10 아릴술파모일기 등), 아릴기 (예를 들어, 페닐, 나프틸 등과 같은 C6-10 아릴기 등), 아릴옥시기 (예를 들어, 페닐옥시, 나프틸옥시 등과 같은 C6-10 아릴옥시기 등), 아릴티오기 (예를 들어, 페닐티오, 나프틸티오 등과 같은 C6-10 아릴티오기 등), 아릴술피닐기 (예를 들어, 페닐술피닐, 나프틸술피닐 등과 같은 C6-10 아릴술피닐기 등), 아릴술포닐기 (예를 들어, 페닐술포닐, 나프틸술포닐 등과 같은 C6-10 아릴술포닐기 등), 아릴카르보닐기 (예를 들어, 벤조일, 나프토일 등과 같은 C6-10 아릴-카르보닐기 등), 아릴카르보닐옥시기 (예를 들어, 벤조일옥시, 나프토일옥시 등과 같은 C6-10 아릴-카르보닐옥시기 등), 임의 할로겐화된 저급 알킬카르보닐아미노기 (예를 들어, 아세틸아미노, 트리플루오로아세틸아미노 등과 같은 임의 할로겐화된 C1-6 알킬-카르보닐아미노기 등), 임의적으로 치환체를 갖는 카르바모일기 (예를 들어, 화학식 -CONR2R3 의 기, 식중 R2 및 R3 는 각각 수소 원자, 임의적으로 치환체를 갖는 탄화수소 기 또는 임의적으로 치환체를 갖는 헤테로시클릭기이고 화학식 -CONR2R3 에서, R2 및 R3 는 인접하는 질소 원자와 함께 고리를 형성할 수 있다), 임의적으로 치환체를 갖는 아미노기 (예를 들어, 화학식 -NR2R3 의 기, 식중 R2 및 R3 는 상기 정의된 바와 같고, 화학식 -NR2R3 에서, R2 및 R3 는 인접하는 질소 원자와 함께 고리를 형성할 수 있다), 임의적으로 치환체를 갖는 우레이도기 (예를 들어, 화학식 -NHCONR2R3 의 기, 식중 R2 및 R3 는 상기 정의된 바와 같고, 화학식 -NHCONR2R3 에서, R2 및 R3 는 인접하는 질소 원자와 함께 고리를 형성할 수 있다), 임의적으로 치환체를 갖는 카르복사미드기 (예를 들어, 화학식 -NR2COR3 의 기, 식중 R2 및 R3 는 상기 정의된 바와 같다), 임의적으로 치환체를 갖는 술폰아미드기 (예를 들어, 화학식 -NR2SO2R3 의 기, 식중 R2 및 R3 는 상기 정의된 바와 같다), 임의적으로 치환체를 갖는 헤테로시클릭기 (R2 및 R3 에 대해 정의된 바와 같다) 등이 사용된다.
R2 및 R3 에 대한 "임의적으로 치환체를 갖는 탄화수소 기" 의 "탄화수소 기" 로서, 예를 들어, 저급 알킬기 (예를 들어, 탄소수 1 내지 6 의 알킬기, 예컨대 메틸, 에틸, 프로필기 등), 저급 알케닐기 (예를 들어, 탄소수 2 내지 6 의 알케닐기, 예컨대 비닐, 알릴기 등), 저급 알키닐기 (예를 들어, 탄소수 2 내지 6 의 알키닐기, 예컨대 에티닐, 프로파르길기 등), 시클로알킬기 (예를 들어, 탄소수 3 내지 8 의 시클로알킬기, 예컨대 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실기 등), 시클로알케닐기 (예를 들어, 탄소수 3 내지 8 의 시클로알케닐기, 예컨대 시클로부테닐, 시클로펜테닐, 시클로헥세닐기 등), 시클로알킬알킬기 (예를 들어, C3-C8 시클로알킬 - C1-C6 알킬기, 예컨대 시클로프로필메틸, 시클로부틸메틸, 시클로펜틸메틸, 시클로헥실메틸기 등), 시클로알케닐알킬기 (예를 들어, C3-C8 시클로알케닐 - C1-C6 알킬기, 예컨대 시클로부테닐메틸, 시클로펜테닐메틸, 시클로헥세닐메틸기 등), 아릴기 (예를 들어, 탄소수 6 내지 14 의 아릴기, 예컨대 페닐, 나프틸기 등), 아릴알킬기 (예를 들어, C6-C14 아릴 - C1-C6 알킬기, 예컨대 벤질, 나프틸메틸기 등) 등이 언급될 수 있다.
R2 및 R3 로 표시되는 "임의적으로 치환체를 갖는 헤테로시클릭기" 의 "헤테로시클릭기" 로서, 피리딜, 피롤리디닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 2-옥사제피닐, 푸릴, 데카히드로이소퀴놀릴, 퀴놀릴, 인돌릴, 이소퀴놀릴, 티에닐, 이미다졸릴, 모르폴리닐 등과 같이, 질소 원자, 황 원자 및 산소 원자에서 선택된 1 또는 2 종류의 1 내지 4 개의 헤테로 원자를 함유하는 5- 내지 12-원 모노시클릭 또는 축환 헤테로시클릭기 등이 언급될 수 있다. R2 및 R3 에 대한 "임의적으로 치환체를 갖는 탄화수소 기" 및 "임의적으로 치환체를 갖는 헤테로시클릭기" 에 대한 치환체로서, 예를 들어, 할로겐 원자 (예를 들어, 불소, 염소, 브롬, 요오드 등), 저급 알킬기 (예를 들어, 탄소수 1 내지 6 의 알킬기, 예컨대 메틸, 에틸, 프로필기 등), 저급 알케닐기 (예를 들어, 탄소수 2 내지 6 의 알케닐기, 예컨대 비닐, 알릴기 등), 저급 알키닐기 (예를 들어, 탄소수 2 내지 6 의 알키닐기, 예컨대 에티닐, 프로파르길기 등), 시클로알킬기 (예를 들어, 탄소수 3 내지 8 의 시클로알킬기, 예컨대 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실기 등), 저급 알콕시기 (예를 들어, 탄소수 1 내지 6 의 알콕시기, 예컨대 메톡시, 에톡시기 등), 니트로기, 시아노기, 히드록시기, 티올기, 카르복실기, 저급 알카노일기 (예를 들어, 포르밀; C1-6 알킬-카르보닐기, 예컨대 아세틸, 프로피오닐, 부티릴기 등), 저급 알카노일옥시기 (예를 들어, 포르밀옥시; C1-6 알킬-카르보닐옥시기, 예컨대 아세틸옥시, 프로피오닐옥시기 등), 저급 알콕시카르보닐기 (예를 들어, C1-6 알콕시-카르보닐기, 예컨대 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 프로폭시카르보닐기 등), 아르알킬옥시카르보닐기 (예를 들어, C7-17 아르알킬옥시-카르보닐기, 예컨대 벤질옥시카르보닐기 등), 아릴기 (예를 들어, C6-14 아릴기, 예컨대 페닐, 나프틸기 등), 아릴옥시기 (예를 들어, C6-14 아릴옥시기, 예컨대 페닐옥시, 나프틸옥시기 등), 아릴카르보닐기 (예를 들어, C6-14 아릴-카르보닐기, 예컨대 벤조일, 나프토일기 등), 아릴카르보닐옥시기 (예를 들어, C6-14 아릴-카르보닐옥시기, 예컨대 벤조일옥시, 나프토일옥시기 등), 임의적으로 치환체를 갖는 카르바모일기 (예를 들어, 카르바모일; 메틸카르바모일, 디메틸카르바모일기 등과 같은 탄소수 1 내지 6 의 알킬기로 모노- 또는 디- 치환된 카르바모일기 등), 임의적으로 치환체를 갖는 아미노기 (예를 들어, 아미노; 메틸아미노, 디메틸아미노, 에틸아미노, 디에틸아미노기 등과 같은 탄소수 1 내지 6 의 알킬기로 모노- 또는 디- 치환된 아미노기 등) 등이 언급될 수 있다. 수 및 치환 위치는 특별히 제한되지 않는다.
인접하는 질소 원자와 함께 R2 및 R3 에 의해 형성된 고리로서, 예를 들어, 피롤리딘, 피페리딘, 호모피페리딘, 모르폴린, 피페라진, 테트라히드로퀴놀린, 테트라히드로이소퀴놀린 등이 언급될 수 있다.
상기 언급된 E, R, R1 및 G 로 표시되는 "임의적으로 치환체를 갖는 탄화수소 기" 의 "탄화수소 기" 는 1 내지 5 개, 바람직하게는 1 내지 3 개의 상기 언급된 치환체를 탄화수소 기의 치환가능한 위치에 가질 수 있으며, 여기서, 치환체의 수가 2 이상인 경우, 각각의 치환체는 동일하거나 상이하다.
상기 언급된 E, R 및 G 로 표시되는 "임의적으로 치환체를 갖는 헤테로시클릭기" 의 "헤테로시클릭기" 로서, 고리 구성 원자 (고리 원자) 로서, 산소 원자, 황 원자 및 질소 원자 등에서 선택된 1 내지 3 (바람직하게는 1 또는 2) 종류의 적어도 1 개 (바람직하게는 1 내지 4 개, 더욱 바람직하게는 1 내지 3 개) 의 헤테로 원자를 함유하는 5- 내지 12-원 방향족 헤테로시클릭기 및 포화 또는 불포화 비-방향족 헤테로시클릭기 등이 언급될 수 있다. 상기 언급된 바와 같이, G 로 표시되는 "임의적으로 치환체를 갖는 헤테로시클릭기" 의 "헤테로시클릭기" 로서, 고리 원자로서, 산소 원자, 황 원자 및 질소 원자 등 에서 선택된 1 내지 4 개, 더욱 바람직하게는 1 내지 3 개의 헤테로 원자를 함유하는 산소 함유의 포화 헤테로시클릭기 등이 바람직하고, 특히 산소 함유의 5- 내지 12-원 포화 헤테로시클릭기 등이 바람직하다.
"방향족 헤테로시클릭기" 로서, 방향족 모노시클릭 헤테로시클릭기, 방향족 축환 헤테로시클릭기 등이 언급될 수 있다.
"방향족 모노시클릭 헤테로시클릭기" 로서, 예를 들어, 푸릴, 티에닐, 피롤릴, 옥사졸릴, 이소옥사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 1,2,3-옥사디아졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴, 1,3,4-옥사디아졸릴, 푸라자닐, 1,2,3-티아디아졸릴, 1,2,4-티아디아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴, 1,2,3-트리아졸릴, 1,2,4-트리아졸릴, 테트라졸릴, 피리딜, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 트리아지닐 등과 같은 5- 또는 6-원 방향족 모노시클릭 헤테로시클릭기 등이 언급될 수 있다.
"방향족 축환 헤테로시클릭기" 로서, 예를 들어, 8- 내지 12-원 방향족 축환 헤테로시클릭기 (바람직하게는, 상기 언급된 5- 또는 6-원 방향족 모노시클릭 헤테로시클릭기가 벤젠 고리와 축합된 헤테로시클릭기, 또는 상기 언급된 5- 또는 6-원 방향족 모노시클릭 헤테로시클릭기의 동일하거나 상이한 2 개의 헤테로시클릭기들이 축합된 헤테로시클릭기), 예컨대 벤조푸라닐, 이소벤조푸라닐, 벤조티에닐, 이소벤조티에닐, 인돌릴, 이소인돌릴, 1H-인다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤족사졸릴, 1,2-벤조이속사졸릴, 벤조티아졸릴, 1,2-벤조이소티아졸릴, 1H-벤조트리아졸릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 신놀리닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 프탈라지닐, 나프티리디닐, 퓨리닐, 프테리디닐, 카르바졸릴, α-카르볼리닐, β-카르볼리닐, γ-카르볼리닐, 아크리디닐, 페녹사지닐, 페노티아지닐, 페나지닐, 페녹사티닐, 티안트레닐, 페난트리디닐, 페난트롤리닐, 인돌리지닐, 피롤로[1,2-b]피리다지닐, 피라졸로[1,5-a]피리딜, 이미다조[1,2-a]피리딜, 이미다조[1,5-a]피리딜, 이미다조[1,2-b]피리다지닐, 이미다조[1,2-a]피리미디닐, 1,2,4-트리아졸로[4,3-a]피리딜, 1,2,4-트리아졸로[4,3-b]피리다지닐 등, 등이 언급될 수 있다.
"포화 또는 불포화 비-방향족 헤테로시클릭기" 로서, 예를 들어, 3- 내지 8-원 (바람직하게는 5- 또는 6-원) 포화 또는 불포화 (바람직하게는 포화) 비-방향족 헤테로시클릭기 (지방족 헤테로시클릭기), 예컨대 옥실라닐, 아제티디닐, 옥세타닐, 티에타닐, 피롤리디닐, 테트라히드로푸릴, 티올라닐, 피페리디닐, 테트라히드로피라닐, 티아닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 피페라지닐, 아제파닐, 옥세파닐, 티에파닐, 옥사제파닐, 티아제파닐, 아조카닐, 옥소카닐, 티오카닐, 옥사조카닐, 티아조카닐 등이 언급될 수 있다. 이들은 옥소-치환될 수 있고 이의 예는 2-옥소아제티디닐, 2-옥소피롤리디닐, 2-옥소피페리디닐, 2-옥사제파닐, 2-옥사조카닐, 2-옥소테트라히드로푸릴, 2-옥소테트라히드로피라닐, 2-옥소티올라닐, 2-옥소티아닐, 2-옥소피페라지닐, 2-옥소옥세파닐, 2-옥소옥사제파닐, 2-옥소티에파닐, 2-옥소티아제파닐, 2-옥소옥소카닐, 2-옥소티오카닐, 2-옥소옥사조카닐, 2-옥소티아조카닐 등을 포함한다. 5-원 비-방향족 헤테로시클릭기, 예컨대 2-옥소피롤리디닐 등이 바람직하다.
상기 언급된 E, R 및 G 로 표시되는 "임의적으로 치환체를 갖는 헤테로시클릭기" 의 "헤테로시클릭기" 가 가질 수 있는 치환체로서, 예를 들어, 상기 언급된 E, R, R1 및 G 등으로 표시되는 "임의적으로 치환체를 갖는 탄화수소 기" 의 "치환체" 와 유사한 것들이 사용될 수 있다.
E, R 및 G 로 표시되는 "임의적으로 치환체를 갖는 헤테로시클릭기" 의 "헤테로시클릭기" 는 각각 1 내지 5 개, 바람직하게는 1 내지 3 개의 상기 언급된 치환체를 헤테로시클릭기의 치환가능한 위치에 가질 수 있으며, 치환체의 수가 둘 이상인 경우, 치환체는 동일하거나 상이하다.
본 발명의 화합물에서 R 및 W 사이의 결합은 하기에 설명된다. R 및 W 가 결합되는 경우, R 및 W 사이의 결합의 위치는 R 및 W 가 결합될 수 있는 한 특별히 제한되지 않는다. R 의 결합가능 위치는 R 에 대해 상기 정의된 "임의적으로 치환체를 갖는 탄화수소 기" 의 "탄화수소 기" 및 "치환체" 가 결합될 수 있는 위치, 및 R 에 대해 상기 정의된 "임의적으로 치환체를 갖는 헤테로시클릭기" 의 "헤테로시클릭기" 및 "치환체" 가 결합될 수 있는 위치이다.
W 의 결합가능 위치로서, W 에 대해 상기 정의된 "임의적으로 치환체를 갖는 이가 사슬 탄화수소 기" 의 "이가 사슬 탄화수소 기" 의 결합가능 위치, W1 및 W2 에 대해 상기 정의된 "이가 사슬 탄화수소 기" 의 결합가능 위치, 고리 Z 에 대해 상기 정의된 "임의적으로 치환체를 갖는 탄화수소 고리" 의 "탄화수소 고리" 의 결합가능 위치, 고리 Z 에 대해 상기 정의된 "임의적으로 치환체를 갖는 헤테로시클릭기" 의 "헤테로시클릭기" 의 결합가능 위치가 언급될 수 있다.
R 및 W 는 이의 결합가능 위치에서 결합될 수 있고, 인접하는 질소 원자와 함께 고리를 형성할 수 있다. 그러한 고리로서, 예를 들어, 포화 질소 함유 고리 (예를 들어, 아제티딘, 피롤리딘, 피페리딘, 호모피페리딘 등), 불포화 질소 함유 고리 (예를 들어, 테트라히드로피리딘 등), 방향족 질소 함유 고리 (예를 들어, 피롤 등), R 및 W 가 인접하는 질소 원자 이외에, 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 헤테로 원자를 함유하는 헤테로 고리 (예를 들어, 피페라진, 모르폴린 등), 축환 고리 (예를 들어, 인돌, 인돌린, 이소인돌, 이소인돌린, 테트라히드로퀴놀린, 테트라히드로이소퀴놀린 등) 등이 언급될 수 있다. 이들 중에서, 4- 내지 7-원 고리가 바람직하다.
인접하는 질소 원자와 함께, 이의 각각의 결합가능 위치에서 결합된 R 및 W 에 의해 형성된 고리는 1 내지 4 개의 치환체를 이의 치환가능한 위치에 가질 수 있다. 치환체의 수가 2 이상인 경우, 치환체는 동일하거나 상이하다. 치환체로서, R 에 대해 정의된 "임의적으로 치환체를 갖는 탄화수소 기" 및 "임의적으로 치환체를 갖는 헤테로시클릭기" 의 치환체, 및 W 에 대해 정의된 "임의적으로 치환체를 갖는 이가 사슬 탄화수소 기" 의 치환체가 언급될 수 있다. 구체적으로, 할로겐 원자 (예를 들어, 불소, 염소, 브롬, 요오드 등), 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 1-에틸프로필, 헥실 등과 같은 C1-6 알킬기 등이 언급될 수 있다.
R 및 W 사이의 결합에 의해, 예를 들어,
Figure pat00008
등이 형성되지만, 고리가 이들에 제한되는 것은 아니다. 이들은 상기 정의된 치환체를 가질 수 있으며, 이들이 또한 이성체를 가질 수 있음은 당업자들에게 이해될 것이다.
본 발명에서, X 는 이탈기, 예컨대 할로겐 원자, 벤조트리아졸릴기, (2,5-디옥시피롤리딘-1-일)옥시기 등을 나타낸다. 이들 중에서, 할로겐 원자, 예컨대 불소, 염소, 브롬, 요오드 등이 바람직하며, 염소가 특히 바람직하다.
본 발명에서, M 은 수소 원자, 금속 양이온 또는 사차 암모늄 이온을 나타낸다. 본 발명에서, "금속 양이온" 은 알칼리 금속 이온 (예를 들어, Na+, K+, Li+, Cs+ 등) 으로 예시되며, Na+ 가 바람직하다.
*본 발명에서, "사차 암모늄 이온" 은 테트라메틸암모늄 이온, 테트라에틸암모늄 이온, 테트라프로필암모늄 이온, 테트라부틸암모늄 이온 등으로 예시되며, 테트라부틸암모늄 이온이 바람직하다.
*화합물 (II) 에서, 약리학적으로 허용가능한 염기성 염은 분자 내의 산성 기와 무기 염기 또는 유기 염기 등 사이에서 형성될 수 있으며, 약리학적으로 허용가능한 산 부가 염은 분자 내의 염기성 기와 무기산 또는 유기산 등 사이에서 형성될 수 있다.
화합물 (II) 의 무기 염기성 염의 예는 알칼리 금속 (예를 들어, 소듐, 포타슘 등), 알칼리 토금속 (예를 들어, 칼슘 등), 암모니아 등과의 염 등을 포함하며, 화합물 (II) 의 유기 염기성 염의 예는 디메틸아민, 트리에틸아민, 피페라진, 피롤리딘, 피페리딘, 2-페닐에틸아민, 벤질아민, 에탄올아민, 디에탄올아민, 피리딘, 콜리딘 등 과의 염 등을 포함한다.
화합물 (II) 의 산 부가 염의 예는 무기산 염 (예를 들어, 히드로클로라이드, 술페이트, 히드로브로마이드, 포스페이트 등), 유기산 염 (예를 들어, 아세테이트, 트리플루오로아세테이트, 숙시네이트, 말레에이트, 푸마레이트, 프로피오네이트, 시트레이트, 타르트레이트, 락테이트, 옥살레이트, 메탄술포네이트, p-톨루엔술포네이트 등) 등을 포함한다.
본 발명의 화합물 (II) 는 히드레이트를 포함한다. "히드레이트" 의 예는 0.5 히드레이트 - 5.0 히드레이트를 포함한다. 이들 중에서, 0.5 히드레이트, 1.0 히드레이트, 1.5 히드레이트 및 2.0 히드레이트가 바람직하다.
본 발명의 화합물 (II) 는 라세미 화합물 및 광학 활성 화합물을 포함한다. 광학 활성 화합물로서, 하나의 거울상 이성체가 90% 이상의 거울상 이성체 과량 (e.e.) 인 화합물이 바람직하고, 99% 이상의 거울상 이성체 과량 (e.e.) 인 화합물이 더욱 바람직하다.
광학 활성 형태로서, 하기 화학식으로 표시되는 (R)-형태가 바람직하다:
Figure pat00009
식중, 각각의 기호는 상기 정의된 바와 같다.
화합물 (II) 에 포함되는 바람직한 화합물로서, 예를 들어, 하기 특정 화합물이 언급될 수 있다.
즉,
2-[메틸[[(R)-2-[[[3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-2-피리딜]메틸]술피닐]-1H-벤즈이미다졸-1-일]카르보닐]아미노]에틸 아세테이트,
2-[메틸[[(R)-2-[[[3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-2-피리딜]메틸]술피닐]-1H-벤즈이미다졸-1-일]카르보닐]아미노]에틸 트리메틸아세테이트,
2-[메틸[[(R)-2-[[[3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-2-피리딜]메틸]술피닐]-1H-벤즈이미다졸-1-일]카르보닐]아미노]에틸 시클로헥산카르복실레이트,
2-[메틸[[(R)-2-[[[3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-2-피리딜]메틸]술피닐]-1H-벤즈이미다졸-1-일]카르보닐]아미노]에틸 벤조에이트,
2-[메틸[[2-[[[3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-2-피리딜]메틸]술피닐]-1H-벤즈이미다졸-1-일]카르보닐]아미노]에틸 벤조에이트,
2-[메틸[[(R)-2-[[[3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-2-피리딜]메틸]술피닐]-1H-벤즈이미다졸-1-일]카르보닐]아미노]에틸 4-메톡시벤조에이트,
2-[메틸[[(R)-2-[[[3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-2-피리딜]메틸]술피닐]-1H-벤즈이미다졸-1-일]카르보닐]아미노]에틸 3-클로로벤조에이트,
2-[메틸[[(R)-2-[[[3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-2-피리딜]메틸]술피닐]-1H-벤즈이미다졸-1-일]카르보닐]아미노]에틸 3,4-디플루오로벤조에이트,
2-[메틸[[(R)-2-[[[3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-2-피리딜]메틸]술피닐]-1H-벤즈이미다졸-1-일]카르보닐]아미노]에틸 4-트리플루오로메톡시벤조에이트,
2-[메틸[[(R)-2-[[[3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-2-피리딜]메틸]술피닐]-1H-벤즈이미다졸-1-일]카르보닐]아미노]에틸 4-플루오로벤조에이트,
2-[메틸[[(R)-2-[[[3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-2-피리딜]메틸]술피닐]-1H-벤즈이미다졸-1-일]카르보닐]아미노]에틸 3,4,5-트리메톡시벤조에이트,
2-[메틸[[(R)-2-[[[3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-2-피리딜]메틸]술피닐]-1H-벤즈이미다졸-1-일]카르보닐]아미노]에틸 2-피리딘카르복실레이트,
2-[메틸[[(R)-2-[[[3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-2-피리딜]메틸]술피닐]-1H-벤즈이미다졸-1-일]카르보닐]아미노]에틸 메톡시아세테이트,
에틸 2-[메틸[[(R)-2-[[[3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-2-피리딜]메틸]술피닐]-1H-벤즈이미다졸-1-일]카르보닐]아미노]에틸 카르보네이트,
이소프로필 2-[메틸[[(R)-2-[[[3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-2-피리딜]메틸]술피닐]-1H-벤즈이미다졸-1-일]카르보닐]아미노]에틸 카르보네이트,
이소프로필 2-[메틸[[2-[[[3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-2-피리딜]메틸]술피닐]-1H-벤즈이미다졸-1-일]카르보닐]아미노]에틸 카르보네이트,
벤질 2-[메틸[[(R)-2-[[[3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-2-피리딜]메틸]술피닐]-1H-벤즈이미다졸-1-일]카르보닐]아미노]에틸 카르보네이트,
2-[메틸[[(R)-2-[[[3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-2-피리딜]메틸]술피닐]-1H-벤즈이미다졸-1-일]카르보닐]아미노]에틸 테트라히드로피란-4-일 카르보네이트,
2-메톡시에틸 2-[메틸[[(R)-2-[[[3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-2-피리딜]메틸]술피닐]-1H-벤즈이미다졸-1-일]카르보닐]아미노]에틸 카르보네이트,
2-[에틸[[(R)-2-[[[3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-2-피리딜]메틸]술피닐]-1H-벤즈이미다졸-1-일]카르보닐]아미노]에틸 아세테이트,
2-[이소프로필[[(R)-2-[[[3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-2-피리딜]메틸]술피닐]-1H-벤즈이미다졸-1-일]카르보닐]아미노]에틸 아세테이트,
에틸 2-[이소프로필[[(R)-2-[[[3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-2-피리딜]메틸]술피닐]-1H-벤즈이미다졸-1-일]카르보닐]아미노]에틸 카르보네이트,
2-[시클로헥실[[(R)-2-[[[3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-2-피리딜]메틸]술피닐]-1H-벤즈이미다졸-1-일]카르보닐]아미노]에틸 아세테이트,
2-[시클로헥실[[(R)-2-[[[3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-2-피리딜]메틸]술피닐]-1H-벤즈이미다졸-1-일]카르보닐]아미노]에틸 에틸 카르보네이트,
2-[[[(R)-2-[[[3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-2-피리딜]메틸]술피닐]-1H-벤즈이미다졸-1-일]카르보닐](페닐)아미노]에틸 아세테이트,
2-[[[2-[[[3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-2-피리딜]메틸]술피닐]-1H-벤즈이미다졸-1-일]카르보닐](페닐)아미노]에틸 아세테이트,
tert-부틸 [2-[메틸[[(R)-2-[[[3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-2-피리딜]메틸]술피닐]-1H-벤즈이미다졸-1-일]카르보닐]아미노]-3-피리딜]메틸 카르보네이트,
2-[메틸[[(R)-2-[[[3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-2-피리딜]메틸]술피닐]-1H-벤즈이미다졸-1-일]카르보닐]아미노]벤질 아세테이트,
2-[[2-(아세틸옥시)에틸][[(R)-2-[[[3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-2-피리딜]메틸]술피닐]-1H-벤즈이미다졸-1-일]카르보닐]아미노]에틸 아세테이트,
[(2S)-1-[[(R)-2-[[[3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-2-피리딜]메틸]술피닐]-1H-벤즈이미다졸-1-일]카르보닐]-2-피롤리디닐]메틸 아세테이트,
에틸 [메틸[[(R)-2-[[[3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-2-피리딜]메틸]술피닐]-1H-벤즈이미다졸-1-일]카르보닐]아미노]아세테이트,
2-[[[5-메톡시-2-[[(4-메톡시-3,5-디메틸-2-피리딜)메틸]술피닐]-1H-벤조이미다졸-1-일]카르보닐](메틸)아미노]에틸 벤조에이트,
3-[메틸[[(R)-2-[[[3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-2-피리딜]메틸]술피닐]-1H-벤즈이미다졸-1-일]카르보닐]아미노]프로필 벤조에이트,
2-[메틸[[2-[[[3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-2-피리딜]메틸]술피닐]-1H-벤즈이미다졸-1-일]카르보닐]아미노]에틸 테트라히드로피란-4-일 카르보네이트,
에틸 2-[메틸[[2-[[[3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-2-피리딜]메틸]술피닐]-1H-벤즈이미다졸-1-일]카르보닐]아미노]에틸 카르보네이트,
에틸 2-[메틸[[(S)-2-[[[3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-2-피리딜]메틸]술피닐]-1H-벤즈이미다졸-1-일]카르보닐]아미노]에틸 카르보네이트,
*에틸 2-[[[5-메톡시-2-[[(4-메톡시-3,5-디메틸-2-피리딜)메틸]술피닐]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일]카르보닐](메틸)아미노]에틸 카르보네이트,
2-[[[5-메톡시-2-[[(4-메톡시-3,5-디메틸-2-피리딜)메틸]술피닐]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일]카르보닐](메틸)아미노]에틸 아세테이트,
2-[[[5-메톡시-2-[[(4-메톡시-3,5-디메틸-2-피리딜)메틸]술피닐]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일]카르보닐](페닐)아미노]에틸 아세테이트,
4-[메틸[[(R)-2-[[[3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-2-피리딜]메틸]술피닐]-1H-벤즈이미다졸-1-일]카르보닐]아미노]부틸 아세테이트,
에틸 4-[메틸[[(R)-2-[[[3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-2-피리딜]메틸]술피닐]-1H-벤즈이미다졸-1-일]카르보닐]아미노]부틸 카르보네이트,
에틸 3-[메틸[[(R)-2-[[[3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-2-피리딜]메틸]술피닐]-1H-벤즈이미다졸-1-일]카르보닐]아미노]프로필 카르보네이트,
3-[메틸[[(R)-2-[[[3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-2-피리딜]메틸]술피닐]-1H-벤즈이미다졸-1-일]카르보닐]아미노]프로필 아세테이트,
3-[메틸[[(R)-2-[[[3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-2-피리딜]메틸]술피닐]-1H-벤즈이미다졸-1-일]카르보닐]아미노]프로판-1,2-디일 디아세테이트,
디에틸 3-[메틸[[(R)-2-[[[3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-2-피리딜]메틸]술피닐]-1H-벤즈이미다졸-1-일]카르보닐]아미노]프로판-1,2-디일 비스카르보네이트,
2-[[[5-메톡시-2-[[(4-메톡시-3,5-디메틸-2-피리딜)메틸]술피닐]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일]카르보닐](메틸)아미노]에틸 3-클로로벤조에이트,
2-[메틸[[2-[[[3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-2-피리딜]메틸]술피닐]-1H-벤즈이미다졸-1-일]카르보닐]아미노]에틸 아세테이트,
2-에톡시에틸 2-[메틸[[(R)-2-[[[3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-2-피리딜]메틸]술피닐]-1H-벤즈이미다졸-1-일]카르보닐]아미노]에틸 카르보네이트,
3-메톡시프로필 2-[메틸[[(R)-2-[[[3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-2-피리딜]메틸]술피닐]-1H-벤즈이미다졸-1-일]카르보닐]아미노]에틸 카르보네이트,
2-[메틸[[(R)-2-[[[3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-2-피리딜]메틸]술피닐]-1H-벤즈이미다졸-1-일]카르보닐]아미노]에틸 N,N-디메틸글리시네이트,
S-[2-[메틸[[(R)-2-[[[3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-2-피리딜]메틸]술피닐]-1H-벤즈이미다졸-1-일]카르보닐]아미노]에틸] 티오아세테이트,
에틸 2-[2-[메틸[[(R)-2-[[[3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-2-피리딜]메틸]술피닐]-1H-벤즈이미다졸-1-일]카르보닐]아미노]에톡시]에틸 카르보네이트,
에틸 2-[메틸[[2-[메틸[[(R)-2-[[[3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-2-피리딜]메틸]술피닐]-1H-벤즈이미다졸-1-일]카르보닐]아미노]에톡시]카르보닐]아미노]에틸 카르보네이트,
에틸 2-[[[5-메톡시-2-[[(4-메톡시-3,5-디메틸-2-피리딜)메틸]술피닐]-1H-벤즈이미다졸-1-일]카르보닐](메틸)아미노]에틸 카르보네이트,
2-[[[5-메톡시-2-[[(4-메톡시-3,5-디메틸-2-피리딜)메틸]술피닐]-1H-벤즈이미다졸-1-일]카르보닐](페닐)아미노]에틸 아세테이트,
에틸 2-[[[(S)-5-메톡시-2-[[(4-메톡시-3,5-디메틸-2-피리딜)메틸]술피닐]-1H-벤즈이미다졸-1-일]카르보닐](메틸)아미노]에틸 카르보네이트,
에틸 2-[[[2-[[[4-(3-메톡시프로폭시)-3-메틸-2-피리딜]메틸]술피닐]-1H-벤즈이미다졸-1-일]카르보닐](메틸)아미노]에틸 카르보네이트,
2-[[[2-[[[4-(3-메톡시프로폭시)-3-메틸-2-피리딜]메틸]술피닐]-1H-벤즈이미다졸-1-일]카르보닐](페닐)아미노]에틸 아세테이트,
2-[[[5-(디플루오로메톡시)-2-[[(3,4-디메톡시-2-피리딜)메틸]술피닐]-1H-벤즈이미다졸-1-일]카르보닐](메틸)아미노]에틸 에틸 카르보네이트,
2-[메틸[[(R)-2-[[[3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-2-피리딜]메틸]술피닐]-1H-벤즈이미다졸-1-일]카르보닐]아미노]에틸 1-메틸피페리딘-4-카르복실레이트,
2-[[4-(아미노카르보닐)페닐][[(R)-2-[[[3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-2-피리딜]메틸]술피닐]-1H-벤즈이미다졸-1-일]카르보닐]아미노]에틸 아세테이트,
2-[메틸[[(R)-2-[[[3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-2-피리딜]메틸]술피닐]-1H-벤즈이미다졸-1-일]카르보닐]아미노]에틸 1-메틸-4-피페리디닐 카르보네이트,
2-[[4-(아미노카르보닐)페닐][[2-[[[3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-2-피리딜]메틸]술피닐]-1H-벤즈이미다졸-1-일]카르보닐]아미노]에틸 아세테이트,
(-)-에틸 2-[[[5-메톡시-2-[[(4-메톡시-3,5-디메틸-2-피리딜)메틸]술피닐]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일]카르보닐](메틸)아미노]에틸 카르보네이트 및
(+)-에틸 2-[[[5-메톡시-2-[[(4-메톡시-3,5-디메틸-2-피리딜)메틸]술피닐]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일]카르보닐](메틸)아미노]에틸 카르보네이트, 이의 염 등이 언급될 수 있다.
이들 중에서, 하기 화합물 및 이의 염이 바람직하다.
2-[메틸[[(R)-2-[[[3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-2-피리딜]메틸]술피닐]-1H-벤즈이미다졸-1-일]카르보닐]아미노]에틸 아세테이트,
에틸 2-[메틸[[(R)-2-[[[3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-2-피리딜]메틸]술피닐]-1H-벤즈이미다졸-1-일]카르보닐]아미노]에틸 카르보네이트,
2-[메틸[[(R)-2-[[[3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-2-피리딜]메틸]술피닐]-1H-벤즈이미다졸-1-일]카르보닐]아미노]에틸 테트라히드로피란-4-일 카르보네이트,
2-[메틸[[2-[[[3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-2-피리딜]메틸]술피닐]-1H-벤즈이미다졸-1-일]카르보닐]아미노]에틸 테트라히드로피란-4-일 카르보네이트,
에틸 2-[메틸[[2-[[[3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-2-피리딜]메틸]술피닐]-1H-벤즈이미다졸-1-일]카르보닐]아미노]에틸 카르보네이트,
에틸 2-[[[5-메톡시-2-[[(4-메톡시-3,5-디메틸-2-피리딜)메틸]술피닐]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일]카르보닐](메틸)아미노]에틸 카르보네이트,
2-[[[5-메톡시-2-[[(4-메톡시-3,5-디메틸-2-피리딜)메틸]술피닐]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일]카르보닐](메틸)아미노]에틸 아세테이트,
2-[메틸[[2-[[[3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-2-피리딜]메틸]술피닐]-1H-벤즈이미다졸-1-일]카르보닐]아미노]에틸 아세테이트,
에틸 2-[[[5-메톡시-2-[[(4-메톡시-3,5-디메틸-2-피리딜)메틸]술피닐]-1H-벤즈이미다졸-1-일]카르보닐](메틸)아미노]에틸 카르보네이트,
에틸 2-[[[(S)-5-메톡시-2-[[(4-메톡시-3,5-디메틸-2-피리딜)메틸]술피닐]-1H-벤즈이미다졸-1-일]카르보닐](메틸)아미노]에틸 카르보네이트,
에틸 2-[[[2-[[[4-(3-메톡시프로폭시)-3-메틸-2-피리딜]메틸]술피닐]-1H-벤즈이미다졸-1-일]카르보닐](메틸)아미노]에틸 카르보네이트, 및
2-[[[5-(디플루오로메톡시)-2-[[(3,4-디메톡시-2-피리딜)메틸]술피닐]-1H-벤즈이미다졸-1-일]카르보닐](메틸)아미노]에틸 에틸 카르보네이트.
화합물 (II) 는 하기 방법 A 또는 B 에 의해 제조될 수 있다.
(방법 A)
화합물 (II) 또는 이의 염은 염기의 존재 또는 부재 하에서의 화합물 (IV) 또는 이의 염과 화합물 (V) 또는 이의 염의 축합에 의해 수득될 수 있다. 여기서 화합물 (IV) 의 염 및 화합물 (V) 의 염은 상기 언급된 화합물 (II) 의 염에 의해 예시된다. 예를 들어, 산 부가 염, 예컨대 무기산 염 (예를 들어, 히드로클로라이드, 술페이트, 히드로브로마이드, 포스페이트 등), 유기산 염 (예를 들어, 아세테이트, 트리플루오로아세테이트, 숙시네이트, 말레에이트, 푸마레이트, 프로피오네이트, 시트레이트, 타르트레이트, 락테이트, 옥살레이트, 메탄술포네이트, p-톨루엔술포네이트 등), 등이 언급될 수 있다.
Figure pat00010
식중, 각각의 기호는 상기 정의된 바와 같다. 방법 A 의 반응은 일반적으로 용매 중에서 수행되며, 방법 A 의 반응을 저해하지 않는 용매가 적절하게 선택된다. 그러한 용매의 예는, 단독으로 또는 혼합 용매로서 사용될 수 있는 에테르류 (예를 들어, 디옥산, 테트라히드로푸란, 디에틸 에테르, tert-부틸 메틸 에테르, 디이소프로필 에테르, 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르 등), 에스테르류 (예를 들어, 에틸 포르메이트, 에틸 아세테이트, 부틸 아세테이트 등), 할로겐화 탄화수소류 (예를 들어, 디클로로메탄, 클로로포름, 카본 테트라클로라이드, 트리클렌, 1,2-디클로로에탄 등), 탄화수소류 (예를 들어, n-헥산, 벤젠, 톨루엔 등), 아미드류 (예를 들어, 포름아미드, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드 등), 케톤류 (예를 들어, 아세톤, 메틸 에틸 케톤, 메틸 이소부틸 케톤 등), 니트릴류 (예를 들어, 아세토니트릴, 프로피오니트릴 등) 등, 및 디메틸 술폭시드, 술폴란, 헥사메틸포스포라미드, 물 등을 포함한다. 사용되는 용매의 양은 반응 혼합물이 교반될 수 있는 한 특별히 제한되지 않으며, 일반적으로 화합물 (IV) 또는 이의 염 1 몰에 대해, 중량으로 2- 내지 100-배 양, 바람직하게는 중량으로 5- 내지 50-배 양이다.
사용되는 화합물 (IV) 또는 이의 염의 양은 화합물 (IV) 또는 이의 염 1 몰에 대해, 일반적으로 1 내지 10 몰, 바람직하게는 1 내지 3 몰이다. 방법 A 의 반응은 약 0℃ 내지 100℃, 바람직하게는 20℃ 내지 80℃ 의 온도 범위 내에서 실시된다.
방법 A 의 반응시간은 화합물 (IV), (V) 또는 이의 염 및 용매의 종류, 반응 온도 등에 따라 변하지만, 일반적으로는 1 분 내지 96 시간, 바람직하게는 1 분 내지 72 시간, 더욱 바람직하게는 15 분 내지 24 시간이다.
방법 A 에서 염기는, 예를 들어, 무기 염기 (예를 들어, 소듐 카르보네이트, 포타슘 카르보네이트, 칼슘 카르보네이트, 소듐 수소 카르보네이트 등), 삼차 아민 (예를 들어, 트리에틸아민, 트리프로필아민, 트리부틸아민, 시클로헥실디메틸아민, 피리딘, 루티딘, γ-콜리딘, N,N-디메틸아닐린, N-메틸피페리딘, N-메틸피롤리딘, N-메틸모르폴린, 4-디메틸아미노피리딘 등); 알킬렌 옥시드 (예를 들어, 프로필렌 옥시드, 에피클로로히드린 등) 등 이다. 사용되는 염기의 양은 화합물 (V) 또는 이의 염 1 몰에 대해, 일반적으로 1 몰 내지 10 몰, 바람직하게는 1 몰 내지 3 몰이다.
화합물 (IV) 또는 이의 염은 JP-A-61-50978, USP 4,628,098 등에 기재된 방법 또는 이와 유사한 방법에 따라 제조될 수 있다.
화합물 (V) 또는 이의 염은 그 자체로 공지된 방법 또는 이와 유사한 방법에 따라 제조될 수 있다. 예를 들어, X 가 염소 원자인 경우, 화합물 (V) 는 화학식 VII 로 표시되는 화합물:
[화학식 VII]
Figure pat00011
(식중, 각각의 기호는 상기 정의된 바와 같음), 또는 이의 염을 포스젠, 트리클로로메틸 클로로포르메이트, 비스(트리클로로메틸)카르보네이트, 티오포스젠 등과, 용매 (예를 들어, 테트라히드로푸란, 아세토니트릴, 디클로로메탄 등) 중 산 스캐빈저(acid scavenger) 의 존재 하에 반응시킴으로써 수득될 수 있다. 대안적으로, 화합물 (V) 는 또한, Synthetic Communications, vol. 17, p. 1887 (1987) 에 기재된 방법 또는 이와 유사한 방법에 따라, 화합물 (VII) 또는 이의 염을 에틸 클로로포르메이트와 반응시킴으로써 수득된 에틸카르바메이트를, 인 옥시클로라이드로 처리함으로써 수득될 수 있다. 화합물 (VII) 의 염으로서, 예를 들어, 산 부가 염, 예컨대 무기산 염 (예를 들어, 히드로클로라이드, 술페이트, 히드로브로마이드, 포스페이트 등), 유기산 염 (예를 들어, 아세테이트, 트리플루오로아세테이트, 숙시네이트, 말레에이트, 푸마레이트, 프로피오네이트, 시트레이트, 타르트레이트, 락테이트, 옥살레이트, 메탄술포네이트, p-톨루엔술포네이트 등), 등이 언급될 수 있다.
여기서 사용된 산 스캐빈저로서, 예를 들어, 무기 염기 (예를 들어, 소듐 카르보네이트, 포타슘 카르보네이트, 칼슘 카르보네이트, 소듐 수소 카르보네이트 등), 삼차 아민 (예를 들어, 트리에틸아민, 트리프로필아민, 트리부틸아민, 시클로헥실디메틸아민, 피리딘, 루티딘, γ-콜리딘, N,N-디메틸아닐린, N-메틸피페리딘, N-메틸피롤리딘, N-메틸모르폴린, 4-디메틸아미노피리딘 등) 등이 언급될 수 있다. 화합물 (VII) 및 이의 염은 그 자체로 공지된 방법 또는 이와 유사한 방법에 따라 제조될 수 있다. 예를 들어, D1 이 결합 이외의 것인 경우, 화합물 (VII) 는 화학식 VIII 로 표시되는 화합물, 또는 이의 염을:
[화학식 VIII]
Figure pat00012
(식중, R4 는 수소 원자 또는 질소-보호기이고, 다른 기호들은 상기 정의된 바와 같음), 하기 화학식 IX 로 표시되는 카르복실산 또는 티온산(thionic acid), 또는 이의 반응성 유도체 (예를 들어, 무수물, 할라이드 등), 또는 이의 염과:
[화학식 IX]
Figure pat00013
(식중, 각각의 기호는 상기 정의된 바와 같다), 적합한 용매 (예를 들어, 에틸 아세테이트, 테트라히드로푸란, 디클로로메탄, N,N-디메틸포름아미드 등) 에서 축합시킨 후, 필요에 따라 탈보호시킴으로써 수득될 수 있다. 화합물 (VIII) 의 염으로서, 예를 들어, 무기산 염 (예를 들어, 히드로클로라이드, 술페이트, 히드로브로마이드, 포스페이트 등), 유기산 염 (예를 들어, 아세테이트, 트리플루오로아세테이트, 숙시네이트, 말레에이트, 푸마레이트, 프로피오네이트, 시트레이트, 타르트레이트, 락테이트, 옥살레이트, 메탄술포네이트, p-톨루엔술포네이트 등) 등과 같은 산 부가 염 등이 언급될 수 있다.
대안적으로, D1 이 결합인 경우, 화합물 (VII) 은 화학식 X 로 표시되는 카르복실산 또는 티온산, 또는 이의 반응성 유도체 (예를 들어, 무수물, 할라이드 등), 또는 이의 염을:
[화학식 X]
Figure pat00014
(식중, 각각의 기호는 상기 정의된 바와 같다), G-D2-H 로 표시되는 화합물과 적합한 용매 (예를 들어, 에틸 아세테이트, 테트라히드로푸란, 디클로로메탄, N,N-디메틸포름아미드 등) 중에서 축합시킨 후, 필요에 따라 탈보호시킴으로써 수득될 수 있다. 화합물 (X) 의 염으로서, 예를 들어, 산 부가 염, 예컨대 무기산 염 (예를 들어, 히드로클로라이드, 술페이트, 히드로브로마이드, 포스페이트 등), 유기산 염 (예를 들어, 아세테이트, 트리플루오로아세테이트, 숙시네이트, 말레에이트, 푸마레이트, 프로피오네이트, 시트레이트, 타르트레이트, 락테이트, 옥살레이트, 메탄술포네이트, p-톨루엔술포네이트 등) 등, 알칼리 금속 (예를 들어, 소듐, 포타슘 등), 알칼리 토금속 (예를 들어, 칼슘 등), 암모니아 등 과의 염 등, 그리고 예를 들어, 유기 염기, 예컨대 디메틸아민, 트리에틸아민, 피페라진, 피롤리딘, 피페리딘, 2-페닐에틸아민, 벤질아민, 에탄올아민, 디에탄올아민, 피리딘, 콜리딘 등과의 염 등이 언급될 수 있다.
화학식 VIII 및 화학식 X 에서 R4 로 표시되는 보호기로서, 예를 들어, 포르밀기, C1-6 알킬-카르보닐기 (예를 들어, 아세틸, 에틸카르보닐 등), 벤질기, tert-부틸옥시카르보닐기, 벤질옥시카르보닐기, 알릴옥시카르보닐기, C7-10 아르알킬-카르보닐기 (예를 들어, 벤질카르보닐 등), 트리틸기 등이 사용된다. 상기 기들은 1 내지 3 개의 할로겐 원자 (예를 들어, 불소, 염소, 브롬 등), 니트로기 등으로 치환될 수 있다.
이러한 보호기의 제거 방법으로서, 그 자체로 공지된 방법 또는 이와 유사한 방법이 사용되며, 이는, 예를 들어, 산, 염기, 환원, UV 광, 팔라듐 아세테이트 등을 사용하는 방법 등이 사용된다.
(방법 B)
화합물 (II) 및 이의 염은 화합물 (VI) 또는 이의 염을 산화 반응시킴으로써 수득될 수 있다.
Figure pat00015
식중, 각각의 기호는 상기 정의된 바와 같다.
방법 B 의 반응은 산화제, 예컨대 질산, 수소 퍼옥시드, 퍼옥시산, 퍼옥시산 에스테르, 오존, 디질소 테트라옥시드, 요오도소벤젠, N-할로숙신이미드, 1-클로로벤조트리아졸, tert-부틸 하이포클로라이트, 디아자비시클로[2.2.2]옥탄-브롬 착체, 소듐 메타페리오데이트, 셀레늄 디옥시드, 망간 디옥시드, 크롬산, 세륨 암모늄 니트레이트, 브롬, 염소, 술푸릴 클로라이드, 마그네슘 모노퍼옥시프탈레이트 등을 사용하여 실시될 수 있다. 사용되는 산화제의 양은 화합물 (VI) 또는 이의 염 1 몰 당, 일반적으로 0.5 몰 내지 2 몰, 바람직하게는 0.8 몰 내지 1.2 몰이다. 산화는 상기 언급된 산화제, 예컨대 수소 퍼옥시드 및 퍼옥시산을 사용하여 촉매, 예컨대 바나듐 아세테이트, 바나듐 옥시드 아세틸아세토네이트, 티타늄 테트라이소프로폭시드 등의 존재 하에 실시될 수 있다.
방법 B 의 반응은 일반적으로 상기 언급된 산화 반응에 불활성인 용매 중에서 실시된다. "불활성 용매" 의 예는 단독으로 또는 이의 혼합 용매로서 사용될 수 있는 물, 알콜류 (예를 들어, 메탄올, 에탄올, 1-프로판올, 2-프로판올 등), 케톤류 (예를 들어, 아세톤, 메틸 에틸 케톤 등), 니트릴류 (예를 들어, 아세토니트릴, 프로피오니트릴 등), 아미드류 (예를 들어, 포름아미드, N,N-디메틸포름아미드 등), 에테르류 (예를 들어, 디에틸 에테르, tert-부틸 메틸 에테르, 디이소프로필 에테르, 디옥산, 테트라히드로푸란 등), 술폭시드류 (예를 들어, 디메틸 술폭시드 등) 및 극성 용매류 (예를 들어, 술폴란, 헥사메틸포스포라미드 등) 를 포함한다. "불활성 용매" 는 일반적으로 화합물 (VI) 또는 이의 염의 중량으로 1- 내지 100-배 양으로 사용된다.
반응 온도는 일반적으로 -80℃ 내지 80℃, 바람직하게는 0℃ 내지 30℃ 이다.
반응 시간은 일반적으로 1 분 내지 6 시간, 바람직하게는 15 분 내지 1 시간이다.
방법 B 의 출발 재료인 화합물 (VI) 는, 예를 들어, 화합물 (IV) 대신 하기 화학식 XI 로 표시된 화합물을 사용함으로써, 방법 A 에서와 유사한 반응에 의해 수득될 수 있다:
Figure pat00016
식중, 각각의 기호는 상기 정의된 바와 같다.
화합물 (XI) 은 하기 참고문헌에 기재된 방법 또는 이와 유사한 방법에 따라 합성될 수 있다: JP-A-61-50978, JP-A-54-141783, JP-A-61-22079, JP-A-1-6270, JP-A-63-146882.
화합물 (VI) 의 염은 화합물 (II) 의 상기 언급된 염으로 예시되며, 이는 산 부가 염 예컨대 무기산 염 (예를 들어, 히드로클로라이드, 술페이트, 히드로브로마이드, 포스페이트 등), 유기산 염 (예를 들어, 아세테이트, 트리플루오로아세테이트, 숙시네이트, 말레에이트, 푸마레이트, 프로피오네이트, 시트레이트, 타르트레이트, 락테이트, 옥살레이트, 메탄술포네이트, p-톨루엔술포네이트 등) 등이다.
상기 언급된 방법 A 또는 B 에 의해 수득된 화합물 (II) 또는 이의 염은 그 자체로 공지된 분리 수단에 의해 반응 혼합물로부터 단리 및 정제될 수 있다 (예를 들어, 농축, 감압 농축, 용매 추출, 결정화, 재결정화, 상 전이, 크로마토그래피 등). 상기 언급된 방법 A 또는 B 로 수득된 화합물 (II) 및 이의 염은 이의 임의의 이성체를 포함하기 때문에, 광학적으로 순수한 화합물 (II) 및 이의 염은, 예를 들어, 화합물 (II) 또는 이의 염을 광학 분할 처리, 또는 화합물 (VI) 또는 이의 염의 비대칭 산화로써 수득될 수 있다.
광학 분할 방법은 그 자체로 공지된 방법, 예컨대 분별 재결정법, 키랄 컬럼법, 부분입체이성체법, 등을 포함한다. 비대칭 산화는 그 자체로 공지된 방법, 예컨대 WO96/02535 에 기재된 방법 등을 포함한다.
"분별 재결정법" 은 라세미 화합물 및 광학 활성 화합물 [예를 들어, (+)-만델산, (-)-만델산, (+)-타르타르산, (-)-타르타르산, (+)-1-페네틸아민, (-)-1-페네틸아민, 신코닌, (-)-신코니딘, 브루신 등] 사이에서 염이 형성되는 방법을 포함하며, 상기 염은 분별 재결정 등에 의해 분리되며, 원한다면, 중화 공정 처리되어 유리 광학 이성체를 수득한다.
"키랄 컬럼법" 은 라세미 화합물 또는 이의 염을 광학 이성체 분리용 컬럼 (키랄 컬럼) 에 적용하는 방법을 포함한다. 액체 크로마토그래피의 경우, 예를 들어, 광학 이성체들은 라세미 화합물을 키랄 컬럼 예컨대 ENANTIO-OVM (Tosoh Corporation 제조), DAICEL CHIRAL 시리즈 (Daicel Corporation 제조) 등에 첨가하고, 물, 완충액 (예를 들어, 포스페이트 완충액), 유기 용매 (예를 들어, 헥산, 에탄올, 메탄올, 이소프로판올, 아세토니트릴, 트리플루오로아세트산, 디에틸아민, 트리에틸아민 등), 또는 이의 용매 혼합물에서 라세미 화합물을 전개시킴으로써 분리된다. 가스 크로마토그래피의 경우, 예를 들어, 키랄 컬럼 예컨대 CP-Chirasil-DeX CB (GL Science 제조) 등을 사용하여 광학 이성체를 분리한다.
"부분입체이성체법" 은 라세미 화합물과 광학 활성 시약을 반응시켜 부분입체이성체 혼합물을 수득하고, 이어서 이를 통상의 분리 수단 (예를 들어, 분별 재결정, 크로마토그래피 등) 으로 처리하여 부분입체이성체 중 어느하나를 수득하고, 이를 화학 반응 (예를 들어, 산 가수분해, 염기 가수분해, 수소분해반응 등) 으로 처리하여 광학 활성 시약 부분을 절단함으로써, 목적하는 광학 이성체를 수득하는 방법을 포함한다. 상기 "광학 활성 시약" 은, 예를 들어, MTPA [α-메톡시-α-(트리플루오로메틸)페닐아세트산], (-)-멘톡시아세트산 등과 같은 광학 활성 유기산, (1R-엔도)-2-(클로로메톡시)-1,3,3-트리메틸비시클로[2.2.1]헵탄 등과 같은 광학 활성 알콕시메틸 할라이드 등을 포함한다.
또한, 하기 화학식 III 으로 표시되는 벤즈이미다졸 화합물 또는 이의 염 또한 상기 언급된 프로드러그의 특정 예로서 언급된다.
[화학식 III]
Figure pat00017
상기 언급된 화학식 III 에서, D 는 산소 원자 또는 결합을 나타내고, Q 는 임의적으로 치환기를 갖는 탄화수소 기를 나타낸다.
Q 로 표시되는 "임의적으로 치환기를 갖는 탄화수소 기" 의 "탄화수소 기" 는 지방족 또는 방향족 탄화수소 기를 포함하며, 여기서 언급된 지방족 탄화수소 기는 포화 또는 불포화, 선형, 분지형 또는 환형 탄화수소 기를 의미한다. 탄화수소 기는 바람직하게는 탄소수 1 내지 14 의 탄화수소 기, 예를 들어, C1-6 알킬기, C2-6 알케닐기, C2-6 알키닐기, C3-8 시클로알킬기 및 C6-14 아릴기가 예시된다. C1-6 알킬기, C3-8 시클로알킬기 및 C6-14 아릴기가 바람직하고, 특히 C1-6 알킬기 및 C3-8 시클로알킬기가 더욱 바람직하다.
상기 언급된 "알킬기" 는 선형 또는 분지형 알킬기, 바람직하게는 탄소수 1 내지 6 의 알킬기 ("C1-6 알킬기") 이고, 예를 들어, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, n-펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, 1-메틸프로필, n-헥실, 이소헥실, 1,1-디메틸부틸, 2,2-디메틸부틸, 3,3-디메틸부틸, 3,3-디메틸프로필, 2-에틸부틸 등이 예시된다. 탄소수 1 내지 4 의 알킬기가 바람직하다. 이들 중에서, Q 에서, 메틸, 에틸, 이소프로필 및 tert-부틸이 바람직하고, tert-부틸이 특히 바람직하다.
상기 언급된 "C2-6 알케닐기" 는 탄소수 2 내지 6 의 선형 또는 분지형 알케닐기이다. 이의 예는 비닐, n-프로페닐, 이소프로페닐, n-부테닐, 이소부테닐, sec-부테닐, tert-부테닐, n-펜테닐, 이소펜테닐, 네오펜테닐, 1-메틸프로페닐, n-헥세닐, 이소헥세닐, 1,1-디메틸부테닐, 2,2-디메틸부테닐, 3,3-디메틸부테닐, 3,3-디메틸프로페닐, 2-에틸부테닐 등을 포함한다. 탄소수 2 내지 4 의 알케닐기가 바람직하며, 비닐, n-프로페닐 및 이소프로페닐이 특히 바람직하다.
상기 언급된 "C2-6 알키닐기" 는 탄소수 2 내지 6 의 선형 또는 분지형 알키닐기이다. 이의 예는 에티닐, n-프로피닐 (1-프로피닐), 이소프로피닐 (2-프로피닐), n-부티닐, 이소부티닐, sec-부티닐, tert-부티닐, n-펜티닐, 이소펜티닐, 네오펜티닐, 1-메틸프로피닐, n-헥시닐, 이소헥시닐, 1,1-디메틸부티닐, 2,2-디메틸부티닐, 3,3-디메틸부티닐, 3,3-디메틸프로피닐, 2-에틸부티닐 등을 포함한다. 탄소수 2 내지 3 의 알키닐기가 바람직하며, 에티닐, 1-프로피닐 및 2-프로피닐이 특히 바람직하다.
상기 언급된 "C3-8 시클로알킬기" 는 탄소수 3 내지 8 의 시클로알킬기이다. 이의 예는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 시클로옥틸 등을 포함한다. 탄소수 5 내지 7 의 시클로알킬기가 바람직하며, 이들 중에서, 시클로펜틸, 시클로헥실 및 시클로헵틸이 바람직하다. 시클로헥실이 특히 바람직하다.
상기 언급된 "아릴기" 는 모노시클릭 또는 축환 폴리시클릭 방향족 탄화수소 기, 바람직하게는 탄소수 6 내지 14 의 방향족 탄화수소 기 ("C6-14 아릴기") 이다. 이의 예는 페닐, 나프틸, 안트릴, 페난트릴 및 아세나프틸레닐을 포함한다. 탄소수 6 내지 10 의 방향족 탄화수소 기가 바람직하며, Q 에서 페닐이 특히 바람직하다.
상기 언급된 "탄화수소 기" 는 치환될 수 있으며, 치환기의 예는, 예를 들어, C6-14 아릴기, 히드록실기, 할로겐, 임의 할로겐화된 C1-6 알콕시기, C7-12 아르알킬옥시기, C1-5 알콕시-카르보닐기, 임의 할로겐화된 C1-6 알킬기, C1-6 알킬기로 치환될 수 있는 아미노기 등을 포함한다.
"임의적으로 치환기를 갖는 알킬기" 에서 치환기의 예는, 예를 들어, 아릴기, 히드록실기, 할로겐, 1 내지 5 개의 할로겐으로 치환될 수 있는 알콕시기, C7-12 아르알킬옥시기, C1-5 알콕시-카르보닐기 등을 포함한다. 상기 치환기의 수는 1 내지 5, 바람직하게는 1 내지 3 이다.
"임의적으로 치환기를 갖는 아릴기" 에서 치환기의 예는 할로겐, 1 내지 5 개의 할로겐으로 치환될 수 있는 알킬기, 아릴기, 히드록실기, 1 내지 5 개의 할로겐으로 치환될 수 있는 알콕시기, C7-12 아르알킬옥시기, C1-5 알콕시-카르보닐기 등을 포함한다. 상기 치환기의 수는 1 내지 5, 바람직하게는 1 내지 3 이다.
상기 언급된 "C1-6 알킬기", "C2-6 알케닐기" 및 "C2-6 알키닐기" 는 치환될 수 있으며, 치환기의 예는 (i) C6-14 아릴기, (ii) 히드록실기, (iii) 할로겐, (iv) 임의 할로겐화된 C1-6 알콕시기, (v) C7-12 아르알킬옥시기, (vi) C1-5 알콕시-카르보닐기, (vii) 아실아미노기, (viii) C1-6 알킬기로 치환될 수 있는 아미노기 등을 포함하며, 이들 중에서, (i) 내지 (vii) 이 바람직하다. 상기 치환기의 수는 1 내지 5 이고, 바람직하게는 1 내지 3 이다.
상기 언급된 "C3-8 시클로알킬기" 및 "C6-14 아릴기" 는 치환될 수 있으며, 치환기의 예는 (i) C6-14 아릴기, (ii) 히드록실기, (iii) 할로겐, (iv) 임의 할로겐화된 C1-6 알콕시기, (v) C7-12 아르알킬옥시기, (vi) C1-5 알콕시-카르보닐기, (vii) 할로겐으로 치환될 수 있는 C1-6 알킬기, (viii) C1-6 알킬기로 치환될 수 있는 아미노기 등을 포함하며, 이들 중에서, (i) 내지 (vii) 이 특히 바람직하다. 상기 치환기의 수는 1 내지 5 이고, 바람직하게는 1 내지 3 이다.
화학식 III 에서, Q 는 바람직하게는 C1-6 알킬기, C2-6 알케닐기 및 C2-6 알키닐기이고, 이들은 (i) C6-14 아릴기, (ii) 히드록실기, (iii) 할로겐, (iv) 임의 할로겐화된 C1-6 알콕시기, (v) C7-12 아르알킬옥시기, (vi) C1-6 알콕시-카르보닐기 및 (vii) 아실아미노기, 또는 C3-8 시클로알킬기 또는 C6-14 아릴기로 이루어진 군에서 선택된 치환기를 가질 수 있고, 이들은 (i) C6-14 아릴기, (ii) 히드록실기, (iii) 할로겐, (iv) 임의 할로겐화된 C1-6 알콕시기, (v) C7-12 아르알킬옥시기, (vi) C1-5 알콕시-카르보닐기, 및 (vii) 임의 할로겐화된 C1-6 알킬기로 이루어진 군에서 선택된 치환체를 가질 수 있다.
Q 는 더욱 바람직하게는 (1) 하기로 이루어진 군에서 선택된 1 내지 5 개의 치환기를 가질 수 있는 C1-6 알킬기: (i) C6-14 아릴기, (ii) 히드록실기, (iii) 할로겐, (iv) 1 내지 5 개의 할로겐으로 치환될 수 있는 C1-6 알콕시기, (v) C7-12 아르알킬옥시기 및 (vi) C1-6 알콕시-카르보닐기, 또는 (2) 하기로 이루어진 군에서 선택된 1 내지 5 개의 치환기를 가질 수 있는 C6-14 아릴기: (i) 할로겐, (ii) 1 내지 5 개의 할로겐으로 치환될 수 있는 C1-6 알킬기, (iii) C6-14 아릴기, (iv) 히드록실기, (v) 1 내지 5 개의 할로겐으로 치환될 수 있는 C1-6 알콕시기, (vi) C7-12 아르알킬옥시기 및 (vii) C1-5 알콕시-카르보닐기이다.
Q 는 더더욱 바람직하게는 (i) C6-14 아릴기, (ii) 히드록실기, (iii) 할로겐, (iv) 임의 할로겐화된 C1-6 알콕시기, (v) C7-12 아르알킬옥시기, (vi) C1-5 알콕시-카르보닐기 및 (vii) 아실아미노기로 이루어진 군에서 선택된 치환기를 가질 수 있는 C1-6 알킬기; 또는 (i) C6-14 아릴기, (ii) 히드록실기, (iii) 할로겐, (iv) 임의 할로겐화된 C1-6 알콕시기, (v) C7-12 아르알킬옥시기, (vi) C1-5 알콕시-카르보닐기 및 (vii) 임의 할로겐화된 C1-6 알킬기로 이루어진 군에서 선택된 치환기를 가질 수 있는 C3-8 시클로알킬기 또는 C6-14 아릴기이다.
이들 중에서, Q 는 바람직하게는 C6-14 아릴기 또는 C6-14 아릴기로 치환될 수 있는 C1-6 알킬기이고, Q 는 특히 바람직하게는 페닐기, 메틸 또는 tert-부틸기이다.
화합물 (III) 에서, 분자 내의 산성 기는 무기 염 또는 유기 염 등과 약리학적 허용가능 염기 염을 형성할 수 있고, 분자 내의 염기성 기는 무기 염 또는 유기 염 등과 약리학적 허용가능 산 부가 염을 형성할 수 있다.
본 발명의 화합물 (III) 의 한 바람직한 형태는 D 가 결합이고 Q 가 임의적으로 치환기를 갖는 알킬기 또는 임의적으로 치환기를 갖는 아릴기인 화합물을 포함한다.
화합물 (III) 의 무기 염기 염의 예는, 예를 들어, 알칼리 금속 (예를 들어, 소듐, 포타슘 등), 알칼리 토금속 (예를 들어, 칼슘 등), 암모니아 등과의 염을 포함하며, 화합물 (III) 의 유기 염기 염의 예는, 예를 들어, 디메틸아민, 트리에틸아민, 피페라진, 피롤리딘, 피페리딘, 2-페닐에틸아민, 벤질아민, 에탄올아민, 디에탄올아민, 피리딘, 콜리딘 등과의 염을 포함한다.
화합물 (III) 의 산 부가 염은, 예를 들어, 무기산 염 (예를 들어, 히드로클로라이드, 술페이트, 히드로브로마이드, 포스페이트 등), 유기산 염 (예를 들어, 아세테이트, 트리플루오로아세테이트, 숙시네이트, 말레에이트, 푸마레이트, 프로피오네이트, 시트레이트, 타르타레이트, 락테이트, 옥살레이트, 메탄술포네이트, p-톨루엔술포네이트 등) 등 을 포함한다.
본 발명의 화합물 (III) 은 히드레이트를 포함한다. 상기 "히드레이트" 는 0.5 히드레이트 내지 5.0 히드레이트를 포함한다. 이들 중에서, 0.5 히드레이트, 1.0 히드레이트, 1.5 히드레이트 및 2.0 히드레이트가 바람직하다.
본 발명의 화합물 (III) 은 라세미 화합물 및 광학 활성 화합물을 포함한다. 광학 활성 화합물로서, 하나의 거울상 이성체가 90% 이상의 거울상 이성체 과량 (e.e.) 인 화합물이 바람직하고, 99% 이상의 거울상 이성체 과량 (e.e.) 인 화합물이 더욱 바람직하다. 광학 활성 형태로서, 하기 화학식으로 표시되는 (R)-이성체가 바람직하다:
Figure pat00018
식중, 각각의 기호는 상기 정의된 바와 같다.
화합물 (III) 은 그 자체로 공지된 방법들에 의해 제조될 수 있으며, 예를 들어, JP-A 2002-187890, WO 02/30920 등에 개시된 방법들, 또는 이와 유사한 방법들에 의해 제조된다. 또한, 광학 활성 화합물 (III) 은 광학 분할 방법 (분별 재결정법, 키랄 컬럼법, 부분입체이성체법, 미생물 또는 효소를 사용하는 방법 등) 및 비대칭 산화법 등에 의해 수득될 수 있다. 벤즈이미다졸 유도체의 PPI 로서, 본 발명은 WO 03/27098 에 개시된 화합물에 적용될 수 있다.
본 발명에 사용된 일반 화학식 I', I, II 및 III 로 표시되는 활성 구성성분의 배합량은 활성 구성성분의 종류 및 용량에 따라 다르지만, 상기 양은, 예를 들어, 본 발명의 정제들 또는 과립제들의 총량을 기준으로 약 1 중량% 내지 약 60 중량%, 바람직하게는 약 1 중량% 내지 약 50 중량%, 더욱 바람직하게는 약 8 중량% 내지 약 40 중량% 이다. 활성 구성성분이 벤즈이미다졸 화합물 PPI, 특히 란소프라졸인 경우, 상기 양은 약 8 중량% 내지 약 40 중량% 이다.
일반 화학식 I' 또는 I 로 표시되는 이미다졸 PPI, 특히 벤즈이미다졸 PPI, 예컨대 란소프라졸 또는 이의 광학 활성 화합물 (R-이성체 등) 및 화학식 II 및 III 로 표시되는 이미다졸 유도체 PPI 를 함유하는 캡슐의 경우, 상이한 방출 거동을 갖는 2 종류 이상의 정제, 과립제 또는 미립제 (예를 들어, 활성 구성성분이 비교적 급속히 방출되는 과립제들 및 활성 구성성분이 연장된 시간에 걸쳐 방출되는 과립제들과 같은 2 종류의 과립제들) 가, 각각 상이한 방출 물성 및 조건을 갖는 방출 제어 코팅층을 사용하여 조합 충전될 수 있다. 또한, 2 종류의 상기 방출 제어 코팅층이 각각의 과립제들 또는 미립제들에 2층 이상으로 쌓일 수 있다. 투여후 보다 조기 단계에 혈중 농도를 증강시켜 약물 효능을 나타낸 후, 방출 제어 과립제의 약물 효능의 발현에 의해 약물 효능을 유지하는 제제를, 본 발명의 방출 제어 코팅층을 갖는 정제, 과립제 또는 미립제 및 소화관 체류성 겔 형성 폴리머에 부가하여, 상기 언급된 활성 구성성분을 함유하는 코어 입자 상에 중간 층, 및 상기 중간 층 상에 오직 하나의 장용 코팅물 층을 갖는 과립제 (따라서, 본 발명에 의한 상기 언급된 방출 제어 과립제 또는 미립제 중에서, 활성 구성성분의 방출이 비교적 빠른 과립제) 를 함유하는 제제 (바람직하게는 캡슐) 를 제조함으로써; 또는 본 발명의 방출 제어 층을 갖는 정제, 과립제 또는 미립제 및 소화관 체류성 겔 형성 폴리머를 함유하는 캡슐을, 통상의 장용 코팅물을 갖는 과립제만을 함유하는 제제와 함께 투여함으로써, 제조할 수 있다. 또한, 충전되는 정제 (이 경우, 소형 정제가 바람직하다), 과립제 또는 미립제가 충분한 방출 제어 기능을 갖는 경우, 본 발명의 캡슐이 항상 겔 형성 폴리머를 함유하지는 않아도 된다. 캡슐은 방출 제어 정제, 과립제 또는 미립제만을 사용하여, 또는 방출 제어 정제, 과립제 또는 미립제와 장용 코팅물만을 갖는 급속 방출형 과립제를 조합함으로써 제조될 수 있다. 이러한 조합 제제 및 조합 투여의 경우, 혈중 농도를 바람직하게는 조기 단계에서 증강시켜 약물 효능을 달성하여 첫번째 최대 혈중 농도에 도달한 후, 방출이 제어된 과립제로부터의 활성 구성성분 방출에 의해 두번째 최대 혈중 농도에 도달하는, 즉 두 개의 피크가 나타나는 제제가 제조될 수 있다. 또한, 본 발명의 상기 언급된 제어 방출 캡슐와 같은 제어 방출 제제 및 활성 구성성분이 비교적 급속히 방출되는 통상의 캡슐이 동시에 또는 간격을 두고 투여될 수 있다. 활성 구성성분의 높은 혈중 농도는 이러한 조합 투여에 의해 장시간에 걸쳐 유지될 수 있다.
통상의 장용 코팅된 과립제들이, 예를 들어, JP-A 63-301826 에 기재된 방법에 따라 제조될 수 있다. 또한 JP-A 62-277322 에 기재된 방법에 따라 안정화된 제제를 제조하는 것이 바람직하다.
또한, 란소프라졸 또는 이의 광학 활성 형태 등을 보다 높은 농도로 함유하며 충분히 안정화된 과립제를 하기와 같이 제조할 수 있다. 즉, 활성 구성성분 층, 상기 활성 구성성분 층 상에 형성된 중간 층 및 상기 중간 층 상에 형성된 장용 코팅된 층을 갖는 과립제들로서, 여기서 상기 활성 구성성분 층은 과립제 및 안정화제인 염기성 무기 염의 총 량을 기준으로 약 10 중량% 내지 약 40 중량% 의 란소프라졸 등을 함유하며, 평균 입자 직경이 약 600 ㎛ 내지 약 2500 ㎛ 인 과립제들이, 공지의 제립법들, 예컨대 유동상 제립법 (예를 들어, 원심 유동상 제립법), 유동화 제립법 및 교반 제립법 (예를 들어, 유동상 유동화 제립법) 에 의해 제조될 수 있다.
특히, 예를 들어, 코어 입자를 이미다졸 PPI, 염기성 금속 염, 부형제, 붕괴제 등을 함유하는 더스팅 분말로 코팅하는 한편, 히드록시프로필셀룰로스 등과 같은 결합 용액을 코어 입자 상에 분무함으로써 활성 구성성분 층이 수득될 수 있다. 상기 코어 입자로서, 예를 들어, 그 자체로 공지된 방법에 의해 수크로스 (75 중량부) 를 옥수수 전분 (25 중량부) 로 코팅함으로써 제조된 Nonpareil, 결정성 셀룰로스를 사용한 구형 코어 과립제 등이 예시된다. 또한, 코어 과립제 그자체는 상기 언급된 약물의 활성 구성성분일 수 있다. 상기 과립제의 평균 입자 크기는 일반적으로 14 내지 80 메쉬(mesh) 이다.
코어로서, 수크로스 및 전분의 구형 과립화된 제품, 결정성 셀룰로스의 구형 과립화된 제품, 결정성 셀룰로스 및 락토스의 구형 과립화된 제품 등이 예시된다.
코어에 대한 코팅층의 비율은 활성 구성성분의 용출성 및 과립제의 입자 크기를 제어할 수 있는 범위 내에서 선택될 수 있다. 예를 들어, 이는 코어 1 중량부에 대해 통상 약 0.2 중량부 내지 약 5 중량부, 바람직하게는 약 0.1 중량부 내지 약 5 중량부이다.
이어서, 통상의 방법에 의해 수득된 활성 구성성분 층 상에 중간 층을 형성시킨다. 예를 들어, 중간 층의 성분을 정제수 등으로 희석하고, 혼합물을 액체 형태로 분무하여 활성 구성성분 층을 코팅한다. 이 때, 히드록시프로필셀룰로스와 같은 결합제를 분무하면서 상기 층을 코팅하는 것이 바람직하다. 중간 층의 예는, 예를 들어, 수크로스 (정제 백당 (분쇄된 것 (분말 당) 및 분쇄되지 않은 것) 등) 와 같은 당류, 옥수수 전분과 같은 전분 당, 락토스, 꿀 및 당 알콜 (D-만니톨, 에리트리톨 등)이 고분자성 기재 예컨대 저 치환 히드록시프로필셀룰로스, 히드록시프로필셀룰로스, 히드록시프로필 메틸셀룰로스 (예를 들어, TC-5 등), 폴리비닐 피롤리돈, 폴리비닐 알콜, 메틸셀룰로스 및 히드록시에틸 메틸셀룰로스와 적절하게 배합된 층을 포함한다. 제제를 제조하기 위해 첨가된 부형제 (예를 들어, 마스킹제 (티타늄 옥시드 등)) 및 대전방지제 (티타늄 옥시드, 탈크 등) 가 필요에 따라 중간 코팅층에 추가로 적절하게 첨가될 수 있다.
중간 코팅층의 코팅물 양은 보통, 예를 들어, 벤즈이미다졸 PPI 를 함유하는 과립제 1 중량부를 기준으로 약 0.02 중량부 내지 1.5 중량부, 바람직하게는 0.05 중량부 내지 약 1 중량부이다.
또한, 란소프라졸 등을 고농도로 함유하고 충분히 안정화된 과립제들이 통상의 방법에 의해 장용 코팅된 층을 중간 코팅층 상에 형성시킴으로써 제조될 수 있다. 장용 코팅된 층의 성분으로서, 예를 들어, 수성 장용 폴리머 기재와 같은 서방성(sustained release) 기재, 예컨대 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트 (CAP), 히드록시프로필 메틸셀룰로스 프탈레이트, 히드록시메틸셀룰로스 아세테이트 숙시네이트, 에틸 아크릴레이트-메틸 메타크릴레이트-트리메틸암모늄에틸 메타크릴레이트 클로라이드 코폴리머 (Eudragit RS 또는 RL; Rohm Co. 제조), 메틸 메타크릴레이트-에틸 아크릴레이트 코폴리머 (Eudragit NE30D; Rohm Co. 제조), 카르복시메틸 에틸셀룰로스 및 쉘락; 가소화제 예컨대 수용성 폴리머, 트리에틸 시트레이트, 폴리에틸렌 글리콜 (폴리에틸렌 글리콜 6000 (상표명: Macrogol 6000 등), 아세틸화 모노글리세리드, 트리아세틴 및 피마자유가 사용된다. 이들은 단독으로 또는 2 종류 이상 혼합으로 사용될 수 있다.
장용 코팅된 층의 코팅량은 장용 코팅전 과립제의 총량을 기준으로 약 10 중량% 내지 약 70 중량%, 바람직하게는 약 10 중량% 내지 약 50 중량%, 더욱 바람직하게는 약 15 중량% 내지 30 중량% 이다.
정제의 경우, 예를 들어, 벤즈이미다졸 화합물, 부형제, 결합제, 붕괴제, 윤활제 등이 혼합되어 압착에 의해 직접 정제를 제조할 수 있거나, 상기 언급된 과립제들과 동일한 방식으로 제조된 과립제들이 정제로 압착될 수 있다. 또한, 대안적으로 제립된 과립제들을 사용하여 시판되는 다층 타정기로 2층 정제를 제조할 수 있다.
본 발명의 제제 중에서, 일반 화학식 I' 로 표시되는 벤즈이미다졸 화합물의 PPI, 예컨대 란소프라졸 및 이의 광학 활성 형태, 특히 일반 화학식 I 로 표시되는 벤즈이미다졸 PPI 화합물, 및 프로드러그-형 이미다졸 화합물 유도체 (특히, 상기 언급된 일반 화학식 II 및 III 로 표시되는 화합물 및 이의 광학 활성 화합물로 표시되는 화합물) 의 PPI 를 함유하는 제제는 생체 내에서 탁월한 항-궤양 효과, 위액 분비 억제 효과, 점막 보호 효과, 항-헬리코박터 파일로리 (anti-Helicobacter pylori) 효과 등을 가지며, 낮은 독성으로 인해 의약으로서 유용하다. 특히, 상기 언급된 일반 화학식 II 로 표시되는 이미다졸 화합물은 산에 안정하기 때문에, 경구 투여용 장용 제제를 제조하는 것이 불필요하여, 장용 제제의 제조 비용이 감소되며, 제제의 크기가 소형화되기 때문에 연하기능이 약한 환자들, 특히 노인 및 어린이에게 용이하게 투약된다. 또한, 장용 제제보다 흡수가 빠르기 때문에, 위액 분비 억제 효과가 급속 발현되며, 생체 내에서 그의 고유 화합물로 서서히 전환되기 때문에, 이는 지속성을 가지며 항 궤양제 등으로서 유용하다. 본 발명의 화합물 (I') 의 PPI 화합물 또는 이의 염은 덜 독성이며, 그대로 또는 그 자체로 공지된 방법에 따라 약리학적 허용가능 담체와의 혼합에 의해, 즉 정제 (당 코팅 정제 및 필름 코팅 정제를 포함), 분말, 과립제, 캡슐 (연질 캡슐 포함), 구강내 붕괴 정제, 액제, 주사제, 좌제, 서방성 제제 및 도찰제(liniment) 와 같은 제제로서 경구적 또는 비경구적 (예를 들어, 국소, 직장, 정맥 투여) 으로 안전하게 투여될 수 있다.
본 발명의 정제, 과립제 또는 미립제는 포유동물 (예를 들어, 인간, 원숭이, 양, 말, 개, 고양이, 토끼, 마우스 등) 에, 소화관 궤양 (예를 들어, 위 궤양, 십이지장 궤양, 변연궤양 등), Zollinger-Ellison 신드롬, 위염, 역류 식도염, 식도염이 없는 증후성 위식도 역류 질환 (증후성 GERD), NUD (Non Ulcer Dyspepsia), 위암 (인터루킨-1 의 유전자 다형태증에 의해 유발된 인터루킨-1β 의 생성 촉진을 수반하는 위암을 포함함), 위 MALT 림프종 등의 치료 및 예방; 헬리코박터 파일로리의 박멸, 소화관 궤양에 의해 유발된 상부 소화관 출혈, 급성 스트레스 궤양 및 출혈성 위염의 억제; 침습성 스트레스 (수술후 집중 관리를 요하는 대수술 및 집중 케어를 요하는 뇌혈관 사고, 두부(head) 외상, 다기관 장애 및 광범위 화상에 의해 유발되는 스트레스) 에 의해 유발되는 상부 소화관 출혈의 억제, 및 비스테로이드성 항염증에 의해 유발되는 궤양의 치료 및 예방; 수술 후 스트레스에 의해 유발되는 위산과다(증) 및 궤양의 치료 및 예방 등을 위해 경구 투여될 수 있다. 본 발명의 과립제들 및 캡슐들은 헬리코박터 파일로리 박멸 등을 위해 기타 활성 구성성분 (예를 들어, 1 내지 3 가지의 활성 구성성분) 과 조합 사용될 수 있다.
"기타 활성 구성성분" 의 예는, 예를 들어, 항균제 예컨대 항-헬리코박터 파일로리 활성 물질, 이미다졸 화합물 및 퀴놀론 화합물, 및 비스무트 염을 포함한다. 특히, 본 발명의 과립제들 및 캡슐들을 항균제와 조합함으로써 수득된 약품이 바람직하다. 이들 중에서, 항균제 예컨대 항-헬리코박터 파일로리 활성 물질 및 이미다졸 화합물과의 배합물이 바람직하다. 항-헬리코박터 파일로리 활성 물질의 예는, 예를 들어, 페니실린 항생제 (예를 들어, 아목시실린, 벤질페니실린, 피페라실린, 메실리남 등), 세펨 항생제 (예를 들어, 세픽심, 세파클로르 등), 마크롤리드 항생제 (예를 들어, 에리트로마이신 항생제 예컨대 에리트로마이신 및 클라리트로마이신), 테트라사이클린 항생제 (예를 들어, 테트라사이클린, 미노시클린, 스트렙토마이신 등), 아미노글리코시드 항생제 (예를 들어, 젠타마이신, 아미카신 등), 이미페넴 등을 포함한다. 특히, 페니실린 항생제, 마크롤리드 항생제 등이 바람직하다.
"이미다졸 화합물" 의 예는, 예를 들어, 메트로니다졸, 미코나졸 등을 포함한다. "비스무트 염" 의 예는, 예를 들어, 비스무트 아세테이트, 비스무트 시트레이트 등이 언급된다. "퀴놀론 화합물" 의 항균제가 또한 바람직하며, 예를 들어, 오플록사신, 시프록사신 등이 예시된다. 특히, 헬리코박터 파일로리의 박멸을 위해 본 발명의 과립제 및 캡슐제를 페니실린 항생제 (예를 들어, 아목시실린 등) 및/또는 에리트로마이신 항생제 (예를 들어, 클라리트로마이신 등) 과 함께 사용하는 것이 바람직하다.
또한, 예를 들어, 란소프라졸의 경우, 15 mg 의 결정성 란소프라졸을 함유하는 캡슐은 흔히 No.3 캡슐에 충전되며, 30 mg 을 함유하는 캡슐은 흔히 No.1 캡슐에 충전된다. 하지만, 중간 코팅층을 제공하고, 염기성 무기 염 안정화제를 배합하고 과립제들의 입자 크기를 추가로 제어함으로써, 활성 구성성분 및 제제의 안정성을 해하지 않고 고 농도로 활성 구성성분을 함유하는 과립제를 예기치 못하게 수득하게 되었다. 따라서, 활성 구성성분 이외의 성분의 양이 감소될 수 있으므로, 15 mg 을 함유하는 캡슐이 No.4 내지 No.5 캡슐로 소형화될 수 있고, 30 mg 을 함유하는 캡슐이 No.3 내지 No.5 캡슐로 소형화될 수 있다. 또한, No.1 내지 No.3 캡슐이 60 mg 을 함유하는 캡슐에 대해 사용될 수도 있다.
또한, 란소프라졸의 광학 활성 화합물의 경우, No.3 내지 No.5 캡슐, No.2 내지 No.4 캡슐 및 No.1 내지 No.3 캡슐이 각각 30 mg, 40 mg 및 60 mg 을 함유하는 캡슐에 대해 사용될 수 있다.
예를 들어, 60 mg 의 란소프라졸 또는 란소프라졸 R-이성체를 함유하는 캡슐은 활성 구성성분을 고 농도로 함유하여 캡슐이 소형화되기 때문에, 복용이 용이하고 특히 Zollinger-Ellison 신드롬을 포함하는 산 과도 분비 증상의 치료에 적합하다.
용량은 증상의 정도, 투여 대상체의 연령, 성별, 체중, 투여 시기, 간격, 활성 구성성분의 종류 등에 따라 상이하지만, 특별히 제한되지는 않는다. 예를 들어, 약물을 성인 (60 kg) 에게 항-궤양제로서 경구 투여하는 경우, 용량은 활성 구성성분으로서 약 0.5 내지 1500 mg/일, 바람직하게는 약 5 내지 150 mg/일이다. 상기 벤즈이미다졸 또는 이미다졸 화합물을 함유하는 상기 제제는 1일 1회 또는 1일 2회내지 3회 투여하는 것으로 분할될 수 있다.
또한, 저장 또는 수송시 본 발명의 고형 제제의 안정성을 개선하기 위해 패키지의 형태 또한 안정화될 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 벤즈이미다졸 또는 이미다졸 화합물을 함유하는 캡슐 제제의 안정화는 산소 및 습기의 투과를 억제하는 패키지, 기체로 대체된 패키지 (즉, 산소 이외의 기체로 대체된 패키지), 진공 패키지 및 탈산소제가 동봉된 패키지와 같은 패키지 형태를 사용하여 개선될 수 있다. 안정화는 상기 패키지 형태물을 사용하여 고형 제제가 직접 접촉하게되는 산소의 양을 감소시킴으로써 개선된다. 탈산소제가 동봉되는 경우, 약제학적 고형 제제는 산소 투과 재료와 함께 패킹된 후, 상기 패키지와 함께 또다른 패킹이 실시될 수 있다.
[실시예]
본 발명은 참고예, 합성예, 실시예 및 실험예를 참고하여 하기에 상세히 설명된다. 본 발명은 이들 실시예에 한정되지 않는다.
하기 제조 실시예에서 사용된 옥수수 전분, 히드록시프로필 셀룰로스 (HPC-L), 폴리에틸렌 글리콜 6000 및 티타늄 옥시드는 14th 개정판 Japanese Pharmacopoeia 에 따르는 재료에 부합된다.
하기 참고예 및 합성예에서, 실온은 약 15 내지 30℃ 를 의미한다. 1H-NMR 스펙트럼은 Varian Gemini-200 및 Mercury-300 을 사용하여 용매로서 CDCl3, DMSO-d6 및 CD3OD 를 사용하여 측정되며; 데이터는 내부 표준 테트라메틸실란로부터의 화학 이동 δ (ppm) 으로 나타낸다.
본 명세서의 기타 기호들은 하기를 의미한다.
s: singlet
d: doublet
t: triplet
q: quartet
m: multiplet
br: broad
bs: broad singlet
bm: broad multiplet
J: 커플링 상수
참고예 1
tert-부틸 2-히드록시에틸(메틸)카르바메이트
Figure pat00019
2-(메틸아미노)에탄올 (30.04 g) 및 에틸 아세테이트 (90 mL) 의 혼합물에, 디-tert-부틸 디카르보네이트 (87.30 g) 및 에틸 아세테이트 (10 mL) 의 혼합물을 빙냉 하에 적가했다. 실온에서 2 시간 동안 교반 후, 혼합물을 감압 하에 농축했다. 잔류물을 에틸 아세테이트 (150 mL) 에 용해시키고, 물 (100 mL) 로 세정하고 무수 마그네슘 술페이트로 건조시켰다. 감압 하에 농축하여 표제 화합물 (66.19 g) 을 무색 오일로서 수득했다.
1H-NMR(CDCl3): 1.47(9H,s), 2.92(3H,s), 3.40(2H,t,J=5.1Hz), 3.72-3.80(2H,m).
참고예 2
2-(메틸아미노)에틸 아세테이트 히드로클로라이드
Figure pat00020
2-(메틸아미노)에탄올 (1.50 g) 및 에틸 아세테이트 (20 mL) 의 혼합물에, 디-tert-부틸 디카르보네이트 (4.37 g) 를 빙냉 하에 첨가했다. 빙냉 하에 1.5 시간 동안 교반 후, 아세트산 무수물 (2.08 mL), 피리딘 (1.78 mL) 및 4-디메틸아미노피리딘 (0.12 g) 을 첨가했다. 실온에서 2 시간 동안 교반 후, 에틸 아세테이트 (50 mL) 를 반응 혼합물에 첨가하고, 상기 혼합물을 물 (50 mL), 5% 시트르산 수용액 (50 mL) 및 포화 염수 (50 mL) 로 세정했다. 무수 마그네슘 술페이트로 건조 후, 혼합물을 감압 하에 농축했다. 잔류물에 4N 수소 클로라이드 - 에틸 아세테이트 용액 (20 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반했다. 디에틸 에테르 (10 mL) 를 첨가하고, 석출된 고체를 여과 수집했다. 상기 고체를 감압 하에 건조하여 표제 화합물 (2.93 g) 을 백색 고체로서 수득했다.
1H-NMR(DMSO-d6): 2.07(3H,s), 2.53(3H,s), 3.12-3.17(2H,m), 4.24-4.30(2H,m), 9.29(2H,br).
참고예 3
2-(메틸아미노)에틸 트리메틸아세테이트 히드로클로라이드
Figure pat00021
참고예 1 에서 수득된 tert-부틸 2-히드록시에틸(메틸)카르바메이트 (1.75 g) 및 에틸 아세테이트 (15 mL) 의 혼합물에, 트리에틸아민 (1.67 mL), 및 트리메틸아세틸 클로라이드 (1.35 mL) 와 에틸 아세테이트 (5 mL) 의 혼합물을 적가했다. 실온에서 2 시간 동안 교반 후, 피리딘 (1.62 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반했다. 에틸 아세테이트 (50 mL) 를 반응 혼합물에 첨가하고, 상기 혼합물을 물 (50 mL), 5% 시트르산 수용액 (50 mL) 및 포화 염수 (50 mL) 로 세정하고, 무수 마그네슘 술페이트로 건조시켰다. 감압 농축 후, 4N 수소 클로라이드 - 에틸 아세테이트 용액 (10 mL) 을 잔류물에 첨가했다. 실온에서 2 시간 동안 교반 후, 디에틸 에테르 (10 mL) 를 첨가하고, 석출된 고체를 여과 수집했다. 상기 고체를 감압 하에 건조하여 표제 화합물 (1.65 g) 을 백색 고체로서 수득했다.
1H-NMR(DMSO-d6): 1.18(9H,s), 2.56(3H,s), 3.17(2H,t,J=10.5Hz), 4.22-4.28(2H,m), 9.19(2H,br).
참고예 4
2-(메틸아미노)에틸 시클로헥산카르복실레이트 히드로클로라이드
Figure pat00022
참고예 1 에서 수득된 tert-부틸 2-히드록시에틸 (메틸)카르바메이트 (1.75 g) 및 에틸 아세테이트 (20 mL) 의 혼합물에, 피리딘 (0.97 mL) 및 4-디메틸아미노피리딘 (촉매량), 및 시클로헥산카르보닐 클로라이드 (1.60 mL) 를 적가했다. 실온에서 2 시간 동안 교반 후, 피리딘 (0.65 mL) 및 시클로헥산카르보닐 클로라이드 (0.58 mL) 를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반했다. 에틸 아세테이트 (50 mL) 를 반응 혼합물에 첨가하고, 상기 혼합물을 물 (50 mL), 5% 시트르산 수용액 (50 mL) 및 포화 염수 (50 mL) 로 세정하고, 무수 마그네슘 술페이트로 건조시켰다. 감압 농축 후, 4N 수소 클로라이드 - 에틸 아세테이트 용액 (10 mL) 를 잔류물에 첨가했다. 실온에서 2 시간 동안 교반 후, 디에틸 에테르 (10 mL) 를 첨가하고, 석출된 고체를 여과 수집했다. 상기 고체를 감압 하에 건조하여 표제 화합물 (1.88 g) 을 백색 고체로서 수득했다.
1H-NMR(DMSO-d6): 1.10-1.45(5H,m), 1.54-1.73(3H,m), 1.83-1.93(2H,m), 2.29-2.42(1H,m), 2.54(3H,s), 3.12-3.18(2H,m), 4.23-4.29(2H,m), 9.23(2H,br).
참고예 5
2-(메틸아미노)에틸 벤조에이트 히드로클로라이드
Figure pat00023
2-(메틸아미노)에탄올 (30.04 g) 및 에틸 아세테이트 (90 mL) 의 혼합물에, 디-tert-부틸 디카르보네이트 (87.30 g) 및 에틸 아세테이트 (10 mL) 의 혼합물을 빙냉 하에 적가했다. 실온에서 1 시간 동안 교반 후, 벤조일 클로라이드 (61.8 g) 및 피리딘 (38.8 mL) 을 빙냉 하에 첨가했다. 실온에서 1 시간 동안 교반 후, 고체를 여과했다. 상기 고체를 에틸 아세테이트 (100 mL) 로 세정하고, 여액과 세정액을 조합하고, 이를 물 (100 mL) 및 포화 염수 (100 mL) 로 세정했다. 무수 마그네슘 술페이트로 건조 후, 혼합물을 감압 하에 농축했다. 잔류물을 에틸 아세테이트 (100 mL) 에 용해시키고, 4N 수소 클로라이드 - 에틸 아세테이트 용액 (200 mL) 를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반했다. 디에틸 에테르 (100 mL) 를 첨가하고 고체를 여과 수집했다. 고체를 에틸 아세테이트 (100 mL) 로 2 회 세정하고, 감압 하에 60℃ 에서 건조하여 표제 화합물 (57.4 g) 을 백색 고체로서 수득했다.
1H-NMR(DMSO-d6): 2.62(3H,s), 3.32(2H,m), 4.53(2H,t,J=9.9Hz), 7.51-7.57(2H,m), 7.68(1H,m), 8.11(2H,d,J=7.8Hz), 9.26(2H,bs).
참고예 6
2-(메틸아미노)에틸 4-메톡시벤조에이트 히드로클로라이드
Figure pat00024
참고예 1 에서 수득된 tert-부틸 2-히드록시에틸 (메틸)카르바메이트 (1.75 g) 및 에틸 아세테이트 (10 mL) 의 혼합물에, 4-메톡시벤조일 클로라이드 (1.88 g) 및 피리딘 (0.97 mL) 을 첨가했다. 실온에서 14 시간 동안 교반 후, 4-메톡시벤조일 클로라이드 (0.70 g) 및 피리딘 (0.97 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반했다. 에틸 아세테이트 (80 mL) 를 상기 반응 혼합물에 첨가하고, 상기 혼합물을 물 (20 mL), 포화 소듐 수소 카르보네이트 수용액 (20 mL) 및 물 (20 mL) 로 세정하고, 무수 마그네슘 술페이트로 건조시켰다. 감압 농축 후, 잔류물을 에틸 아세테이트 (10 mL) 에 용해시키고, 4N 수소 클로라이드 - 에틸 아세테이트 용액 (10 mL) 를 첨가했다. 실온에서 1 시간 동안 교반 후, 디에틸 에테르 (20 mL) 를 첨가하고, 석출된 고체를 여과 수집했다. 고체를 에틸 아세테이트 (15 mL) 로 2 회 세정하고, 감압 하에 60℃ 에서 건조하여 표제 화합물 (1.99 g) 을 백색 고체로서 수득했다.
1H-NMR(DMSO-d6): 2.62(3H,s), 3.32(2H,m), 4.48(2H,t,J=5.0Hz), 7.07(2H,d,J=8.7Hz), 8.06(2H,d,J=8.7Hz), 9.04(2H,bs).
참고예 7
2-(메틸아미노)에틸 3-클로로벤조에이트 히드로클로라이드
Figure pat00025
참고예 1 에서 수득된 tert-부틸 2-히드록시에틸 (메틸)카르바메이트 (1.75 g) 및 에틸 아세테이트 (10 mL) 의 혼합물에, 3-클로로벤조일 클로라이드 (1.92 g) 및 피리딘 (0.97 mL) 을 첨가했다. 실온에서 1 시간 동안 교반 후, 혼합물을 60℃ 에서 6 시간 동안 교반했다. 에틸 아세테이트 (80 mL) 를 상기 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 물 (20 mL), 포화 소듐 수소 카르보네이트 수용액 (20 mL) 및 물 (20 mL) 로 세정하고, 무수 마그네슘 술페이트로 건조시켰다. 감압 농축 후, 4N 수소 클로라이드 - 에틸 아세테이트 용액 (10 mL) 을 잔류물에 첨가했다. 실온에서 22 시간 동안 교반 후, 디에틸 에테르 (15 mL) 를 첨가하고, 석출된 고체를 여과 수집했다. 상기 고체를 에틸 아세테이트 (15 mL) 로 2 회 세정하고, 감압 하에 60℃ 에서 건조하여 표제 화합물 (2.01 g) 을 백색 고체로서 수득했다.
1H-NMR(DMSO-d6): 2.63(3H,s), 3.32(2H,m), 4.53(2H,t,J=4.9Hz), 7.60(1H,t,J=8.0Hz), 7.78(1H,d,J=8.0Hz), 8.05(1H,d,J=8.0Hz), 8.15(1H,s), 9.07(2H,bs).
참고예 8
2-(메틸아미노)에틸 3,4-디플루오로벤조에이트 히드로클로라이드
Figure pat00026
참고예 1 에서 수득된 tert-부틸 2-히드록시에틸(메틸)카르바메이트 (1.75 g) 및 에틸 아세테이트 (10 mL) 의 혼합물에, 3,4-디플루오로벤조일 클로라이드 (1.77 g) 및 피리딘 (0.97 mL) 을 첨가했다. 실온에서 3 일 동안 교반 후, 에틸 아세테이트 (80 mL) 를 상기 반응 혼합물에 첨가했다. 혼합물을 물 (20 mL), 포화 소듐 수소 카르보네이트 수용액 (20 mL) 및 물 (20 mL) 로 세정하고, 무수 마그네슘 술페이트로 건조시켰다. 감압 농축 후, 4N 수소 클로라이드 - 에틸 아세테이트 용액 (10 mL) 을 잔류물에 첨가했다. 실온에서 4 시간 동안 교반 후, 혼합물을 감압 하에 농축했다. 잔류물을 에틸 아세테이트 (15 mL) 로 세정하고, 감압 하에 60℃ 에서 건조하여 표제 화합물 (2.05 g) 을 백색 고체로서 수득했다.
1H-NMR(DMSO-d6): 2.62(3H,s), 3.32(2H,m), 4.53(2H,t,J=5.0Hz), 7.64(1H,m), 8.00(1H,m), 8.25(1H,m), 9.25(2H,bs).
참고예 9
2-(메틸아미노)에틸 4-트리플루오로메톡시벤조에이트 히드로클로라이드
Figure pat00027
참고예 1 에서 수득된 tert-부틸 2-히드록시에틸 (메틸)카르바메이트 (1.30 g) 및 에틸 아세테이트 (10 mL) 의 혼합물에, 4-트리플루오로메톡시벤조일 클로라이드 (1.83 g) 및 피리딘 (0.72 mL) 을 첨가했다. 혼합물을 60℃ 에서 25 시간 동안 교반했다. 에틸 아세테이트 (60 mL) 를 상기 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 물 (30 mL), 포화 소듐 수소 카르보네이트 수용액 (20 mL) 및 물 (20 mL) 로 세정하고, 무수 마그네슘 술페이트로 건조시켰다. 감압 농축 후, 4N 수소 클로라이드 - 에틸 아세테이트 용액 (10 mL) 을 잔류물에 첨가했다. 실온에서 14.5 시간 동안 교반 후, 혼합물을 감압 하에 농축했다. 잔류물을 에틸 아세테이트 (15 mL) 로 2 회 세정하고, 감압 하에 60℃ 에서 건조하여 표제 화합물 (1.83 g) 을 백색 고체로서 수득했다.
1H-NMR(DMSO-d6): 2.63(3H,s), 3.31(2H,m), 4.54(2H,t,J=4.9Hz), 7.55(2H,d,J=8.5Hz), 8.24(2H,d,J=8.5Hz), 9.02(2H,bs).
참고예 10
2-(메틸아미노)에틸 4-플루오로벤조에이트 히드로클로라이드
Figure pat00028
참고예 1 에서 수득된 tert-부틸 2-히드록시에틸 (메틸)카르바메이트 (1.75 g) 및 에틸 아세테이트 (10 mL) 의 혼합물에, 4-플루오로벤조일 클로라이드 (1.74 g) 및 피리딘 (0.97 mL) 을 첨가했다. 혼합물을 실온에서 6.5 시간 동안 교반했다. 에틸 아세테이트 (80 mL) 를 상기 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 물 (30 mL), 포화 소듐 수소 카르보네이트 수용액 (30 mL), 물 (30 mL) 및 포화 염수 (30 mL) 로 세정하고, 무수 마그네슘 술페이트로 건조시켰다. 감압 농축 후, 4N 수소 클로라이드 - 에틸 아세테이트 용액 (10 mL) 을 잔류물에 첨가했다. 실온에서 1 시간 동안 교반 후, 석출된 고체를 여과 수집했다. 고체를 에틸 아세테이트 (15 mL) 로 2 회 세정하고, 감압 하에 60℃ 에서 건조하여 표제 화합물 (1.89 g) 을 백색 고체로서 수득했다.
1H-NMR(DMSO-d6): 2.62(3H,s), 3.32(2H,m), 4.52(2H,t,J=4.9Hz), 7.34-7.44(2H,m), 8.16-8.24(2H,m), 9.18(2H,bs).
참고예 11
2-(메틸아미노)에틸 3,4,5-트리메톡시벤조에이트 히드로클로라이드
Figure pat00029
참고예 1 에서 수득된 tert-부틸 2-히드록시에틸 (메틸)카르바메이트 (1.75 g) 및 에틸 아세테이트 (10 mL) 의 혼합물에, 3,4,5-트리메톡시벤조일 클로라이드 (2.54 g) 및 피리딘 (0.97 mL) 을 첨가했다. 60℃ 에서 14 시간 동안 교반 후, 3,4,5-트리메톡시벤조일 클로라이드 (1.30 g), 피리딘 (0.97 mL) 및 에틸 아세테이트 (10 mL) 를 첨가하고, 혼합물을 60℃ 에서 24 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 여과하고, 에틸 아세테이트 (50 mL) 및 물 (30 mL) 을 여액에 첨가했다. 분할(partitioning) 후, 에틸 아세테이트 층을 1N 염산 (30 mL), 물 (30 mL), 구리 (II) 술페이트 수용액 (30 mL), 물 (30 mL) 및 포화 염수 (30 mL) 로 세정하고, 무수 마그네슘 술페이트로 건조시켰다. 감압 농축 후, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트:헥산=1:1 로 용리됨) 로 정제했다. 4N 수소 클로라이드 - 에틸 아세테이트 용액 (10 mL) 을 정제 생성물에 첨가했다. 실온에서 4 시간 동안 교반 후, 혼합물을 감압 하에 농축했다. 톨루엔 (10mL) 을 첨가하고, 혼합물을 감압 하에 농축했다. 잔류물을 에틸 아세테이트에 현탁시키고, 고체를 여과했다. 에틸 아세테이트 (15 mL) 로 세정 후, 상기 고체를 감압 하에 건조하여 표제 화합물 (1.79 g) 을 백색 고체로서 수득했다.
1H-NMR(DMSO-d6): 2.61(3H,s), 3.28-3.35(2H,m), 3.74(3H,s), 3.87(6H,s), 4.48-4.54(2H,m), 7.40(2H,s), 9.43(2H,br).
참고예 12
2-(메틸아미노)에틸 2-피리딘카르복실레이트 디히드로클로라이드
Figure pat00030
참고예 1 에서 수득된 tert-부틸 2-히드록시에틸 (메틸)카르바메이트 (1.75 g), 2-피리딘카르보닐 클로라이드 히드로클로라이드 (2.67 g), 피리딘 (1.21 mL) 및 4-디메틸아미노피리딘 (0.122 g) 의 테트라히드로푸란 용액 (100 mL) 에, 트리에틸아민 (2.09 mL) 을 빙냉 하에 적가하고, 혼합물을 실온에서 6 시간 동안 교반했다. 물 (200 mL) 를 상기 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트 (150 mL) 로 추출했다. 유기 층을 5% 구리 (II) 술페이트 수용액 (100 mL), 물 (100 mL) 및 포화 염수 (100 mL) 로 연속적으로 세정하고, 무수 소듐 술페이트로 건조하고, 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 (50 mL) 및 에탄올 (100 mL) 에 용해시키고, 4N 수소 클로라이드 - 에틸 아세테이트 용액 (15 mL) 을 첨가했다. 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반했다. 석출된 고체를 여과 수집하고, 에틸 아세테이트 (100 mL) 로 2 회 세정하고, 감압 하에 60℃ 에서 건조하여 표제 화합물 (1.08 g) 을 백색 고체로서 수득했다.
1H-NMR(DMSO-d6): 2.62(3H,t,J=5.4Hz), 3.35(2H,m), 4.63(2H,t,J=5.0Hz), 5.26(1H,bs), 7.77-7.84(1H,m), 8.14-8.18(1H,m), 8.36-8.40(1H,m), 8.70-8.90(1H,m), 9.48(2H,br).
참고예 13
2-(메틸아미노)에틸 메톡시아세테이트
Figure pat00031
참고예 1 에서 수득된 tert-부틸 2-히드록시에틸 (메틸)카르바메이트 (1.75 g) 및 에틸 아세테이트 (10 mL) 의 혼합물에, 메톡시아세틸 클로라이드 (1.20 g) 및 피리딘 (0.97 mL) 을 첨가했다. 실온에서 3 시간 동안 교반 후, 에틸 아세테이트 (70 mL) 를 상기 반응 혼합물에 첨가했다. 혼합물을 물 (20 mL), 포화 소듐 수소 카르보네이트 수용액 (20 mL) 및 물 (20 mL) 로 세정하고, 무수 마그네슘 술페이트로 건조시켰다. 감압 농축 후, 잔류물을 에틸 아세테이트 (5 mL) 에 용해시키고, 4N 수소 클로라이드 - 에틸 아세테이트 용액 (10 mL) 을 첨가했다. 실온에서 1 시간 동안 교반 후, 혼합물을 감압 하에 농축했다. 물 (60 mL) 및 디에틸 에테르 (30 mL) 를 잔류물에 첨가했다. 교반 후, 수성 층을 분리하여 취했다. 수성 층을 소듐 수소 카르보네이트로 염기화하고, 에틸 아세테이트 (40 mL) 로 2 회 추출했다. 에틸 아세테이트 층을 무수 마그네슘 술페이트로 건조하고 감압 하에 농축하여 표제 화합물 (1.00 g) 을 무색 오일로서 수득했다.
1H-NMR(CDCl3): 2.40(1H,bs), 3.06(3H,s), 3.44(3H,s), 3.57(2H,t,J=5.1Hz), 3.75-3.82(2H,m), 4.13(2H,s).
참고예 14
에틸 2-(메틸아미노)에틸 카르보네이트 히드로클로라이드
Figure pat00032
참고예 1 에서 수득된 tert-부틸 2-히드록시에틸 (메틸)카르바메이트 (1.75 g) 및 에틸 아세테이트 (20 mL) 의 혼합물에, 피리딘 (0.97 mL) 및 4-디메틸아미노피리딘 (촉매량) 을 첨가하고, 에틸 클로로카르보네이트 (1.25 mL) 를 적가했다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고 에틸 아세테이트 (50 mL) 를 첨가했다. 혼합물을 물 (50 mL), 5% 시트르산 수용액 (50 mL) 및 포화 염수 (50 mL) 로 세정하고, 무수 마그네슘 술페이트로 건조시켰다. 감압 농축 후, 4N 수소 클로라이드 - 에틸 아세테이트 용액 (10 mL) 을 잔류물에 첨가했다. 실온에서 2 시간 동안 교반 후, 디에틸 에테르 (10 mL) 를 첨가하고, 석출된 고체를 여과 수집했다. 상기 고체를 감압 하에 건조하여 표제 화합물 (1.66 g) 을 백색 고체로서 수득했다.
1H-NMR(DMSO-d6): 1.23(3H,t,J=7.1Hz), 2.54(3H,s), 3.16-3.22(2H,m), 4.15(2H,q,J=7.1Hz), 4.32-4.37(2H,m), 9.25(2H,br).
참고예 15
이소프로필 2-(메틸아미노)에틸 카르보네이트 히드로클로라이드
Figure pat00033
참고예 1 에서 수득된 tert-부틸 2-히드록시에틸 (메틸)카르바메이트 (3.50 g) 및 에틸 아세테이트 (20 mL) 의 혼합물에, 이소프로필 클로로카르보네이트 (1.35 g) 및 피리딘 (1.94 mL) 을 빙냉 하에 첨가했다. 빙냉 하에서 3.5 시간 동안 교반 후, 이소프로필 클로로카르보네이트 (1.84 g) 를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2.5 시간 동안 교반했다. 에틸 아세테이트 (120 mL) 를 상기 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 물 (50 mL) 및 포화 염수 (50 mL) 로 세정하고, 무수 마그네슘 술페이트로 건조시켰다. 감압 농축 후, 4N 수소 클로라이드 - 에틸 아세테이트 용액 (10 mL) 을 잔류물에 첨가했다. 실온에서 2 시간 동안 교반 후, 석출된 고체를 여과 수집했다. 고체를 에틸 아세테이트 (15 mL) 로 세정하고, 감압 하에 60℃ 에서 건조하여 표제 화합물 (1.38 g) 을 백색 고체로서 수득했다.
1H-NMR(DMSO-d6): 1.25(6H,d,J=6.2Hz), 2.56(3H,s), 3.20(2H,t,J=5.1Hz), 4.32(2H,t,J=5.1Hz), 4.80(1H,m), 8.95(2H,bs).
참고예 16
벤질 2-(메틸아미노)에틸 카르보네이트 히드로클로라이드
Figure pat00034
참고예 1 에서 수득된 tert-부틸 2-히드록시에틸 (메틸)카르바메이트 (1.75 g) 및 에틸 아세테이트 (20 mL) 의 혼합물에, 피리딘 (0.97 mL) 및 4-디메틸아미노피리딘 (촉매량) 을 첨가하고, 벤질 클로로카르보네이트 (1.57 mL) 를 적가했다. 실온에서 2 시간 동안 교반 후, 피리딘 (0.65 mL) 및 벤질 클로로카르보네이트 (1.28 mL) 를 첨가했다. 실온에서 5 일 동안 교반 후, 피리딘 (0.81 mL) 을 빙냉 하에 첨가하고, 벤질 클로로카르보네이트 (1.43 mL) 의 에틸 아세테이트 용액 (5 mL) 을 서서히 적가했다. 실온에서 2 시간 동안 교반 후, 에틸 아세테이트 (50 mL) 를 혼합물에 첨가하고, 물 (50 mL), 5% 시트르산 수용액 (50 mL) 및 포화 염수 (50 mL) 로 세정하고, 무수 마그네슘 술페이트로 건조시켰다. 감압 농축 후, 4N 수소 클로라이드 - 에틸 아세테이트 용액 (10 mL) 을 잔류물에 첨가했다. 실온에서 2 시간 동안 교반 후, 디에틸 에테르 (10 mL) 를 첨가하고, 석출된 고체를 여과 수집했다. 상기 고체를 감압 하에 건조하여 표제 화합물 (1.99 g) 을 백색 고체로서 수득했다.
1H-NMR(DMSO-d6): 2.55(3H,s), 3.21(2H,t,J=5.1Hz), 4.37(2H,t,J=5.1Hz), 5.18(2H,s), 7.30-7.50(5H,m), 9.07(2H,br).
참고예 17
2-(메틸아미노)에틸 테트라히드로피란-4-일 카르보네이트 히드로클로라이드
Figure pat00035
비스(트리클로로메틸)카르보네이트 (2.97 g) 의 테트라히드로푸란 용액 (40 mL) 에, 피리딘 (2.43 mL) 의 테트라히드로푸란 용액 (10 mL) 를 빙냉 하에 적가했다. 빙냉 하에 10 분 동안 교반 후, 테트라히드로피란-4-올 (1.91 g) 의 테트라히드로푸란 용액 (20 mL) 을 서서히 적가했다. 실온에서 2 시간 동안 교반 후, 혼합물을 감압 하에 농축하고, 에틸 아세테이트 (50 mL) 및 물 (50 mL) 을 잔류물에 첨가했다. 에틸 아세테이트 층을 분리하여 취하고, 0.2N 염산 (20 mL) 및 포화 염수 (50 mL) 로 세정하고, 무수 마그네슘 술페이트로 건조시켰다. 감압 농축으로 테트라히드로피란-4-일 클로로카르보네이트 (1.53 g) 을 수득했다. 참고예 1 에서 수득된 tert-부틸 2-히드록시에틸(메틸)카르바메이트 (1.40 g) 및 테트라히드로푸란 (20 mL) 의 혼합물에, 피리딘 (0.78 mL) 을 첨가하고, 상기 수득된 테트라히드로피란-4-일 클로로카르보네이트 (1.53 g) 의 테트라히드로푸란 용액 (10 mL) 를 적가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반했다. 반응 혼합물의 감압 농축 후, 물 (50 mL) 를 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트 (50 mL) 로 추출했다. 잔류물을 5% 시트르산 수용액 (50 mL) 및 포화 염수 (50 mL) 로 세정하고, 무수 마그네슘 술페이트로 건조시켰다. 감압 농축 후, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트:헥산=4:1, 이어서 3:2 로 용리됨) 로 정제했다. 수득된 무색 오일 (2.03 g) 을 디에틸 에테르 (2 mL) 에 용해시키고, 4N 수소 클로라이드 - 에틸 아세테이트 용액 (5 mL) 을 첨가했다. 실온에서 30 분 동안 교반 후, 디에틸 에테르 (10 mL) 를 첨가하고 혼합물을 밤새 교반했다. 석출된 고체를 여과 수집하고 감압 하에 건조하여 표제 화합물 (1.20 g) 을 백색 고체로서 수득했다.
1H-NMR(DMSO-d6): 1.50-1.65(2H,m), 1.87-1.98(2H,m), 2.54(3H,s), 3.20(2H,m), 3.40-3.50(2H,m), 3.74-3.83(2H,m), 4.36(2H,t,J=5.1Hz), 4.72-4.83(1H,m), 9.32(2H,br).
참고예 18
2-메톡시에틸 2-(메틸아미노)에틸 카르보네이트 히드로클로라이드
Figure pat00036
참고예 1 에서 수득된 tert-부틸 2-히드록시에틸 (메틸)카르바메이트 (1.75 g) 및 에틸 아세테이트 (20 mL) 의 혼합물에, 피리딘 (1.62 mL) 을 첨가하고, 2-메톡시에틸 클로로카르보네이트 (2.77 g) 의 에틸 아세테이트 용액 (5 mL) 을 서서히 적가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반했다. 반응 혼합물의 감압 농축 후, 물 (50 mL) 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트 (50 mL) 로 추출했다. 혼합물을 5% 시트르산 수용액 (50 mL) 및 포화 염수 (50 mL) 로 세정하고, 무수 마그네슘 술페이트로 건조시켰다. 감압 농축 후, 잔류물을 디에틸 에테르 (2 mL) 에 용해시키고, 4N 수소 클로라이드 - 에틸 아세테이트 용액 (5 mL) 을 첨가했다. 실온에서 30 분 동안 교반 후, 디에틸 에테르 (10 mL) 를 첨가하고, 혼합물을 밤새 교반했다. 석출된 고체를 여과 수집하고, 감압 하에 건조하여 표제 화합물 (1.56 g) 을 백색 고체로서 수득했다.
1H-NMR(DMSO-d6): 2.54(3H,s), 3.19(2H,m), 3.26(3H,s), 3.52-3.57(2H,m), 4.20-4.25(2H,m), 4.33-4.39(2H,m), 9.26(2H,br).
참고예 19
tert-부틸 에틸(2-히드록시에틸)카르바메이트
Figure pat00037
2-(에틸아미노)에탄올 (8.91 g) 및 에틸 아세테이트 (100 mL) 의 혼합물에, 디-tert-부틸 디카르보네이트 (21.8 g) 를 빙냉 하에 첨가했다. 실온에서 3 일 동안 교반 후, 혼합물을 포화 염수 (100 mL) 로 세정하고, 무수 마그네슘 술페이트로 건조시켰다. 감압 하에 농축하여 표제 화합물 (19.0 g) 을 무색 오일로서 수득했다.
1H-NMR(CDCl3): 1.11(3H,t,J=7.0Hz), 1.47(9H,s), 3.27(2H,q,J=7.0Hz), 3.37(2H,t,J=5.2Hz), 3.73(2H,q,J=5.2Hz).
참고예 20
2-(에틸아미노)에틸 아세테이트 히드로클로라이드
Figure pat00038
참고예 19 에서 수득된 tert-부틸 에틸(2-히드록시에틸)카르바메이트 (1.89 g) 및 에틸 아세테이트 (20 mL) 의 혼합물에, 아세트산 무수물 (1.04 mL), 피리딘 (0.89 mL) 및 4-디메틸아미노피리딘 (0.061 g) 을 첨가했다. 실온에서 3 시간 동안 교반 후, 에틸 아세테이트 (50 mL) 를 첨가하고, 상기 혼합물을 물 (50 mL), 5% 시트르산 수용액 (50 mL) 및 포화 염수 (50 mL) 로 세정했다. 무수 마그네슘 술페이트로 건조 후, 혼합물을 감압 하에 농축했다. 4N 수소 클로라이드 - 에틸 아세테이트 용액 (10 mL) 을 잔류물에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반했다. 에틸 아세테이트 (10 mL) 및 디에틸 에테르 (20 mL) 를 첨가하고, 석출된 고체를 여과 수집했다. 상기 고체를 감압 하에 건조하여 표제 화합물 (1.54 g) 을 백색 고체로서 수득했다.
1H-NMR(DMSO-d6): 1.22(3H,t,J=7.3Hz), 2.07(3H,s), 2.95(2H,q,J=7.3Hz), 3.15(2H,t,J=5.3Hz), 4.24-4.30(2H,m), 9.17(2H,br).
참고예 21
tert-부틸 2-히드록시에틸(이소프로필)카르바메이트
Figure pat00039
2-(이소프로필아미노)에탄올 (10.0 g) 의 테트라히드로푸란 용액 (30 mL) 에, 디-tert-부틸 디카르보네이트 (22.2 g) 를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하고, 물 (100 mL) 을 잔류물에 첨가했다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (200 mL) 로 추출했다. 에틸 아세테이트 층을 포화 염수 (100 mL) 로 세정하고, 무수 소듐 술페이트로 건조하고, 감압 하에 농축하여 표제 화합물 (21.21 g) 을 무색 오일로서 수득했다.
1H-NMR(CDCl3): 1.12(6H,d,J=6.6Hz), 3.30(2H,t,J=5.0Hz), 3.71(2H,t,J=5.0Hz), 3.80-4.30(1H,m).
참고예 22
2-(이소프로필아미노)에틸 아세테이트 히드로클로라이드
Figure pat00040
참고예 21 에서 수득된 tert-부틸 2-히드록시에틸 (이소프로필)카르바메이트 (5.0 g) 의 테트라히드로푸란 용액 (15 mL) 에, 피리딘 (6.0 mL) 및 아세트산 무수물 (2.79 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하고, 물 (50 mL) 을 잔류물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트 (100 mL) 로 추출했다. 에틸 아세테이트 층을 5% 시트르산 수용액 (50 mL) 및 포화 염수 (50 mL) 로 세정하고, 무수 소듐 술페이트로 건조하고 감압 하에 농축시켰다. 수득된 무색 오일을 4N 수소 클로라이드 - 에틸 아세테이트 용액 (10 mL) 에 용해시키고, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반했다. 석출된 고체를 여과 수집하고, 감압 하에 건조하여 표제 화합물 (3.14 g) 을 무색 고체로서 수득했다.
1H-NMR(DMSO-d6): 1.25(6H,d,J=6.6Hz), 2.08(3H,s), 3.10-3.40(3H,m), 4.29(2H,t,J=6.0Hz), 9.11(2H,br).
참고예 23
에틸 2-(이소프로필아미노)에틸 카르보네이트 히드로클로라이드
Figure pat00041
참고예 21 에서 수득된 tert-부틸 2-히드록시에틸 (이소프로필)카르바메이트 (5.0 g) 의 테트라히드로푸란 용액 (15 mL) 에, 피리딘 (6.0 mL) 및 에틸 클로로카르보네이트 (2.81 mL) 를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하고, 물 (50 mL) 을 잔류물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트 (100 mL) 로 추출했다. 에틸 아세테이트 층을 5% 시트르산 수용액 (50 mL) 및 포화 염수 (50 mL) 로 세정하고, 무수 소듐 술페이트로 건조하고, 혼합물을 감압 하에 농축했다. 수득된 무색 오일을 4N 수소 클로라이드 - 에틸 아세테이트 용액 (10 mL) 에 용해시키고, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반했다. 석출된 고체를 여과 수집하고 감압 하에 건조하여 표제 화합물 (3.34 g) 을 무색 고체로서 수득했다.
1H-NMR(DMSO-d6): 1.20-1.30(9H,m), 3.10-3.40(3H,m), 4.17(2H,q,J=7.4Hz), 4.37(2H,t,J=5.6Hz), 9.13(2H,br).
참고예 24
tert-부틸 시클로헥실(2-히드록시에틸)카르바메이트
Figure pat00042
2-(시클로헥실아미노)에탄올 (14.3 g) 의 에탄올 용액 (200 mL) 에, 디-tert-부틸 디카르보네이트 (21.8 g) 를 적가했다. 실온에서 2 일 동안 교반 후, 혼합물을 감압 하에 농축했다. 잔류물을 에틸 아세테이트 (200 mL) 에 용해시키고, 물 (100 mL) 및 포화 염수 (100 mL) 로 세정하고, 무수 소듐 술페이트로 건조했다. 감압 하에 농축하여 표제 화합물 (24.2 g) 을 무색 오일로서 수득했다.
1H-NMR(CDCl3): 1.26-1.39(4H,m), 1.47(9H,s), 1.61-1.81(6H,m), 3.30-3.40(2H,m), 3.69(2H,t,J=5.4Hz), 3.66-3.90(2H,br).
참고예 25
2-(시클로헥실아미노)에틸 아세테이트 히드로클로라이드
Figure pat00043
참고예 24 에서 수득된 tert-부틸 시클로헥실(2-히드록시에틸)카르바메이트 (2.43 g) 의 테트라히드로푸란 용액 (50 mL) 에, 피리딘 (1.05 mL), 아세트산 무수물 (1.23 mL) 및 4-디메틸아미노피리딘 (0.122 g) 을 빙냉 하에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 12 시간 동안 교반했다. 에틸 아세테이트 (100 mL) 를 상기 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 포화 소듐 수소 카르보네이트 수용액 (100 mL), 5% 구리 (II) 술페이트 수용액 (100 mL) 및 포화 염수 (100 mL) 로 연속적으로 세정하고, 무수 소듐 술페이트로 건조했다. 혼합물을 감압 하에 농축했다. 잔류물을 에틸 아세테이트 (15 mL) 에 용해시키고, 4N 수소 클로라이드 - 에틸 아세테이트 용액 (15 mL) 을 첨가했다. 실온에서 3 시간 동안 교반 후, 디이소프로필 에테르 (20 mL) 를 첨가하고, 석출된 고체를 여과 수집하여, 표제 화합물 (1.78 g) 을 백색 고체로서 수득했다.
1H-NMR(DMSO-d6): 1.05-2.03(10H,m), 2.07(3H,s), 2.90-3.10(1H,m), 3.17(2H,t,J=5.2Hz), 4.29(2H,t,J=5.2Hz), 9.19(2H,br).
참고예 26
2-(시클로헥실아미노)에틸 에틸 카르보네이트 히드로클로라이드
Figure pat00044
참고예 24 에서 수득된 tert-부틸 시클로헥실(2-히드록시에틸)카르바메이트 (2.43 g) 의 테트라히드로푸란 용액 (50 mL) 에, 피리딘 (1.45 mL), 에틸 클로로카르보네이트 (1.71 mL) 및 4-디메틸아미노피리딘 (0.122 g) 를 빙냉 하에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 15 시간 동안 교반했다. 에틸 아세테이트 (100 mL) 를 상기 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 포화 소듐 수소 카르보네이트 수용액 (100 mL), 5% 구리 (II) 술페이트 수용액 (100 mL), 물 (100 mL) 및 포화 염수 (100 mL) 로 연속적으로 세정하고, 무수 소듐 술페이트로 건조했다. 혼합물을 감압 하에 농축하고, 잔류물을 에틸 아세테이트 (15 mL) 에 용해시켰다. 4N 수소 클로라이드 - 에틸 아세테이트 용액 (15 mL) 을 첨가했다. 실온에서 3 시간 동안 교반 후, 디이소프로필 에테르 (20 mL) 를 첨가하고, 석출된 고체를 여과 수집하여 표제 화합물 (2.12 g) 을 백색 고체로서 수득했다.
1H-NMR(DMSO-d6): 1.01-2.08(10H,m), 1.23(3H,t,J=7.0Hz), 2.90-3.10(1H,m), 3.21(2H,t,J=5.2Hz), 4.16(2H,q,J=7.0Hz), 4.39(2H,t,J=5.2Hz), 9.27(2H,br).
참고예 27
2-아닐리노에틸 아세테이트 히드로클로라이드
Figure pat00045
2-아닐리노에탄올 (137 g) 의 테트라히드로푸란 용액 (700 mL) 에, 피리딘 (97.1 mL), 아세트산 무수물 (113.2 mL) 및 4-디메틸아미노피리딘 (12.22 g) 을 빙냉 하에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 20 시간 동안 교반했다. 에틸 아세테이트 (1 L) 를 상기 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 물 (1 L), 포화 소듐 수소 카르보네이트 수용액 (1 L), 5% 구리 (II) 술페이트 수용액 (1 L) 및 포화 염수 (1 L) 로 연속적으로 세정하고, 무수 소듐 술페이트로 건조하고, 감압 하에 증발시켰다. 수득된 잔류물의 에틸 아세테이트 용액 (700 mL) 에 4N 수소 클로라이드 - 에틸 아세테이트 용액 (250 mL) 을 빙냉 하에 첨가하고, 석출된 고체를 여과 수집하여, 표제 화합물 (156 g) 을 백색 고체로서 수득했다.
1H-NMR(CD3OD): 2.11(3H,s), 3.71-3.76(2H,m), 4.32-4.37(2H,m), 7.49-7.64(5H,m).
참고예 28
tert-부틸 [2-(메틸아미노)-3-피리딜]메틸 카르보네이트
Figure pat00046
[2-(메틸아미노)-3-피리딜]메탄올 (2 g: WO 01/32652 에 기재된 방법에 따라 합성됨) 의 테트라히드로푸란 용액 (50 mL) 에 디-tert-부틸 디카르보네이트 (3.48 g) 및 4-디메틸아미노피리딘 (0.18 g) 을 첨가하고, 혼합물을 1 시간 동안 환류했다. 물 (30 mL) 를 상기 반응 혼합물에 첨가하고, 에틸 아세테이트 (50 mL) 로 추출했다. 수득된 유기 층을 포화 염수 (50 mL) 로 세정하고, 무수 소듐 술페이트로 건조했다. 감압 농축에 의해 수득된 잔류물을 플래시 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트:헥산=1:5 로 용리됨) 로 정제하여, 표제 화합물 (1.51 g) 을 백색 고체로서 수득했다.
1H-NMR(CDCl3): 1.49(9H,s), 3.02(3H,d,J=4.8Hz), 4.99(2H,s), 5.00(1H,bs), 6.55(1H,dd,J=7.0,5.0Hz), 7.37(1H,dd,J=7.0,1.8Hz), 8.16(1H,dd,J=5.0,1.8Hz).
참고예 29
2-(메틸아미노)벤질 아세테이트
Figure pat00047
[2-(메틸아미노)페닐]메탄올 (1.37 g: WO 01/32652 에 기재된 방법에 따라 합성됨) 의 테트라히드로푸란 용액 (50 mL) 에, 피리딘 (1.05 mL), 아세트산 무수물 (1.23 mL) 및 4-디메틸아미노피리딘 (0.18 g) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 8 시간 동안 교반했다. 물 (100 mL) 을 상기 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트 (100 mL) 로 추출했다. 유기 층을 5% 구리 (II) 술페이트 수용액 (50 mL), 포화 소듐 수소 카르보네이트 수용액 (50 mL) 및 포화 염수 (50 mL) 로 연속적으로 세정하고, 무수 소듐 술페이트로 건조했다. 용매를 감압 하에 증발시키고, 수득된 잔류물을 플래시 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트:헥산=1:5, 이어서 1:3 로 용리됨) 로 정제하여, 표제 화합물 (0.38 g) 을 백색 고체로서 수득했다.
1H-NMR(CDCl3): 2.08(3H,s), 2.87(3H,s), 4.40(1H,br), 5.08(2H,s), 6.64-6.74(2H,m), 7.17-7.32(2H,m).
참고예 30
2-[(2-아세틸옥시에틸)아미노]에틸 아세테이트 히드로클로라이드
Figure pat00048
2,2'-이미노디에탄올 (2.10 g) 및 에틸 아세테이트 (20 mL) 의 혼합물에, 디-tert-부틸 디카르보네이트 (4.37 g) 를 빙냉 하에 첨가했다. 1.5 시간 동안 빙냉 하에서 교반 후, 아세트산 무수물 (2.08 mL), 피리딘 (1.78 mL) 및 4-디메틸아미노피리딘 (0.12 g) 을 첨가했다. 실온에서 2 시간 동안 교반 후, 에틸 아세테이트 (50 mL) 를 상기 반응 혼합물에 첨가하고, 상기 혼합물을 물 (50 mL), 5% 시트르산 수용액 (50 mL) 및 포화 염수 (50 mL) 로 세정했다. 무수 마그네슘 술페이트로 건조 후, 혼합물을 감압 하에 농축했다. 4N 수소 클로라이드 - 에틸 아세테이트 용액 (20 mL) 을 잔류물에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반했다. 디에틸 에테르 (10 mL) 를 첨가하고, 석출된 고체를 여과 수집했다. 상기 고체를 감압 하에 건조하여 표제 화합물 (6.18 g) 을 백색 고체로서 수득했다.
1H-NMR(DMSO-d6): 2.07(6H,s), 3.23(4H,t,J=5.3Hz), 4.27-4.33(4H,m), 9.40(2H,br).
참고예 31
(S)-2-피롤리디닐메틸 아세테이트 히드로클로라이드
Figure pat00049
(S)-2-피롤리디닐메탄올 (1.01 g) 및 에틸 아세테이트 (10 mL) 의 혼합물에, 디-tert-부틸 디카르보네이트 (2.18 g) 를 빙냉 하에 첨가했다. 1 시간 동안 빙냉 하에서 교반 후, 아세트산 무수물 (1.04 mL), 피리딘 (0.89 mL) 및 4-디메틸아미노피리딘 (0.061 g) 를 첨가했다. 실온에서 1 시간 동안 교반 후, 에틸 아세테이트 (50 mL) 를 반응 혼합물에 첨가하고, 상기 혼합물을 물 (50 mL), 5% 시트르산 수용액 (50 mL) 및 포화 염수 (50 mL) 로 세정했다. 무수 마그네슘 술페이트로 건조 후, 혼합물을 감압 하에 농축했다. 4N 수소 클로라이드 - 에틸 아세테이트 용액 (10 mL) 을 잔류물에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반했다. 디에틸 에테르 (10 mL) 를 첨가하고 석출된 고체를 여과 수집했다. 상기 고체를 감압 하에 건조하여 표제 화합물 (1.68 g) 을 담갈색 고체로서 수득했다.
1H-NMR(DMSO-d6): 1.56-2.10(4H,m), 2.06(3H,s), 3.05-3.24(2H,m), 3.63-3.68(1H,m), 4.15(1H,dd,J=11.8,8.1Hz), 4.26(1H,dd,J=11.8,4.1Hz), 9.21(1H,br), 9.87(1H,br).
참고예 32
3-(메틸아미노)프로필 벤조에이트 히드로클로라이드
Figure pat00050
3-아미노-1-프로판올 (0.75 g) 및 에틸 아세테이트 (2.25 mL) 의 혼합물에, 디-tert-부틸 디카르보네이트 (2.18 g) 의 에틸 아세테이트 용액 (0.25 mL) 을 빙냉 하에 첨가했다. 실온에서 21.5 시간 동안 교반 후, 벤조일 클로라이드 (1.30 mL), 피리딘 (0.98 mL) 및 4-디메틸아미노피리딘 (0.012 g) 을 첨가했다. 실온에서 5 시간 동안 교반 후, 에틸 아세테이트 (32.5 mL) 를 상기 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 물 (12.5 mL) 및 포화 염수 (12.5 mL) 로 세정했다. 무수 마그네슘 술페이트로 건조 후, 혼합물을 감압 하에 농축했다. 잔류물을 N,N-디메틸포름아미드 (20 mL) 에 용해시키고, 메틸 요오다이드 (5 mL) 를 첨가했다. 60% 소듐 히드리드 (0.4 g) 를 빙냉 하에 첨가했다. 실온에서 3 시간 동안 교반 후, 반응 혼합물을 빙냉된 암모늄 클로라이드 수용액 (60 mL) 에 부었다. 혼합물을 디에틸 에테르 (80 mL) 로 추출하고 포화 염수 (30 mL) 로 세정했다. 무수 마그네슘 술페이트로 건조 후, 혼합물을 감압 하에 농축했다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트:헥산=2:1, 이어서 에틸 아세테이트, 이어서 아세톤:에틸 아세테이트=1:9) 로 정제하여 3-[(tert-부톡시카르보닐)(메틸)아미노]프로필 벤조에이트 (2.52 g) 를 무색 오일로서 수득했다. 4N 수소 클로라이드 - 에틸 아세테이트 용액 (10 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반했다. 감압 농축 후, 에틸 아세테이트 (10 mL) 를 잔류물에 첨가하여 석출된 고체를 여과 수집했다. 디에틸 에테르 (10 mL) 로 세정 후, 상기 고체를 감압 하에 건조하여 표제 화합물 (1.73 g) 을 무색 고체로서 수득했다.
1H-NMR(DMSO-d6): 2.02-2.16(2H,m), 2.56(3H,s), 3.05(2H,t,J=7.3Hz), 4.35(2H,t,J=6.1Hz), 7.51(2H,m), 7.65-7.73(1H,m), 8.01(2H,d,J=7.2Hz), 8.95(2H,br).
참고예 33
2-[(에톡시카르보닐)(메틸)아미노]에틸 에틸 카르보네이트
Figure pat00051
2-(메틸아미노)에탄올 (100 g) 의 에틸 아세테이트 용액 (1000 mL) 에, 피리딘 (222 mL), 에틸 클로로카르보네이트 (240 mL) 를 2 시간에 걸쳐 빙냉 하에 적가했다. 적가 종료 후, 반응 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반했다. 물 (300 mL) 을 첨가하고, 에틸 아세테이트 층을 분리하고 1N 염산 (200 mL) 및 포화 염수 (200 mL) 로 세정했다. 무수 소듐 술페이트로 건조 후, 혼합물을 감압 하에 농축하고, 잔류물을 감압 하에 증발시켜 표제 화합물 (180 g) 을 95 내지 100℃ 의 비점을 갖는 무색 분획 (압력: 0.1 내지 0.2 mmHg) 으로서 수득했다.
1H-NMR(CDCl3): 1.20-1.40(6H,m), 2.97(3H,s), 3.50-3.60(2H,m), 4.05-4.35(6H,m).
참고예 34
2-[(클로로카르보닐)(메틸)아미노]에틸 에틸 카르보네이트
Figure pat00052
참고예 33 에서 수득된 2-[(에톡시카르보닐)(메틸)아미노]에틸 에틸 카르보네이트 (150 g) 의 아세토니트릴 용액 (1500 mL) 에, 인 옥시클로라이드 (200 mL) 를 첨가하고, 혼합물을 4 일 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하고, 잔류물을 교반하면서 물 (500 mL) - 얼음 (700 g) - 에틸 아세테이트 (300 mL) 의 혼합물에 부분씩 첨가했다. 1 분 동안 교반 후, 포화 염수 (500 mL) 를 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트 (500 mL) 로 추출했다. 에틸 아세테이트 층을 포화 염수 (300 mL), 포화 소듐 수소 카르보네이트 수용액 (300 mL) 및 포화 염수 (300 mL) 로 연속적으로 세정하고, 무수 소듐 술페이트로 건조하고 감압 하에 농축했다. 잔류물을 감압 하에 증발시켜 표제 화합물 (77 g) 을 100 내지 105℃ 의 비점을 갖는 무색 분획 (압력: 0.1 내지 0.2 mmHg) 으로서 수득했다.
1H-NMR(CDCl3): 1.33(3H,t,J=7.2Hz), 3.12(3H×0.4,s), 3.22(3H×0.6,s), 3.68(2H×0.6,t,J=4.8Hz), 3.78(2H×0.4,t,J=4.8Hz), 4.23(2H,q,J=7.2Hz), 4.30-4.40(2H,m).
참고예 35
tert-부틸 4-히드록시부틸카르바메이트
Figure pat00053
4-아미노부탄올 (3.57 g) 및 에틸 아세테이트 (9 mL) 의 혼합물에 디-tert-부틸 디카르보네이트 (8.73 g) 및 에틸 아세테이트 (1 mL) 의 혼합물을 빙냉 하에 적가했다. 실온에서 24 시간 동안 교반 후, 혼합물을 감압 하에 농축했다. 잔류물을 에틸 아세테이트 (200 mL) 에 용해시키고, 혼합물을 물 (50 mL), 1N 염산 (40 mL), 물 (30 mL) 및 포화 염수 (30 mL) 로 세정하고, 무수 마그네슘 술페이트로 건조시켰다. 감압 하에 농축하여 표제 화합물 (7.54 g) 을 무색 오일로서 수득했다.
1H-NMR(CDCl3): 1.44(9H,s), 1.47-1.61(4H,m), 3.07-3.22(2H,m), 3.61-3.76(2H,m), 4.62(1H,bs).
참고예 36
4-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]부틸 아세테이트
Figure pat00054
참고예 35 에서 수득된 tert-부틸 4-히드록시부틸카르바메이트 (3.83 g) 및 에틸 아세테이트 (20 mL) 의 혼합물에, 피리딘 (1.80 mL) 및 아세트산 무수물 (2.27 g) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 19 시간 동안 교반했다. 에틸 아세테이트 (100 mL) 를 상기 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 물 (50 mL), 구리 술페이트 수용액 (30 mL), 물 (30 mL) 및 포화 염수 (30 mL) 로 세정하고, 무수 마그네슘 술페이트로 건조시켰다. 감압 하에 농축하여 표제 화합물 (4.55 g) 을 무색 오일로서 수득했다.
1H-NMR(CDCl3): 1.44(9H,s), 1.51-1.69(4H,m), 2.05(3H,s), 3.15(2H,m), 4.07(2H,t,J=6.5Hz), 4.55(1H,bs).
참고예 37
4-(메틸아미노)부틸 아세테이트 히드로클로라이드
Figure pat00055
참고예 36 에서 수득된 4-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]부틸 아세테이트 (4.50 g) 및 메틸 요오다이드 (4.85 mL) 의 N,N-디메틸포름아미드 용액 (20 mL) 에, 소듐 히드리드 (오일 중 60%, 0.94 g) 를 빙냉 하에 첨가했다. 실온에서 4 시간 동안 교반 후, 반응 혼합물을 얼음 - 암모늄 클로라이드 수용액에 부었다. 혼합물을 디에틸 에테르 (120 mL) 로 추출하고, 디에틸 에테르 층을 포화 염수 (30 mL) 로 세정하고 무수 마그네슘 술페이트로 건조시켰다. 감압 농축 후, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트:헥산=1:9 로 용리됨) 로 정제했다. 정제된 생성물에 4N 수소 클로라이드 - 에틸 아세테이트 용액 (20 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반했다. 디에틸 에테르 (40 mL) 를 첨가하고, 석출된 고체를 여과 수집했다. 상기 고체를 감압 하에 건조하여 표제 화합물 (2.28 g) 을 백색 고체로서 수득했다.
1H-NMR(DMSO-d6): 1.58-1.70(4H,m), 2.01(3H,s), 2.50(3H,s), 2.82-2.90(2H,m), 4.00(2H,t,J=6.0Hz), 8.90(2H,br).
참고예 38
4-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]부틸 에틸 카르보네이트
Figure pat00056
참고예 35 에서 수득된 tert-부틸 4-히드록시부틸카르바메이트 (3.71 g) 및 에틸 아세테이트 (20 mL) 의 혼합물에, 피리딘 (1.71 mL) 및 에틸 클로로카르보네이트 (2.55 g) 를 빙냉 하에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 24 시간 동안 교반했다. 에틸 아세테이트 (100 mL) 를 상기 반응 혼합물에 첨가하고, 상기 혼합물을 물 (50 mL), 구리 술페이트 수용액 (30 mL), 물 (30 mL) 및 포화 염수 (30 mL) 로 세정하고, 무수 마그네슘 술페이트로 건조시켰다. 감압 하에 농축하여 표제 화합물 (4.92 g) 을 무색 오일로서 수득했다.
1H-NMR(CDCl3): 1.31(3H,t,J=7.1Hz), 1.44(9H,s), 1.46-1.80(4H,m), 3.15(2H,m), 4.11-4.25(4H,m), 4.54(1H,bs).
참고예 39
에틸 4-(메틸아미노)부틸 카르보네이트 히드로클로라이드
Figure pat00057
참고예 38 에서 수득된 4-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]부틸 에틸 카르보네이트 (4.90 g) 및 메틸 요오다이드 (4.67 mL) 의 N,N-디메틸포름아미드 용액 (20 mL) 에, 소듐 히드리드 (오일 중 60%, 0.90 g) 를 빙냉 하에 첨가했다. 실온에서 6 시간 동안 교반 후, 반응 혼합물을 얼음 - 암모늄 클로라이드 수용액에 붓고, 디에틸 에테르 (120 mL) 로 추출했다. 디에틸 에테르 층을 포화 염수 (30 mL) 로 세정하고, 무수 마그네슘 술페이트로 건조시켰다. 감압 농축 후, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트:헥산=1:9 로 용리됨) 로 정제했다. 정제된 생성물에 4N 수소 클로라이드 - 에틸 아세테이트 용액 (20 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반했다. 디에틸 에테르 (40 mL) 를 첨가하고, 석출된 고체를 여과 수집했다. 상기 고체를 감압 하에 건조하여 표제 화합물 (2.86 g) 을 백색 고체로서 수득했다.
1H-NMR(DMSO-d6): 1.21(3H,t,J=7.1Hz), 1.51-1.73(4H,m), 2.50(3H,s), 2.82-2.94(2H,m), 4.05-4.15(4H,m), 8.88(2H,br).
참고예 40
tert-부틸 3-히드록시프로필카르바메이트
Figure pat00058
3-아미노프로판올 (7.51 g) 및 에틸 아세테이트 (30 mL) 의 혼합물에 디-tert-부틸 디카르보네이트 (21.8 g) 및 에틸 아세테이트 (3 mL) 의 혼합물을 빙냉 하에 적가했다. 실온에서 22 시간 동안 교반 후, 혼합물을 감압 하에 농축했다. 잔류물을 에틸 아세테이트 (200 mL) 에 용해시키고, 물 (80 mL), 1N 염산 (60 mL), 물 (50 mL) 및 포화 염수 (50 mL) 로 세정하고, 무수 소듐 술페이트로 건조했다. 감압 하에 농축하여 표제 화합물 (16.01 g) 을 무색 오일로서 수득했다.
1H-NMR(CDCl3): 1.45(9H,s), 1.62-1.70(2H,m), 3.24(2H,q,J=6.6Hz), 3.66(2H,q,J=5.1Hz), 4.73(1H,bs).
참고예 41
3-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]프로필 아세테이트
Figure pat00059
참고예 40 에서 수득된 tert-부틸 3-히드록시프로필카르바메이트 (8.00 g) 및 에틸 아세테이트 (50 mL) 의 혼합물에 피리딘 (4.06 mL) 및 아세트산 무수물 (5.13 g) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 21 시간 동안 교반했다. 에틸 아세테이트 (200 mL) 를 상기 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 물 (100 mL), 구리 술페이트 수용액 (40 mL), 물 (60 mL) 및 포화 염수 (60 mL) 로 세정하고, 무수 소듐 술페이트로 건조했다. 감압 하에 농축하여 표제 화합물 (8.34 g) 을 무색 오일로서 수득했다.
*1H-NMR(CDCl3): 1.44(9H,s), 1.77-1.86(2H,m), 2.06(3H,s), 3.20(2H,q,J=6.3Hz), 4.12(2H,t,J=6.3Hz), 4.67(1H,bs).
참고예 42
3-(메틸아미노)프로필 아세테이트 히드로클로라이드
Figure pat00060
참고예 41 에서 수득된 3-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]프로필 아세테이트 (17.28 g) 및 메틸 요오다이드 (19.8 mL) 의 N,N-디메틸포름아미드 용액 (80 mL) 에 소듐 히드리드 (오일 중 60%, 3.82 g) 를 빙냉 하에 첨가했다. 실온에서 15 시간 동안 교반 후, 반응 혼합물을 얼음 - 암모늄 클로라이드 수용액에 붓고 디에틸 에테르 (300 mL) 로 추출했다. 디에틸 에테르 층을 포화 염수 (100 mL) 로 세정하고, 무수 소듐 술페이트로 건조했다. 감압 농축 후, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트:헥산=1:8 로 용리됨) 로 정제했다. 정제된 생성물에 4N 수소 클로라이드 - 에틸 아세테이트 용액 (40 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반했다. 디에틸 에테르 (100 mL) 를 첨가하고, 석출된 고체를 여과 수집했다. 상기 고체를 감압 하에 건조하여 표제 화합물 (2.93 g) 을 백색 고체로서 수득했다.
1H-NMR(DMSO-d6): 1.85-1.97(2H,m), 2.02(3H,s), 2.50(3H,s), 2.87-2.96(2H,m), 4.06(2H,t,J=6.3Hz), 8.87(2H,br).
참고예 43
3-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]프로필 에틸 카르보네이트
Figure pat00061
참고예 40 에서 수득된 tert-부틸 3-히드록시프로필카르바메이트 (8.00 g) 및 에틸 아세테이트 (50 mL) 의 혼합물에, 피리딘 (4.06 mL) 및 에틸 클로로카르보네이트 (5.95 g) 를 빙냉 하에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 24 시간 동안 교반했다. 에틸 아세테이트 (100 mL) 를 상기 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 물 (50 mL), 구리 술페이트 수용액 (30 mL), 물 (30 mL) 및 포화 염수 (30 mL) 로 세정하고, 무수 소듐 술페이트로 건조했다. 감압 하에 농축하여 표제 화합물 (9.31 g) 을 무색 오일로서 수득했다.
1H-NMR(CDCl3): 1.31(3H,t,J=7.1Hz), 1.44(9H,s), 1.82-1.90(2H,m), 3.22(2H,t,J=6.3Hz), 4.15-4.23(4H,m), 4.68(1H,bs).
참고예 44
에틸 3-(메틸아미노)프로필 카르보네이트 히드로클로라이드
Figure pat00062
참고예 43 에서 수득된 3-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]프로필 에틸 카르보네이트 (9.31 g) 및 메틸 요오다이드 (9.00 mL) 의 N,N-디메틸포름아미드 용액 (40 mL) 에, 소듐 히드리드 (오일 중 60%, 1.82 g) 를 빙냉 하에 첨가했다. 실온에서 12 시간 동안 교반 후, 반응 혼합물을 얼음 - 암모늄 클로라이드 수용액에 붓고, 혼합물을 디에틸 에테르 (200 mL) 로 추출했다. 디에틸 에테르 층을 포화 염수 (100 mL) 로 세정하고, 무수 소듐 술페이트로 건조했다. 감압 농축 후, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트:헥산=1:8 로 용리됨) 로 정제했다. 정제된 생성물에 4N 수소 클로라이드 - 에틸 아세테이트 용액 (40 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반했다. 디에틸 에테르 (200 mL) 를 첨가하고, 석출된 고체를 여과 수집했다. 상기 고체를 감압 하에 건조하여 표제 화합물 (4.98 g) 을 백색 고체로서 수득했다.
1H-NMR(DMSO-d6): 1.21(3H,t,J=7.1Hz), 1.91-2.00(2H,m), 2.50(3H,s), 2.88-2.98(2H,m), 4.08-4.16(4H,m), 8.90(2H,br).
참고예 45
tert-부틸 (2,3-디히드록시프로필)메틸카르바메이트
Figure pat00063
3-(메틸아미노)-1,2-프로판디올 (24.5 g) 및 에틸 아세테이트 (50 mL) 의 혼합물에, 디-tert-부틸 디카르보네이트 (51.4 g) 및 에틸 아세테이트 (10 mL) 의 혼합물을 빙냉 하에 적가했다. 실온에서 15 시간 동안 교반 후, 혼합물을 감압 하에 농축했다. 잔류물을 에틸 아세테이트 (150 mL) 에 용해시키고, 용액을 물 (80 mL), 1N 염산 (60 mL), 물 (50 mL) 및 포화 염수 (50 mL) 로 세정하고, 무수 소듐 술페이트로 건조했다. 감압 하에 농축하여 표제 화합물 (26.9 g) 을 무색 오일로서 수득했다.
1H-NMR(CDCl3): 1.47(9H,s), 2.92(3H,s), 3.20-3.36(2H,m), 3.41(2H,bs), 3.50-3.62(2H,m), 3.73-3.88(1H,m).
참고예 46
3-(메틸아미노)프로판-1,2-디일 디아세테이트 히드로클로라이드
Figure pat00064
참고예 45 에서 수득된 tert-부틸 (2,3-디히드록시프로필)메틸카르바메이트 (10.26 g) 및 에틸 아세테이트 (50 mL) 의 혼합물에, 피리딘 (10.11 mL) 및 아세트산 무수물 (12.76 g) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 24 시간 동안 교반했다. 에틸 아세테이트 (300 mL) 를 상기 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 물 (150 mL), 구리 술페이트 수용액 (100 mL), 물 (100 mL) 및 포화 염수 (100 mL) 로 세정하고, 무수 소듐 술페이트로 건조했다. 감압 농축 후, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트:헥산=1:8 로 용리됨) 로 정제했다. 정제된 생성물에 4N 수소 클로라이드 - 에틸 아세테이트 용액 (40 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반했다. 디에틸 에테르 (100 mL) 를 첨가하고, 석출된 고체를 여과 수집했다. 상기 고체를 감압 하에 건조하여 표제 화합물 (2.76 g) 을 백색 고체로서 수득했다.
1H-NMR(DMSO-d6): 2.03(3H,s), 2.07(3H,s), 2.55(3H,s), 3.18-3.22(2H,m), 4.09-4.28(2H,m), 5.20-5.27(1H,m), 9.01(2H,br).
참고예 47
디에틸 3-(메틸아미노)프로판-1,2-디일 비스카르보네이트 히드로클로라이드
Figure pat00065
참고예 45 에서 수득된 tert-부틸 (2,3-디히드록시프로필)메틸카르바메이트 (15.53 g) 및 에틸 아세테이트 (100 mL) 의 혼합물에, 피리딘 (18.35 mL) 및 에틸 클로로카르보네이트 (24.62 g) 를 빙냉 하에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 96 시간 동안 교반했다. 에틸 아세테이트 (300 mL) 를 상기 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 물 (150 mL), 구리 술페이트 수용액 (100 mL), 물 (100 mL) 및 포화 염수 (100 mL) 로 세정하고, 무수 소듐 술페이트로 건조했다. 감압 농축 후, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트:헥산=1:6 로 용리됨) 로 정제했다. 정제된 생성물에 4N 수소 클로라이드 - 에틸 아세테이트 용액 (80 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반했다. 디에틸 에테르 (200 mL) 를 첨가하고, 석출된 고체를 여과 수집했다. 상기 고체를 감압 하에 건조하여 표제 화합물 (5.93 g) 을 백색 고체로서 수득했다.
1H-NMR(DMSO-d6): 1.20-1.28(6H,m), 2.57(3H,s), 3.12-3.28(2H,m), 4.10-4.43(6H,m), 5.13-5.22(1H,m), 9.14(2H,br).
참고예 48
2-에톡시에틸 2-(메틸아미노)에틸 카르보네이트 히드로클로라이드
Figure pat00066
비스(트리클로로메틸)카르보네이트 (2.97 g) 의 테트라히드로푸란 용액 (20 mL) 에, 2-에톡시에탄올 (1.80 g) 의 테트라히드로푸란 용액 (10 mL) 을 빙냉 하에 적가했다. 이어서 피리딘 (2.43 mL) 의 테트라히드로푸란 용액 (10 mL) 을 적가하고, 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하고, 물 (50 mL) 을 잔류물에 첨가했다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (50 mL) 로 추출했다. 에틸 아세테이트 층을 0.2N 염산 (20 mL) 및 포화 염수 (50 mL) 로 세정하고, 무수 마그네슘 술페이트로 건조하고, 감압 하에 농축하여, 2-에톡시에틸 클로로카르보네이트 (1.29 g) 를 수득했다. 참고예 1 에서 수득된 tert-부틸 2-히드록시에틸(메틸)카르바메이트 (1.23 g) 의 테트라히드로푸란 용액 (15 mL) 에, 피리딘 (0.68 mL)을 첨가하고, 상기 수득된 2-에톡시에틸 클로로카르보네이트의 테트라히드로푸란 용액 (5 mL) 을 상기 혼합물에 적가하고, 혼합물을 실온에서 3 일 동안 교반했다. 반응 혼합물의 감압 농축 후, 여기에 물 (50 mL) 를 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트 (50 mL) 로 추출했다. 에틸 아세테이트 층을 5% 시트르산 수용액 (50 mL) 및 포화 염수 (50 mL) 로 세정하고, 무수 마그네슘 술페이트로 건조했다. 혼합물을 감압 하에 농축하고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트:헥산=1:5, 이어서 2:3 로 용리됨) 로 정제했다. 정제된 생성물 (1.60 g) 을 디에틸 에테르 (3 mL) 에 용해시키고, 4N 수소 클로라이드 - 에틸 아세테이트 용액 (3 mL) 를 첨가했다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 석출된 고체를 여과 수집하고, 감압 하에 건조하여 표제 화합물 (0.94 g) 을 백색 고체로서 수득했다.
1H-NMR(DMSO-d6): 1.10(3H,t,J=7.0Hz), 2.57(3H,s), 3.18-3.25(2H,m), 3.44(2H,q,J=7.0Hz), 3.56-3.60(2H,m), 4.19-4.24(2H,m), 4.30-4.37(2H,m), 8.79(2H,br).
참고예 49
3-메톡시프로필 2-(메틸아미노)에틸 카르보네이트 히드로클로라이드
Figure pat00067
리튬 알루미늄 히드리드 (2.85 g) 및 디에틸 에테르 (100 mL) 의 혼합물에, 메틸 3-메톡시프로파노에이트 (11.8 g) 의 테트라히드로푸란 용액 (50 mL) 을 빙냉 하에 서서히 적가했다. 실온에서 1 시간 동안 교반 후, 혼합물을 다시 빙냉하고, 물 (3 mL) 및 10% 소듐 히드록시드 수용액 (3 mL) 을 적가했다. 혼합물이 실온에 이르도록 하여, 물 (9 mL) 을 적가했다. 혼합물을 잠시 교반했다. 침전물을 여과하고 여액을 감압 하에 농축하여, 3-메톡시프로판올 (7.64 g) 을 무색 오일로서 수득했다.
*1H-NMR(CDCl3): 1.83(2H,quintet,J=5.8Hz), 2.43(1H,t,J=5.3Hz), 3.36(3H,s), 3.57(2H,t,J=6.0Hz), 3.77(2H,q,J=5.5Hz).
비스(트리클로로메틸)카르보네이트 (4.45 g) 의 테트라히드로푸란 용액 (50 mL) 에, N-에틸디이소프로필아민 (5.75 mL) 를 빙냉 하에 적가했다. 잠시 교반 후, 상기 수득된 3-메톡시프로판올 (2.70 g) 의 테트라히드로푸란 용액 (15 mL) 을 적가했다. 혼합물을 30 분 동안 빙냉 하에 그리고 실온에서 1 일 동안 교반했다. 반응 혼합물의 감압 농축 후, 묽은 염산 (50 mL) 을 잔류물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트 (80 mL) 로 추출했다. 에틸 아세테이트 층을 0.2N 염산 (30 mL) 및 포화 염수 (30 mL) 로 세정하고, 무수 마그네슘 술페이트로 건조하고, 감압 하에 농축하여, 3-메톡시프로필 클로로카르보네이트 (4.39 g) 를 수득했다. 참고예 1 에서 수득된 tert-부틸 2-히드록시에틸(메틸)카르바메이트 (1.75 g) 의 테트라히드로푸란 용액 (20 mL) 에, 피리딘 (0.97 mL) 을 첨가하고, 상기 수득된 3-메톡시프로필 클로로카르보네이트 (1.83 g) 의 테트라히드로푸란 용액 (5 mL) 을 적가하고, 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반했다. 피리딘 (0.65 mL) 및 3-메톡시프로필 클로로카르보네이트 (1.22 g) 의 테트라히드로푸란 용액 (5 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 1 시간 동안 추가 교반했다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하고, 물 (50 mL) 을 잔류물에 첨가했다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (80 mL) 로 추출하고, 에틸 아세테이트 층을 5% 시트르산 수용액 (50 mL) 및 포화 염수 (50 mL) 로 세정하고, 무수 마그네슘 술페이트로 건조하고, 감압 하에 농축했다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트:헥산=1:9, 이어서 3:7 로 용리됨) 로 정제했다. 정제된 생성물 (3.40 g) 을 디에틸 에테르 (5 mL) 에 용해시키고, 4N 수소 클로라이드 - 에틸 아세테이트 용액 (5 mL) 을 첨가했다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 반응 혼합물을 감압 하에 농축했다. 결정화를 위해 디에틸 에테르를 첨가하여, 표제 화합물 (2.06 g) 을 무색 고체로서 수득했다.
1H-NMR(DMSO-d6): 1.78-1.90(2H,m), 2.54(3H,s), 3.15-3.25(2H,m), 3.23(3H,s), 3.33-3.42(2H,m), 4.16(2H,t,J=6.0Hz), 4.36(2H,t,J=6.0Hz), 9.27(2H,br).
참고예 50
2-(메틸아미노)에틸 N,N-디메틸글리시네이트 디히드로클로라이드
Figure pat00068
참고예 1 에서 수득된 tert-부틸 2-히드록시에틸(메틸)카르바메이트 (3.50 g), N,N-디메틸글리신 히드로클로라이드 (5.29 g), 1-에틸-3-[3-(디메틸아미노)프로필]카르보디이미드 히드로클로라이드 (7.67 g), 트리에틸아민 (5.58 mL), 4-디메틸아미노피리딘 (1.22 g) 및 N,N-디메틸포름아미드 (50 mL) 의 혼합물을 실온에서 밤새 교반했다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하고, 포화 소듐 수소 카르보네이트 수용액 (50 mL) 을 잔류물에 첨가했다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (100 mL) 로 추출했다. 에틸 아세테이트 층을 포화 염수 (50 mL) 로 세정하고, 무수 마그네슘 술페이트로 건조하고, 감압 하에 농축했다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (메탄올:에틸 아세테이트=5:95, 이어서 20:80 로 용리됨) 로 정제했다. 1N 염산 (24 mL) 을 정제된 생성물 (2.46 g) 에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반했다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하여, 표제 화합물 (2.14 g) 을 무색 고체로서 수득했다.
1H-NMR(DMSO-d6): 2.52(3H,s), 2.85(6H,s), 3.20(2H,m), 4.30(2H,s), 4.43-4.49(2H,m), 9.60(2H,br), 10.81(1H,br).
참고예 51
S-[2-(메틸아미노)에틸] 티오아세테이트 히드로클로라이드
Figure pat00069
참고예 1 에서 수득된 tert-부틸 2-히드록시에틸(메틸)카르바메이트 (3.50 g), 티오아세트산 (1.72 mL) 및 트리페닐포스핀 (7.87 g) 의 테트라히드로푸란 용액 (50 mL) 에, 디이소프로필 아조디카르복실레이트 (5.91 mL) 의 테트라히드로푸란 용액 (10 mL) 을 빙냉 하에 서서히 적가했다. 혼합물을 빙냉 하에 1 시간 동안 그리고 실온에서 2 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 다시 빙냉하고, 트리페닐포스핀 (7.87 g) 및 디이소프로필 아조디카르복실레이트 (5.91 mL) 의 테트라히드로푸란 용액 (10 mL) 을 첨가했다. 혼합물을 빙냉 하에 30 분 동안 교반했다. 티오아세트산 (1.14 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 빙냉 하에 30 분 동안 그리고 실온에서 밤새 교반했다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하고, 헥산 및 디이소프로필 에테르를 잔류물에 첨가했다. 침전물을 여과하고 여액을 감압 하에 농축했다. 상기 단계를 반복하고, 포화 소듐 수소 카르보네이트 수용액 (50 mL) 을 첨가했다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (100 mL) 로 추출했다. 에틸 아세테이트 층을 포화 염수 (50 mL) 로 세정하고, 무수 마그네슘 술페이트로 건조하고, 감압 하에 농축했다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트:헥산=5:95, 이어서 15:85 로 용리됨) 로 정제했다. 정제된 생성물 (4.47 g) 에 4N 수소 클로라이드 - 에틸 아세테이트 용액 (10 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반했다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하고, 결정화를 위해 에틸 아세테이트 및 디에틸 에테르를 잔류물에 첨가하여 표제 화합물 (1.79 g) 을 담황색 고체로서 수득했다.
1H-NMR(DMSO-d6): 2.38(3H,s), 2.52(3H,s), 2.96-3.08(2H,m), 3.12-3.20(2H,m), 9.35(2H,br).
참고예 52
에틸 2-[2-(메틸아미노)에톡시]에틸 카르보네이트 히드로클로라이드
Figure pat00070
2-(2-아미노에톡시)에탄올 (99.52 g) 및 에틸 아세테이트 (200 mL) 의 혼합물에, 디-tert-부틸 디카르보네이트 (208.57 g) 및 에틸 아세테이트 (50 mL) 의 혼합물을 빙냉 하에 적가했다. 실온에서 60 시간 동안 교반 후, 혼합물을 감압 하에 농축했다. 잔류물을 에틸 아세테이트 (500 mL) 에 용해시키고, 물 (200 mL), 1N 염산 (200 mL), 물 (300 mL) 및 포화 염수 (300 mL) 로 세정하고, 무수 소듐 술페이트로 건조했다. 감압 농축으로 tert-부틸 [2-(2-히드록시에톡시)에틸]카르바메이트 (169.2 g) 를 무색 오일로서 수득했다.
1H-NMR(CDCl3): 1.45(9H,s), 3.33(2H,q,J=5.1Hz), 3.54-3.59(4H,m), 3.74(2H,q,J=5.1Hz), 4.88(2H,bs).
상기 수득된 tert-부틸 [2-(2-히드록시에톡시)에틸]카르바메이트 (53.93 g) 및 에틸 아세테이트 (350 mL) 의 혼합물에, 피리딘 (53.78 mL) 및 에틸 클로로카르보네이트 (70.57 g) 를 빙냉 하에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 96 시간 동안 교반했다. 에틸 아세테이트 (500 mL) 를 상기 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 물 (500 mL), 구리 술페이트 수용액 (200 mL), 물 (300 mL) 및 포화 염수 (300 mL) 로 세정하고, 무수 소듐 술페이트로 건조했다. 감압 농축으로 2-[2-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]에톡시]에틸 에틸 카르보네이트 (93.19 g) 를 무색 오일로서 수득했다.
1H-NMR(CDCl3): 1.32(3H,t,J=7.2Hz), 1.44(9H,s), 3.32(2H,t, J=5.1Hz), 3.54(2H,t, J=5.1Hz), 3.67-3.74(2H,m), 4.21(2H,q, J=7.2Hz), 4.26-4.31(2H,m), 4.91(1H,bs).
상기 수득된 2-[2-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]에톡시]에틸 에틸 카르보네이트 (93.15 g) 및 메틸 요오다이드 (83.6 mL) 의 N,N-디메틸포름아미드 용액 (350 mL) 에, 소듐 히드리드 (오일 중 60%, 16.12 g) 를 빙냉 하에 첨가했다. 실온에서 24 시간 동안 교반 후, 반응 혼합물을 얼음 - 암모늄 클로라이드 수용액에 붓고, 디에틸 에테르 (800 mL) 로 추출했다. 디에틸 에테르 층을 포화 염수 (300 mL) 로 세정하고, 무수 마그네슘 술페이트로 건조시켰다. 감압 농축 후, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트:헥산=1:8 로 용리됨) 로 정제했다. 정제된 생성물에 4N 수소 클로라이드 - 에틸 아세테이트 용액 (300 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반했다. 디에틸 에테르 (300 mL) 를 첨가하고, 석출된 고체를 여과 수집했다. 상기 고체를 감압 하에 건조하여 표제 화합물 (33.21 g) 을 백색 고체로서 수득했다.
1H-NMR(DMSO-d6): 1.21(3H,t,J=7.2Hz), 2.51(3H,s), 3.02-3.09(2H,m), 3.65-3.72(4H,m), 4.12(2H,q,J=7.2Hz), 4.22(2H,t,J=4.5Hz), 9.06(2H,br).
참고예 53
에틸 2-[메틸[[2-(메틸아미노)에톡시]카르보닐]아미노]에틸 카르보네이트 히드로클로라이드
Figure pat00071
비스(트리클로로메틸)카르보네이트 (11.87 g) 의 테트라히드로푸란 용액 (100 mL) 에, 피리딘 (9.71 mL) 의 테트라히드로푸란 용액 (20 mL) 을 빙냉 하에 적가했다. 빙냉 하에 30 분 동안 교반 후, 참고예 1 에서 수득된 tert-부틸 2-히드록시에틸(메틸)카르바메이트 (17.52 g) 의 테트라히드로푸란 용액 (20 mL) 을 적가하고, 혼합물을 실온에서 15 시간 동안 교반했다. 감압 농축 후, 물 (500 mL) 및 무수 소듐 술페이트를 잔류물에 첨가했다. 여과 후, 여액을 감압 하에 농축했다. 수득된 잔류물에 2-(메틸아미노)에탄올 (5.00 g) 의 에틸 아세테이트 용액 (50 mL) 및 트리에틸아민 (10.0 mL) 을 빙냉 하에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 15 시간 동안 교반했다. 에틸 아세테이트 (300 mL) 를 상기 반응 혼합물에 첨가하고, 물 (150 mL) 및 포화 염수 (200 mL) 로 세정하고, 무수 소듐 술페이트로 건조했다. 감압 농축 후, 잔류물 및 에틸 아세테이트 (100 mL) 의 혼합물에 피리딘 (2.91 mL) 및 에틸 클로로카르보네이트 (3.44 g) 를 빙냉 하에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 48 시간 동안 교반했다. 에틸 아세테이트 (200 mL) 를 상기 반응 혼합물에 첨가하고, 물 (100 mL), 구리 술페이트 수용액 (50 mL), 물 (50 mL) 및 포화 염수 (50 mL) 로 세정하고, 무수 소듐 술페이트로 건조했다. 혼합물을 감압 하에 농축하고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트:헥산=1:3 로 용리됨) 로 정제했다. 정제된 생성물에 4N 수소 클로라이드 - 에틸 아세테이트 용액 (30 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반했다. 디에틸 에테르 (100 mL) 를 첨가하고, 석출된 고체를 여과 수집했다. 상기 고체를 감압 하에 건조하여 표제 화합물 (2.90 g) 을 백색 고체로서 수득했다.
1H-NMR(DMSO-d6): 1.21(3H,t,J=7.2Hz), 2.57(3H,bs), 2.86(1.5H,s), 2.93(1.5H,s), 3.16(2H,bs), 3.34(1H,bs), 3.48(1H,t,J=5.1Hz), 3.58(1H,t,J=5.1Hz), 4.12(2H,q,J=7.2Hz), 4.16-4.24(4H,m), 8.94(1H,br).
참고예 54
2-(메틸아미노)에틸 1-메틸피페리딘-4-카르복실레이트 디히드로클로라이드
Figure pat00072
에틸 피페리딘-4-카르복실레이트 (4.72 g), 메틸 요오다이드 (2.24 mL), 포타슘 카르보네이트 (8.29 g) 및 아세토니트릴 (50 mL) 의 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하고, 물 (150 mL) 을 첨가했다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (150 mL) 로 추출했다. 에틸 아세테이트 층을 포화 염수 (100 mL) 로 세정하고, 무수 마그네슘 술페이트로 건조하고, 감압 하에 농축했다. 1N 소듐 히드록시드 수용액 (20 mL) 을 잔류물 (2.64 g) 에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반했다. 1N 염산 (20 mL) 을 첨가함으로써 반응 혼합물을 중화하고, 혼합물을 감압 하에 농축했다. 에탄올을 잔류물에 첨가하고, 침전물을 여과했다. 여액을 감압 하에 농축했다. 상기 단계를 반복하고, 결정화를 위해 에탄올 및 에틸 아세테이트를 잔류물에 첨가하여, 1-메틸피페리딘-4-카르복실산 (1.79 g) 을 무색 고체로서 수득했다.
1H-NMR(CD3OD): 1.80-1.98(2H,m), 2.00-2.14(2H,m), 2.28-2.42(1H,m), 2.78(3H,s), 2.88-3.04(2H.m), 3.32-3.44(2H.m).
상기 수득된 1-메틸피페리딘-4-카르복실산 (1.72 g), 참고예 1 에서 수득된 tert-부틸 2-히드록시에틸(메틸)카르바메이트 (1.75 g), 1-에틸-3-[3-(디메틸아미노)프로필]카르보디이미드 히드로클로라이드 (2.30 g), 4-디메틸아미노피리딘 (0.24 g) 및 아세토니트릴 (50 mL) 의 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하고, 포화 소듐 수소 카르보네이트 수용액 (50 mL) 을 잔류물에 첨가했다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (100 mL) 로 추출했다. 에틸 아세테이트 층을 포화 염수 (50 mL) 로 세정하고, 무수 마그네슘 술페이트로 건조하고, 감압 하에 농축했다. 잔류물을 염기성 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트:헥산=50:50, 이어서 80:20 로 용리됨) 로 정제했다. 정제된 생성물 (2.73 g) 에, 1N 염산 (25 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반했다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하고, 이소프로판올을 첨가했다. 혼합물을 감압 하에 재농축하고, 석출된 고체를 여과 수집하여 표제 화합물 (1.72 g) 을 무색 고체로서 수득했다.
1H-NMR(DMSO-d6): 1.70-2.20(4H,m), 2.40-3.50(13H,m), 4.31(2H,m), 9.25(2H,br), 10.77(1H,br).
참고예 55
2-[[4-(아미노카르보닐)페닐]아미노]에틸 아세테이트
Figure pat00073
4-플루오로벤조니트릴 (6.06 g), 2-아미노에탄올 (3.71 g), 포타슘 카르보네이트 (8.29 g) 및 디메틸 술폭시드 (50 mL) 의 혼합물을 100℃ 에서 밤새 교반했다. 물 (200 mL) 를 상기 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트 (200 mL×4) 로 추출했다. 에틸 아세테이트 층을 포화 염수 (100 mL) 로 세정하고, 무수 마그네슘 술페이트로 건조하고, 감압 하에 농축했다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트:헥산=30:70, 이어서 50:50, 이어서 80:20, 이어서 에틸 아세테이트로 용리됨) 로 정제하여, 4-[(2-히드록시에틸)아미노]벤조니트릴 (5.89 g) 을 황색 고체로서 수득했다.
1H-NMR(CDCl3): 2.04(1H,t,J=4.8Hz), 3.33(2H,m), 3.86(2H,q,J=4.8Hz), 4.66(1H,br), 6.58(2H,d,J=8.7Hz), 7.39(2H,d,J=8.7Hz).
상기 수득된 4-[(2-히드록시에틸)아미노]벤조니트릴 (0.81 g), 포타슘 히드록시드 (1.12 g) 및 tert-부탄올 (20 mL) 의 혼합물을 100℃ 에서 1 시간 동안 교반했다. 물 (100 mL) 을 상기 반응 혼합물에 첨가하고, 에틸 아세테이트 (100 mL) 로 추출했다. 에틸 아세테이트 층을 포화 염수 (80 mL) 로 세정하고, 무수 마그네슘 술페이트로 건조하고, 감압 하에 농축했다. 잔류물 (0.83 g), 피리딘 (0.49 mL) 및 4-디메틸아미노피리딘 (0.061 g) 의 테트라히드로푸란 용액 (10 mL) 에, 아세트산 무수물 (0.57 mL) 의 테트라히드로푸란 용액 (1 mL) 을 적가했다. 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하고, 물 (80 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트 (100 mL) 로 추출했다. 에틸 아세테이트 층을 포화 염수 (80 mL) 로 세정하고, 무수 마그네슘 술페이트로 건조하고, 감압 하에 농축했다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트:헥산=30:70, 이어서 60:40 로 용리됨) 로 정제하여, 표제 화합물 (0.68 g) 을 무색 고체로서 수득했다.
1H-NMR(CDCl3): 2.08(3H,s), 3.44(2H,q,J=5.6Hz), 4.29(2H,t,J=5.4Hz), 4.48(1H,br), 6.59(2H,d,J=8.9Hz), 7.43(2H,d,J=8.9Hz).
참고예 56
2-(메틸아미노)에틸 1-메틸-4-피페리디닐 카르보네이트 디히드로클로라이드
Figure pat00074
N,N'-카르보닐디이미다졸 (3.36 g) 의 테트라히드로푸란 용액 (40 mL) 에, 참고예 1 에서 수득된 tert-부틸 2-히드록시에틸(메틸)카르바메이트 (3.30 g) 의 테트라히드로푸란 용액 (10 mL) 을 빙냉 하에 서서히 적가했다. 혼합물을 빙냉 하에 40 분 동안 실온에서 2 시간 동안 교반했다. N,N'-카르보닐디이미다졸 (0.31 g) 을 첨가하고, 혼합물을 추가로 3 일 동안 교반했다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하고, 에틸 아세테이트 (150 mL) 를 잔류물에 첨가했다. 혼합물을 포화 염수 (100 mL×2), 물 (50 mL×3) 및 포화 염수 (50 mL) 로 세정하고, 무수 마그네슘 술페이트로 건조하고, 감압 하에 농축하여 2-[(tert-부톡시카르보닐)(메틸)아미노]에틸 1H-이미다졸-1-카르복실레이트 (5.24 g) 를 무색 오일로서 수득했다.
1H-NMR(CDCl3): 1.39(9H×0.5,s), 1.42(9H×0.5,s), 2.94(3H,m), 3.63(2H,m), 4.51(2H,t,J=5.3Hz), 7.06(1H,m), 7.42(1H,m), 8.13(1H,s).
상기 수득된 2-[(tert-부톡시카르보닐)(메틸)아미노]에틸 1H-이미다졸-1-카르복실레이트 (1.35 g), 1-메틸-4-피페리디놀 (1.38 g) 및 아세토니트릴 (20 mL) 의 혼합물을 실온에서 밤새 교반했다. 1-메틸-4-피페리디놀 (0.92 g) 를 첨가하고 혼합물을 밤새 교반했다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하고, 포화 소듐 수소 카르보네이트 수용액 (50 mL) 을 잔류물에 첨가했다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (100 mL) 로 추출했다. 에틸 아세테이트 층을 포화 염수 (50 mL) 로 세정하고, 무수 마그네슘 술페이트로 건조하고, 감압 하에 농축했다. 1N 염산 (12 mL) 을 잔류물 (1.60 g) 에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반했다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하고, 물, 이소프로판올 및 에틸 아세테이트를 첨가하고, 석출된 고체를 여과 수집하여, 표제 화합물 (1.09 g) 을 무색 고체로서 수득했다.
1H-NMR(DMSO-d6): 1.85-2.20(4H,m), 2.55(3H,s), 2.70(3H×0.5,s), 2.73(3H×0.5,s), 2.90-3.50(6H,m), 4.38(2H,m), 4.65-5.00(1H,m), 9.21(2H,br), 11.10(1H,br).
합성예 1
2-[메틸[[(R)-2-[[[3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-2-피리딜]메틸]술피닐]-1H-벤즈이미다졸-1-일]카르보닐]아미노]에틸 아세테이트
Figure pat00075
비스(트리클로로메틸)카르보네이트 (0.50 g) 의 테트라히드로푸란 용액 (30 mL) 에, 피리딘 (0.40 mL) 의 테트라히드로푸란 용액 (1 mL) 을 빙냉 하에 적가했다. 빙냉 하에 30 분 동안 교반 후, 참고예 2 에서 수득된 2-(메틸아미노)에틸 아세테이트 히드로클로라이드 (0.77 g) 를 첨가했다. 트리에틸아민 (0.70 mL) 의 테트라히드로푸란 용액 (1 mL) 을 적가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반했다. 감압 농축 후, 물 (50 mL) 을 잔류물에 첨가했다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (50 mL) 로 추출했다. 에틸 아세테이트 층을 포화 염수 (50 mL) 로 세정하고, 무수 마그네슘 술페이트로 건조시켰다. 혼합물을 감압 하에 농축하고, 잔류물을 테트라히드로푸란 (20 mL) 에 용해시켰다. (R)-2-[[[3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-2-피리딜]메틸]술피닐]-1H-벤즈이미다졸 (1.11 g), 트리에틸아민 (0.84 mL) 및 4-디메틸아미노피리딘 (촉매량) 을 첨가하고, 혼합물을 60℃ 에서 밤새 교반했다. 감압 농축 후, 물 (50 mL) 을 잔류물에 첨가했다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (50 mL) 로 추출했다. 에틸 아세테이트 층을 포화 염수 (50 mL) 로 세정하고, 무수 마그네슘 술페이트로 건조시켰다. 감압 농축 후, 잔류물을 염기성 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트:헥산=1:1, 이어서 에틸 아세테이트로 용리됨) 로, 그리고 추가로 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트:헥산=2:1, 이어서 에틸 아세테이트, 이어서 아세톤:에틸 아세테이트=1:4, 이어서 1:1 로 용리됨) 에 의해 정제하여, 표제 화합물 (1.13 g) 을 황색 비결정 고체로서 수득했다.
1H-NMR(CDCl3): 2.10(3H,s), 2.24(3H,s), 3.09(3H,bs), 3.60-4.00(2H,br), 4.25-4.50(4H,m), 4.89(1H,d,J=13.3Hz), 5.05(1H,d,J=13.3Hz), 6.65(1H,d,J=5.5Hz), 7.35-7.51(3H,m), 7.80-7.90(1H,m), 8.35(1H,d,J=5.5Hz).
합성예 2
2-[메틸[[(R)-2-[[[3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-2-피리딜]메틸]술피닐]-1H-벤즈이미다졸-1-일]카르보닐]아미노]에틸 트리메틸아세테이트
Figure pat00076
비스(트리클로로메틸)카르보네이트 (0.50 g) 의 테트라히드로푸란 용액 (30 mL) 에 피리딘 (0.40 mL) 의 테트라히드로푸란 용액 (1 mL) 을 빙냉 하에 적가했다. 빙냉 하에 1 시간 동안 교반 후, 참고예 3 에서 수득된 2-(메틸아미노)에틸 트리메틸아세테이트 히드로클로라이드 (0.98 g) 를 첨가했다. 트리에틸아민 (0.70 mL) 의 테트라히드로푸란 용액 (1 mL) 을 적가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반했다. 감압 농축 후, 물 (50 mL) 을 잔류물에 첨가했다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (50 mL) 로 추출했다. 에틸 아세테이트 층을 포화 염수 (50 mL) 로 세정하고, 무수 마그네슘 술페이트로 건조시켰다. 상기 층을 감압 하에 농축하고, 잔류물을 테트라히드로푸란 (20 mL) 에 용해시켰다. (R)-2-[[[3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-2-피리딜]메틸]술피닐]-1H-벤즈이미다졸 (1.11 g), 트리에틸아민 (0.84 mL) 및 4-디메틸아미노피리딘 (0.037 g) 을 첨가하고, 혼합물을 60℃ 에서 밤새 교반했다. 감압 농축 후, 물 (50 mL) 을 잔류물에 첨가했다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (50 mL) 로 추출했다. 에틸 아세테이트 층을 포화 염수 (50 mL) 로 세정하고, 무수 마그네슘 술페이트로 건조시켰다. 감압 농축 후, 잔류물을 플래시 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (아세톤:헥산=1:3, 이어서 3:2 로 용리됨) 로 정제했다. 아세톤-디이소프로필 에테르로 부터의 결정화 및 아세톤-디이소프로필 에테르로 부터의 재결정화로 표제 화합물 (1.01 g)을 무색 고체로서 수득했다.
1H-NMR(CDCl3): 1.23(9H,s), 2.23(3H,s), 3.08(3H,bs), 3.40-4.30(2H,br), 4.30-4.50(4H,m), 4.80-5.20(2H,br), 6.64(1H,d,J=5.7Hz), 7.35-7.50(3H,m), 7.78-7.88(1H,m), 8.35(1H,d,J=5.7Hz).
합성예 3
2-[메틸[[(R)-2-[[[3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-2-피리딜]메틸]술피닐]-1H-벤즈이미다졸-1-일]카르보닐]아미노]에틸 시클로헥산카르복실레이트
Figure pat00077
비스(트리클로로메틸)카르보네이트 (0.50 g) 의 테트라히드로푸란 용액 (30 mL) 에 피리딘 (0.40 mL) 의 테트라히드로푸란 용액 (1 mL) 을 빙냉 하에 적가했다. 빙냉 하에 30 분 동안 교반 후, 2-(메틸아미노)에틸 시클로헥산. 참고예 4 에서 수득된 카르복실레이트 히드로클로라이드 (1.11 g) 를 첨가했다. 트리에틸아민 (0.70 mL) 의 테트라히드로푸란 용액 (1 mL) 을 적가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반했다. 감압 농축 후, 물 (50 mL) 을 잔류물에 첨가했다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (50 mL) 로 추출했다. 에틸 아세테이트 층을 포화 염수 (50 mL) 로 세정하고, 무수 마그네슘 술페이트로 건조시켰다. 상기 층을 감압 하에 농축하고, 잔류물을 테트라히드로푸란 (20 mL) 에 용해시켰다. (R)-2-[[[3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-2-피리딜]메틸]술피닐]-1H-벤즈이미다졸 (1.11 g), 트리에틸아민 (0.84 mL) 및 4-디메틸아미노피리딘 (0.037 g) 을 첨가하고, 혼합물을 60℃ 에서 밤새 교반했다. 감압 농축 후, 물 (50 mL) 을 잔류물에 첨가했다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (50 mL) 로 추출했다. 에틸 아세테이트 층을 포화 염수 (50 mL) 로 세정하고, 무수 마그네슘 술페이트로 건조시켰다. 감압 농축 후, 잔류물을 플래시 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (아세톤:헥산=1:3, 이어서 3:2 로 용리됨) 로 정제했다. 아세톤-디이소프로필 에테르로부터의 결정화 및 아세톤-디이소프로필 에테르로 부터의 재결정화로 표제 화합물 (1.11 g) 을 무색 고체로서 수득했다.
1H-NMR(CDCl3): 1.10-1.55(5H,m), 1.55-1.82(3H,m), 1.84-1.98(2H,m), 2.23(3H,s), 2.27-2.40(1H,m), 3.08(3H,bs), 3.40-4.30(2H,br), 4.30-4.50(4H,m), 4.80-5.15(2H,br), 6.64(1H,d,J=5.4Hz), 7.35-7.48(3H,m), 7.84(1H,d,J=6.9Hz), 8.34(1H,d,J=5.4Hz).
합성예 4
2-[메틸[[(R)-2-[[[3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-2-피리딜]메틸]술피닐]-1H-벤즈이미다졸-1-일]카르보닐]아미노]에틸 벤조에이트
Figure pat00078
비스(트리클로로메틸)카르보네이트 (0.50 g) 의 테트라히드로푸란 용액 (30 mL) 에, 피리딘 (0.40 mL) 의 테트라히드로푸란 용액 (1 mL) 을 빙냉 하에 적가했다. 빙냉 하에 1 시간 동안 교반 후, 참고예 5 에서 수득된 2-(메틸아미노)에틸 벤조에이트 히드로클로라이드 (1.08 g) 를 첨가했다. 트리에틸아민 (0.70 mL) 의 테트라히드로푸란 용액 (1 mL) 을 적가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반했다. 감압 농축 후, 물 (50 mL) 을 잔류물에 첨가했다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (50 mL) 로 추출했다. 에틸 아세테이트 층을 포화 염수 (50 mL) 로 세정하고, 무수 마그네슘 술페이트로 건조시켰다. 상기 층을 감압 하에 농축하고, 잔류물을 테트라히드로푸란 (20 mL) 에 용해시켰다. (R)-2-[[[3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-2-피리딜]메틸]술피닐]-1H-벤즈이미다졸 (1.11 g), 트리에틸아민 (0.84 mL) 및 4-디메틸아미노피리딘 (0.037 g) 을 첨가하고, 혼합물을 60℃ 에서 밤새 교반했다. 감압 농축 후, 물 (50 mL) 을 잔류물에 첨가했다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (50 mL) 로 추출했다. 에틸 아세테이트 층을 포화 염수 (50 mL) 로 세정하고, 무수 마그네슘 술페이트로 건조시켰다. 감압 농축 후, 잔류물을 플래시 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (아세톤:헥산=1:3, 이어서 3:2 로 용리됨) 로 정제했다. 아세톤-디에틸 에테르로부터의 결정화 및 아세톤-디에틸 에테르로부터의 재결정화로 표제 화합물 (1.09 g) 을 무색 고체로서 수득했다.
1H-NMR(CDCl3): 2.22(3H,s), 3.12(3H,bs), 3.50-4.30(2H,br), 4.37(2H,q,J=7.8Hz), 4.68(2H,m), 4.80-5.20(2H,br), 6.63(1H,d,J=5.7Hz), 7.26-7.48(5H,m), 7.53-7.61(1H,m), 7.82(1H,d,J=8.1Hz), 8.04(2H,d,J=7.2Hz), 8.33(1H,d,J=5.7Hz).
합성예 5
2-[메틸[[2-[[[3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-2-피리딜]메틸]술피닐]-1H-벤즈이미다졸-1-일]카르보닐]아미노]에틸 벤조에이트
비스(트리클로로메틸)카르보네이트 (0.99 g) 의 테트라히드로푸란 용액 (30 mL) 에, 피리딘 (0.81 mL) 의 테트라히드로푸란 용액 (2 mL) 을 빙냉 하에 적가했다. 빙냉 하에 30 분 동안 교반 후, 참고예 5 에서 수득된 2-(메틸아미노)에틸 벤조에이트 히드로클로라이드 (2.16 g) 를 첨가했다. 트리에틸아민 (1.39 mL) 의 테트라히드로푸란 용액 (2 mL) 첨가 후, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반했다. 감압 농축 후, 에틸 아세테이트 (100 mL) 및 물 (100 mL) 을 잔류물에 첨가하고, 혼합물을 교반했다. 에틸 아세테이트 층을 분리하여 취하고, 포화 염수 (50 mL) 로 세정하고, 무수 마그네슘 술페이트로 건조시켰다. 감압 농축 후, 잔류물을 테트라히드로푸란 (40 mL) 에 용해시켰다. 2-[[[3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-2-피리딜]메틸]술피닐]-1H-벤즈이미다졸 (2.90 g), 트리에틸아민 (2.20 mL) 및 4-디메틸아미노피리딘 (0.096 g) 을 첨가하고, 혼합물을 60℃ 에서 2 시간 동안 교반했다. 감압 농축 후, 에틸 아세테이트 (150 mL) 및 물 (80 mL) 을 잔류물에 첨가하고, 혼합물을 교반했다. 에틸 아세테이트 층을 분리하여 취하고, 포화 염수 (50 mL) 로 세정하고, 무수 마그네슘 술페이트로 건조시켰다. 감압 농축 후, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트:헥산=1:1, 이어서 에틸 아세테이트로 용리됨) 로 정제했다. 아세톤으로부터의 재결정화로 표제 화합물 (2.62 g) 을 무색 고체로서 수득했다.
1H-NMR(CDCl3): 2.22(3H,s), 3.13(3H,bs), 3.68-3.98(2H,bm), 4.38(2H,q,J=7.8Hz), 4.69(2H,m), 4.80-5.10(2H,bm), 6.64(1H,d,J=5.7Hz), 7.27-7.48(5H,m), 7.59(1H,m), 7.83(1H,m), 8.06(2H,d,J=6.0Hz), 8.35(1H,d,J=5.7Hz).
합성예 6
2-[메틸[[(R)-2-[[[3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-2-피리딜]메틸]술피닐]-1H-벤즈이미다졸-1-일]카르보닐]아미노]에틸 4-메톡시벤조에이트
Figure pat00080
비스(트리클로로메틸)카르보네이트 (0.584 g) 의 테트라히드로푸란 용액 (18 mL) 에 피리딘 (0.49 mL) 의 테트라히드로푸란 용액 (1 mL) 을 빙냉 하에 적가했다. 빙냉 하에 40 분 동안 교반 후, 참고예 6 에서 수득된 2-(메틸아미노)에틸 4-메톡시벤조에이트 히드로클로라이드 (1.48 g) 을 첨가했다. 트리에틸아민 (0.84 mL) 의 테트라히드로푸란 용액 (1 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 80 분 동안 교반했다. 감압 농축 후, 에틸 아세테이트 (80 mL) 및 물 (50 mL) 을 잔류물에 첨가하고 혼합물을 교반했다. 에틸 아세테이트 층을 분리하여 취하고, 포화 염수 (30 mL) 로 세정하고, 무수 마그네슘 술페이트로 건조시켰다. 감압 농축 후, 잔류물을 테트라히드로푸란 (25 mL) 에 용해시켰다. (R)-2-[[[3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-2-피리딜]메틸]술피닐]-1H-벤즈이미다졸 (1.55 g), 트리에틸아민 (1.17 mL) 및 4-디메틸아미노피리딘 (0.051 g) 을 첨가하고, 혼합물을 60℃ 에서 3 시간 동안 교반했다. 감압 농축 후, 에틸 아세테이트 (150 mL) 및 물 (50 mL) 을 잔류물에 첨가하고, 혼합물을 교반했다. 에틸 아세테이트 층을 분리하여 취하고, 포화 염수 (50 mL) 로 세정하고, 무수 마그네슘 술페이트로 건조시켰다. 감압 농축 후, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트:헥산=1:1, 이어서 에틸 아세테이트로 용리됨) 로 정제했다. 에틸 아세테이트-헥산으로부터의 재결정화로 표제 화합물 (1.08 g) 을 무색 고체로서 수득했다.
1H-NMR(CDCl3): 2.22(3H,s), 3.11(3H,bs), 3.68-3.90(2H,bm), 3.85(3H,s), 4.37(2H,q,J=7.9Hz), 4.58-4.72(2H,m), 4.82-5.14(2H,bm), 6.63(1H,d,J=5.7Hz), 6.91(2H,d,J=9.0Hz), 7.27-7.40(3H,m), 7.82(1H,m), 7.99(2H,d,J=9.0Hz), 8.33(1H,d,J=5.7Hz).
합성예 7
2-[메틸[[(R)-2-[[[3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-2-피리딜]메틸]술피닐]-1H-벤즈이미다졸-1-일]카르보닐]아미노]에틸 3-클로로벤조에이트
Figure pat00081
비스(트리클로로메틸)카르보네이트 (0.582 g) 의 테트라히드로푸란 용액 (20 mL) 에 피리딘 (0.49 mL) 의 테트라히드로푸란 용액 (1 mL) 을 빙냉 하에 적가했다. 빙냉 하에 30 분 동안 교반 후, 참고예 7 에서 수득된 2-(메틸아미노)에틸 3-클로로벤조에이트 히드로클로라이드 (1.50 g) 를 첨가했다. 트리에틸아민 (0.84 mL) 의 테트라히드로푸란 용액 (1 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반했다. 감압 농축 후, 에틸 아세테이트 (80 mL) 및 물 (40 mL) 을 잔류물에 첨가하고, 혼합물을 교반했다. 에틸 아세테이트 층을 분리하여 취하고, 포화 염수 (25 mL) 로 세정하고, 무수 마그네슘 술페이트로 건조시켰다. 상기 층을 감압 하에 농축하고, 잔류물을 테트라히드로푸란 (20 mL) 에 용해시켰다. (R)-2-[[[3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-2-피리딜]메틸]술피닐]-1H-벤즈이미다졸 (1.44 g), 트리에틸아민 (1.09 mL) 및 4-디메틸아미노피리딘 (0.048 g) 를 첨가하고, 혼합물을 60℃ 에서 3 시간 동안 교반했다. 감압 농축 후, 에틸 아세테이트 (80 mL) 및 물 (40 mL) 을 잔류물에 첨가하고, 혼합물을 교반했다. 에틸 아세테이트 층을 분리하여 취하고, 포화 염수 (30 mL) 로 세정하고, 무수 마그네슘 술페이트로 건조시켰다. 감압 농축 후, 잔류물을 염기성 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트:헥산=1:2, 이어서 1:1 로 용리됨) 로 정제하여 표제 화합물 (0.84 g) 을 무색 시럽으로서 수득했다.
1H-NMR(CDCl3): 2.21(3H,s), 3.12(3H,bs), 3.78-4.08(2H,bm), 4.38(2H,q,J=7.8Hz), 4.64-5.08(4H,bm), 6.64(1H,d,J=5.2Hz), 7.34-7.42(4H,m), 7.56(1H,m), 7.82(1H,m), 7.94(1H,d,J=7.6Hz), 8.02(1H,s), 8.34(1H,d,J=5.2Hz).
합성예 8
2-[메틸[[(R)-2-[[[3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-2-피리딜]메틸]술피닐]-1H-벤즈이미다졸-1-일]카르보닐]아미노]에틸 3,4-디플루오로벤조에이트
Figure pat00082
비스(트리클로로메틸)카르보네이트 (0.582 g) 의 테트라히드로푸란 용액 (20 mL) 에, 피리딘 (0.49 mL) 의 테트라히드로푸란 용액 (1 mL) 을 빙냉 하에 적가했다. 빙냉 하에 30 분 동안 교반 후, 참고예 8 에서 수득된 2-(메틸아미노)에틸 3,4-디플루오로벤조에이트 히드로클로라이드 (1.51 g) 를 첨가했다. 트리에틸아민 (0.84 mL) 의 테트라히드로푸란 용액 (1 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반했다. 감압 농축 후, 에틸 아세테이트 (80 mL) 및 물 (50 mL) 을 잔류물에 첨가하고, 혼합물을 교반했다. 에틸 아세테이트 층을 분리하여 취하고, 포화 염수 (30 mL) 로 세정하고, 무수 마그네슘 술페이트로 건조시켰다. 상기 층을 감압 하에 농축하고, 잔류물을 테트라히드로푸란 (25 mL) 에 용해시켰다. (R)-2-[[[3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-2-피리딜]메틸]술피닐]-1H-벤즈이미다졸 (1.71 g), 트리에틸아민 (1.29 mL) 및 4-디메틸아미노피리딘 (0.056 g) 을 첨가하고, 혼합물을 60℃ 에서 17 시간 동안 교반했다. 감압 농축 후, 에틸 아세테이트 (100 mL) 및 물 (50 mL) 을 잔류물에 첨가하고, 혼합물을 교반했다. 에틸 아세테이트 층을 분리하여 취하고, 수성 층을 에틸 아세테이트 (20 mL) 로 추출했다. 에틸 아세테이트 층들을 조합하고, 포화 염수 (30 mL) 로 세정하고, 무수 마그네슘 술페이트로 건조시켰다. 감압 농축 후, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트:헥산=1:1, 이어서 2:1 로 용리됨) 로, 그리고 염기성 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트:헥산=1:1 로 용리됨) 에 의해 정제했다. 아세톤-디이소프로필 에테르로부터의 결정화 및 에틸 아세테이트-헥산으로부터의 재결정화로 표제 화합물 (1.37 g) 을 무색 고체로서 수득했다.
1H-NMR(CDCl3): 2.21(3H,s), 3.11(3H,bs), 3.82-4.08(2H,bm), 4.38(2H,q,J=7.8Hz), 4.60-5.14(4H,bm), 6.63(1H,d,J=5.7Hz), 7.20(1H,m), 7.33-7.41(3H,m), 7.78-7.92(3H,m), 8.33(1H,d,J=5.7Hz).
합성예 9
*2-[메틸[[(R)-2-[[[3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-2-피리딜]메틸]술피닐]-1H-벤즈이미다졸-1-일]카르보닐]아미노]에틸 4-트리플루오로메톡시벤조에이트
Figure pat00083
비스(트리클로로메틸)카르보네이트 (0.582 g) 의 테트라히드로푸란 용액 (20 mL) 에, 피리딘 (0.49 mL) 의 테트라히드로푸란 용액 (1 mL) 을 빙냉 하에 적가했다. 빙냉 하에 30 분 동안 교반 후, 참고예 9 에서 수득된 2-(메틸아미노)에틸 4-트리플루오로메톡시벤조에이트 히드로클로라이드 (1.79 g) 를 첨가했다. 트리에틸아민 (0.84 mL) 의 테트라히드로푸란 용액 (1 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1.5 시간 동안 교반했다. 감압 농축 후, 에틸 아세테이트 (80 mL) 및 물 (50 mL) 을 잔류물에 첨가하고, 혼합물을 교반했다. 에틸 아세테이트 층을 분리하여 취하고, 포화 염수 (30 mL) 로 세정하고, 무수 마그네슘 술페이트로 건조시켰다. 감압 농축 후, 잔류물을 테트라히드로푸란 (25 mL) 에 용해시켰다. (R)-2-[[[3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-2-피리딜]메틸]술피닐]-1H-벤즈이미다졸 (1.57 g), 트리에틸아민 (1.18 mL) 및 4-디메틸아미노피리딘 (0.052 g) 을 첨가하고, 혼합물을 60℃ 에서 4.5 시간 동안 교반했다. 감압 농축 후, 에틸 아세테이트 (100 mL) 및 물 (50 mL) 을 잔류물에 첨가하고, 혼합물을 교반했다. 에틸 아세테이트 층을 분리하여 취하고, 수성 층을 에틸 아세테이트 (30 mL) 로 추출했다. 에틸 아세테이트 층들을 조합하고, 포화 염수 (30 mL) 로 세정하고, 무수 마그네슘 술페이트로 건조시켰다. 감압 농축 후, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트:헥산=1:1 로 용리됨) 로, 그리고 추가로 염기성 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트:헥산=1:1 로 용리됨) 에 의해 정제하여, 표제 화합물 (1.44 g) 을 무색 시럽으로서 수득했다.
1H-NMR(CDCl3): 2.22(3H,s), 3.11(3H,bs), 3.85-4.05(2H,bm), 4.38(2H,q,J=7.8Hz), 4.60-5.12(4H,bm), 6.64(1H,d,J=5.7Hz), 7.24(2H,d,J=8.7Hz), 7.25-7.40(3H,m), 7.82(1H,d,J=7.2Hz), 8.09(2H,d,J=8.7Hz), 8.33(1H,d,J=5.7Hz).
합성예 10
2-[메틸[[(R)-2-[[[3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-2-피리딜]메틸]술피닐]-1H-벤즈이미다졸-1-일]카르보닐]아미노]에틸 4-플루오로벤조에이트
Figure pat00084
비스(트리클로로메틸)카르보네이트 (0.582 g) 의 테트라히드로푸란 용액 (20 mL) 에, 피리딘 (0.49 mL) 의 테트라히드로푸란 용액 (1 mL) 을 빙냉 하에 적가했다. 빙냉 하에 30 분 동안 교반 후, 참고예 10 에서 수득된 2-(메틸아미노)에틸 4-플루오로벤조에이트 히드로클로라이드 (1.40 g) 를 첨가했다. 트리에틸아민 (0.84 mL) 의 테트라히드로푸란 용액 (1 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반했다. 감압 농축 후, 에틸 아세테이트 (80 mL) 및 물 (40 mL) 을 잔류물에 첨가하고, 혼합물을 교반했다. 에틸 아세테이트 층을 분리하여 취하고, 포화 염수 (30 mL) 로 세정하고, 무수 마그네슘 술페이트로 건조시켰다. 상기 층을 감압 하에 농축하고, 잔류물을 테트라히드로푸란 (20 mL) 에 용해시켰다. (R)-2-[[[3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-2-피리딜]메틸]술피닐]-1H-벤즈이미다졸 (1.32 g), 트리에틸아민 (1.00 mL) 및 4-디메틸아미노피리딘 (0.049 g) 를 첨가하고, 혼합물을 60℃ 에서 14.5 시간 동안 교반했다. 감압 농축 후, 에틸 아세테이트 (150 mL) 및 물 (50 mL) 을 잔류물에 첨가하고, 혼합물을 교반했다. 에틸 아세테이트 층을 분리하여 취하고, 포화 염수 (30 mL) 로 세정하고, 무수 마그네슘 술페이트로 건조시켰다. 감압 농축 후, 잔류물을 에틸 아세테이트:헥산=1:1 로부터 결정화하고, 여과 수집했다. 아세톤으로부터의 재결정화로 표제 화합물 (1.39 g) 을 무색 고체로서 수득했다.
1H-NMR(CDCl3): 2.22(3H,s), 3.12(3H,bs), 3.78-4.20(2H,bm), 4.38(2H,q,J=7.8Hz), 4.58-5.08(4H,bm), 6.65(1H,d,J=5.6Hz), 7.11(2H,t,J=8.4Hz), 7.28-7.44(3H,m), 7.81-7.86(1H,m), 8.03-8.11(2H,m), 8.35(1H,d,J=5.6Hz).
합성예 11
2-[메틸[[(R)-2-[[[3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-2-피리딜]메틸]술피닐]-1H-벤즈이미다졸-1-일]카르보닐]아미노]에틸 3,4,5-트리메톡시벤조에이트
Figure pat00085
비스(트리클로로메틸)카르보네이트 (0.60g) 의 테트라히드로푸란 용액 (30 mL) 에, 피리딘 (0.49 mL) 의 테트라히드로푸란 용액 (1 mL) 을 빙냉 하에 적가했다. 빙냉 하에 10 분 동안 교반 후, 참고예 11 에서 수득된 2-(메틸아미노)에틸 3,4,5-트리메톡시벤조에이트 히드로클로라이드 (1.22 g) 를 첨가했다. 트리에틸아민 (0.84 mL) 의 테트라히드로푸란 용액 (1 mL) 을 적가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반했다. 감압 농축 후, 물 (50 mL) 을 잔류물에 첨가했다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (50 mL) 로 추출했다. 에틸 아세테이트 층을 묽은 염산 (20 mL) 및 포화 염수 (50 mL) 로 세정하고, 무수 마그네슘 술페이트로 건조시켰다. 상기 층을 감압 하에 농축하고, 잔류물을 테트라히드로푸란 (20 mL) 에 용해시켰다. (R)-2-[[[3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-2-피리딜]메틸]술피닐]-1H-벤즈이미다졸 (1.11 g), 트리에틸아민 (0.84 mL) 및 4-디메틸아미노피리딘 (0.037 g) 을 첨가하고, 혼합물을 60℃ 에서 3 시간 동안 그리고 실온에서 2 일 동안 교반했다. 감압 농축 후, 물 (50 mL) 을 잔류물에 첨가했다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (50 mL) 로 추출했다. 에틸 아세테이트 층을 포화 염수 (50 mL) 로 세정하고, 무수 마그네슘 술페이트로 건조시켰다. 감압 농축 후, 잔류물을 플래시 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (아세톤:헥산=1:3, 이어서 3:2 로 용리됨) 로 정제하여 표제 화합물 (1.56 g) 을 황색 비결정 고체로서 수득했다.
1H-NMR(CDCl3): 2.21(3H,s), 3.12(3H,bs), 3.50-4.30(2H,br), 3.83(6H,s), 3.90(3H,s), 4.38(2H,q,J=7.8Hz), 4.67(2H,m), 4.80-5.15(2H,br), 6.64(1H,d,J=5.7Hz), 7.25-7.40(5H,m), 7.78-7.86(1H,m), 8.33(1H,d,J=5.7Hz).
합성예 12
2-[메틸[[(R)-2-[[[3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-2-피리딜]메틸]술피닐]-1H-벤즈이미다졸-1-일]카르보닐]아미노]에틸 2-피리딘카르복실레이트
Figure pat00086
비스(트리클로로메틸)카르보네이트 (0.422 g) 의 테트라히드로푸란 용액 (30 mL) 에, 피리딘 (0.345 mL) 을 빙냉 하에 적가했다. 빙냉 하에 30 분 동안 교반 후, 참고예 12 에서 수득된 2-(메틸아미노)에틸 2-피리딘카르복실레이트 디히드로클로라이드 (1.08 g) 를 첨가했다. 트리에틸아민 (1.19 mL) 의 적가 후, 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반했다. 석출된 고체를 여과하고, 여액을 감압 하에 농축했다. 잔류물을 테트라히드로푸란 (10 mL) 에 용해시키고, (R)-2-[[[3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-2-피리딜]메틸]술피닐]-1H-벤즈이미다졸 (1.31 g), 트리에틸아민 (0.99 mL) 및 4-디메틸아미노피리딘 (0.043 g) 을 첨가했다. 혼합물을 60℃ 에서 24 시간 동안 교반했다. 에틸 아세테이트 (100 mL) 를 상기 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 물 (100 mL) 및 포화 염수 (100 mL) 로 세정하고, 무수 소듐 술페이트로 건조하고, 감압 하에 농축했다. 잔류물을 염기성 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트:헥산=4:1 로 용리됨) 로 정제했다. 아세톤-디에틸 에테르로부터의 결정화로 표제 화합물 (0.9 g) 을 백색 고체로서 수득했다.
1H-NMR(CDCl3): 2.22(3H,s), 3.16(3H,s), 3.80-4.20(2H,m), 4.38(2H,q,J=7.8Hz), 4.60-5.10(4H,m), 6.64(1H,d,J=5.8Hz), 7.29-7.40(2H,m), 7.47-7.52(2H,m), 7.81-7.89(2H,m), 8.14(1H,d,J=7.8Hz), 8.34(1H,d,J=5.8Hz), 8.75-8.79(1H,m).
합성예 13
2-[메틸[[(R)-2-[[[3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-2-피리딜]메틸]술피닐]-1H-벤즈이미다졸-1-일]카르보닐]아미노]에틸 메톡시아세테이트
Figure pat00087
비스(트리클로로메틸)카르보네이트 (0.652 g) 의 테트라히드로푸란 용액 (15 mL) 에 피리딘 (0.55 mL) 의 테트라히드로푸란 용액 (1 mL) 을 빙냉 하에 적가했다. 빙냉 하에 30 분 동안 교반 후, 참고예 13 에서 수득된 2-(메틸아미노)에틸 메톡시아세테이트 (0.99 g) 를 첨가했다. 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반했다. 감압 농축 후, 에틸 아세테이트 (80 mL) 및 물 (50 mL) 을 잔류물에 첨가하고, 혼합물을 교반했다. 에틸 아세테이트 층을 분리하여 취하고, 포화 염수 (30 mL) 로 세정하고, 무수 마그네슘 술페이트로 건조시켰다. 감압 농축 후, 잔류물을 테트라히드로푸란 (15 mL) 에 용해시켰다. (R)-2-[[[3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-2-피리딜]메틸]술피닐]-1H-벤즈이미다졸 (1.13 g), 트리에틸아민 (0.86 mL) 및 4-디메틸아미노피리딘 (0.037 g) 을 첨가하고, 혼합물을 60℃ 에서 4 일 동안 교반했다. 감압 농축 후, 에틸 아세테이트 (80 mL) 및 물 (30 mL) 을 잔류물에 첨가하고, 혼합물을 교반했다. 에틸 아세테이트 층을 분리하여 취하고, 에틸 아세테이트 층을 포화 소듐 수소 카르보네이트 수용액 (30 mL) 및 물 (30 mL) 로 세정하고, 무수 마그네슘 술페이트로 건조시켰다. 감압 농축 후, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트, 이어서 아세톤:에틸 아세테이트=1:3 로 용리됨) 로, 그리고 추가로 염기성 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트:헥산=1:1, 이어서 3:1 로 용리됨) 에 의해 정제하여 표제 화합물 (0.588 g) 을 무색 시럽으로서 수득했다.
1H-NMR(CDCl3): 2.32(3H,s), 2.68(3H,s), 3.48(3H,s), 3.69-4.02(4H,m), 4.38(2H,q,J=7.8Hz), 4.67(2H,t,J=6.6Hz), 4.99(1H,d,J=13.9Hz), 5.12(1H,d,J=13.9Hz), 6.63(1H,d,J=5.7Hz), 7.29-7.46(2H,m), 7.62(1H,m), 7.81(1H,m), 8.25(1H,d,J=5.7Hz).
합성예 14
에틸 2-[메틸[[(R)-2-[[[3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-2-피리딜]메틸]술피닐]-1H-벤즈이미다졸-1-일]카르보닐]아미노]에틸 카르보네이트
Figure pat00088
비스(트리클로로메틸)카르보네이트 (1.31 g) 의 테트라히드로푸란 용액 (40 mL) 에, 피리딘 (1.07 mL) 의 테트라히드로푸란 용액 (2 mL) 을 빙냉 하에 적가했다. 빙냉 하에 10 분 동안 교반 후, 참고예 14 에서 수득된 에틸 2-(메틸아미노)에틸 카르보네이트 히드로클로라이드 (2.02 g) 를 첨가했다. 트리에틸아민 (1.84 mL) 의 테트라히드로푸란 용액 (2 mL) 을 적가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반했다. 감압 농축 후, 물 (100 mL) 을 잔류물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트 (100 mL) 로 추출했다. 에틸 아세테이트 층을 0.2N 염산 (50 mL) 및 포화 염수 (100 mL) 로 세정하고, 무수 마그네슘 술페이트로 건조시켰다. 감압 농축 후, 잔류물을 테트라히드로푸란 (50 mL) 에 용해시켰다. (R)-2-[[[3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-2-피리딜]메틸]술피닐]-1H-벤즈이미다졸 (3.69 g), 트리에틸아민 (2.09 mL) 및 4-디메틸아미노피리딘 (0.12 g) 를 첨가하고, 혼합물을 60℃ 에서 6 시간 그리고 실온에서 8 시간 동안 교반했다. 감압 농축 후, 물 (100 mL) 을 잔류물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트 (100 mL) 로 추출했다. 에틸 아세테이트 층을 포화 염수 (100 mL) 로 세정하고, 무수 마그네슘 술페이트로 건조시켰다. 감압 농축 후, 잔류물을 염기성 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트:헥산=3:7, 이어서 에틸 아세테이트로 용리됨) 로 정제했다. 디에틸 에테르로 부터의 결정화 및 디에틸 에테르로 부터의 재결정화로 표제 화합물 (3.84 g) 을 무색 고체로서 수득했다.
1H-NMR(CDCl3): 1.32(3H,t,J=7.2Hz), 2.23(3H,s), 3.10(3H,bs), 3.50-4.20(2H,br), 4.22(2H,q,J=7.2Hz), 4.39(2H,q,J=7.9Hz), 4.45(2H,m), 4.80-5.15(2H,br), 6.65(1H,d,J=5.6Hz), 7.36-7.50(3H,m), 7.84(1H,d,J=7.8Hz), 8.35(1H,d,J=5.6Hz).
합성예 15
이소프로필 2-[메틸[[(R)-2-[[[3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-2-피리딜]메틸]술피닐]-1H-벤즈이미다졸-1-일]카르보닐]아미노]에틸 카르보네이트
Figure pat00089
비스(트리클로로메틸)카르보네이트 (0.50 g) 의 테트라히드로푸란 용액 (30 mL) 에, 피리딘 (0.40 mL) 의 테트라히드로푸란 용액 (1 mL) 을 빙냉 하에 적가했다. 빙냉 하에 1 시간 동안 교반 후, 참고예 15 에서 수득된 이소프로필 2-(메틸아미노)에틸 카르보네이트 히드로클로라이드 (0.99 g) 를 첨가했다. 트리에틸아민 (0.70 mL) 의 테트라히드로푸란 용액 (1 mL) 을 적가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반했다. 비스(트리클로로메틸)카르보네이트 (0.50 g), 피리딘 (0.40 mL) 의 테트라히드로푸란 용액 (1 mL) 및 트리에틸아민 (0.70 mL) 의 테트라히드로푸란 용액 (1 mL) 을 연속적으로 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반했다. 감압 농축 후, 물 (50 mL) 을 잔류물에 첨가했다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (50 mL) 로 추출했다. 에틸 아세테이트 층을 포화 염수 (50 mL) 로 세정하고, 무수 마그네슘 술페이트로 건조시켰다. 상기 층을 감압 하에 농축하고, 잔류물을 테트라히드로푸란 (20 mL) 에 용해시켰다. (R)-2-[[[3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-2-피리딜]메틸]술피닐]-1H-벤즈이미다졸 (1.11 g), 트리에틸아민 (0.84 mL) 및 4-디메틸아미노피리딘 (0.037 g) 을 첨가하고, 혼합물을 60℃ 에서 12 시간 그리고 실온에서 3 일 동안 교반했다. 감압 농축 후, 물 (50 mL) 을 잔류물에 첨가했다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (50 mL) 로 추출했다. 에틸 아세테이트 층을 포화 염수 (50 mL) 로 세정하고, 무수 마그네슘 술페이트로 건조시켰다. 감압 농축 후, 잔류물을 플래시 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (아세톤:헥산=1:3, 이어서 3:2 로 용리됨) 로, 그리고 추가로 염기성 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트:헥산=3:7, 이어서 에틸 아세테이트로 용리됨) 에 의해 정제했다. 디에틸 에테르로 부터의 결정화 및 아세톤-디이소프로필 에테르로 부터의 재결정화로 표제 화합물 (0.58 g) 을 무색 고체로서 수득했다.
1H-NMR(CDCl3): 1.31(6H,d,J=6.3Hz), 2.23(3H,s), 3.08(3H,bs), 3.40-4.30(2H,br), 4.37(2H,q,J=7.9Hz), 4.32-4.53(2H,m), 4.80-5.20(3H,m), 6.63(1H,d,J=5.7Hz), 7.35-7.50(3H,m), 7.83(1H,d,J=7.2Hz), 8.34(1H,d,J=5.7Hz).
합성예 16
이소프로필 2-[메틸[[2-[[[3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-2-피리딜]메틸]술피닐]-1H-벤즈이미다졸-1-일]카르보닐]아미노]에틸 카르보네이트
Figure pat00090
비스(트리클로로메틸)카르보네이트 (0.582 g) 의 테트라히드로푸란 용액 (20 mL) 에, 피리딘 (0.49 mL) 의 테트라히드로푸란 용액 (1 mL) 을 빙냉 하에 적가했다. 빙냉 하에 30 분 동안 교반 후, 참고예 15 에서 수득된 이소프로필 2-(메틸아미노)에틸 카르보네이트 히드로클로라이드 (1.18 g) 를 첨가했다. 트리에틸아민 (0.84 mL) 의 테트라히드로푸란 용액 (1 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반했다. 감압 농축 후, 에틸 아세테이트 (80 mL) 및 물 (30 mL) 을 잔류물에 첨가하고, 혼합물을 교반했다. 에틸 아세테이트 층을 분리하여 취하고, 포화 염수 (30 mL) 로 세정하고, 무수 마그네슘 술페이트로 건조시켰다. 감압 농축 후, 잔류물을 테트라히드로푸란 (25 mL) 에 용해시켰다. 2-[[[3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-2-피리딜]메틸]술피닐]-1H-벤즈이미다졸 (1.73 g), 트리에틸아민 (1.31 mL) 및 4-디메틸아미노피리딘 (0.057 g) 을 첨가하고, 혼합물을 60℃ 에서 5 시간 동안 교반했다. 감압 농축 후, 에틸 아세테이트 (100 mL) 및 물 (50 mL) 을 잔류물에 첨가하고, 혼합물을 교반했다. 에틸 아세테이트 층을 분리하여 취하고, 포화 염수 (50 mL) 로 세정하고, 무수 마그네슘 술페이트로 건조시켰다. 감압 농축 후, 잔류물을 염기성 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트:헥산=1:1 로 용리됨) 로, 그리고 추가로 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트:헥산=1:1, 이어서 2:1 로 용리됨) 에 의해 정제했다. 디이소프로필 에테르-헥산으로 부터의 결정화 및 디이소프로필 에테르로 부터의 재결정화로 표제 화합물 (1.20 g) 을 무색 고체로서 수득했다.
1H-NMR(CDCl3): 1.31(6H,d,J=6.6Hz), 2.23(3H,s), 3.08(3H,bs), 3.50-3.90(2H,bm), 4.38(2H,q,J=7.8Hz), 4.36-4.58(2H,bm), 4.79-5.15(3H,m), 6.64(1H,d,J=5.7Hz), 7.35-7.48(3H,m), 7.83(1H,d,J=7.5Hz), 8.34(1H,d,J=5.7Hz).
합성예 17
벤질 2-[메틸[[(R)-2-[[[3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-2-피리딜]메틸]술피닐]-1H-벤즈이미다졸-1-일]카르보닐]아미노]에틸 카르보네이트
Figure pat00091
비스(트리클로로메틸)카르보네이트 (0.50 g) 의 테트라히드로푸란 용액 (30 mL) 에, 피리딘 (0.40 mL) 의 테트라히드로푸란 용액 (1 mL) 을 빙냉 하에 적가했다. 빙냉 하에 1 시간 동안 교반 후, 참고예 16 에서 수득된 벤질 2-(메틸아미노)에틸 카르보네이트 히드로클로라이드 (1.08 g) 를 첨가했다. 트리에틸아민 (0.70 mL) 의 테트라히드로푸란 용액 (1 mL) 을 적가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반했다. 감압 농축 후, 물 (50 mL) 을 잔류물에 첨가했다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (50 mL) 로 추출했다. 에틸 아세테이트 층을 포화 염수 (50 mL) 로 세정하고, 무수 마그네슘 술페이트로 건조시켰다. 상기 층을 감압 하에 농축하고, 잔류물을 테트라히드로푸란 (20 mL) 에 용해시켰다. (R)-2-[[[3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-2-피리딜]메틸]술피닐]-1H-벤즈이미다졸 (1.11 g), 트리에틸아민 (0.84 mL) 및 4-디메틸아미노피리딘 (0.037 g) 을 첨가하고, 혼합물을 60℃ 에서 밤새 교반했다. 감압 농축 후, 물 (50 mL) 을 잔류물에 첨가했다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (50 mL) 로 추출했다. 에틸 아세테이트 층을 포화 염수 (50 mL) 로 세정하고, 무수 마그네슘 술페이트로 건조시켰다. 감압 농축 후, 잔류물을 플래시 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (아세톤:헥산=1:3, 이어서 3:2 로 용리됨) 로 정제했다. 아세톤-디에틸 에테르로부터의 결정화 및 아세톤-디에틸 에테르로부터의 재결정화로 표제 화합물 (1.17 g) 을 무색 고체로서 수득했다.
1H-NMR(CDCl3): 2.22(3H,s), 3.05(3H,bs), 3.50-4.20(2H,br), 4.37(2H,q,J=7.8Hz), 4.46(2H,m), 4.80-5.10(2H,br), 5.17(2H,s), 6.62(1H,d,J=5.6Hz), 7.26-7.48(8H,m), 7.77-7.88(1H,m), 8.33(1H,d,J=5.6Hz).
합성예 18
2-[메틸[[(R)-2-[[[3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-2-피리딜]메틸]술피닐]-1H-벤즈이미다졸-1-일]카르보닐]아미노]에틸 테트라히드로피란-4-일 카르보네이트
Figure pat00092
비스(트리클로로메틸)카르보네이트 (0.48 g) 의 테트라히드로푸란 용액 (20 mL) 에, 피리딘 (0.39 mL) 의 테트라히드로푸란 용액 (1 mL) 을 빙냉 하에 적가했다. 빙냉 하에 20 분 동안 교반 후, 참고예 17 에서 수득된 2-(메틸아미노)에틸 테트라히드로피란-4-일 카르보네이트 히드로클로라이드 (0.96 g) 를 첨가했다. 트리에틸아민 (0.67 mL) 의 테트라히드로푸란 용액 (1 mL) 을 적가하고, 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반했다. 감압 농축 후, 물 (50 mL) 을 잔류물에 첨가했다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (50 mL) 로 추출했다. 에틸 아세테이트 층을 0.2N 염산 (20 mL) 및 포화 염수 (50 mL) 로 세정하고, 무수 마그네슘 술페이트로 건조시켰다. 상기 층을 감압 하에 농축하고, 잔류물을 테트라히드로푸란 (20 mL) 에 용해시켰다. (R)-2-[[[3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-2-피리딜]메틸]술피닐]-1H-벤즈이미다졸 (1.26 g), 트리에틸아민 (0.71 mL) 및 4-디메틸아미노피리딘 (0.042 g) 를 첨가하고, 혼합물을 60℃ 에서 6 시간 동안 그리고 실온에서 8 시간 동안 교반했다. 감압 농축 후, 물 (50 mL) 을 잔류물에 첨가했다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (50 mL) 로 추출했다. 에틸 아세테이트 층을 포화 염수 (50 mL) 로 세정하고, 무수 마그네슘 술페이트로 건조시켰다. 감압 농축 후, 잔류물을 염기성 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트:헥산=3:7, 이어서 에틸 아세테이트로 용리됨) 로 정제했다. 디에틸 에테르로 부터의 결정화 및 아세톤-디이소프로필 에테르로 부터의 재결정화로 표제 화합물 (1.45 g) 을 무색 고체로서 수득했다.
1H-NMR(CDCl3): 1.64-1.81(2H,m), 1.92-2.03(2H,m), 2.23(3H,s), 3.09(3H,bs), 3.40-4.30(2H,br), 3.45-3.57(2H,m), 3.87-3.97(2H,m), 4.38(2H,q,J=7.8Hz), 4.45(2H,m), 4.77-5.15(3H,m), 6.64(1H,d,J=5.7Hz), 7.35-7.50(3H,m), 7.83(1H,d,J=6.9Hz), 8.35(1H,d,J=5.7Hz).
합성예 19
2-메톡시에틸 2-[메틸[[(R)-2-[[[3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-2-피리딜]메틸]술피닐]-1H-벤즈이미다졸-1-일]카르보닐]아미노]에틸 카르보네이트
Figure pat00093
비스(트리클로로메틸)카르보네이트 (0.59 g) 의 테트라히드로푸란 용액 (20 mL) 에, 피리딘 (0.49 mL) 의 테트라히드로푸란 용액 (1 mL) 을 빙냉 하에 적가했다. 빙냉 하에 10 분 동안 교반 후, 참고예 18 에서 수득된 2-메톡시에틸 2-(메틸아미노)에틸 카르보네이트 히드로클로라이드 (1.07 g) 를 첨가했다. 트리에틸아민 (0.84 mL) 의 테트라히드로푸란 용액 (1 mL) 을 적가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반했다. 감압 농축 후, 물 (50 mL) 을 잔류물에 첨가했다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (50 mL) 로 추출했다. 에틸 아세테이트 층을 0.2N 염산 (20 mL) 및 포화 염수 (50 mL) 로 세정하고, 무수 마그네슘 술페이트로 건조시켰다. 상기 층을 감압 하에 농축하고, 잔류물을 테트라히드로푸란 (20 mL) 에 용해시켰다. (R)-2-[[[3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-2-피리딜]메틸]술피닐]-1H-벤즈이미다졸 (1.85 g), 트리에틸아민 (1.05 mL) 및 4-디메틸아미노피리딘 (0.061 g) 를 첨가하고, 혼합물을 60℃ 에서 6 시간 동안 그리고 실온에서 8 시간 동안 교반했다. 감압 농축 후, 물 (50 mL) 을 잔류물에 첨가했다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (50 mL) 로 추출했다. 에틸 아세테이트 층을 포화 염수 (50 mL) 로 세정하고, 무수 마그네슘 술페이트로 건조시켰다. 감압 농축 후, 잔류물을 염기성 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트:헥산=3:7, 이어서 에틸 아세테이트로 용리됨) 로 정제했다. 에틸 아세테이트-디에틸 에테르로 부터의 결정화 및 에틸 아세테이트-디이소프로필 에테르로 부터의 재결정화로 표제 화합물 (1.39 g) 을 무색 고체로서 수득했다.
1H-NMR(CDCl3): 2.23(3H,s), 3.09(3H,bs), 3.37(3H,s), 3.50-4.20(2H,br), 3.59-3.65(2H,m), 4.28-4.33(2H,m), 4.38(2H,q,J=7.8Hz), 4.46(2H,m), 4.80-5.15(2H,br), 6.64(1H,d,J=5.7Hz), 7.35-7.47(3H,m), 7.83(1H,d,J=7.8Hz), 8.34(1H,d,J=5.7Hz).
합성예 20
2-[에틸[[(R)-2-[[[3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-2-피리딜]메틸]술피닐]-1H-벤즈이미다졸-1-일]카르보닐]아미노]에틸 아세테이트
Figure pat00094
비스(트리클로로메틸)카르보네이트 (0.59 g) 의 테트라히드로푸란 용액 (30 mL) 에, 피리딘 (0.49 mL) 의 테트라히드로푸란 용액 (1 mL) 을 빙냉 하에 적가했다. 빙냉 하에 10 분 동안 교반 후, 참고예 20 에서 수득된 2-(에틸아미노)에틸 아세테이트 히드로클로라이드 (0.67 g) 를 첨가했다. 트리에틸아민 (0.84 mL) 의 테트라히드로푸란 용액 (1 mL) 을 적가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반했다. 감압 농축 후, 물 (50 mL) 을 잔류물에 첨가했다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (50 mL) 로 추출했다. 에틸 아세테이트 층을 포화 염수 (50 mL) 로 세정하고, 무수 마그네슘 술페이트로 건조시켰다. 상기 층을 감압 하에 농축하고, 잔류물을 테트라히드로푸란 (20 mL) 에 용해시켰다. (R)-2-[[[3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-2-피리딜]메틸]술피닐]-1H-벤즈이미다졸 (1.11 g), 트리에틸아민 (0.84 mL) 및 4-디메틸아미노피리딘 (0.037 g) 을 첨가하고, 혼합물을 60℃ 에서 밤새 교반했다. 감압 농축 후, 물 (50 mL) 을 잔류물에 첨가했다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (50 mL) 로 추출했다. 에틸 아세테이트 층을 포화 염수 (50 mL) 로 세정하고, 무수 마그네슘 술페이트로 건조시켰다. 감압 농축 후, 잔류물을 염기성 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트:헥산=3:7, 이어서 에틸 아세테이트로 용리됨) 로 정제하여 표제 화합물 (1.58 g) 을 황색 비결정 고체로서 수득했다.
1H-NMR(CDCl3): 1.25(3H,m), 2.08(3H,s), 2.23(3H,s), 3.30-4.10(4H,br), 4.23-4.45(2H,m), 4.38(2H,q,J=7.8Hz), 4.75-5.20(2H,br), 6.64(1H,d,J=5.7Hz), 7.35-7.46(3H,m), 7.84(1H,d,J=6.9Hz), 8.36(1H,d,J=5.7Hz).
합성예 21
2-[이소프로필[[(R)-2-[[[3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-2-피리딜]메틸]술피닐]-1H-벤즈이미다졸-1-일]카르보닐]아미노]에틸 아세테이트
Figure pat00095
비스(트리클로로메틸)카르보네이트 (0.543 g) 의 테트라히드로푸란 용액 (10 mL) 에, 피리딘 (0.445 mL) 의 테트라히드로푸란 용액 (5 mL) 을 빙냉 하에 적가하고, 혼합물을 0℃ 에서 30 분 동안 교반했다. 참고예 22 에서 수득된 2-(이소프로필아미노)에틸 아세테이트 히드로클로라이드 (1.0 g) 를 첨가했다. 트리에틸아민 (0.805 mL) 의 테트라히드로푸란 용액 (5 mL) 을 적가하고, 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반했다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하고, 물 (30 mL) 을 잔류물에 첨가했다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (50 mL) 로 추출했다. 에틸 아세테이트 층을 포화 염수 (30 mL) 로 세정하고, 무수 소듐 술페이트로 건조하고, 감압 하에 농축했다. 수득된 오일을 테트라히드로푸란 (5 mL) 에 용해시키고, (R)-2-[[[3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-2-피리딜]메틸]술피닐]-1H-벤즈이미다졸 (1.73 g), 트리에틸아민 (1.53 mL) 및 4-디메틸아미노피리딘 (0.134 g) 의 테트라히드로푸란 용액 (20 mL) 에 첨가했다. 혼합물을 40℃ 에서 12 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하고, 물 (30 mL) 을 잔류물에 첨가했다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (50 mL) 로 추출했다. 에틸 아세테이트 층을 포화 염수 (30 mL) 로 세정하고, 무수 소듐 술페이트로 건조하고, 감압 하에 농축했다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트:헥산=2:1, 이어서 에틸 아세테이트로 용리됨) 로 정제하여, 표제 화합물 (1.50 g) 을 담황색 비결정 고체로서 수득했다.
1H-NMR(CDCl3): 1.20-1.40(6H,m), 2.05(3H×0.4,s), 2.11(3H×0.6,s), 2.18(3H×0.6,s), 2.27(3H×0.4,s), 3.40-3.60(1H,m), 3.70-4.60(6H,m), 4.70-5.25(2H,m), 6.65(1H,d,J=5.8Hz), 7.30-7.50(3H,m), 7.75-7.90(1H,m), 8.37(1H,d,J=5.8Hz).
합성예 22
에틸 2-[이소프로필[[(R)-2-[[[3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-2-피리딜]메틸]술피닐]-1H-벤즈이미다졸-1-일]카르보닐]아미노]에틸 카르보네이트
Figure pat00096
비스(트리클로로메틸)카르보네이트 (0.467 g) 의 테트라히드로푸란 용액 (10 mL) 에, 피리딘 (0.381 mL) 의 테트라히드로푸란 용액 (5 mL) 을 빙냉 하에 적가하고, 혼합물을 0℃ 에서 30 분 동안 교반했다. 참고예 23 에서 수득된 에틸 2-(이소프로필아미노)에틸 카르보네이트 히드로클로라이드 (1.0 g) 를 상기 반응 혼합물에 첨가했다. 트리에틸아민 (0.69 mL) 의 테트라히드로푸란 용액 (5 mL) 을 적가하고, 혼합물을 0℃ 에서 15 분 동안 실온에서 30 분 동안 교반했다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하고, 물 (30 mL) 을 잔류물에 첨가했다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (50 mL) 로 추출했다. 에틸 아세테이트 층을 포화 염수 (30 mL) 로 세정하고, 무수 소듐 술페이트로 건조하고, 감압 하에 농축했다. 수득된 오일을 테트라히드로푸란 (5 mL) 에 용해시키고, (R)-2-[[[3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-2-피리딜]메틸]술피닐]-1H-벤즈이미다졸 (1.48 g), 트리에틸아민 (1.32 mL) 및 4-디메틸아미노피리딘 (0.115 g) 의 테트라히드로푸란 용액 (20 mL) 에 첨가하고, 혼합물을 40℃ 에서 12 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하고, 물 (30 mL) 을 잔류물에 첨가했다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (50 mL) 로 추출했다. 에틸 아세테이트 층을 포화 염수 (30 mL) 로 세정하고, 무수 소듐 술페이트로 건조하고, 감압 하에 농축했다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트:헥산=2:1, 이어서 에틸 아세테이트로 용리됨) 로 정제하여, 표제 화합물 (1.20 g) 을 담황색 비결정 고체로서 수득했다.
1H-NMR(CDCl3): 1.20-1.40(9H,m), 2.17(3H×0.6,s), 2.27(3H×0.4,s), 3.40-3.70(1H,m), 3.75-4.65(8H,m), 4.70-5.30(2H,m), 6.64(1H,d,J=5.8Hz), 7.35-7.55(3H,m), 7.75-7.90(1H,m), 8.38(1H,d,J=5.8Hz).
합성예 23
2-[시클로헥실[[(R)-2-[[[3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-2-피리딜]메틸]술피닐]-1H-벤즈이미다졸-1-일]카르보닐]아미노]에틸 아세테이트
Figure pat00097
비스(트리클로로메틸)카르보네이트 (0.593 g) 의 테트라히드로푸란 용액 (10 mL) 에 피리딘 (0.485 mL) 을 빙냉 하에 적가했다. 빙냉 하에 30 분 동안 교반 후, 참고예 25 에서 수득된 2-(시클로헥실아미노)에틸 아세테이트 히드로클로라이드 (1.33 g) 를 첨가했다. 트리에틸아민 (0.84 mL) 을 적가하고, 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반했다. 에틸 아세테이트 (50 mL) 를 상기 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 물 (50 mL) 및 포화 염수 (50 mL) 로 세정하고, 무수 마그네슘 술페이트로 건조하고, 감압 하에 농축했다. 잔류물을 테트라히드로푸란 (20 mL) 에 용해시키고, (R)-2-[[[3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-2-피리딜]메틸]술피닐]-1H-벤즈이미다졸 (1.61 g), 트리에틸아민 (1.21 mL) 및 4-디메틸아미노피리딘 (0.053 g) 을 첨가했다. 혼합물을 60℃ 에서 24 시간 동안 교반했다. 에틸 아세테이트 (50 mL) 를 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 물 (20 mL) 및 포화 염수 (50 mL) 로 세정하고, 무수 소듐 술페이트로 건조하고, 감압 하에 농축했다. 잔류물을 플래시 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트:헥산=1:4, 이어서 에틸 아세테이트로 용리됨) 로 정제하여, 표제 화합물 (2.12 g) 을 담황색 비결정 고체로서 수득했다.
1H-NMR(CDCl3): 1.00-2.42(16H,m), 3.30-3.70(2H,m), 3.80-4.00(1H,m), 4.27-4.42(2H,m), 4.40(2H,q,J=8.2Hz), 4.78(1H×0.5,d,J=13.2Hz), 4.97(2H×0.5,s), 5.20(1H×0.5,d,J=13.2Hz), 6.67(1H,d,J=5.8Hz), 7.36-7.46(3H,m), 7.81-7.91(1H,m), 8.39(1H,d,J=5.8Hz).
합성예 24
2-[시클로헥실[[(R)-2-[[[3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-2-피리딜]메틸]술피닐]-1H-벤즈이미다졸-1-일]카르보닐]아미노]에틸 에틸 카르보네이트
Figure pat00098
비스(트리클로로메틸)카르보네이트 (0.238 g) 의 테트라히드로푸란 용액 (10 mL) 에, 피리딘 (0.20 mL) 을 빙냉 하에 적가했다. 빙냉 하에 30 분 동안 교반 후, 참고예 26 에서 수득된 2-(시클로헥실아미노)에틸 에틸 카르보네이트 히드로클로라이드 (0.605 g) 를 첨가했다. 트리에틸아민 (0.335 mL) 을 적가하고, 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반했다. 에틸 아세테이트 (50 mL) 를 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 물 (50 mL) 및 포화 염수 (50 mL) 로 세정하고, 무수 마그네슘 술페이트로 건조하고, 감압 하에 농축했다. 잔류물을 테트라히드로푸란 (10 mL) 에 용해시키고, (R)-2-[[[3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-2-피리딜]메틸]술피닐]-1H-벤즈이미다졸 (0.60 g), 트리에틸아민 (0.45 mL) 및 4-디메틸아미노피리딘 (0.02 g) 을 첨가했다. 혼합물을 60℃ 에서 24 시간 동안 교반했다. 에틸 아세테이트 (50 mL) 를 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 물 (20 mL) 및 포화 염수 (50 mL) 로 세정하고, 무수 소듐 술페이트로 건조하고, 감압 하에 농축했다. 잔류물을 플래시 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트:헥산=1:4, 이어서 에틸 아세테이트로 용리됨) 로 정제하여, 표제 화합물 (0.92 g) 을 담황색 비결정 고체로서 수득했다.
1H-NMR(CDCl3): 1.02-2.27(16H,m), 3.40-4.60(9H,m), 4.78(1H×0.5,d,J=13.2Hz), 4.97(2H×0.5,s), 5.44(1H×0.5,d,J=13.2Hz), 6.69(1H,d,J=5.6Hz), 7.32-7.54(3H,m), 7.80-7.91(1H,m), 8.38(1H,d,J= 5.6Hz).
합성예 25
2-[[[(R)-2-[[[3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-2-피리딜]메틸]술피닐]-1H-벤즈이미다졸-1-일]카르보닐](페닐)아미노]에틸 아세테이트
Figure pat00099
비스(트리클로로메틸)카르보네이트 (13.4 g) 의 테트라히드로푸란 용액 (350 mL) 에, 피리딘 (10.38 mL) 을 빙냉 하에 적가했다. 빙냉 하에 30 분 동안 교반 후, 참고예 27 에서 수득된 2-아닐리노에틸 아세테이트 히드로클로라이드 (25.9 g) 를 첨가했다. 트리에틸아민 (18.4 mL) 을 적가하고, 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반했다. 감압 농축 후, 에틸 아세테이트 (500 mL) 및 물 (500 mL) 을 잔류물에 첨가하고, 혼합물을 교반했다. 에틸 아세테이트 층을 분리하여 취하고, 포화 염수 (500 mL) 로 세정하고, 무수 마그네슘 술페이트로 건조하고, 감압 하에 농축하여, 2-[(클로로카르보닐)(페닐)아미노]에틸 아세테이트를 수득했다. 이를 테트라히드로푸란 (300 mL) 에 용해시키고, (R)-2-[[[3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-2-피리딜]메틸]술피닐]-1H-벤즈이미다졸 (41.2 g), 트리에틸아민 (15.6 mL) 및 4-디메틸아미노피리딘 (1.363 g) 를 첨가하고, 혼합물을 60℃ 에서 3 시간 동안 교반했다. 에틸 아세테이트 (800 mL) 를 상기 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 물 (800 mL) 및 포화 염수 (800 mL) 로 2회 세정하고, 무수 소듐 술페이트로 건조하고, 감압 하에 농축했다. 잔류물을 염기성 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트:헥산=3:7, 이어서 1:1 로 용리됨) 로 정제했다. 디에틸 에테르로 부터의 결정화로 표제 화합물 (54.1 g) 을 백색 고체로서 수득했다.
1H-NMR(CDCl3): 2.00(3H,s), 2.25(3H,s), 4.15-4.48(6H,m), 4.83(1H,d,J=13.6Hz), 5.05(1H,d,J=13.6Hz), 6.67(1H,d,J=5.4Hz), 7.03-7.45(8H,m), 7.64-7.69(1H,m), 8.40(1H,d,J=5.4Hz).
합성예 26
2-[[[2-[[[3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-2-피리딜]메틸]술피닐]-1H-벤즈이미다졸-1-일]카르보닐](페닐)아미노]에틸 아세테이트
Figure pat00100
합성예 25 에서와 동일한 방식으로 제조된 2-[(클로로카르보닐)(페닐)아미노]에틸 아세테이트 (0.58 g) 의 테트라히드로푸란 용액 (10 mL) 에, 2-[[[3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-2-피리딜]메틸]술피닐]-1H-벤즈이미다졸 (0.739 g), 트리에틸아민 (0.558 mL) 및 4-디메틸아미노피리딘 (0.024 g) 을 첨가하고, 혼합물을 60℃ 에서 15 시간 동안 교반했다. 에틸 아세테이트 (30 mL) 를 상기 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 물 (50 mL) 및 포화 염수 (50 mL) 로 세정하고, 무수 소듐 술페이트로 건조하고, 감압 하에 농축했다. 잔류물을 플래시 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (아세톤:헥산=1:4, 이어서 3:2 로 용리됨) 로 정제했다. 디에틸 에테르로 부터의 결정화로 표제 화합물 (0.779 g) 을 백색 고체로서 수득했다.
1H-NMR(CDCl3): 1.99(3H,s), 2.25(3H,s), 4.20-4.48(6H,m), 4.83(1H,d,J=13.6Hz), 5.05(1H,d,J=13.6Hz), 6.67(1H,d,J=5.8Hz), 7.03-7.45(8H,m), 7.64-7.69(1H,m), 8.40(1H,d,J=5.8Hz).
합성예 27
tert-부틸 [2-[메틸[[(R)-2-[[[3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-2-피리딜]메틸]술피닐]-1H-벤즈이미다졸-1-일]카르보닐]아미노]-3-피리딜]메틸 카르보네이트
Figure pat00101
비스(트리클로로메틸)카르보네이트 (0.30 g) 의 테트라히드로푸란 용액 (20 mL) 에, 피리딘 (0.24 mL) 을 빙냉 하에 적가했다. 빙냉 하에 30 분 동안 교반 후, 참고예 28 에서 수득된 tert-부틸 [2-(메틸아미노)-3-피리딜]메틸 카르보네이트 (0.71 g) 를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반했다. 석출된 고체를 여과하고, 여액을 감압 하에 농축했다. 잔류물을 테트라히드로푸란 (20 mL) 에 용해시키고, (R)-2-[[[3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-2-피리딜]메틸]술피닐]-1H-벤즈이미다졸 (0.92 g), 트리에틸아민 (0.70 mL) 및 4-디메틸아미노피리딘 (0.031 g) 를 첨가하고, 혼합물을 60℃ 에서 1 시간 동안 교반했다. 물 (50 mL) 을 상기 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트 (50 mL) 로 2회 추출했다. 에틸 아세테이트 층을 포화 염수 (50 mL) 로 세정하고, 무수 소듐 술페이트로 건조하고, 감압 하에 농축했다. 잔류물을 플래시 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (아세톤:헥산=1:2 로 용리됨) 로, 추가로 염기성 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트로 용리됨) 에 의해 정제하여, 표제 화합물 (0.38 g) 을 담황색 비결정 고체로서 수득했다.
1H-NMR(CDCl3): 1.46(9H,s), 2.25(3H,s), 3.54(3H,s), 4.37(2H,q,J=8.0Hz), 4.95(2H,s), 5.15(1H,d,J=14.0Hz), 5.27(1H,d,J=14.0Hz), 6.63(1H,d,J=5.4Hz), 7.26-7.45(3H,m), 7.69-7.87(3H,m), 8.33(1H,d,J=5.4Hz), 8.44-8.46(1H,m).
합성예 28
2-[메틸[[(R)-2-[[[3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-2-피리딜]메틸]술피닐]-1H-벤즈이미다졸-1-일]카르보닐]아미노]벤질 아세테이트
Figure pat00102
비스(트리클로로메틸)카르보네이트 (1.46 g) 의 테트라히드로푸란 용액 (30 mL) 에, 피리딘 (1.16 mL) 을 빙냉 하에 적가했다. 빙냉 하에 30 분 동안 교반 후, 참고예 29 에서 수득된 2-(메틸아미노)벤질 아세테이트 (2.57 g) 를 첨가했다. 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반했다. 석출된 고체를 여과하고, 여액을 감압 하에 농축했다. 잔류물을 테트라히드로푸란 (40 mL) 에 용해시키고, (R)-2-[[[3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-2-피리딜]메틸]술피닐]-1H-벤즈이미다졸 (4.41 g), 트리에틸아민 (3.33 mL) 및 4-디메틸아미노피리딘 (0.15 g) 를 첨가하고, 혼합물을 60℃ 에서 18 시간 동안 교반했다. 물 (100 mL) 을 상기 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트 (100 mL) 로 추출했다. 에틸 아세테이트 층을 포화 염수 (100 mL) 로 세정하고, 무수 소듐 술페이트로 건조하고, 감압 하에 농축했다. 잔류물을 플래시 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (아세톤:헥산=1:4, 이어서 1:2 로 용리됨) 로 정제했다. 에틸 아세테이트-디에틸 에테르-헥산으로 부터의 결정화로 표제 화합물 (2.76 g) 을 백색 고체로서 수득했다.
1H-NMR(CDCl3): 2.10(3H,s), 2.00-2.30(3H,br), 3.20-3.50(3H,br), 4.38(2H,q,J=7.6Hz), 4.70-5.20(2H,m), 5.20-5.50(2H,m), 6.65(1H,d,J=5.4Hz), 7.10-7.82(8H,m), 8.38(1H,d,J=5.4Hz).
합성예 29
2-[[2-(아세틸옥시)에틸][[(R)-2-[[[3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-2-피리딜]메틸]술피닐]-1H-벤즈이미다졸-1-일]카르보닐]아미노]에틸 아세테이트
Figure pat00103
비스(트리클로로메틸)카르보네이트 (0.50 g) 의 테트라히드로푸란 용액 (30 mL) 에, 피리딘 (0.40 mL) 의 테트라히드로푸란 용액 (1 mL) 을 빙냉 하에 적가했다. 빙냉 하에 10 분 동안 교반 후, 참고예 30 에서 수득된 2-[(2-아세틸옥시에틸)아미노]에틸 아세테이트 히드로클로라이드 (1.13 g) 를 첨가했다. 트리에틸아민 (0.70 mL) 의 테트라히드로푸란 용액 (1 mL) 을 적가하고, 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반했다. 석출된 고체를 여과하고, 여액을 감압 하에 농축했다. 에틸 아세테이트 (20 mL) 를 잔류물에 첨가하고, 석출된 고체를 여과하고, 여액을 감압 하에 농축했다. 잔류물을 테트라히드로푸란 (30 mL) 에 용해시켰다. (R)-2-[[[3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-2-피리딜]메틸]술피닐]-1H-벤즈이미다졸 (1.48 g), 트리에틸아민 (1.12 mL) 및 4-디메틸아미노피리딘 (촉매량) 을 첨가하고, 혼합물을 60℃ 에서 밤새 교반했다. 감압 농축 후, 물 (50 mL) 을 잔류물에 첨가했다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (50 mL) 로 추출했다. 에틸 아세테이트 층을 포화 염수 (50 mL) 로 세정하고, 무수 마그네슘 술페이트로 건조시켰다. 감압 농축 후, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트:헥산=1:1, 이어서 에틸 아세테이트로 용리됨) 로, 그리고 추가로 염기성 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트:헥산=1:1, 이어서 에틸 아세테이트로 용리됨) 에 의해 정제했다. 결과 생성물을 에틸 아세테이트 (20 mL) 에 용해시키고, 활성탄을 첨가하고 혼합물을 밤새 교반했다. 활성탄을 여과하고, 여액을 감압 하에 농축하여, 표제 화합물 (1.60 g) 을 황색 비결정 고체로서 수득했다.
1H-NMR(CDCl3): 2.06(3H,s), 2.08(3H,s), 2.24(3H,s), 3.40-4.45(8H,m), 4.39(2H,q,J=7.9Hz), 4.88(1H,d,J=13.2Hz), 5.05(1H,d,J=13.2Hz), 6.66(1H,d,J=5.6Hz), 7.38-7.50(3H,m), 7.87(1H,d,J=6.9Hz), 8.36(1H,d,J=5.6Hz).
합성예 30
[(2S)-1-[[(R)-2-[[[3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-2-피리딜]메틸]술피닐]-1H-벤즈이미다졸-1-일]카르보닐]-2-피롤리디닐]메틸 아세테이트
Figure pat00104
비스(트리클로로메틸)카르보네이트 (0.50 g) 의 테트라히드로푸란 용액 (30 mL) 에, 피리딘 (0.40 mL) 의 테트라히드로푸란 용액 (1 mL) 을 빙냉 하에 적가했다. 빙냉 하에 1 시간 동안 교반 후, 참고예 31 에서 수득된 (S)-2-피롤리디닐메틸 아세테이트 히드로클로라이드 (0.90 g) 를 첨가했다. 트리에틸아민 (0.70 mL) 의 테트라히드로푸란 용액 (1 mL) 을 적가하고, 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반했다. 감압 농축 후, 물 (50 mL) 을 잔류물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트 (50 mL) 로 추출하고, 무수 마그네슘 술페이트로 건조시켰다. 상기 층을 감압 하에 농축하고, 잔류물을 테트라히드로푸란 (20 mL) 에 용해시켰다. (R)-2-[[[3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-2-피리딜]메틸]술피닐]-1H-벤즈이미다졸 (1.11 g), 트리에틸아민 (0.84 mL) 및 4-디메틸아미노피리딘 (0.037 g) 을 첨가하고, 혼합물을 60℃ 에서 1 일 동안 그리고 실온에서 2 일 동안 교반했다. 감압 농축 후, 물 (50 mL) 을 잔류물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트 (50 mL) 로 추출했다. 에틸 아세테이트 층을 포화 염수 (50 mL) 로 세정하고, 무수 마그네슘 술페이트로 건조시켰다. 감압 농축 후, 잔류물을 염기성 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트:헥산=1:1, 이어서 에틸 아세테이트로 용리됨) 로 그리고 추가로 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트:헥산=3:1, 이어서 에틸 아세테이트, 이어서 아세톤:에틸 아세테이트=1:4, 이어서 2:3 로 용리됨) 에 의해 정제하여, 표제 화합물 (0.80 g) 을 담황색 비결정 고체로서 수득했다.
1H-NMR(CDCl3): 1.80-2.30(4H,m), 2.09(3H,s), 2.30(3H,s), 3.39(1H,m), 3.50-3.62(1H,m), 4.20-4.45(4H,m), 4.58(1H,m), 4.89(1H,d,J=13.5Hz), 4.96(1H,d,J=13.5Hz), 6.65(1H,d,J=5.9Hz), 7.36-7.48(3H,m), 7.89(1H,d,J=8.7Hz), 8.38(1H,d,J=5.9Hz).
합성예 31
에틸 [메틸[[(R)-2-[[[3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-2-피리딜]메틸]술피닐]-1H-벤즈이미다졸-1-일]카르보닐]아미노]아세테이트
Figure pat00105
비스(트리클로로메틸)카르보네이트 (0.50 g) 의 테트라히드로푸란 용액 (30 mL) 에, 피리딘 (0.40 mL) 의 테트라히드로푸란 용액 (1 mL) 을 빙냉 하에 적가했다. 빙냉 하에 30 분 동안 교반 후, 사르코신 에틸 에스테르 히드로클로라이드 (0.77 g) 을 첨가했다. 트리에틸아민 (0.70 mL) 의 테트라히드로푸란 용액 (1 mL) 을 적가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반했다. 석출된 고체를 여과하고, 여액을 감압 하에 농축했다. 물 (50 mL) 을 잔류물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트 (50 mL) 로 추출했다. 에틸 아세테이트 층을 포화 염수 (50 mL) 로 세정하고, 무수 마그네슘 술페이트로 건조시켰다. 감압 농축 후, 잔류물을 테트라히드로푸란 (33 mL) 에 용해시켰다. (R)-2-[[[3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-2-피리딜]메틸]술피닐]-1H-벤즈이미다졸 소듐 (1.37 g) 및 4-디메틸아미노피리딘 (촉매량) 을 첨가하고, 혼합물을 60℃ 에서 밤새 교반했다. 감압 농축 후, 물 (50 mL) 을 잔류물에 첨가하고 혼합물을 에틸 아세테이트 (50 mL) 로 추출했다. 에틸 아세테이트 층을 포화 염수 (50 mL) 로 세정하고, 무수 마그네슘 술페이트로 건조시켰다. 감압 농축 후, 잔류물을 염기성 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트:헥산=1:1, 이어서 에틸 아세테이트로 용리됨) 로 정제하여, 표제 화합물 (0.40 g) 을 황색 비결정 고체로서 수득했다.
1H-NMR(CDCl3): 1.33(3H,t,J=7.1Hz), 2.24(3H,s), 3.10(3H,bs), 3.70-4.30(2H,br), 4.28(2H,q,J=7.1Hz), 4.38(2H,q,J=7.8Hz), 4.82-5.10(2H,br), 6.63(1H,d,J=5.5Hz), 7.34-7.52(2H,m), 7.70-7.90(2H,m), 8.32(1H,d,J=5.5Hz).
합성예 32
2-[[[5-메톡시-2-[[(4-메톡시-3,5-디메틸-2-피리딜)메틸]술피닐]-1H-벤조이미다졸-1-일]카르보닐](메틸)아미노]에틸 벤조에이트
Figure pat00106
비스(트리클로로메틸)카르보네이트 (0.344 g) 의 테트라히드로푸란 용액 (10 mL) 에, 피리딘 (0.281 mL) 의 테트라히드로푸란 용액 (5 mL) 을 빙냉 하에 적가하고, 혼합물을 0℃ 에서 30 분 동안 교반했다. 참고예 5 에서 수득된 2-(메틸아미노)에틸 벤조에이트 히드로클로라이드 (0.750 g) 를 첨가했다. 트리에틸아민 (0.485 mL) 의 테트라히드로푸란 용액 (5 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 0℃ 에서 1 동안 그리고 실온에서 30 분 동안 교반했다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하고, 물 (30 mL) 을 잔류물에 첨가했다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (50 mL) 로 추출했다. 에틸 아세테이트 층을 포화 염수 (30 mL) 로 세정하고, 무수 소듐 술페이트로 건조하고, 감압 하에 농축했다. 수득된 오일을 테트라히드로푸란 (5 mL) 에 용해시키고, 5-메톡시-2-[[(4-메톡시-3,5-디메틸-2-피리딜)메틸]술피닐]-1H-벤조이미다졸 (1.0 g), 트리에틸아민 (0.808 mL) 및 4-디메틸아미노피리딘 (0.071 g) 의 테트라히드로푸란 용액 (10 mL) 에 첨가하고, 혼합물을 40℃ 에서 18 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하고, 물 (30 mL) 을 잔류물에 첨가했다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (50 mL) 로 추출했다. 에틸 아세테이트 층을 포화 염수 (30 mL) 로 세정하고, 무수 소듐 술페이트로 건조하고, 감압 하에 농축했다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트:헥산=1:1, 이어서 에틸 아세테이트로 용리됨) 로 정제하여, 표제 화합물 및 2-[[[6-메톡시-2-[[(4-메톡시-3,5-디메틸-2-피리딜)메틸]술피닐]-1H-벤조이미다졸-1-일]카르보닐](메틸)아미노]에틸 벤조에이트의 1:1 혼합물 (1.50 g) 을 담황색 비결정 고체로서 수득했다.
1H-NMR(CDCl3): 2.05-2.35(6H,m), 3.00-3.30(3H,br), 3.60-4.40(8H,m), 4.60-5.10(4H,m), 6.80-7.00(2H,m), 7.20-7.70(4H,m), 7.95-8.25(3H,m).
합성예 33
3-[메틸[[(R)-2-[[[3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-2-피리딜]메틸]술피닐]-1H-벤즈이미다졸-1-일]카르보닐]아미노]프로필 벤조에이트
Figure pat00107
비스(트리클로로메틸)카르보네이트 (0.582 g) 의 테트라히드로푸란 용액 (20 mL) 에 피리딘 (0.485 mL) 의 테트라히드로푸란 용액 (1 mL) 을 빙냉 하에 적가했다. 빙냉 하에 1 시간 동안 교반 후, 참고예 32 에서 수득된 3-(메틸아미노)프로필 벤조에이트 히드로클로라이드 (1.38 g) 를 첨가했다. 트리에틸아민 (0.84 mL) 의 테트라히드로푸란 용액 (1 mL) 을 적가하고, 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반했다. 감압 농축 후, 물 (40 mL) 을 잔류물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트 (80 mL) 로 추출했다. 에틸 아세테이트 층을 포화 염수 (25 mL) 로 세정하고, 무수 마그네슘 술페이트로 건조시켰다. 상기 층을 감압 하에 농축하고, 잔류물을 테트라히드로푸란 (20 mL) 에 용해시켰다. (R)-2-[[[3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-2-피리딜]메틸]술피닐]-1H-벤즈이미다졸 (1.63 g), 트리에틸아민 (1.23 mL) 및 4-디메틸아미노피리딘 (0.054 g) 를 첨가하고, 혼합물을 60℃ 에서 4 시간 동안 교반했다. 감압 농축 후, 물 (40 mL) 을 잔류물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트 (80 mL) 로 추출했다. 에틸 아세테이트 층을 포화 염수 (30 mL) 로 세정하고, 무수 마그네슘 술페이트로 건조시켰다. 감압 농축 후, 잔류물을 염기성 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트:헥산=1:2, 이어서 1:1 로 용리됨) 로 정제하여, 표제 화합물 (1.26 g) 을 황색 비결정 고체로서 수득했다.
1H-NMR(CDCl3): 2.21(3H,s), 2.20-2.30(2H,bm), 3.06(3H,bs), 3.60-3.75(2H,bm), 4.36(2H,q,J=7.8Hz), 4.30-4.50(2H,bm), 4.80-5.15(2H,bm), 6.62(1H,d,J=5.7Hz), 7.26-7.44(5H,m), 7.54(1H,m), 7.81(1H,m), 7.93-8.03(2H,bm), 8.35(1H,d,J=5.7Hz).
합성예 34
2-[메틸[[2-[[[3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-2-피리딜]메틸]술피닐]-1H-벤즈이미다졸-1-일]카르보닐]아미노]에틸 테트라히드로피란-4-일 카르보네이트
Figure pat00108
비스(트리클로로메틸)카르보네이트 (0.582 g) 의 테트라히드로푸란 용액 (20 mL) 에, 피리딘 (0.485 mL) 의 테트라히드로푸란 용액 (1 mL) 을 빙냉 하에 적가했다. 빙냉 하에 20 분 동안 교반 후, 참고예 17 에서 수득된 2-(메틸아미노)에틸 테트라히드로피란-4-일 카르보네이트 히드로클로라이드 (1.43 g) 를 첨가했다. 트리에틸아민 (0.84 mL) 의 테트라히드로푸란 용액 (1 mL) 을 적가하고, 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반했다. 감압 농축 후, 물 (30 mL) 을 잔류물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트 (80 mL) 로 추출했다. 에틸 아세테이트 층을 포화 염수 (20 mL) 로 세정하고, 무수 마그네슘 술페이트로 건조하고, 감압 하에 농축했다. 잔류물을 테트라히드로푸란 (20 mL) 에 용해시켰다. 2-[[[3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-2-피리딜]메틸]술피닐]-1H-벤즈이미다졸 (1.63 g), 트리에틸아민 (1.23 mL) 및 4-디메틸아미노피리딘 (0.027 g) 을 첨가하고, 혼합물을 60℃ 에서 17.5 시간 동안 교반했다. 감압 농축 후, 물 (50 mL) 을 잔류물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트 (120 mL) 로 추출했다. 에틸 아세테이트 층을 포화 염수 (30 mL) 로 세정하고, 무수 마그네슘 술페이트로 건조시켰다. 감압 농축 후, 잔류물을 염기성 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트:헥산=1:2, 이어서 1:1 로 용리됨) 로, 이어서 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트:헥산=1:1, 이어서 2:1 로 용리됨) 에 의해 정제했다. 디에틸 에테르로 부터의 결정화로 표제 화합물 (1.23 g) 을 무색 고체로서 수득했다.
1H-NMR(CDCl3): 1.64-1.81(2H,m), 1.92-2.03(2H,m), 2.23(3H,s), 3.10(3H,bs), 3.40-4.30(2H,br), 3.46-3.59(2H,m), 3.87-3.99(2H,m), 4.39(2H,q,J=7.9Hz), 4.45(2H,m), 4.77-5.15(3H,m), 6.65(1H,d,J=5.4Hz), 7.35-7.50(3H,m), 7.85(1H,m), 8.36(1H,d,J=5.4Hz).
합성예 35
에틸 2-[메틸[[2-[[[3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-2-피리딜]메틸]술피닐]-1H-벤즈이미다졸-1-일]카르보닐]아미노]에틸 카르보네이트
Figure pat00109
비스(트리클로로메틸)카르보네이트 (0.582 g) 의 테트라히드로푸란 용액 (20 mL) 에, 피리딘 (0.485 mL) 의 테트라히드로푸란 용액 (1 mL) 을 빙냉 하에 적가했다. 빙냉 하에 30 분 동안 교반 후, 참고예 14 에서 수득된 에틸 2-(메틸아미노)에틸 카르보네이트 히드로클로라이드 (1.10 g) 를 첨가했다. 트리에틸아민 (0.84 mL) 의 테트라히드로푸란 용액 (1 mL) 을 적가하고, 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반했다. 감압 농축 후, 물 (30 mL) 을 잔류물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트 (80 mL) 로 추출했다. 에틸 아세테이트 층을 포화 염수 (30 mL) 로 세정하고, 무수 마그네슘 술페이트로 건조시켰다. 상기 층을 감압 하에 농축하고, 잔류물을 테트라히드로푸란 (20 mL) 에 용해시켰다. 2-[[[3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-2-피리딜]메틸]술피닐]-1H-벤즈이미다졸 (1.63 g), 트리에틸아민 (1.23 mL), 4-디메틸아미노피리딘 (0.054 g) 을 첨가하고, 혼합물을 60℃ 에서 14 시간 동안 교반했다. 감압 농축 후, 물 (40 mL) 을 잔류물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트 (100 mL) 로 추출했다. 에틸 아세테이트 층을 포화 염수 (30 mL) 로 세정하고, 무수 마그네슘 술페이트로 건조시켰다. 감압 농축 후, 잔류물을 염기성 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트:헥산=1:2, 이어서 1:1 로 용리됨) 로, 이어서 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트:헥산=1:1, 이어서 2:1 로 용리됨) 에 의해 정제하여, 표제 화합물 (1.27 g) 을 황색 비결정 고체로서 수득했다.
1H-NMR(CDCl3): 1.32(3H,t,J=7.1Hz), 2.23(3H,s), 3.09(3H,bs), 3.50-4.76(4H,br), 4.21(2H,q,J=7.1Hz), 4.38(2H,q,J=7.9Hz), 4.84-5.14(2H,m), 6.64(1H,d,J=5.6Hz), 7.36-7.46(3H,m), 7.83(1H,d,J=7.2Hz), 8.34(1H,d,J=5.6Hz).
합성예 36
에틸 2-[메틸[[(S)-2-[[[3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-2-피리딜]메틸]술피닐]-1H-벤즈이미다졸-1-일]카르보닐]아미노]에틸 카르보네이트
Figure pat00110
비스(트리클로로메틸)카르보네이트 (0.582 g) 의 테트라히드로푸란 용액 (20 mL) 에, 피리딘 (0.485 mL) 의 테트라히드로푸란 용액 (1 mL) 을 빙냉 하에 적가했다. 빙냉 하에 1 시간 동안 교반 후, 참고예 14 에서 수득된 에틸 2-(메틸아미노)에틸 카르보네이트 히드로클로라이드 (1.10 g) 를 첨가했다. 트리에틸아민 (0.84 mL) 의 테트라히드로푸란 용액 (1 mL) 을 적가하고, 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반했다. 감압 농축 후, 물 (30 mL) 을 잔류물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트 (80 mL) 로 추출했다. 에틸 아세테이트 층을 포화 염수 (30 mL) 로 세정하고, 무수 마그네슘 술페이트로 건조시켰다. 상기 층을 감압 하에 농축하고, 잔류물을 테트라히드로푸란 (20 mL) 에 용해시켰다. (S)-2-[[[3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-2-피리딜]메틸]술피닐]-1H-벤즈이미다졸 (1.15 g), 트리에틸아민 (0.87 mL) 및 4-디메틸아미노피리딘 (0.035 g) 을 첨가하고, 혼합물을 60℃ 에서 12 시간 동안 교반했다. 감압 농축 후, 물 (30 mL) 을 잔류물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트 (100 mL) 로 추출했다. 에틸 아세테이트 층을 포화 염수 (30 mL) 로 세정하고, 무수 마그네슘 술페이트로 건조시켰다. 감압 농축 후, 잔류물을 염기성 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트:헥산=1:2, 이어서 1:1 로 용리됨) 로 정제했다. 디에틸 에테르로 부터의 결정화로 표제 화합물 (0.40 g) 을 무색 고체로서 수득했다.
1H-NMR(CDCl3): 1.32(3H,t,J=7.2Hz), 2.23(3H,s), 3.10(3H,bs), 3.50-4.56(4H,br), 4.22(2H,q,J=7.2Hz), 4.38(2H,q,J=7.9Hz), 4.84-5.14(2H,m), 6.65(1H,d,J=5.6Hz), 7.34-7.50(3H,m), 7.85(1H,m), 8.36(1H,d,J=5.6Hz).
합성예 37
에틸 2-[[[5-메톡시-2-[[(4-메톡시-3,5-디메틸-2-피리딜)메틸]술피닐]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일]카르보닐](메틸)아미노]에틸 카르보네이트
Figure pat00111
비스(트리클로로메틸)카르보네이트 (0.582 g) 의 테트라히드로푸란 용액 (20 mL) 에, 피리딘 (0.485 mL) 의 테트라히드로푸란 용액 (1 mL) 을 빙냉 하에 적가했다. 빙냉 하에 30 분 동안 교반 후, 참고예 14 에서 수득된 에틸 2-(메틸아미노)에틸 카르보네이트 히드로클로라이드 (1.10 g) 를 첨가했다. 트리에틸아민 (0.84 mL) 의 테트라히드로푸란 용액 (1 mL) 을 적가하고, 혼합물을 실온에서 2.5 시간 동안 교반했다. 감압 농축 후, 물 (30 mL) 을 잔류물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트 (80 mL) 로 추출했다. 에틸 아세테이트 층을 포화 염수 (30 mL) 로 세정하고, 무수 마그네슘 술페이트로 건조시켰다. 상기 층을 감압 하에 농축하고, 잔류물을 테트라히드로푸란 (20 mL) 에 용해시켰다. JP-A-63-146882 에 기재된 방법에 따라 합성된 5-메톡시-2-[[(4-메톡시-3,5-디메틸-2-피리딜)메틸]술피닐]-1H-이미다조[4,5-b]피리딘 (1.44 g), 트리에틸아민 (1.16 mL) 및 4-디메틸아미노피리딘 (0.049 g) 를 첨가하고, 혼합물을 60℃ 에서 6 시간 동안 교반했다. 감압 농축 후, 물 (30 mL) 을 잔류물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트 (100 mL) 로 추출했다. 에틸 아세테이트 층을 포화 염수 (30 mL) 로 세정하고, 무수 마그네슘 술페이트로 건조시켰다. 감압 농축 후, 잔류물을 염기성 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트:헥산=1:2, 이어서 1:1 로 용리됨) 로 정제했다. 디에틸 에테르로 부터의 결정화로 표제 화합물 (0.721 g) 을 무색 고체로서 수득했다.
1H-NMR(CDCl3): 1.25-1.34(3H,m), 2.23(6H,s), 3.15,3.32(전체 3H,s), 3.72(3H,s), 3.90-4.53(9H,m), 4.86(1H,d,J=13.4Hz), 4.95(1H,d,J=13.4Hz), 6.79(1H,d,J=8.7Hz), 7.95(1H,d,J=8.7Hz), 8.22(1H,s).
합성예 38
2-[[[5-메톡시-2-[[(4-메톡시-3,5-디메틸-2-피리딜)메틸]술피닐]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일]카르보닐](메틸)아미노]에틸 아세테이트
Figure pat00112
비스(트리클로로메틸)카르보네이트 (0.582 g) 의 테트라히드로푸란 용액 (20 mL) 에, 피리딘 (0.485 mL) 의 테트라히드로푸란 용액 (1 mL) 을 빙냉 하에 적가했다. 빙냉 하에 30 분 동안 교반 후, 참고예 2 에서 수득된 2-(메틸아미노)에틸 아세테이트 히드로클로라이드 (0.922 g) 를 첨가했다. 트리에틸아민 (0.84 mL) 의 테트라히드로푸란 용액 (1 mL) 을 적가하고, 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반했다. 감압 농축 후, 물 (30 mL) 을 잔류물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트 (80 mL) 로 추출했다. 에틸 아세테이트 층을 포화 염수 (30 mL) 로 세정하고, 무수 마그네슘 술페이트로 건조시켰다. 감압 농축 후, 잔류물을 테트라히드로푸란 (10 mL) 에 용해시켰다. JP-A-63-146882 에 기재된 방법에 따라 합성된 5-메톡시-2-[[(4-메톡시-3,5-디메틸-2-피리딜)메틸]술피닐]-1H-이미다조[4,5-b]피리딘 (0.85 g), 트리에틸아민 (0.70 mL) 및 4-디메틸아미노피리딘 (0.025 g) 을 첨가하고, 혼합물을 60℃ 에서 5 시간 동안 교반했다. 감압 농축 후, 물 (30 mL) 을 잔류물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트 (90 mL) 로 추출했다. 에틸 아세테이트 층을 포화 염수 (30 mL) 로 세정하고, 무수 마그네슘 술페이트로 건조시켰다. 감압 농축 후, 잔류물을 염기성 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트:헥산=1:2, 이어서 1:1 로 용리됨) 로 정제했다. 디에틸 에테르로 부터의 결정화로 표제 화합물 (0.173 g) 을 무색 고체로서 수득했다.
1H-NMR(CDCl3): 2.04,2.09(전체 3H,s), 2.24(6H,s), 3.13,3.30(전체 3H,s), 3.45-3.97(2H,m), 3.72(3H,s), 3.97(3H,s), 4.15-4.50(2H,m), 4.85(1H,d,J=13.1Hz), 4.96(1H,d,J=13.1Hz), 6.80(1H,d,J=8.9Hz), 7.96(1H,d,J=8.9Hz), 8.22(1H,s).
합성예 39
2-[[[5-메톡시-2-[[(4-메톡시-3,5-디메틸-2-피리딜)메틸]술피닐]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일]카르보닐](페닐)아미노]에틸 아세테이트
Figure pat00113
비스(트리클로로메틸)카르보네이트 (0.291 g) 의 테트라히드로푸란 용액 (10 mL) 에, 피리딘 (0.243 mL) 의 테트라히드로푸란 용액 (1 mL) 을 빙냉 하에 적가했다. 빙냉 하에 30 분 동안 교반 후, 참고예 27 에서 수득된 2-아닐리노에틸 아세테이트 히드로클로라이드 (0.647 g) 를 첨가했다. 트리에틸아민 (0.419 mL) 의 테트라히드로푸란 용액 (1 mL) 을 적가하고, 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반했다. 감압 농축 후, 물 (20 mL) 을 잔류물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트 (50 mL) 로 추출했다. 에틸 아세테이트 층을 포화 염수 (15 mL) 로 세정하고, 무수 마그네슘 술페이트로 건조시켰다. 감압 농축 후, 잔류물을 테트라히드로푸란 (10 mL) 에 용해시켰다. JP-A-63-146882 에 기재된 방법에 따라 합성된 5-메톡시-2-[[(4-메톡시-3,5-디메틸-2-피리딜)메틸]술피닐]-1H-이미다조[4,5-b]피리딘 (0.867 g), 트리에틸아민 (0.697 mL) 및 4-디메틸아미노피리딘 (0.020 g) 을 첨가하고, 혼합물을 60℃ 에서 10 시간 동안 교반했다. 감압 농축 후, 물 (20 mL) 을 잔류물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트 (50 mL) 로 추출했다. 에틸 아세테이트 층을 포화 염수 (15 mL) 로 세정하고, 무수 마그네슘 술페이트로 건조시켰다. 감압 농축 후, 잔류물을 염기성 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트:헥산=1:1 로 용리됨) 로 정제했다. 디에틸 에테르로 부터의 결정화로 표제 화합물 (0.311 g) 을 무색 고체로서 수득했다.
*1H-NMR(CDCl3): 1.96(3H,s), 2.23(3H,s), 2.25(3H,s), 3.72(3H,s), 4.01(3H,s), 4.12-4.52(4H,m), 4.78-5.22(2H,m), 6.62(1H,d,J=8.7Hz), 7.02-7.18(3H,m), 7.32-7.48(2H,m), 7.73(1H,d,J=8.7Hz), 8.26(1H,s).
합성예 40
4-[메틸[[(R)-2-[[[3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-2-피리딜]메틸]술피닐]-1H-벤즈이미다졸-1-일]카르보닐]아미노]부틸 아세테이트
Figure pat00114
비스(트리클로로메틸)카르보네이트 (0.59 g) 의 테트라히드로푸란 용액 (20 mL) 에, 피리딘 (0.49 mL) 의 테트라히드로푸란 용액 (1 mL) 을 빙냉 하에 적가했다. 빙냉 하에 30 분 동안 교반 후, 참고예 37 에서 수득된 4-(메틸아미노)부틸 아세테이트 히드로클로라이드 (1.08 g) 를 첨가했다. 트리에틸아민 (0.84 mL) 의 테트라히드로푸란 용액 (1 mL) 을 적가하고, 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반했다. 감압 농축 후, 물 (50 mL) 을 잔류물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트 (50 mL) 로 추출했다. 에틸 아세테이트 층을 포화 염수 (50 mL) 로 세정하고, 무수 마그네슘 술페이트로 건조시켰다. 상기 층을 감압 하에 농축하고, 잔류물을 테트라히드로푸란 (20 mL) 에 용해시켰다. (R)-2-[[[3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-2-피리딜]메틸]술피닐]-1H-벤즈이미다졸 (1.02 g), 트리에틸아민 (0.77 mL) 및 4-디메틸아미노피리딘 (촉매량) 을 첨가하고, 혼합물을 60℃ 에서 밤새 교반했다. 감압 농축 후, 물 (50 mL) 을 잔류물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트 (50 mL) 로 추출했다. 에틸 아세테이트 층을 포화 염수 (50 mL) 로 세정하고, 무수 마그네슘 술페이트로 건조시켰다. 감압 농축 후, 잔류물을 염기성 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트:헥산=1:2, 이어서 1:1 로 용리됨)로 정제하여, 표제 화합물 (0.93 g) 을 황색 비결정 고체로서 수득했다.
1H-NMR(CDCl3): 1.65-1.85(4H,m), 2.03(3H,s), 2.23(3H,s), 3.02(3H,bs), 3.45-3.63(2H,m), 4.03-4.13(2H,m), 4.37(2H,q,J=7.8Hz), 4.85-5.13(2H,m), 6.64(1H,d,J=5.6Hz), 7.36-7.46(3H,m), 7.84(1H,d,J=8.4Hz), 8.35(1H,d,J=5.6Hz).
합성예 41
에틸 4-[메틸[[(R)-2-[[[3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-2-피리딜]메틸]술피닐]-1H-벤즈이미다졸-1-일]카르보닐]아미노]부틸 카르보네이트
Figure pat00115
비스(트리클로로메틸)카르보네이트 (0.59 g) 의 테트라히드로푸란 용액 (20 mL) 에, 피리딘 (0.49 mL) 의 테트라히드로푸란 용액 (1 mL) 을 빙냉 하에 적가했다. 빙냉 하에 30 분 동안 교반 후, 참고예 39 에서 수득된 에틸 4-(메틸아미노)부틸 카르보네이트 히드로클로라이드 (1.27 g) 를 첨가했다. 트리에틸아민 (0.84 mL) 의 테트라히드로푸란 용액 (1 mL) 을 적가하고, 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반했다. 감압 농축 후, 물 (50 mL) 을 잔류물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트 (50 mL) 로 추출했다. 에틸 아세테이트 층을 포화 염수 (50 mL) 로 세정하고, 무수 마그네슘 술페이트로 건조시켰다. 상기 층을 감압 하에 농축하고, 잔류물을 테트라히드로푸란 (20 mL) 에 용해시켰다. (R)-2-[[[3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-2-피리딜]메틸]술피닐]-1H-벤즈이미다졸 (1.26 g), 트리에틸아민 (0.95 mL) 및 4-디메틸아미노피리딘 (촉매량) 을 첨가하고, 혼합물을 60℃ 에서 밤새 교반했다. 감압 농축 후, 물 (50 mL) 을 잔류물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트 (50 mL) 로 추출했다. 에틸 아세테이트 층을 포화 염수 (50 mL) 로 세정하고, 무수 마그네슘 술페이트로 건조시켰다. 감압 농축 후, 잔류물을 염기성 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트:헥산=1:2, 이어서 1:1 로 용리됨) 로 정제하여, 표제 화합물 (1.08 g) 을 황색 비결정 고체로서 수득했다.
1H-NMR(CDCl3): 1.31(3H,t,J=7.2Hz), 1.73-1.91(4H,m), 2.23(3H,s), 3.01(3H,bs), 3.50-3.62(2H,m), 4.15-4.22(4H,m), 4.38(2H,q,J=7.8Hz), 4.87-5.13(2H,m), 6.64(1H,d,J=5.4Hz), 7.35-7.46(3H,m), 7.83(1H,d,J=7.8Hz), 8.35(1H,d,J=5.4Hz).
합성예 42
에틸 3-[메틸[[(R)-2-[[[3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-2-피리딜]메틸]술피닐]-1H-벤즈이미다졸-1-일]카르보닐]아미노]프로필 카르보네이트
Figure pat00116
비스(트리클로로메틸)카르보네이트 (0.59 g) 의 테트라히드로푸란 용액 (20 mL) 에, 피리딘 (0.49 mL) 의 테트라히드로푸란 용액 (1 mL) 을 빙냉 하에 적가했다. 빙냉 하에 30 분 동안 교반 후, 참고예 44 에서 수득된 에틸 3-(메틸아미노)프로필 카르보네이트 히드로클로라이드 (1.18 g) 를 첨가했다. 트리에틸아민 (0.84 mL) 의 테트라히드로푸란 용액 (1 mL) 을 적가하고, 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반했다. 감압 농축 후, 물 (50 mL) 을 잔류물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트 (50 mL) 로 추출했다. 에틸 아세테이트 층을 포화 염수 (50 mL) 로 세정하고, 무수 마그네슘 술페이트로 건조시켰다. 상기 층을 감압 하에 농축하고, 잔류물을 테트라히드로푸란 (20 mL) 에 용해시켰다. (R)-2-[[[3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-2-피리딜]메틸]술피닐]-1H-벤즈이미다졸 (1.10 g), 트리에틸아민 (0.83 mL) 및 4-디메틸아미노피리딘 (촉매량) 을 첨가하고, 혼합물을 60℃ 에서 밤새 교반했다. 감압 농축 후, 물 (50 mL) 을 잔류물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트 (50 mL) 로 추출했다. 에틸 아세테이트 층을 포화 염수 (50 mL) 로 세정하고, 무수 마그네슘 술페이트로 건조시켰다. 감압 농축 후, 잔류물을 염기성 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트:헥산=1:2, 이어서 1:1 로 용리됨) 로 정제하여, 표제 화합물 (0.88 g) 을 황색 비결정 고체로서 수득했다.
1H-NMR(CDCl3): 1.29(3H,t,J=7.2Hz), 2.10-2.20(2H,m), 2.22(3H,s), 3.02(3H,bs), 3.55-3.77(2H,m), 4.14-4.30(4H,m), 4.37(2H,q,J=7.8Hz), 4.83-5.13(2H,m), 6.64(1H,d,J=5.6Hz), 7.35-7.46(3H,m), 7.82(1H,d,J=8.1Hz), 8.35(1H,d,J=5.6Hz).
합성예 43
3-[메틸[[(R)-2-[[[3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-2-피리딜]메틸]술피닐]-1H-벤즈이미다졸-1-일]카르보닐]아미노]프로필 아세테이트
Figure pat00117
비스(트리클로로메틸)카르보네이트 (1.19 g) 의 테트라히드로푸란 용액 (40 mL) 에, 피리딘 (0.95 mL) 의 테트라히드로푸란 용액 (2 mL) 을 빙냉 하에 적가했다. 빙냉 하에 30 분 동안 교반 후, 참고예 42 에서 수득된 3-(메틸아미노)프로필 아세테이트 히드로클로라이드 (1.90 g) 를 첨가했다. 트리에틸아민 (1.68 mL) 의 테트라히드로푸란 용액 (2 mL) 를 적가하고, 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반했다. 감압 농축 후, 물 (100 mL) 을 잔류물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트 (100 mL) 로 추출했다. 에틸 아세테이트 층을 포화 염수 (100 mL) 로 세정하고, 무수 마그네슘 술페이트로 건조시켰다. 감압 농축 후, 잔류물을 테트라히드로푸란 (40 mL) 에 용해시켰다. (R)-2-[[[3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-2-피리딜]메틸]술피닐]-1H-벤즈이미다졸 (1.99 g), 트리에틸아민 (1.50 mL) 및 4-디메틸아미노피리딘 (촉매량) 을 첨가하고, 혼합물을 60℃ 에서 밤새 교반했다. 감압 농축 후, 물 (100 mL) 을 잔류물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트 (100 mL) 로 추출했다. 에틸 아세테이트 층을 포화 염수 (100 mL) 로 세정하고, 무수 마그네슘 술페이트로 건조시켰다. 감압 농축 후, 잔류물을 염기성 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트:헥산=1:2, 이어서 1:1 로 용리됨) 로 정제하여, 표제 화합물 (1.22 g) 을 황색 비결정 고체로서 수득했다.
1H-NMR(CDCl3): 1.97(3H,s), 2.05-2.15(2H,m), 2.22(3H,s), 3.03(3H,bs), 3.42-3.72(2H,m), 4.10-4.22(2H,m), 4.37(2H,q,J=7.8Hz), 4.85-5.13(2H,m), 6.64(1H,d,J=5.6Hz), 7.24-7.44(3H,m), 7.83(1H,d,J=7.5Hz), 8.35(1H,d,J=5.6Hz).
합성예 44
3-[메틸[[(R)-2-[[[3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-2-피리딜]메틸]술피닐]-1H-벤즈이미다졸-1-일]카르보닐]아미노]프로판-1,2-디일 디아세테이트
Figure pat00118
비스(트리클로로메틸)카르보네이트 (0.59 g) 의 테트라히드로푸란 용액 (20 mL) 에, 피리딘 (0.49 mL) 의 테트라히드로푸란 용액 (1 mL) 을 빙냉 하에 적가했다. 빙냉 하에 30 분 동안 교반 후, 참고예 46 에서 수득된 3-(메틸아미노)프로판-1,2-디일 디아세테이트 히드로클로라이드 (1.35 g) 를 첨가했다. 트리에틸아민 (0.84 mL) 의 테트라히드로푸란 용액 (1 mL) 을 적가하고, 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반했다. 감압 농축 후, 물 (50 mL) 을 잔류물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트 (50 mL) 로 추출했다. 에틸 아세테이트 층을 포화 염수 (50 mL) 로 세정하고, 무수 마그네슘 술페이트로 건조시켰다. 상기 층을 감압 하에 농축하고, 잔류물을 테트라히드로푸란 (20 mL) 에 용해시켰다. (R)-2-[[[3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-2-피리딜]메틸]술피닐]-1H-벤즈이미다졸 (1.27 g), 트리에틸아민 (0.96 mL) 및 4-디메틸아미노피리딘 (촉매량) 을 첨가하고, 혼합물을 60℃ 에서 밤새 교반했다. 감압 농축 후, 물 (50 mL) 을 잔류물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트 (50 mL) 로 추출했다. 에틸 아세테이트 층을 포화 염수 (50 mL) 로 세정하고, 무수 마그네슘 술페이트로 건조시켰다. 감압 농축 후, 잔류물을 염기성 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트:헥산=1:2, 이어서 1:1 로 용리됨) 로 정제하여, 표제 화합물 (0.64 g) 을 황색 비결정 고체로서 수득했다.
1H-NMR(CDCl3): 2.05(3H,s), 2.13(3H,s), 2.23(3H,s), 3.07(3H,bs), 3.42-3.95(2H,m), 4.06-4.43(2H,m), 4.38(2H,q,J=7.8Hz), 4.85-5.05(2H,m), 5.42-5.50(1H,m), 6.63-6.66(1H,m), 7.38-7.51(3H,m), 7.78-7.85(1H,m), 8.33-8.36(1H,m).
합성예 45
디에틸 3-[메틸[[(R)-2-[[[3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-2-피리딜]메틸]술피닐]-1H-벤즈이미다졸-1-일]카르보닐]아미노]프로판-1,2-디일 비스카르보네이트
Figure pat00119
비스(트리클로로메틸)카르보네이트 (0.59 g) 의 테트라히드로푸란 용액 (20 mL) 에, 피리딘 (0.49 mL) 의 테트라히드로푸란 용액 (1 mL) 을 빙냉 하에 적가했다. 빙냉 하에 30 분 동안 교반 후, 참고예 47 에서 수득된 디에틸 3-(메틸아미노)프로판-1,2-디일 비스카르보네이트 히드로클로라이드 (1.71 g) 를 첨가했다. 트리에틸아민 (0.84 mL) 의 테트라히드로푸란 용액 (1 mL) 을 적가하고, 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반했다. 감압 농축 후, 물 (50 mL) 을 잔류물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트 (50 mL) 로 추출했다. 에틸 아세테이트 층을 포화 염수 (50 mL) 로 세정하고, 무수 마그네슘 술페이트로 건조시켰다. 상기 층을 감압 하에 농축하고, 잔류물을 테트라히드로푸란 (20 mL) 에 용해시켰다. (R)-2-[[[3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-2-피리딜]메틸]술피닐]-1H-벤즈이미다졸 (1.53 g), 트리에틸아민 (1.16 mL) 및 4-디메틸아미노피리딘 (촉매량) 을 첨가하고, 혼합물을 60℃ 에서 밤새 교반했다. 감압 농축 후, 물 (50 mL) 을 잔류물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트 (50 mL) 로 추출했다. 에틸 아세테이트 층을 포화 염수 (50 mL) 로 세정하고, 무수 마그네슘 술페이트로 건조시켰다. 감압 농축 후, 잔류물을 염기성 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트:헥산=1:2, 이어서 1:1 로 용리됨) 로 정제하여, 표제 화합물 (1.42 g) 을 황색 비결정 고체로서 수득했다.
1H-NMR(CDCl3): 1.28-1.34(6H,m), 2.22(3H,s), 3.07(3H,bs), 3.42-4.60(10H,m), 4.85-5.08(2H,m), 5.30-5.42(1H,m), 6.62-6.64(1H,m), 7.37-7.42(3H,m), 7.80-7.83(1H,m), 8.32-8.35(1H,m).
합성예 46
2-[[[5-메톡시-2-[[(4-메톡시-3,5-디메틸-2-피리딜)메틸]술피닐]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일]카르보닐](메틸)아미노]에틸 3-클로로벤조에이트
Figure pat00120
비스(트리클로로메틸)카르보네이트 (0.194 g) 의 테트라히드로푸란 용액 (7 mL) 에, 피리딘 (0.162 mL) 의 테트라히드로푸란 용액 (1 mL) 을 빙냉 하에 적가했다. 빙냉 하에 30 분 동안 교반 후, 참고예 7 에서 수득된 2-(메틸아미노)에틸 3-클로로벤조에이트 히드로클로라이드 (0.50 g) 를 첨가했다. 트리에틸아민 (0.279 mL) 의 테트라히드로푸란 용액 (1 mL) 을 적가하고, 혼합물을 실온에서 2.5 시간 동안 교반했다. 감압 농축 후, 물 (15 mL) 을 잔류물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트 (50 mL) 로 추출했다. 에틸 아세테이트 층을 포화 염수 (15 mL) 로 세정하고, 무수 마그네슘 술페이트로 건조시켰다. 감압 농축 후, 잔류물을 테트라히드로푸란 (10 mL) 에 용해시켰다. JP-A-63-146882 에 기재된 방법에 따라 합성된 5-메톡시-2-[[(4-메톡시-3,5-디메틸-2-피리딜)메틸]술피닐]-1H-이미다조[4,5-b]피리딘 (0.445 g), 트리에틸아민 (0.357 mL) 및 4-디메틸아미노피리딘 (0.012 g) 을 첨가하고, 혼합물을 60℃ 에서 14 시간 동안 교반했다. 감압 농축 후, 물 (30 mL) 을 잔류물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트 (70 mL) 로 추출했다. 에틸 아세테이트 층을 포화 염수 (20 mL) 로 세정하고, 무수 마그네슘 술페이트로 건조시켰다. 감압 농축 후, 잔류물을 염기성 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트:헥산=1:2, 이어서 1:1 로 용리됨) 로 정제하여, 표제 화합물 (0.360 g) 을 무색 비결정 고체로서 수득했다.
1H-NMR(CDCl3): 2.21(3H,s), 2.23(3H,s), 3.32,3.38(전체 3H,s), 3.72(3H,s), 3.81(3H,s), 3.92-4.09(2H,m), 4.50-4.73(2H,m), 4.87(1H,d,J=13.4Hz), 4.94(1H,d,J=13.4Hz), 6.77(1H,d,J=8.8Hz), 7.36(1H,m), 7.52(1H,m), 7.80-8.03(3H,m), 8.20(1H,s).
합성예 47
2-[메틸[[2-[[[3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-2-피리딜]메틸]술피닐]-1H-벤즈이미다졸-1-일]카르보닐]아미노]에틸 아세테이트
Figure pat00121
비스(트리클로로메틸)카르보네이트 (0.582 g) 의 테트라히드로푸란 용액 (20 mL) 에, 피리딘 (0.485 mL) 의 테트라히드로푸란 용액 (1 mL) 을 빙냉 하에 적가했다. 빙냉 하에 1 시간 동안 교반 후, 참고예 2 에서 수득된 2-(메틸아미노)에틸 아세테이트 히드로클로라이드 (0.922 g) 를 첨가했다. 트리에틸아민 (0.84 mL) 의 테트라히드로푸란 용액 (1 mL) 을 적가하고, 혼합물을 실온에서 2.5 시간 동안 교반했다. 감압 농축 후, 물 (40 mL) 을 잔류물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트 (80 mL) 로 추출했다. 에틸 아세테이트 층을 포화 염수 (25 mL) 로 세정하고, 무수 마그네슘 술페이트로 건조시켰다. 감압 농축 후, 잔류물을 테트라히드로푸란 (15 mL) 에 용해시켰다. 2-[[[3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-2-피리딜]메틸]술피닐]-1H-벤즈이미다졸 (1.10 g), 트리에틸아민 (0.84 mL) 및 4-디메틸아미노피리딘 (0.036 g) 을 첨가하고, 혼합물을 60℃ 에서 4.5 시간 동안 교반했다. 감압 농축 후, 물 (40 mL) 을 잔류물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트 (80 mL) 로 추출했다. 에틸 아세테이트 층을 포화 염수 (30 mL) 로 세정하고, 무수 마그네슘 술페이트로 건조시켰다. 감압 농축 후, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트:헥산=1:1, 이어서 2:1 로 용리됨) 로 정제하여, 표제 화합물 (1.18 g) 을 무색 고체로서 수득했다.
1H-NMR(CDCl3): 2.10(3H,s), 2.24(3H,s), 3.09(3H,bs), 3.60-4.00(2H,br), 4.25-4.50(2H,m), 4.38(2H, q,J=7.8Hz), 4.84-5.18(2H,m), 6.64(1H,d,J=5.6Hz), 7.36-7.48(3H,m), 7.85(1H,d,J=7.8Hz), 8.35(1H,d,J=5.6Hz).
합성예 48
에틸 2-[메틸[[(R)-2-[[[3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-2-피리딜]메틸]술피닐]-1H-벤즈이미다졸-1-일]카르보닐]아미노]에틸 카르보네이트
(R)-2-[[[3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-2-피리딜]메틸]술피닐]-1H-벤즈이미다졸 (130 g), 트리에틸아민 (63.8 mL), 4-디메틸아미노피리딘 (0.86 g) 및 참고예 34 에서 수득된 2-[(클로로카르보닐)(메틸)아미노]에틸 에틸 카르보네이트 (84.8 g) 의 테트라히드로푸란 (813 mL) 용액을 45 내지 50℃ 에서 18 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하고, 물 (300 mL) 을 잔류물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트 (700 mL) 로 추출했다. 에틸 아세테이트 층을 포화 염수 (300 mL) 로 3 회 세정하고, 무수 마그네슘 술페이트 (130 g) 및 활성탄 (13 g) 을 첨가했다. 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하고 여과했다. 여액을 감압 하에 농축하고, 잔류물을 트리에틸아민 (0.49 mL) 을 함유하는 디에틸 에테르 (600 mL) 에 용해시키고, 혼합물을 감압 하에 농축했다. 상기 단계를 추가로 2 회 반복했다. 수득된 오일성 물질을 트리에틸아민 (2.45 mL) 을 함유하는 에탄올 (200 mL) 에 용해시키고, 물 (120 mL) 을 빙냉 하에 적가했다. 석출된 결정을 여과 수집하고, 빙냉된 에탄올-물 (부피 비 1:1, 150 mL) 로 3 회 세정하고, 건조하여 표제 화합물 (172.2 g) 을 무색 고체로서 수득했다. 1H-NMR(CDCl3) 은 합성예 14 에서 수득된 화합물과 동일한 차트를 나타냈다.
합성예 49
2-에톡시에틸 2-[메틸[[(R)-2-[[[3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-2-피리딜]메틸]술피닐]-1H-벤즈이미다졸-1-일]카르보닐]아미노]에틸 카르보네이트
Figure pat00123
비스(트리클로로메틸)카르보네이트 (0.43 g) 의 테트라히드로푸란 용액 (20 mL) 에, 피리딘 (0.35 mL) 의 테트라히드로푸란 용액 (1 mL) 을 빙냉 하에 적가했다. 빙냉 하에 10 분 동안 교반 후, 참고예 48 에서 수득된 2-에톡시에틸 2-(메틸아미노)에틸 카르보네이트 히드로클로라이드 (0.82 g) 를 첨가했다. 트리에틸아민 (0.60 mL) 의 테트라히드로푸란 용액 (1 mL) 을 적가하고, 혼합물을 실온에서 3 일 동안 교반했다. 감압 농축 후, 물 (50 mL) 을 잔류물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트 (50 mL) 로 추출했다. 에틸 아세테이트 층을 0.2N 염산 (20 mL) 및 포화 염수 (50 mL) 로 세정하고, 무수 마그네슘 술페이트로 건조시켰다. 상기 층을 감압 하에 농축하고, 잔류물을 테트라히드로푸란 (20 mL) 에 용해시켰다. (R)-2-[[[3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-2-피리딜]메틸]술피닐]-1H-벤즈이미다졸 (1.11 g), 트리에틸아민 (0.63 mL) 및 4-디메틸아미노피리딘 (0.037 g) 을 첨가하고, 혼합물을 60℃ 에서 6 시간 동안 그리고 실온에서 11 시간 동안 교반했다. 감압 농축 후, 물 (50 mL) 을 잔류물에 첨가하고,혼합물을 에틸 아세테이트 (50 mL) 로 추출했다. 에틸 아세테이트 층을 포화 염수 (50 mL) 로 세정하고, 무수 마그네슘 술페이트로 건조시켰다. 감압 농축 후, 잔류물을 염기성 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트:헥산=3:7, 이어서 에틸 아세테이트:헥산=7:3 로 용리됨) 로 정제하여, 표제 화합물 (1.39 g) 을 황색 비결정 고체로서 수득했다.
1H-NMR(CDCl3): 1.19(3H,t,J=6.9Hz), 2.23(3H,s), 3.09(3H,bs), 3.40-4.20(2H,br), 3.53(2H,q,J=6.9Hz), 3.63-3.69(2H,m), 4.27-4.34(2H,m), 4.39(2H,q,J=7.8Hz), 4.47(2H,m), 4.80-5.20(2H,m), 6.65(1H,d,J=5.6Hz), 7.30-7.52(3H,m), 7.84(1H,d,J=7.5Hz), 8.35(1H,d,J=5.6Hz).
합성예 50
3-메톡시프로필 2-[메틸[[(R)-2-[[[3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-2-피리딜]메틸]술피닐]-1H-벤즈이미다졸-1-일]카르보닐]아미노]에틸 카르보네이트
Figure pat00124
비스(트리클로로메틸)카르보네이트 (0.53 g) 의 테트라히드로푸란 용액 (20 mL) 에, 피리딘 (0.44 mL) 의 테트라히드로푸란 용액 (1 mL) 을 빙냉 하에 적가했다. 빙냉 하에 5 분 동안 교반 후, 참고예 49 에서 수득된 3-메톡시프로필 2-(메틸아미노)에틸 카르보네이트 히드로클로라이드 (0.82 g) 를 첨가했다. 트리에틸아민 (0.75 mL) 의 테트라히드로푸란 용액 (1 mL) 을 적가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반했다. 감압 농축 후, 물 (50 mL) 을 잔류물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트 (50 mL) 로 추출했다. 에틸 아세테이트 층을 0.2N 염산 (20 mL) 및 포화 염수 (50 mL) 로 세정하고, 무수 마그네슘 술페이트로 건조시켰다. 상기 층을 감압 하에 농축하고, 잔류물을 테트라히드로푸란 (20 mL) 에 용해시켰다. (R)-2-[[[3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-2-피리딜]메틸]술피닐]-1H-벤즈이미다졸 (1.11 g), 트리에틸아민 (0.63 mL) 및 4-디메틸아미노피리딘 (0.037 g) 을 첨가하고, 혼합물을 60℃ 에서 6 시간 동안 그리고 실온에서 6 시간 동안 교반했다. 감압 농축 후, 물 (50 mL) 을 잔류물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트 (50 mL) 로 추출했다. 에틸 아세테이트 층을 포화 염수 (50 mL) 로 세정하고, 무수 마그네슘 술페이트로 건조시켰다. 감압 농축 후, 잔류물을 염기성 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트:헥산=3:7, 이어서 에틸 아세테이트:헥산=7:3 로 용리됨) 로 정제했다. 디에틸 에테르로 부터의 결정화로 표제 화합물 (0.70 g) 을 무색 고체로서 수득했다.
1H-NMR(CDCl3): 1.94(2H,quintet,J=6.2Hz), 2.23(3H,s), 3.09(3H,bs), 3.31(3H,s), 3.40-4.20(2H,br), 3.44(2H,t,J=6.2Hz), 4.25(2H,t,J=6.5Hz), 4.38(2H,q,J=7.8Hz), 4.44(2H,m), 4.80-5.20(2H,m), 6.64(1H,d,J=5.6Hz), 7.35-7.48(3H,m), 7.83(1H,d,J=7.8Hz), 8.34(1H,d,J=5.6Hz).
합성예 51
2-[메틸[[(R)-2-[[[3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-2-피리딜]메틸]술피닐]-1H-벤즈이미다졸-1-일]카르보닐]아미노]에틸 N,N-디메틸글리시네이트
Figure pat00125
참고예 50 에서 수득된 2-(메틸아미노)에틸 N,N-디메틸글리시네이트 디히드로클로라이드 (1.06 g) 를 테트라히드로푸란 (40 mL) 에 첨가하고, 혼합물을 잠시 교반하고, 여기에 비스(트리클로로메틸)카르보네이트 (0.77 g) 를 첨가했다. 빙냉 후, 트리에틸아민 (2.17 mL) 의 테트라히드로푸란 용액 (5 mL) 을 적가하고, 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반했다. 석출된 고체를 여과하고, 에틸 아세테이트 (80 mL) 를 첨가했다. 혼합물을 빙냉된 소듐 수소 카르보네이트 수용액 (50 mL) 및 포화 염수 (50 mL×2) 로 세정하고, 무수 마그네슘 술페이트로 건조시켰다. 상기 층을 감압 하에 농축하고, 잔류물을 테트라히드로푸란 (20 mL) 에 용해시켰다. (R)-2-[[[3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-2-피리딜]메틸]술피닐]-1H-벤즈이미다졸 (1.11 g), 트리에틸아민 (0.63 mL) 및 4-디메틸아미노피리딘 (0.037 g) 을 첨가하고, 혼합물을 60℃ 에서 6 시간 동안 그리고 실온에서 3 일 동안 교반했다. 4-디메틸아미노피리딘 (0.037 g) 을 첨가하고, 혼합물을 60℃ 에서 6 시간 동안 추가 교반했다. 감압 농축 후, 소듐 수소 카르보네이트 수용액 (50 mL) 을 잔류물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트 (50 mL) 로 추출했다. 에틸 아세테이트 층을 포화 염수 (50 mL) 로 세정하고, 무수 마그네슘 술페이트로 건조시켰다. 감압 농축 후, 잔류물을 염기성 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트:헥산=1:1, 이어서 에틸 아세테이트, 이어서 메탄올:에틸 아세테이트=1:19 로 용리됨) 로 정제했다. 디에틸 에테르로 부터의 결정화로 표제 화합물 (0.41 g) 을 무색 고체로서 수득했다.
1H-NMR(CDCl3): 2.23(3H,s), 2.35(6H,s), 3.08(3H,bs), 3.21(2H,s), 3.50-4.20(2H,br), 4.38(2H,q,J=7.8Hz), 4.44(2H,m), 4.80-5.18(2H,m), 6.64(1H,d,J=5.6Hz), 7.36-7.48(3H,m), 7.84(1H,d,J=6.9Hz), 8.35(1H,d,J=5.6Hz).
합성예 52
S-[2-[메틸[[(R)-2-[[[3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-2-피리딜]메틸]술피닐]-1H-벤즈이미다졸-1-일]카르보닐]아미노]에틸] 티오아세테이트
Figure pat00126
참고예 51 에서 수득된 S-[2-(메틸아미노)에틸] 티오아세테이트 히드로클로라이드 (0.75 g) 을 테트라히드로푸란 (30 mL) 에 첨가하고, 혼합물을 잠시 교반하고, 여기에 비스(트리클로로메틸)카르보네이트 (0.66 g) 를 첨가했다. 빙냉 후, 트리에틸아민 (1.85 mL) 의 테트라히드로푸란 용액 (10 mL) 을 적가하고, 혼합물을 빙냉 하에 30 분 동안 그리고 실온에서 30 분 동안 교반했다. 석출된 고체를 여과하고, 에틸 아세테이트 (50 mL) 를 여액에 첨가했다. 혼합물을 빙냉된 0.2N 염산 (20 mL) 및 포화 염수 (50 mL) 로 세정하고, 무수 마그네슘 술페이트로 건조시켰다. 상기 층을 감압 하에 농축하고, 잔류물을 테트라히드로푸란 (20 mL) 에 용해시켰다. (R)-2-[[[3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-2-피리딜]메틸]술피닐]-1H-벤즈이미다졸 (0.96 g), 트리에틸아민 (0.54 mL) 및 4-디메틸아미노피리딘 (0.032 g) 을 첨가하고, 혼합물을 60℃ 에서 6 시간 동안 그리고 실온에서 8 시간 동안 교반했다. 감압 농축 후, 물 (50 mL) 을 잔류물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트 (50 mL) 로 추출했다. 에틸 아세테이트 층을 포화 염수 (50 mL) 로 세정하고, 무수 마그네슘 술페이트로 건조시켰다. 감압 농축 후, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (아세톤:헥산=3:7, 이어서 아세톤:헥산=7:3 로 용리됨) 로 정제하여, 표제 화합물 (1.19 g) 을 황색 비결정 고체로서 수득했다.
1H-NMR(CDCl3): 2.23(3H,s), 2.34(3H,s), 3.10(3H,bs), 3.22(2H,t,J=6.6Hz), 3.67(2H,m), 4.38(2H,q,J=7.8Hz), 4.80-5.20(2H,m), 6.64(1H,d,J=5.7Hz), 7.35-7.50(3H,m), 7.83(1H,d,J=6.9Hz), 8.35(1H,d,J=5.7Hz).
합성예 53
에틸 2-[2-[메틸[[(R)-2-[[[3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-2-피리딜]메틸]술피닐]-1H-벤즈이미다졸-1-일]카르보닐]아미노]에톡시]에틸 카르보네이트
Figure pat00127
비스(트리클로로메틸)카르보네이트 (1.19 g) 의 테트라히드로푸란 용액 (40 mL) 에, 피리딘 (0.95 mL) 의 테트라히드로푸란 용액 (2 mL) 을 빙냉 하에 적가했다. 빙냉 하에 30 분 동안 교반 후, 참고예 52 에서 수득된 에틸 2-[2-(메틸아미노)에톡시]에틸 카르보네이트 히드로클로라이드 (2.73 g) 를 첨가했다. 트리에틸아민 (1.68 mL) 의 테트라히드로푸란 용액 (2 mL) 을 적가하고, 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반했다. 감압 농축 후, 물 (100 mL) 을 잔류물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트 (100 mL) 로 추출했다. 에틸 아세테이트 층을 포화 염수 (100 mL) 로 세정하고, 무수 마그네슘 술페이트로 건조시켰다. 감압 농축 후, 잔류물을 테트라히드로푸란 (40 mL) 에 용해시켰다. (R)-2-[[[3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-2-피리딜]메틸]술피닐]-1H-벤즈이미다졸 (2.80 g), 트리에틸아민 (2.11 mL) 및 4-디메틸아미노피리딘 (촉매량) 을 첨가하고, 혼합물을 60℃ 에서 밤새 교반했다. 감압 농축 후, 물 (100 mL) 을 잔류물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트 (100 mL) 로 추출했다. 에틸 아세테이트 층을 포화 염수 (100 mL) 로 세정하고, 무수 마그네슘 술페이트로 건조시켰다. 감압 농축 후, 잔류물을 염기성 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트:헥산=1:2, 이어서 1:1 로 용리됨) 로 정제하여, 표제 화합물 (2.19 g) 을 황색 비결정 고체로서 수득했다.
1H-NMR(CDCl3): 1.28(3H,t,J=7.2Hz), 2.24(3H,s), 3.10(3H,bs), 3.38-3.80(6H,m), 4.18(2H,q,J=7.2Hz), 4.27-4.34(2H,m), 4.38(2H,q,J=8.4Hz), 4.83-5.30(2H,m), 6.65(1H,d,J=5.7Hz), 7.35-7.50(3H,m), 7.84(1H,d,J=7.8Hz), 8.36(1H,d,J=5.7Hz).
합성예 54
에틸 2-[메틸[[2-[메틸[[(R)-2-[[[3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-2-피리딜]메틸]술피닐]-1H-벤즈이미다졸-1-일]카르보닐]아미노]에톡시]카르보닐]아미노]에틸 카르보네이트
Figure pat00128
비스(트리클로로메틸)카르보네이트 (0.59 g) 의 테트라히드로푸란 용액 (20 mL) 에, 피리딘 (0.49 mL) 의 테트라히드로푸란 용액 (1 mL) 을 빙냉 하에 적가했다. 빙냉 하에 30 분 동안 교반 후, 참고예 53 에서 수득된 에틸 2-[메틸[[2-(메틸아미노)에톡시]카르보닐]아미노]에틸 카르보네이트 히드로클로라이드 (1.71 g) 를 첨가했다. 트리에틸아민 (0.84 mL) 의 테트라히드로푸란 용액 (1 mL) 을 적가하고, 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반했다. 감압 농축 후, 물 (50 mL) 을 잔류물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트 (50 mL) 로 추출했다. 에틸 아세테이트 층을 포화 염수 (50 mL) 로 세정하고, 무수 마그네슘 술페이트로 건조시켰다. 상기 층을 감압 하에 농축하고, 잔류물을 테트라히드로푸란 (20 mL) 에 용해시켰다. (R)-2-[[[3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-2-피리딜]메틸]술피닐]-1H-벤즈이미다졸 (1.59 g), 트리에틸아민 (1.20 mL) 및 4-디메틸아미노피리딘 (촉매량) 을 첨가하고, 혼합물을 60℃ 에서 밤새 교반했다. 감압 농축 후, 물 (50 mL) 을 잔류물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트 (50 mL) 로 추출했다. 에틸 아세테이트 층을 포화 염수 (50 mL) 로 세정하고, 무수 마그네슘 술페이트로 건조시켰다. 감압 농축 후, 잔류물을 염기성 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트:헥산=1:2, 이어서 1:1 로 용리됨) 로 정제하여, 표제 화합물 (1.62 g) 을 황색 비결정 고체로서 수득했다.
1H-NMR(CDCl3): 1.24-1.31(3H,m), 2.24(3H,bs), 2.97-2.99(3H,m), 3.10(3H,bs), 3.55-3.58(2H,m), 4.09-4.50(10H,m), 4.88-5.08(2H,m), 6.65(1H,t,J=5.7Hz), 7.36-7.48(3H,m), 7.85(1H,d,J=6.9Hz), 8.36(1H,d,J=5.7Hz).
합성예 55
에틸 2-[[[5-메톡시-2-[[(4-메톡시-3,5-디메틸-2-피리딜)메틸]술피닐]-1H-벤즈이미다졸-1-일]카르보닐](메틸)아미노]에틸 카르보네이트
Figure pat00129
비스(트리클로로메틸)카르보네이트 (0.291 g) 의 테트라히드로푸란 용액 (10 mL) 에, 피리딘 (0.243 mL) 의 테트라히드로푸란 용액 (1 mL) 을 빙냉 하에 적가했다. 빙냉 하에 1 시간 동안 교반 후, 참고예 14 에서 수득된 에틸 2-(메틸아미노)에틸 카르보네이트 히드로클로라이드 (0.551 g) 를 첨가했다. 트리에틸아민 (0.418 mL) 의 테트라히드로푸란 용액 (1 mL) 을 적가하고, 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반했다. 감압 농축 후, 물 (15 mL) 을 잔류물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트 (50 mL) 로 추출했다. 에틸 아세테이트 층을 포화 염수 (15 mL) 로 세정하고, 무수 마그네슘 술페이트로 건조시켰다. 감압 농축 후, 잔류물을 테트라히드로푸란 (10 mL) 에 용해시켰다. 5-메톡시-2-[[(4-메톡시-3,5-디메틸-2-피리딜)메틸]술피닐]-1H-벤즈이미다졸 (0.817 g), 트리에틸아민 (0.661 mL) 및 4-디메틸아미노피리딘 (0.012 g) 을 첨가하고, 혼합물을 60℃ 에서 12 시간 동안 교반했다. 감압 농축 후, 물 (20 mL) 을 잔류물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트 (50 mL) 로 추출했다. 에틸 아세테이트 층을 포화 염수 (15 mL) 로 세정하고, 무수 마그네슘 술페이트로 건조시켰다. 감압 농축 후, 잔류물을 염기성 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트:헥산=1:2, 이어서 1:1 로 용리됨) 로 정제하여, 표제 화합물 및 에틸 2-[[[6-메톡시-2-[[(4-메톡시-3,5-디메틸-2-피리딜)메틸]술피닐]-1H-벤즈이미다졸-1-일]카르보닐](메틸)아미노]에틸 카르보네이트의 3:2 혼합물 (0.92 g) 을 담황색 비결정 고체로서 수득했다.
1H-NMR(CDCl3): 1.27-1.34(3H,m), 2.10-2.30(3H,m), 2.23(3H,s), 2.99-3.23(3H,m), 3.40-3.85(2H,m), 3.69(6/5H,s), 3.71(9/5H,s), 3.86(6/5H,s), 3.88(9/5H,s), 4.14-4.25(2H,m), 4.38-4.60(2H,m), 4.82-5.06(2H,m), 6.92-7.08(7/5H,m), 7.33(3/5H,d,J=9.0Hz), 7.66(1H,m), 8.21(1H,s).
합성예 56
2-[[[5-메톡시-2-[[(4-메톡시-3,5-디메틸-2-피리딜)메틸]술피닐]-1H-벤즈이미다졸-1-일]카르보닐](페닐)아미노]에틸 아세테이트
Figure pat00130
비스(트리클로로메틸)카르보네이트 (0.291 g) 의 테트라히드로푸란 용액 (10 mL) 에, 피리딘 (0.243 mL) 의 테트라히드로푸란 용액 (1 mL) 을 빙냉 하에 적가했다. 빙냉 하에 30 분 동안 교반 후, 참고예 27 에서 수득된 2-아닐리노에틸 아세테이트 히드로클로라이드 (0.647 g) 를 첨가했다. 트리에틸아민 (0.419 mL) 의 테트라히드로푸란 용액 (1 mL) 을 적가하고, 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반했다. 감압 농축 후, 물 (20 mL) 을 잔류물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트 (50 mL) 로 추출했다. 에틸 아세테이트 층을 포화 염수 (15 mL) 로 세정하고, 무수 마그네슘 술페이트로 건조시켰다. 감압 농축 후, 잔류물을 테트라히드로푸란 (10 mL) 에 용해시켰다. 5-메톡시-2-[[(4-메톡시-3,5-디메틸-2-피리딜)메틸]술피닐]-1H-벤즈이미다졸 (0.829 g), 트리에틸아민 (0.669 mL) 및 4-디메틸아미노피리딘 (0.012 g) 을 첨가하고, 혼합물을 60℃ 에서 14 시간 동안 교반했다. 감압 농축 후, 물 (40 mL) 을 잔류물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트 (80 mL) 로 추출했다. 에틸 아세테이트 층을 포화 염수 (15 mL) 로 세정하고, 무수 마그네슘 술페이트로 건조시켰다. 감압 농축 후, 잔류물을 염기성 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트:헥산=1:2 로 용리됨) 로 정제하여, 표제 화합물 및 2-[[[6-메톡시-2-[[(4-메톡시-3,5-디메틸-2-피리딜)메틸]술피닐]-1H-벤즈이미다졸-1-일]카르보닐](페닐)아미노]에틸 아세테이트의 1:1 혼합물 (1.10 g) 을 무색 비결정 고체로서 수득했다.
1H-NMR(CDCl3): 1.99(3H,s), 2.19(1.5H.s), 2.21(1.5H,s), 2.25(3H,s), 3.70(1.5H,s), 3.71(3H,s), 3.78(1.5H,s), 3.84(1.5H,s), 4.15-4.56(4H,m), 4.74-4.80(1H,m), 4.91-4.98(1H,m), 6.83-6.91(1.5H,m), 7.04-7.19(3.5H,m), 7.25-7.53(2.5H,m), 7.51(0.5H,d,J=8.7Hz), 8.25(1H,s).
합성예 57
에틸 2-[[[(S)-5-메톡시-2-[[(4-메톡시-3,5-디메틸-2-피리딜)메틸]술피닐]-1H-벤즈이미다졸-1-일]카르보닐](메틸)아미노]에틸 카르보네이트
Figure pat00131
공표공보 No. 10-504290 하에 PCT 공개된 일본 특허 출원의 합성예 1 에 기재된 방법에 의해 합성된 (S)-5-메톡시-2-[[(4-메톡시-3,5-디메틸-2-피리딜)메틸]술피닐]-1H-벤즈이미다졸 (1.34 g) 의 테트라히드로푸란 용액 (10 mL) 에, 참고예 34 에서 수득된 2-[(클로로카르보닐)(메틸)아미노]에틸 에틸 카르보네이트 (0.9 mL), 트리에틸아민 (1.08 mL) 및 4-디메틸아미노피리딘 (0.010 g) 을 첨가하고, 혼합물을 60℃ 에서 6 시간 동안 교반했다. 감압 농축 후, 물 (30 mL) 을 잔류물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트 (50 mL) 로 추출했다. 에틸 아세테이트 층을 포화 염수 (15 mL) 로 세정하고, 무수 마그네슘 술페이트로 건조시켰다. 감압 농축 후, 잔류물을 염기성 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트:헥산=1:2, 이어서 1:1 로 용리됨) 로 정제하여, 표제 화합물 및 에틸 2-[[[(S)-6-메톡시-2-[[(4-메톡시-3,5-디메틸-2-피리딜)메틸]술피닐]-1H-벤즈이미다졸-1-일]카르보닐](메틸)아미노]에틸 카르보네이트의 3:2 혼합물 (0.92 g) 을 담황색 비결정 고체로서 수득했다.
1H-NMR(CDCl3): 1.25-1.34(3H,m), 2.10-2.30(3H,m), 2.23(3H,s), 2.99-3.23(3H,m), 3.40-3.85(2H,m), 3.69(6/5H,s), 3.71(9/5H,s), 3.86(6/5H,s), 3.88(9/5H,s), 4.14-4.25(2H,m), 4.38-4.60(2H,m), 4.79-5.05(2H,m), 6.92-7.08(7/5H,m), 7.33(3/5H,d,J=9.3Hz), 7.65(1H,m), 8.21(1H,s).
합성예 58
에틸 2-[[[2-[[[4-(3-메톡시프로폭시)-3-메틸-2-피리딜]메틸]술피닐]-1H-벤즈이미다졸-1-일]카르보닐](메틸)아미노]에틸 카르보네이트
Figure pat00132
비스(트리클로로메틸)카르보네이트 (0.291 g) 의 테트라히드로푸란 용액 (10 mL) 에, 피리딘 (0.243 mL) 의 테트라히드로푸란 용액 (1 mL) 을 빙냉 하에 적가했다. 빙냉 하에 30 분 동안 교반 후, 참고예 14 에서 수득된 에틸 2-(메틸아미노)에틸 카르보네이트 히드로클로라이드 (0.551 g) 를 첨가했다. 트리에틸아민 (0.418 mL) 의 테트라히드로푸란 용액 (1 mL) 을 적가하고, 혼합물을 실온에서 2.5 시간 동안 교반했다. 감압 농축 후, 물 (15 mL) 을 잔류물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트 (50 mL) 로 추출했다. 에틸 아세테이트 층을 포화 염수 (15 mL) 로 세정하고, 무수 마그네슘 술페이트로 건조시켰다. 감압 농축 후, 잔류물을 테트라히드로푸란 (10 mL) 에 용해시켰다. 2-[[[4-(3-메톡시프로폭시)-3-메틸-2-피리딜]메틸]술피닐]-1H-벤즈이미다졸 (0.723 g), 트리에틸아민 (0.528 mL) 및 4-디메틸아미노피리딘 (0.012 g) 을 첨가하고, 혼합물을 60℃ 에서 17 시간 동안 교반했다. 감압 농축 후, 물 (40 mL) 을 잔류물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트 (80 mL) 로 추출했다. 에틸 아세테이트 층을 포화 염수 (15 mL) 로 세정하고, 무수 마그네슘 술페이트로 건조시켰다. 감압 농축 후, 잔류물을 염기성 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트:헥산=1:2 로 용리됨) 로, 이어서 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트:헥산=1:1, 이어서 에틸 아세테이트로 용리됨) 에 의해 정제하여, 표제 화합물 (0.44 g) 을 무색 비결정 고체로서 수득했다.
1H-NMR(CDCl3): 1.31(3H,t,J=7.1Hz), 2.05(2H,m), 2.18(3H,s), 3.08(3H,bs), 3.34(3H,s), 3.54(2H,t,J=6.1Hz), 3.61-4.01(2H,m), 4.08(2H,t,J=6.3Hz), 4.21(2H,t,J=7.1Hz), 4.38-4.54(2H,m), 4.81-5.12(2H,m), 6.68(1H,d,J=5.6Hz), 7.34-7.48(3H,m), 7.83(1H,d,J=7.8Hz), 8.27(1H,d,J=5.6Hz).
합성예 59
2-[[[2-[[[4-(3-메톡시프로폭시)-3-메틸-2-피리딜]메틸]술피닐]-1H-벤즈이미다졸-1-일]카르보닐](페닐)아미노]에틸 아세테이트
Figure pat00133
비스(트리클로로메틸)카르보네이트 (0.291 g) 의 테트라히드로푸란 용액 (10 mL) 에, 피리딘 (0.243 mL) 의 테트라히드로푸란 용액 (1 mL) 을 빙냉 하에 적가했다. 빙냉 하에 30 분 동안 교반 후, 참고예 27 에서 수득된 2-아닐리노에틸 아세테이트 히드로클로라이드 (0.647 g) 를 첨가했다. 트리에틸아민 (0.419 mL) 의 테트라히드로푸란 용액 (1 mL) 을 적가하고, 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반했다. 감압 농축 후, 물 (20 mL) 을 잔류물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트 (50 mL) 로 추출했다. 에틸 아세테이트 층을 포화 염수 (15 mL) 로 세정하고, 무수 마그네슘 술페이트로 건조시켰다. 감압 농축 후, 잔류물을 테트라히드로푸란 (10 mL) 에 용해시켰다. 2-[[[4-(3-메톡시프로폭시)-3-메틸-2-피리딜]메틸]술피닐]-1H-벤즈이미다졸 (0.877 g), 트리에틸아민 (0.641 mL) 및 4-디메틸아미노피리딘 (0.012 g) 을 첨가하고, 혼합물을 60℃ 에서 16 시간 동안 교반했다. 감압 농축 후, 물 (40 mL) 을 잔류물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트 (80 mL) 로 추출했다. 에틸 아세테이트 층을 포화 염수 (15 mL) 로 세정하고, 무수 마그네슘 술페이트로 건조시켰다. 감압 농축 후, 잔류물을 염기성 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트:헥산=1:2 로 용리됨) 로, 이어서 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트로 용리됨) 에 의해 정제하여, 표제 화합물 (0.93 g) 을 무색 비결정 고체로서 수득했다.
1H-NMR(CDCl3): 1.99(3H,s), 2.07(3H.s), 2.19(3H,s), 3.35(3H,s), 3.54(2H,t,J=6.2Hz), 4.09(2H,t,J=6.2Hz), 4.14-4.40(4H,m), 4.80(1H,d,J=13.7Hz), 5.00(1H,d,J=13.7Hz), 6.71(1H,d,J=5.7Hz), 7.03-7.34(7H,m), 7.38(1H,m), 7.65(1H,m), 8.32(1H,d,J=5.7Hz).
합성예 60
2-[[[5-(디플루오로메톡시)-2-[[(3,4-디메톡시-2-피리딜)메틸]술피닐]-1H-벤즈이미다졸-1-일]카르보닐](메틸)아미노]에틸 에틸 카르보네이트
Figure pat00134
비스(트리클로로메틸)카르보네이트 (0.174 g) 의 테트라히드로푸란 용액 (8 mL) 에, 피리딘 (0.146 mL) 의 테트라히드로푸란 용액 (1 mL) 을 빙냉 하에 적가했다. 빙냉 하에 1 시간 동안 교반 후, 참고예 14 에서 수득된 에틸 2-(메틸아미노)에틸 카르보네이트 히드로클로라이드 (0.330 g) 를 첨가했다. 트리에틸아민 (0.250 mL) 의 테트라히드로푸란 용액 (1 mL) 을 적가하고, 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반했다. 감압 농축 후, 물 (10 mL) 을 잔류물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트 (30 mL) 로 추출했다. 에틸 아세테이트 층을 포화 염수 (10 mL) 로 세정하고, 무수 마그네슘 술페이트로 건조시켰다. 감압 농축 후, 잔류물을 테트라히드로푸란 (8 mL) 에 용해시켰다. 5-(디플루오로메톡시)-2-[[(3,4-디메톡시-2-피리딜)메틸]술피닐]-1H-벤즈이미다졸 (0.432 g), 트리에틸아민 (0.279 mL) 및 4-디메틸아미노피리딘 (0.008 g) 를 첨가하고, 혼합물을 60℃ 에서 17.5 시간 동안 교반했다. 감압 농축 후, 물 (20 mL) 을 잔류물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트 (50 mL) 로 추출했다. 에틸 아세테이트 층을 포화 염수 (10 mL) 로 세정하고, 무수 마그네슘 술페이트로 건조시켰다. 감압 농축 후, 잔류물을 염기성 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트:헥산=1:2, 이어서 1:1 로 용리됨) 로, 이어서 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트:헥산=2:1, 이어서 에틸 아세테이트로 용리됨) 에 의해 정제하여, 표제 화합물 및 2-[[[6-(디플루오로메톡시)-2-[[(3,4-디메톡시-2-피리딜)메틸]술피닐]-1H-벤즈이미다졸-1-일]카르보닐]메틸아미노]에틸 에틸 카르보네이트의 1:1 혼합물 (0.09 g) 을 담황색 비결정 고체로서 수득했다.
1H-NMR(CDCl3): 1.31(3H,t,J=7.2Hz), 3.06(3H,s), 3.42-3.98(2H,m), 3.87(3H,s), 3.90(3H,s), 4.21(2H,q,J=7.2Hz), 4.36-4.54(2H,m), 4.90(1H,d,J=13.2Hz), 4.98(1H,d,J=13.2Hz), 6.54(0.5H,t,J=73.5Hz), 6.61(0.5H,t,J=73.5Hz), 6.78(1H,d,J=5.3Hz), 7.15-7.25(1.5H,m), 7.44(0.5H,d,J=9.0Hz), 7.59(0.5H,s), 7.80(0.5H,d,J=9.0Hz), 8.17(1H,d,J=5.3Hz).
합성예 61
2-[메틸[[(R)-2-[[[3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-2-피리딜]메틸]술피닐]-1H-벤즈이미다졸-1-일]카르보닐]아미노]에틸 1-메틸피페리딘-4-카르복실레이트
Figure pat00135
참고예 54 에서 수득된 2-(메틸아미노)에틸 1-메틸피페리딘-4-카르복실레이트 디히드로클로라이드 (0.98 g) 을 테트라히드로푸란 (50 mL) 에 첨가하고, 혼합물을 잠시 교반하고, 여기에 비스(트리클로로메틸)카르보네이트 (0.53 g) 를 첨가했다. 빙냉 후, 트리에틸아민 (2.01 mL) 의 테트라히드로푸란 용액 (50 mL) 을 적가하고, 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반했다. 에틸 아세테이트 (100 mL) 를 첨가하고, 혼합물을 소듐 수소 카르보네이트 수용액 (100 mL) 및 포화 염수 (80 mL) 로 세정하고, 무수 마그네슘 술페이트로 건조시켰다. 상기 층을 감압 하에 농축하고, 잔류물을 테트라히드로푸란 (20 mL) 에 용해시켰다. (R)-2-[[[3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-2-피리딜]메틸]술피닐]-1H-벤즈이미다졸 (0.74 g), 트리에틸아민 (0.56 mL) 및 4-디메틸아미노피리딘 (0.049 g) 를 첨가하고, 혼합물을 60℃ 에서 밤새 교반했다. 감압 농축 후, 소듐 수소 카르보네이트 수용액 (50 mL) 을 잔류물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트 (50 mL) 로 추출했다. 에틸 아세테이트 층을 포화 염수 (50 mL) 로 세정하고, 무수 마그네슘 술페이트로 건조시켰다. 감압 농축 후, 잔류물을 염기성 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트:헥산=7:3, 이어서 에틸 아세테이트, 이어서 메탄올:에틸 아세테이트=1:19 로 용리됨)로 정제하여, 표제 화합물 (0.78 g) 을 연록색 비결정 고체로서 수득했다.
1H-NMR(CDCl3): 1.65-2.05(6H,m), 2.23(3H,s), 2.25(3H,s), 2.24-2.38(1H,m), 2.75-2.85(2H,m), 3.07(3H,bs), 3.40-4.10(2H,br), 4.38(2H,q,J=7.8Hz), 4.40(2H,m), 4.80-5.10(2H,br), 6.64(1H,d,J=5.6Hz), 7.36-7.47(3H,m), 7.84(1H,d,J=7.8Hz), 8.35(1H,d,J=5.6Hz).
합성예 62
2-[[4-(아미노카르보닐)페닐][[(R)-2-[[[3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-2-피리딜]메틸]술피닐]-1H-벤즈이미다졸-1-일]카르보닐]아미노]에틸 아세테이트
Figure pat00136
비스(트리클로로메틸)카르보네이트 (0.45 g) 의 테트라히드로푸란 용액 (20 mL) 에, 참고예 55 에서 수득된 2-[[4-(아미노카르보닐)페닐]아미노]에틸 아세테이트 (0.67 g) 및 트리에틸아민 (0.63 mL) 의 테트라히드로푸란 용액 (10 mL) 을 빙냉 하에 적가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반했다. 감압 농축 후, 물 (50 mL) 을 잔류물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트 (50 mL) 로 추출했다. 에틸 아세테이트 층을 0.2N 염산 (20 mL) 및 포화 염수 (50 mL) 로 세정하고, 무수 마그네슘 술페이트로 건조시켰다. 감압 농축 후, 잔류물을 테트라히드로푸란 (30 mL) 에 용해시켰다. (R)-2-[[[3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-2-피리딜]메틸]술피닐]-1H-벤즈이미다졸 (1.11 g), 트리에틸아민 (0.63 mL) 및 4-디메틸아미노피리딘 (0.037 g) 을 첨가하고, 혼합물을 60℃ 에서 30 분 그리고 실온에서 밤새 교반했다. 감압 농축 후, 소듐 수소 카르보네이트 수용액 (50 mL) 을 잔류물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트 (50 mL) 로 추출했다. 에틸 아세테이트 층을 포화 염수 (50 mL) 로 세정하고, 무수 마그네슘 술페이트로 건조시켰다. 감압 농축 후, 잔류물을 염기성 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트:헥산=4:6, 이어서 6:4, 이어서 8:2 로 용리됨)로 정제하여, 표제 화합물 (1.26 g) 을 황색 비결정 고체로서 수득했다.
1H-NMR(CDCl3): 1.99(3H,s), 2.26(3H,s), 4.15-4.55(4H,m), 4.41(2H,q,J=7.9Hz), 4.80-5.20(2H,br), 6.69(1H,d,J=5.7Hz), 7.26-7.38(3H,m), 7.48(2H,d,J=8.9Hz), 7.54(2H,d,J=8.9Hz), 7.66-7.73(1H,m), 8.39(1H,d,J=5.7Hz).
합성예 63
2-[메틸[[(R)-2-[[[3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-2-피리딜]메틸]술피닐]-1H-벤즈이미다졸-1-일]카르보닐]아미노]에틸 1-메틸-4-피페리디닐 카르보네이트
Figure pat00137
참고예 56 에서 수득된 2-(메틸아미노)에틸 1-메틸-4-피페리디닐 카르보네이트 디히드로클로라이드 (1.01 g) 를 테트라히드로푸란 (30 mL) 에 첨가하고, 잠시 교반 후, 빙냉했다. 비스(트리클로로메틸)카르보네이트 (0.69 g) 를 첨가하고, 트리에틸아민 (1.95 mL) 의 테트라히드로푸란 용액 (10 mL) 을 적가했다. 빙냉 하에 1 시간 동안 그리고 실온에서 1 시간 동안 교반한 후, 석출된 고체를 여과했다. 감압 농축 후, 에틸 아세테이트 (50 mL) 를 첨가하고, 혼합물을 빙냉된 소듐 수소 카르보네이트 수용액 (50 mL) 및 포화 염수 (50 mL) 로 세정하고, 무수 마그네슘 술페이트로 건조시켰다. 상기 층을 감압 하에 농축하고, 잔류물을 테트라히드로푸란 (20 mL) 에 용해시켰다. (R)-2-[[[3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-2-피리딜]메틸]술피닐]-1H-벤즈이미다졸 (1.11 g), 트리에틸아민 (0.63 mL) 및 4-디메틸아미노피리딘 (0.037 g) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 60℃ 에서 밤새 교반했다. 감압 농축 후, 소듐 수소 카르보네이트 수용액 (50 mL) 을 잔류물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트 (50 mL) 로 추출했다. 에틸 아세테이트 층을 포화 염수 (50 mL) 로 세정하고, 무수 마그네슘 술페이트로 건조시켰다. 감압 농축 후, 잔류물을 염기성 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트:헥산=1:1, 이어서 에틸 아세테이트, 이어서 메탄올:에틸 아세테이트=1:19 로 용리됨) 로 정제하여, 표제 화합물 (0.70 g) 을 황색 비결정 고체로서 수득했다.
1H-NMR(CDCl3): 1.70-1.86(2H,m), 1.90-2.04(2H,m), 2.23(3H,s), 2.28(3H,s), 2.10-2.35(2H,m), 2.60-2.72(2H,m), 3.08(3H,bs), 3.40-4.20(2H,br), 4.39(2H,q,J=7.9Hz), 4.44(2H,m), 4.60-4.74(1H,m), 4.80-5.15(2H,br), 6.65(1H,d,J=5.9Hz), 7.35-7.52(3H,m), 7.84(1H,d,J=7.5Hz), 8.35(1H,d,J=5.9Hz).
합성예 64
2-[[4-(아미노카르보닐)페닐][[2-[[[3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-2-피리딜]메틸]술피닐]-1H-벤즈이미다졸-1-일]카르보닐]아미노]에틸 아세테이트
Figure pat00138
비스(트리클로로메틸)카르보네이트 (0.12 g) 의 테트라히드로푸란 용액 (5 mL) 에, 참고예 55 에서 수득된 2-[[4-(아미노카르보닐)페닐]아미노]에틸 아세테이트 (0.22 g) 및 트리에틸아민 (0.17 mL) 의 테트라히드로푸란 용액 (5 mL) 을 빙냉 하에 적가하고, 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반했다. 물 (20 mL) 를 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트 (30 mL) 로 추출했다. 에틸 아세테이트 층을 포화 염수 (20 mL) 로 세정하고, 무수 마그네슘 술페이트로 건조시켰다. 감압 농축 후, 잔류물을 테트라히드로푸란 (10 mL) 에 용해시켰다. 2-[[[3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-2-피리딜]메틸]술피닐]-1H-벤즈이미다졸 (0.37 g), 트리에틸아민 (0.28 mL) 및 4-디메틸아미노피리딘 (0.012 g) 을 첨가하고, 혼합물을 60℃ 에서 1 시간 동안 교반했다. 감압 농축 후, 소듐 수소 카르보네이트 수용액 (20 mL) 을 잔류물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트 (30 mL) 로 추출했다. 에틸 아세테이트 층을 포화 염수 (20 mL) 로 세정하고, 무수 마그네슘 술페이트로 건조시켰다. 감압 농축 후, 잔류물을 염기성 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트:헥산=3:7, 이어서 5:5, 이어서 8:2 로 용리됨) 로 정제하여, 표제 화합물 (0.34 g) 을 담황색 비결정 고체로서 수득했다.
1H-NMR(CDCl3): 1.99(3H,s), 2.26(3H,s), 4.15-4.55(4H,m), 4.41(2H,q,J=7.9Hz), 4.80-5.20(2H,br), 6.69(1H,d,J=5.9Hz), 7.26-7.40(3H,m), 7.47(2H,d,J=8.8Hz), 7.54(2H,d,J=8.8Hz), 7.65-7.74(1H,m), 8.38(1H,d,J=5.9Hz).
합성예 65
(-)-에틸 2-[[[5-메톡시-2-[[(4-메톡시-3,5-디메틸-2-피리딜)메틸]술피닐]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일]카르보닐](메틸)아미노]에틸 카르보네이트
Figure pat00139
JP-A-63-146882 에 기재된 방법에 따라 합성된 5-메톡시-2-[[(4-메톡시-3,5-디메틸-2-피리딜)메틸]술피닐]-1H-이미다조[4,5-b]피리딘을 광학 분할을 위해 분취용 HPLC 로 처리하여 이의 (-) 거울상 이성체성 형태 (0.10 g) 를 수득했다. 상기 형태의 테트라히드로푸란 용액 (5 mL) 에, 참고예 34 에서 수득된 2-[(클로로카르보닐)(메틸)아미노]에틸 에틸 카르보네이트 (0.081 g), 트리에틸아민 (0.080 mL) 및 4-디메틸아미노피리딘 (0.007 g) 을 첨가하고, 혼합물을 50℃ 에서 18 시간 동안 교반했다. 감압 농축 후, 물 (30 mL) 을 잔류물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트 (50 mL) 로 추출했다. 에틸 아세테이트 층을 포화 염수 (30 mL) 로 세정하고, 무수 소듐 술페이트로 건조했다. 감압 농축 후, 잔류물을 염기성 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트:헥산=2:1 로 용리됨) 로 정제하여, 표제 화합물 (0.053 g) 을 무색 오일로서 수득했다.
1H-NMR(CDCl3): 1.30(3H,t,J=7.1Hz), 2.24(6H,s), 3.15,3.32(전체 3H,s), 3.73(3H,s), 3.90-4.55(9H,m), 4.85(1H,d,J=13.2Hz), 4.97(1H,d,J=13.2Hz), 6.80(1H,d,J=8.8Hz), 7.96(1H,d,J=8.8Hz), 8.23(1H,s).
합성예 66
(+)-에틸 2-[[[5-메톡시-2-[[(4-메톡시-3,5-디메틸-2-피리딜)메틸]술피닐]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일]카르보닐](메틸)아미노]에틸 카르보네이트
Figure pat00140
JP-A-63-146882 에 기재된 방법에 따라 합성된 5-메톡시-2-[[(4-메톡시-3,5-디메틸-2-피리딜)메틸]술피닐]-1H-이미다조[4,5-b]피리딘을 광학 분할을 위해 분취용 HPLC 로 처리하여 이의 (+) 거울상 이성체성 형태 (0.10 g) 를 수득했다. 상기 형태의 테트라히드로푸란 용액 (5 mL) 에, 참고예 34 에서 수득된 2-[(클로로카르보닐)(메틸)아미노]에틸 에틸 카르보네이트 (0.081 g), 트리에틸아민 (0.080 mL) 및 4-디메틸아미노피리딘 (0.007 g) 을 첨가하고, 혼합물을 50℃ 에서 18 시간 동안 교반했다. 감압 농축 후, 물 (30 mL) 을 잔류물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트 (50 mL) 로 추출했다. 에틸 아세테이트 층을 포화 염수 (30 mL) 로 세정하고, 무수 소듐 술페이트로 건조했다. 감압 농축 후, 잔류물을 염기성 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트:헥산=2:1 로 용리됨) 로 정제하여, 표제 화합물 및 (+)-에틸 2-[[[5-메톡시-2-[[(4-메톡시-3,5-디메틸-2-피리딜)메틸]술피닐]-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-1-일]카르보닐](메틸)아미노]에틸 카르보네이트의 2:1 혼합물 (0.115 g) 을 무색 오일로서 수득했다.
1H-NMR(CDCl3): 1.20-1.38(3H,m), 2.24(6H,s), 3.08,3.15,3.33(전체 3H,s), 3.73(3H,s), 3.88-4.55(9H,m), 4.78-5.05(2H,m), 6.80,6.86(1H,d,J=8.8Hz), 7.76,7.96(1H,d,J=8.8Hz), 8.21,8.22(전체 1H,s).
실시예 1
상기 언급된 성분들 중에서, 247.7 g 의 란소프라졸 R-이성체 (이후, '화합물 A' 라 언급됨), 184.6 g 의 마그네슘 카르보네이트, 492.2 g 의 정제된 수크로스, 299.9 g 의 옥수수 전분 및 329.6 g 의 저 치환 히드록시프로필 셀룰로스를 잘 혼합하여 더스팅 분말을 얻었다. 880 g 의 수크로스?전분 구체 (상표명: Nonpareil-101, Freund Industrial Co., Ltd. 제조) 를 원심 유동상 제립기 (CF-360, Freund Industrial Co., Ltd. 제조) 에 공급하고, 상기 더스팅 분말을 수크로스?전분 구체 상에 코팅하는 한편, 히드록시프로필 셀룰로스 용액 (2 w/w%) 을 분무함으로써, 구형 과립제들을 제조한다. 구형 과립제들을 40℃ 에서 16 시간 동안 진공 하에 건조하고, 둥근 체에 통과시켜 710㎛ 내지 1400㎛ 의 과립제들을 수득했다.
과립제들 300.0 mg 내의 조성
수크로스?전분 구체 110.0 mg
화합물 A 30.0 mg
마그네슘 카르보네이트 22.4 mg
정제된 수크로스 59.8 mg
옥수수 전분 36.4 mg
저 치환 히드록시프로필 셀룰로스 40.0 mg
히드록시프로필 셀룰로스 1.4 mg
총합 300.0 mg
실시예 2
25 g 의 Macrogol 6000 및 10 g 의 Polysorbate 80 를 1206 g 의 정제수에 용해시키고, 78 g 의 탈크, 25 g 의 티타늄 옥시드 및 866.7 g 의 메타크릴산 코폴리머 LD (고체 함량으로서 260 g) 를 생성 용액에 분산시켜, 장용 코팅 용액을 얻었다. 실시예 1 에서 수득된 과립제들을, 교반 유동화 상 제립기 (SPIR-A-FLOW, Freund Industrial Co., Ltd. 제조) 를 사용하여, 주입구 공기 온도: 45℃, 로터 회전 속도(rotor revolution speed): 200 rpm, 코팅 용액 분무 속도: 3.8 g/분 및 분무 공기 압력: 1.0 kg/cm2 의 조건 하에서, 상기 장용 코팅 용액으로 코팅하고, 이어서 그대로 건조시키고 둥근 체에 통과시켜, 하기의 조성을 갖는 장용 코팅된 710㎛ 내지 1400㎛ 의 과립제들을 수득했다. 수득된 구형 과립제들을 40℃ 에서 16 시간 동안 진공 하에 건조시켰다.
장용 코팅된 과립제들 369.2 mg 내의 조성
실시예 1 의 과립제들 300.0 mg
메타크릴산 코폴리머 LD 148.7 mg (고체 함량으로서 44.6 mg)
탈크 13.8 mg
Macrogol 6000 4.4 mg
티타늄 옥시드 4.4 mg
Polysorbate 80 2.0 mg
총합 369.2 mg
실시예 3
36 g 의 메타크릴산 코폴리머 S, 12 g 의 메타크릴산 코폴리머 L 및 4.8 g 의 트리에틸 시트레이트를 정제수 (69.12 g) 및 무수 에탄올 (622.08 g) 의 혼합 용액에 용해시키고, 24 g 의 탈크를 생성 용액에 분산시켜 코팅 용액을 얻었다. 100 g 의 실시예 2 에서 수득된 장용 코팅된 과립제들을, 교반 유동화 상 제립기 (SPIR-A-FLOW, Freund Industrial Co., Ltd. 제조) 를 사용하여, 주입구 공기 온도: 30℃, 로터 회전 속도: 150 rpm, 코팅 용액 분무 속도: 3.3 g/분 및 분무 공기 압력: 1.0 kg/cm2 의 조건 하에서 상기 코팅 용액으로 코팅하여, pH 의존적으로 가용성인 방출 제어 코팅층 (특정 pH 값을 초과하는 환경 하에서, 활성 구성성분을 방출함) 으로 코팅된 하기 조성을 갖는 제어 방출 과립제들을 수득했다. 생성된 구형 과립제들을 둥근 체에 통과시켜, 710㎛ 내지 1400㎛ 의 제어 방출 과립제들을 수득했다. 이어서, 수득된 구형 과립제들을 40℃ 에서 16 시간 동안 진공 건조시켰다.
제어 방출 과립제들 605.5 mg 내의 조성
실시예 2 의 장용 코팅된 과립제들 369.2 mg
메타크릴산 코폴리머 S 110.8 mg
메타크릴산 코폴리머 L 36.9 mg
탈크 73.8 mg
트리에틸 시트레이트 14.8 mg
총합 605.5 mg
실시예 4
24 g 의 메타크릴산 코폴리머 S, 24 g 의 메타크릴산 코폴리머 L 및 4.8 g 의 트리에틸 시트레이트를 정제수 (69.12 g) 및 무수 에탄올 (622.08 g) 의 혼합 용액에 용해시키고, 24 g 의 탈크를 생성 용액에 분산시켜 코팅 용액을 얻었다. 100 g 의 실시예 2 에서 수득된 장용 코팅된 과립제들을, 교반 유동화 상 제립기 (SPIR-A-FLOW, Freund Industrial Co., Ltd. 제조) 를 사용하여, 주입구 공기 온도: 30℃, 로터 회전 속도: 150 rpm, 코팅 용액 분무 속도: 3.3 g/분 및 분무 공기 압력: 1.0 kg/cm2 의 조건 하에서 상기 코팅 용액으로 코팅하여, pH 의존적으로 가용성인 방출 제어 코팅층 (특정 pH 값을 초과하는 환경 하에서, 활성 구성성분을 방출함) 으로 코팅된 하기의 조성을 갖는 제어 방출 과립제들을 수득했다. 생성된 구형 과립제들을 둥근 체에 통과시켜, 710㎛ 내지 1400㎛ 의 제어 방출 과립제들을 수득했다. 이어서, 수득된 구형 과립제들을 40℃ 에서 16 시간 동안 진공 건조시켰다.
제어 방출 과립제들 605.5 mg 내의 조성
실시예 2 의 장용 코팅된 과립제들 369.2 mg
메타크릴산 코폴리머 S 73.85 mg
메타크릴산 코폴리머 L 73.85 mg
탈크 73.8 mg
트리에틸 시트레이트 14.8 mg
총합 605.5 mg
실시예 5
104 mg 의 실시예 2 에서 수득된 장용 코팅된 과립제들 및 500 mg 의 실시예 3 에서 수득된 제어 방출 과립제들을 혼합하고, 여기에 205 mg 의 폴리에틸렌 옥시드 (상표명: Polyox WSR Coagulant, Dow Chemical Co., Ltd. 제조) 를 첨가하여 혼합물을 얻었다. 2 개의 제라틴 캡슐 #0 을 생성 혼합물로 충전하여 캡슐을 얻었다.
실시예 6
104 mg 의 실시예 2 에서 수득된 장용 코팅된 과립제들 및 500 mg 의 실시예 4 에서 수득된 제어 방출 과립제들을 혼합하고, 여기에 205 mg 의 폴리에틸렌 옥시드 (상표명: Polyox WSR Coagulant, Dow Chemical Co., Ltd. 제조) 를 첨가하여 혼합물을 얻었다. 2 개의 제라틴 캡슐 #0 을 생성 혼합물로 충전하여 캡슐을 얻었다.
실시예 7
300 g 의 화합물 A, 105 g 의 마그네슘 카르보네이트, 195 g 의 정제된 수크로스 및 75 g 의 저 치환 히드록시프로필 셀룰로스를 잘 혼합하여 활성 구성성분 층용 더스팅 분말을 얻었다. 75 g 의 정제된 수크로스, 48.8 g 의 티타늄 옥시드 및 18.8 g 의 저 치환 히드록시프로필 셀룰로스를 잘 혼합하여 중간 층용 더스팅 분말을 얻었다. 375 g 의 수크로스?전분 구체 (상표명: Nonpareil-101, Freund Industrial Co., Ltd. 제조) 를 원심 유동상 제립기 (CF-360, Freund Industrial Co., Ltd. 제조) 에 공급하고, 수크로스?전분 구체를 상기 활성 구성성분 층용 더스팅 분말로 코팅하는 한편, 히드록시프로필 셀룰로스 용액 (2 w/w%) 을 분무함으로써, 구형 과립제들을 제조한다. 이어서, 생성된 구형 과립제들을 상기 중간 층용 더스팅 분말로 코팅하고, 히드록시프로필 셀룰로스 용액 (2 w/w%) 을 분무하여, 구형 과립제들을 얻었다. 수득된 구형 과립제들을 40℃ 에서 16 시간 동안 진공 건조하고, 둥근 체에 통과시켜, 710㎛ 내지 1400㎛ 의 과립제들을 수득했다.
과립제들 120.0 mg 내의 조성
수크로스?전분 구체 37.5 mg
히드록시프로필 셀룰로스 0.75 mg
활성 구성성분 층용 더스팅 분말
화합물 A 30.0 mg
마그네슘 카르보네이트 10.5 mg
정제된 수크로스 19.5 mg
저 치환 히드록시프로필 셀룰로스 7.5 mg
중간 층용 더스팅 분말
정제된 수크로스 7.5 mg
저 치환 히드록시프로필 셀룰로스 1.875 mg
티타늄 옥시드 4.875 mg
총합 120.0 mg
실시예 8
25 g 의 Macrogol 6000 및 10 g 의 Polysorbate 80 를 1206 g 의 정제수에 용해시키고, 78 g 의 탈크, 25 g 의 티타늄 옥시드 및 866.7 g 의 메타크릴산 코폴리머 LD (고체 함량으로서 260 g) 를 생성 용액에 분산시켜, 장용 코팅 용액을 얻었다. 실시예 7 에서 수득된 과립제들을 교반 유동화 상 제립기 (SPIR-A-FLOW, Freund Industrial Co., Ltd. 제조) 를 사용하여, 주입구 공기 온도: 45℃, 로터 회전 속도: 200 rpm, 코팅 용액 분무 속도: 3.8 g/분 및 분무 공기 압력: 1.0 kg/cm2 의 조건 하에서, 상기 장용 코팅 용액으로 코팅하고, 이어서 그대로 건조시키고 둥근 체에 통과시켜, 하기 조성을 갖는 710 ㎛ 내지 1400 ㎛ 의 장용 코팅된 과립제들을 수득했다. 수득된 구형 과립제들을 40℃ 에서 16 시간 동안 진공 건조했다.
장용 코팅된 과립제들 149.86 mg 내의 조성
실시예 7 의 과립제들 120.00 mg
메타크릴산 코폴리머 LD 65 mg (고체 함량으로서 19.5 mg)
탈크 5.85 mg
Macrogol 6000 1.88 mg
티타늄 옥시드 1.88 mg
Polysorbate 80 0.75 mg
총합 149.86 mg
실시예 9
36 g 의 메타크릴산 코폴리머 S, 12 g 의 메타크릴산 코폴리머 L 및 4.8 g 의 트리에틸 시트레이트를 정제수 (69.12 g) 및 무수 에탄올 (622.08 g) 의 혼합 용액에 용해시키고, 24 g 의 탈크를 생성 용액에 분산시켜 코팅 용액을 얻었다. 100 g 의 실시예 8 에서 수득된 장용 코팅된 과립제들을, 교반 유동화 상 제립기 (SPIR-A-FLOW, Freund Industrial Co., Ltd. 제조) 를 사용하여, 주입구 공기 온도: 30℃, 로터 회전 속도: 150 rpm, 코팅 용액 분무 속도: 3.3 g/분 및 분무 공기 압력: 1.0 kg/cm2 의 조건 하에서 상기 코팅 용액으로 코팅하여, pH 의존적으로 가용성인 방출 제어 코팅층 (특정 pH 값을 초과하는 환경 하에서, 활성 구성성분을 방출함) 으로 코팅된 하기의 조성을 갖는 제어 방출 과립제들을 수득했다. 생성된 구형 과립제들을 둥근 체에 통과시켜, 710 ㎛ 내지 1400 ㎛ 의 제어 방출 과립제들을 수득했다. 이어서, 수득된 구형 과립제들을 40℃ 에서 16 시간 동안 진공 건조시켰다.
제어 방출 과립제들 245.86 mg 내의 조성
실시예 8 의 장용 코팅된 과립제들 149.86 mg
메타크릴산 코폴리머 S 45.00 mg
메타크릴산 코폴리머 L 15.00 mg
탈크 30.00 mg
트리에틸 시트레이트 6.00 mg
총합 245.86 mg
실시예 10
24 g 의 메타크릴산 코폴리머 S, 24 g 의 메타크릴산 코폴리머 L 및 4.8 g 의 트리에틸 시트레이트를 정제수 (69.12 g) 및 무수 에탄올 (622.08 g) 의 혼합 용액에 용해시키고, 24 g 의 탈크를 생성 용액에 분산시켜 코팅 용액을 얻었다. 100 g 의 실시예 8 에서 수득된 장용 코팅된 과립제들을, 교반 유동화 상 제립기 (SPIR-A-FLOW, Freund Industrial Co., Ltd. 제조) 를 사용하여, 주입구 공기 온도: 30℃, 로터 회전 속도: 150 rpm, 코팅 용액 분무 속도: 3.3 g/분 및 분무 공기 압력: 1.0 kg/cm2 의 조건 하에서 상기 코팅 용액으로 코팅하여, pH 의존적으로 가용성인 방출 제어 코팅층 (특정 pH 값을 초과하는 환경 하에서, 활성 구성성분을 방출함) 으로 코팅된 하기의 조성을 갖는 제어 방출 과립제들을 수득했다. 생성된 구형 과립제들을 둥근 체에 통과시켜, 710 ㎛ 내지 1400 ㎛ 의 제어 방출 과립제들을 수득했다. 이어서, 수득된 구형 과립제들을 40℃ 에서 16 시간 동안 진공 건조시켰다.
제어 방출 과립제들 245.86 mg 내의 조성
실시예 8 의 장용 코팅된 과립제들 149.86 mg
메타크릴산 코폴리머 S 30.0 mg
메타크릴산 코폴리머 L 30.0 mg
탈크 30.0 mg
트리에틸 시트레이트 6.0 mg
총합 245.86 mg
실시예 11
35.5 mg 의 실시예 8 에서 수득된 장용 코팅된 과립제들 및 175 mg 의 실시예 9 에서 수득된 제어 방출 과립제들을 혼합하고, 여기에 70.2 mg 의 폴리에틸렌 옥시드 (상표명: Polyox WSR Coagulant, Dow Chemical Co., Ltd. 제조) 를 첨가하여 혼합물을 얻었다. 1개의 캡슐 #1 을 생성 혼합물로 충전하여 캡슐 (30 mg 의 화합물 A 에 해당) 을 얻었다.
실시예 12
35.5 mg 의 실시예 8 에서 수득된 장용 코팅된 과립제들 및 175 mg 의 실시예 10 에서 수득된 제어 방출 과립제들을 혼합하고, 여기에 70.2 mg 의 폴리에틸렌 옥시드 (상표명: Polyox WSR Coagulant, Dow Chemical Co., Ltd. 제조) 를 첨가하여 혼합물을 얻었다. 1개의 캡슐 #1 을 생성 혼합물로 충전하여 캡슐 (30 mg 의 화합물 A 에 해당) 을 얻었다.
실험예 1
실시예 5 에서 수득된 캡슐을 30 ml 의 물과 함께 금식 처리된 비글 견에 경구 투여했다. 투여 후 1 시간, 2 시간, 4 시간, 6 시간, 7 시간, 8 시간 및 10 시간에서 각 화합물 A 의 혈장 농도는 각각 186 ng/mL, 132 ng/mL, 107 ng/mL, 303 ng/mL, 355 ng/mL, 216 ng/mL 및 113 ng/mL 였다.
실험예 2
실시예 6 에서 수득된 캡슐을 30 ml 의 물과 함께 금식 처리된 비글 견에 투여했다. 투여 후 1 시간, 2 시간, 4 시간, 6 시간, 7 시간, 8 시간 및 10 시간에서 각 화합물 A 의 혈장 농도는 각각 192 ng/mL, 137 ng/mL, 473 ng/mL, 478 ng/mL, 364 ng/mL, 257 ng/mL 및 28 ng/mL 였다.
실험예 3
실시예 11 에서 수득된 캡슐을 30 ml 의 물과 함께 금식 처리된 비글 견에 경구 투여했다. 투여 후 1 시간, 2 시간, 4 시간, 6 시간, 7 시간, 8 시간 및 10 시간에서 각 화합물 A 의 혈장 농도는 각각 308 ng/mL, 245 ng/mL, 323 ng/mL, 81 ng/mL, 39 ng/mL, 26 ng/mL 및 0 ng/mL 였다.
실험예 4
실시예 12 에서 수득된 캡슐을 30 ml 의 물과 함께 금식 처리된 비글 견에 경구 투여했다. 투여 후 1 시간, 2 시간, 4 시간, 6 시간, 7 시간, 8 시간 및 10 시간에서 각 화합물 A 의 혈장 농도는 각각 160 ng/mL, 319 ng/mL, 631 ng/mL, 371 ng/mL, 230 ng/mL, 144 ng/mL 및 25 ng/mL 였다.
실시예 13
36 g 의 메타크릴산 코폴리머 S, 12 g 의 메타크릴산 코폴리머 L 및 4.8 g 의 트리에틸 시트레이트를 정제수 (69.12 g) 및 무수 에탄올 (622.08 g) 의 혼합 용액에 용해시키고, 24 g 의 탈크를 생성 용액에 분산시켜 코팅 용액을 얻었다. 100 g 의 실시예 8 에서 수득된 장용 코팅된 과립제들을, 교반 유동화 상 제립기 (SPIR-A-FLOW, Freund Industrial Co., Ltd. 제조) 를 사용하여, 주입구 공기 온도: 30℃, 로터 회전 속도: 150 rpm, 코팅 용액 분무 속도: 3.3 g/분 및 분무 공기 압력: 1.0 kg/cm2 의 조건 하에서 상기 코팅 용액으로 코팅하여, pH 의존적으로 가용성인 방출 제어 코팅층 (특정 pH 값을 초과하는 환경 하에서, 활성 구성성분을 방출함) 으로 코팅된 하기의 조성을 갖는 제어 방출 과립제들을 수득했다. 생성된 구형 과립제들을 둥근 체에 통과시켜, 710 ㎛ 내지 1400 ㎛ 의 제어 방출 과립제들을 수득했다. 이어서, 수득된 구형 과립제들을 40℃ 에서 16 시간 동안 진공 건조시켰다.
제어 방출 과립제들 221.86 mg 내의 조성
실시예 8 의 장용 코팅된 과립제들 149.86 mg
메타크릴산 코폴리머 S 33.75 mg
메타크릴산 코폴리머 L 11.25 mg
탈크 22.5 mg
트리에틸 시트레이트 4.5 mg
총합 221.86 mg
실시예 14
24 g 의 메타크릴산 코폴리머 S, 24 g 의 메타크릴산 코폴리머 L 및 4.8 g 의 트리에틸 시트레이트를 정제수 (69.12 g) 및 무수 에탄올 (622.08 g) 의 혼합 용액에 용해시키고, 24 g 의 탈크를 생성 용액에 분산시켜 코팅 용액을 얻었다. 100 g 의 실시예 8 에서 수득된 장용 코팅된 과립제들을, 교반 유동화 상 제립기 (SPIR-A-FLOW, Freund Industrial Co., Ltd. 제조) 를 사용하여, 주입구 공기 온도: 30℃, 로터 회전 속도: 150 rpm, 코팅 용액 분무 속도: 3.3 g/분 및 분무 공기 압력: 1.0 kg/cm2 의 조건 하에서 상기 코팅 용액으로 코팅하여, pH 의존적으로 가용성인 방출 제어 코팅층 (특정 pH 값을 초과하는 환경 하에서, 활성 구성성분을 방출함) 으로 코팅된 하기의 조성을 갖는 제어 방출 과립제들을 수득했다. 생성된 구형 과립제들을 둥근 체에 통과시켜, 710㎛ 내지 1400㎛ 의 제어 방출 과립제들을 수득했다. 이어서, 수득된 구형 과립제들을 40℃ 에서 16 시간 동안 진공 건조시켰다.
제어 방출 과립제들 221.86 mg 내의 조성
실시예 8 의 장용 코팅된 과립제들 149.86 mg
메타크릴산 코폴리머 S 22.5 mg
메타크릴산 코폴리머 L 22.5 mg
탈크 22.5 mg
트리에틸 시트레이트 4.5 mg
총합 221.86 mg
실시예 15
35.5 mg 의 실시예 8 에서 수득된 장용 코팅된 과립제들 및 168 mg 의 실시예 13 에서 수득된 제어 방출 과립제들을 혼합하고, 여기에 68.2 mg 의 폴리에틸렌 옥시드 (상표명: Polyox WSR Coagulant, Dow Chemical Co., Ltd. 제조) 를 첨가하여 혼합물을 얻었다. 1개의 캡슐 #1 을 생성 혼합물로 충전하여 캡슐 (30 mg 의 화합물 A 에 해당) 을 얻었다.
실시예 16
35.5 mg 의 실시예 8 에서 수득된 장용 코팅된 과립제들 및 168 mg 의 실시예 14 에서 수득된 제어 방출 과립제들을 혼합하고, 여기에 68.2 mg 의 폴리에틸렌 옥시드 (상표명: Polyox WSR Coagulant, Dow Chemical Co., Ltd. 제조) 를 첨가하여 혼합물을 얻었다. 1개의 캡슐 #1 을 생성 혼합물로 충전하여 캡슐 (30 mg 의 화합물 A 에 해당) 을 얻었다.
실시예 17
35.5 mg 의 실시예 8 에서 수득된 장용 코팅된 과립제들 및 168 mg 의 실시예 13 에서 수득된 제어 방출 과립제들을 혼합하고, 생성 혼합물을 1개의 캡슐 #3 에 충전하여 캡슐 (30 mg 의 화합물 A 에 해당) 을 수득했다.
실시예 18
35.5 mg 의 실시예 8 에서 수득된 장용 코팅된 과립제들 및 168 mg 의 실시예 14 에서 수득된 제어 방출 과립제들을 혼합하고, 생성 혼합물을 1개의 캡슐 #3 에 충전하여 캡슐 (30 mg 의 화합물 A 에 해당) 을 수득했다.
실험예 5
실시예 14 에서 수득된 캡슐을 30 ml 의 물과 함께 금식 처리된 비글 견에 경구 투여했다. 투여 후 1 시간, 2 시간, 4 시간, 6 시간, 7 시간, 8 시간 및 10 시간에서 각 화합물 A 의 혈장 농도는 각각 403 ng/mL, 687 ng/mL, 803 ng/mL, 463 ng/mL, 329 ng/mL, 217 ng/mL 및 65 ng/mL 였다.
실시예 19
100 g 의 실시예 1 에서 수득된 과립제들을 원심 유동상 제립기 (CF-mini, Freund Industrial Co., Ltd. 제조) 에 공급하고, 붕괴제인 Ac-Di-Sol 을 과립제를 기준으로 32 w/w% 의 비율로 과립제 상에 코팅하는 한편, 이소프로필 알콜 (8 w/w%) 에 용해된 히드록시프로필 셀룰로스의 용액을 분무함으로써, 구형 과립제들을 제조한다. 구형 과립제들을 40℃ 에서 16 시간 동안 진공 건조시키고, 둥근 체에 통과시켜, 1400㎛ 이하의 과립제들을 수득했다.
실시예 20
24 g 의 아미노알킬 메타크릴레이트 코폴리머 RS 를 아세톤 (120 g) 및 이소프로필 알콜 (288 g) 에 용해시키고, 48 g 의 탈크를 생성 용액에 분산시켜 코팅 용액을 얻었다. 100 g 의 실시예 19 에서 수득된 과립제들을, 교반 유동화 상 제립기 (SPIR-A-FLOW, Freund Industrial Co., Ltd. 제조) 를 사용하여, 주입구 공기 온도: 30℃, 로터 회전 속도: 150 rpm, 코팅 용액 분무 속도: 3.1 g/분 및 분무 공기 압력: 1.0 kg/cm2 의 조건 하에서 상기 코팅 용액으로 코팅하여, 하기의 조성을 갖는 제어 방출 과립제들을 수득했다. 생성된 구형 과립제들을 둥근 체에 통과시켜, 710㎛ 내지 1700㎛ 의 제어 방출 과립제들을 수득했다. 이어서, 수득된 구형 과립제들을 40℃ 에서 16 시간 동안 진공 건조시켰다.
제어 방출 과립제들 130.0 mg 내의 조성
실시예 19 의 과립제들 100 mg
아미노알킬 메타크릴레이트 코폴리머 RS 10.0 mg
탈크 20.0 mg
총합 130.0 mg
실시예 21
104 mg 의 실시예 2 에서 수득된 장용 코팅된 과립제들 및 420 mg 의 실시예 20 에서 수득된 제어 방출 과립제들을 혼합하고, 여기에 175 mg 의 폴리에틸렌 옥시드 (상표명: Polyox WSR Coagulant, Dow Chemical Co., Ltd. 제조) 를 첨가하여 혼합물을 얻었다. 2 개의 젤라틴 캡슐 #0 을 생성 혼합물로 충전하여 캡슐 (30 mg 의 화합물 A 에 해당) 을 얻었다.
실시예 22
104 mg 의 실시예 2 에서 수득된 장용 코팅된 과립제들 및 420 mg 의 실시예 20 에서 수득된 제어 방출 과립제들을 혼합하고 생성 혼합물을 2 개의 젤라틴 캡슐 #0 에 충전하여 캡슐 (30 mg 의 화합물 A 에 해당) 을 수득했다.
실험예 6
실시예 21 에서 수득된 캡슐을 30 ml 의 물과 함께 금식 처리된 비글 견에 경구 투여했다. 투여 후 1 시간, 2 시간, 4 시간, 6 시간, 7 시간, 8 시간 및 10 시간에서 각 화합물 A 의 혈장 농도는 각각 657 ng/mL, 406 ng/mL, 223 ng/mL, 504 ng/mL, 399 ng/mL, 228 ng/mL 및 50 ng/mL 였다.
실시예 23
36 g 의 메타크릴산 코폴리머 S, 12 g 의 메타크릴산 코폴리머 L 및 4.8 g 의 트리에틸 시트레이트를 정제수 (69.12 g) 및 무수 에탄올 (622.08 g) 의 혼합 용액에 용해시키고, 24 g 의 탈크를 생성 용액에 분산시켜 코팅 용액을 얻었다. 100 g 의 실시예 19 에서 수득된 과립제들을, 교반 유동화 상 제립기 (SPIR-A-FLOW, Freund Industrial Co., Ltd. 제조) 를 사용하여, 주입구 공기 온도: 30℃, 로터 회전 속도: 150 rpm, 코팅 용액 분무 속도: 3.3 g/분 및 분무 공기 압력: 1.0 kg/cm2 의 조건 하에서 상기 코팅 용액으로 코팅하여, 하기의 조성을 갖는 제어 방출 과립제들을 수득했다. 생성된 구형 과립제들을 둥근 체에 통과시켜, 710 ㎛ 내지 1700 ㎛ 의 제어 방출 과립제들을 수득했다. 이어서, 수득된 구형 과립제들을 40℃ 에서 16 시간 동안 진공 건조시켰다.
제어 방출 과립제들 164.0 mg 내의 조성
실시예 19 의 과립제들 100 mg
메타크릴산 코폴리머 S 30.0 mg
메타크릴산 코폴리머 L 10.0 mg
탈크 20.0 mg
트리에틸 시트레이트 4.0 mg
총합 164.0 mg
실시예 24
104 mg 의 실시예 2 에서 수득된 장용 코팅된 과립제들 및 614 mg 의 실시예 23 에서 수득된 제어 방출 과립제들을 혼합하고, 여기에 239 mg 의 폴리에틸렌 옥시드 (상표명: Polyox WSR Coagulant, Dow Chemical Co., Ltd. 제조) 을 첨가하여 혼합물을 얻었다. 2 개의 제라틴 캡슐 #0 을 생성 혼합물로 충전하여 캡슐 (30 mg 의 화합물 A 에 해당) 을 얻었다.
실시예 25
104 mg 의 실시예 2 에서 수득된 장용 코팅된 과립제들 및 614 mg 의 실시예 23 에서 수득된 제어 방출 과립제들을 첨가하고, 생성 혼합물을 2개의 젤라틴 캡슐 #0 에 충전하여 캡슐 (30 mg 의 화합물 A 에 해당) 을 얻었다.
실험예 7
실시예 24 에서 수득된 캡슐을 30 ml 의 물과 함께 금식 처리된 비글 견에 경구 투여했다. 투여 후 1 시간, 2 시간, 4 시간, 6 시간, 7 시간, 8 시간 및 10 시간에서 각 화합물 A 의 혈장 농도는 각각 106 ng/mL, 135 ng/mL, 639 ng/mL, 129 ng/mL, 49 ng/mL, 16 ng/mL 및 0 ng/mL 였다.
비교예 1
414 mg 의 장용 코팅된 과립제들이 충전된, 실시예 2 에서 수득된 1 개의 젤라틴 캡슐 #0 을, 30 ml 의 물과 함께 금식 처리된 비글 견에 경구 투여했다. 투여 후 1 시간, 2 시간, 4 시간, 6 시간, 7 시간, 8 시간 및 10 시간에서 각 화합물 A 의 혈장 농도는 각각 2,068 ng/mL, 689 ng/mL, 70 ng/mL, 0 ng/mL, 0 ng/mL, 0 ng/mL 및 0 ng/mL 였다.
실시예 26
150 g 의 화합물 A, 50 g 의 마그네슘 카르보네이트, 25 g 의 저 치환 히드록시프로필 셀룰로스 및 25 g 의 히드록시프로필 셀룰로스를 1420 g 의 정제수에 현탁시켜 분무 용액을 얻었다. 200 g 의 결정성 셀룰로스 (구형) 을 교반 유동화 상 제립기 (SPIR-A-FLOW, Freund Industrial Co., Ltd. 제조) 에 공급하고, 주입구 공기 온도: 62℃, 로터 회전 속도: 300 rpm, 코팅 용액 분무 속도: 10 g/분 및 분무 공기 압력: 1.0 kg/cm2 의 조건 하에서, 상기 분무 용액으로 분무하여, 하기 조성을 갖는 구형 과립제들을 수득했다. 생성된 구형 과립제들을 40℃ 에서 16 시간 동안 건조하고, 둥근 체에 통과시켜, 500 ㎛ 내지 1400 ㎛ 의 제어 방출 과립제들을 수득했다.
과립제들 41.24 mg 내의 조성
결정성 셀룰로스 (구형) 22.5 mg
화합물 A 11.25 mg
마그네슘 카르보네이트 3.75 mg
저 치환 히드록시프로필 셀룰로스 10.0 mg
히드록시프로필 셀룰로스 1.87 mg
총합 41.24 mg
실시예 27
90 g 의 화합물 A, 31.5 g 의 마그네슘 카르보네이트, 58.5 g 의 정제된 수크로스 및 22.5 g 의 저 치환 히드록시프로필 셀룰로스를 잘 혼합하여, 활성 구성성분 층의 더스팅 분말을 얻었다. 110 g 의 실시예 26 에서 수득된 과립제들을 원심 유동상 제립기 (CF-mini, Freund Industrial Co., Ltd. 제조) 에 공급하고, 상기 활성 구성성분 층의 더스팅 분말로 코팅하는 한편, 히드록시프로필 셀룰로스 용액 (2 w/w%) 을 분무함으로써, 하기 조성을 갖는 구형 과립제들을 제조한다. 수득된 구형 과립제들을 40℃ 에서 16 시간 동안 진공 건조하고, 둥근 체에 통과시켜, 710㎛ 내지 1400㎛ 의 과립제들을 수득했다.
과립제 118.03 mg 내의 조성
실시예 26 의 과립제 41.25 mg
화합물 A 33.75 mg
마그네슘 카르보네이트 11.81 mg
정제된 수크로스 21.94 mg
저 치환 히드록시프로필 셀룰로스 8.44 mg
히드록시프로필 셀룰로스 0.84 mg
총합 118.03 mg
실시예 28
실시예 27 에서 수득된 과립제들을 교반 유동화 상 제립기 (SPIR-A-FLOW, Freund Industrial Co., Ltd. 제조) 를 사용하여 중간 층용 코팅 용액으로 코팅하고, 온전히 건조하여 하기 조성을 갖는 과립제들을 수득했다. 20.09 g 의 히드록시프로필 메틸셀룰로스 2910 를 361.55 g 의 정제수에 용해시킨 후, 8.03 g 의 티타늄 옥시드 및 12.05 g 의 탈크를 수득된 용액에 분산시킴으로써 중간 층용 코팅 용액을 제조했다. 코팅 조작을 주입구 공기 온도: 62℃, 로터 회전 속도: 200 rpm, 코팅 용액 분무 속도: 3.0 g/분 및 분무 공기 압력: 1.0 kg/cm2 의 조건 하에서 수행했다. 생성된 구형 과립제들을 40℃ 에서 16 시간 동안 진공 건조시키고, 둥근 체에 통과시켜, 710 ㎛ 내지 1400 ㎛ 의 과립제들을 수득했다.
중간 층으로 코팅된 과립제들 133.03 mg 내의 조성
실시예 27 의 과립제들 118.03 mg
히드록시프로필 메틸셀룰로스 2910 7.5 mg
탈크 4.5 mg
티타늄 옥시드 3.0 mg
총합 133.03 mg
실시예 29
25 g 의 Macrogol 6000 및 10 g 의 Polysorbate 80 를 1206 g 의 정제수에 용해시키고, 78 g 의 탈크, 25 g 의 티타늄 옥시드 및 866.7 g 의 메타크릴산 코폴리머 LD (고체 함량으로서 260 g) 를 생성 용액에 분산시켜, 장용 코팅 용액을 얻었다. 실시예 28 에서 수득된 과립제들을, 교반 유동화 상 제립기 (SPIR-A-FLOW, Freund Industrial Co., Ltd. 제조) 를 사용하여, 주입구 공기 온도: 45℃, 로터 회전 속도: 200 rpm, 코팅 용액 분무 속도: 3.8 g/분 및 분무 공기 압력: 1.0 kg/cm2 의 조건 하에서, 상기 장용 코팅 용액으로 코팅하고, 이어서 그대로 건조시키고 둥근 체에 통과시켜, 하기 조성을 갖는 710 ㎛ 내지 1400 ㎛ 의 장용 코팅된 과립제들을 수득했다. 수득된 구형 과립제들을 40℃ 에서 16 시간 동안 진공 건조했다.
장용 코팅된 과립제들 165.18 mg 내의 조성
실시예 28 의 과립제들 133.03 mg
메타크릴산 코폴리머 LD 70 mg (고체 함량으로서 21 mg)
탈크 6.30 mg
Macrogol 6000 2.02 mg
티타늄 옥시드 2.02 mg
Polysorbate 80 0.81 mg
총합 165.18 mg
실시예 30
36 g 의 메타크릴산 코폴리머 S, 12 g 의 메타크릴산 코폴리머 L 및 4.8 g 의 트리에틸 시트레이트를 정제수 (69.12 g) 및 무수 에탄올 (622.08 g) 의 혼합 용액에 용해시키고, 24 g 의 탈크를 생성 용액에 분산시켜 코팅 용액을 얻었다. 100 g 의 실시예 28 에서 수득된 과립제들을, 교반 유동화 상 제립기 (SPIR-A-FLOW, Freund Industrial Co., Ltd. 제조) 를 사용하여 주입구 공기 온도: 30℃, 로터 회전 속도: 100 rpm, 코팅 용액 분무 속도: 3.0 g/분 및 분무 공기 압력: 1.0 kg/cm2 의 조건 하에서 상기 코팅 용액으로 코팅하여, pH 의존적으로 가용성인 방출 제어 코팅층 (특정 pH 값을 초과하는 환경 하에서, 활성 구성성분을 방출함) 으로 코팅된 하기의 조성을 갖는 제어 방출 과립제들을 수득했다. 생성된 구형 과립제들을 둥근 체에 통과시켜, 1180 ㎛ 내지 1700 ㎛ 제어 방출 과립제들을 수득했다. 이어서, 수득된 구형 과립제들을 40℃ 에서 16 시간 동안 진공 건조시켰다.
제어 방출 과립제들 196.88 mg 내의 조성
실시예 28 의 과립제들 133.03 mg
메타크릴산 코폴리머 S 29.93 mg
메타크릴산 코폴리머 L 9.98 mg
탈크 19.95 mg
트리에틸 시트레이트 3.99 mg
총합 196.88 mg
실시예 31
24 g 의 메타크릴산 코폴리머 S, 24 g 의 메타크릴산 코폴리머 L 및 4.8 g 의 트리에틸 시트레이트를 정제수 (69.12 g) 및 무수 에탄올 (622.08 g) 의 혼합 용액에 용해시키고, 24 g 의 탈크를 생성 용액에 분산시켜 코팅 용액을 얻었다. 100 g 의 실시예 28 에서 수득된 과립제들을, 교반 유동화 상 제립기 (SPIR-A-FLOW, Freund Industrial Co., Ltd. 제조) 를 사용하여, 주입구 공기 온도: 30℃, 로터 회전 속도: 100 rpm, 코팅 용액 분무 속도: 3.0 g/분 및 분무 공기 압력: 1.0 kg/cm2 의 조건 하에서 상기 코팅 용액으로 코팅하여, pH 의존적으로 가용성인 방출 제어 코팅층 (특정 pH 값을 초과하는 환경 하에서, 활성 구성성분을 방출함) 으로 코팅된 하기의 조성을 갖는 제어 방출 과립제들을 수득했다. 생성된 구형 과립제들을 둥근 체에 통과시켜, 1180 ㎛ 내지 1700 ㎛ 제어 방출 과립제들을 수득했다. 이어서, 수득된 구형 과립제들을 40℃ 에서 16 시간 동안 진공 건조시켰다.
제어 방출 과립제들 196.88 mg 내의 조성
실시예 28 의 과립제들 133.03 mg
메타크릴산 코폴리머 S 19.95 mg
메타크릴산 코폴리머 L 19.95 mg
탈크 19.95 mg
트리에틸 시트레이트 3.99 mg
총합 196.88 mg
실시예 32
28 mg 의 실시예 29 에서 수득된 장용 코팅된 과립제들 및 98.7 mg 의 실시예 30 에서 수득된 제어 방출 과립제들을 혼합하고, 여기에 42.3 mg 의 폴리에틸렌 옥시드 (상표명: Polyox WSR Coagulant, Dow Chemical Co., Ltd. 제조) 를 첨가하여 혼합물을 얻었다. 1개의 캡슐 #1 을 생성 혼합물로 충전하여 캡슐 (30 mg 의 화합물 A 에 해당) 을 얻었다.
실시예 33
28 mg 의 실시예 29 에서 수득된 장용 코팅된 과립제들 및 98.7 mg 의 실시예 31 에서 수득된 제어 방출 과립제들을 혼합하고, 여기에 42.3 mg 의 폴리에틸렌 옥시드 (상표명: Polyox WSR Coagulant, Dow Chemical Co., Ltd. 제조) 를 첨가하여 혼합물을 얻었다. 1개의 캡슐 #1 을 생성 혼합물로 충전하여 캡슐 (30 mg 의 화합물 A 에 해당) 을 얻었다.
실시예 34
56 mg 의 실시예 29 에서 수득된 장용 코팅된 과립제들 및 197.4 mg 의 실시예 30 에서 수득된 제어 방출 과립제들을 혼합하고, 생성 혼합물을 1개의 캡슐 #2 에 충전하여, 캡슐 (60 mg 의 화합물 A 에 해당) 을 수득했다.
실시예 35
84 mg 의 실시예 29 에서 수득된 장용 코팅된 과립제들 및 296.1 mg 의 실시예 30 에서 수득된 제어 방출 과립제들을 혼합하고, 생성 혼합물을 1개의 캡슐 #1 에 충전하여 캡슐 (90 mg 의 화합물 A 에 해당) 을 수득했다.
실시예 36
42 mg 의 실시예 29 에서 수득된 장용 코팅된 과립제들 및 148.05 mg 의 실시예 30 에서 수득된 제어 방출 과립제들을 혼합하고, 생성 혼합물을 1개의 캡슐 #3 에 충전하여 캡슐 (45 mg 의 화합물 A 에 해당) 을 수득했다.
실시예 37
48 g 의 메타크릴산 코폴리머 S 및 4.8 g 의 트리에틸 시트레이트를 정제수 (69.12 g) 및 무수 에탄올 (622.08 g) 의 혼합 용액에 용해시키고, 24 g 의 탈크를 생성 용액에 분산시켜 코팅 용액을 얻었다. 100 g 의 실시예 30 에서 수득된 과립제들을, 교반 유동화 상 제립기 (SPIR-A-FLOW, Freund Industrial Co., Ltd. 제조) 를 사용하여, 주입구 공기 온도: 30℃, 로터 회전 속도: 100 rpm, 코팅 용액 분무 속도: 3.0 g/분 및 분무 공기 압력: 1.0 kg/cm2 의 조건 하에서 상기 코팅 용액으로 코팅하여, pH 의존적으로 가용성인 방출 제어 코팅층 (특정 pH 값을 초과하는 환경 하에서, 활성 구성성분을 방출함) 으로 코팅된 하기의 조성을 갖는 제어 방출 과립제들을 수득했다. 생성된 구형 과립제들을 둥근 체에 통과시켜, 1180 ㎛ 내지 1700 ㎛ 제어 방출 과립제들을 수득했다. 이어서, 수득된 구형 과립제들을 40℃ 에서 16 시간 동안 진공 건조시켰다.
제어 방출 과립제들 207.52 mg 내 조성
실시예 30 의 과립제들 196.88 mg
메타크릴산 코폴리머 S 6.65 mg
탈크 3.32 mg
트리에틸 시트레이트 0.67 mg
총합 207.52 mg
실시예 38
48 g 의 메타크릴산 코폴리머 S 및 4.8 g 의 트리에틸 시트레이트를 정제수 (69.12 g) 및 무수 에탄올 (622.08 g) 의 혼합 용액에 용해시키고, 24 g 의 탈크를 생성 용액에 분산시켜 코팅 용액을 얻었다. 100 g 의 실시예 31 에서 수득된 과립제들을, 교반 유동화 상 제립기 (SPIR-A-FLOW, Freund Industrial Co., Ltd. 제조) 를 사용하여, 주입구 공기 온도: 30℃, 로터 회전 속도: 100 rpm, 코팅 용액 분무 속도: 3.0 g/분 및 분무 공기 압력: 1.0 kg/cm2 의 조건 하에서 상기 코팅 용액으로 코팅하여, pH 의존적으로 가용성인 방출 제어 코팅층 (특정 pH 값을 초과하는 환경 하에서, 활성 구성성분을 방출함) 으로 코팅된 하기의 조성을 갖는 제어 방출 과립제들을 수득했다. 생성된 구형 과립제들을 둥근 체에 통과시켜, 1180 ㎛ 내지 1700 ㎛ 제어 방출 과립제들을 수득했다. 이어서, 수득된 구형 과립제들을 40℃ 에서 16 시간 동안 진공 건조시켰다.
제어 방출 과립제들 207.52 mg 내 조성
실시예 31 의 과립제들 196.88 mg
메타크릴산 코폴리머 S 6.65 mg
탈크 3.32 mg
트리에틸 시트레이트 0.67 mg
총합 207.52 mg
실시예 39
28 mg 의 실시예 29 에서 수득된 장용 코팅된 과립제들 및 103.8 mg 의 실시예 37 에서 수득된 제어 방출 과립제들을 혼합하고, 여기에 43.9 mg 의 폴리에틸렌 옥시드 (상표명: Polyox WSR Coagulant, Dow Chemical Co., Ltd. 제조) 를 첨가하여 혼합물을 얻었다. 1개의 캡슐 #1 을 생성 혼합물로 충전하여 캡슐 (30 mg 의 화합물 A 에 해당) 을 얻었다.
실시예 40
28 mg 의 실시예 29 에서 수득된 장용 코팅된 과립제들 및 103.8 mg 의 실시예 38 에서 수득된 제어 방출 과립제들을 혼합하고, 여기에 43.9 mg 의 폴리에틸렌 옥시드 (상표명: Polyox WSR Coagulant, Dow Chemical Co., Ltd. 제조) 를 첨가하여 혼합물을 얻었다. 1개의 캡슐 #1 을 생성 혼합물로 충전하여 캡슐 (30 mg 의 화합물 A 에 해당) 을 얻었다.
실시예 41
56 mg 의 실시예 29 에서 수득된 장용 코팅된 과립제들 및 207.5 mg 의 실시예 37 에서 수득된 제어 방출 과립제들을 혼합하고, 생성 혼합물을 1개의 캡슐 #2 에 충전하여, 캡슐 (60 mg 의 화합물 A 에 해당) 을 수득했다.
실시예 42
84 mg 의 실시예 29 에서 수득된 장용 코팅된 과립제들 및 311.3 mg 의 실시예 37 에서 수득된 제어 방출 과립제들을 혼합하고, 생성 혼합물을 1개의 캡슐 #1 에 충전하여 캡슐 (90 mg 의 화합물 A 에 해당) 을 수득했다.
실시예 43
42 mg 의 실시예 29 에서 수득된 장용 코팅된 과립제들 및 155.6 mg 의 실시예 37 에서 수득된 제어 방출 과립제들을 혼합하고, 생성 혼합물을 1개의 캡슐 #3 에 충전하여 캡슐 (45 mg 의 화합물 A 에 해당) 을 수득했다.
실시예 44
300 g 의 화합물 A, 105 g 의 마그네슘 카르보네이트, 195 g 의 정제된 수크로스 및 75 g 의 저 치환 히드록시프로필 셀룰로스를 잘 혼합하여, 활성 구성성분 층용 더스팅 분말을 얻었다. 75 g 의 정제된 수크로스, 48.8 g 의 티타늄 옥시드 및 18.8 g 의 저 치환 히드록시프로필 셀룰로스를 잘 혼합하여, 중간 층용 더스팅 분말을 얻었다. 375 g 의 수크로스?전분 구형 과립제들 (상표명: Nonpareil-101, Freund Industrial Co., Ltd. 제조) 을 원심 유동상 제립기 (CF-360, Freund Industrial Co., Ltd. 제조) 에 공급하고, 수크로스?전분 구체를 상기 활성 구성성분 층용 더스팅 분말로 코팅하는 한편, 히드록시프로필 셀룰로스 용액 (2 w/w%) 을 분무함으로써, 구형 과립제들을 제조한다. 수득된 구형 과립제들을 40℃ 에서 16 시간 동안 진공 건조하고, 둥근 체에 통과시켜, 710 ㎛ 내지 1400 ㎛ 의 과립제들을 수득했다.
과립제들 158.07 mg 내의 조성
수크로스?전분 구체 56.25 mg
히드록시프로필 셀룰로스 0.57 mg
활성 구성성분 층용 더스팅 분말
화합물 A 45.00 mg
마그네슘 카르보네이트 15.75 mg
정제된 수크로스 29.25 mg
저 치환 히드록시프로필 셀룰로스 11.25 mg
총합 158.07 mg
실시예 45
실시예 44 에서 수득된 과립제들을 교반 유동화 상 제립기 (SPIR-A-FLOW, Freund Industrial Co., Ltd. 제조) 를 사용하여 중간 층용 코팅 용액으로 코팅하고, 온전히 건조하여 하기 조성을 갖는 과립제들을 수득했다. 20.09 g 의 히드록시프로필 메틸셀룰로스 2910 를 361.55 g 의 정제수에 용해시킨 후, 8.03 g 의 티타늄 옥시드 및 12.05 g 의 탈크를 수득된 용액에 분산시킴으로써 중간 층용 코팅 용액을 제조했다. 코팅 조작을 주입구 공기 온도: 62℃, 로터 회전 속도: 200 rpm, 코팅 용액 분무 속도: 3.0 g/분 및 분무 공기 압력: 1.0 kg/cm2 의 조건 하에서 수행했다. 생성된 구형 과립제들을 40℃ 에서 16 시간 동안 진공 건조시키고, 둥근 체에 통과시켜, 710 ㎛ 내지 1400 ㎛ 의 과립제들을 수득했다.
중간 층으로 코팅된 과립제들 188.07 mg 내의 조성
실시예 44 의 과립제들 158.07 mg
히드록시프로필 메틸셀룰로스 2910 15.00 mg
탈크 9.00 mg
티타늄 옥시드 6.00 mg
총합 188.07 mg
실시예 46
36 g 의 메타크릴산 코폴리머 S, 12 g 의 메타크릴산 코폴리머 L 및 4.8 g 의 트리에틸 시트레이트를 정제수 (69.12 g) 및 무수 에탄올 (622.08 g) 의 혼합 용액에 용해시키고, 24 g 의 탈크를 생성 용액에 분산시켜 코팅 용액을 얻었다. 100 g 의 실시예 45 에서 수득된 과립제들을, 교반 유동화 상 제립기 (SPIR-A-FLOW, Freund Industrial Co., Ltd. 제조) 를 사용하여, 주입구 공기 온도: 30℃, 로터 회전 속도: 100 rpm, 코팅 용액 분무 속도: 3.0 g/분 및 분무 공기 압력: 1.0 kg/cm2 의 조건 하에서 상기 코팅 용액으로 코팅하여, pH 의존적으로 가용성인 방출 제어 코팅층 (특정 pH 값을 초과하는 환경 하에서, 활성 구성성분을 방출함) 으로 코팅된 하기의 조성을 갖는 제어 방출 과립제들을 수득했다. 생성된 구형 과립제들을 둥근 체에 통과시켜, 1180 ㎛ 내지 1700 ㎛ 제어 방출 과립제들을 수득했다. 이어서, 수득된 구형 과립제들을 40℃ 에서 16 시간 동안 진공 건조시켰다.
제어 방출 과립제들 278.35 mg 내의 조성
실시예 45 의 과립제들 188.07 mg
메타크릴산 코폴리머 S 42.32 mg
메타크릴산 코폴리머 L 14.11 mg
탈크 28.21 mg
트리에틸 시트레이트 5.64 mg
총합 278.35 mg
실시예 47
35.5 mg 의 실시예 8 에서 수득된 장용 코팅된 과립제들 및 139.2 mg 의 실시예 46 에서 수득된 제어 방출 과립제들을 혼합하고, 여기에 58.2 mg 의 폴리에틸렌 옥시드 (상표명: Polyox WSR Coagulant, Dow Chemical Co., Ltd. 제조) 를 첨가하여 혼합물을 얻었다. 1개의 캡슐 #1 을 생성 혼합물로 충전하여 캡슐 (30 mg 의 화합물 A 에 해당) 을 얻었다.
실시예 48
71 mg 의 실시예 8 에서 수득된 장용 코팅된 과립제들 및 278.35 mg 의 실시예 46 에서 수득된 제어 방출 과립제들을 혼합하고, 생성 혼합물을 1개의 캡슐 #1 에 충전하여 캡슐 (60 mg 의 화합물 A 에 해당) 을 수득했다.
실시예 49
106.5 mg 의 실시예 8 에서 수득된 장용 코팅된 과립제들 및 417.5 mg 의 실시예 46 에서 수득된 제어 방출 과립제들을 혼합하고, 생성 혼합물을 2개의 #2 캡슐에 충전하여 캡슐 (90 mg 의 화합물 A 에 해당) 을 수득했다.
실시예 50
53.3 mg 의 실시예 8 에서 수득된 장용 코팅된 과립제들 및 208.8 mg 의 실시예 46 에서 수득된 제어 방출 과립제들을 혼합하고, 생성 혼합물을 1개의 캡슐 #2 에 충전하여, 캡슐 (45 mg 의 화합물 A 에 해당) 을 수득했다.
실시예 51
824.4 g 의 화합물 A, 303.2 g 의 마그네슘 카르보네이트, 1062 g 의 정제된 수크로스 및 228.2 g 의 저 치환 히드록시프로필 셀룰로스를 잘 혼합하여 활성 구성성분 층용 더스팅 분말을 얻었다. 722.4 g 의 수크로스?전분 구체 (상표명: Nonpareil-101, Freund Industrial Co., Ltd. 제조) 를 원심 유동상 제립기 (CF-360, Freund Industrial Co., Ltd. 제조) 에 공급하고, 수크로스?전분 구체를 상기 활성 구성성분 층용 더스팅 분말로 코팅하는 한편, 히드록시프로필 셀룰로스 용액 (2 w/w%) 을 분무함으로써, 구형 과립제들을 제조한다. 수득된 구형 과립제들을 40℃ 에서 16 시간 동안 진공 건조하고, 둥근 체에 통과시켜, 710 ㎛ 내지 1400 ㎛ 의 과립제들을 수득했다.
과립제들 86.67 mg 내의 조성
수크로스?전분 구체 20.64 mg
히드록시프로필 셀룰로스 0.24 mg
활성 구성성분 층용 더스팅 분말
화합물 A 22.50 mg
마그네슘 카르보네이트 8.25 mg
정제된 수크로스 28.83 mg
저 치환 히드록시프로필 셀룰로스 6.21 mg
총합 86.67 mg
실시예 52
실시예 51 에서 수득된 과립제들을 유동상 유동화 상 코팅기 (MP-10, Powrex Co., Ltd. 제조) 를 사용하여 중간 층용 코팅 용액으로 코팅하고, 온전히 건조하여 하기 조성을 갖는 과립제들을 수득했다. 270.0 g 의 히드록시프로필 메틸셀룰로스 2910 를 4874 g 의 정제수에 용해시키고, 이어서 163.5 g 의 티타늄 옥시드 및 108 g 의 탈크를 상기 수득된 용액에 분산시킴으로써 중간 층용 코팅 용액을 제조했다. 주입구 공기 온도: 67℃, 주입구 공기 체적: 1.5 m3/분, 코팅 용액 분무 속도: 12.0 g/분, 분무 공기 압력: 0.28 MPa 및 분무 공기 체적: 90 Nl/시간 의 조건 하에서 코팅 조작을 수행했다. 생성된 구형 과립제들을 40℃ 에서 16 시간 동안 진공 건조시키고, 둥근 체에 통과시켜, 710 ㎛ 내지 1400 ㎛ 의 과립제들을 수득했다.
중간 층으로 코팅된 과립제들 97.50 mg 내의 조성
실시예 51 의 과립제들 86.67 mg
히드록시프로필 메틸셀룰로스 2910 5.40 mg
탈크 2.16 mg
티타늄 옥시드 3.27 mg
총합 97.50 mg
실시예 53
57.60 g 의 Macrogol 6000 및 26.40 g 의 Polysorbate 80 를 2724 g 의 정제수에 용해시키고, 174 g 의 탈크, 57.6 g 의 티타늄 옥시드 및 19323 g 의 메타크릴산 코폴리머 LD (고체 함량으로서 579.6 g) 를 생성 용액에 분산시켜, 장용 코팅 용액을 얻었다. 실시예 52 에서 수득된 과립제들을 교반 유동화 상 제립기 (MP-10, Powrex Co., Ltd. 제조) 를 사용하여, 주입구 공기 온도: 65℃, 주입구 공기 체적: 1.5 m3/분, 코팅 용액 분무 속도: 15.0 g/분 및 분무 공기 압력: 0.30 MPa, 및 분무 공기 체적: 90 Nl/시간 의 조건 하에서 상기 장용 코팅 용액으로 코팅했다. 생성 과립제들을 그대로 건조하고, 둥근 체에 통과시켜, 하기 조성을 갖는 710 ㎛ 내지 1400 ㎛ 의 장용 코팅된 과립제들을 수득했다. 수득된 구형 과립제들을 40℃ 에서 16 시간 동안 진공 건조하고, 1918 g 의 과립제들에 0.96 g 의 탈크 및 0.96 g 의 에어로실을 첨가하여 장용 코팅된 과립제들을 수득했다.
장용 코팅된 과립제들 120.0 mg 내의 조성
실시예 52 의 과립제들 97.5 mg
메타크릴산 코폴리머 LD 48.3 mg (고체 함량으로서 14.49 mg)
탈크 4.35 mg
Macrogol 6000 1.44 mg
티타늄 옥시드 1.44 mg
Polysorbate 80 0.66 mg
탈크 0.06 mg
에어로실 0.06 mg
총합 120.0 mg
실시예 54
1131 g 의 화합물 A, 303.2 g 의 마그네슘 카르보네이트, 750.1 g 의 정제된 수크로스 및 226.8 g 의 저 치환 히드록시프로필 셀룰로스를 잘 혼합하여, 활성 구성성분 층용 더스팅 분말을 얻었다. 720.0 g 의 수크로스?전분 구체 (상표명: Nonpareil-101, Freund Industrial Co., Ltd. 제조) 를 원심 유동상 제립기 (CF-360, Freund Industrial Co., Ltd. 제조) 에 공급하고, 수크로스?전분 구체를 상기 활성 구성성분 층용 더스팅 분말로 코팅하는 한편, 히드록시프로필 셀룰로스 용액 (2 w/w%) 을 분무함으로써, 구형 과립제들을 제조한다. 수득된 구형 과립제들을 40℃ 에서 16 시간 동안 진공 건조하고, 둥근 체에 통과시켜, 710 ㎛ 내지 1400 ㎛ 의 과립제들을 수득했다.
과립제들 189.0 mg 내의 조성
수크로스?전분 구체 45.0 mg
히드록시프로필 셀룰로스 0.54 mg
활성 구성성분 층용 더스팅 분말
화합물 A 67.5 mg
마그네슘 카르보네이트 18.0 mg
정제된 수크로스 44.46 mg
저 치환 히드록시프로필 셀룰로스 13.5 mg
총합 189.0 mg
실시예 55
실시예 54 에서 수득된 과립제들을, 유동상 유동화 상 코팅기 (MP-10, Powrex Co., Ltd. 제조) 를 사용하여 중간 층용 코팅 용액으로 코팅하고, 온전히 건조하여 하기 조성을 갖는 과립제들을 수득했다. 236.4 g 의 히드록시프로필 메틸셀룰로스 2910 을 4255 g 의 정제수에 용해시키고, 이어서 141.6 g 의 티타늄 옥시드 및 94.8 g 의 탈크를 상기 수득된 용액에 분산시킴으로써 중간 층용 코팅 용액을 제조했다. 주입구 공기 온도: 65℃, 주입구 공기 체적: 1.5 m3/분, 코팅 용액 분무 속도: 12.0 g/분, 분무 공기 압력: 0.26 MPa 및 분무 공기 체적: 90 Nl/시간 의 조건 하에서 상기 코팅 조작을 수행했다. 생성된 구형 과립제들을 40℃ 에서 16 시간 동안 진공 건조시키고, 둥근 체에 통과시켜, 710 ㎛ 내지 1400 ㎛ 의 과립제들을 수득했다.
중간 층으로 코팅된 과립제들 212.64 mg 내의 조성
실시예 54 의 과립제들 189.0 mg
히드록시프로필 메틸셀룰로스 2910 11.82 mg
탈크 4.74 mg
티타늄 옥시드 7.08 mg
총합 212.64 mg
실시예 56
382.8 g 의 메타크릴산 코폴리머 S, 127.7 g 의 메타크릴산 코폴리머 L 및 50.88 g 의 트리에틸 시트레이트를 정제수 (734.8 g) 및 무수 에탄올 (6614 g) 의 혼합 용액에 용해시키고, 255.1 g 의 탈크를 생성 용액에 분산시켜 코팅 용액을 얻었다. 실시예 55 에서 수득된 과립제들을, 교반 유동화 상 제립기 (MP-10, Powrex Co., Ltd. 제조) 를 사용하여, 주입구 공기 온도: 65℃, 주입구 공기 체적: 1.5 m3/분, 코팅 용액 분무 속도: 15.0 g/분, 분무 공기 압력: 0.30 MPa 및 분무 공기 체적: 90 Nl/시간 의 조건 하에서 상기 코팅 용액으로 코팅하여, pH 의존적으로 가용성인 방출 제어 코팅층 (특정 pH 값을 초과하는 환경 하에서, 활성 구성성분을 방출함) 으로 코팅된 하기의 조성을 갖는 제어 방출 과립제들을 수득했다. 생성된 구형 과립제들을 둥근 체에 통과시켜, 1180 ㎛ 내지 1700 ㎛ 제어 방출 과립제들을 수득했다. 이어서, 수득된 구형 과립제들을 40℃ 에서 16 시간 동안 진공 건조하고, 1101 g 의 과립제들에 0.525 g 의 탈크 및 0.525 g 의 에어로실을 첨가하여 장용 코팅된 과립제들을 수득했다.
제어 방출 과립제들 315.0 mg 내의 조성
실시예 55 의 과립제들 212.64 mg
메타크릴산 코폴리머 S 47.85 mg
메타크릴산 코폴리머 L 15.96 mg
탈크 31.89 mg
트리에틸 시트레이트 6.36 mg
탈크 0.15 mg
에어로실 0.15 mg
총합 315.0 mg
실시예 57
120 mg 의 실시예 53 에서 수득된 장용 코팅된 과립제들 및 315 mg 의 실시예 56 에서 수득된 제어 방출 과립제들을 혼합하고, 생성 혼합물을 1개의 캡슐 #1 에 충전하여 캡슐 (90 mg 의 화합물 A 에 해당) 을 수득했다.
실시예 58
80 mg 의 실시예 53 에서 수득된 장용 코팅된 과립제들 및 210 mg 의 실시예 56 에서 수득된 제어 방출 과립제들을 혼합하고, 생성 혼합물을 1개의 캡슐 #2 에 충전하여, 캡슐 (60 mg 의 화합물 A 에 해당) 을 수득했다.
실시예 59
40 mg 의 실시예 53 에서 수득된 장용 코팅된 과립제들 및 105 mg 의 실시예 56 에서 수득된 제어 방출 과립제들을 혼합하고, 생성 혼합물을 1개의 캡슐 #3 에 충전하여 캡슐 (30 mg 의 화합물 A 에 해당) 을 수득했다.
실시예 60
240 mg 의 실시예 53 에서 수득된 장용 코팅된 과립제들 및 210 mg 의 실시예 56 에서 수득된 제어 방출 과립제들을 혼합하고, 생성 혼합물을 1개의 캡슐 #1 에 충전하여 캡슐 (90 mg 의 화합물 A 에 해당) 을 수득했다.
실시예 61
160 mg 의 실시예 53 에서 수득된 장용 코팅된 과립제들 및 280 mg 의 실시예 56 에서 수득된 제어 방출 과립제들을 혼합하고, 생성 혼합물을 1개의 캡슐 #1 에 충전하여 캡슐 (90 mg 의 화합물 A 에 해당) 을 수득했다.
*실시예 62
192 mg 의 실시예 53 에서 수득된 장용 코팅된 과립제들 및 252 mg 의 실시예 56 에서 수득된 제어 방출 과립제들을 혼합하고, 생성 혼합물을 1개의 캡슐 #1 에 충전하여 캡슐 (90 mg 의 화합물 A 에 해당) 을 수득했다.
실시예 63
160 mg 의 실시예 53 에서 수득된 장용 코팅된 과립제들 및 210 mg 의 실시예 56 에서 수득된 제어 방출 과립제들을 혼합하고, 생성 혼합물을 1개의 캡슐 #1 에 충전하여 캡슐 (75 mg 의 화합물 A 에 해당) 을 수득했다.
실시예 64
100 mg 의 실시예 53 에서 수득된 장용 코팅된 과립제들 및 262.5 mg 의 실시예 56 에서 수득된 제어 방출 과립제들을 혼합하고, 생성 혼합물을 1개의 캡슐 #1 에 충전하여 캡슐 (75 mg 의 화합물 A 에 해당) 을 수득했다.
실시예 65
133.3 mg 의 실시예 53 에서 수득된 장용 코팅된 과립제들 및 233.3 mg 의 실시예 56 에서 수득된 제어 방출 과립제들을 혼합하고, 생성 혼합물을 1개의 캡슐 #1 에 충전하여 캡슐 (75 mg 의 화합물 A 에 해당) 을 수득했다.
실시예 66
200 mg 의 실시예 53 에서 수득된 장용 코팅된 과립제들 및 175 mg 의 실시예 56 에서 수득된 제어 방출 과립제들을 혼합하고, 생성 혼합물을 1개의 캡슐 #1 에 충전하여 캡슐 (75 mg 의 화합물 A 에 해당) 을 수득했다.
실시예 67
106.7 mg 의 실시예 53 에서 수득된 장용 코팅된 과립제들 및 186.7 mg 의 실시예 56 에서 수득된 제어 방출 과립제들을 혼합하고, 생성 혼합물을 1개의 캡슐 #2 에 충전하여, 캡슐 (60 mg 의 화합물 A 에 해당) 을 수득했다.
실시예 68
128 mg 의 실시예 53 에서 수득된 장용 코팅된 과립제들 및 168 mg 의 실시예 56 에서 수득된 제어 방출 과립제들을 혼합하고, 생성 혼합물을 1개의 캡슐 #2 에 충전하여, 캡슐 (60 mg 의 화합물 A 에 해당) 을 수득했다.
실시예 69
160 mg 의 실시예 53 에서 수득된 장용 코팅된 과립제들 및 140 mg 의 실시예 56 에서 수득된 제어 방출 과립제들을 혼합하고, 생성 혼합물을 1개의 캡슐 #2 에 충전하여, 캡슐 (60 mg 의 화합물 A 에 해당) 을 수득했다.
실시예 70
60 mg 의 실시예 53 에서 수득된 장용 코팅된 과립제들 및 157.5 mg 의 실시예 56 에서 수득된 제어 방출 과립제들을 혼합하고, 생성 혼합물을 1개의 캡슐 #2 에 충전하여, 캡슐 (45 mg 의 화합물 A 에 해당) 을 수득했다.
실시예 71
120 mg 의 실시예 53 에서 수득된 장용 코팅된 과립제들 및 105 mg 의 실시예 56 에서 수득된 제어 방출 과립제들을 혼합하고, 생성 혼합물을 1개의 캡슐 #2 에 충전하여, 캡슐 (45 mg 의 화합물 A 에 해당) 을 수득했다.
실시예 72
80 mg 의 실시예 53 에서 수득된 장용 코팅된 과립제들 및 140 mg 의 실시예 56 에서 수득된 제어 방출 과립제들을 혼합하고, 생성 혼합물을 1개의 캡슐 #2 에 충전하여, 캡슐 (45 mg 의 화합물 A 에 해당) 을 수득했다.
실시예 73
96 mg 의 실시예 53 에서 수득된 장용 코팅된 과립제들 및 126 mg 의 실시예 56 에서 수득된 제어 방출 과립제들을 혼합하고, 생성 혼합물을 1개의 캡슐 #2 에 충전하여, 캡슐 (45 mg 의 화합물 A 에 해당) 을 수득했다.
실시예 74
53.3 mg 의 실시예 53 에서 수득된 장용 코팅된 과립제들 및 93.3 mg 의 실시예 56 에서 수득된 제어 방출 과립제들을 혼합하고, 생성 혼합물을 1개의 캡슐 #3 에 충전하여 캡슐 (30 mg 의 화합물 A 에 해당) 을 수득했다.
실시예 75
64 mg 의 실시예 53 에서 수득된 장용 코팅된 과립제들 및 84 mg 의 실시예 56 에서 수득된 제어 방출 과립제들을 혼합하고, 생성 혼합물을 1개의 캡슐 #3 에 충전하여 캡슐 (30 mg 의 화합물 A 에 해당) 을 수득했다.
실시예 76
80 mg 의 실시예 53 에서 수득된 장용 코팅된 과립제들 및 70 mg 의 실시예 56 에서 수득된 제어 방출 과립제들을 혼합하고, 생성 혼합물을 1개의 캡슐 #3 에 충전하여 캡슐 (30 mg 의 화합물 A 에 해당) 을 수득했다.

Claims (17)

  1. 활성 구성성분의 방출이 제어되는 정제, 과립제 또는 미립제로서,
    하기 화학식 I' 로 표시되는 이미다졸 화합물, 또는 이의 염 또는 이의 광학 활성 이성체를 활성 구성성분으로서 함유하는 코어 입자:
    [화학식 I']
    Figure pat00141

    [식중 고리 C' 는 임의 치환된 벤젠 고리 또는 임의 치환된 방향족 모노시클릭 헤테로시클릭 고리이고, R0 는 수소 원자, 임의 치환된 아르알킬기, 아실기 또는 아실옥시기이고, R1, R2 및 R3 는 동일하거나 상이하며 수소 원자, 임의 치환된 알킬기, 임의 치환된 알콕시기 또는 임의 치환된 아미노기이고, Y 는 질소 원자 또는 CH 를 나타냄]; 및
    히드록시프로필메틸 셀룰로스 프탈레이트, 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트, 카르복시메틸에틸 셀룰로스, 메틸 메타크릴레이트-메타크릴산 코폴리머, 메타크릴산-에틸 아크릴레이트 코폴리머, 메타크릴산-메틸 아크릴레이트-메틸 메타크릴레이트 코폴리머, 히드록시프로필 셀룰로스 아세테이트 숙시네이트, 폴리비닐 아세테이트 프탈레이트 및 쉘락(shellac)으로 이루어진 군에서 선택된 1 종류의 고분자 물질 또는 상이한 방출 물성을 갖는 2 종류 이상의 고분자 물질의 혼합물을 포함하며, 상기 고분자 물질이 6.0 내지 7.5 의 pH 범위에서 가용성인, pH 의존적으로 가용성인 방출 제어 코팅층을 포함하는 정제, 과립제 또는 미립제.
  2. 제 1 항에 있어서, pH 의존적으로 가용성인 방출 제어 코팅층이 코어 입자 상에 형성되는 중간 층 상에 형성된 정제, 과립제 또는 미립제.
  3. 제 1 항에 따른 정제, 과립제 또는 미립제를 포함하는 캡슐.
  4. 제 1 항에 따른 정제, 과립제 또는 미립제 및 화학식 I' 로 표시되는 화합물을 함유하는 장용 코팅된 정제, 과립제 또는 미립제를 포함하는 캡슐.
  5. 제 1 항에 있어서, 활성 구성성분이 란소프라졸인 정제, 과립제 또는 미립제.
  6. 제 1 항에 있어서, 활성 구성성분이 란소프라졸의 광학 활성 R-이성체인 정제, 과립제 또는 미립제.
  7. 제 1 항에 있어서, 활성 구성성분이 란소프라졸의 광학 활성 S-이성체인 정제, 과립제 또는 미립제.
  8. 제 1 항에 있어서, 활성 구성성분이 란소프라졸의 유도체인 정제, 과립제 또는 미립제.
  9. 제 1 항에 있어서, 활성 구성성분이 란소프라졸의 광학 활성 R-이성체의 유도체인 정제, 과립제 또는 미립제.
  10. 제 1 항, 제 2 항 또는 제 5 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 있어서, 활성 구성성분을 함유하는 코어 입자 상에 장용 코팅물을 가지며, 상기 장용 코팅물 상에 붕괴제 함유 붕괴층 및 상기 붕괴층 상에 방출 제어 코팅층을 포함하는 정제, 과립제 또는 미립제.
  11. 제 5 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 있어서, 겔 형성 폴리머로 코팅된 정제, 과립제 또는 미립제.
  12. 제 5 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 따른 정제, 과립제 또는 미립제 및 겔 형성 폴리머를 포함하는 연장(extended) 방출 캡슐.
  13. 제 1 항에 있어서, 2 종류 이상의 방출 제어 코팅층에 의해 활성 구성성분의 방출이 제어되며, 최외부(outermost) 방출 제어 코팅층은 내부 방출 제어 코팅층 보다 높은 pH 에서 가용성인 정제, 과립제 또는 미립제.
  14. 제 13 항에 있어서, 내부 방출 제어 코팅층은 6.0 내지 7.0 의 pH 범위에서 가용성이고 최외부 방출 제어 코팅층은 7.0 이상의 pH 에서 가용성인 정제, 과립제 또는 미립제.
  15. 제 13 항에 있어서, 내부 방출 제어 코팅층은 6.5 내지 7.0 의 pH 범위에서 가용성이고 최외부 방출 제어 코팅층은 7.0 이상의 pH 에서 가용성인 정제, 과립제 또는 미립제.
  16. 제 13 항에 있어서, 최외부 방출 제어 코팅층의 두께가 100 ㎛ 이하인 정제, 과립제 또는 미립제.
  17. 제 13 항에 있어서, 방출 제어 과립제 또는 미립제가 약 100 내지 1,500 ㎛ 의 입자 크기를 갖는 과립제 또는 미립제.
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